8

BAB 2

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1. INFEKSI SALURAN KEMIH (ISK)

2.1.1. DEFINISI

Infeksi saluran kemih (ISK) adalah suatu infeksi akibat

berkembang biaknya mikroorganisme di dalam saluran kemih yang

dalam keadaan normal air kemih tidak mengandung bakteri, virus

atau mikroorganisme lain.25 Infeksi ini melibatkan ginjal, ureter, buli-

buli, ataupun uretra. Infeksi saluran kemih (ISK) adalah istilah

umum yang menunjukkan keberadaan mikroorganisme (MO) dalam

urin.28

Bakteriuria bermakna (significant bacteriuria) adalah

menunjukkan pertumbuhan mikroorganisme murni lebih dari 105

colony forming unit (cfu/ml) pada biakan urin. Bakteriuria bermakna

mungkin tanpa disertai gejala klinis ISK dinamakan bakteriuria

asimtomatik (convert bacteriuria). Sebaliknya bakteriuria bermakna

disertai gejala klinis ISK dinamakan bakteriuria bermakna

simtomatik. Pada beberapa keadaan pasien dengan gejala klinis

tanpa bekteriuria bermakna. Piuria bermakna (significant pyuria),

bila ditemukan netrofil >10 per lapangan pandang.26

Universitas Sumatera Utara

 9

2.1.2. KLASIFIKASI

2.1.2.1. Anatomi

1. ISK Bawah

a. Sistitis akut adalah radang selaput mukosa kandung

kemih (Vesica urinaria) yang timbulnya mendadak,bisa

ringan dan sembuh spontan (self-limited disease) atau

berat di sertai penyulit infeksi saluran kemih atas

(pielonefritis akut).

b. Sistitis kronis adalah radang kandung kemih yang

menyerang berulang-ulang (recurrent attact of cystitis)

dan dapat menyebabkan kelainan-kelainan atau penyulit-

penyulit dari saluran kemih bagian atas dan ginjal.

c. Urethritis adalah infeksi/inflamasi dari urethra,bisa terjadi

pada laki-laki yang disebabkan sexually transmitted

disease dan wanita bisa timbul karena acut urethral

syndrome.

d. Prostatitis adalah inflamasi dari glandula prostat

e. Epididimytis adalah inflamasi dari epididimis.

f. Orchitis adalah inflamasi dari 1 atau 2 testis pada laki-laki

yang biasanya disebabkan oleh bakteri.

2. ISK Atas.

a. Pielonefritis akut adalah radang akut dari ginjal, ditandai

primer oleh radang jaringan interstitial, sekunder

Universitas Sumatera Utara

 10

mengenai tubulus, dan akhirnya dapat mengenai kapiler

glomerulus disertai manifestasi klinik dan bakteriuria tanpa

ditemukan kelainan-kelainan radiologic.

b. Pielonefritis kronis adalah kelainan jaringan interstitial

(primer) dan sekunder mengenai tubulus dan

glomerulus, mempunyai hubungan dengan bakteriuria

(immediate atau late effect) dengan atau tanpa bacteriuria

dan selalu disertai kelainan-kelainan radiologic

(pielonefritis bacterial kronik), mungkin terjadi lanjut dari

infeksi bakteri berkepanjangan atau infeksi sejak masa

kecil. Obstruksi saluran kemih serta refluk vesikoureter

dengan atau tanpa bakteriuria kronik sering diikuti

pembentukan jaringan ikat parenkim ginjal yang ditandai

pielonefritis kronik yang spesifik. 26

2.1.2.2. Klinis

1. ISK Sederhana/tak berkomplikasi (uncomplicated), yaitu ISK

yang terjadi pada perempuan yang tidak hamil dan terjadi

pada pasien tanpa kelainan anatomi dan structural saluran

kemih.

2. ISK berkomplikasi (complicated), yaitu terjadi pada pasien

dengan kelainan struktur anatomi dan fungsional,memerlukan

waktu yang lama untuk di eradikasi dan cenderung untuk

kambuh. 26

Universitas Sumatera Utara

 11

2.1.3. EPIDEMIOLOGI

ISK tergantung banyak faktor seperti usia, gender, prevalensi

bakteriuria, dan faktor predisposisi yang menyebabkan perubahan

struktur saluran kemih termasuk ginjal. Selama periode usia

beberapa bulan dan lebih dari 65 tahun perempuan cenderung

menderita ISK dibandingkan laki-laki.26,28 ISK berulang pada laki-

laki jarang dilaporkan, kecuali disertai factor predisposisi

(pencetus). Prevalensi bakteriuria asimtomatik lebih sering

ditemukan pada perempuan. Prevalensi selama periode sekolah

(school girls) 1 % meningkat menjadi 5% selama periode aktif

secara seksual. Prevalensi infeksi asimtomatik meningkat

mencapai 30%, baik laki-laki maupun perempuan bila disertai faktor

predisposisi seperti terlihat pada Tabel 2.1. 26

Tabel 2.1. Faktor Predisposisi (Pencetus) ISK26

1. Bendungan aliran urin

- Anomali kongenital
- Batu saluran kemih
- Oklusi ureter (sebagian atau total)
2. Refluks vesikoureter
3. Urin sisa dalam buli-buli, karena :
- Neurogenic blader
- Striktur uretra
- Hypertropi prostat
4. Gangguan metabolic
- Hiperkalsemia
- Hipokalemia
- Agamaglobulinemia
- Diabetes melitus
5. Instrumentasi
- Kateter

Universitas Sumatera Utara

 12

- Dilatasi uretra
- Sistoskopi
6. Kehamilan
- Faktor stasis dan bendungan
- pH urin yang tinggi sehingga mempermudah pertumbuhan
kuman

Tabel 2.2. Epidemiologi ISK menurut Usia dan Jenis Kelamin26

Umur Insidens (%) Faktor Resiko

(tahun) Perempuan Laki-laki

<1 0,7 2,7 Kelainan anatomi gastrourinary

1-5 4,5 0,5 Kelainan anatomi gastrourinary
6-15 4,5 0,5 Kelainan anatomi gastrourinary
16-35 20 0,5 Hub.Sex,penggunaan
diaphragma
36-65 35 20 Pembedahan, abstruksi prostat,
pemasangan kateter
>65 40 35 Inkontinensia, pemasangan
kateter, obstruksi prostat

Angka kejadian ISK di Amerika pada bayi dan anak sekolah

antara 1-2%, pada wanita dewasa muda yang tidak hamil antara 1-

3% sedang pada kehamilan antara 4-7%, pada orang tua

meningkat tajam menjadi 10% pada laki-laki dan kira-kira 20%

pada wanita.28 Insidens ISK pada lelaki yang tidak disunat adalah

lebih banyak berbanding dengan lelaki yang disunat (1,12%

berbanding 0,11. Pada anak berusia 1-5 tahun, insidens bakteriuria

pd perempuan bertambah menjadi 4.5%, sementara berkurang pd

lelaki menjadi 0,5%. Kebanyakan ISK pada anak kurang dari 5

tahun adalah berasosiasi dengan kelainan congenital pada saluran

Universitas Sumatera Utara

 13

kemih, seperti vesicoureteral reflux atau obstruction. Insidens

bakteriuria menjadi relatif constant pada anak usia 6-15 tahun.

