19/11/2013

RegresindeCox

Javier Zamora
JavierZamora
UnidaddeBioestadsticaClnica.IRYCIS

Objetivosdelanlisisdesupervivencia

Estimareinterpretarlascurvasde
i i / i
supervivenciay/oriesgo.
Compararcurvasdesupervivencia,por
ejemplo,entredostratamientos,oentredos,
oms,gruposdepacientes.
Evaluarlarelacindelasupervivenciacon
Evaluar la relacin de la supervivencia con
otras,msdeuna,variablespronsticas.

1
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Compararcurvasdesupervivencia

esdistintalasupervivenciaentrehombresy
mujeres?
j ?
Supervivencia del paciente
1.00
0.75
0.50
0.25
0
0.00

0 36 72 108 144 180 216 252

Meses de supervivencia
Number at risk
sexorec = varon 599 381 220 113 46 14 0
sexorec = mujer 272 188 114 49 23 5 3
Varon Mujer

Compararcurvas
Supervivencia del paciente
1.00

. sts test sexorec

0.75

failure _d:
d: estpac == 1
0

analysis time _t: tpopac

0.50
0.25

Log-rank test for equality of survivor functions

Events Events
0.00

0 36 72 108 144 180 216 252

sexorec observed expected
Meses de supervivencia
Number at risk varon 160 145.68
sexorec = varon 599 381 220 113 46 14 0
sexorec = mujer 272 188 114 49 23 5 3 mujer 55 69.32
Varon Mujer
Total 215 215.00

chi2(1) = 4.38
Pr>chi2 = 0.0365

Dos problemas:
Cuantificar la diferencia
Hombres y mujeres pueden ser distintos
respecto a otro factor
4

2
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Anlisismultivariante
Elanlisismultivariante (modelosderegresin)
permitesolucionarambosproblemas:
permite solucionar ambos problemas:
Cuantificaelefecto
Ajustaelefectoporotrasvariablesdeconfusin
Ensupervivencia(variabletiempoa)seusa,
sobretodo,elmodelodeCox
Alternativas:
Alternativas:
diseoexperimental
diseoestratificado
ndicedepropensin
5

Modelosderegresin
Otrosmodelosasumendistintasformasparala
funcin de supervivencia (Weibull exponencial
funcindesupervivencia(Weibull,exponencial,
gamma,...)planteandoelmodeloderegresinpara
losparmetrosdelasfunciones.
Peroelmspopular,porsusencillezyfacilidadpara
interpretarloscoeficientes,eseldenominado
modeloderiesgoproporcional
d l d i i l omodelodeCox
d l d C

3
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ModelodeCox

h(t, X ) = h0 (t )ea1X1+...+ak X k
h0(t): riesgo cuando todas las variables Xi son 0, o riesgo basal,
que es variable con el tiempo.

o, equivalentemente HR

h(t , X )
ln = a1X1 + ... + ak Xk
h 0(t)

El logaritmo del riesgo relativo es una funcin lineal de las

variables independientes, pero no del tiempo.

Interpretacindei
i es el logaritmo del riesgo relativo cuando Xi aumenta una
unidad, mantenindose constantes las dems variables.

eaies el riesgo relativo cuando Xi aumenta una unidad,

mantenindose constantes las dems variables.

Notar qque,, por

p lo tanto,, el modelo implica
p que
q este riesgo
g
relativo es constante; implica tambin efectos multiplicativos.

El modelo no depende de cmo sea h0(t).

4
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ModelodeCox(stcox)

Ejemplo:efectodelsexodelreceptor
. stcox sexorec

failure _d: estpac == 1

analysis time _t: tpopac

Iteration 0: log likelihood = -1386.7767

Iteration 1: log likelihood = -1384.508
Iteration 2: log likelihood = -1384.4995
Iteration 3: log likelihood = -1384.4995
Refining estimates:
Iteration 0: log likelihood = -1384.4995

Cox regression -- Breslow method for ties

No. of subjects = 1400 Number of obs = 1400

No. of failures = 215
Time at risk = 95555.1
LR chi2(1) = 4 55
4.55
Log likelihood = -1384.4995 Prob > chi2 = 0.0328

_t Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

sexorec .7222307 .1129156 -2.08 0.037 .5316143 .9811948

2:
HR 1:
10

5
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Otrosfactores:tiempoendilisis(tpodial)
Efectoporcadamesendilisis(tpodial)
p
stcox tpodial
_t Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

tpodial 1.005767 .0020393 2.84 0.005 1.001778 1.009772

Culeselefectoporaoendilisis?
Efectoao=1.00576712 =1.071=>
7%incrementoderiesgoporao
. lincom 12*tpodial, eform

( 1) 12*tpodial = 0

_t exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

(1) 1.071438 .0260691 2.84 0.005 1.021542 1.12377

11

Entendiendoloscoeficientes
Efectopormesendilisis(tpodial).Culeselefectoporaoendilisis?

