NORMAS, ESTNDARES E INSTRUMENTOS DE REGULACIN AMBIENTAL / Captulo II
Toxicogenmica: una nueva disciplina
para evaluar el riesgo de la contaminacin
ambiental
Marta Adonis y Lionel Gil
Laboratorio de Bioqumica y Toxicologa Ambiental, ICBM. Facultad de Medicina, Universidad de Chile
E
n diciembre de 1952 ocurri en Londres un
episodio ambiental de enorme trascendencia.
Debido a altas concentraciones de partculas y
dixido de azufre, se produce un exceso de 4 mil muertes
por efectos de la contaminacin, causada principalmente
por uso de carbn en los sistemas de calefaccin y en los
procesos de combustin industrial. Este efecto determina
que los diferentes pases comiencen a preocuparse por la
calidad del aire, a comprender que este es importante
para la salud de las personas y que la contaminacin puede
causar incluso la muerte. A partir de este episodio
comienzan los estudios para determinar normas para
diferentes contaminantes y aos ms tarde se establecen
normas basadas en el conocimiento cientfico.
Las normas de calidad del aire se promulgan para proteger
la salud humana y, generalmente, se refieren a un perodo
determinado de exposicin, establecindose normas
diarias, horarias o anuales. Por ejemplo, la norma de 24
horas para material particulado respirable PM10 es de 150
microgramos por metro cbico (g/m3). Esto indica que
si una persona est expuesta a 150 g/m3 de partculas
de 10 micrometros (m) de dimetro, una vez en el ao
durante 70 aos, no tendra un riesgo importante para su
salud. Sin embargo, existe la posibilidad que en la poblacin
se encuentren personas sensibles que pudieran ser
afectadas por esa exposicin.
LOS CONTAMINANTES REGULADOS
Son aquellos para los cuales existen normas, establecidas
en decretos del Ministerio de Salud. Por ejemplo, los
Revista Ambiente y Desarrollo / VOL. XVIII / N 2-3-4 / 2002
contaminantes del aire regulados en Chile son: monxido
de carbono (CO), dixido de azufre (SO2), xido de
nitrgeno (NO), ozono (O3) y material particulado. Como
se observa en la Tabla 1, las normas en Chile para este
tipo de compuestos, en general, son similares a las de
EE.UU. y Mxico, pero menos estrictas que las de Suecia
y las recomendadas por la Organizacin Mundial de la
Salud. En nuestro pas, las decisiones sobre normas estn
basadas ms en las decisiones ya tomadas en otros pases
y en la investigacin sobre efectos de los contaminantes
en la salud, realizada en pases desarrollados, que en
investigaciones efectuadas en Chile. Esto se debe a que
en Chile no hay una poltica cientfica ambiental que
permita obtener la informacin requerida para decidir
sobre una norma.
Resumen
Tras la evaluacin de los elementos contaminantes del aire
en la capital chilena, los autores ponen de manifiesto la
urgencia que requiere el pas para manejar el tema de la
contaminacin del aire. Dentro del texto, se mencionan
algunos de los elementos que deprimen la calidad ambiental
de Santiago, y con ello la cantidad de estos materiales que
da a da invaden el aire de la capital de la Regin
Metropolitana. Tras estos factores, la ponencia presenta
una novedosa rea cientfica que permitir conocer, a nivel
gentico, los alcances de las toxinas ambientales en el
organismo: la toxicogenmica. De acuerdo a los autores,
esta disciplina ofrecer mayores antecedentes que
cambiarn de forma dramtica el conocimiento sobre el
riesgo de las enfermedades humanas y proporcionar
nuevas oportunidades para proteger la salud humana de
contaminantes de alta toxicidad y a prevenir las
enfermedades que pudieran surgir producto de estos
elementos.
49
Captulo II / NORMAS, ESTNDARES E INSTRUMENTOS DE REGULACIN AMBIENTAL

