Alteraciones bioqumicas y fisiopatolgicas causadas en el desarrollo de la academia metilmalonica

aislada

Objetivo: Por medio de una revisin literaria reprospectiva a 5 aos se busca dar una visin global
de los desenlaces bioqumicos y fisiopatolgicos que sufren estos indiviuos.

Pulmonary artery hypertension in methylmalonic acidemia. Kido J, 2016

- La academia metilmalonica (AMM) es causada por varios errors del catabolismo de
aminoacios de cadena ramificada como valina e isoleucine u otros sustratos propiogenicos
incluidos metionina, treonina, acidos grasos de cadena impar, y cholesterol. Caracterizada
por la acumulacin anormal de metilmalonil-CoA y acido metilmalonico; esta caumulacion
es causada por una deficiencia en la enzima methilmalonil-CoA mutasa (MCM) o en la
sistensts de 5-desoxiadenosilcobalamina (AdoCbl), la coenzima derivada dela Vitamina
B13 y cofactor de la MCM (cblA, cblB, cblD). Fenton WA, Gravel RA, Rosenblatt DS.
Disorders of propionate and methylmalonate metabolism. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly
WS, Valle D., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New
York, New York, McGraw-Hill. 2001; 21652193.
- Falla renal cronica es un inhibidor principal del control a largo plazo de MMA.
- MMA induce un severo desorden en el metabolismo energtico mitocondrial. Efectos
secundarios de la disfuncin mitocondrial, como es estrs oxidativo y disfuncin en la
homeostasis del DNA mitocondrialcontribuye a la patogenicidad de MMA, resultado en
falla multiorganica. 9 Schwab MA, Sauer SW, Okun JG, et al. Secondary mitochondrial dysfunction in
propionic aciduria: Apathogenic role for endogenous mitochondrial toxins. Biochem J. 2006; 398:107
112.10 de Keyzer Y, Valayannopoulos V, Benoist JF, et al.Multiple OXPHOS deficiency in the liver,
kidney, heart, and skeletal muscle of patients with methylmalonic aciduria and propionic aciduria. Pediatr
Res.2009; 66:9195.

Ammonium accumulation is a primary effect of 2-methylcitrate exposure in an in vitro model for

brain damage in methylmalonic aciduria.Cudr HP 2016
- Usando un cultivo tridimensional con clulas de cerebro de rata (fetal) en exposicin a 2-
metilcitrato se elucido los cambios patolgicos y apoptosis como modelo invitro para
asemejar lo que pasa en las clulas del cerebro en desarrorrollo que sufren de MMA.
- La disfuncin enzimtica de MCM provoca la acumulacin de compuestos toxicos roximos
al bloque enzimtico en tejidos y fluidos corporales, mayormente AMM, acido propionico
y 2-metilcitrato (2-MCA) [4] M.R. Seashore, The organic acidemias: an overview, in: R.A. Pagon, M.P. Adam, H.H.Ardinger, S.E.
Wallace, A. Amemiya, L.J.H. Bean, et al., (Eds.), Gene Reviews, University
of Washington, Seattle, WA, 1993-2016.
- Trastornos del movimiento,Convulsiones y retraso mental son los principales sntomas
neurolgicos[7] F. Hrster, M.R. Baumgartner, C. Viardot, T. Suormala, P. Burgard, B. Fowler, et al.,
Long-term outcome in methylmalonic acidurias is influenced by the underlying defect
(mut0, mut-, cblA, cblB), Pediatr. Res. 62 (2) (2007) 225230.
- Con lesin bilateral caracterstica de la ganglia basal usualmente ocurre durante episodios
de descompensacin metabolica.
- La neurodereneracin en AMM depende de dos hiptesis: la hiptesis de metabolistos
toxicos la cual sugiere que la acumulacin de metabolitos es toxica para el Sistema
Nervioso Central (SNC) [8] M.A. Morath, J.G. Okun, I.B.Muller, S.W. Sauer, F. Hrster, G.F. Hoffmann, et al., Neurodegeneration
and chronic renal failure inmethylmalonic aciduriaa pathophysiological
approach, J. Inherit. Metab. Dis. 31 (1) (2008) 3543.
[9] D.R. Melo, A.J. Kowaltowski, M. Wajner, R.F. Castilho, Mitochondrial energy metabolism
in neurodegeneration associated with methylmalonic acidemia, J. Bioenerg.
Biomembr. 43 (1) (2011) 3946.
la segunda hiptesis: "la hiptesis de captura",la cual sugiere que esos metabolitos txicos son
capturados y acumulados en el cerebro debido a un flujo limitado fuera del SNC a travs de la
barrera hematoenceflica [10] S. Klker, S.W. Sauer, R.A. Surtees, J.V. Leonard, The aetiology of neurological complications
of organic acidaemiasa role for the blood-brain barrier, J. Inherit. Metab.
Dis. 29 (6) (2006) 701704 discussion 56.
Tambin pensando que el metabolito es autnomamente producida por el cerebro debido a la
presencia de defectos en las neuronas.
- Estudios se han enfocado mayormente in demostrar la neurotoxicidad de AMM,
sugiriendo que el acido metilmalonico puede ser neurotoxico sinrgicamente con el
propionil coenzima y 2-metil citrato 12] S. Klker, J.G. Okun, Methylmalonic acidan endogenous toxin? Cell. Mol. Life Sci.:
- CMLS 62 (6) (2005) 621624.
Aunque , esos estudios sugieren que el defecto del metabolismo energtico de la mitocondria ,
secundaria a la exotoxicidad y estrs oxidativo contribuyen a la patogenicidad de MMA [13] C.G.
Fernandes, C.G. Borges, B. Seminotti, A.U. Amaral, L.A. Knebel, P. Eichler, et al.,
Experimental evidence that methylmalonic acid provokes oxidative damage and
compromises antioxidant defenses in nerve terminal and striatum of young rats,
Cell. Mol. Neurobiol. 31 (5) (2011) 775785.
[14] S. Klker, M. Schwab, F. Hrster, S. Sauer, A. Hinz, N.I. Wolf, et al., Methylmalonic
acid, a biochemical hallmark of methylmalonic acidurias but no inhibitor of mitochondrial
respiratory chain, J. Biol. Chem. 278 (48) (2003) 4738847393.
[15] D.R. Melo, S.R. Mirandola, N.A. Assuno, R.F. Castilho, Methylmalonate impairs mitochondrial
respiration supported by NADH-linked substrates: involvement of mitochondrial
glutamate metabolism, J. Neurosci. Res. 90 (6) (2012) 11901199.
[16] J.G. Okun, F. Hrster, L.M. Farkas, P. Feyh, A. Hinz, S. Sauer, et al., Neurodegeneration
in methylmalonic aciduria involves inhibition of complex II and the tricarboxylic
acid cycle, and synergistically acting excitotoxicity, J. Biol. Chem. 277 (17) (2002)
1467414680.
[17] M. Wajner, J.C. Coelho, Neurological dysfunction in methylmalonic acidaemia is
probably related to the inhibitory effect of methylmalonate on brain energy production,
J. Inherit. Metab. Dis. 20 (6) (1997) 761768.
[18] S. Cheema-Dhadli, C.C. Leznoff, M.L. Halperin, Effect of 2-methylcitrate on citrate
metabolism: implications for the management of patients with propionic acidemia
and methylmalonic aciduria, Pediatr. Res. 9 (12) (1975) 905908.
[19] A.R. Horswill, A.R. Dudding, J.C. Escalante-Semerena, Studies of propionate toxicity
in Salmonella enterica identify 2-methylcitrate as a potent inhibitor of cell growth,
J. Biol. Chem. 276 (22) (2001) 1909419101.
[20] C.J. Rocco, J.C. Escalante-Semerena, In Salmonella enterica, 2-methylcitrate blocks
gluconeogenesis, J. Bacteriol. 192 (3) (2010) 771778.
- En un estudio del mismo grupo, se demostr que el 2-MCA fue el metabolito ms txico.
Donde la administracin de 2-MCA altero la morfologa de astocitos, oligodendrocitos y
neuronas e uncrementa muerte celular por apoptosis. Ademas del incremento en amonio
y decrementos de glutamina [24] P. Jafari, O. Braissant, P. Zavadakova, H. Henry, L. Bonaf, D. Ballhausen, Brain damage
in methylmalonic aciduria: 2-methylcitrate induces cerebral ammonium accumulation
and apoptosis in 3D organotypic brain cell cultures, Orphanet J. Rare Dis.
- 8 (2013) 4
- El grado y comienzo de la acumulacin NH4+ depende de a concentracin administrada
de 2- MCA . Aumentando 6 horas despuesd del primer tratamiento 1mM y ligeramente
mas tarde en 0.1 y 0.33 mM (12 h).
- 5 das despus de termino de la administracin de 2- MCA los niveles de NH4+ eran
todava ms altos comparados con el control.
- GS es la emzima principal responsable de la detoxificacin de NH4+ en el SNC atraves de la
sistesis de glutamina en astrocitos , pero kis niveles de glutamina en el medio de cultivo de
los agregados tratados fueron reducidos comparndolos con los controles . Glutamina
intracelular mostr ser 2 veces mayor del contenido de 2-MCA en agregados tratados con
2-MCA, comparadi a los agregados control, mientras que la concentracin de glutamatono
mostro diferencias significativas.
- Los astrocitos fueron realmente afectados 17 horas despus de la primer administracin
de las diferentes concentraciones de 2-MCA. La hinchazn de los cuerpos de clulas de
astrocitos y engrosamienti de las fibras del astrocito incrementaron progresivamente
sobre el tiempo hasta DIV 15. En DIV 19, la hinchazn de los astrocitos y engrosamiento de
las fibras desapareci.
 - Tambin se observo una densidad reducida de fibras axiales a etapas ms avanzadas.
- Cuandose uso MBP, un marcador de mielinizacin en mas oligodendrocitos diferenciados,
un decremento en la intensidad de seal observada en los agregados tratados desde DIN
13 persistente en DIV 19.
- En DIV 14 el mayor nivel de caspasa 3 escindida fue observada para todas las
concentraciones de 2.MCA y disminuida progresivamente despus.
- Al agregar compuestos inhibidores de apoptosis z. VAD y Q-VD- OPh previnieron la
ocurrencia de la apoptosis. A pesar de su exitotas inhibicin. NH4+todava acumulado en
el emedio de cuitivo de los agregados tratados. Decremento en la Glutamina y
alteraciones morfolgicas ocurrieron a pesar de la apoptosis. Indicando que la apoptosis
per se no fue la causa de ya sea la acumulacin del amonio o los cambios morfolgicos o
bioqumicos.
- El evento mas temprano fue la caumulacin NH4+ en el medio de cultivo tratado con 2.
MCA, sugiriendo que este puede ser el primer evento patognico, desencadenando mas
respuestas celulares y metablicas. La acumulacin de NH4+ puede resultar desde la
prodyccin excesiva o reduccin en los mecanismod de detoxificacin . Como los
agregados de cerebro de rata se considera un modelo cerrado, una alteracin del
metabolismo celulad debe ser responsable de la acumulacin de NH4+.
- Las rutas principales para produccin cerebral de NH4+ son i) actividad de glutaminasa ,
que convierte la glutamina a glutamato, ii) glutamato deshidrogenasa (GDH), que cataliza
la desaminacin oxidativa del glutamato en astrocitos liberando NH4+ para la sistesis de
glutamina, y iii)el cliclo de nucletido purina , que convierte l-aspartato a fimarato.
- La activida reducida de GS puede resultar podra resultar del sufrimiento astroctico y/o
prdida de astrocitos por apoptosis. Otra psoble explicacin puede ser la inducin de iNOS
(sintasa de xido ntrico inducible)por exceso de concentracin NH4+. Ya que el aumento
de NO cerebral estimula la nitracin mediada por peroxinitrito de residuos Tyr de GS,
resultando en la inactivacin de GS [34] B. Grg, M. Wettstein, S. Metzger, F. Schliess, D. Hussinger, Lipopolysaccharide-
induced
tyrosine nitration and inactivation of hepatic glutamine synthetase in the rat,
- Hepatology 41 (5) (2005) 10651073.
- Por tanto, produccin de NO inducido por NH4+ puede inhibir GS y agravar la acumulacin
de NH4+ [35] V. Felipo, R.F. Butterworth, Neurobiology of ammonia, Prog. Neurobiol. 67 (4)
(2002) 259279.
[36] C.F. Rose, A. Verkhratsky, V. Parpura, Astrocyte glutamine synthetase: pivotal in
- health and disease, Biochem. Soc. Trans. 41 (6) (2013) 15181524.
- El decremento de glutamina observada en el medio de cultivo puede ser debida tambin a
que la glutamina se hunde en la mitocondria , en la cual esta puede ser convertida a
glutamato y NH4+. El hecho que nosotros no observamos algn incremento de glutamato
intracelular no contradice esta hiptesis como el exceso de glutamato en la mitocondria
rpidamente puede convertirse en alfa-cetoglutarato en orden para alimentar el ciclo de
TCA, y asi producir amonio.
- NH4+ es conocido por jugar un rol en la hichazon de astrocito, alteraciones de
neurotransmisin gutamaterigica, dficit de energa cerebral, alteraciones del oxido
ntrico, defectos del crecimiento dendrtico y axonal, y muerte celular [40] O. Braissant, V.A.McLin, C.
Cudalbu, Ammonia toxicity to the brain, J. Inherit. Metab.
- Dis. 36 (4) (2013) 595612.
Todos esos efectos han sido evocados en elxplicar la neuropatogenicidad de MMAciduria.
El mecanismo de hinchazn astrcito permanece elusivo. Proponiendo que el amonio induce estrs
oxidativo desencadenando una cascada de eventos resultando en la induccin de permeabilidad
mitocondrial transicin y activacin de sealizacin de cinasas. Esos eventos finalmente conllevan
a la inestabilidad de los astricitos para regular su volumen intracelular, y resultar en la hinchazn
[42] M.D. Norenberg, A.R. Jayakumar, K.V. Rama Rao, K.S. Panickar, New concepts in the
mechanism of ammonia-induced astrocyte swelling, Metab. Brain Dis. 22 (34)
- (2007) 219234.
- El decremento de glutamina extracelular e incremento intracelular parece ser en nuestro
modelo pueda ser responsable de hinchazn de astrocitos.
- Defectos en el crecimiento axonal esta en lnea con hallazgos en neuroimagenes en
pacientes con MMA , quienes a menido manifiestan alargamiento ventricular, atrofia
cortical, anormalidades ventriculares de materia blanca, y adelgazamiento del cuerpo
calloso [43] E.H. Baker, J.L. Sloan, N.S. Hauser, A.L. Gropman, D.R. Adams, C. Toro, et al., MRI characteristics
of globus pallidus infarcts in isolated methylmalonic acidemia, AJNR Am.
- J. Neuroradiol. 36 (1) (2015) 194201.
- El decremento de seal de MBP en agregados con 2. MCA sugiere un retraso mielinicacin
, que es un hallazgo comn en pacientes ocn MMA [43] E.H. Baker, J.L. Sloan, N.S. Hauser, A.L. Gropman, D.R.
Adams, C. Toro, et al., MRI characteristics
of globus pallidus infarcts in isolated methylmalonic acidemia, AJNR Am.
- J. Neuroradiol. 36 (1) (2015) 194201.
Mielinizacin axonal es influenciado por astrocitos.
- En conclusin, acumulacin NH4+ en medio de cultivo de agregadis 2- MCA tratados es un
evento muy temprano, y puede ser la causa de hinchazn de astrocitos. Defectos en la
extensin axonal y retraso de mielinizacin pueden ser efectos secundarios determinado
por la disfuncin de astrocitos.
- Exposicin a 2-MCA incrementa significativamente la esicin de niveles de caspasa-3 en
nuestro modelo. Escicin de caspasa-3 es mayormente conocida ser un aproteina clave en
la ejecucin de la apoptosis y se ha vistoo que en cultivos tridimensionales inducen la
muerte celular por apoptosis [48] L. Cagnon, O. Braissant, Role of caspases, calpain and cdk5 in ammonia-induced cell
- death in developing brain cells, Neurobiol. Dis. 32 (2) (2008) 281292.
- Nuestros datos sugieren que incremento de NH4+ puede causar apoptosis en agregados
expuestos a 2-MCA.
- Estos resultados estn el lnea con las observaciones clnicas en MMA con dao cerebral
pudiendo ocurrir en pacientes que sufren descompensacin metabolica a pesar de de la
introduccin temprana de tratamiento adecuado.
- Un mas profundo entendimiento de los defectos en las rutas debe darnos inicaciones para
el desarrollo de estrategias neuroprotectoras en MMA.