Namun infeksi pada anak golongan ini biasanya berasosiasi

dengan kelainan fungsional pada saluran kemih seperti dysfunction

voiding. Menjelang remaja, insidens ISK bertambah secara

signifikan pada wanita muda mencapai 20%, sementara konstan

pada lelaki muda. Sebanyak sekitar 7 juta kasus cystitis akut yang

didiagnosis pada wanita muda tiap tahun. Faktor risiko yang utama

yang berusia 16-35 tahun adalah berkaitan dengan hubungan

seksual. Pada usia lanjut, insidens ISK bertambah secara

signifikan pd wanita dan lelaki. Morbiditas dan mortalitas ISK

paling tinggi pada kumpulan usia yang <1 tahun dan >65 tahun.26

2.1.4. ETIOLOGI

Pada keadaan normal urin adalah steril. Umumnya ISK

disebabkan oleh kuman gram negatif. Escherichia coli merupakan

MO penyebab terbanyak baik pada yang simtomatik maupun yang

asimtomatik yaitu 50 - 90%, diikuti oleh Klebsiella atau

Enterobacter 10 40%.28 MO lainnya yang sering ditemukan

seperti Proteus spp (33% ISK anak laki-laki berusia 5 tahun ),

Klebsiella spp dan Staphylococcus dengan koagulase negatif.

Infeksi yang disebabkan oleh Pseudomonas spp dan MO lainnya

Universitas Sumatera Utara

 14

seperti Staphylococcus aureus jarang dijumpai, kecuali pasca

kateterisasi. 26

Tabel 2.3. Famili, Genus & Spesies Mikroorganisme yang paling

sering sebagai penyebab ISK 26

2.1.5. PATOGENESE

Patogenesis bakteriuria asimtomatik menjadi bakteriuria

simptomatik dengan gejala klinis ISK tergantung dari patogenitas

bakteri dan status pasien sendiri (host).

2.1.5.1. Peran Patogenisitas Bakteri.

Sejumlah flora saluran cerna termasuk Escherichia coli

diduga terkait dengan etiologi ISK. Patogenisitas E.coli

terkait dengan bagian permukaan sel polisakarida dari

lipopolisakarin (LPS). Hanya IG serotype dari 170 serotipe

O/ E.coli yang berhasil diisolasi dari pasien ISK, diduga

strain E.coli ini mempunyai patogenisitas khusus. Bakteri

Universitas Sumatera Utara

 15

patogen dari urin dapat menyebabkan gejala klinis dari

ISK tergantung juga dari factor lainnya seperti

perlengketan mukosa oleh bakteri, factor virulensi dan

variasi fase factor virulensi. 26

a. Peranan bacterial attachment of mucosa.

Untuk melakukan kolonisasi dan invasi ke sel inang,

bakteri harus mengadakan perlekatan pada

permukaan sel inang. Penelitian membuktikan bahwa

fimbriae merupakan satu pelengkap patogenesis yang

mempunyai kemampuan untuk melekat pada

permukaan mukosa saluran kemih. Pada umumnya

fimbriae akan terikat pada blood group antigen yang

terdapat pada sel epitel saluran kemih atas dan

bawah. 26,28

b. Peranan faktor virulensi lainnya.

Sifat patogenisitas lain dari E.coli berhubungan

dengan toksin. Dikenal beberapa toksin seperti -

hemolisin, cytotoxic necrotizing factor-1(CNF-1), dan

iron uptake system (aerobactin dan enterobactin).

Hampir 95% -hemolisin terikat pada kromosom dan

berhubungan dengan Pathogenicity Island (PAIS) dan

hanya 5% terikat pada gen plasmio.

Universitas Sumatera Utara

 16

Laporan penelitian Johnson mengungkapkan virulensi

E coli sebagai penyebab ISK terdiri atas fimbriae type

I (55%), P-fimbriae (24%), aero bactin (38%),

haemolysin (20%), antigen K (22%), resistensi serum

(25%) dan antigen O (28%).26,28

c. Peranan variasi fase faktor virulensi.

Virulensi bakteri ditandai dengan kemampuan untuk

mengalami perubahan bergantung dari respon faktor

luar. Konsep variasi fase MO ini menunjukan peranan

beberapa penentu virulensi bervariasi diantara

individu dan lokasi saluran kemih. Oleh karena itu,

ketahanan hidup bakteri berbeda dalam kandung

kemih dan ginjal. 25

2.1.5.2. Peranan Faktor Tuan Rumah (Host)

a. Faktor Predisposisi Pencetus ISK.

Penelitian epidemiologi klinik mendukung hipotesis

peranan status saluran kemih merupakan faktor risiko

atau pencetus ISK. Jadi faktor bakteri dan status

saluran kemih pasien mempunyai peranan penting

untuk kolonisasi bakteri pada saluran kemih.

Kolonisasi bacteria sering mengalami kambuh

(eksasebasi) bila sudah terdapat kelainan struktur

anatomi saluran kemih. Dilatasi saluran kemih

Universitas Sumatera Utara

 17

termasuk pelvis ginjal tanpa obstruksi saluran kemih

dapat menyebabkan gangguan proses klirens normal

dan sangat peka terhadap infeksi.

Zat makanan dari bakteri akan meningkat dari normal

diikuti refluks MO dari kandung kemih ke ginjal.

Endotoksin (lipid A) dapat menghambat peristaltik

ureter. Refluks vesikoureter ini sifatnya sementara

dan hilang sendiri bila mendapat terapi antibiotika.

Proses pembentukan jaringan parenkim ginjal sangat

berat bila refluks vesikoureter terjadi sejak anak-anak.

Pada usia dewasa muda tidak jarang dijumpai di klinik

gagal ginjal terminal (GGT) tipe kering, artinya tanpa

edema dengan/tanpa hipertensi.26

b. Status Imunologi Pasien (Host).

Penelitian laboratorium mengungkapkan bahwa

golongan darah dan status sekretor mempunyai

konstribusi untuk kepekaan terhadap ISK. Pada

Tabel 2.4. di bawah dapat dilihat beberapa faktor

yang dapat meningkatkan hubungan antara berbagai

ISK (ISK rekuren) dan status secretor (sekresi antigen

darah yang larut dalam air dan beberapa kelas

immunoglobulin) sudah lama diketahui. Prevalensi

ISK juga meningkat terkait dengan golongan darah

Universitas Sumatera Utara

 18

AB, B dan PI (antigen terhadap tipe fimbriae bakteri)

dan dengan fenotipe golongan darah Lewis. 26

Tabel 2.4. Faktor-faktor yang meningkatkan kepekaan terhadap ISK 26

2.1.6. PATOFISIOLOGI

Pada individu normal, biasanya laki-laki maupun perempuan

urin selalu steril karena dipertahankan jumlah dan frekuensi

kencing. Uretro distal merupakan tempat kolonisasi mikroorganisme

gram-positif dan gram negatif.

Mikroorganisme memasuki saluran kemih melalui 4 cara yaitu :

1. Ascending

Kebanyakan infeksi saluran kemih masuk dari uretra ke

kandung kemih, naik ke ureter sampai ke ginjal dengan

tahapan sebagai berikut :

- Kolonisasi mikroorganisme pada uretra dan daerah introitus

vagina, prepusium penis, kulit perineum dan sekitar anus.

Universitas Sumatera Utara

 19

- Masuknya mikroorganisme ke dalam buli-buli

- Multiplikasi dan penempelan mikroorganisme dalam kandung

kemih

- Naiknya mikroorganisme dari kandung kemih ke ureter dan

sampai ke ginjal

2. Hematogen

Umumnya terjadi pada pasien dengan daya tahan tubuh yang

rendah, karena fokus infeksi di luar saluran kemih dan ginjal,

karena sesuatu penyakit kronis atau pada pasien yang

mendapatkan terapi imunosupresif.

