Anda di halaman 1dari 10

JURNAL READING

Hubungan antara Gangguan Spektrum Autisme dengan


Hiperbilirubinemia Neonatal

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Tugas Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Kesehatan Anak di
RSUD dr. R. Soedjati Purwodadi

Disusun Oleh:
M.Nanda Satya.P
30101307007

Pembimbing:

(dr.Agustinawati Ulfah, Sp.A)

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2017

1
LEMBAR PENGESAHAN

JURNAL READING

Hubungan antara Gangguan Spektrum Autisme dengan


Hiperbilirubinemia Neonatal

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Tugas Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Kesehatan Anak di RSUD dr.
R. Soedjati Purwodadi

Oleh :

M.Nanda Satya.P

30101307007

Purwodadi, 01 JuLi 2017

Telah dibimbing dan disahkan oleh,

Pembimbing,

(dr.Agustinawati Ulfah, Sp.A)

2
Hubungan antara Gangguan Spektrum Autisme dengan
Hiperbilirubinemia Neonatal

Luis E. Lozada, MD, Cade M. Nylund, MD, MS, Gregory H. Gorman, MD, MHS,
Elizabeth Hisle-Gorman, MSW, PhD, Christine R. Erdie-Lalena, MD, and Devon Kuehn,
MD.

Abstrak
Gangguan spektrum autisme merupakan gangguan neurodevelompmental dengan
etiologi yang belum diketahui. Penelitian menunjukkan adanya hubungan antara autisme
dengan jaundice neonatal. Penelitian case-control 1:3 yang disesuaikan, dilakukan pada
anak yang lahir di Military Health System antara Oktober 2002 hingga September 2009.
Kode diagnostik dan prosedur digunakan untuk mengidentifikasi ASD dan
hyperbilirubinemia. Dua definisi untuk hyperbilirubinemia dievaluasi; pasien rawat inap
dengan diagnosis jaundice dan treatment menggunakan fototerapi. Total dari 2917 anak
dengan ASD dan 8751 kontrol yang telah disesuaikan, dimasukkan pada penelitian ini.
Setelah dilakukan penyesuaian/homogenisasi, masih terdapat hubungan antara ASD
pada anak terdiagnosis jaundice dengan treatmen fototerapi. Anak yang mengalami ASD
lebih sering masuk ke bangsal perawatan dengan diagnosis jaundice pada periode
neonatal dan lebih sering membutuhkan treatmen untuk jaundice-nya.

Kata kunci
Autisme, hyperbilirubinemia, jaundice neonatal, gangguan perkembangan perfasif,
gangguan spektrum autism, fototerapi

Pendahuluan
Gangguan spektrum autisme (ASD) termasuk pada kelompok gangguan
neurodevelompmental yang ditandai dengan 3 gangguan utama, yaitu sosialisasi,
komunikasi, dan perilaku. ASD merupakan ganggunan neurodevelompmental pada
anak dan gangguan ini memiliki peningkatan prevalensi. Penyebab ASD belum
diketahui, namun, etiologi ASD mungkin disebabkn oleh kombinasi dari predisposisi
genetik yang berhubungan dengan faktor lingkungan usia dini. Hal ini menyatakan

3
bahwa faktor resiko ASD seharusnya cukup sering terjadi untuk menjelaskan tingginya
prevalensi ASD dan potensialnya dalam menyebabkan cedera otak.

Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi (jaundice) pada neonatal sering terjadi saat


periode kelahiran. Bilirubin merupakan produk katabolisme darah dan dengan kadar yang
rendah dapat bermanfaat sebagai antioksidan, namun denagn kadar yang tinggi dapat
bersifat neurotoksisitas terhadap perkembangan otak neonatal, dengan outcome yang
paling berat dapat berupa kernicterus. Batas spesifik mengenai hubungan antara kadar
serum bilirubin dengan neurotoksisitas masih sulit dipahami.
Meta-analisis dari 13 penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa ASD
berkaitan dengan hiperbilirubineima neonatal. Sebagian besar penelitian merupakan
meta-analisis, tetapi, penelitian dengan subjek kecil (<400) tidak mempertimbangkan
faktor pengganggu seperti prematuritas, atau penggunaan beberapa definisi yang
berbeda untuk mendeskripsikan jaundice dan ASD. Penggunaan database pelayanan
kesehatan US yang luas menunjukkan heterogenitas, serta keberagaman secara
demografis dan sosioekonomi pada populasi, karena kami berusaha untuk memperluas
penelitian kecil sebelumnya (yang mengevaluasi resiko ASD pada bayi dengan riwayat
hyperbilirubinemia tak terkonjugasi (jaundice) neonatal), dengan menggunakan definisi
jaundice neonatal dan ASD yang lebih rinci.