Novel Mouse Models of Methylmalonic Aciduria Recapitulate Phenotypic Traits with a Genetic
Dosage Effect. Forny P 2016
Un ratn knock-out (KO) es un organismo genticamente modificado (OGM) que carece de la
expresin de un gen en particular. Los ratones KO son un modelo para estudiar la accin de
un gen particular en la bioqumica y fisiologa de un organismo
Un ratn knock-in es un organismo genticamente modificado (OGM) al cual se le ha
reemplazado un gen normal por uno alterado con una mutacin especfica. Su elaboracin es
muy similar a la de un ratn knock-out; sin embargo, en lugar de inhabilitar el gen, ste se
reemplaza por otro. En algunos casos los que se hace es aadir la seccin promotora para
hacer que el gen modificado se exprese continuamente.
Mass Spectrometry-Based Metabolomic and Proteomic Strategies in Organic Acidemias.
Imperlini E 2016

- Hoy en da los EIMs representan desordenes genticos que causan alteraciones en

una reaccin enzimtica especfica.
- EIMs pueden ser pleiotropicos y pueden involucrar virtualmente algunos rganos o
sistemas. La presentacin clnica inicial puede ocurrir en algn tiempo desde el
desarrollo prenatal atraves de la adultez, y un ambiente especfico es crucial para
desencadenar un fenotipo en un paciente individual [2] J. M. Saudubray and C.
Charpentier, Clinical phenotypes:
diagnosis/algorithms, inThe Metabolic and Molecular Bases of
Inherited Disease, C. R. Scriver, A. L. Beaudet,W. S. Sly, and D.
Valle, Eds., pp. 13271403, McGraw-Hill, New York, NY, USA,
8th edition, 2001.
- Las bases de EIM son extremadamente heterogneas involucrando algn tipo de
defecto gentico como: Una o mas mutaciones puntuales, deleciones o inserciones, o
reareglos genmicos
- La AMM involucra multiples sistemas: corazn, musculo esqueltico, hgado,
pncreas, rion y cerebro.
- La patogenicidad de IEM puede generalmente ser atribuito a la perdida o ganancia de
funcin de protenas mutantes (usualmente enzimas o transportadores) que a su vez
alteran el flujo metabolico especifico con una determinada ruta celuar.
- Los efectos biolgicos de mutaciones IIEM pueden ser mediados por 4 procesos: a)
toxicidad directa por acumulacin de metabolitos rioarriba; b) deficiencia de
metabolitos rioabajo; c) inhibicin de la realimentacin o activacin por el metabolito
en la misma o diferente ruta; y d) desviacin de flujo metabolico a rutas secundarias
[3] B. Lanpher, N. Brunetti-Pierri, and B. Lee, Inborn errors of
metabolism: the flux from Mendelian to complex diseases, Nature Reviews Genetics,
vol. 7, no. 6, pp. 449460, 2006.
- MMA involucre la MCM que convierte el L-metilmalonilCoA a succinil-CoA, un
intermediario ciclo de Ktebs. Un bloqueo en este paso enzimtico resulta de elevados
niveles en plasma de Metilmalonil.CoA asi como en la acumulacin de otros derivados
metablicos del propionil-CoA como el 2- metilcitrato [10] W. A. Fenton, R. A. Gravel,
and D. S. Rosenblatt, Disorders of propionate and methylmalonate metabolism, in
The Metabolic andMolecular Bases of Inherited Disease, C. R. Scriver,W. S. Sly,
B. Childs, A. L. Beaudet, D. Valle, K.W. Kinzler et al., Eds., pp. 21652192,McGraw-
Hill,NewYork,NY,USA,8thedition, 2001.