3. Limfogen

Melalui rectum, colon, dan saluran lymphatic periuterine telah

dilaporkan dapat menyebabkan infeksi saluran kemih, akan

tetapi ini masih membutuhkan pembuktian secara luas.

4. Direct extension (Langsung dari organ sekitar)

Bakteri dari organ terdekat dapat masuk secara langsung ke

saluran kemih, hal ini dapat terjadi pada pasien-pasien dengan

intraperitoneal abses, vesicointestinal dan vesicovaginal fistula

atau eksogen sebagai akibat dari pemakaian instrumens.

Kuman penyebab ISK pada umumnya adalah kuman yang

berasal dari flora normal usus dan hidup secara komensal di

introitus vagina. Mikroorganisme memasuki saluran kemih melalui

Universitas Sumatera Utara

 20

uretra-prostat-vas deferens-testis-buli-buli-ureter dan sampai ke

ginjal.26,28

26
Gambar 2.1. Masuk kuman secara ascending ke dalam saluran kemih.
(1) kolonisasi kuman disekitar uretra, (2) masuk nya kuman melalui uretra ke buli-
buli,
(3) penempelan kuman pada dinding buli-buli, (4) masuknya kuman melalui
ureter ke ginjal

Hampir semua ISK disebabkan invasi mikroorganisme

asending dari uretra ke dalam kandung kemih. Pada beberapa

pasien tertentu invasi mikroorganisme dapat mencapai ginjal.

Proses ini, dipermudah refluks vesikoureter. Proses invasi

mikroorganisme hematogen sangat jarang ditemukan di klinik,

mungkit akibat lanjut dari bakteriemia. Ginjal diduga merupakan

lokasi infeksi sebagai akibat lanjut septikemi atau endokarditis

akibat Staphylococcus aureus. Kelainan ginjal yang terkait dengan

endokarditis (Staphylococcus aureus) dikenal Nephritis Lohlein.

Beberapa penelitian melaporkan pielonefritis akut(PNA) sebagai

akibat lanjut invasi hematogen dari infeksi sistemik gram negatif. 26

Universitas Sumatera Utara

 21

2.1.7 GEJALA KLINIS

Gambaran klinis infeksi saluran kemih sangat bervariasi mulai

dari tanpa gejala hingga menunjukkan gejala yang sangat berat.

Gejala yang sering timbul adalah disuria, polakisuria, dan terdesak

kencing yang biasanya terjadi bersamaan, disertai nyeri supra

pubik dan daerah pelvis.

Setiap pasien dengan ISK pada laki dan ISK rekuren pada

perempuan harus dilakukan investigasi faktor predisposisi atau

pencetus.

a. Pielonefritis Akut (PNA).

Gejala klinis PNA seperti panas tinggi (39,5-40,5 C), disertai

mengigil dan sakit pinggang. Gejala klinis PNA ini sering

didahului gejala ISK bawah (sistitis).

b. ISK Bawah (sistitis).

Gejala klinis sistitis seperti sakit suprapubik, polakiuria,

nokturia, disuria, dan stanguria.

c. ISK Atas

Dapat ditemukan gejala demam, kram, nyeri punggung,

muntah, skoliosis, dan penurunan berat badan.

d. Sindroma Uretra Akut (SUA).

Gejala klinis SUA sulit dibedakan dengan sistitis. SUA sering

ditemukan pada perempuan usia antara 20-50 thun. Gejala

klinis SUA sangat sedikit (hanya disuria dan sering kencing)

Universitas Sumatera Utara

 22

sering disebut sistitis abakterialis. Sindrom uretra akut (SUA)

dibagi 3 kelompok pasien, yaitu:

1. Kelompok pertama pasien dengan piuria, biakan uria dapat

diisolasi E-coli dengan cfu/ml urin 103-105. Sumber infeksi

berasal dari kelenjar peri-uretral atau uretra sendiri.

Kelompok pasien ini memberikan respon baik terhadap

antibiotik standar seperti ampsilin.

2. Kelompok kedua pasien leukosituri 10-50/lapangan

pandang besar (LPB) dan kultur urin steril. Kultur khusus

ditemukan clamydia trachomatis atau bakteri anaerobic.

3. Kelompok ketiga pasien tanpa piuria dan biakan urin steril.

e. ISK rekuren.

ISK rekuren terdiri 2 kelompok; yaitu:

a). Re-infeksi (re-infections). Pada umumnya episode infeksi

dengan interval >6 minggu mikroorganisme (MO) yang

berlainan.

b). Relapsing infection. Setiap kali infeksi disebabkan MO

yang sama, disebabkan sumber infeksi tidak mendapat

terapi yang adekuat. 26

2.1.8 PEMERIKSAAN PENUNJANG LABORATORIUM

Analisa urin rutin, pemeriksaan mikroskop urin segar, kultur

urin, serta jumlah kuman/mL urin merupakan protokol standar untuk

Universitas Sumatera Utara

 23

pendekatan diagnosis ISK. Pengambilan dan koleksi urin, suhu,

dan teknik transportasi sampel urin harus sesuai dengan protokol

yang dianjurkan.29

Investigasi lanjutan terutama renal imaging procedures tidak

boleh rutin, harus berdasarkan indikasi yang kuat. Pemeriksaan

radiologis dimaksudkan untuk mengetahui adanya batu atau

kelainan anatomis yang merupakan faktor predisposisi ISK.

Renal imaging procedures untuk investigasi faktor predisposisi ISK:

Ultrasonogram (USG)

Radiografi (Foto polos abdomen, Pielografi IV, Micturating

cystogram)

Isotop scanning. 26

Pemeriksaan laboratorium

2.1.8.1. Urinalisis

a. Leukosuria

Leukosuria atau piuria merupakan salah satu petunjuk

penting terhadap dugaan adalah ISK. Dinyatakan positif

bila terdapat > 10 leukosit/lapang pandang besar (LPB)

sedimen air kemih. Pada test dipstick urin biasanya akan

diperoleh hasil test leukosit esterase positif. Adanya

leukosit silinder pada sediment urin menunjukkan

adanya keterlibatan ginjal. Namun adanya leukosuria

tidak selalu menyatakan adanya ISK karena dapat pula

Universitas Sumatera Utara

 24

dijumpai pada inflamasi tanpa infeksi. Apabila didapat

leukosituria yang bermakna, perlu dilanjutkan dengan

pemeriksaan kultur.27,29

Gambar 2.2. Leukosuria27

b. Hematuria

Dipakai oleh beberapa peneliti sebagai petunjuk

adanya ISK, yaitu bila dijumpai 5-10 eritrosit/LPB

sedimen urin. Dapat juga disebabkan oleh berbagai

keadaan patologis baik berupa kerusakan glomerulus

ataupun oleh sebab lain misalnya urolitiasis, tumor

ginjal, atau nekrosis papilaris.

2.1.8.2. Bakteriologis

a. Mikroskopis

Dapat digunakan urin segar tanpa diputar dengan

pewarnaan gram. Dinyatakan positif bila dijumpai 1

bakteri /lapangan pandang minyak emersi.

Universitas Sumatera Utara

 25

b. Biakan bakteri

Gambar 2.3. Biakan bakteri

Biakan bakteri, ciri khas seorang dengan ISK ditandai

oleh adanya mikroorganisme tunggal dari koloni

membentuk lebih besar 105 unit (cfu) per ml. Di dalam

clean catch atau midstream urin specimen (urin porsi

tengah), dengan jumlah yang lebih rendah biasanya

menunjukkan kontaminasi.