_t
t H
Haz. R ti
Ratio Std Err.
Std. E z P | |
P>|z| [95% Conf.
C f Interval]
I t l]

tpodial 1.005767 .0020393 2.84 0.005 1.001778 1.009772

stcox tpodial,nohr

_t Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

tpodial .0057501 .0020276 2.84 0.005 .0017761 .0097241

h(t, X )
HR = = ea1X1+...+ak X k = e120.0057501 = 1.071 7%
h0 (t )

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Otrosfactores:necrosistubularaguda(nta)
Efectodesufrirlanecrosistubularaguda(NTASI==1;NO==2)

_t
t Haz Ratio
Haz. Std Err.
Std. Err z P>|z| [95% Conf.
Conf Interval]

nta .6918164 .0971976 -2.62 0.009 .5252914 .9111323

Cambiandolareferenciasemejoralainterpretacin

stcox 1.nta
_t Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

1.nta 1.44547 .2030831 2.62 0.009 1.097535 1.903705

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Variosfactoresderiesgojuntos
. stcox sexorec nta tpodial

failure _d: estpac == 1

analysis time _t: tpopac

Iteration 0: log likelihood = -1309.9978

Iteration 1: log likelihood = -1302.3059
Iteration 2: log likelihood = -1302.0865
Iteration 3: log likelihood = -1302.086
Refining estimates:
Iteration 0: log likelihood = -1302.086

Cox regression -- Breslow method for ties

No. of subjects = 1292 Number of obs = 1292

No. of failures = 204
Time at risk = 92197.9
LR chi2(3) = 15.82
Log likelihood = -1302.086 Prob > chi2 = 0.0012

_t Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

sexorec .7478907 .1204898 -1.80 0.071 .5453865 1.025586

nta .7375194 .1085278 -2.07 0.039 .5527351 .9840787
tpodial 1.005049 .0021111 2.40 0.016 1.00092 1.009195

14

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Estimacindeloscoeficientes
Loscoeficientesseestimanpormximaverosimilitud
Lospaquetesestadsticossuelenusarla
L t t d ti l l
aproximacindePeto(buenasiencadatiempodi<ni)
Loscoeficientesestimadossonasintticamente
normalesconvarianzasconocidas

EstimacindeloscoeficienteseIC95%

stcox 1.nta,nohr
_t Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

1.nta .3684347 .1404962 2.62 0.009 .0930671 .6438022

Contrastes estadsticos mediante la prueba de Wald

H0: i = a ( a)
2

w = w 2
H1: i a i )
var(
Generalmente a = 0 ; (e0=1)

IC (1-)% i z / 2EE(
)
I ei z / 2EE( I )

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Bondaddeajuste.
Evaluacindelmodelocompleto
Contraste conellogaritmodelcocientede
verosimilitudes(LCV)olog.likelihood
i ilit d (LCV) l lik lih d ratio ti
. stcox tpodial sexorec nta, noshow nolog

Cox regression -- Breslow method for ties

No. of subjects = 1292 Number of obs = 1292

No. of failures = 204
Time at risk = 92197.9
LR chi2(3) = 15.82
Log likelihood = -1302.086 Prob > chi2 = 0.0012

_t Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

tpodial 1.005049 .0021111 2.40 0.016 1.00092 1.009195

sexorec .7478907 .1204898 -1.80 0.071 .5453865 1.025586
nta .7375194 .1085278 -2.07 0.039 .5527351 .9840787

17

Comparacinentremodelos(LCV)
Lapruebadellogaritmodelcocientede
i ilit d (LCV) d
verosimilitudes(LCV)puedeusarsepara
compararmodelos
Procedimiento:
Seajustanambosmodelos
Seguardanlasestimaciones
Se guardan las estimaciones
Secomparan

18

9
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Comparacinentremodelos(LCV)
Guardamosestimaciones(x2modelos):
Statistics Postestimation Manage
estimation results Store inmemory
(nombre1)
Secomparan
Statistics Postestimation Tests
Likelihoodratiotest
(nombre1 nombre2)