- MMA (Mut y CblA /B): aumento de C3 marcador primario, macador secundario aumento
en Glicina, radios C3/C0, C3/C4 y C3 /C16. cidos detectados: aumento en MMa y 2-MCA.
- A pesar de la caracterizacin bioqumica de AO, los mecanismos moleculares que delineas
la patofisiologia de esas enfermedades permaneces pobremente entendidas.
- Mucho del conocimiento adquirido proviene de: a) estudios exvivo con fibroblatos de
pacientes con MMA [89] E. Richard, L. Monteoliva, S. Juarez et al., Quantitative analysis
of mitochondrial protein expression in methylmalonic
acidemia by two-dimensional difference gel electrophoresis,
Journal of Proteome Research, vol. 5, no. 7, pp. 16021610, 2006.
[90] L. Hannibal, P. M. DiBello, M. Yu et al., The MMACHC
proteome: hallmarks of functional cobalamin deficiency in
humans,Molecular Genetics andMetabolism, vol. 103, no. 3, pp.
226239, 2011.
 Caracterizacin in vivo de linfositos de pacientes [91] M. Caterino, A. Pastore, M. G.
Strozziero et al., The proteome
of cblC defect: in vivo elucidation of altered cellular pathways
in humans, Journal of Inherited Metabolic Disease, vol. 38, no.
5, pp. 969979, 2015.
Y mas reciente el anlisis de higados de pacientes ocn MMA [92] M. Caterino, R. J.
Chandler, J. L. Sloan et al., The proteome
of methylmalonic acidemia (MMA): the elucidation of altered
pathways in patient livers, Molecular BioSystems, vol. 12, no. 2,
pp. 566574, 2016.
- A la fecha pocos esfuerzos han sido dedicados para encontrar las firmas moleculares y
rutas celulares alteradsa, y, como consecuencia, a la identificacin de protenas blanco
para el diseo de terapias alternativas y/o prediccin de desenlaces teraputicos.
- Richard reporto el primer anlisis proteomico con MMa aislada usando 2D-DIGE/MS por
MALDITOF MMA [89] E. Richard, L. Monteoliva, S. Juarez et al., Quantitative analysis
of mitochondrial protein expression in methylmalonic
acidemia by two-dimensional difference gel electrophoresis,
Journal of Proteome Research, vol. 5, no. 7, pp. 16021610, 2006.
- Metabolismo (SUCLG2) fue inexpresado en pacientes con MMA, mientras estres oxidative
(MnSOD) fue sobreexpresado. Conllevando a a hiptesis que deficiencia en MUT
determina una desregulacin del metabolismo energtico y celular, incluyendo la
involucracin del cotocromo C libreando sobreproducin de ROS MMA [89] E. Richard, L.
Monteoliva, S. Juarez et al., Quantitative analysis
of mitochondrial protein expression in methylmalonic
acidemia by two-dimensional difference gel electrophoresis,
Journal of Proteome Research, vol. 5, no. 7, pp. 16021610, 2006.
- En [92] M. Caterino, R. J. Chandler, J. L. Sloan et al., The proteome
of methylmalonic acidemia (MMA): the elucidation of altered
athways in patient livers, Molecular BioSystems, vol. 12, no. 2,
pp. 566574, 2016.Los autores emplearon 2D. DIGE para identificar protenas
diferencialmente expresadas asociadas al dficit en el metabolismo del hgado observado
en 6 pacientes diagnosticados como no respondedores a Vit B12 . De acuerdo a sus
hallazgos, se encontr que muchas protenas involucradas diferencialmente fueron
involucradas en rutas metablicas como el metabolismo energtico y de carbono, ass
sugieren que una adaptacin metabolica ocurre para compensar la disfuncin
mitocondrial, contrastante ne MMA. Los datos muestran reduccin en intermediarios de
TCA junto con los resultados protemicos,
Primer intento exitoso de desentraar las vas subyacentes
La inestabilidad metablica heptica. Este enfoque integrador
Permiti no slo explicar los aspectos metablicos secundarios de
MMA (cetonuria e hiperamonemia), sino tambin
Enzimas clave / sustratos energticos para el diseo de
Enfoques teraputicos.
- El defecto MMA , mayormente expresa diferencialmente enn metabolismo energtico,
detoxificacin celular, estrs oxidativo, montaje del citoesqueleto. A pesar de los primeros
resultados exitosos, los mecanismos moleculares que delinean la patofisiologa de OA
todava permanecen estar decifrandose. Ademas, nosotros no excluimos que el
incremento o decremento de metabolitos celulares pueda tambier ser regulado por
 modificaciones epigeneticamente y modulados a la actividad de enzimas clave asi como es
modificaciones posttraduccionales.

Next generation sequencing of patients with mut methylmalonic aciduria: Validation of

somatic cell studies and identification of 16 novel mutations, Chun J 2016.

- Mutaciones en el gen MUT (MIN # 609058) resulta en el dficit de actividad de la enzoma

mitocondrial metilmalonil CoA mutasa (MCM; EC 5.4.99.2) es responsable para el tipo mut
de AMM (mut AMM; MIM # 251000).
- AMM puede tambin ser causada por por la sisntesis intracelular del cofactor de MCM ,
adenosilcobalamina. En genes MMAA (MIM# 607481), MMAB (MIM# 607568), y
MMADHC (MIM# 611935), asociados a defectos cblA (MIM# 251100), cblB (MIM#
251110), and cblD-variant 2 (MIM# 277410), respectivamente.
- Pacientes a menudo presentan sntomas de acidosis metabolica, retraso en el desarrollo,
recurrente vmitos, letargo, hipotona, y deshidratacin en el periodo de recin nacido.
[1] F. Hrster, M.R. Baumgartner, C. Viardot, T. Suormala, P. Burgard, B. Fowler, et al.,
Long-term outcome in methylmalonic acidurias is influenced by the underlying defect
(mut0 , mut, cblA, cblB), Pediatr. Res. 62 (2007) 225230, http://dx.doi.
org/10.1203/PDR.0b013e3180a0325f.

- Complicaciones a largo plazo incluyen in choque metabolico afectando primeramente el

glubus pallidus [2] E.H. Baker, J.L. Sloan, N.S. Hauser, A.L. Gropman, D.R. Adams, C. Toro,
et al., MRI characteristics of globus pallidus infarcts in isolated methylmalonic acidemia,
AJNR Am. J. Neuroradiol. 36 (2015) 194201, http://dx.doi.org/10.3174/ajnr.A4087. Y
enfermedad renal, la cual puede progresar a falla renal de estado final requiriendo
tranplante [3] M.A. Cosson, J.F. Benoist, G. Touati, M. Dchaux, N. Royer, L. Grandin, et al.,
Longterm outcome in methylmalonic aciduria: a series of 30 French patients, Mol. Genet.
Metab. 97 (2009) 172178, http://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme.2009.03.006.
- El genhumano MUT es localizado en el cromosoma 6p12.3 y expande por 13 exones
equivalente a 35 kb de DNA genmico [5] S.U. Nham, M.F. Wilkemeyer, F.D. Ledley,
Structure of the human methylmalonyl-CoA mutase (MUT) locus, Genomics 8 (1990) 710
716 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/1980486 accessed February 2, 2016
- El transcrito de MUT codifica 750 aminoacidos constituyendo a la enzima inmadura [6] R.
Jansen, F. Kalousek, W.A. Fenton, L.E. Rosenberg, F.D. Ledley, Cloning of full-length
methylmalonyl-CoA mutase from a cDNA library using the polymerase chain reaction,
Genomics 4 (1989) 198205 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 2567699 accessed
February 2, 2016)
- Al entrar a la mitocondria, la secuencia lder mitocondria de 32 aa se escinde para dar
cavida a la forma madura , Es una enzima homodimerica , cada subunidad contiene un
segmentoen el dominio N-terminal (33-87 amm) Que est involucrado en la interaccin
de la subunidad
- Y precede a los dos dominios funcionales de la protena. El N.terminal ()8 dominio de
barril TIM (88-422)Contiene el sitio de unin a sustrato y el C-terminal ()5 dominio
Rossmann (578-750) es el dominio de unin a adenosilcobalamina. Las dos dominios
funcionales estn conectados por una regin linker (423-577)
- Los pacientes tpicamente muestran niveles por debajo de los basales de incorporacin de
promipnato marcado con C14
 Procedimiento descrito en: [14] D. Watkins, N. Matiaszuk, D.S. Rosenblatt,
Complementation studies in the cblA class of inborn error of cobalamin metabolism:
evidence for interallelic complementation and for a new complementation class (cblH), J.
Med. Genet. 37 (2000) 510513
(http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1734625&tool=-
pmcentrez&rendertype=abstract accessed February 3, 2016).

Checar: Exome Aggregation Consortium (ExAC) database

O.o 4.1. Novel initiation site mutation Patient 2, who was diagnosed as mut0 , was heterozygous
for a novel c.2TNC (p.M1?) mutation and a previously reported c.1630_ 1631delGGinsTA
(p.G544*) nonsense mutation. The c.2TNC mutation is predicted to abolish the translation
initiation site. The nearest inframe AUG codon following the c.2TNC mutation is located 78 amino
acids downstream of the variant and would produce a protein lacking a mitochondrial targeting
sequence, should this second methionine serve as a new initiation codon. Such mutations have
been associated with non-functional MCM [17].

- La distribucin de mutaciones en el gen mut en este studio favorece el N-terminal barril

