Disorder of Sex Development (DSD)

(Gangguan pertumbuhan organ seks)

Disorder of Sex Development (DSD) merupakan kelainan kongenital yang ditandai dengan
perkembangan yang tidak sempurna secara kromosomal, gonadal, dan fenotip organ seksual.
Secara klasik DSD dikategorikan berdasarkan gonadial. Hemaprodit sejati didefiniskan sebagai
seorang individu yang memiliki ovarium dan testis. Seorang laki-laki pseudohermaprodit
memiliki testis, tetapi memiliki fenotip perempuan, sedangkan seorang perempuan
pseudoemaprodit memiliki ovarium namun memiliki fenotip laki-laki. Namun seiring
perkembangan molekuler genetic memungkinkan pendekatan yang lebih baik terhadap kasus-
kasus ambiguitas kelamin pada pasien. 109
Berikut adalah klasifikasi yang digunakan dalam mengkategorikan DSD tahun 2006
Gangguan perkembangan organ seksual pada 46.XX
DSD pada kromosom perempuan dapat disebabkan oleh karena gangguan pada pertumbuhan
gonad, namun kebanyakan disebabkan oleh kelebihan hormone androgen yang berasal dari fetal,
fetoplacental, maupun maternal. Kelebihan produksi androgen yang disebabkan oleh karena
defisiensi enzim steroidogenic dapat menyebabkan hoperplasia kongenital kelenjar adrenal.
Jumlah androgen yang berlebihan dari asal fetoplacental yang disebabkan oleh defisiensi enzim
fetal adrenal maupun plasenta. Hiperandrogen maternal dapat berasal dari konsumsi obat-obatan
yang androgenic, dapat mengakibatkan hiperandroganisme gestasional.

Gangguan perkembangan gonad

Gangguan perkembangan organ seksual 46,XX dapat disebabkan oleh abnormalitas
perkembangan gonad, termasuk gangguan perkembangan ovotestikuler (hermaproditisme sejati),
gangguan perkembangan testikuler, dan disgenesis gonadal. 110,111

Hermaproditisme sejati
DSD ovotestikler merupakan kondisi langka yang terjadi dimana jaringan ovarium dan testis
yang ambigu, termasuk bilateral ovotestes atau ovotestis dengan terdapat ovarium atau testis
kontralateral. Sebagian besar pasien dengan gangguan ini memiliki kariotipe 46, XX. Meskipun
demikian 7% dari pasien dengan ovotesticular DSD memiliki 46, XY kariotipe dan 10-40%
diantaranya menunjukkan mosaik kromosom.
Sedangkan gonad yang mengandung jaringan testis dijumpai paling sering di bagian sebelah
kanan, sedangkan ovarium normal dapat ditemui paling sering pada bagian sebelah kiri.
Sedangkan sebagian besar yang memiliki vagina, struktur rahim (uterus) bisa normal dan
fungsional. Perkembangan alat kelamin eksternal bergantung oleh tingkat produksi androgen dan
eksposur lingkungan serta fenotipe dapat berkisar luas, dari perkembagan alat kelamin yang
ambigu hingga sampai dengan hipospadia yang terisolasi. Kebanyakan struktur tersebut sudah
dapat digunakan untuk dipergunakan sebagai organ seks laki-laki, namun tiga-perempat
diantaranya nantinya akan mengalami ginekomastia dan setengah diantaranya akan mengalami
menstruasi setelah pubertas.

Genetika dan patofisiologi ovotesticular DSD belum begitu banyak diketahui. Mekanisme yang
mungkin menjelaskan perkembangan testis termasuk translokasi gen yang menetukan testis dari
kromosom Y hingga ke X, atau autosom, dan mutase autosomal dominan yang menyebabkan
perkembangan testis pada abstensia kromosom Y. Hal tersebut berhubungan pula dengan mutase
pada gen RSPO1 yang terletak pada kromosom 1p34.2-3 112

DSD (46, XX Sex reversal)

Testiskular DSD adalah kasus langka "sex reversal" sindrom di mana kromosom seks (46, XX)
tidak konsisten dengan seks gonad (testis). Gangguan tersebut pertama kali dijelaskan oleh de la
Chapelle pada tahun 1964. Gangguan tersebutdapat dibagi menjadi dua jenis, yakni SRY-positif
dan SRY-negatif. Sekitar 90% kasus terjadi akibat rekombinasi abnormal antara bagian distal
lengan pendek dari kromosom X dan Y dan transfer SRY dari Y dengan kromosom X selama
proses meiosis laki-laki. Pada 10% kasus, SRY tidak bisa terdeteksi. Pada kebanyakan pasien
SRY-negatif, mekanisme yang menyebabka pengembangan testis belum dapat dijelaskan. 115-118
Meskipun beberapa pasien dengan SRY-positif DSD testikular memiliki alat kelamin yang
ambigu, dimana mungkin merupakan hasil dari inaktivasi preferensial kromosom X SRY-
bearing, sebagian besar merupakan laki-laki steril dengan perkembangan alat kelamin normal,
rambut laki-laki yang normal, serta memiliki perawakan pendek. Akibatnya sebagian besar kasus
tidak terdetiksi hingga masa puber, saat mulai muncul gejala hipogonadisme, ginekomasia dana
tau infertilitas, kecuali pada sebagian pasien lain yang memiliki testis kriptorismus. Sebaliknya,
laki-laki XX dengan SRY-negatif biasanya memiliki alat kelamin ambigu dan sering diikuti
dengan ginekomastia atau gagal untuk maskulinisasi sepenuhnya setelah puberty. 119-121
Namun, pada kebanyakan pasien dengan DSD testis SRY-negatif, penyebabnya masih belum
jelas diketahui secara pasti. Secara teoritis, XX male sex reversal mungkin timbul dari mutasi
yang menyebabkan inaktivitas atau delesi gen faktor pengkodean pertumbuhan testis, tetapi tidak
ada bukti langsung bahwa hal-hal tersebut adalah penyebab testicular DSD. 116