Pasien dan Metode


Studi case-control yang dihomogenkan didesain. Seluruh data pasien didapatkan
dari database TRICARE Management Activitys Military Health System (MHS), yang
mengatur seluruhan distribusi pelayanan kesehatan untuk militer US dan anggota
keluarga mereka. Anak yang lahir antara 1 Oktober 2000 hingga 30 September 2009,
memenuhi syarat kriteria inklusi. Anak dengan ASD diidentifikasi sebagai anak dengan
minimal 1 kali kunjungan rawat jalan ke spesialis pediatrik-neurologis, psikiatrik, atau
pediatrisian behavioural development, dengan kode diagonstik berdasarkan ICD-9-CM
(299.0X,299.8X,299.9X) dari 1 Oktober 2002 hingga 30 September 2012. Untuk tiap
kasus, terdapat 3 kontrol tanpa diagnosis ASD rawat jalan (diberikan oleh spesialis atau
umum) dan dihomogenkan pada parameter jenis kelamin dan usia (tanggal lahir dalam
periode 90 hari). Informasi demografi, tanggal mulai mengikuti penelitian, urutan

4
kelahiran, dan bukti klaim rawat inap, termasuk informasi diagnosis dan prosedur dari
tiap kasus dan kontrol, dimasukkan ke dalam data penelitian.
Untuk paparan primer jaundice, 2 definisi digunakan dan diteliti. Definisi pertama
berupa diagnosis jaundice selama di rawat inap yang berkaitan saat proses kelahiran,
atau dalam 1 bulan kelahiran. Definisi kedua yaitu fototerapi atau prosedur penggantian
transfusi pada bulan pertama kehidupan. Dokumentasi fototerapi atau penggantian
transfusi didefinisikan sebagai indikasi adanya hyperbilirubinemia yang lebih berat
dibandingkan dengan jaundice yang dirawat tanpa prosedur tersebut. Kode diagnostik
dan prosedur mengacu pada ICD-9-CM untuk mendefinisikan jaundice.
Prematuritas didefinisikan sebagai kelahiran sebelum 37 minggu usia gestasi dan
diidentifikasi menggunakan kode diagnostik ICD-9-CM saat dirawat. Gestasi multipel juga
diidentifikasi. Musim kelahiran dikelompokkan menjadi kelahiran pada bulan dingin
(Oktober-Maret) vs kelahiran di bulan hangat (April-September).
Uji McNemar menentukan odds ratio (OR) tanpa homogenisasi dari perkembangan
ASD dengan riwayat jaundice neonatal, seperti yang didefinisikan sebelumnya. Regresi
linier multivariate menentukan OR dengan analisis yang dihomogenisasi. Musim
kelahiran, prematuritas, gestasi multipel, dan urutan kelahiran dipertimbangkan sebagai
variabel independen pada model multivariate. Nilai P <0.5 menunjukkan signifikansi.
Analisis dilakukan menggunakan Stata Intercooled 10. Penelitian ini dikaji dan disetujui
oleh institusi kelembagaan yang bertanggung jawab

Hasil
Terdapat 783,047 anak yang memiliki rekaman kelahiran dan 2917 dari data
tersebut terdiagnosis ASD oleh spesialis antara tahun 2002 hingga 2012. Usia rata-rata
diagnosis ASD yaitu 5.3 tahun (rentang interquartile [IQR] = 3.8-7.2 tahun). Dari
keseluruhan anak dengan ASD, 80% kasus adalah pria, 7.7% dilahirkan premature, dan
34% merupakan anak pertama. Terhitung terdapat 51% kasus pada masa kelahiran April
hingga September. Karakteristik dari kasus ditunjukkan pada Tabel 1. Kontrol melibatkan
8751 subjek dengan homogenisasi gender dan usia tanpa diagnosis ASD.
Perawatan inap untuk jaundice neonatal didapatkan pada 19% dari keseluruhan
subjek, dan penanganan hyperbilirubinemia procedural dilakukan pada 2.8% dari subjek
tersebut. Dari subjek yang menerima penanganan prosedural untuk jaundice, 100%