LOS CONTAMINANTES En Santiago, las restricciones debido a la mala calidad del

NO REGULADOS
El ser humano no puede seleccionar el aire que respira, y
en ciudades como Santiago existen cientos de sustancias
qumicas, algunas muy txicas, para las cuales se carece de
normas de regulacin; por ejemplo, los hidrocarburos
como los policclicos aromticos (HAPs); benceno, aminas
aromticas, nitrosoaminas, metales como cromo, nquel,
metaloides como arsnico, etc. En general, para esos
contaminantes que se denominan contaminantes no
regulados, no solo no existen normas, sino que tampoco
son monitoreados y por lo tanto no se sabe de las posibles
concentraciones que podran estar afectando la salud de
las personas.
En la discusin sobre qu normas necesitamos
implementar y cmo estas pueden afectar nuestra salud
o nuestra economa, es necesario tener claro si podemos
tener normas diferentes para una entrada correspondiente
a un ingreso per cpita de US$ 500 o de US$ 5.000. En
estas decisiones, muchos profesionales que no son del
rea de la salud tienden a considerar diversos factores y a
perder la perspectiva de que las normas son para proteger
la salud humana. Es importante recordar que el nmero
de genes que tiene un individuo y que determinan su
susceptibilidad a enfermedades relacionadas a la
contaminacin del aire, es el mismo ya sea para el que
tiene una entrada per cpita de US$ 500 como para el
que tiene una de US$ 5.000 y, por lo tanto, las normas
no deberan estar basadas en el nivel de nuestra economa,
sino en una efectiva proteccin de la salud de la poblacin.
aire generalmente estn dadas por los niveles de PM10 y
se refieren a la circulacin de vehculos y funcionamiento
de industrias.Tambin, muchas veces se superan las normas
de monxido de carbono y los niveles de ozono. Sin
embargo, los niveles de estos contaminantes no
determinan restricciones, aunque puedan afectar la salud,
ya que las decisiones sobre restricciones estn basadas
en la relacin entre ndice de calidad de aire y
concentracin de contaminantes. El nivel que determina
la restriccin es una decisin que no siempre est basada
en el conocimiento cientfico y es ms bien una decisin
de la autoridad. A diferencia de Santiago, en Ciudad de
Mxico la mayor parte de las restricciones son por los
niveles de ozono y no por PM10. Si las pendientes de las
curvas entre ndice de calidad de aire y concentracin de
contaminantes fueran establecidas sobre la base de
criterios cientficos, seguramente seran similares en Mxico
y en Chile, y en tal caso, en Santiago habra restricciones
por los niveles de ozono en primavera y verano, y en
Mxico habran restricciones por PM10 principalmente
en invierno.
QU ES EL MATERIAL PARTICULADO?
Es el trmino genrico para una gama de sustancias
qumicas y fsicas que existen como partculas y que tienen
un rango amplio de tamao. Este es un concepto muy
importante, por cuanto el tamao es uno de los factores
que tiene influencia directa en los efectos en salud. Las
partculas ms pequeas penetran profundamente en el

Tabla 1. Normas para contaminantes ambientales aplicadas en Chile, Mxico, EE.UU., Suecia y propuestas por la
Organizacin Mundial de la Salud.

Contaminante Chile Mxico Estados Unidos Suecia OMS

SO2 (g/m3) 24 hrs. 365 340 365 100 125
3
SO2 (g/m ) anual 80 - 80 50 50
3
NO2 (g/m ) 24 hrs. 260 - - 75 150
3
NO2 (g/m ) anual 100 - 100 50 -
3
O3 (g/m ), 1 hr. 160 216 235 120 150 200
PTS (g/m3), 2 hrs. 160 275 - 110 120
PTS (g/m3), anual 75 - - 50 -
3
PM10 (g/m ) 24 hrs. 150 150 150 100 70
3
PM10 (g/m ) anual 50 * 50 50 20 -
* Recomendacin

