Introduccin

Muchos cambios endocrinos y metablicos ocurren durante gestacin, como consecuencia de las
nuevas necesidades fisiolgicas con la implantacin de la unidad feto-maternal. El momento de estas
secuencias hormonales en el fetal, placenta y compartimentos maternales es particularmente crtico
para la iniciacin y mantenimiento del embarazo, para el crecimiento y el desarrollo fetal y para el
parto. El progreso en las ltimas dcadas ha permitido una mejor comprensin de muchos mecanismos
biolgicos complejos y el equilibrio hormonal que regulan los procesos reproductivos. Este nuevo
conocimiento ha sido posible principalmente por los avances en la biologa molecular, los estudios
epigenticos y el desarrollo de las tcnicas experimentales con los mtodos de anlisis altamente
sensibles, tales como gas o espectrometra de masas cromatografa en tndem lquido.
El cuerpo lteo del ciclo se convierte en los del embarazo por una seal que emana de la unidad
placentaria feto-. La gonadotropina corinica humana (hCG) secretada por la placenta asume el papel
de mantener el cuerpo lteo y dirigir esteroidogenesis placentaria. Inicialmente, las gonadotropinas de
la placenta son luteotropicos, facilitando una secrecin contina de progesterona y estrgenos desde el
cuerpo lteo; ms tarde en el embarazo, la placenta puede suponer potencial estereiodiognico total y
el cuerpo lteo ya no es necesario para llevar desarrollo del feto a trmino.
Son necesarios un nmero de otros perifrico y / o central (por ejemplo neuropeptidos) hormonas,
as como sus protenas de unin, para el embarazo normal a ser mantenido hasta el parto, estos
incluyen: la hormona de crecimiento, oxitocina, prolactina, hormona liberadora de gonadotropina (
GnRH), opiomelanocortina pro- (POMC), glucocorticoides, hormona liberadora de corticotropina
(CRH), hormonas derivadas de tejido adiposo (por ejemplo, adiponectina, leptina, resistina) y
hormonas de la insulina como eje del factor de crecimiento (IGF).
Westinet al. [1] y Nyberg y Westin [2] fueron pioneros en el uso de la perfusin fetal tcnicas
humanos in situ, la apertura de posibilidades para explorar la formacin y transformacin de las
hormonas en condiciones fisiolgicas. Estas tcnicas incluyen: la administracin in situ de la hormona
o sus precursores en la unidad feto-placentaria, en la perfusin placentaria situ, la inyeccin
simultnea de una trazador en la vena antecubital de la madre y de uno diferentes en el lquido
amnitico. Estas nuevas tecnologas y sus aplicaciones fueron ampliamente desarrollados por
E. Diczfalusy y compaeros de trabajo en el Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia (para ms detalles vase
la Ref. [3]).

Biosntesis y la transformacin de la pregnenolona y progesterona

La pregnenolona se convierte en sulfato de pregnenolona a travs de la accin de sulfotransferasa,

particularmente en las glndulas suprarrenales fetales. Sulfato de pregnenolona se puede transformar en
sulfato 17 -hidroxipregnenolona y convertido por la actividad desmolasa C17- C20 en sulfato de DHEA,
que es uno de los esteroides ms abundantes presentes en el organismo fetal y el precursor principal en la
bio-formacin de estrgenos placentarios. Una observacin interesante es que, dentro de la primera hora y el
primer da despus del parto, la proporcin de conjugados: unconjugates de pregnenolona y de ismeros
pregnanolona disminuye muy significativamente [9]. Esto podra estar relacionado con una funcin biolgica
de proteccin para conjugados esteroides (particularmente sulfatos) durante la vida fetal. La pregnenolona en
el compartimiento fetal tambin puede ser convertida a 21-hidroxi-pregnenolona, un intermedio clave en la
biosntesis de los corticosteroides (para ms detalles vase [3]). En la placenta, la pregnenolona se
transforma en una progester- por alta deshidrogenasa 3 -hidroxiesteroide (3 -HSD) de tipo 1, la actividad
de la isomerasa de 5-ene 4-eno. El 3 -HSD puede operar en una etapa temprana del embarazo, como se ha
demostrado mediante trado una placenta 9 semanas de edad [10, 11]. La tasa de conversin de pregnenolona
 a la progesterona es estimulada por hCG [12]. La principal transformacin de la pregnenolona y 17 -
hidroxipregnenolona en los compartimentos fetales y placentarios se muestra en la Figura 2.
En el tercer trimestre del embarazo, la produccin de progesterona alcanza 250-350 mg / 24 h, de las
cuales 80% -90% se bio-sintetiza en la placenta (mitocondrial y fracciones microsomales) y se secreta
tanto para el feto y la madre [13]. La Figura 3 muestra las concentraciones de progesterona en diversos
compartimentos.
La progesterona se transforma en gran medida tanto en los compartimentos fetales y placentarios
por la accin de reductasas, hidroxilasas, deshidrogenasas y desmolases C17-C20. La Figura 4 muestra
los principales tipos de transformacin metablica de la progesterona en estos compartimentos.