Disgenesis Gonadal
Beberapa individu dengan amenore primer, hipogonadisme hipergonadotropik, dan disgenesis
gonad (gonad beruntun) memiliki kariotiping normal 46, XX, membuktikan bahwa gen autosom
juga berperan penting dalam diferensiasi ovarium. Penderita wanita, biasanya memiliki postur
yang normal dan, dalam banyak kasus, tidak memiliki anomali atau kelainan somatik jelas.
Berbagai macam gen kandidat yan dicurigai berperan penting telah terindentifikasi melalui
eksperimen yang melibatkan murine knock-out model, termasuk beberapa yang mengkode DNA
dan RNA mengikat protein dan faktor transkripsi yang terekspresikan selama proses oogenesis.
122

Kelebihan hormone androgen (Hiperplasia Adrenal Kongenital)

CAH (Congenital Adrenal Hyperplasia) adalah kelainan genetik yang disebabkan oleh defek
enzim dalam biosintesis kortisol adrenal. Lebih dari 90% kasus terjadi akibat defisiensi enzim
21-hydroxylase. Defisensi enzim 11b-hidroksilase dan 3b-HSD adalah penyebab lain namun
kurang umum dari CAH. Dalam semua, patofisiologi yang terutama terkait dengan penurunan
produksi kortisol, dimana akan merangsang peningkatan kompensasi dalam hipofisis yaitu
peningkatan sekresi hormon adrenokortikotropik (ACTH), sehingga menyebabkan hiperplasia
adrenal; peningkatan kadar hormon steroid membuat kondisi tubuh mencari jalan alternative
metabolic pathway yang berujung pada peningkatan hormone androgen. 123-125
Pada wanita, bentuk-bentuk klasik CAH ditandai dengan ambiguitas genital. Tergantung pada
waktu, durasi, dan tingkat eksposur, tinggi rendahnya konsentrasi androgen menyebabkan
munculnya berbagai macam derajat pembesaran clitoris, penggabungan labia, dan berbagai
macam kelainan pada uretra serta vagina. Korteks adrenal janin belum dapat mencapai tingkat
yang signifikan untuk berfungsi normal sebelum usia kehamilan 10 minggu dan, oleh saat itu,
vagina dan uretra biasanya menjadi terpisah. Namun, pada usia antara 10 dan 12 minggu,
meningkatnya kadar androgen dapat menyebabkan pembesaran klitoris progresif, labial fusion,
dan bahkan penutupan sebagian uretra, sehingga saat lahir, anatomi genital mirip dengan
genitalia pada laki-laki dengan hipospadia dan cryotochidism bilateral dan dapat menghasilkan
penetuan seks atau jenis kelamin yang salah. Efek dari tingkat androgen adrenal tinggi yang
timbul setelah 12-14 minggu kehamilan lebih terbatas. Perkembangan alat kelamin eksternal
perempuan biasanya belum sempurna sampai dengan kira-kira 20 minggu kehamilan dan ukuran
klitoris lebih tergantung pada tingkat jumlah dan lama waktu paparan androgen yang berlebihan.

Defisiensi 21-Hidroksilase (P450c21)

Enzim 21-hidroksilase (P450c21 dan CYP21A2) memediasi konversi 17a-hidroksiprogesteron

(17OHP) menjadi 11-deoxycortisol (prekursor langsung kortisol) dan memediasi pula
progesteron menjadi 11-deoksikortikosteron (steroid menengah dari sintesis aldosteron). CAH
yang disebabkan oleh defisiensi 21-hidroksilase adalah penyebab paling sering ambiguitas
seksual dan menyebabkan kematian yang disebabkan oleh kelainan endokrin yang paling umum
pada neonatal. Bentuk defisiensi 21-hidroksilase yang cukup parah ditandai dengan defisiensi
kortisol dan aldosterone yang sangat buruk, sehingga menimbulakn pembuangan garam yang
berlebihan dan dapat menyebabkan dehidrasi berat. Selain itu bentuk defisiensi 21-hidroksilase
yang lain yakni bentuk yang memungkinkan peningkatan kadar ACTH mampu mendorong
produksi glukokortikoid dan mineralokortikoid yang mencukupi mampu mencegah kolaps aliran
darah, namun produksi androgen yang berlebihan (in utero) mengakibatkan maskulinisasi dari
genetalia eksterna. Bentuk ketiga dan yang paling parah "non-klasik" dari defisiensi 21-
hidroksilase umumnya tidak terlihat sampai dengan masa remaja atau dewasa muda, ketika
tingkat androgen tinggi menyebabkan hirsutisme dan menstruasi yang abnormal.

Sebuah data yang diperoleh dari program skrining neonatal untuk mendeteksi CAH klasik
menunjukkan prevalensi yang bervariasi sesuai dengan etnis. Sedangkan prevalensi keseluruhan
adalah sekitar 1 diantara 15.000 kelahiran hidup, 126 rentang prevalensi dari 1 per 28.000 pada ras
Chinese, 127 dan antara 1 per 5.000 dan 1 per 23.000 pada ras Kaukasia. Prevalensi yang tinggi
dijumpai 1 per 280 Yupic Eskimos. Di Amerika Serikat, prevalensi CAH klasik lebih rendah
pada ras Afrika-Amerika (1 per 42.000) daripada ras Kaukasia (1 per 15.500). 128-131
Defisiensi 21-hidroksilase non-klasik adalah salah satu penyakit autosomal resesif yang paling
umum dan, sama seperti dalam bentuk klasik defisiensi 21-hidroksilase, prevalensi bervariasi
 130-132
bergantung etnisi. Defisiensi 21-hidroksilase non-klasik terjadi antara 1 per 100 hingga 1
per 1.000 ras Kaukasian, dan mungkin bahkan lebih banyak terjadi pada orang-orang dari
Mediterania, Hispanik, Slavia. Kebanyakan dari penderita tidak identifikasi saat program
skrining neonatal karena kadar serum 17OHP para pasien tersebut tidak terlalu signifikan.
Frekuensi pembawa / carrier (heterozigot) untuk defisiensi 21-hidroksilase non-klasik umumnya
berkisar antara 1 per 60 dan 1 per 80 individu, tetapi juga dapat tinggi sekitar 1 per 10 pada
populasi di Eropa. 135