50 Revista Ambiente y Desarrollo / VOL. XVIII / N 2-3-4 / 2002


Figura 1. Microscopia electrnica de material
particulado del tubo de escape de un vehculo disel.
tracto respiratorio y pueden alcanzar los alvolos. Imgenes
de microscopia electrnica de partculas (Figura 1) han
demostrado que estas poseen una gran superficie que
permite la absorcin de cientos de compuestos qumicos.
De qu depende la toxicidad de una partcula? Del
tamao, de la cantidad inhalada, del tejido en el cual se
depositan, de la solubilidad en los fluidos corporales, y lo
ms importante, de su composicin qumica. Hay partculas
que son activas y otras que son inertes.
Investigaciones realizadas en poblaciones humanas de
EE.UU. y Europa sugieren que la inhalacin de partculas
finas, PM2.5 en concentraciones menores que la norma
PM10, induce un riesgo elevado de muerte prematura, in-
cremento en las admisiones hospitalarias y una serie de
otros efectos adversos para la salud (Costa, 2000).
Se desconoce el mecanismo biolgico que podra ser
responsable de estos efectos. A pesar de todo el
conocimiento que existe en la humanidad, no sabemos
por qu ocurre esto; no est claro si el efecto es producido
por la partcula misma, por un componente particular o
por una mezcla de contaminantes.
El material particulado es el nico estndar de calidad
ambiental que no es qumicamente especfico, ya que su
composicin depender de las substancias absorbidas en
su superficie. Surge la pregunta: cul es la concentracin
de material particulado que no tiene efecto en la salud
humana? A pesar de toda la investigacin cientfica, no lo
sabemos. Existe una dosis umbral para la poblacin? Lo
desconocemos.
Revista Ambiente y Desarrollo / VOL. XVIII / N 2-3-4 / 2002
NORMAS, ESTNDARES E INSTRUMENTOS DE REGULACIN AMBIENTAL / Captulo II
TOXICIDAD DEL MATERIAL PARTICULADO
Estudios realizados en seis ciudades de EE.UU. por
Dockery y col., en 1993, y por Friedlander y Lipman, en
1994, demostraron que hay un riesgo de muerte asociado
a la concentracin de material particulado fino, y este es
26 por ciento ms alto en las ciudades que tienen mayor
contaminacin del aire respecto de las menos
contaminadas. Esos estudios comprobaron que la
contaminacin en ciudades que tienen niveles de PM10
entre 18 y 46 g/m3 y niveles de PM2.5 entre 11 y 30 g/
m3, estaba asociada con muerte por cncer pulmonar y
muer te por enfermedades cardiopulmonares. La
mor talidad estaba mejor correlacionada con la
concentracin de partculas finas y la concentracin de
sulfato. Como sealamos, la norma que tenemos en San-
tiago para PM10 es de 150 g/m3 y la sobrepasamos, como
mnimo, 60 das en el ao. Se estima que el PM2.5 es al
menos un 50 % del PM10. Es decir, estos efectos han sido
observados a concentraciones de partculas respirables,
mucho menores que las que se respiran en Santiago en
perodos de otoo e invierno.
Adonis y Gil (1993) demostraron que el material
particulado del aire de Santiago era altamente mutagnico
y que contena elevados niveles de hidrocarburos
policclicos aromticos (HAPs) cancergenos. Estos
investigadores en 2000 caracterizaron en diferentes
fracciones de material particulado la mutagenicidad y el
contenido de HAPs, incluyendo el carcingeno ms
potente, el benzo(a)pireno. En 1996, el investigador
norteamericano B. Ostro analiz datos de Santiago y
demostr una asociacin entre PM10, PM2.5 y mortalidad
diaria e indic que un cambio de 10 microgramos por
metro cbico en el promedio diario de PM10, se asociaba
con un incremento del 1 % en la mor talidad. Estos
resultados se han comprobado en diversos lugares del
mundo, incluyendo EE.UU., Europa y Asia. Recientemente,
Pope y col. (2002), en un estudio realizado en EE.UU. en
500 mil personas, en 116 ciudades y por un perodo de
16 aos, demostraron que, excluyendo el hbito de fumar,
dieta, exposicin laboral y otros factores contundentes, la
exposicin a material particulado fino explicara un incre-
mento de 8 % de las muertes por cncer pulmonar por
cada 10 microgramos por metro cbico de PM2.5. Este
trabajo tendr gran relevancia, ya que disipa cualquier duda
sobre la estadstica requerida para validar este tipo de
estudio. Esto sugiere que en Santiago, que presenta niveles
de cancergenos superiores a los de las ciudades ms
contaminadas de EE.UU., el material particulado fino podra
ser un factor importante de riesgo a cncer pulmonar.
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Captulo II / NORMAS, ESTNDARES E INSTRUMENTOS DE REGULACIN AMBIENTAL

LAS EMISIONES TRANSABLES COMO para producir mutaciones en el DNA fue casi 30 veces
ALTERNATIVA mayor en calle Bandera que en Curacav.