TIM con cerca de la mitad (25/54) de las mutaciones localizadas en esta regin.
10/54 (19%) residen en el C-terminal dominio Rossmal e unin a cobalamina. (5/54)
9%afectan la secuencia lder mitocondrial, (3/54)6% afectan el segmento que se extiende
en N terminal y (8/54) 15%son localizadas en la regin linker . No mutations were
detected in exon 1, which is entirely untranslated and consists of only 36 nucleotides.
Mutations in exon 1 of MUT have not been previously reported in the literature. Further
research is needed to elucidate the physiological role of this exon, which is conserved in
species ranging from bacteria to humans
Molecular Genetic Characterization of 151 Mut-Type Methylmalonic Aciduria Patients and
identification of 41 Novel Mutations in MUT Forny P 2016
- La enzima mitochondrial metilmalonil coA mutasa (MUT; MIM #609058, EC 5.4.9.22)
cataliza la isomerizacin de l-metilmalonil-CoA a succinil-CoA.
- Deficiencia en la apoenzima MUT es la causa fundamental de la MMA lase mut (MMA;
MIM #251000), un error innato del autosmico recesivo del metabolismo de propionato.
La enfermedad es bioqumicamente caracterizada por baja incorporacin de propionato
(PI) dentro de protenas celulares y bajo o ausente actividad de la enzima MUT, que
conduce al aumento de niveles de metabolitos contrastantes como cido metilmalnico y
propionilcarnitina. Fowler B, Leonard JV, Baumgartner MR. 2008. Causes of and diagnostic
approach tomethylmalonic acidurias. J Inherit Metab Dis 31:350360.
- Primeros sintomas desmpues de un interval asintomatico incluye severa cetoacidosis,
dificultades para alimentarse, letargo e hipotonia, Los sintomas agudos pueden detriorar a
un estado de coma incluyendo edema cerebral, apnea, y episodios con choques.
Supervivientes a largo plazo sufren de falla renal crnica y complicaciones neurolgicas
Nicolaides P, Leonard J, Surtees R. 1998. Neurological outcome of methylmalonic
acidaemia. Arch Dis Child 78:508512. Horster F, Baumgartner MR, Viardot C, Suormala T,
Burgard P, Fowler B, Hoffmann
GF, Garbade SF, Kolker S, Baumgartner ER. 2007. Long-termoutcome in methylmalonic
acidurias is influenced by the underlying defect (mut0,mut-, cblA, cblB).
Pediatr Res 62:225230. Zsengeller ZK, Aljinovic N, Teot LA, Korson M, Rodig N, Sloan JL,
Venditti CP,
Berry GT, Rosen S. 2014.Methylmalonic acidemia: a megamitochondrial disorder
affecting the kidney. Pediatr Nephrol 29:21392146.
El gen MUT. Codifica a la enzima MCM, localizado en el comosoma 6p 12.3 Ledley FD,
Lumetta MR, Zoghbi HY, VanTuinen P, Ledbetter SA, Ledbetter DH. 1988.
Mapping of human methylmalonyl CoA mutase (MUT) locus on chromosome 6.
Am J Hum Genet 42:839846.
Este consta de 13 exones con el primer exn no codificante, resultante de una cadena
polipeptidica de 750 aa. La enzima plegada es compuesta por 2 dominios. El dominio N-
terminal alberga el sitio de unin a sustrato metilmalonil.COA, mientras que el dominio
C.terminal une el cofactor esencial 5-desoxiadenosilcobalamina (AdoCbl) Froese DS,
Kochan G, Muniz JR, Wu X, Gileadi C, Ugochukwu E, Krysztofinska E,
Gravel RA, Oppermann U, Yue WW. 2010. Structures of the human GTPase
MMAAand vitamin B12-dependentmethylmalonyl-CoAmutase and insight into
their complex formation. J Biol Chem 285:3820438213.
Ambos dominios estan interconectados con una region linker expandida en los
aminocidos 482 a 585.
- Ya que la enzima MUT requiere AdoCbl como cofactor para su funcin apropiada, MMA
aislada tambipen es causada por la deficiencia de otras protenas involucradas en la
generacin de AdoCbl, La malfuncin de la protena tipo B (MMAB; MIM #607568; MMA
tipo cblB; MIM #251110), la protena tipo A (MMAA; MIM# 607481; MMA tipo clbA; MIM
#251100), o metuilmalonil Aciduria y homocistinuria tipo D (MMADHC; MIM #611935;
MMA tipo de variante 2 CblD; MIM #277410) todos conllevan a AMM aislada debido al
defceto en la produccin de AdoCbl. Lneas celulares de pacientes pueden ser asignadas a
grupos de complementacin mut, cblA, cblB o cblD-MMA por anlisis de
complementacin o heterocariones de fibroblastos Gravel RA, Mahoney MJ, Ruddle FH,
Rosenberg LE. 1975. Genetic complementation
in heterokaryons of human fibroblasts defective in cobalamin metabolism. Proc
Natl Acad Sci U S A 72:31813185. Willard HF,Mellman IS, Rosenberg LE. 1978. Genetic
complementation among inherited
deficiencies ofmethylmalonyl-CoAmutase activityevidence for a new class
of human cobalamin mutant. Am J Hum Genet 30:113.
- Las mutaciones fueron encontradas en cada exn (excepto para le exn 1 no codificante)
la distribucin no fue igual. Mientras que las secuencias de DNA que codifican al dominio
terminal-N de unin a sustrato y el C-terminal de unin al cofactor muestran tasas
comparables,la regin entre ello, correspondiente a exones 8-10. Es menos amenido
afectada por mutaciones. Esta regin slo lleva 5.5% de todas las mutaciones pero cubre
el 16% de la codificacin secuencia.
- Cuando se examino los aminocidos conservados, la regin linker mostro una medida de
conservacin de 0.70, mientras que los dominos adyacentes N y C terminal (aa 1-481-586-
750) muestran medida de conservacin de 0.79 y 0.75 respectivamente .
- La conservacin significativamente menor y la propiedad estructural de esta regin puede
ayudar a explicar la menor frecuencia de Mutaciones encontradas, y sugieren que esta
regin es ms tolerante Secuencia alteraciones.
- Exon 3, la mayor tasa de mutaciones poo pb , correspondiente a la secuencia de aa (129-
251) tiene la mayor tasa de conservacin de todos los exones codificantes ya que el exn
3 provee importantes contribuciones a la arquitectura de canal de unin a sustrato
 - Alta tasa de mutacin en dinucleotidos CpG conocidos por su alta tasa de mutabilidad.
Corpet F. 1988.Multiple sequence alignment with hierarchical clustering.Nucleic Acids
Res 16:1088110890.
- Las mutaciones pueden desencadenar defectos bioqumicos en un malplegamiento, por
ejemplo termolabilidad. Disfuncin de la actividad cataltica, o defecto en el KM por
AdoCbl o sustrato Forny P, Froese DS, Suormala T, Yue WW, Baumgartner MR. 2014.
Functional characterization and categorization of missense mutations that cause
methylmalonyl-CoA mutase (MUT) deficiency. Hum Mutat 35:14491458.
- Encontraron que las mutacines missense, que son localizadas en dominio C-terminal es
ms probable ser clase mut- y por tanto ser respondedores a cobalamina invitro.
-
A neuronal disruption in redox homeostasis elicited by ammonia alters the glycine/glutamate
(GABA) cycle and contributes to MMA-induced excitability.Freire Royes LF 2016