Semua bentuk CAH, termasuk defisiensi 21-hidroksilase, ditrunkan sebagai penyakit autosomal
resesif. Manusia memiliki 2 gen CYP21A; yang pertama adalah pseudogene nonfungsional
(CYP21A1, CYP21P, mengkode bentuk tidak aktif dari enzim), dan lainnya adalah gen aktif
(CYP21A2). 2 gen tersebut memiliki lebih dari 90% homologi dan berada di regio yang sama
dengan histocompatibility kompleks HLA yakni pada lengan pendekkromosom 6 (6p21.3), yang
memberikan kesempatan yang luas dan memungkinkan untuk rekombinasi selama meiosis. 136-139
Kebanyakan mutasi CYP21A2 (sekitar 75%) dihasilkan insersi segmen pseudogene CPY21A1
ke dalam gen CYP21A2 aktif, mengubah urutan dan mengakibatkan mutasi yang menghasilkan
defek enzyme.138-142 Sekitar 20% dari mutasi CYP21A2 merupakan hasil dari ketidakseimbangan
antara dua gen, menghasilkan gen fusi yang lebih besar yang menghasilkan produksi enzimyang
berkurang atau tidak ada sama sekali. 5% dari pasien dengan mutasi CYP21A2 memiliki 1 atau 2
dari lebih dari 60 mutasi yang berbeda yang telah teridentifikasi. 143-146

Wanita yang membawa keturunan mutasi klasik beresiko untuk memiliki anak dengan gangguan
parah. Mereka mungkin asimtomatik, memiliki satu mutasi klasik dan normal alel, atau muncul
dengan keluhan bentuk non-klasik dari CAH, memiliki satu mutasi klasik dan varian alel terkait
dengan defisiensi enzim ringan (heterzygote). Heterozigot memiliki dua alel varian dapat
menunjukkan fitur CAH non-klasik tapi tidak berisiko untuk memiliki anak dengan CAH klasik.

Meskipun fenotipe tidak selalu memprediksi genotipe, efek dari mutasi umumnya dapat
diprediksi dengan melihat mutagenesis dan ekspresi, dan dengan analisis aktivitas enzim in vitro.
132,141,147-150,152-159.
 Bentuk dari defisinesi 21-hidroksilase klasik yang membuang garam, biasanya dikaitkan
dengan delesi gen atau mutasi yang mempengaruhi splicing dan tidak menghasilakn
aktivitas enzim.
Pasien dengan bentuk sederhana dari defisiensi 21-hidroksilase klasik paling sering
memiliki mutasi titik yang menghasilkan aktivitas enzim rendah tetapi tetap dapat
terdeteksi (misalnya, 1-2% dari normal) yang mendukung produksi aldosteron dan
keortisol yang memadai.
Penderita dengan bentuk non-klasik defisiensi 21-hidroksilase biasanya heterozigot
campur, memiliki satu mutasi klasik dan satu varian alel atau dua alel varian; fenotip
heterozigot biasanya tidak parah. 144
Heterozigot mungkin menunjukkan kelainan biokimia tapi biasanya tidak memiliki klinis
endokrinopati (gangguan endokrin) yang signifikan. 160,161

Wanita dengan defisiensi 21-hidroksilase klasik lahir dengan alat kelamin ambigu (sindrom
162-164
adrenogenital), Anak laki-laki dengan CAH tipe tidak hemat garam, biasanya lahir sebagai
neonatus atau selama masa bayi awal dengan gejala adrenal insuffisiensi (gagal tumbuh,
dehidrasi, hiponatremia, hiperkalemia), dan mereka dengan CAH sederhana tidak teridentifikasi
oleh skrinning neonatal umumnya tumbuh sebagai anak-anak dengan virilisasi awal. Wanita
dengan non-klasik "akhir-onset" dari defisiensi 21-hydroxlyase memiliki alat kelamin eksternal
normal dan muncul kemudian, selama anak-anak atau dewasa muda dengan pubertas prekoks,
atau orang dewasa muda dengan lainnya tanda-tanda hiperandrogenisme seperti hirsutisme.

Sebagaimana dibahas sebelumnya dalam bab ini mengacu pada diferensiasi seksual dari SSP,
wanita dengan CAH klasik cenderung menunjukkan minat yang lebih besar pada mainan laki-
laki dan lebih tertarik bermain dengan lawan jenis, serta memiliki sifat lebih agresif daripada
wanita sehat. Studi fungsi kognitif pada wanita dengan CAH klasik menghasilkan hasil yang
tidak konsisten. Beberapa studi menyimpulkan bahwa perempuan dengan CAH tersebut
menunjukkan tingkat intelegensia lebih tingi dan sebagian lain menyimpulkan wanita dengan
CAH memiliki tingkat intelegensia yang lebih rendah dibandingkan wanita normal. 170

Fertilitas atau kesuburan pada wanita dengan CAH klasik lebih buruk dibandingkan dengan
wanita normal, hal ini terjadi terutama karena anovulasi kronis yang berkaitan dengan kelebihan
produksi androgen adrenal dan progestogen (Progesteron, 17OHP) dan pola teratur dari sekresi
gonadotropin; kelainan psikologis faktor genital, seperti psikoseksual tertunda, dan penurunan
aktivitas seksual. Dalam salah satu penelitian terhadap kualitas hidup pada wanita dengan CAH
klasik, setengah responden melaporkan bahwa penyakit mereka tidak mempengaruhi kehidupan
seksual mereka dan sebagian besar puas dengan anatomi dan fungsi kelamin mereka, terlepas
apakah mereka harus membutuhkan bedah rekonstruksi untuk stenosis vagina atau penyempitan
yang biasa. Wanita dengan CAH klasik juga memiliki aktivitas seksual yang lebih terlambat dan
lebih sedikit hamilan serta mempunyai anak-anak. Tingkat kesuburan berkorelasi dengan derajat
keparahan dari gangguan secara signifikan lebih rendah pada wanita dengan CAH yang boros
garam dibandingkan pada mereka dengan CAH bentuk sederhana. Namun, hasil kondisi
kehamilan pada wanita dengan CAH klasik umumnya memiliki kehamilan yang normal kecuali
terjadinya peningkatan insiden diabetes gestasional. Anak-anak yang lahir dari ibu dengan CAH
klasik memiliki berat lahir normal, tidak ada peningkatan kejadian malformasi, dan
menunjukkan tingkat intelegensia yang normal serta memiliki komunikasi social yang baik.
Meskipun konsentrasi androgen serum ibu dapat meningkatk signifikan selama kehamilan dan
harus dipantau, plasenta dan aromatase efektif melindungi janin perempuan dari efek
makulinisasi dari kondisi hyperandrogenisme. 174