Kriteria yang di pergunakan untuk bakteriuria adalah:

1. Bermakna :

a. Jika dijumpai 100.000 cfu atau lebih kuman per ml

urin pada minimal 1 x kultur.

b. 50.000-<100.000, tapi dijumpai kuman yang

serupa pada 2 x kultur midstream urin (MSU)

berturut-turut, meskipun hanya 1 kultur dengan

jumlah > 50.000.

2. Kontaminasi

a. Kurang dari 10.000 kuman pada 1 x kultur.

Universitas Sumatera Utara

 26

b. 10.000 <100.000, dengan kuman yang berlainan

pada 2 x kultur MSU berturut-turut.

c. Ragu-ragu

10.000 - <50.000, dengan kuman serupa pada 2 x

kultur, sehingga kultur di ulangi. Jika hasil masih

serupa, dianggap bermakna.

2.1.8.3. Tes kimiawi

Yang paling sering dipakai ialah tes reduksi griess nitrate.

Dasarnya adalah sebagian besar mikroba kecuali

enterococcus, mereduksi nitrat bila dijumpai lebih dari

100.000 - 1.000.000 bakteri. Konversi ini dapat dijumpai

dengan perubahan warna pada uji tarik. Sensitivitas 90,7%

dan spesifisitas 99,1% untuk mendeteksi Gram-negatif.

Hasil palsu terjadi bila pasien sebelumnya diet rendah

nitrat, diuresis banyak, infeksi oleh enterococcus dan

acinetobacter.

2.1.9 PENATALAKSANAAN

Pengobatan ISK harus mempertimbangkan beberapa hal :

1. Pola resistensi kuman lokal

2. Populasi pasien

3. Farmakokinetik dari obat

Universitas Sumatera Utara

 27

4. Lamanya terapi

5. Efek samping obat

6. Harga obat29

2.1.9.1. ISK Bawah

Prinsip manajemen ISK bawah meliputi istirahat, intake cairan

yang banyak, antibiotika yang adekuat, dan kalau perlu terapi

asimtomatik untuk alkalinisasi urin:

Hampir 80% pasien akan memberikan respon setelah 48 jam

dengan antbiotika tunggal; seperti ampisilin 3 gram,

trimetoprim 200mg

Bila infeksi menetap disertai kelainan urinalisa (lekosituria)

diperlukan terapi konvensional selama 5-10 hari

Pemeriksaan mikroskopik urin dan biakan urin tidak diperlukan

bila semua gejala hilang dan tanpa lekositoria.26,29

Reinfeksi berulang (frequent re-infection)

Disertai faktor predisposisi.

Terapi antimikroba yang intensif diikuti koreksi faktor resiko.

Tanpa faktor predisposisi

- Asupan cairan banyak

- Cuci setelah melakukan senggama diikuti terapi

antimikroba takaran tunggal (misal trimetroprim 200mg)

- Terapi antimikroba jangka lama sampai 6 bulan.

Universitas Sumatera Utara

 28

Sindroma Uretra Akut (SUA)

Pasien dengan SUA dengan hitungan kuman 103-105

memerlukan antibiotika yang adekuat. Infeksi Clamidia

memberikan hasil yang baik dengan tetrasiklin. Infeksi

disebabkan MO anaerobic diperlukan antimikroba yang serasi,

misal golongan kuinolon. 26

2.1.9.2. ISK Atas

Pielonefritis Akut.

Pada umumnya pasien dengan pielonefritis akut memerlukan

rawat inap untuk memelihara status hidrasi dan terapi antibiotika

parenteral paling sedikit 48 jam. Indikasi rawat inap pielonefritis

akut dapat dilihat pada Tabel 2.5.

Tabel 2.5. Indikasi Rawat Inap Pasien dengan PNA26

Kegagalan mempertahankan hidrasi normal atau toleransi

terhadap antibiotika oral.
Pasien sakit berat atau debilitasi.
Terapi antibiotika oral selama rawat jalan mengalami
kegagalan.
Diperlukan investigasi lanjutan.
Faktor predisposisi untuk ISK tipe berkomplikasi.
Komorbiditas seperti kehamilan, diabetes mellitus, usia lanjut

Universitas Sumatera Utara

 29

The Infection Disease of America menganjurkan satu dari tiga

alternatif terapi antibiotik IV sebagai terapi awal selama 48-72 jam

sebelum diketahui MO sebagai penyebabnya yaitu :

- Fluorokuinolon

- Amiglikosida dengan atau tanpa ampisilin

- Sefalosporin dengan spectrum luas dengan atau tanpa

aminoglikosida.25

Antibiotika merupakan terapi utama pada ISK. Hasil uji kultur dan

tes sensitivitas sangat membantu dalam pemilihan antibiotika yang

tepat. Efektivitas terapi antibiotika pada ISK dapat dilihat dari

penurunan angka lekosit urin disamping hasil pembiakan bakteri

dari urin setelah terapi dan perbaikan status klinis pasien. Idealnya

antibiotika yang dipilih untuk pengobatan ISK harus memiliki sifat-

sifat sebagai berikut : dapat diabsorpsi dengan baik, ditoleransi

oleh pasien, dapat mencapai kadar yang tinggi dalam urin, serta

memiliki spektrum terbatas untuk mikroba yang diketahui atau

dicurigai. Pemilihan antibiotika harus disesuaikan dengan pola

resistensi lokal, disamping juga memperhatikan riwayat antibiotika

yang digunakan pasien.25

Universitas Sumatera Utara

 30

Tabel 2.6 Jenis dan Lama Pemberian Antibiotik yang

direkomendasikan berdasarkan Tipe ISK

2.1.10. PENCEGAHAN

Data epidemiologi klinik mengungkapkan skrining bakteriuria

asimtomatik bersifat selektif dengan tujuan utama untuk

mencegah menjadi bakteriuria disertai gejala klinik ISK. Skrining

bakteriuria harus rutin dengan jadwal tertentu untuk kelompok

pasien perempuan hamil, pasien DM terutama perempuan, dan

pasca transplantasi ginjal perempuan dan laki-laki, dan kateterasi

laki-laki dan perempuan. 26

Universitas Sumatera Utara

 31

2.1.11. KERANGKA TEORI

Gambar 2.4. Kerangka Teori

Flora Usus

Munculnya Type Uropatogen

Koloni di perineal dan uretra anterior

Faktor penjamu (Host)

Virulensi Bakteri Sistitis 1. Memperkuat
perlekatan ke sel
uroepitel
2. Refluks vesiko
Pyelonefritis Akut uretra
3. Refluks intra renal
4. Tersumbatnya
saluran kemih
Parut Ginjal 5. Benda asing
(kateter urin)

Urosepsis

Universitas Sumatera Utara

 32

2.2. EXTENDED SPECTRUM BETA LACTAMASE (ESBL)

2.2.1 DEFINISI

ESBL adalah enzim yang mempunyai kemampuan

menghidrolisis antibiotik golongan penicillin, cephalosporin generasi

I, II, III serta golongan aztreonam (kecuali cephamycin dan

carbapenem ). Pada Enterobacteriaceae, ESBL dapat dihasilkan

oleh Proteous sp, Klebsiella sp, E.coli, Citrobacter, Morganella,

Providencia, Salmonella dan Serratia. ESBL paling banyak

dihasilkan oleh Enterobacteriaceae, terutama Escherichia coli dan

Klebsiella pneumonia.

Ada banyak tipe dari -lactamase, tapi ada dua tipe yang sulit

ditangani yaitu ESBL dan AmpC. Keduanya menghidrolisis

cephalosporin generasi ketiga. Berbeda dengan ESBL, AmpC -

laktamase bisa mengnonaktifkan cephamycin dan tidak dihambat

oleh inhibitor -lactamase seperti asam klavulanat.