5
mendapatkan fototerapi dan hanya 1 subjek yang menerima pergantian transfusi untuk
jaundice.
Riwayat perawatan inap dengan diagnosis jaundice neonatal tampak pada 640
anak (21.9%) dengan ASD dibandingkan dengan 1614 (18.4%) dari kelompok kontrol
(P<0.001). Penanganan prosedural untuk jaundice dilakukan pada 107 anak dengan
ASD (3.7%) dan 221 (2.5%) anak dari kelompok kontrol (P<0.001).
Dalam regresi linier tanpa homogenisasi, terdapat peningkatan odds ratio ASD pada
anak dengan diagnosis rawat inap berupa jaundice sebesar 24% (OR = 1.24; 95%
Interval konfidensi [CI] = 1.22-1.38; P < 0.001). Sedangkan peningkatan odds rasio SD
pada anak yang membutuhkan fototerapi sebesar 47% (OR = 1.47; 95% CI = 1.16-1.86;
P = 0.001). Setelah dihomogenkan pada parameter musim kelahiran, urutan kelahiran,
gestasi multiple, dan prematuritas, odds ASD meningkat pada anak dengan perawatan
inap untuk jaundice (OR = 1.18; 95% CI = 1.06-1.31; P = 0.001). Penggunaan kode
berupa prosedur fototerapi (sebagai definisi yang lebih rinci untuk jaundice), memberikan
hasil peningkatan odds ASD dengan homogenisasi yang masih signifikan (OR = 1.33;
95% CI = 1.04-1.69; P = 0.008). Perkiraan poin dan interval kofidensi dari odds ratio untuk
kovariate seperti pada model multivariate ditunjukkan pada Tabel 2.
Analisis subgroup terpisah yang hanya terdiri dari bayi premature memberikan hasil
berupa hubungan yang tidak signifikan antara ASD dengan jaundice (OR tanpa
homogenisasi = 1.08; 95% CI = 0.78-1.49; P = 0.65). Setelah homogenisasi dilakukan
(pada parameter musim kelahiran, jenis kelahiran, gestasi multipel), hubungan tersebut
masih tidak signifikan (OR = 1.06; 95% CI = 0.77-1.47; P = 0.71). Pada bayi premature,
penangnan fototerapi juga tidak berkaitan secara signifikan dengan ASD (OR tanpa
homogensisasi = 0.98; 95% CI = 0.65-1.47; P= 0.91; dan OR dengan homogensisasi =
0.99; 95% CI = 0.66-1.48; P= 0.94).

Pembahasan
Penelitian kami menggambarkan hubungan antara diagnosis ASD dengan riwayat
rawat inap sebelumnya dengan diagnosis hyperbilirubinemia neonatal atau dengan
riwawayat pengobatan hyperbilirubinemia pada periode naonatus. Banyaknya kasus
ASD yang terjadi dan definisi jaundice yang lebih rinci berupa perawatan inap dan