Diagnosis dari defisiensi 21-hidroksilase didasarkan pada konsentrasi serum 17 OHP yang tinggi
17OHP merupakan substrat yang utama untuk enzim tersebut. Pada neonatus dengan CAH,
jumlah 17OHP biasanya lebih dari 3.500 ng / dL; dimana jumlah yang normal pada bayi yang
baru lahir umumnya di bawah 100 ng / dL. Untuk membedakan 21-hidroksilase defisiensi dari
penyebab lain atau dari CAH (11b-hidroksilase dan 3bHSD defisiensi defi), konsentrasi serum
dari 11-deoxycortisol dan 17a-hydroxypregnenolone juga harus diukur. Saat diagnosis CAH
dicurigai namun belum pasti, dapat dilakukan stimulasi ACTH tes, dengan memperoleh sampel
darah sebelum dan 60 menit setelah pemberian cosyntropin (Sintetis ACTH 1-24; 1 mg / m2 atau
0,25 mg); pada bayi, jumlah 17OHP biasanya melebihi 10.000 ng / dL. Diagnosis juga dapat
diperoleh dengan genotiping, yang dapat mendeteksi sekitar 95% dari mutasi. 177

Pada pasangan diketahui berisiko memiliki anak yang menderita CAH, (terdapat riwayat saudara
yang menderita, atau kedua pasangan merupakan karier mutasi klasik), diagnosis prenatal dapat
diperoleh dengan amniosit genotiping atau lebih baik lagi dari sel-sel yang diperoleh chorionic
villus sampling (CVS). Diagnosis dini prenatal dapat membuka opsi untuk intervensi, sebelum
masa paling kritis diferensiasi genital janin, dalam upaya untuk menghindari maskulinisasi dari
alat kelamin eksternal pada janin perempuan. 133,146

Program skrining neonatal mengukur 17OHP dalam sampel darah kering di atas kertas filter,
membandingkan hasil nilai-nilai referensi yang ditetapkan yang bervariasi dengan berat badan
dan umur kehamilan. Pengobatan kortikosteroid antenatal dapat menurunkan tingkat 17OHP dan
meningkatkan risiko hasil negeatif palsu. Skrining dapat diulangi pada usia 1-2 minggu, dan
genotyping dapat dilakukan pada sampel darah kering. 178,179

Dalam bentuk onset lambat defisiensi 21-hidroksilase non-klasik, konsentrasi 17OHP serum
sering hanya sedikit lebih tinggi, terutama pada akhir kehamilan, dan serum
dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) konsentrasi biasanya normal. Pada anak-anak, nilai
lebih besar dari 82 ng / dL mengarahkan diagnosis, yang dapat dikonfirmasi dengan melakukan
tes stimulasi ACTH. Pada wanita dewasa, nilai kurang dari 200 ng / dL (diperoleh selama fase
folikuler awal dari siklus) dapat menyingkirkan diagnosis, kadar lebih dari 800 ng / dL dapat
menjadi dasar diagnostik, dan hasil antara membutuhkan evaluasi tambahan dengan uji stimulasi
ACTH. Pada kebanyakan pasien dengan defisiensi 21-hidroksilase non-klasik, tingkat 17OHP
yang dirangsang akan melebihi 1.500 ng / dL. Defisiensi 21-hidroksilase dapat dibedakan dari
defisiensi 11b-hidroksilase dan defisiensi 3betaHSD dengan juga mengukur 11-deoxycortisol dan
17a-hydroxypregnenolone. 181

Defisiensi 11beta-Hidroksilase (P450c11)

Enzim 11beta-hidroksilase (P450c11 dan CYP11B1) memediasi konversi 11-deoxycortisol
menjadi kortisol dan 11-deoksikortikosteron menjadi kortikosteron (sebuah steroid menengah
dalam sintesis aldosteron). Gambaran klinis 11beta-hidroksilase merupakan hasil kelebihan
produksi androgen adrenal dan mineralokortikoid yang dimediasi 11-deoksikortikosteron;
sedangkan 11-deoxycortisol belum memiliki aktivitas biologis yang signifikan.
Meskipun defisiensi 11b-hidroksilase adalah penyebab paling umum kedua CAH, kondisi
defisiensi ini hanya menyebabkan sekitar 5-8% dari kelainan yang disebabkan oleh defek enzim
adrenal. Seperti defisiensi 21-hidroksilase, defisiensi 11b-hidroksilase terbagi menjadi boros
garam dan tipe sederhana. Pada wanita, defisiensi 11b-hidroksilase dapat mengakibatkan
virilisasi genitalia eksternal, tetapi juga dapat terjadi terlambat kemudian, pada anak-anak
dengan prekositas seksual atau pada wanita remaja atau muda dengan hirsutisme dan menstruasi
ireguler. Dalam kebanyakan penderita, gangguan ini memiliki gambaran klinis yang unik yang
membantu untuk membedakan dari defisiensi 21-hidroksilase. Sedangkan defisiensi 21-
hidroksilase dan defisiensi 11bhydroxylase keduanya dapat mengakibatkan garam-buang, sekitar
dua-pertiga dari pasien dengan 11b-hidroksilase defisiensi mengalami hipertensi akibat
peningkatan produksi mineralocorticoids. Hipokalemia juga dapat terlihat dan aktivitas rennin
plasma sering rendah. Efek ini umumnya dikaitkan dengan kelebihan produksi 11-
deoksikortikosteron, yang memiliki aktivitas mineralokortikoid yang signifikan, meskipun
tekanan darah dan konsentrasi serum 11-deoksikortikosteron tidak berkorelasi erat. Penjelasan
untuk manifestasi klinis defisiensi 11b-hidroksilase yang bervariasi, tidak jelas. 184-190

