ENERO 2012
SEBBM DIVULGACIN
LA CIENCIA AL ALCANCE DE LA MANO
Modificaciones postraduccionales de
mecanismos clave en el control de su actividad
M Dolores Prez-Sala Gozalo
Centro de Investigaciones Biolgicas (CIB), CSIC.
Biografa
M Dolores Prez-Sala Gozalo se
licenci en Medicina y Ciruga en la
Universidad de Extremadura y
posteriormente realiz la Tesis
Doctoral en el Centro de
Investigaciones Biolgicas (CIB) del
Consejo Superior de Investigaciones
Cientficas. Obtuvo el doctorado por
la Universidad Complutense de
Madrid en 1987. A continuacin
realiz una estancia postdoctoral en
Harvard Medical School, Boston,
USA, donde desarroll su trabajo
sobre la modificacin
postraduccional de protenas por
isoprenilacin y metilacin y el
diseo y aplicaciones de inhibidores
de estos procesos. A su regreso a
Espaa continu investigando en
esta lnea en el contexto de la
fisiopatologa cardiovascular y la
inflamacin. Actualmente M Dolores
Prez-Sala es investigadora
cientfica en el CIB y el trabajo de su
grupo se centra en el estudio de la
modificacin de protenas en el
contexto de procesos inflamatorios y
oncognicos, y en su posible
modulacin con fines teraputicos.
http://www.sebbm.es/
HEMEROTECA:
http://www.sebbm.es/ES/divulgacion-
ciencia-para-todos_10/la-ciencia-al-
alcance-de-la-mano-articulos-de-
divulgacion_29
SEBBM DIVULGACIN
protenas:
Resumen
Las protenas son las efectoras de
muchas funciones celulares. Las
modificaciones postraduccionales
de las protenas inducen una gran
variedad de cambios estructurales
y funcionales y constituyen un
mecanismo esencial de regulacin
de su actividad biolgica. El
conocimiento de estas
modificaciones es clave para
comprender la biologa celular, el
mecanismo de accin de muchos
frmacos y para disear nuevas
estrategias teraputicas.
Summary
Proteins are mechanical effectors
of cellular functions. Their
posttranslational modification
achieves the generation of a
plethora of structurally and
functionally different species that
play varied roles in cellular
physiology and pathophysiology.
Knowledge of protein
posttranslational modification is
essential for the understanding of
cell biology, the mechanisms of
drug action and the design of
novel therapeutic strategies.
Las protenas son estructuras
formadas por cadenas de
aminocidos, ordenados en una
secuencia precisa, que adoptan una
conformacin tridimensional
determinada pero flexible. Las
protenas pueden compararse con
dispositivos mecnicos que pueden
ejecutar diversas funciones, desde
proporcionar a la clula su soporte
estructural en el caso de las
protenas del citoesqueleto, a
favorecer reacciones qumicas en el
caso de las enzimas, controlar el
trfico intracelular y el flujo de
sustancias entre la clula y el
exterior o regular la expresin de los
genes. Los genes que integran el
genoma humano codifican un amplio
nmero de protenas diferentes que
puede aproximarse a las cien mil. Sin
embargo, las protenas pueden sufrir
numerosas modificaciones qumicas
en su estructura que tienen
importantes efectos moduladores y
pueden conllevar el encendido o
apagado de su funcin biolgica,
alterar su localizacin celular, su
capacidad para interaccionar con
otras protenas o determinar que la
protena debe ser degradada.
Estas modificaciones que ocurren en
las protenas una vez sintetizadas se
denominan modificaciones
postraduccionales y pueden tener
lugar mediante mecanismos
enzimticos o no enzimticos. La
naturaleza de estas modificaciones
puede ser muy variada. Las
protenas pueden sufrir oxidaciones,
glicosilaciones o unin de azcares,
acetilaciones, roturas de su cadena o
protelisis, unin de molculas
lipdicas, fosforilaciones, unin
covalente de otras protenas
pequeas como la ubiquitina, etc. Si
tenemos en cuenta estas
transformaciones, la variedad de
estructuras y funciones de las
protenas aumenta hasta dar lugar a
ms de un milln de especies
diferentes que pueden desempear
distintas funciones en las clulas.
Los procesos fisiopatolgicos
proporcionan diversos ejemplos de


cmo la modificacin postraduccional
de protenas puede contribuir a la
regulacin de las respuestas
celulares. Durante los procesos
inflamatorios, que en definitiva son
respuestas de defensa del
organismo ante agresiones, un
complicado conjunto de
modificaciones contribuye a
favorecer la inflamacin en los
primeros momentos, en los que es
necesario responder a un dao
tisular o eliminar agentes patgenos.