- El objetivo de este studio fue evaluar los mecanismos por los cuales el amoniaco influye en
la neurotxicidad inducida por metilmalonato en ratones.
- La AMM es bioqumicamente caracterizada por la caumulacion primaria de metilmalonato
de L-metilmalonil-CoA y secundaria acumulacin de otros metabolitos, como propionato,
3-hidroxipropionato y 2-metilcitrato, en tejidos y fluidos corporales Fenton WA, Rosenberg
LE (1995) Disorders of propionate and methylmalonate metabolism. In: The metabolic
bases of inherited disease. Scriver CR et al. (eds), pp 14231449 New York: McGraw-Hill
- LA hiperamonemia se presenta en aprocximadamente 70% de los pacientes Stewart PM,
Walser M (1980) Failure of the normal ureagenic response to amino acids in organic acid-
loaded rats. Proposed mechanism for the hyperammonemia of propionic and
methylmalonic acidemia. J Clin Invest 66:484492
- Esos pacientes tienes un alargamiento de la piscine mitochondrial de esters de acil- CoA,
que conducen a una inhibicin del ciclo de la urea va drecremento de la sntesis de N-
acetilglutamato , un esencial activador de carbamilfosfato sintasa Gebhardt B, Vlaho S,
Fischer D, Sewell A, Bohles H (2003) N-carbamylglutamate enhances ammonia
detoxification in a patient with decompensated methylmalonic aciduria. Mol Genet Metab
79:303304
- La hiperamonemia es sntoma de descompesacion metabolica que puede resultar en
neurotoxicidad crnica y defcetos en desenlace neurolgico. Una enzima critica para
metabolizar el amoniaco en el SNC es la glutamato sintasa (GS; EC 6.3.1.2). Considerando
que el amoniaco es in icialmente metabolizado a glutamina (Gln) , no es inesperado que la
hiperamonemia es pacientes y/o modelos experimentales es usualmenye asociado con
alteraciones en la concentracin de glutamina Albrecht J, Zielinska M, Norenberg MD
(2010) Glutamine as a mediator of ammonia neurotoxicity: a critical appraisal. Biochem
Pharmacol 80:13031308
- La significante incremento de Gln en SNC a sido postulado como una causa de edema
cerebral Blei AT, Olafsson S, Therrien G, Butterworth RF (1994) Ammoniainduced brain
edema and intracranial hypertension in rats after portacaval anastomosis. Hepatology
19:14371444. Takahashi H, Koehler RC, Brusilow SW, Traystman RJ (1991) Inhibition
of brain glutamine accumulation prevents cerebral edema in hyperammonemic rats. Am J
Physiol 261:H825H829
y hinchazon mitochondrial en animals hiperamonemicas Zieminska E, Dolinska M,
Lazarewicz JW, Albrecht J (2000) Induction
of permeability transition and swelling of rat brain mitochondria
 by glutamine. Neurotoxicology 21:295300
Zielinska M, Popek M, Albrecht J (2014) Roles of changes in
active glutamine transport in brain edema development during
hepatic encephalopathy: an emerging concept. Neurochem Res
39:599604
Aunque la causa exacta de esas alteraciones no es completamente entendida, se ha
sugerido que los cambios en glutamina y en la expresin de GS en el SNC pueden reflejar
alteraciones astroglial en situaciones caracterizadas por respuestas inflamatorias y
disfuncin de la barrera hematoencefalica Eid T, Behar K, Dhaher R, Bumanglag AV, Lee TS
(2012) Roles of
glutamine synthetase inhibition in epilepsy. Neurochem Res
37:23392350 Skowronska M, Albrecht J (2013) Oxidative and nitrosative stress in
ammonia neurotoxicity. Neurochem Int 62:731737
- La accin convulsiva inducida por las concentraciones toxicas de amoniaco en CNS puede
involucrar en rutas de aa, sistemas de neurotransmisores, energa cerebral y/o
transduccin de seales Briggs SW, Galanopoulou AS (2011) Altered GABA signaling in
early life epilepsies. Neural Plast 2011:527605
- EL neurotransmisor GABA puede ser afectado por amoniaco Ott P, Vilstrup H (2014)
Cerebral effects of ammonia in liver disease:
current hypotheses. Metab Brain Dis 29:901911
- Excitotoxicidad en MMA aciduria e hiperamonemia, especialmente con respecto a la
funcin y regulacin de rutas GABAergicas y glutamatergicas Schousboe A, Bak LK,
Waagepetersen HS (2013) Astrocytic Control
of Biosynthesis and Turnover of the Neurotransmitters Glutamate
and GABA. Front Endocrinol (Lausanne) 4:102
- La function GABergica esta ajustada a mutiples niveles, incluidas sistesis de
neurotransmisor por acido glutamico descarboxilasa (GAD) Erlander MG, Tillakaratne NJ,
Feldblum S, Patel N, Tobin AJ (1991)
Two genes encode distinct glutamate decarboxylases. Neuron
7:91100
GAD cataliza la descarboxilacion de glutamato a GABA u CO2. El L-glutamato y GABA
actan excitatoria e inhibitoramente respectivamente. En el modelo de AMM, se ha
sugerido que un exceso de estimulacin del receptor de glutamato, en particular del
receptor NMDA, es involucrado en la inhibicin de MMA-inducido glutamato
decarboxilasa (GAD) Malfatti CR, Perry ML, Schweigert ID, Muller AP, Paquetti L, Rigo
FK, Fighera MR, Garrido-Sanabria ER, Mello CF (2007) Convulsions
induced by methylmalonic acid are associated with
glutamic acid decarboxylase inhibition in rats: a role for GABA
in the seizures presented by methylmalonic acidemic patients?
Neuroscience 146:18791887
Marisco y colbs, mostraron que ratas coinyectadas con amoniaco y MMA presentaron
exacerbaciones de comportamiento convulsivo, como un incremento en la
lipoperoxidacin en la corteza cerebral Marisco Pda C, Ribeiro MC, Bonini JS, Lima TT,
Mann KC, Brenner
GM, Dutra-Filho CS, Mello CF (2003) Ammonia potentiates
methylmalonic acid-induced convulsions and TBARS production.
Exp Neurol 182:455460
- Mostrando un decremento significativo de glutatin (GSH) y concentraciones de sulfidrilo
en la corteza cerebral y estriado en ratas hiperamonemicas sugieren un efecto sinrgico
de metilmalonato acido y amoniaco en homeostasis redox en el SNC Viegas CM, Zanatta
A, Grings M, Hickmann FH, Monteiro WO,
Soares LE, Sitta A, Leipnitz G, de Oliveira FH, Wajner M (2014)
Disruption of redox homeostasis and brain damage caused
in vivo by methylmalonic acid and ammonia in cerebral cortex
and striatum of developing rats. Free Radic Res 48:659669
- Nosotros decidimos investigar si el comportamiento combulsivo obtenido por metabolitos
secundarios (amoniaco) en academia MMaA involucra un proceso inflamatorio
(inetrleucinas TNF-a, IL-1Beta y IL-6), sealizacin a partir de oxido ntrico (NO), dao de
radicales libre s(Act de Na+. K+-ATPasa), funcin mitocondrial (potencial de membrana
; produccin ROS; reduccin MTT; actividad SDH), la ruta GABAergica (unin y
liberacin de glutamato/GABA; actividad GAD y GS), cambios de permeabilidad en la
barrera hepatoencefalixca, y volumen de m,uerte celular.
- La administracin de NH4Cl y MMA muestran choques con latencia del primer
tnico.clonico de convulsiones generalizadas con tiempo incrementado (que es la
atribucin a aminio). Caracterizado por clonico de la extremidad anterio izquierdo y / o el
miembro posterior izquierdo y la cabeza ocurrieron concomitantemente con grabaciones
EEG
- no se lateran los niveles de citosinas y TFNa o extravasacin de fluorescena plasmtica
(indicador de descompostura en la barrera hematoencefalica) y sugiriendo que los
cambios en el comportamiento convulsivo Por amonaco en este modelo de MMA la
acidemia no es, por lo menos En parte, debido a una respuesta inflamatoria temprana de
descompostura en BBB.
- La concentracin inetrmedia de NH4Cl (6mmol/Kg) indujo incremento cerebral de NOx t
genercain de DCF-RS.
- NH4Cl mas MMA decremento el potencial de membrana mitocondrial y reduccin de
MTT, inhibiendo la actividad de SDH e incrementando la actividad de ATPasa.
- Considerando que la glutaminosintasa (GS) es una enzima involucrada en varias rutas
metablicas en el cerebro, incluyendo el ciclo glutamina-glutamato-GABA y la
destoxificacin del amonio Eid T, Behar K, Dhaher R, Bumanglag AV, Lee TS (2012) Roles of
glutamine synthetase inhibition in epilepsy. Neurochem Res
37:23392350
- Se demostr que la inyeccin de NH4Cl , y NH4Cl+MMA inhiben la actividad de glutamino
sintasa cerebral, al igual que la GAD, grupo NH4Cl +MMA inhibio la unin de
[3H]flunitrazepam. MMA, NH4Cl, NH4Cl+MMA decrementaron todos el GABA libre. MMA
drecremento los niveles de glutamato libre y MMA+NH4Cl. Sin observarse un dao
neuronal macroscpico.
- Hiperamonemia es comn encontrarla en nios con academia metilmalonica Gebhardt B,
Vlaho S, Fischer D, Sewell A, Bohles H (2003) N-carbamylglutamate
enhances ammonia detoxification in a patient
with decompensated methylmalonic aciduria. Mol Genet Metab
79:303304
Indice convulsiones Summar M (2001) Current strategies for the management of neonatal
urea cycle disorders. J Pediatr 138:S30S39 Kolker S, Schwab M, Horster F, Sauer S, Hinz A,
Wolf NI, Mayatepek
E, Hoffmann GF, Smeitink JA, Okun JG (2003) Methylmalonic
 acid, a biochemical hallmark of methylmalonic acidurias
but no inhibitor of mitochondrial respiratory chain. J Biol
Chem 278:4738847393
Deodato F, Boenzi S, Santorelli FM, Dionisi-Vici C (2006) Methylmalonic
and propionic aciduria. Am J Med Genet C Semin Med
Genet 142C:104112
Lee NC, Chien YH, Peng SF, Huang AC, Liu TT, Wu AS, Chen LC,
Hsu LW, Tseng SC, Hwu WL (2008) Brain damage by mild metabolic
derangements in methylmalonic acidemia. Pediatr Neurol
39:325329
Yanagawa Y, Nishi K, Sakamoto T (2008) Hyperammonemia is associated
with generalized convulsion. Intern Med 47:2123
- Se ha demostrado que a concentraciones txicas de aminiaco en eSNC reprime la act
inhibitoria a nivel sinptico. Esta propiedad del amoniaco ha sido propuesta como el
mecanismo por el cual se inducen convulsiones Iles JF, Jack JJ (1980) Ammonia:
assessment of its action on postsynaptic inhibition as a cause of convulsions. Brain
103:555578 Raabe W (1993) Effects of hyperammonemia on neuronal function:
NH4+ , IPSP and Cl()-extrusion. Adv Exp Med Biol
341:7182
Paul V (2003) Inhibition of acute hyperammonemia-induced convulsions
by systemically administered gamma aminobutyric acid in
rats. Pharmacol Biochem Behav 74:523528
- Pacientes con academia metilmalonica muestran una reduccion en la act de
carbamoilfosfato sintetasa y acumulacion de propionilCoA Wolf B, Hsia YE, Tanaka K,
Rosenberg LE (1978) Correlation between serum propionate and blood ammonia
concentrations in propionic acidemia. J Pediatr 93:471473
La acumulacion de esos metabolites en la mitochondria del higado de pacientes ocn MMA
aciduria conlleva a la inhibicin de la biosntesis de N-acetilglutamina, que es un activador
alosterico de la carbamoilfosfato sintetasa Coude FX, Sweetman L, Nyhan WL (1979)
Inhibition by propionylcoenzyme
A of N-acetylglutamate synthetase in rat liver mitochondria.
A possible explanation for hyperammonemia in propionic
and methylmalonic acidemia. J Clin Invest 64:15441551
Consecuentemente, el amoniaco producido por la degradacuion de proteinas no puede
ser destoxificado en el hgado incorporndose a la urea, que conduce a altas
concetraciones de amoniaco en sangre. Esto causa un incrementi de amoniaco en el sNC
Cauli O, Llansola M, Rodrigo R, El Mlili N, Errami M, Felipo V
(2005) Altered modulation of motor activity by group I metabotropic
glutamate receptors in the nucleus accumbens in hyperammonemic
rats. Metab Brain Dis 20:347358
Nosotros estamos deacuerdo que el flujo de amoniaco en el cerebro toma lugar por
difusin pasiva y por transporte activo de amonio Ott P, Vilstrup H (2014) Cerebral effects
of ammonia in liver disease: current hypotheses. Metab Brain Dis 29:901911
Es importante denotar es un producto normal en el cerebro y tejidos perifricos , que en
hiperamonemia, difunden al SNC y producen un efecto neurotxico Paul V (2003)
Inhibition of acute hyperammonemia-induced convulsions
by systemically administered gamma aminobutyric acid in
rats. Pharmacol Biochem Behav 74:523528
 - Estudios demostraron que incrementando concentraciones de amoniaco en el SNC, ya sea
directa o sinrgicamente con citosinas inflamatorias derivadas de dao neuronal, causa
substancialmente incremento en el paso de molculas de diferentes tamaos (fuga de
BBB) Skowronska M, Albrecht J (2012) Alterations of blood brain barrier
function in hyperammonemia: an overview. Neurotox Res 21:236244
- Nosotros demostramos que dosis intermedias no alteran el nivel de citosinas o
extravasacin fluorescena.
- La generacin de NOS y ROS esta deacuerdo con la idea de oxidacin proteica Gorg B,
Qvartskhava N, Keitel V, Bidmon HJ, Selbach O, Schliess F,
Haussinger D (2008) Ammonia induces RNA oxidation in cultured
astrocytes and brain in vivo. Hepatology 48:567579,
nitracin de tirosina de proteina Haussinger D, Gorg B, Reinehr R, Schliess F (2005) Protein
tyrosine nitration in hyperammonemia and hepatic encephalopathy.
Metab Brain Dis 20:285294
Y S-nitrosilacin de residuos de cisteina en proteinas inducido por la acumulacin de
amoniaco en el SNC puede contribuir a la excitabilidad de acidemias organicas.
- Adems, el comportamiento convulsivo puede ser consecuencia de la excitotoxicidad
secundaria a un dficit primario causado por metabolitos, como aminiaco.
- La actividad de ATPasa incrementada puede ser secundarua a la activacin excitatoria de
rutas aferentes a la corteza en ausencia de un intervension en un transtorno mental
metabolico.
- Aunque los mecanismos de los efectos de RNS ROS son heterogneos, estudios han
propuesto que el NO, y los receprores metabotropico y de N-metil-D-aspartato (NMDA)
tambin modulan la actividad neuronal de Na+, K+ -ATPasa, por activacin de la
proteincinasa Cy G Nathanson JA, McKee M (1995) Identification of an extensive system
of nitric oxide-producing cells in the ciliary muscle and
outflow pathway of the human eye. Invest Ophthalmol Vis Sci
36:17651773
Esto conlleva a una compleja cascada de sealizacin de protenas regulatorias en las
cuales los radicales libres juegan un papel modulador Therien AG, Blostein R (2000)
Mechanisms of sodium pump regulation.
Am J Physiol Cell Physiol 279:C541C566
En este sentido. Es pausible proponer que una desfosforilacin y subsecuente activacin
de Na+ K+-ATPasa es el grupo NH4Cl+MMA consume ATP en incrementa el Ca 2+
mitocondrial , que conlleva a la produccin de radicales libres. Los RNS y ROS inhiben
enzimas de TCA, y cadena respiratoria, asi como SDH , conduciendo a la activacin de un
poro transitorio de la permeabilidad El poro de transicin de permeabilidad, que causa la
mitocondria y sntesis de ATP a colapso.
measurements of -ketoglutarate transport and
mitochondrial MMA accumulation indicated that MMA/-
ketoglutarate exchange depletes mitochondria from this
substrate, which may further to the inhibition of glutamatesustained
respiration. Consequently the glutamatergic neurotransmission
would also be compromised by the lack of
mitochondrial -ketoglutarate, because a large amount of
this substrate is consumed during de novo glutamate synthesis
(McLaughlin et al. 1998)
 - Probablemnete , disturbios del cliclo glicina/glutamato/GABA obtenido por NH4Cl conlleva
al dficit selectivo en la inhibicin GABAergca y contribuye a la excitabilidad indicida por
MMA.
the elevated concentrations of
ammonia observed in liver disease reveal that the capacity
of GS to detoxify ammonia in the brain is limited and
therefore cannot compensate to maintain ammonia at physiological
levels.
- Los niveles obtenidos de NRS, ROS por la acumulacin de amoniaco inducen la inhibicin
de la activiad de GS Bidmon HJ, Gorg B, Palomero-Gallagher N, Schleicher A, Haussinger
D, Speckmann EJ, Zilles K (2008) Glutamine synthetase
becomes nitrated and its activity is reduced during repetitive seizure
activity in the pentylentetrazole model of epilepsy. Epilepsia
49:17331748
Y contribuye a la excitabilidad indicida por MMA.