Insiden defisiensi 11b-hidroksilase berkisar 1 per 100.000 kelahiran hidup, namun kelainan
seperti defisiensi 21-hyroxylase insidensi bervariasi sesuai etnisitas. Di Israel, insiden defisiensi
11b-hidroksilase setinggi 1 per 5.000 kelahiran di kalangan orang-orang Yahudi dari keturunan
Maroko. Defisiensi enzim adalah gangguan resesif autosomal disebabkan oleh mutasi pada gen
CYP11B1, yang terletak di lengan panjang kromosom 8 (8q21-Q22). Mutasi yang diketahui
termasuk mutasi missense yang menghasilkan produksi enzim aktif, frameshift dan mutase
missense yang mencegah sintesis enzim, dan lain-lain yang merupakan hasil dari rekombinasi
yang tidak sama antara gen CYP11B1 dan CYP11B2. Gen CYP11B2 terletak di kawasan yang
sama pada kromosom 8 dan mengkodekan kedua enzim 11b-hidroksilase dan 18-hidroksilase
(P450c18 atau P450aldo). Tidak ada hubungan yang spesifik antara genotipe dan fenotipe pada
pasien dengan defisiensi 11b-hidroksilase. Meskipun bentuk onset lambat defisiensi 11b-
hidroksilase mungkin disebabkan oleh mutasi menghasilkan enzim penurunan produksi enzim
namun tetap memiliki aktivitas yang signifikan. 159,195-197

Diagnosis defisiensi 11b-hidroksilase didasarkan pada konsentrasi serum dari 11-deoxycortisol

dan 11-deoksikortikosteron serta testosteron yang tinggi; basal dan tingkat ACTH-terstimulasi
200
umumnya meningkat pada neonatus. Pada remaja dan dewasa muda, basal 11-deoxycortisol
dan 11-deoksikortikosteron mungkin normal dan stimulasi ACTH sering diperlukan untuk
membuat diagnosis.

Defisiensi 3beta-hydroksisteroid dehydrogenase

Enzim 3b-hidroksisteroid dehidrogenase / gugus 5- gugus 4 isomerase (3b-HSD) mengkatalisis
oksidasi dan isomerisasi prekursor D5-3b-hidroksisteroid ke D4-ketosteroids, yang merupakan
sebuah langkah penting dalam pembentukan semua jenis hormon steroid (glukokortikoid,
mineralokortikoid, progestogen, androgen dan estrogen). 203 Ada dua isoenzim 3b-HSD, tipe I dan
tipe II. Jenis 3b-HSD gen I (HSD3B1) memediasi aktivitas 3b-HSD dalam plasenta dan perifer
jaringan (kulit, payudara, prostat) dan tipe II 3b-HSD gen (HSD3B2) aktif dalam adrenal,
ovarium dan testis. Defisiensi tipe II 3b-HSD menyebabkan bentuk umum dari CAH, dengan
insidensi kurang dari 5% dari kasus. Tipe I isoenzim normal pada pasien dengan 3b-HSD defi
siensi. Akibatnya, konsentrasi serum D4 steroid, seperti 17OHP dan androstendione, bisa normal
atau bahkan kadang-kadang meningkat pada penderita. Tingkat serum substrat untuk tipe I enzim
(Pregnenolon, 17a-hydroxypregnenolone, DHEA) meningkat karena defek enzim tipe II di
adrenal dan organ reproduksi.

Presentasi klinis pasien dengan 3b-HSD defisiensi sangat bervariasi, tapi bias dibagi menjadi
bentuk garam-buang waktu dan non-garam-buang. Bentuk garam-buang telah terbukti mengarah
terkait dengan mutasi nonsense stop kodon, mutasi frameshift, dan berbagai mutasi titik di gen
HSD3B2. Pasien dengan tipe defisiensi yang non-garam-buang memiliki mutasi missense
menyebabkan substitusi asam amino tunggal yang menurunkan afinitas enzim terhadap substrat
dan kofaktor.

Alat genitalia eksternal perempuan dengan defisiensi 3b-HSD dapat sedikit terpengaruh,
mungkin karena kadar DHEA yang tinggi dan beberapa diantaranya diubah menjadi
androstenedion dan beberapa lainnya diubah menjadi testosteron pada perifer. Sedangkan bentuk
garam-buang dari defisiensi 3b-HSD klasik (analog dengan 21-hidroksilase dan 11b-hidroksilase
defi defisiensi) biasanya didiagnosis pada beberapa bulan pertama, sedangkan bentuk hemat
garam umumnya terdiagnosa pada usia lebih dewasa. Pada wanita, karena alat kelamin eksternal
sering normal saat lahir, diagnosis dari bentuk non-garam-buang dari defisiensi 3b-HSD sering
kali tertunda, lalu muncul saat di masa kecil dengan puberarche prematur, atau pada wanita muda
dengan tanda-tanda hiperandrogenisme.

Meskipun tingkat basal D5-3b-hidroksi steroid (pregnenolon, 17a-hydroxypregnenolone, DHEA

dan DHEAS) umumnya meningkat pada individu penderita, peningkatan rasio steroid D5 / D4
adalah indikator yang lebih baik untuk memprediksi kemungkinan defisiensi 3b-HSD. Kriteria
diagnostik yang paling reliabel adalah konsentrasi 17a-hydroxypregnenolone serum setelah
stimulasi ACTH. Nilai ambang batas yang diusulkan didasarkan pada pengamatan pada pasien
dengan mutasi (neonatus, 12.600 ng / dL; Tanner tahap I anak 5490 ng / dL, anak-anak
dengan pubarche dini, 9790 ng / dL; dewasa 9620 ng / dL). Beberapa berpendapat bahwa
banyak wanita dengan diagnosis klinis sindrom ovarium polikistik sebenarnya mungkin memiliki
onset lambat defisiensi 3b-HSD yang mungkin sama atau lebih umum dari bentuk onset lambat
dari defisiensi 21-hidroksilase. Peningkatan berlebihan 17a-hydroxypregnenolone sebagai respon
terhadap stimulasi ACTH relatif umum terjadi pada wanita dengan hiperandrogenisme. 217-219

Terapi Hiperplasia Adrenal Kongenital

Pengobatan untuk bentuk klasik dari CAH bertujuan untuk memberikan jumlah yang cukup
untuk hormon kortisol, dan untuk mengurangi sekresi ACTH yang berlebihan dan untuk
mencegah kompensasi produksi androgen yang berlebihan. Pada ibu beresiko untuk memiliki
anak yang terkena dampak, pengobatan dapat bertujuan untuk mengurangi atau mencegah
maskulinisasi dari janin perempuan. Pada neonatus dengan klasik CAH, pengobatan dapat
menyelamatkan jiwa dan mencegah kelainan tingkat lanjut. Pada anak-anak, pengobatan
memungkinkan pertumbuhan menjadi normal dan pematangan seksual. Pada orang dewasa
dengan klasik atau non-klasik CAH, pengobatan membantu dalam pengelolaan hirsutisme,
gangguan menstruasi, serta infertilitas.