Formacin y transformacin de andrgenos

La concentracin de DHEA, 16 -hidroxi-DHEA y sus sulfatos correspondientes es ms alta en la arteria

umbilical que en la vena umbilical, que indica que estos andrgenos se producen principalmente en el
compartimiento fetal.
Al trmino, la produccin total de sulfato de DHEA alcanza 200-220 mg / 24 h, de los cuales 90% -95% es
secretada por el feto. DHEA se biosintetiza principalmente en las glndulas suprarrenales fetales y el hgado
de tres precursores principales: pregnenolona, 17-hidroxipregnenolona y 17,21-dihydroxypregnenolone. Las
glndulas suprarrenales fetales son muy ricas en actividad sulfotransferasa y la mayora de la DHEA
producida por este tejido se convierte en el sulfato correspondiente. Actividad sulfatasa para el sulfato de
DHEA y sulfatos ms esteroides es baja o ausente en los diversos tejidos fetales. En el compartimien to fetal,
DHEA puede reducirse a 5-androsteno-3 , 17 ( y ) dioles por reductasa. La testosterona se biosintetiza
en los testculos fetales utilizando progesterona y pregnenolona como precursores.
La secrecin de testosterona en el feto se produce justo antes del inicio de la diferenciacin masculina del
tracto urogenital (70-90 das de gestacin). Se convierte por 5 -reductasa al potente activo andrgenos
5 -dihidrotestosterona. Este compuesto se forma en cantidades significativas en los genitales externos,
el tubrculo urogenital e hinchazn y el seno urogenital durante el perodo de la diferenciacin sexual
fetal. Testosterona hgado fetal se transforma ampliamente en sulfato de testosterona, as como en
etiocolanolona, 5 -androstano-3 , 17 -diol y sus sulfatos.
Sulfato de DHEA y 16 -hidroxi-sulfato de DHEA son secretadas desde el feto a la placenta en los que
son hidrolizados por sulfatasa. Los esteroides no conjugados son convertidos por la actividad de 3 -
HSD tipo 1 en androstenediona y 16 -hidroxi-androstenediona, respectivamente, ambos de los cuales
son precursores importantes de los estrgenos.
Papel de las hormonas en el control del crecimiento fetal
Se reconoce que un entorno endocrino alterado puede perturbar el crecimiento del feto [29]. Como un
ejemplo, un entorno de suero estradiol materna alta en el primer trimestre parece estar correlacionada
con un aumento de los riesgos de pequeo para el parto en la edad gestacional (SGA) y bajo peso al
nacer [30].
Por otra parte, durante el embarazo, es del capital importancia que el feto recibe la cantidad correcta
de los diversos factores nutricionales con el fin de equilibrar el tamao y crecimiento normal que est
regulado principalmente por diferentes hormonas y los sistemas endocrinos [31, 32]. Estas hormonas
pueden tener un doble efecto: pueden evitar ya sea sobre-crecimiento fetal o maleza controlando
cuidadosamente el suministro de nutrientes que pasan a travs de la placenta. Por otra parte, el tamao
al nacer (peso y longitud) es un parmetro importante, ya que se ha asociado con enfermedades crnicas
de vida adultos [33-35].