GABA-mediated signaling involves

several mechanisms, among which the modulation of GABA
synthesis or degradation by rate-limiting enzymes, such
GAD, play a central role. In addition, GAD is particularly
sensitive to reactive species, and GAD inhibition increases
FeCl3-induced epileptogenesis (Robitaille et al. 1995).
- El entendimiento de mecanismos neuropatolgicos es crucial para desarrollo de trtamientos
prevnetivos.

2-Methylcitric acid impairs glutamate metabolism and induces permeability transition in brain
mitochondria.Amaral AU, 2016
- Sintomatologicamente, la MMA empeora durante crisis metabolicas agudas
desencadenados por eventos catabolicos, como infecciones, en las queconcentraciones de
metabolitos se acumulan , incluido el 2-MCA Carrillo-Carrasco N., Venditti C. (2012)
Propionic acidemia. In: GeneReviews(R) (Pagon R. A., Adam M. P., Ardinger H. H.
et al., eds), pp. 19932016. University of Washington, Seattle WA.
- Presenta hipotonia, vomito, deshidratacin, letargia, convulsions, y hepatomegalia, y en
algunos casos un desenlace faltal. Manoli I., Sloan J. L., Venditti C. P. (2005) Isolated
methylmalonic acidemia. In: GeneReviews(R) (Pagon R. A., Adam M. P. and Ardinger H. H.
et al. eds), pp. 19932016. University of Washington, Seattle, WA. Deodato F., Boenzi S.,
Santorelli F. M. and Dionisi-Vici C. (2006) Methylmalonic and propionic aciduria. Am. J.
Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 142C, 104112.
- Los signos neurolgicos son retrardo mental/retraso psicomotor, convulsiones
generalizadas y focales, alteraciones en electroencefalograma, mielinizacin retardada
(atrofia cortical progresiva), y hipodensidad de la ganglia basal Shevell M. I., Matiaszuk N.,
Ledley F. D. and Rosenblatt D. S. (1993) Varying neurological phenotypes among muto and
mut- patients with methylmalonylCoA mutase deficiency. Am. J. Med. Genet. 45, 619624.
Brismar J. and Ozand P. T. (1994) CT and MR of the brain in disorders
of the propionate and methylmalonate metabolism. AJNR Am. J.
Neuroradiol. 15, 1459147
Chemelli A. P., Schocke M., Sperl W., Trieb T., Aichner F. and Felber S.
(2000) Magnetic resonance spectroscopy (MRS) in five patients
with treated propionic acidemia. J. Magn. Reson. Imaging 11, 596600.
 Fenton W. A., Gravel R. A. and Rosenblatt D. S. (2001) The Metabolic
and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill Inc, New
York.
Manoli I., Sloan J. L., Venditti C. P. (2005) Isolated methylmalonic
acidemia. In: GeneReviews(R) (Pagon R. A., Adam M. P. and
Ardinger H. H. et al. eds), pp. 19932016. University of
Washington, Seattle, WA.
Harting I., Seitz A., Geb S., Zwickler T., Porto L., Lindner M., Kolker S.
and Horster F. (2008) Looking beyond the basal ganglia: the
spectrum of MRI changes in methylmalonic acidaemia. J. Inherit.
Metab. Dis. 31, 368378.
- Adems de la accumulacion de acido metilmalonico y propionico, tambin se ve
relarivamente elevada las concentraciones de 3-hidroxipropionato, 2-MCA,
propionilglicina y triglilglicina. Hipoglicemia, hipercetonemia, hiperglicinemia,
hiperamonemia, neutropenia, y trombocitopenia, son tambin encontrados.
- Los desenlaces a targo plazo presentan un grado variable de signos neurolgicos,
incluyendo desorden de movimiento extrapiramidal, retraso psicomotor, y de desarrollo,
as como falla renal crnica de Baulny H. O., Benoist J. F., Rigal O., Touati G., Rabier D. and
Saudubray J. M. (2005) Methylmalonic and propionic acidaemias:
management and outcome. J. Inherit. Metab. Dis. 28, 415423. OShea C. J., Sloan J. L.,
Wiggs E. A., Pao M., Gropman A., Baker E.
H., Manoli I., Venditti C. P. and Snow J. (2012) Neurocognitive
phenotype of isolated methylmalonic acidemia. Pediatrics 129,
e1541e1551.
- Hay evidencia expeimental que muetra que el MMA es toxico al SNC de roedores,
comprometiendo bioenergtica mitocondrial Wajner M. and Coelho J. C. (1997)
Neurological dysfunction in methylmalonic acidaemia is probably related to the inhibitory
effect of methylmalonate on brain energy production. J. Inherit. Metab. Dis. 20, 761768
Brusque A. M., Rosa R. B., Schuck P. F. et al. (2002) Inhibition of the
mitochondrial respiratory chain complex activities in rat cerebral
cortex by methylmalonic acid. Neurochem. Int. 40, 593601.
Okun J. G., Horster F., Farkas L. M. et al. (2002) Neurodegeneration in
methylmalonic aciduria involves inhibition of complex II and the
tricarboxylic acid cycle, and synergistically acting excitotoxicity. J.
Biol. Chem. 277, 1467414680.
Royes L. F., Fighera M. R., Furian A. F. et al. (2003) Creatine protects
against the convulsive behavior and lactate production elicited by
the intrastriatal injection of methylmalonate. Neuroscience 118,
10791090.
Maciel E. N., Kowaltowski A. J., Schwalm F. D., Rodrigues J. M.,
Souza D. O., Vercesi A. E., Wajner M. and Castilho R. F. (2004)
Mitochondrial permeability transition in neuronal damage
promoted by Ca2+ and respiratory chain complex II inhibition. J.
Neurochem. 90, 10251035.
Pettenuzzo L. F., Ferreira Gda C., Schmidt A. L., Dutra-Filho C. S.,
Wyse A. T. and Wajner M. (2006) Differential inhibitory effects of
methylmalonic acid on respiratory chain complex activities in rat
tissues. Int. J. Dev. Neurosci. 24, 4552.
Mirandola S. R., Melo D. R., Schuck P. F., Ferreira G. C., Wajner M.
and Castilho R. F. (2008) Methylmalonate inhibits succinatesupported
oxygen consumption by interfering with mitochondrial
succinate uptake. J. Inherit. Metab. Dis. 31, 4454.
Melo D. R., Mirandola S. R., Assuncao N. A. and Castilho R. F. (2012)
Methylmalonate impairs mitochondrial respiration supported by
NADH-linked substrates: involvement of mitochondrial glutamate
metabolism. J. Neurosci. Res. 90, 11901199.
Homestotasis redox Fontella F. U., Pulrolnik V., Gassen E., Wannmacher C. M., Klein A. B.,
Wajner M. and Dutra-Filho C. S. (2000) Propionic and
L-methylmalonic acids induce oxidative stress in brain of young
rats. NeuroReport 11, 541544.
Fighera M. R., Bonini J. S., de Oliveira T. G., Frussa-Filho R., Rocha J.
B., Dutra-Filho C. S., Rubin M. A. and Mello C. F. (2003) GM1
ganglioside attenuates convulsions and thiobarbituric acid reactive
substances production induced by the intrastriatal injection of
methylmalonic acid. Int. J. Biochem. Cell Biol. 35, 465473.
Royes L. F., Fighera M. R., Furian A. F., Oliveira M. S., Fiorenza N. G.,
de Carvalho Myskiw J., Frussa-Filho R. and Mello C. F. (2005)
Involvement of NO in the convulsive behavior and oxidative
damage induced by the intrastriatal injection of methylmalonate.
Neurosci. Lett. 376, 116120.
Furian A. F., Fighera M. R., Oliveira M. S. et al. (2007) Methylene blue
prevents methylmalonate-induced seizures and oxidative damage
in rat striatum. Neurochem. Int. 50, 164171.
Y el sintema glutamatergico
de Mello C. F., Begnini J., Jimenez-Bernal R. E., Rubin M. A., de
Bastiani J., da Costa E. Jr and Wajner M. (1996) Intrastriatal
methylmalonic acid administration induces rotational behavior and
convulsions through glutamatergic mechanisms. Brain Res. 721,
120125.
Kolker S., Ahlemeyer B., Krieglstein J. and Hoffmann G. F. (2000)
Methylmalonic acid induces excitotoxic neuronal damage in vitro.
J. Inherit. Metab. Dis. 23, 355358.
Brusque A. M., Rotta L. N., Tavares R. G. et al. (2001) Effects of
methylmalonic and propionic acids on glutamate uptake by
synaptosomes and synaptic vesicles and on glutamate release by
synaptosomes from cerebral cortex of rats. Brain Res. 920, 194
201.
Malfatti C. R., Royes L. F., Francescato L., Sanabria E. R., Rubin M. A.,
Cavalheiro E. A. and Mello C. F. (2003) Intrastriatal
methylmalonic acid administration induces convulsions and
TBARS production, and alters Na+, K + -ATPase activity in the
rat striatum and cerebral cortex. Epilepsia 44, 761767.
Ribeiro M. C., de Avila D. S., Schneider C. Y. et al. (2005) Alphatocopherol
protects against pentylenetetrazol- and methylmalonateinduced
convulsions. Epilepsy Res. 66, 185194
- Se ha visto que el 2MCA compromete la function del TCA por inhibicion de actividades de
citrate sintasa, aconitasa, y isocitrato deshidrogenasa Cheema-Dhadli S., Leznoff C. C. and
Halperin M. L. (1975) Effect of 2-methylcitrate on citrate metabolism: implications for the
management of patients with propionic acidemia and methylmalonic aciduria. Pediatr.
Res. 9, 905908 demostrando tambien competir con el citrato por el portador de
tricarboxilato mitochondrial.
- Tambien se ha visto que 2MCA incrementa las concentraciones de lactato y amonio,
decrementando las concentraciones de glutamato y tambin induciendo la apoptosis
Jafari P., Braissant O., Zavadakova P., Henry H., Bonafe L. and
Ballhausen D. (2013) Brain damage in methylmalonic aciduria: 2- methylcitrate induces
cerebral ammonium accumulation and apoptosis in 3D organotypic brain cell cultures.
Orphanet J. Rare Dis. 8, 4.
- El presente trabajo fue diseado para evaluar los efectos in vitro de 2MCA en el estado
estimulado por ADP ( edo 3 respiratorio), en reposos /estado 4) y respiracin desacoplada,
formacin de ATP, asi como en la transicin de permeabilidad inducida por Ca 2+ en
preparacines mitocondriales de cerebro de rata. Se etsudio el efecto de 2MCA en
paramentros importantes del metabolismo mitocondrial oxidativo.
Cuando se da una situacin en la que se consume ATP, y por tanto, existe trabajo, se
produce tanto a nivel mitocondrial (estado 3) como a nivel celular, una estimulacin de la
utilizacin de los substratos energticos, del consumo de oxgeno por la cadena
respiratoria y de la sntesis de ATP (Chance and WILLIAMS, 1955a). La hidrlisis de ATP
necesaria para el aporte energtico requerido, disminuye la relacin ATP/ADP. El flujo a
travs de ANT depende de las concentraciones citoslicas y mitocondriales de ATP y ADP,
as como del potencial de membrana () (Klingenberg, 1979). Cuando el metabolismo
celular hidroliza el ATP, se favorece la salida del ATP matricial al citosol en intercambio con
ADP, lo que disminuye la relacin ATP/ADP mitocondrial. Como consecuencia, se produce
una estimulacin de la ATP sintasa (sensible a las concentraciones mitocondriales de ATP,
ADP y Pi y a la fuerza protomotriz (LaNoue et al., 1986). La disminucin de fuerza
protomotriz asociada a la sntesis de ATP estimula a su vez la actividad de la cadena
respiratoria (Brown et al., 1990b; Nicholls, 1974b) y por tanto, la oxidacin de NADH.