Diagnosis genetik preimplantasi pada pasangan yang memiliki resiko anak menderita
Genotiping berbasis polymerase chain reaction (PCR) telah makin canggih seiring dengan
kemajuan teknologi. Keluarga dengan CAH dan pada pasangan beresiko untuk hamil anak yang
terkena, dapat diterapkan diagnosis praimplantasi genetik (PGD) untuk mendeteksi terkena
220,221
embrio yang dihasilkan dari fertilisasi in vitro (IVF).
Penatalaksanaan prenatal pada ibu dengan risiko anak menderita
Pengobatan ibu prenatal dengan deksametason (hingga 1,5 mg sehari dalam dosis terbagi) dapat
sangat mengurangi atau mencegah kecacatan pada kelamin perempuan janin. Deksametason
tidak dimetabolisme oleh plasenta dan efektif masuk ke dalam sirkulasi janin. Untuk hasil
maksimum dan efektif, pengobatan harus dimulai pada 4 sampai 5 minggu kehamilan, dan
selambat-lambatnya 9 minggu. Pengobatan prenatal ibu menimbulkan beberapa risiko potensial
untuk janin, seperti kegagalan postnatal untuk berkembang dan keterlambatan perkembangan
psikomotor, dan juga dapat berefek signifikan terhadap maternal, termasuk perut striae,
hiperglikemia, hipertensi, gejala gastrointestinal, dan labilitas emosional. 225,226

Mengingat bahwa hanya satu dari delapan janin akan berespon baik dari pemberian perawatan
ibu (satu dari empat terpengaruh, setengah diantaranya akan lahir sebagai laki-laki), pendekatan
yang terbaik melibatkan diagnosis prenatal dini oleh CVS dengan penentuan seks cepat (fl
uorescence in situ hybridization untuk kromosom X dan kromosom Y, atau kariotipe) dan
genotiping, melanjutkan atau memulai pengobatan hanya di ibu-ibu yang memiliki janin
perempuan yang terkena. Namun, karena bahkan jangka pendek pengobatan prenatal dengan
deksametason dapat mempengaruhi fisik postnatal, kognitif, dan perkembangan emosional,
perawatan yang hati-hati, monitoring, dan followup jangka panjang harus dilakukan. 227,228
Penatalaksanaan pada neonates
Neonatus dengan CAH klasik, dapat teindentifikasi melalui diagnosis prenatal atau skrining
neonatal atau karena mereka memiliki genital ambiguitas (perempuan), atau krisis adrenal (laki-
laki). Bayi yang menunjukkan tanda-tanda krisis adrenal (hipotensi, hiponatremia, hiperkalemia,
hipoglikemia, muntah dan diare, penurunan berat badan, anoreksia) membutuhkan perawatan
medis yang segera, fokus pertama pada keseimbangan cairan (10-20 mL / kg 0,9% saline) dan
koreksi hipoglikemia (2-4 mg / kg 10% dextrose); keadaan hyperkalemia harus diperbaiki
dengan pemberian glukosa dan insulin, jika perlu. Setelah darah sampel diperoleh untuk
pengukuran hormon steroid (17OHP terutama), hidrokortison harus diberikan (50-100 mg / m2
secara intravena, biasanya 25 mg), diikuti oleh 50-100 mg / m2 sehari dalam dosis terbagi (setiap
empat jam). Tambahan dosis hidrokortison diberikan sampai bayi stabil. Pemberian
mineralokortikoid segera tidak perlu / tidak terlalu dibutuhkan, tapi perlu diberikan jika
diagnosisnya adalah CAH tipe garam-buang. Dosis awal fludrocortisone hingga 0,3 mg setiap
hari dan suplemen natrium klorida (1-3 g sehari; 17-51 mEq harian) wajib diberikan.

Pada bayi yang tes skrining neonatal positif CAH, diagnosis harus dikonfirmasi dengan sampel
darah kedua untuk pengukuran 17OHP dan elektrolit. Sementara menunggu hasil, elektrolit harus
dimonitor jika bayi tidak dirawat dengan pemberian glukokortikoid dan mineralokortikoid.
Sekali lagi, kebutuhan mendesak adalah untuk mengidentifikasi bayi dengan garam-buang CAH
sebelum mereka terkena krisis adrenal, yang dapat terjadi kapan saja dalam hari-hari pertama
atau satu minggu setelah lahir tanpa pengobatan. 141,222

Penatalaksanaan pada anak-anak

Idealnya, manajemen medis, bedah, dan psikologis anak dengan CAH harus dibimbing oleh tim
multidisiplin, termasuk ahli endokrin pediatrik, ahli bedah, urolog, genetika, dan psikiater.
Anak-anak dengan defisiensi 21-hidroksilase klasik atau simtomatik memerlukan pengobatan
dengan glucocorticoids. Tujuan pengobatan adalah untuk mendorong pertumbuhan normal
dengan menyediakan hormon memadai untuk meminimalkan produksi adrenal steroid seks
sambil menghindari konsekuensi dari kelebihan glukokortikoid. Biasanya, yang dapat dicapai
dengan pengobatan dengan hidrokortison (kortisol) dalam dosis 12-18 mg / m2 / perhari, yang
230-
masih melebihi nilai normal sekresi kortisol harian pada anak dan remaja (6-9 mg / m2 / hari)
232

Sedangkan glukokortikoid long-acting (misalnya, prednison, deksametason) juga dapat

digunakan, durasi yang lebih panjang dan potensi yang lebih besar juga meningkatkan risiko
pengobatan yang berlebihan, yang dapat mempengaruhi pertumbuhan sebelum penutupan
epifisis. Pertumbuhan normal telah dijumpai dalam beberapa penelitian anak-anak yang diobati
dengan prednison (sekitar 1 mg / m2 / hari) atau deksametason (sekitar 0.27 mg / m2 / hari), akan
tetapi hidrokortison tetap menjadi terapi pilihan selama masa kanak-kanak 222,229