VctorAbraira 19

Almacenamosestimaciones
(estimates store)

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10
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Comparamosestimaciones
(lrtest)

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Ejemplo
. stcox tpodial sexorec nta, noshow nolog

Cox regression -- Breslow method for ties

No. of subjects = 1292 Number of obs = 1292

No. of failures = 204
Time at risk = 92197.9
LR chi2(3) = 15.82
Log likelihood = -1302.086 Prob > chi2 = 0.0012

_t Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

tpodial 1.005049 .0021111 2.40 0.016 1.00092 1.009195

sexorec .7478907 .1204898 -1.80 0.071 .5453865 1.025586
nta .7375194
7375194 .1085278
1085278 -2.07
-2 07 0.039
0 039 .5527351
5527351 .9840787
9840787

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Ejemplo
. stcox sexorec nta if e(sample), noshow nolog

Cox regression -- Breslow method for ties

No. of
f subjects = 1292 Number of
f obs = 1292
No. of failures = 204
Time at risk = 92197.9
LR chi2(2) = 10.69
Log likelihood = -1304.6515 Prob > chi2 = 0.0048

_t Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

sexorec .7434032 .1196886 -1.84 0.066 .5422259 1.019222

nta .6897839 .0992346 -2.58 0.010 .5203031 .9144705

23

Ejemplo
. lrtest ( modelo_3var) ( modelo_2var)

Likelihood-ratio test LR chi2(1) = 5.13

(Assumption: modelo_2var
modelo 2var nested in modelo_3var)
modelo 3var) Prob > chi2 = 0.0235
0 0235

. estimates stats mo*

Model Obs ll(null) ll(model) df AIC BIC

modelo_3var 1292 -1309.998 -1302.086 3 2610.172 2625.664

modelo_2var 1292 -1309.998 -1304.652 2 2613.303 2623.631

Note: N=Obs used in calculating BIC; see [R] BIC note

24

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Comparacinmodelos
Sepuedehacerconellogaritmodelcociente
deverosimilitudes(LCV),peroesmssencillo
d i ilit d (LCV) ill
usarlaopcion testparametersqueusael
testdeWald,noeldelLCV.
Ambostestsonasintticamenteequivalentes.

UnidaddeBioestadsticaClnica 25

Comparacindemodelos
(testparm)

. testparm tpodial

( 1) tpodial = 0

chi2( 1) = 5.75
Prob > chi2 = 0.0165 26

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SupervivenciaestimadaporCox
El modelo de Cox tambin se puede
poner como S(t ) = S0 (t )expp(b X +...+b X ) 1 1 k k

S0(t) es la supervivencia basal,

pero estimada con todos los datos
Cox proportional hazards regression Kaplan-Meier survival estimates

1.00
1

0.75
75
.7
Survival

0.50
.5

0.25
.25

0.00
0

0 100 200 300 0 100 200 300

analysis time analysis time

varn mujer sexorec = varon sexorec = mujer

27

SupervivenciaestimadaconCox

28

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Sesinprcticamodelos deCox(univar)
Archivocurso_supervivencia
ConstruirsendosmodelosdeCoxparaanalizar
elefectosobrelasupervivenciadelinjerto
Sexodelreceptor(sexorec)
Edaddelreceptor(edadr)
Necrosistubularaguda(nta)
Tiempoendilisis(tpodial)enaos
Grupodetratamiento(Gtrata)

UnidaddeBioestadsticaClnica 29

Variablesindicadoras(dummy)

ModelosderegresindeCox

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Ejemplo
Sequierecompararlasupervivenciaaunacierta
intervencinquirrgicaen3hospitales.
intervencin quirrgica en 3 hospitales
Sesigueencadahospitalaunamuestraaleatoriade
pacientesintervenidosyseobtienenlossiguientes
tiempos(enmeses):

Hosp
p A ((0):
) 1,, 3,, 7,, 8*,, 12,, 12,, 15*
Hosp B (1): 2, 2, 3, 8, 10, 10, 12*, 15
Hosp C (2): 1, 1, 3, 7, 10*, 12, 12, 14, 15*

31

Ejemplo
SepuedeanalizarconCox,
pero se estara asumiendo
peroseestaraasumiendo
multiplicatividad
Sicodificamos
HospitalA=0
HospitalB=1
HospitalC=2
El
ElHR
HR paraelHospital
para el Hospital C con
con
respectoalA eselcuadrado
delHR del B.Esrazonable
estaasuncin?