Entre las hormonas esteroides, los glucocorticoides (por ejemplo cortisol, corticosterona), que son
especialmente implicados en la modulacin de la accin de la insulina, la grasa depositada y la unidad
de GnRH, tambin juegan un papel fundamental en el crecimiento y desarrollo del feto durante el
embarazo. Estos subrayan las hormonas esteroides, que actan en la maduracin de los tejidos fetales,
puede originarse a travs de la produccin por las glndulas suprarrenales fetales (vase la Ref. [3]) o
mediante la contribucin maternal, Particularmente a travs de una activacin mayor y dramtico del
eje HPA materna.
Durante el embarazo, los glucocorticoides pueden limitar el crecimiento del feto y coordinar el
desarrollo y la diferenciacin de tejidos y rganos fetales. A corto plazo, las concentraciones de
receptores de glucocorticoides fetales se incrementan para asumir la disminucin en el crecimiento fetal
y de la maduracin de los tejidos clave esencial para la supervivencia neonatal [36]. En los bebs
prematuras (trabajo empieza antes de las 37 semanas) de tratamiento con dexametasona o betametasona,
dos glucocorticoides sintticos, se sugiere que facilita tejido maduracin (en particular los pulmones
fetales) y evita un aumento de la mortalidad y la morbilidad [37- 40]. En oposicin, los fetos expuestos
a grandes cantidades de cortisol y / o CRH puede resultar en bebs con restriccin del crecimiento y el
parto prematuro [41]. Notablemente, en el embarazo obesos, los niveles de cortisol maternos son ms
bajos que en el embarazo magra, indicando una activacin menor de eje HPA [42], y se asocian con el
aumento de peso al nacer (macrosoma 4000 g) y la longitud de gestacin ( 41 semanas) [43].
Incluso variaciones de pequeas dosis de glucocorticoides pueden alterar su accin fisiolgica. Por
lo tanto, a fin de evitar efectos negativos, la concentracin de los glucocorticoides en el plasma fetal
debe mantenerse a niveles biolgicos normales.
Entre las hormonas polipeptdicas, insulina y IGF (por ejemplo, IGF-I e IGF-II) estimular el
crecimiento fetal y con- niveles consecuentemente bajos de estas hormonas puede conducir a un beb
de crecimiento restringido. Glucosa materna pasa a travs de la placenta y la insulina producida por el
feto estimulan su absorcin por los tejidos fetales, que se utilizan como fuente de energa.

IGF-I puede controlar el paso de los diferentes tipos de nutrientes a travs de la placenta, la
modulacin de su cantidad y su velocidad de transporte, en respuesta a un cambio de la demanda fetal.
Un insuficiente nivel de IGF-I durante el emabarazo da lugar a un beb con restriccin del
crecimiento, que se esfuerza por crecer despus del nacimiento. De esta forma, el IGF-I puede actuar
como un sensor de nutrientes para los tejidos fetales.
IGF-II puede afectar el crecimiento fetal mediante el control del crecimiento de la placenta, por lo
tanto, ms nutrientes pueden llegar al feto y estimular su crecimiento. En oposicin, los bajos niveles
de IGF-II resultado de un beb con restriccin del crecimiento, ya que no recibe todos los nutrientes
necesarios para su crecimiento y desarrollo.
Estudios epigenticos indican que la metilacin de ADN del gen de la placenta IGF-I y sus protenas
de unin juega un papel en la patognesis de los trastornos de crecimiento fetal. Particularmente en los
recin nacidos PEG [44]. En un estudio de los embarazos normales semifallo, se encontr que el
estriol y progesterona materna, sangre del cordn umbilical de IGF-I y IGF-II probablemente se
correlacionaron positivamente con el tamao al nacer (peso y longitud). Hubo una asociacin inversa
de progesterona sangre del cordn uno con peso de nacimiento [45].

Hormona de crecimiento placentario (PGH) es un antagonista de insulina y la hormona lipoltica