Pengobatan mineralokortikoid dengan fludrocortisone diperlukan untuk anak-anak yang

mengidap defisiensi 21-hidroksilase klasik, terlepas apakah mereka memiliki tipe garam-buang
atau sederhana. Tujuan pengobatan adalah untuk mempertahankan natrium serum yang normal
dan konsentrasi kalium serta menghindari konsekuensi dari over atau undertreatment.
Pengobatan mineralokortikoid yang berlebihan dapat menyebabkan hipertensi, hipokalemia, dan
dapat mengganggu pertumbuhan. Pemberian obat yang tidak adekuat juga dapat mengakibatkan
pertumbuhan yang buruk karena meningkatkan kebutuhan glukokortikoid, dan dapat
meningkatkan produksi androgen adrenal, karena penurunan volume kronis menyebabkan
peningkatan produksi renin dan angiotensin II, yang dapat merangsang steroidogenesis. Pada
 222
anak-anak, fludrocortisone diberikan dalam dosis berkisar antara 0,05 dan 0,2 mg setiap hari.
Suplemen atau tambahan garam dapat dihentikan saat anak mulai makan sendiri, tapi mungkin
diperlukan saat cuaca panas atau olahraga berat.

Efektivitas pengobatan umumnya harus dipantau kira-kira setiap 3 bulan pada bayi, dan setiap 4-
12 bulan pada anak-anak, pemantauan dilakuakan dengan mengukur konsentrasi serum dari
17OHP, androstenedion, aktivitas rennin plasma, kecepatan pertumbuhan, dan pematangan
tulang, membandingkan hasil data normatif untuk usia serta maturase seksual. Idealnya,
pengukuran hormon serum harus diperoleh di pagi hari ketika hasilnya akan berada di puncak
konsentrasi dalam tubuh. Tingkat Serum 17OHP umumnya harus dipertahankan dalam kisaran
antara 400 dan 1200 ng / dL, tetapi tindakan harus diambil untuk menghindari undertreatment
dari hiperandrogenisme dan konsekuensi dari iatrogenik hypercortisolisme. Aktivitas plasma
rennin harus dijaga dalam kisaran normal untuk usia dengan menyesuaikan pengobatan dengan fl
udrocortisone dan suplemen garam, sebelum mengatur tingkat pengobatan glukokortikoid. Bila
perlu, 7-10 hari percobaan singkat pengobatan dengan deksametason efektif dapat menekan
kadar androstenedion yang tinggi yang mungkin timbul dari ketidak patuhan pasien. Pematangan
tulang dan tingkat pertumbuhan harus dipantau setiap 6 bulan, dengan tujuan menghindari
gangguan pertumbuhan.241,242 Pasien dengan CAH klasik memiliki peningkatan risiko untuk
mengembangkan pubertas prekoks sentral karena kontrol yang buruk dari produksi androgen
adrenal; sehingga pada mereka melakukan pengobatan dengan GnRH agonis kerja panjang. 243

Penyakit dapat memicu krisis adrenal pada anak-anak dengan CAH klasik kecuali mereka
menerima pengobatan glukokortikoid yang memadai. Tanda dan gejala yang menunjukkan
kemungkinan termasuk hipotensi, ketidakseimbangan elektrolit (hiponatremia, hiperkalemia,
hipoglikemia), dan muntah dan diare yang kadang-kadang dapat disertai dengan sakit perut,
demam, kehilangan nafsu makan, dan penurunan berat badan. Pada anak-anak dengan penyakit
ringan, dosis glukokortikoid maintenance umumnya harus ditingkatkan dengan 2 sampai 3 kali
lipat. Ketika penyakit terkait dengan diare atau muntah dan mengurangi asupan oral,
glukokortikoid intravena, garam, dan glukosa mungkin diperlukan. Pada anak-anak dengan
penyakit parah atau yang membutuhkan operasi besar, pemberian hidrokortison intravena harus
diberikan dalam dosis yang tepat sesuai usia; bagi mereka 12 tahun atau lebih tua, satu kali dosis
100 mg harus diberikan, diikuti dengan 100mg/hari. Pada saat perbaikan, dosis hidrokortison
dapat dikurangi secara bertahap, sekitar 50% per hari. 222

Anak-anak dengan CAH klasik berada dalam peningkatan risiko untuk pubertas dini dan
memiliki perawakan pendek karena tingginya tingkat steroid seks mempromosikan penutupan
epifisis dini. Pada pasien dengan CAH klasik, tinggi pasien dewasa biasanya lebih rendah dari
pada populasi, dengan rata-rata sekitar 10 cm, tergantung tingkat kontrol konsentrasi androgen
adrenal, yang menunjukkan bahwa pengobatan dengan glukokortikoid eksogen juga menekan
pertumbuhan. Efektivitas pengobatan selama 2 tahun pertama hidup dan selama pubertas
tampaknya memiliki pengaruh pada tinggi pasien. Pengobatan dengan hormon pertumbuhan dan
244,245
agonis GnRH long-acting dapat membantu untuk memaksimalkan pertumbuhan dan tinggi.
Obesitas merupakan komplikasi paling umum dari pengobatan glukokortikoid pada anak dengan
CAH klasik; Indeks massa tubuh berkorelasi dengan dosis obat yang diresepkan. Pada anak-anak
obesitas, kejadian hipertensi juga meningkat. 252