6
pengobatan untuk jaundice, memperkuat bukti adanya keterkaitan antara
hyperbilirubinemia dan ASD.
Terdapat kemungkinan biologis yang dapat menjadi alasan keterkaitan antara
bilirubin dengan ASD. Hiperbilirubinemia sering menjadi alasan atas tingginya prevalensi
ASD dan potensialnya untuk menyebabkan cedera otak. Bilirubin diketahui bersifat
neurotoksik. Globus palidus, serebelum, hipokampus, dan nuclear subthalamik telah
teridentifikasi sebagai area otak yang rentan terhadap toksisitas bilirubin. Terdapat juga
bukti berupa penurunan volume subtansia nigra pada putamen dan hypoplasia serebelar
pada seseorang dengan autisme, kemudian membentuk sudut yang overlap, sehingga
dapat mengindikasikan mekanisme tersebut secara bersamaan. Selain itu, terdapat
tampilan klinis yang overlap dari disfungsi neurologis akibat induksi bilirubin (BIND) dan
ASD. BIND dapat muncul berupa abnormalitas pada neuromotor, abnormalitas tonus
otot, refleksi hipereksitabilitas neonatal, manifestasi neurobehavioural, abnormalitas
bicara dan berbahasa, dan abnormalitas proses sentral (seperti gangguan sensorineural,
audiological, dan visuomotor). Tampilan klinis ASD dapat berupa gangguan sosial dan
komunikasi, rigid ritualistic interest, abnormalitas perilaku, dan juga diabilitas intelektual.
Temuan kami yang terdiri beragam populasi demografi dan geografi memberikan
hasil yang sesuai dengan penelitian sebelumnya. Rata-rata usia diagnosis ASD (5.3
tahun) dan jumlah yang lebih besar pada pria (80%) dengan ASD pada studi kohort kami
sesuai dengan penelitian sebelumnya. Pada studi kohort kami, musim kelahiran tidak
berkaitan secara signifikan dengan peningkatan resiko ASD, dan hasil imi bertentangan
dengan penelitian sebelumnya yang menemukan bahwa keterkaitan musim kelahiran
terjadi pada bulan dingin (antara Oktober-Maret). Distribusi kohort kami yang meluas
secara geografis dapat menjelaskan perbedaan dari hasil tersebut.
Seperti sebagian besar penelitian, kami juga mendefinisikan autisme menggunakan
kode ICD-9-CM. Namun, kami berusaha untuk menggunakan definisi ASD lebih
rincidengan mengurangi kasus pada anak dengan diagnosis yang diambil pada
kunjungan pasien rawat jalan olej subpresialis pediatrik (neurologis, psikiatrik,
pediatrisian behavioural development). Pada 7 penelitian sebelumnya mengenai peran
jaundice sebagai faktor resiko ASD, 4 penelitian membutuhkan diagnosis ASD dari
spesialis atau penggunaan Autism Diagnostc Interview-Revised. Dari 4 studi tersebut,

7
seluruhnya menyatakan bahwa jaundice secara signifikan berkaitan dengan ASD. 2
Penelitian menunjukkan tidak adanya keterkaitan antara pediatrik yang didiagnosis ACD
berdasarkan kode ICD oleh dokter umum maupun spesialis. Buchmayer et al meneliti
kasus ASD menggunakan database pasien rawat inap, yang dapat memberikan dominasi
kasus berupa kasus berat. Selain itu, penelitian mereka juga menggunakan diagnosis
pemeriksaan rawat inap, yang memunculkan kemungkinan bahwa ASD hanya dapat
didiagnosis oleh pediatrisian, yang kemudian dapat meningkatkan kesalahan klasifikasi
non-kasus yang akhirnya dimasukkan ke dalam kelompok ASD, sehingga resiko akan
terabaikan.

Bayi yang masukk ke dalam studi, 19.3% memenuhi kriteria jaundice neonatal.
Penelitian asosiasi sebelumnya telah mendapatkan kritikan karena rendahnya prevalensi
jaundice ketika awalnya diperkirakan bahwa terdapat 60% - 80% bayi baru lahir
mengalami jaundice. Kami hanya melibatkan kode IDC-9-CM yang terkait dengan
perawatan rawat inap, karena kami hanya focus kepada jaundice dini dan signifikansi
klinis jaundice. Tingkat jaundice adalah hasil perincian dari definisi jaundice dan hal ini
sesuai dengan penelitian asosiasi sebelumnya. Selanjutnya, satu-satunya penelitian
yang membatasi klasifikasi jaundice hingga 30 hari setelah bayi lahir, hanya ditemukan
27.8% kasus pada jangka waktu tersebut. Penelitian kami tidak bertujuan untuk
membahas keseluruhan kasus jaundice, namun hanya beberapa jaundice yang secara
klinis signifikan dan memerlukan analisis laboratorium maupun perawatan rawat inap.
Sebelumnya hanya 2 studi yang meneliti hubungan antara jaundice neonatal
dengan ASD yang dianalisis secara terpisah khusus untuk bayi premature. Sesuai
dengan temuan kami, tidak ada penelitian yang menemukan hubungan yang signifikan
pada kelompok bayi premature. Kombinasi meta-analisis dari kedua studi ini, ditambah
dengan jumlah kasus yang lebih sedikit daripada studi kami, memberikan hasil bahwa
tidak terdapat hubungan signifikan antara jaundice neonatal dengan ASD pada bayi
premature. Hasil ini mungkin disebabkan oleh adanya perbedaan metabolisme bilirubin
dan pathogenesis neurotoksisitas antara bayi normal dan premature.
Kami tidak dapat mengontrol usia gestasi, tetapi hanya kelahiran premature yang
didefinisikan sebagai usia gestasi <37 minggu. Hal ini sedikit melebih-lebihkan hubungan
antara jaundice dengan ASD sebagai dugaan resiko klinis, yang menentukan kebutuhan