potente que estimula la produccin de IGF-I durante el embarazo. Es interesante mencionar que una
disminucin en la expresin de PGH podra limitar lipolisis -, compensando de este modo una
reduccin de las reservas de grasa materna. Estos mecanismos podran explicar la reduccin de la
PGH y la cada de la madre de IGF-I en los embarazos se asocia a los retraso del crecimiento fetal. Por
el contrario, un aumento del peso gestacional materna aumentara las reservas de grasa materna y
reducir la insulina sensibilidad - materna, lo que resulta en hiperglucemia relativa o absoluta, que
puede aumentar el peso de la placenta mediante la induccin de IGF-II, y el peso fetal a travs de la
generacin de una fetal estado hiperinsulinemia - [46-49].
Adipocinas, en particular la leptina y adiponectina, son tambin importantes hormonas que pueden
regular la energa metabolismo en la interfase materno-fetal y en retraso del crecimiento intrauterino /
de restriccin (RCIU). RCIU se cada por la prdida de peso fetal y de alta apoptosis de clulas de la
placenta [50]. Claramente, el tejido adiposo fetal constituye una fuente un marcador de la adiposidad
fetal [51, 52]. En feto humano, la secrecin de leptina tambin puede ser estimulado por los
glucocorticoides. Se observ que los niveles bajos de leptina en la sangre estn presentes en las
mujeres con RCIU en comparacin con mujeres sanas [53]. Por otra parte, RCIU feto es capaz de
favorecer una isoforma de adiponectina especfico (protenas timeric ples) a fin de sensibilizar
adicionalmente el cuerpo a la insulina y prepararse para neonatal de puesta al da [54, 55].
Como la concentracin de la adiponectina es de dos a tres veces mayor en la circulacin fetal
humano y en la sangre del cordn umbilical, en comparacin con plasma de adultos, esto podra indicar
un papel para la adiponectina en el crecimiento fetal. Hypoadiponectinemia - se asocia a menudo con
trastornos metablicos relacionados con el embarazo tales como la diabetes mellitus gestacional, pre-
eclampsia -, o sndrome de ovario poliqustico, y la insulina efectos de adiponectina sensibilizante
puede explicar en parte el enlace entre este adipokine y estas complicaciones reproductivas [56]. La
adiponectina parece tener un efecto negativo sobre el crecimiento fetal al limitar notablemente la
expresin placentaria de nutrientes (glucosa) transportador [57]. Por ltimo, las alteraciones
metablicas observadas en nios con RCIU proporcionan apoyo para la programacin fetal inducida
 por la deficiencia de la adiponectina.

Receptores de hormonas esteroideas y las respuestas biolgicas en el feto

La unin de diferentes hormonas esteroides en varios rganos fetales de seres humanos o animales especficos es
bien establecido (para una revisin general, vase [58]). A mediados de la gestacin, receptor de estrgeno (ER) -
era abundante en el tero fetal y se detectaron cantidades ms pequeas en el ovario, testculos, piel y el intestino.
Los altos niveles de ER- ARNm estaban presentes en los ovarios fetales, testculos, glndulas suprarrenales y el
bazo. En el tero, sin embargo, ER- ARNm era ms abundante, y ER- mRNA se expres slo moderadamente
[59]. Otro estudio encontr que la expresin de ER- era alta en la glndula suprarrenal fetal, pero que los niveles
bajos de esta Senger MeS- estaban presentes en el cerebro fetal, corazn, pulmn y rin [60].

Un aspecto interesante es la posible correlacin de las hormonas esteroides con factores de crecimiento. Por
ejemplo, en el tero aislado de cobaya fetal, factor de crecimiento epidrmico (EGF) aument los receptores de
progesterona (RP); sin embargo, la transformacin del factor- y de crecimiento de fibroblastos los factores de
crecimiento no eran capaces de causar un efecto similar. Los anti-estrgenos, tamoxifeno y 4-hidroxitamoxifeno,
pueden inhibir la estimulacin PR por EGF. En este modelo ERs son muy bajos o no detectables, lo que sugiere que
las vas ATED no mediano pueden estar involucrados en esta respuesta [61]. Se observ un efecto similar de EGF
en las clulas vaginales aislados [62]. Los datos indican la importancia potencial de los factores de crecimiento que
actan en combinacin con estrgenos durante la vida fetal.

Otro aspecto atractivo de la accin de los estrgenos durante la vida fetal se refiere a la acetilacin de las histonas.
Las histonas y el grupo de alta movilidad (HMG) protenas implican cambios en la cromatina con- formativos que
conducen a una mayor actividad plantilla de ADN y la transcripcin [63]. La acetilacin de estas protenas puede
facilitar en el proceso de la transcripcin. Estradiol inyecta directamente en el feto de guinea cerdos pueden
estimular 7-10 veces la acetilacin de nuclear histonas H2, H3 y H4 en el tero fetal [64]. Tambin este tratamiento
estimula la acetilacin de protenas HMG 1 2 en un 33% y HMG 14 17 por 130% [65]. Este efecto estradiol
durante la vida fetal es de vital importancia ya que tiene ha establecido que las histonas acetiladas participan como
co-activadores de ERs [66, 67]. En un estudio reciente, se demostr que el crecimiento fetal inducido por la
obesidad materna restriccin implica la participacin de la maquinaria epigentica de genes implicados en la va de
acetilacin de histonas en el hgado fetal y placenta [68].