Para disminuir la contaminacin del aire en Santiago se
han generado algunas polticas de incentivo econmico.
Uno de estos instrumentos son las emisiones transables.
La pregunta que se debe formular es: qu se transa? Si se
quiere transar gases, podra ser un instrumento til, porque
para los gases regulados se conoce exactamente cul es
la composicin qumica y sus efectos en la salud.
Como se ha explicado, el material particulado no tiene
composicin qumica definida y su toxicidad depende de
numerosos factores. Por lo tanto, al admitir un cierto nivel
de partculas hay que ser ms cuidadosos, y estos niveles,
en caso de ser factibles, deberan ser evaluados en cuanto
a su toxicidad, o, simplemente, no ser transadas.
Para comprender mejor estos
conceptos, se pueden analizar los
resultados de un estudio
realizado en Chile por nuestro
grupo de investigacin de la
Facultad de Medicina de la
Universidad de Chile y que est
Qu demuestra esto? Un hecho muy claro, la dificultad
de transar por masa sin conocer la composicin qumica
y la toxicidad. Es de esperar que en el momento de legislar
y de reglamentar, estos conceptos sean comprendidos
por los encargados de la toma de decisiones.
TOXICOGENMICA: LA NUEVA DISCIPLINA
EN LA EVALUACIN DEL RIESGO DE
ENFERMEDADES RELACIONADAS A
CONTAMINANTES AMBIENTALES
El ao pasado se ha completado el primer borrador del
genoma humano. No hay que olvidar que los efectos en
Figura 2.
Concentracin promedio de 24 hrs. de material particulado respirable
PM5, e Hidrocarburos Aromticos Policclicos (HAPs) (A) y potencial
mutagnico (B) absorbidos en PM5. Zona urbana (calle Bandera) y zona
control (Curacav).

HAPs (ng/m3)
publicado en la Revista Mdica Bandera
400
de Chile (Gil y col., 1995) y en
una revista inglesa (Gil y col., Curacav
300
PMS (g/m3)

1997). La investigacin se realiz

en una zona rural (Curacav) y 200
en Santiago, en la calle Bandera.
Esta calle fue elegida por el alto 100
flujo vehicular de buses que
utilizan motores disel, cuyas 0
emisiones son altamente txicas. PM5 Totales Cancergenos
Se determinaron los niveles de A HAPs
partculas PM5 (cuyo dimetro es
50% menor que PM 10), la
presencia de agentes
(Revertantes/m3)

cancergenos en material Bandera

3000
particulado y la capacidad de esas Curacav
PMS (g/m3)

partculas para alterar el DNA y

producir mutaciones. 2000

Como se puede apreciar en la

Figura 2, a concentraciones 1000
relativamente similares de
partculas en Curacav y en calle
Bandera, la concentracin de 0
PM5 Totales Cancergenos
cancergenos fue tres veces ms +S9 -S9
alta en calle Bandera, y la actividad B
Potencial Mutagnico