Infeksi akibat bakteri penghasil ESBL memberikan banyak

dampak negatif pada aspek klinis dan ekonomi. Beberapa dampak

klinik yang terjadi akibat infeksi bakteri penghasil ESBL antara lain

sulitnya mencapai terapi yang efektif akibat MDR sehingga infeksi

dapat berkembang menjadi bakteremia serta tejadi peningkatan

morbiditas dan mortalitas. Dampak ekonomi yang terjadi antara lain

lamanya perawatan di rumah sakit dan terbatasnya pemilihan

Universitas Sumatera Utara

 33

antibiotik alternatif yang cenderung lebih mahal, sehingga

meningkatkan biaya rumah sakit.32-35

Faktor genetik memegang peranan penting dalam terjadinya

resistensi bakteri terhadap antibiotik. Gen penyebab resistensi

terletak pada elemen genetik yaitu kromosom, plasmid, transposon

dan integron. Elemen genetik khususnya transposon, plasmid dan

integron dapat bertukar bebas antar bakteri secara horizontal

melalui proses konjugasi, transduksi dan transformasi. Proses

tersebut menyebabkan terjadinya MDR pada beberapa antibiotik.

ESBL termasuk plasmid-mediated lactamase yang dapat

menyebar secara horizontal melalui konjugatif plasmid dan

integron.

Gen pengkode ESBL pada bakteri paling banyak berada di

plasmid. Hal ini mempermudah kemampuan gen ESBL pindah dari

satu organisme ke organisme lain, sehingga penyebaran resistensi

sangat mudah terjadi antar strain bahkan antar spesies. Keadaan

ini membuat pilihan antibiotik untuk melawan organisme untuk

memproduksi ESBL sangat terbatas.

Umumnya ESBL berasal dari gen TEM-1, TEM-2 atau SHV-1

yang mengalami mutasi dan mengubah konfigurasi asam amino di

sekitar lokasi aktif dari lactamase. Keadaan ini membuat

spektrum antibiotik -lactam rentan terhadap hidrolisis oleh enzim

ini.

Universitas Sumatera Utara

 34

Selain penggunaan antibiotika secara berlebihan, pasien

dengan penyakit berat, LOS ( Length of Stay ) yang lama dan

dirawat dengan alat-alat medis yang sifatnya invansif (kateter urin,

kateter vena dan endotracheal tube) untuk waktu yang lama juga

merupakan risiko tinggi untuk terinfeksi oleh bakteri penghasil

ESBL.

Saat ini angka kejadian infeksi oleh bakteri penghasil ESBL

semakin meningkat di seluruh dunia. Karena banyaknya bakteri

yang mampu menghasilkan ESBL, maka diperlukan suatu

klasifikasi agar kita dengan mudah mengidentifikasikan jenis ESBL

apa yang menginfeksi seseorang,35-36

2.2.2. -LACTAMASE

Sebelum kita membahas ESBL, kita harus mengerti tentang -

lactamase baik definisi maupun pembagiannya, sehingga kita dapat

memahami ESBL secara tepat. - lactamase adalah enzim yang

dihasilkan oleh beberapa bakteri yang berfungsi untuk melawan /

mempertahankan diri terhadap serangan antibiotik -lactam. -

Lactam adalah antibiotik yang berasal dari penicillin dan

cephalosporin. Antibiotik golongan ini mempunyai unsur yang sama

dalam struktur molekul mereka yaitu cincin dengan 4 atom dan

disebut sebagai -lactam. Enzim -lactamase akan menyerang

ikatan amida di cincin -lactam penicillin dan cephalosporin serta

Universitas Sumatera Utara

 35

menghasilkan penicillinoic acid dan cephalosporic acid sehingga

senyawa anti bakteri menjadi tidak aktif.

-lactamase pertama kali ditemukan pada tahun 1940 oleh

Abraham dan Chain. Enzim ini berhasil ditemukan dari isolat S.

Aureus dan disebut sebagai penicillinase. Sejak saat itu semakin

banyak laporan penemuan -lactamase yang baru antara lain 1963

ditemukan (TEM-1) dari isolat E.coli dan 1974 ditemukan (SHV-1)

dari isolat E.coli.

Antibiotik -lactam dapat digunakan untuk melawan bakteri

gram positif dan gram negatif. Ternyata enzim -lactamase terdiri

dari berbagai golongan sehingga sulit untuk mengidentifikasinya.35-

36

2.2.3. KLASIFIKASI -LACTAMASE

Saat ini sudah ditemukan lebih dari 700 -lactamase sehingga

perlu dibuat suatu klasifikasi agar mempermudah identifikasi enzim

ini. Ada banyak cara yang digunakan untuk mengklasifikasi -

lactamase, namun yang sering digunakan adalah klasifikasi

menurut Ambler molecular dan Bush-Jakoby-medieros functional

calssification. Ambler membagi -lactamase ke dalam 4 kelompok

utama (A sampai D ). Pembagian ini terletak pada homologi

protein, bukan karakteristik phenotipe. Serine -lactamase adalah

dasar klasifikasi kelas A, C, D dan sebaliknya enzim kelas B adalah

metallo -lactamase.

Universitas Sumatera Utara

 36

Klasifikasi Bush-Jakoby-Medieros membagi grup lactamase

berdasarkan kesamaan fungsi ( substrat dan profil inhibitor ).

Ada 4 grup utama dan beberapa sub grup dalam sistem ini.

Klasifikasi ini lebih relevan untuk praktisi medis atau mikrobiologi di

laboratorium karena berdasarkan beta-lactamase inhibitor dan

beta-lactamase substrate. Klasifikasi menurut Bush-Jacoby-

Medieros membagi -lactamase menjadi 4 kelas dan beberapa sub

kelas, yaitu :

1. Grup 1 (Cephalosporinase, molecular class C)

Grup 1 adalah cephalosporinases yang tidak dihambat oleh

asam klavulanat, grup golongan ini identik dengan pembagian

molecular class C.

Contoh : Pseudomonas aeruginosa strain PA01 chromosomal

AmpC -lactamase

2. Grup 2

Yang termasuk dalam grup 2 adalah kelompok penicillinases,

cephalosporinases atau keduanya yang dihambat oleh asam

klavulanat. Grup ini sesuai dengan pembagian molecular class

A dan D yang mencerminkan gen TEM dan SHV. Namun

karena meningkatnya jumlah TEM dan SHV derived -

lactamase maka grup ini dibagi lagi menjadi 2 subgrup yaitu

2a dan 2b.

Universitas Sumatera Utara

 37

a. Subgrup 2a (Penisillinase, molecular class A)

Subgrup 2a hanya untuk golongan penicillinase. Contoh:

Klebsiella pneumoniae chromosomal -lactamase, LEN-

1.

b. Subgrup 2b (broad spectrum, molecular class A)

tidak seperti subgrup 2a, subgrup 2b merupakan broad

spectrum -lactamases, artinya -lactamase golongan ini

mampu mengnonaktifkan penicillin dan cephalosporin.

Contoh: Enterobacter cloacae plasmid pDSO76 -

lactamase, OHIO-1.

Subgrup 2b dibagi lagi menjadi 2be dan 2br

o subgrup 2be (extended spectrum, molecular

class A)

subgrup 2be dengan huruf e untuk extended-

spectrum artinya memiliki spektrum yang lebih luas

sehingga sering disebut ESBL, karena mampu

mengonaktifkan cephalosporin generasi ketiga

(ceftazidime, cefotaxime, cefpodoxime) serta

monobactam (aztreonam).