Manajemen bedah dari kelainan genitalia pada anak perempuan dengan CAH klasik cukup rumit.
Secara tradisional, operasi telah dilakukan di beberapa tahun pertama hidup, ketika anak masih
terlalu muda untuk mengingat prosedur, dan untuk menghindari masalah psikologis yang terkait
dengan memiliki alat kelamin eksternal yang abnormal. Namun, kebijaksanaan dan hasil yang
dicapai dengan operasi awal baru-baru ini telah ditantang dan dipertanyakan sehingga sekarang
banyak menganjurkan menunda operasi yang tidak perlu sampai anak lebih tua dan bias
berpartisipasi dalam menentukan pilihan. Kontroversi ini dibahas pada bagian selanjutnya dari
bab ini dikhususkan untuk pengelolaan alat kelamin ambigu. Jika clitoroplasty dilakukan, klitoris
prosedur resesi, menyisakan kelenjar dan persarafan atau inervasi harus dilakukan. Hal ini
penting untuk mengetahui bahwa wanita yang menjalani clitoroplasty dan bahkan amputasi
klitoris umumnya tidak memiliki respon erotis gangguan atau penurunan kapasitas untuk
orgasme. Bila perlu, rekonstruksi vagina terbaik ditunda sampai setelah pubertas ketika dewasa.
Pada pasien dengan CAH kalsik, adrenalektomi bilateral menawarkan keuntungan potensial
mencegah hiperandrogenisme adrenal, tetapi juga meningkatkan risiko untuk mengembangkan
krisis adrenal. 253-255
Tatalaksana pada orang dewasa
Untuk pasien lebih tua yakni remaja dan dewasa muda, wanita dengan CAH klasik, tujuan
pengobatan adalah untuk menurunkan dan mempertahankan konsentrasi serum prekursor adrenal
(17OHP) dan androgen ke batas atas untuk wanita normal. Setelah penutupan epifisis tulang
selesai, pengobatan dengan longacting glukokortikoid (misalnya, deksametason, prednison)
umumnya lebih disukai. Diberikan pada waktu tidur dalam dosis berkisar antara 0,25 dan 0,75
mg, ACTH secara efektif. Pengobatan tidur secara efektif menghambat puncak sekresi ACTH,
yang terjadi antara pukul 02:00 dan 10:00 pagi hari. Untuk menghindari risiko osteoporosis dan
mengembangkan sindrom Cushing, dosis harus disesuaikan dengan kebutuhan masing-masing
pasien. rejimen pengobatan alternatif termasuk prednisone (Median dosis 7 mg / hari; rentang 4-
10 mg / hari) atau dosis tunggal atau terbagi hidrokortison (Median 30 mg / hari; kisaran 15-40
mg / hari) dosis tambahan dari glukokortikoid, umumnya melibatkan 2-3 kali lipat dalam dosis
harian yang biasa, ditunjukkan pada saat stres seperti sakit demam, operasi, dan trauma;
sedangkan latihan yang normal tidak memerlukan dosis ekstra glukokortikoid. 229,256

Seperti pada anak dengan CAH klasik, pengobatan mineralokortikoid pada orang dewasa
disediakan dengan fludrocortisone, dosis yang diperlukan untuk mempertahankan natrium serum
normal dan konsentrasi kalium serta aktivitas rennin plasma, biasanya berkisar antara 0,1 hingga
0,2 mg / hari. Ketika pengobatan mineralokortikoid dioptimalkan, dosis glukokortikoid dapat
diminimalkan. Pengobatan yang tidak adekuat dapat menyebabkan deplesi volume kronis yang
mempromosikan kelebihan produksi renin dan angiotensin II, yang, pada gilirannya, dapat
merangsang peningkatan sntesis androgen adrenal. Pasien dengan CAH klasik sederhana yang
menunjukkan peningkatan aktivitas renin plasma dan konsentrasi aldosteron mendapatkan
manfaat dari pengobatan mineralokortikoid, yang membantu dalam mengendalikan kadar
17OHP. 257,258

Pengobatan harus dipantau dengan pengukuran periodik kepadatan tulang, dan serum 17OHP,
DHEAS, androstenedion, dan konsentrasi testosteron, serta harus tetap waspada terhadap
munculnya tanda-tanda atau gejala dari sindrom Cushing. Pada mereka yang membutuhkan
pengobatan mineralokortikoid, aktivitas renin plasma harus dipantau dan dipelihara dekat batas
atas normal
Banyak wanita dengan CAH klasik yang menjalani operasi rekonstruksi selama masa kanak-
kanak kemudian membutuhkan bedah rekonstruksi lebih lanjut selama masa remaja akhir atau
dewasa awal, umumnya melibatkan clitoroplasty dan vaginoplasty. Sekitar setengah dari
prosedur dilakukan selama masa bayi akan membutuhkan revisi di kemudian hari. 133,259

Konseling psikologis, idealnya dimulai segera setelah diagnosis ditegakkan, adalah merupakan
bagian penting dari pengobatan CAH klasik. Meskipun data terbatas dan saling bertentangan,
260,261
kejadian gangguan kejiwaan dewasa dapat meningkat pada wanita dengan CAH. klasik.
Hubungan seksual dapat berkembang agak lambat dari biasanya dan fungsi seksual mungkin
tidak benar-benar normal, bahkan pada mereka yang menjalani operasi rekonstruksi. 5

Tatalaksana semasa kehamilan

Meskipun reproduksi normal adalah hal yang mungkin dengan pengobatan yang efektif, namun
kesuburan umumnya menurun pada wanita dengan CAH klasik, terutama pada mereka dengan
berbagai garam-buang dari gangguan, karena anovulasi kronik. Pada mereka yang hamil,
konsentrasi serum androstenedion, testosteron dan 17OHP harus hati-hati dipantau dan dosis
glukokortikoid meningkat yang diperlukan untuk mempertahankan tingkat normal pada usia
kehamilan. Pengobatan dengan long-acting glukokortikoid harus dihentikan dan diganti dengan
pengobatan dengan hidrokortison, yang dimetabolisme oleh plasenta dan dengan demikian
menghindari risiko menekan hipotalamus axis hipofisis-adrenal janin. Secara umum, dalam masa
kehamilan, melahirkan bayi perempuan yang sehat dengan alat kelamin eksternal yang normal,
dan pertumbuhan normal dan pengembangan baik pada anak perempuan dan anak laki-laki dapat
dicapai.174,262 Bahkan ketika tingkat androgen ibu tidak bisa ditekan normal, kapasitas tinggi
aktivitas aromatase plasenta secara efektif melindungi janin yang memiliki genitalia perempuan.
174

Insiden sesar meningkat, terutama karena kekhawatiran bahwa persalinan pervaginam dapat
mengganggu rekonstruksi genitalia ibu setelah bedah sebelumnya. Panggul bentuk android juga
tidak lebih umum dari biasanya, karena bentuk dan ukuran panggul dewasa ditentukan selama
percepatan pertumbuhan pubertas. Namun, panggul kecil mungkin timbul jika usia suudah
mencapai usia 13-14 sebelum pengobatan dimulai. Dosis ekstra glukokortikoid selama
persalinan adalah suatu keharusan dan tidak meningkatkan risiko infeksi ataupun perlambatan
penyembuhan luka.