52 Revista Ambiente y Desarrollo / VOL. XVIII / N 2-3-4 / 2002


salud de los contaminantes son efectos en los individuos,
los cuales pueden presentar diferencias genticas en sus
respuestas dentro de una misma etnia y con mayor razn
entre diferentes etnias. Por ejemplo, en EE.UU. la tasa de
mortalidad por cncer pulmonar es de 70/100.000 para
blancos y de 105/100.000 para afroamericanos. En Chile
tenemos una tasa de mortalidad de 13/100.000. Qu
est indicando esto? Que si bien es cierto el nmero de
genes puede ser el mismo, tenemos una variacin racial y
una variacin individual. Por lo tanto, cuando estamos
hablando de normas, y queremos normar, tenemos que
hacer estudios en Chile. Copiar no sirve.
La informacin sobre la secuencia del genoma humano
representa una biblioteca donde podemos encontrar
todos los posibles productos de los genes en las clulas
humanas. Es decir, una gran biblioteca (genoma) llena de
libros (genes), que en conjunto contienen toda la
informacin de la vida humana. Los genes codifican o tienen
la informacin para la produccin de protenas, las cuales
realizan la mayor parte de las funciones celulares. La
secuenciacin del genoma humano y de otras especies
nos permite saber quines somos desde el punto de vista
gentico. Mucha de esta informacin an no la
comprendemos, ya que no conocemos completamente
el significado de la traduccin de este cdigo, es decir, an
no hemos llegado a entender el significado y funcin de
cada uno de los libros (genes) de esta gran biblioteca.
La Toxicogenmica es una nueva rea cientfica que estudia
la respuesta genmica de los organismos expuestos a
agentes qumicos. Estos incluyen frmacos, contaminantes
ambientales, aditivos de alimentos y otros productos
qumicos de uso comn. La Toxicogenmica usa las
metodologas e informacin de la ciencia genmica y de
la informtica para mejorar nuestra comprensin sobre
las bases biolgicas de las respuestas a estrs y a agentes
txicos ambientales, por lo tanto, es una disciplina que
nos permite entender el rol de las interacciones entre
genes y medio ambiente en el desarrollo de las
enfermedades.
El anlisis de la expresin de genes proporciona
informacin importante sobre los estados de las clulas y
sus respuestas a estmulos qumicos y ambientales. La
primera fase del programa genmico se centr en conocer
la secuencia exacta de los nucletidos en el cdigo del
ADN, es decir, descifrar el nmero, orden y secuencia de
los pilares (nucletidos) de la molcula de ADN. Ahora
que este trabajo prcticamente se ha completado, los
investigadores quieren comprender cmo el cdigo
Revista Ambiente y Desarrollo / VOL. XVIII / N 2-3-4 / 2002
NORMAS, ESTNDARES E INSTRUMENTOS DE REGULACIN AMBIENTAL / Captulo II
gentico se traduce en la funcin del gen. Es decir,
queremos saber cules son los genes responsables de
mantener nuestra salud y tambin cules, al ser daados
o alterados, contribuyen al desarrollo de enfermedades.
Queremos saber cmo y cundo las seales externas a
las clulas estimulan la expresin de ciertos genes en su
interior.
La Toxicogenmica permite aplicar el conocimiento sobre
la expresin de los genes y sus productos (las protenas),
para estudiar los efectos de los agentes qumicos en los
sistemas biolgicos. Esta nueva rea del conocimiento es
de inters para la Medicina, la industria Qumico-
Farmacutica, los consumidores, los cientficos, las agencias
reguladoras y el pblico en general. Es indudable que la
Toxicogenmica tendr un impacto revolucionario en la
salud, en la evaluacin del riesgo ambiental.
La Toxicogenmica utiliza tecnologas de genmica y de
protemica (estudia el comportamiento de las protenas).
Estas tecnologas permiten evaluar los cambios en la
expresin de genes, proporcionando una perspectiva glo-
bal sobre cmo un organismo responde a un estrs, o a
un agente qumico ambiental. Esta informacin puede
definir redes de respuesta de genes, identificar circuitos
regulatorios complejos dentro de clulas, tejidos u
organismos, determinar molculas endgenas susceptibles
al ataque de agentes txicos, intervenir en las cascadas de
eventos bioqumicos y moleculares que son perturbadas
por agentes qumicos o fsicos que inducen estrs
ambiental, seleccionar posibles biomarcadores, disear
procesos alternativos de ensayo, identificar individuos
sensibles a contaminantes ambientales, ayudar a prevenir
enfermedades relacionadas al medio ambiente, etc.
El avance de esta disciplina permitir comprender las
respuestas biolgicas a agentes ambientales y agentes
estresantes, e identificar aquellos que son de riesgo para
la salud humana.
Tambin facilitar mejorar la evaluacin de la exposicin.
Perfiles especficos de expresin de ARN de corta vida
(mensajeros), provocados por agentes txicos, sern la
base de nuevas herramientas para evaluar la exposicin