Contoh : Pseudomonas aeruginosa, PER-1.

o Subgrup 2br (Inhibitor resistant, molecular

class A)

Universitas Sumatera Utara

 38

Enzim 2br huruf r menunjukan penurunan

pengikatan terhadap asam klavulanat dan

sulbactam, dan disebut sebagai inhibitor-resistant

TEM derivate enzymes, namun golongan ini

umumnya masih sensitif terhadap Tazobactam.

Contoh:Escherichia coli strain GUER plasmid -

lactamase,TEM-30.

c. Subgrup 2c (Carbenicillinase, molecular class A)

Subgrup 2c dipisahkan dari kelompok 2 karena enzim

pada grup ini ternyata mengnonaktifkan carbenicillin lebih

baik dari benzylpenicillin, dan juga ditemukan beberapa

efek pada cloxacillin.

Contoh : Acinetobacter calcoaceticus strain A85-145 -

lactamase, CARB-5.

d. Subgrup 2d (Cloxacilinase, molecular class D atau A)

Enzim grup d dapat mengnonaktifkan cloxacillin lebih

baik dibandingkan benzylpenicillin dengan beberapa

aktivitas yang dapat melawan carbenicillin. Asam

klavulanat kurang mampu menginhibisi enzim ini.

Beberapa dari enzim golongan ini juga termasuk dalam

ESBL. Enzim golongan ini juga dikenal dengan nama

oxacillinase. Enzim ini juga mampu mengnonaktifkan

oxazolylpenicillin seperti oxacillin, dicloxacillin, cloxacillin.

Universitas Sumatera Utara

 39

Contoh:Salmonella typhimurium strain type 1a -

lactamase, OXA-2.

e. Subgrup 2e (Cephalosporinase, molecular class A)

Subgrup 2e adalah enzim golongan cephalosporinase.

Enzim golongan ini juga dapat menghidrolisis

monobactam. Golongan ini dihambat oleh asam

klavulanat.

Contoh: Yersinia enterocolitica strain y56 chromosomal

-lactamase

f. Subgrup 2f (Carbapenemase, molecular class A)

Subgrup ini ditambahkan karena merupakan golongan

serine berdasarkan serine-based carbapenemase. Hal ini

dilakukan untuk membedakan dengan zinc-based

carbapenemase yang ada dalam grup 3.

3. Grup 3 (Metalloenzyme, molecular class B)

Grup 3 merupakan enzim yang berbasis zinc atau metallo -

lactamase. Golongan ini merupakan enzim yang hanya

bereaksi karena adanya ion metal zinc. Metallo -lactamase

mampu menghidrolisis penicillin, cephalosporin dan

carbapenem.

Contoh:Chryseopbacterium (Flavobacterium) indologenes

chromosomal -lactamase ditemukan di Burkina Faso (Africa)

dinamakan IND-B.

Universitas Sumatera Utara

 40

Dengan demikian, carbapenem dapat dihambat oleh 2

kelompok yaitu subgrup 2f (serine-based) dan grup 3 (zinc-

based)

4. Grup 4 (Penisillinase, No class molecullar)

Grup 4 adalah penisillinase yang tidak dihambat oleh asam

klavulanat. Grup ini belum ada dalam pembagian grup

menurut Ambler molecular. 35-36

Tabel 2.7. Klasifikasi The Bush Jacoby Medieros35

2.2.4. KLASIFIKASI ESBL

Anggota famili enterobacteriaceae sering mengekspresikan

plasmid-encoded -lactamase (misalnya TEM-1, TEM-2, SHV-1)

yang resisten terhadap penisilin namun tidak terhadap

cephalosporin. Namun akhir-akhir ini sudah banyak ditemukan

Universitas Sumatera Utara

 41

bakteri penghasil -lactamase yang resisten terhadap antibiotik

golongan cephalosporin.

Jenis ESBL yang sering ditemukan adalah sebagai berikut :

o SHV -lactamases (class A)

o TEM -lactamases (class A)

o CTX-M -lactamases (class A)

o OXA -lactamases (class D)

o PER-tipe ESBL

o Other ESBL

2.2.4.1. SHV -lactamases (class A)

ESBL SHV adalah tipe yang tipe yang sering ditemukan di

isolat klinis dibanding jenis lainnya. SHV mengacu pada

variabel sulfhydril dan termasuk dalam grup 2be. Ada

lebih dari 100 jenis tipe SHV.

SHV-1 dan TEM-1 memiliki struktur yang mirip, 68%

asam amino yang ada di SHV-1 juga terdapat di TEM-1.

SHV-1 sering ditemukan pada klebsiella pneumoniae

yang mana merupakan chromosomally encoded-enzyme

yang menimbulkan resistensi pada penicillin dan generasi

pertama cephalosporin dan sekitar 20% plasmid-mediated

ampicillin resistant disebabkan oleh organisme ini.

Universitas Sumatera Utara

 42

2.2.4.2. TEM- Lactamase (class A)

ESBL golongan ini merupakan turunan dari TEM-1 dan

TEM-2. Klasifikasi TEM berdasarkan perbedaan

perubahan kombinasi asam amino. TEM-1 pertama kali

dilaporkan pada tahun 1965. TEM-1 dihasilkan oleh

bakteri gram negatif dan umumnya resisten terhadap

ampicillin. TEM-1 ini berasal dari isolat E.coli di athena,

Yunani dan disebut Temoneira sehingga sejak itu

digunakan istilah TEM. TEM-1 memiliki daya hidrolisis

yang sangat kuat terhadap ampicillin, namun lemah

terhadap carbenicillin, oxacilin, cephalotin atau

cephalosporin. Kemampuan hidrolisis enzim ini dihambat

oleh asam klavulanat. TEM-1 sering dijumpai pada bakteri

gram negatif seperti E coli, H influenza, N gonorrhoeae, K

pneumoniae.

Tem-2 memiliki profil hidrolitik yang sama dengan

TEM-1. Letak perbedaan kedua TEM ini yaitu pada TEM-1

memiliki kemampuan alamiah yang lebih aktif dan

berbeda dalam titik isoelektrik (ph TEM-1 = 5,6 dan TEM-2

= 5,4).

2.2.4.3. CTX-M Lactamases (class A)

Enzim ini diberi nama karena mampu menghidrolisis

cefotaxime dibandingkan terhadap substrat oxyimino -

Universitas Sumatera Utara

 43

lactam lainnya seperti ceftazidime, ceftriazone atau

cefepime. Organisme penghasil CTX-M tipe -lactamases

memiliki MIC (minimum inhibitory concentration)

cefotaxime dalam rentang resisten > 64 g/ml, sedangkan

MIC ceftazidime dalam rentang sensitif 2-8 g/ml, namun

CTX-M yang membentuk ESBL dapat menghidrolisis

ceftazidime dan resisten terhadap cephalosporin (MIC

256 g/ml).

Enzim ini banyak ditemukan di salmonella enterica

serovar typhimurium dan E. coli, juga dapat ditemukan di

spesies lain golongan enterobacteriaceae. CTX-M tipe -

lactamases memiliki kesamaan dengan ESBL TEM dan

SHV, namun kesamaan ini biasanya < 40%.