En ausencia de trabajo o consumo de ATP (relacin ATP/ADP elevada), la respiracin

mitocondrial (estado 4) est controlada por la entrada pasiva de H+ a travs de la
membrana mitocondrial interna o proton leak. En esta situacin, la velocidad de
respiracin se adecuar a la prdida de gradiente, de modo que se mantenga la fuerza
protomotriz necesaria para el funcionamiento de los procesos biolgicos dependientes de
dicha fuerza. En estas condiciones, no se produce ningn trabajo por lo que la energa
derivada del flujo electrnico a travs de la cadena respiratoria se transforma en calor.
Tesis de fases respiratoria en documentos.

consumen glucosa sin hacer ATP, lo cual se conoce como "respiracin desacoplada".
Ante una disminucin en la fuerza protomotriz no asociada a sntesis de ATP, la actividad
de la cadena respiratoria se incrementa para compensar dicha prdida de gradiente. Por
tanto, el acoplamiento entre respiracin y fosforilacin oxidativa no es perfecto, y una
parte de la respiracin se ocupa exclusivamente de mantener el potencial de membrana, y
no est relacionada con la fosforilacin oxidativa. La capacidad de disociar estos dos
procesos (desacoplamiento) juega un importante papel en los fenmenos de regulacin
 del metabolismo celular. Para valorar el grado de desacoplamiento mitocondrial se ha
utilizado clsicamente el coeficiente de control respiratorio (estado 3/estado 4).

- El 2MCA decrece significativamente el estado 3 respuracin En las mitocondrias

respirando con glutamato ms malato (como sustratos). El estado 3 fue fuertemente
inhibida (50%) por 2MCA en mitocondria soportada en glutamato pero no por -
cetoglutaracto como sustrato respirante. Observanto inhibicin de 15% para piruvato +
malato.
- El 2-MCA induce efectos inhibitorios en respiracin desacoplada inducida por CCCP en
mitocondria soportada en glutamato. Cloncluyendo que el 2MCA compromete la
respiracin mitocondrial por interferencia con la oxidacin de glutamato y tambin
piruvato+malato a una tasa menor. Tambin compromete la respiracin mitocondrial nen
glutamato + malato p mitocondria de hgado soportada en glutamato. Sin alterar estado 4,
indicando que 2MCA no es un desacoplante.
- Para investigar el mecanismo por el cual 2MCA actua como inhibidor metabolico en
mitocondrias soportadas en glutamato se evaluo el efecto en las actividades en GDH y AST
para la formacin de -cetoglutarato y usando como sustrato glutamato- Observando que
el 2MCA inhibe la actividad de GSH en 20% sin alterar la actividad de AST. El 2MCA inhibe
la act GSH en una forma disis-dependiente (20-50%) usando enzima purificada
comercialmente en l apresencia de dif concentraciones de glutamato (1-10 mM). Un
estudio cintico demostr que la inhibicin de GDH por 2MCA fue competitiva. Sin que
haya un efecto inhibitorio para la formacin de glutamato a partir de alfa ceto usando
GDH.
- Tampoco se encontr que la actividad de GS no fue significativamente modificada usando
5 mM de glutamato como sustrato.
- Para evaluar si 2MCA intefiere con el transporte del glutamato, la entrada de este
metabolito fue evaluadosiguendo la disminucin de la dispersin de la luz mitocondrial
deebido a la hinchazn en medio a base de amonio. Empleando motocondria de hgado.
Los resultados mostraron patrones similares de hinchamiento cuando se incubaron en
medios que contenan ya sea glutamato o glutamato+2MCA- La fraccin de hinchamiento
mitocondrial que fue inhibida por N- etilmaleimida, un inh del intercambio electroneutral
glutamato-/OH-, fie similar. Sugiriendo que 2MCA no interfiere significativamente en la
entrada de glutamato mitocondrial.
- La sinstesis de ATP fue significativamente decrecida por 2-mca en mitocondrias
respiratorias del cerebro soportadas en glutamato +malato (50%) y piruvato+malato (35%)
como sustratos, pero no por mitocondrias soportadas en alfa ceto.
- El 2MCA no es capaz de cambiar la diferencia de potencial de nmwembrana mitocondrial
bajo condiciones de altas concentraciones de EGTA (en ausencia de Ca2+ exgeno) usando
glutamato+malato como sustratos respiratorios, reafirmando as que no es un agente
desacoplante.
- Se evaluaron los efectos de 2MCA en el diferencial de potencial de membrana
mitocondrial y hinchazn en las mitocondrias cargadas de Ca2 + apoyadas por glutamato
ms malato o piruvato+malato como sustratos. Demostrando un decremento significativo
del potencial y hinchazn mitocondrial independientemente del sustrado uado. Y siendo
prevenido por CsA + ADP o RR, fuertemente indicando que 2MCA induce PT /transicin de
permeabilidad) en mitocondria cargadas con Ca2+.
- El 2MCA inhibe las actividades de citrato sintasa, aconitasa, y isocitrato deshidrogenasa ,
implicando ina reduccin de la funcin del TCA Cheema-Dhadli S., Leznoff C. C. and
Halperin M. L. (1975) Effect of 2-methylcitrate on citrate metabolism: implications for the
management of patients with propionic acidemia and methylmalonic aciduria. Pediatr.
Res. 9, 905908.
- Encontramos que 2MCA inhibe marcadamente la respiracion estimulada por ADP (estado
3) y por CCCP (desacoplada) en cerebro, y en menor grado en hgado, en mitocondria
soportada en glutamato.
- El MCA mayormente compromete la oxidacin de glutamato.
- El alcance de 2MCA es selectiva hacia GDH.
- La no alteracin para la formacin deglutamata apartir de alfaceto no afecta la capacidad
de astrocitos tos para amortiguar los niveles de amonio intracelular m ediante la sntesis
de glutamato a partir de a-cetoglutarato.
- En astrocitos , glutamato puede ser ya sea convertido a glutamina por glutaminosintetasa,
u oxidaddo a a-cetoglutarato por GDH para entrar al TCA. (Plaitakis and Zaganas 2001;
McKenna 2011). As la act de GDH es la ruta principal de entrada del esqueleto de carbono
del glutamato en el TCA, llegando a ser un importante fuente de energa para astrocitos en
carias circunstancias Dienel G. A. (2013) Astrocytic energetics during excitatory
neurotransmission: what are contributions of glutamate oxidation and glycolysis?
Neurochem. Int. 63, 244258.
McKenna M. C. (2013) Glutamate pays its own way in astrocytes. Front.
Endocrinol. 4, 191.
Nissen J. D., Pajecka K., Stridh M. H., Skytt D. M. and Waagepetersen
H. S. (2015) Dysfunctional TCA-Cycle metabolism in glutamate
dehydrogenase deficient astrocytes. Glia 63, 23132326.
 - Se demostr que la oxidacin del glutamato a travs de la formacin de GDH y glutamina
por glutamina sintetasa desempea un papel esencial en la eliminacin del glutamato de
la hendidura sinptica evitando por lo tanto la excitotoxicidad .
Plaitakis A. and Zaganas I. (2001) Regulation of human glutamate
dehydrogenases: implications for glutamate, ammonia and energy
metabolism in brain. J. Neurosci. Res. 66, 899908.
Frigerio F., Karaca M., De Roo M. et al. (2012) Deletion of glutamate
dehydrogenase 1 (Glud1) in the central nervous system affects
glutamate handling without altering synaptic transmission. J.
Neurochem. 123, 342348.
- La reduccin de ATPpueden tentativamente ser atribuidos a la inhibicin de actividades de
citrato sintasa y aconitasa por 2MCA. Chemma
- CsA is un conocido pptido inhibitor de de PTpor unin a cliclofilina D, ua protena de
matriz mitocondrial requerida para la induccin de PT, mientras que ADP es un potente
inhibidor del PT mitocondrial cerebral e interaccion con translocador del nucletido
adenina, concluyendo que 2MCA induce abertura de poro de PT, una condicin deleteria
que causa disrupciones en la bionergica mitocondria. El hechpo que RR, es un potente
inhibidor de uniporter mitocondrial de Ca2+, tambin previene esos efectos, implicala
dependencia de Ca2+ en PT inducida por 2MCA. Pudiendo resultar que hay una
despolarizacin mitocondrial puede ser en parte involucrada en este efecto.
- En conclusin, por lo que sabemos, hemos demostrado aqu por primera vez que 2MCA
altera la oxidacin del glutamato mediante la inhibicin de la actividad GDH, adems de
inducir la apertura de los poros PT mitocondrial que en ltima instancia conducir a una
disminucin significativa en la sntesis de ATP. Se hace hincapi en que la inhibicin de la
oxidacin del glutamato tambin puede comprometer el manejo del glutamato por los
astrocitos, alterando el ciclo glutamato-glutamina que puede conducir a excitotoxicidad.
En conjunto, suponemos que los efectos deletreos provocados por 2MCA aqu
demostrados pueden tener serias consecuencias para las funciones celulares y
posiblemente contribuir a los graves sntomas neurolgicos que ocurren durante las crisis
de descompensacin metablica en pacientes afectados por MMAcidemia y PAcidemia