humana. Mediante estos perfiles ser posible identificar el
agente qumico y la dosis a la cual los individuos de una
poblacin han estado expuestos. Esto ayudar a desarrollar
biomarcadores proteicos de exposicin y de riesgo.
Programas de vigilancia podrn ser implementados en
humanos y en animales, donde se sospecha exposicin o
contaminacin. Idealmente, esto permitir detectar
53
Captulo II / NORMAS, ESTNDARES E INSTRUMENTOS DE REGULACIN AMBIENTAL
exposicin antes de la manifestacin de sntomas
fisiopatolgicos.
Adems, facilitar identificar factores de susceptibilidad que
influencian la respuesta individual a agentes txicos
ambientales. Es ampliamente conocido que los individuos
difieren en su susceptibilidad a enfermedades relacionadas
al medio ambiente. Los estudios toxicogenmicos pueden
definir la expresin de genes en individuos no susceptibles
y en susceptibles que han sufrido respuestas adversas a
agentes qumicos. Estos trabajos pueden ayudar a disear
ensayos especficos que pueden utilizarse para predecir y
detectar qu individuos sern, probablemente, afectados
por determinados agentes qumicos. Estos estudios
ayudarn a comprender los mecanismos de susceptibilidad
a diferentes agentes qumicos ambientales, los cuales
permitirn utilizar y disear mejores terapias y frmacos.
Tambin se pondrn comprender las diferencias tnicas
en susceptibilidad a agentes txicos ambientales.
Esta informacin cambiar dramticamente el
conocimiento sobre el riesgo de las enfermedades
humanas y proporcionar nuevas oportunidades para
proteger la salud humana de contaminantes de alta
toxicidad y a prevenir las enfermedades.
POR QU HACER INVESTIGACIN
EN CHILE?
La Toxicogenmica permite, adems, estudiar el perfil de
las alteraciones en los genes expuestos a agentes qumicos
que llevan al desarrollo de tumores. Ms del 80 % de los
cnceres son producidos por agentes qumicos y muchos
de ellos son contaminantes ambientales, por lo tanto, esta
disciplina contribuir a comprender los mecanismos de
carcinognesis, a identificar individuos con mayor
susceptibilidad a ciertos tipos de cnceres y a establecer
cules son los agentes qumicos de mayor riesgo, todo lo
cual facilitar la prevencin de la enfermedad. En nuestro
pas, la presencia de arsnico en agua potable en altas
concentraciones, entre 1958 y 1970, en la II Regin, es
probablemente el factor que explica la alta incidencia de
cncer que afecta principalmente vescula, rin, hgado,
pulmn y piel, en esa regin.
El cncer broncopulmonar presenta una tasa de
mortalidad tres veces mayor en la II Regin que el
promedio del pas. Segn el Registro Nacional de Cncer
del ao 2000, la tasa de mor talidad por cncer
broncopulmonar fue 34,4/100.000, y cifras an no oficiales
54
indican que el 2001 sera de 36,5/100.000 (Dr. Mario
Goycolea, comunicacin personal). Por otra parte, trabajos
de nuestro grupo, publicados en diversas revistas nacionales
e internacionales, han demostrado que los habitantes de
Santiago han estado expuestos por muchos aos a altos
niveles de hidrocarburos policclicos aromticos
cancergenos presentes en diferentes fracciones de ma-
terial particulado respirable.
Las promesas de estas nuevas tecnologas son tan grandes,
que van a generar gran cantidad de datos de un gran
nmero de agentes qumicos y condiciones de exposicin.
Diversas instituciones en EE.UU., como NIEHS o ILSI, estn
trabajando en crear estas bases de datos que estarn a
disposicin de la comunidad cientfica y permitirn
desarrollar un conocimiento sin precedentes, que guiar
las futuras investigaciones para mejorar la salud pblica y
ayudar en las decisiones sobre regulaciones para proteger
el medio ambiente.
Si se analiza la poltica cientfica ambiental de este pas, si
es que esta existe, se concluye que no hay ningn fondo
concursable que sea especfico para el rea de medio
ambiente. Muchos de los recursos que ha destinado
CONAMA a investigacin no han sido concursables y
una gran parte de los cientficos interesados ni siquiera
han sido informados.
Aquellos que somos investigadores, durante muchos aos
hemos competido en concursos con todos los cientficos
de todas las reas; solo nos aprueban los proyectos si
estos son de muy buena calidad, lo que nos parece muy
bien. Pero si vamos a normar, si queremos aplicar las nuevas
tecnologas, como la Toxicogenmica, es importante tener
una poltica cientfica ambiental que permita realizar las
investigaciones que el pas requiere para proteger la salud
de las personas y tener un medio ambiente ms limpio.
La creacin de un fondo de investigacin concursable,
orientado a resolver los problemas ambientales prioritarios
del pas, es indispensable en una nacin que se ha definido
por el desarrollo sustentable. AD
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