32

16
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Ejemplomortalidadhospitales

Kaplan-Meier survival estimates

1.00
0.75
0.50
0.25
00
0.0

0 5 10 15
analysis time

hospital = A hospital = B
hospital = C

33

Ejemplomortalidadhospitales
No. of subjects = 24 Number of obs = 24
No. of failures = 19
Time at risk = 195
LR chi2(1) = 0 01
0.01
Log likelihood = -48.881504 Prob > chi2 = 0.9396

_t Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

hospital 1.021303 .2842076 0.08 0.940 .5919469 1.762084

34

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Variablesdummy
Lasolucineslamismaqueenlosotrosmodelosde
regresin;creartantasvariablescomocategoras
regresin; crear tantas variables como categoras
menos1, denominadasvariablesindicadoras conel
siguienteesquema:

35

Variablesdummy
A B C
Hospital A 1 0 0
Hospital B 0 1 0
Hospital C 0 0 1
SidejamosfueralavariableAusamoscomoreferenciaeseHospital
h(t )
El modelo queda: ln = a B + a C ...
h0 (t ) 1 2

Qu significan los coeficientes?

36

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 19/11/2013

Variablesdummy
A B C
Hospital A 1 0 0
Hospital B 0 1 0
Hospital C 0 0 1

h( t )
ln = a B + a C + ...
h0 (t ) 1 2

Hos A
Hos.
h(t ) h(t) = h0(t)
l
ln 0
h0 (t )
h(t ) e 1 HR Hos. B respecto al A
1
Hos. B ln
h0 (t )
e2 HR Hos. C respecto al A
37

Ejemplo
Analizarlosdatosdelejemplo conregresin
d C d i bl "d
deCox,usandovariables"dummy" "

38

19
 19/11/2013

VariablesindicadorasenStata

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Ejemploconvariablesindicadoras
No. of subjects = 24 Number of obs = 24
No. of failures = 19
Time at risk = 195
LR chi2(2) = 0.35
Log likelihood = -48.710913 Prob > chi2 = 0.8407

_t Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

hospital
1 1.378235 .8103021 0.55 0.585 .4353903 4.362827
2 1.074779 .6304629 0.12 0.902 .3404132 3.393376

40

20
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Otroejemplo(hospitales_2.dta)

Datostambindemortalidadde3hospitales
Kaplan-Meier survival estimates
Log-rank test for equality of survivor functions
1.00

Events Events
hospital observed expected
0.75

A 8 12.26
B 12 4.55
0.50

C 9 12.19

Total 29 29.00
0.25

chi2(2) = 16.13
Pr>chi2 = 0.0003
0.00
0

0 5 10 15
analysis time

hospital = A hospital = B
hospital = C

41

AnalizadoconCox
Sine dummy
at s 5 5
LR chi2(1) = 0.05
Log likelihood = -101.72914 Prob > chi2 = 0.8284

_t Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

hospital 1.044992 .2123082 0.22 0.829 .701741 1.556143

Con dummy
Time at risk 525
LR chi2(2) = 11.36
Log likelihood = -96.074439 Prob > chi2 = 0.0034

_t Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

hospital
1 4.239841 1.96597 3.12 0.002 1.708662 10.52066
2 1.119338 .5454527 0.23 0.817 .4306962 2.90905

. testparm 1.hospital 2.hospital

( 1) 1.hospital = 0
( 2) 2.hospital = 0

chi2( 2) = 12.84 42
Prob > chi2 = 0.0016

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Cambiarlareferencia:
b#.hospital
LR chi2(2) = 11.36
Log likelihood = -96.074439 Prob > chi2 = 0.0034

_t
t Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

hospital
1 4.239841 1.96597 3.12 0.002 1.708662 10.52066
2 1.119338 .5454527 0.23 0.817 .4306962 2.90905

HRconrespectoalnivelhospital=0(HospitalA)
SicambiamoslareferenciaalhospitalB
stcox b1.hospitalp
LR chi2(2) = 11.36
Log likelihood = -96.074439 Prob > chi2 = 0.0034

_t Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

hospital
0 .2358579 .1093649 -3.12 0.002 .0950511 .5852531
2 .2640046 .1192954 -2.95 0.003 .1088881 .6400925

43

Prctica
Utilizandolosdatosdelacohortede
t l t renales:
transplantes l
Analizarelefectodeltratamientomediante
KaplanMeier ymedianteelmodelodeCox.
Valorarlaadecuacindeusarvariables
indicadoras.

44

22