8
terhadap perawatan inap maupun terhadap pengobatan, didasarkan pada kadar bilirubin
yang dikaitkan dengan usia gestasi, usia kehidupan bayi (dalam jam), dan stabilitas
keseluruhan pada bayi. Hubungan spesifik antara dosis-respon dengan tanda klinis dari
neurotoksisitas belum ditetapkan. Penelitian ini tidak memiliki data kadar bilirubin untuk
meneliti hubungan spesifik antara dosis-respon dengan ASD. Ada kemungkinan bahwa
kasus ASD tidak seluruhnya tertangkap Karena subjek diagnosis ASD hanya ditangkap
hingga 2012, yang mengakibatan kemungkinan bias klasifikasi pada anak yang lahir pada
2008-2009.
Penelitian ini memiliki beberapa kekuatan yang membedakannya dari penelitian
lain. Tidak seperti penelitian sebelumnya, kami melaporkan kasus ASD dengan jumlah
besar serta menggunakan definisi yang lebih rinci dan tervalidasi. Populasi kami beragam
secara geografis, demografis, dan sosioekonomis, dan mewakili keseluruhan populasi
US. Kami mengimbangi potensi kesalahan klasifikasi dengan mengimplementasikan
definisi hyperbilirubinemia (hanya pada pasien rawat inap atau yang membutuhkan
pengobatan) dan ASD (diagnosis ditegakkan oleh subspesialis peidatrik) dengan lebih
rinci. Kami melibatkan seluruh subjek dengan diagnosis ASD yang ditegakkan oleh
spesialis selama periode studi, dimana hal ini dapat mengurangi bias.
Kesimpulannya, studi kami menyediakan bukti lanjutan bahwa hyperbilirubinemia non-
konjugasi pada neonatal berkaitan dengan perkembangan ASD. Perkiraan juga sesuai
dengan literature sebelumnya dan ada kemungkinan hal ini ada hubungannya secara
biologis. Studi prospektif lanjutan dibutuhkan untuk memastikan kadar serum bilirubin
spesifik dalam kombinasinya dengan faktor resiko neonatal lain yang dapat memediasi
hubungan antara jaundice dan ASD.

9
Tabel 1. Karakteristik Anak dengan Gangguan Spektrum Autisme dan Penyesuaian
Kasus ASD Penyesuaian Jenis Kelamin Nilai P
n(%)
(n=2917) dan Usia (n=8751)
Pria 2281 (78.2) 6843 (78.2) 1.0
Lahir selama bulan April-September 1475 (50.6) 4302 (49.2) 0.20
Prematuritas 225 (7.7) 512 (5.9) <0.001
Anak pertama 980 (33.6) 2735 (31.3) 0.02
Beberapa gestasi 139 (4.8) 214 (2.5) <0.001

Tabel 2. Odds Ratio yang dihomogenisasi dan tidak dihomogenisasi (Interval konfidensi)
dari Diagnosis Gangguan Spektrum Autisme terkait Jaundice Neonatal
Rawat inap dengan Jaundice
Fototerapi sebagai Tanda Paparan
sebagai Tanda Paparan
Tanpa homogenisasi Tanpa homogenisasi
homogenisasi homogenisasi
Jaundice 1.24 (1.12-1.38) 1.18 (1.06-1.31) 1.47 (1.16-1.86) 1.33 (1.04-1.69)
Prematuritas 1.35 (1.15-1.59) 1.10 (0.92-1.32) 13.6 (8.96-20.5) 1.12 (0.94-1.34)
Beberapa gestasi 2.00 (1.61-2.49) 1.87 (1.45-2.35) 4.07 (2.44-6.80) 1.90 (1.51-2.39)
Anak pertama 1.13 (1.03-1.24) 1.15 (1.04-1.26) 1.27 (0.93-1.73) 1.15 (1.04-1.26)
Kelahiran April-September 1.07 (0.97-1.17) 1.07 (0.97-1.17) 0.97 (0.73-1.28) 1.06 (0.97-1.17)

10