2.2.4.4. OXA Lactamases (class D)

Diberi nama OXA -Lactamases karena golongan ini

mampu menghidrolisis antibiotik golongan oxacillin. Enzim

-lactamases ini termasuk grup 2d dan class D karena

struktur molekul dan fungsinya berbeda jika dibandingkan

dengan golongan TEM dan SHV. OXA-1 adalah jenis

yang sering ditemukan. OXA sering ditemukan pada

pseudomonas aeruginosa, namun telah dilaporkan bahwa

ESBL golongan ini juga terdeteksi pada bakteri gram

Universitas Sumatera Utara

 44

negatif lainnya. Saat ini telah dilaporkan bahwa sekitar

10% dari E. Coli dapat menghasilkan ESBL golongan ini.

Kebanyakan OXA -lactamases tidak menghidrolisis

antibiotik golongan cephalosporin, sehingga sering tidak

dianggap sebagai ESBL, namun kini telah dilaporkan

bahwa OXA-10 ternyata mampu menghidrolisis

cefotaxime, ceftriaxone dan aztreonam walaupun

kemampuan hidrolisisnya lemah.

2.2.4.5. PER-type ESBL

PER-type ESBL adalah ESBL yang memiliki

kesamaan dengan TEM dan SHV sebanyak 25-27%.

PER-1 lactamases mampu menghidrolisis penicillin dan

cephalosporin namun sensitif terhadap inhibisi asam

klavulanat. PER-1 pertama kali terditeksi dari isolat

Pseudomonas aeruginosa, namun kini telah ditemukan di

isolat Salmonella enterica serovar typhimurium dan

Acinetobacter. PER-2 memiliki 86% kesamaan dengan

PER-1 dan ditemukan di S.enteric serovar thypimurium,

E.coli, K.pneumoniae, Proteus mirabilis. Walaupun PER-1

kebanyakan ditemukan di Turki, namun belakangan

dideteksi juga di Prancis, Italia, Belgia dan Korea. PER-2

kebanyakan terdapat di Amerika Selatan

Universitas Sumatera Utara

 45

2.2.4.6. Type Tambahan ESBL

Baru-baru ini ditemukan variasi dari lactamases

yang lain yaitu plasmid-mediated atau integron associated

class A enzyme. Para ahli mengalami kesulitan dalam

menggolongkan ESBL tipe ini karena mutasinya sulit

dikenali dan ditemukan di berbagai tempat yang berbeda

geografisnya. Yang termasuk ESBL tipe ini antara lain

VEB-1, BES-1. VEB-1 memiliki kesamaan dengan PER-1

dan PER-2 sebesar 38%. Hal ini mengakibatkan resistensi

yang tinggi terhadap ceftazidime, cefotaxime, dan

aztreonam.

Gen pengkode VEB-1 telah ditemukan dan

merupakan plasmid-mediated. Gen ini memiliki resistensi

terhadap antibiotik yang bukan berasal dari golongan -

lactam.

2.2.4.7. AmpC-type -lactamases (class C)

AmpC-type lactamases umumnya diisolasi dari

bakteri gram negatif yang extended spectrum

cephalosporin-resistant. AmpC -lactamases (disebut juga

sebagai class C atau grup 1) biasanya dikodekan oleh

kromosom bakteri gram negatif seperti Citrobacter,

Serratia dan Enterobacter. AmpC type -lactamase juga

ditemukan di plasmid. Berbeda dengan ESBL, AmpC-type

Universitas Sumatera Utara

 46

-lactamase bisa mengnonaktifkan cephamycin dan tidak

dihambat oleh inhibitor -lactamase seperti asam

klavulanat. 35-36

2.2.5. HAL YANG DIPERHATIKAN DALAM DETEKSI ESBL

Jika hasil pertumbuhan bakteri menunjukkan hasil gram

negatif, maka kita harus berhati-hati dalam menginterpretasi hasil

tes kepekaan antibiotik (TKA) karena dikhawatirkan bakteri ini

dapat memproduksi ESBL. Untuk itu sebaiknya kita harus

mengetahui hal-hal yang penting dalam menditeksi ESBL, yaitu :

1. Semua isolat E.coli atau K.pneumonia harus diuji terhadap

antibiotik -lactam. Jika hasil isolat menunjukkan terjadinya

penurunan sensitif terhadap satu atau lebih dari ceftazidime,

cefotaxime, ceftriaxone, cefpodoxime atau aztreonam tapi

sensitif terhadap cefoxitin atau cefotetan harus dianggap

sebagai potensial ESBL.

2. Isolat E.coli atau K.pneumonia menunjukkan penurunan

sensitif atau resisten terhadap extended spectrum

cephalosporin dan cefoxitin atau cefotetan harus dianggap

sebagai potensial AmpC resistance.

3. Pengujian selektif untuk ESBL harus dipertimbangkan untuk

enteric bacilli gram negatif yang diisolasi dari bagian tubuh

yang steril atau jika dicurigai terjadinya infeksi nosokomial.

Universitas Sumatera Utara

 47

4. Pengujian tes tambahan harus dipertimbangkan untuk enteric

bacilli gram negatif jika terjadi kegagalan terapi ketika hasil

dari isolat bakteri yang sama menunjukkan hasil yang sensitif

terhadap extended spectrum cephalosporin.37

2.2.6. METODA PEMERIKSAAN BAKTERI PENGHASIL ESBL

National Committee for Clinical Laboratory Standards

(NCCLS) yang kemudian berganti nama menjadi Clinical and

Laboratory Standards Institute (CLSI) merekomendasikan metoda

penyaring/screening ESBL adalah :

o Disc Diffusion Methods

o Sreening by Dilution Antimicrobial Susceptibility Test

Test konfirmasi ESBL, CLSI merekomendasikan :

o Cephalosporin / Clavulanate Combination Disc

o Broth Microdilution

Sampai akhir tahun 1998 belum ada panduan konsensus

internasional tentang mendeteksi ESBL. The Canadian Guidline

Laboratories, mengusulkan beberapa metoda untuk mendeteksi

enterobacteriaceae penghasil ESBL, yaitu :

o Disk Diffusin Testing

o MIC Method

o Disk Approximation / Double Disk Method

o Molecular Testing

Universitas Sumatera Utara

 48

o Broth Microdilution

2.2.6.1. Disc Diffusion Testing

CLSI menetapkan Disc Diffusion Testing dapat

digunakan sebagai tes penyaring untuk bakteri penghasil

ESBL seperti Klebsiella, E.coli, dan Proteus mirabilis. Disc

Diffusion Testing adalah uji TKA, kecurigaan ESBL

ditentukan berdasarkan perubahan zona diameter tertentu.

Digunakan cefpodoxime, ceftazidime, aztreonam,

cefotaxime atau ceftriaxone. Jika salah satu diameter zona

menunjukkan kecurigaan adanya produksi ESBL, maka

harus dilakukan phenotypic confirmatory test.

Pada tahun 1995, Thomson mencatat bahwa

kepekaan disk diffusion cefpodoxime dapat diandalkan

untuk membedakan antara penghasil ESBL dan bukan

penghasil ESBL dari K. Pneumonia dan E.coli. CLSI

merekomendasikan zona diameter 22 mm untuk 10 g

disk cefpodoxime sebagai tes penyaring yang cocok untuk

bakteri penghasil ESBL. Namun tes ini kurang spesifik bila

digunakan untuk E.coli, oleh karena itu kini CLSI

merekomendasikan batas penyaring cefpodoxime adalah

17 mm. Uji disk cefpodoxime memiliki sensitivitas hampir

100%. Metoda ini dapat dilihat pada tabel 2. 8

Universitas Sumatera Utara

 49

Tabel 2.8. MIC and Inhibitor Zone Criteria For The

Detection of ESBLs in K.pneumoniae and E.coli

MIC and Inhibition Zone Criteria for the Detection of ESBLs in

K. pneumoniae and E.coli*
Zone
diameter MIC for
Zone diameter for MIC for possible
Antibiotic for susceptible possible susceptible ESBL-
strains ESBL- strains producing
producing strains
strains
Aztreonam
22 mm 27 mm 8 mg/L 2 mg/L
30g
Cefotaxime
23 mm 27 mm 8 mg/L 2 mg/L
30g
Cefpodoxime
21 mm 22 mm 8 mg/L 2 mg/L
10g
Ceftazidime
18 mm 22 mm 8 mg/L 2 mg/L
30g
Ceftriaxone
21 mm 25 mm 8 mg/L 2 mg/L
30g

Tabel ini menggambarkan adanya Grey Area pada

zone diameter dan nilai MIC yang harus dipertimbangkan

ketika hasil isolasi mengarah ke bakteri penghasil ESBL.