Sin embargo, en fases ms
avanzadas se producen molculas
que se unen a ciertas protenas y
alteran su funcin para conseguir
que la inflamacin se atene y,
finalmente, se resuelva. En concreto,
durante esta fase de resolucin se
producen determinadas
modificaciones no enzimticas que
inactivan factores de transcripcin
proinflamatorios y al mismo tiempo
activan protenas citoprotectoras (1).
El estudio de estas modificaciones
de protenas implicadas en los
mecanismos de defensa de la propia
clula puede desvelar estrategias
que podemos tratar de imitar
mediante abordajes farmacolgicos
para conseguir efectos teraputicos.
La fosforilacin de protenas
mediada por protena quinasas es
una modificacin postraduccional
con gran importancia reguladora. Es
responsable, en muchos casos, de la
activacin de protenas en
cascada, lo que conlleva la
amplificacin de la seal y su
transmisin entre compartimentos
distantes de la clula. Muchas de los
estmulos que modulan el
crecimiento o la muerte celular lo
hacen a travs de la regulacin de la
fosforilacin de protenas. El
conocimiento detallado de algunos
de estos mecanismos ha llevado al
diseo de compuestos que, como en
el caso de diversos inhibidores de
protena quinasas, se emplean para
bloquear la proliferacin de las
clulas en terapia antitumoral o se
encuentran en fase experimental con
este fin. Entre las modificaciones
lipdicas de protenas se encuentra la
conocida como isoprenilacin,
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que por lo general facilita la
asociacin de las protenas con las
membranas celulares y favorece que
ejerzan su funcin en
compartimentos celulares
especficos (2). Esta localizacin y
compartimentacin es importante ya
que alteraciones en el proceso
normal de isoprenilacin de algunas
protenas pueden conducir a graves
enfermedades (3).
Por otra parte, se ha desvelado que
el mecanismo de accin de algunos
frmacos implica la interferencia con
algunas modificaciones
postraduccionales. Quiz uno de los
ejemplos mejor conocidos sea el de
las estatinas, que se emplean para
reducir los niveles de colesterol, pero
que tambin inhiben la isoprenilacin
de protenas, lo cual conlleva efectos
beneficiosos sobre la funcin
cardiovascular (4). En otros casos, la
modificacin de protenas juega un
papel clave en los mecanismos de
determinadas reacciones adversas a
frmacos. En concreto, ciertos
frmacos o los productos de su
metabolismo, son especies reactivas
capaces de unirse covalentemente a
diversas protenas y alterar su
funcin, produciendo toxicidad
celular.
Desde el punto de vista
experimental, los avances tcnicos
en protemica y espectrometra de
masas hacen posible una
caracterizacin cada vez ms
detallada del complejo panorama de
las modificaciones postraduccionales
de protenas y de sus alteraciones
en procesos patolgicos (5). Por ello,
es previsible que en los prximos
aos se produzcan importantes
avances en el conocimiento de estos
sofisticados mecanismos mediante
los cuales las clulas controlan el
funcionamiento de la maquinaria
proteica. Estos avances sern
fundamentales para poder disear
nuevos abordajes teraputicos que
persigan modular las modificaciones
postraduccionales y con ello la
funcin de protenas importantes en
los procesos fisiopatolgicos.
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Modificacin postraduccional y
localizacin intracelular de protenas.
La localizacin de ciertas protenas
(verde) en la membrana de vesculas
intracelulares (teidas en rojo)
depende de sus modificaciones
postraduccionales, en este caso
isoprenilacin. Imagen modificada de
(2).
Referencias
1. Dez-Dacal B, Prez-Sala D. Anti-
inflammatory prostanoids: Focus
on the interactions between
electrophile signalling and
resolution of inflammation. The
Scientific World Journal, 2010; 10:
655-75.
2. Prez-Sala D, Boya P, Ramos I,
Herrera M, Stamatakis K. The C-
terminal sequence of RhoB directs
protein degradation through an
endo-lysosomal pathway. PLoS
ONE, 2009; 4(12): e8117.
3. Prez-Sala D. Protein
isoprenylation in biology and
disease: General overview and
perspectives from studies with
genetically engineered animals.
Front Biosci, 2007; 12: 4456-72.
4. Rikitake Y,Liao JK. Rho GTPases,
statins, and nitric oxide. Circ Res,
2005; 97: 1232-5.
5. Walther TC,Mann M. Mass
spectrometry-based proteomics in
cell biology. J Cell Biol, 2010; 190:
491-500.