Sndrome de dificultad respiratoria (SDR) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad neonatal.
RDS es causada por la incapacidad del pulmn neonatal para producir cantidades adecuadas de agente tensioactivo,
una sustancia lipoprotena que reduce la tensin superficial dentro de los alvolos del pulmn y de este modo
impide el colapso alveolar despus de la exhalacin de aire. Se ha encontrado que glycerophoslipid tensioactivo y la
sntesis de protenas en el tejido pulmonar fetal est regulada por glucocorticoides y la leptina, hormonas tiroideas,
prolactina pro-, estrgenos, andrgenos, catecolaminas que actan a travs de receptores -adrenrgicos y cAMP,
factores de crecimiento, citoquinas, y la insulina [69-71]. Todos estos ejemplos muestran la importancia biolgica
de las hormonas esteroides, en particular, y de las interacciones endocrinas mltiples y complejas, durante la
evolucin del feto.

Los receptores de hormonas esteroides y respuestas en el feto

La unin especfica de diferentes hormonas esteroideas en varios rganos fetales de seres humanos o
animales estn bien establecidos (Para una revisin general ver [58]). A mediados de la gestacin, el
receptor de estrgeno (ER) - fue abundante en el feto se detectaron tero y cantidades ms pequeas en
el ovario, Pruebas, piel y tripa. Los altos niveles de ER- mRNA fueron presente en los ovarios fetales, los
testculos, las glndulas suprarrenales y el bazo. En el tero, sin embargo, ER- mRNA fue ms abundante,y
ER- mRNA se expres slo moderadamente [59].
Otro estudio encontr que la expresin de ER- era alta en la glndula suprarrenal fetal, pero que los bajos
niveles de este mensajero estaban presentes en el cerebro fetal, corazn, pulmn y rin [60].

Un aspecto interesante es la posible correlacin de Hormonas esteroides con factores de crecimiento. Por
ejemplo, en el tero aislado del cobayo fetal, el crecimiento epidrmico Factor (EGF) aumento de los
receptores de progesterona (PR); Sin embargo, el factor de crecimiento transformante y el fibroblasto los
factores de crecimiento no fueron capaces de causar un efecto similar.

Los anti-estrgenos, el tamoxifeno y el 4-hidroxitamoxifeno, pueden Inhibir la estimulacin PR por EGF. En

este modelo ERs son muy bajos o indetectable, lo que sugiere que no mediada por ER los caminos pueden
estar involucrados en esta respuesta [61]. A se observ un efecto similar del EGF en la va vaginal aislada
clulas [62]. Los datos indican la posible importancia de los factores de crecimiento que actan en
combinacin con los estrgenos durante la vida fetal.

Otro aspecto atractivo de la accin de los estrgenos durante la vida fetal se refiere a la acetilacin de las
histonas. Histonas y el grupo de alta movilidad (HMG) protenas implica conformacionales Los cambios en la
cromatina que conducen a un aumento Actividad de la plantilla de ADN y la transcripcin [63]. La acetilacin
De estas protenas pueden facilitar la transcripcin

Proceso. Estradiol inyectado directamente en el feto de Guinea los cerdos pueden estimular entre 7 y 10
veces la acetilacin de Histonas H2, H3 y H4 en el tero fetal [64]. Tambin esto el tratamiento estimula la
acetilacin de las protenas HMG 1 + 2 en un 33% y HMG 14 + 17 en un 130% [65]. Este estradiol el efecto
durante la vida fetal es de vital importancia ya que se ha establecido que las histonas acetiladas estn
implicadas como co-activadores de ER [66, 67]. En un estudio reciente, mostr que la obesidad materna
inducida por restriccin de crecimiento fetal implica la implicacin de la maquinaria epigentica de genes
implicados en la va de acetilacin de histonas en el hgado fetal y la placenta [68].

El sndrome de dificultad respiratoria (RDS) es uno de los principales causas de morbilidad y mortalidad
neonatal. RDS est causada por la incapacidad del pulmn neonatal de producir cantidades adecuadas de
tensioactivo, una sustancia de lipoprotena que reduce la tensin superficial dentro del alveolo pulmonar y
previene as el colapso alveolar al exhalar de aire. Se ha encontrado que el tensioactivo glicerofosfolpido y
la sntesis de protenas en el tejido pulmonar fetal est regulado

Por glucocorticoides y leptina, hormonas tiroideas, prolactina, estrgenos, andrgenos, catecolaminas que
actan a travs de receptores -adrenrgicos y AMPc, factores de crecimiento, citoquinas e insulina [69 -
71]. Todos estos ejemplos muestran la importancia biolgica de las hormonas, especialmente los esteroides,
y de las complejas y mltiples interacciones endocrinas, durante la evolucin fetal.