Pedoman dari NCCLS (1999) merekomendasikan

phenotypic confirmatory test dengan menggunakan

Universitas Sumatera Utara

 50

ceftazidime (30 g) dibandingkan ceftazidime/asam

klavulanat (30/10 g). Hasil zona yang terbentuk

dibandingkan dengan zona diameter yang terdapat pada

tabel 2. Jika hasilnya A 5 mm untuk hasil kombinasi

dengan disk asam klavulanat dibandingkan zona yang

bukan kombinasi antibiotik, maka hasil ini menunjukkan

bahwa bakteri yang diuji memproduksi ESBL

2.2.6.2. Metoda MIC

CLSI merekomendasikan dilution method untuk uji

penyaring bakteri penghasil ESBL, seperti E.coli dan

Klebsiella. Digunakan ceftazidime, aztreonam, cefotaxime,

ceftriazone dengan konsentrasi 1 g/ml. Pertumbuhan

bakteri pada konsentrasi ini MIC cephalosporin,

ceftazidime, cefotaxime, ceftriazone, aztreonam 2g/ml,

cefpodoxime 8g/ml dapat dianggap sebagai penghasil

ESBL. Metoda ini direkomendasikan untuk K.pneumoniae,

K.oxytoca dan E.coli. Jika bakteri yang diuji diduga

mengandung ESBL maka harus dilanjutkan dengan uji

konfirmasi (phenotypic conformation test).

2.2.6.3. Disc Approximation / Double Disc Method / Double Disc

Synergy Test

Disc approximation method adalah metoda dengan

menggunakan bermacam target disk yang saling

Universitas Sumatera Utara

 51

berdekatan atau hanya menggunakan disk cefpodoxime

secara tunggal dan disk asam klavulanat. Penempatan

disk ini harus mengikuti metoda yang telah

divalidasi/standar.

The Canadian External Quality Assessment Advisory Group

for Antibiotic Resistance, The Indian Journal of Medical

Microbiology, The British Society for antimicrobial

Chemotherapy dan NCCLS (CLSI) merekomendasikan

metode ini sebagai screening test ESBL. Pada agar

Mueller Hinton diinokulasi dari suspensi kultur blood agar

dengan cara dan metodanya sama seperti yang

direkomendasikan untuk uji TKA. Disk yang berisi 30g

cefotaxime atau ceftazidime atau ceftriazone atau

aztreonam atau 10 g cefpodoxime ditempatkan dengan

jarak masing-masing disk adalah 15 mm (ujung ke ujung)

atau 20-30 mm (pusat ke pusat disk) dari disk amoxcicillin-

asam klavulanat (10 g). Setelah inkubasi selama 16-20

jam, pada suhu 37C, setiap peningkatan zona inhibisi

antara disk dari -lactam dan yang mengandung -

lactamase inhibitor merupakan indikasi adanya suatu

ESBL atau dikatakan sinergy jika ditemukan zona yang

jernih di tepi disk cefotaxime dan melebar hingga disk yang

mengandung asam klavulanat. Keadaan sinergy ini di

Universitas Sumatera Utara

 52

interpretasikan sebagai ESBL. Metoda ini digunakan untuk

E.coli dan K.pneumoniae. Sensitivitas metoda ini berkisar

79- 97% dan spesifisitas 94 - 100%.37

Gambar 2.5. ESBL Positive Result by Double Disc Synergy

Test38

2.2.6.4. Molecular Testing

Lebih dari 800 jenis -lactamase telah ditemukan,

sehingga para ahli mulai merancang dan

mengimplementasikan protokol molekular untuk

mendeteksi gen -lactamase. Saat ini tes PCR telah

tersedia dan dapat digunakan untuk mendeteksi bakteri

penghasil ESBL.

Cephalosporin / Clavulanat Combination Disc

CLSI merekomendasikan tes konfirmasi ESBL adalah

phenotypic conformation test dengan menggunakan disk

cefotaxime (30 g) atau ceftazidime (30g) dengan atau

tanpa klavulanat (10g) pada bakteri Klebsiella dan E.coli.

Universitas Sumatera Utara

 53

Cara membuat disk ini yaitu larutan asam klavulanat

ditambahkan pada disk cephalosporin, kemudian di

inkubasi selama 1 jam, setelah itu baru dapat digunakan.

Tes ini dilakukan pada agar Mueller Hinton. Dikatakan

phenotypic conformation ESBL positif jika terjadi

perbedaan diameter 5 mm antara disk cephalosporin

(tanpa klavulanat) dengan disk cephalosporin / klavulanat

2.2.6.5. Broth Microdilution

Digunakan ceftazidime dan ceftriaxone dengan atau

tanpa 2 mg/l asam klavulanat ( rekomendasi NCCLS 4 mg/l

asam klavulanat ). Ceftazidime (0,25 128 g/ml),

ceftazidime yang ditambahkan asam klavulanat (0,25/4

128/4 g/ml). Cefotaxime (0,25 - 64 g/ml), dan cefotaxime

yang ditambahkan asam klavulanat (0,25/4 64/4 g/ml).

Untuk meningkatkan sensitivitas metoda ini, ceftazidime

dan cefotaxime harus digunakan. Cara pengenceran broth

microdilution sesuai standar TKA. Dikatakan phenotypic

conformation ESBL positif jika 3 twofold serial dilution

3 kali lipat serial MIC )

decresae in MIC ( penurunan

pada MIC cephalosporin yang mengandung asam

klavulanat dibandingkan yang tidak mengandung asam

klavulanat. Metoda ini dapat bekerja dengan baik untuk

K.pneumoniae dan E.coli yang memproduksi ESBL. 36-39

Universitas Sumatera Utara

 54

2.2.7. TERAPI INFEKSI AKIBAT BAKTERI PENGHASIL ESBL

Carbapenem adalah antibiotik pilihan untuk terapi infeksi serius

akibat organisme yang memproduksi ESBL, namun penggunaan

carbapenem harus digunakan secara efisien karena baru-baru ini

juga telah dilaporkan adanya carbapenem resitant isolate.

Daftar obat yang direkomendasikan untuk terapi infeksi akibat

bakteri penghasil ESBL dapat dilihat pada tabel 2.9

Tabel 2.9. Daftar Antibiotik Yang direkomendasikan Untuk

Menangani Bakteri Penghasil ESBL.35

Infection Type Therapy of Choice Second Line Therapy

Urinary Tract Quinolonea Amoxicillin/clavulanat
Infection
Bacteremia Carbapenem Quinolonea
Hospital Acquiered Carbapenem Quinolonea
Pneumonia
Intra Abdominal Carbapenem Quinolonea (plus
Infection metronidazole)
Meningitis Meropenem Intrathecal polymyxin B
a
if the organism is quinolone susceptible

Universitas Sumatera Utara