Isolated Methylmalonic Acidemia. Manoli I, 2016. On line

- La AMM aislada es causada por complete o parcial deficiencia de la enzima metilmalonil-

CoA mutasa, un defecto en el transporte o sintesis de su cofactor, adenosil-cobalamina
(cblA, cblB, o cblD-MMA), o deficiencia de la enzima metilmalonil-CoA epimerasa.
- Todos los fenotipos son caracterizados por periodos de relativa salud e intermitente
descompensacin metabolica, usualmente asociada a infecciones intercurrentes y estrs.
- Periodo neonatal con: letargia, vmito, hipotona, hipertermia, dificultad respiratoria,
secera cetoacidosis, hiperamonemia, neutropenia, y trombocitopenia.
- Fenotipo no respondedor de B12 hay un normal nacimiento, pero desarrollan letargia,
vomito, deshidratacin, retraso en el desarrollo, hepatomegalia, hipotona y
encefalopata.
- Fenotipo respondedor B12. Anorexia, retraso en el desarrollo, hipotona, y algunas veces
aversin proteica y /o vomito y letargo despus de la ingesta proteica.
- Major secondary complications of methylmalonic acidemia include: intellectual
impairment (variable); tubulointerstitial nephritis with progressive renal failure;
metabolic stroke (acute and chronic basal ganglia injury) causing a disabling movement
 disorder with choreoathetosis, dystonia, and para/quadriparesis; pancreatitis; growth
failure; functional immune impairment; and optic nerve atrophy.
- Isolated methylmalonic acidemia is inherited in an autosomal recessive manner. At
conception, each sib of an affected individual has a 25% chance of being affected, a 50%
chance of being an asymptomatic carrier, and a 25% chance of being unaffected and not a
carrier. Carrier testing for at-risk family members and prenatal testing for pregnancies at
increased risk are possible using molecular genetic techniques if the pathogenic variants in
the family are known
- "isolated methylmalonic acidemia" refers to a group of inborn errors of metabolism
associated with elevated methylmalonic acid (MMA) concentration in the blood and urine
that result from the failure to convert methylmalonyl-CoA into succinyl-CoA during
propionyl-CoA metabolism in the mitochondrial matrix,
 - High plasma and urine MMA with normal B12, tHcy, and methionine levels
- Elevated propionylcarnitine (C3)
- High anion gap metabolic acidosis in arterial or venous blood gas
testing and huge quantities of ketone bodies and lactate in the urine
- Hyperammonemia
- Hyperglycinemia
- Lactic acidosis
- CBC showing neutropenia, thrombocytopenia, anemi
- In addition to elevated methylmalonic acid, the following biochemical findings may also be
seen:
- Presence of 3-hydroxypropionate, 2-methylcitrate, and tiglylglycine detected on GC/MS
analysis of urine
- Elevated plasma concentration of glycine on plasma amino acid analysis
- Elevated plasma concentration of propionylcarnitine (C3) and variable elevations in C4-
dicarboxylic or methylmalonic/succinylcarnitine (C4DC) measured by TMS
- In vivo response was reported in all individuals with cblA and only rare individuals with
cblB.

Molecular testing approaches can include the following:

- Tiered single-gene testing. Because the phenotype of isolated

methylmalonic acidemia can be identical regardless of the mutated
gene, molecular genetic testing can be performed in the following
 order:

(1) MUT and MMAB in vitamin B12-non-responsive individuals

(2) MMAA in vitamin B12-responsive individuals
(3) MCEE and MMADHC testing if results of testing of the first three
genes (MUT, MMAB, and MMAA) are unrevealing

-
- Intellectual disability. Intellectual disability may or may not be present even in those with
severe disease. In a retrospective, survey-based review, about 50% of individuals with the
mut0 enzymatic subtype and 25% of those with the cblA/cblB enzymatic subtype had an
IQ below 80 and significant neurologic impairment [Baumgarter & Viardot 1995].
- In a recent natural history study, the mean FSIQ of all individuals with isolated
methylmalonic acidemia (n = 37) was 85.0 20.68, which is in the low average range (80
IQ 89). Individuals with cblA (n = 7), cblB (n = 6), and mut diagnosed prenatally or by
newborn screening (n = 3) had mean FSIQs in the average range (90 IQ 109). The age of
disease onset, the presence of severe hyperammonemia at diagnosis, and a history of
seizures were associated with more severe impairments [O'Shea et al 2012].
- Tubulointerstitial nephritis with progressive impairment of renal
function. All individuals with isolated methylmalonic acidemia, even
those who are mildly affected or who have received a liver allograft
[Nyhan et al 2002], are at risk of developing renal insufficiency [Walter
et al 1989, Kruszka et al 2013]. End-stage renal disease (ESRD) was
common in individuals with the mut0 enzymatic subtype (61%) and
the cblB (66%) enzymatic subtype, and occurred less frequently in
those with the cblA(21%) enzymatic subtype [Hrster et al 2007].
- Secondary mitochondrial dysfunction rather than direct nephrotoxicity of methylmalonic
acid is hypothesized. Cell-specific mitochondrial pathology primarily in the proximal
tubules, associated with cytochrome c oxidase deficiency and increased markers of
oxidative stress in the urine and plasma, have been shown in human and mouse studies
[Atkuri et al 2009, Mc Guire et al 2009, Manoli et al 2013, Zsengellr et al 2014].
- Hallangos neurologicos Some individuals develop a metabolic stroke or infarction of the
basal ganglia (characteristically the globus pallidus externa) during acute metabolic
decompensation, which can produce an incapacitating movement disorder [Korf et al
1986, Heidenreich et al 1988].
 - Delayed myelination, incomplete opercularization, subcortical white matter changes, and
brain stem and cerebellar changes have been described [Harting et al 2008, Radmanesh et
al 2008].
- . p.Arg108Cys, which is also associated with a mut0 enzymatic subtype, is more common
in individuals of Hispanic descent [Worgan et al 2006].
- The clinical phenotype depends on a number of factors that cannot be accurately
predicted by the genotype, including whole-body enzyme activity, in vivo responsiveness
to cobalamin, environmental factors, and perhaps the efficiency and activation of
alternative propionyl-CoA disposal pathways. It is possible that better understanding of
clinical correlations in isolated methylmalonic acidemia could be achieved by estimating
the amount of whole-body residual metabolic capacity based on stable isotope studies
[Leonard 1997].
- Prevalencia: It appears that the prevalence of isolated methylmalonic acidemia may
therefore fall between 1:50,000 and 1:100,000; confirmation, however, would require
larger studies.

The proteome of methylmalonic acidemia (MMA): the elucidation of altered pathways in patient
livers. Caretino M 2015

- Acidemia metilmalonica (MMA) es un error innato del metabolismo autosomicorecesivo

heterogeneo y sever, mas comnmente causado por actividad deficiente de una enzima
dependiente de vitamina B12, la metilmalonil-CoA mutasa (MUT; EC 5.4.99.2).
- Nosotros empleamos la proteomica para caracterizar la patologa del hgado y disfuncin
metabolica heptica observada en los pacientes. Analisis de las rutas revelan
perturbaciones de las enzimas involucradas en el metabolismo energtico,
gluconeognesis y ciclo de Krebs.
- Los pacientes exhiben manifestaciones multisistemicas, como es derrame cerebral
metablica de la glanglia basal
8. B. Korf, J.K. Wallman, and H.L. Levy. Ann. Neurol (1986). 20: 364366.
9. R. Heidenreich, M. Natowicz, B.E. Hainline P. Berman, R.I. Kelley, R.E. Hillman
and G.T. Berry. J. Pediatr (1988). 113: 10221027.
Propensin a desarrollar pancreatitis
10. S.G. Kahler, W.G. Sherwood, D. Woolf, S.T. Lawless, A. Zaritsky, J. Bonham, C. J.
Taylor, J.T. Clarke, P. Durie and J.V. Leonard. J. Pediatr (1994). 124: 239243.
Y quizs mas importantemente, una predisposicin de desarrollar crisis metabolica en la
fase de estrs, indiscresion de dieta y/o infeccin.
- La fidiopatologa de manifestaciones de MMA parece desconocida. Aunque la enzima MUT
es expresada ubiquitinamente, no es presente al mismo nivel de todos los tejidos
18. R.J. Chandler, J.Sloan, H. Fu, M. Tsai, S. Stabler, R. Allen, K.H. Kaestner, H.H.
Kazazian, C.P. Venditti. BMC Med Genet (2007).8: 64.
- Se determine que esters de propionil (C3) y metilmalonil carnitina (C4DC) as como glicina
y acido metilmalonico fueron significativamenteincrementada en los extractos de higados
de los 6 pacientes.
- Se identificraon 19 sobre y bajo reguladas protenas en el proteoma heptico de pacientes
con MMA comparado con controles. Muchas potenas com interaccion con insulina, de la
hormona ms importante que regula el metabolismo de carbohidratos. Analisis IPA revelo
perturbaciones en una variedad de rutas incluidas bioqumica de pequeas molculas,
 carbohidrato, metabolismo de aa y ac. Nucleicos, el frenado de la accin de radicadel
libres y transporte molecular.
- Los resultados de Western blot confirma la expresin incrementada de 3-hirdoxi-3-
metilglutaril-CoA sisntetasa 2 (HMGCS2), glutamato deshidrogenasas 2 (GLUD2), y
expresin decrementada de aldo-cetoreductasa familia 1, miembro A1 (AKR1A1),
Contenido del dominio urocanasa 1 (UROC1) y arginosuccinato sintetasa 1
(ASS1) comparado a beta actina.
- Se encontr tambin niveles decremnetdaos de succinato deshidrogenasa (SDHA) y ATP
sintasa (ATP5B); las enzimas gluconeogenicas, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 2 (PCK2),
aldolasa B (ALDO B), y triosafosfato isomerasa 1 (TPPI1) y glicgeno fosforilasa (PYGL).
- Niveles incrementados de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintetasa 2 (HMGS2) y glutamato
deshidrogenasa (GLUD 1 y 2)
- El patrn de cambios puede sugerir que los ligados de MMA estn intentando una
adaptacin metabolica, quiz como una compensacin para la disfuncin mitocondrial que
es bien conocida en pacientes y ratones modelo con fediciencia MMA.
19. R.J. Chandler, P.M. Zerfas, S. Shanske, J. Sloan, V. Hoffmann, S. Di Mauro, C.P.
Venditti. FASEB J. (2009). 23(4): 1252-61.
25. Y. Wilnai, G.M. Enns, A.K. Niemi, J. Higgins, H. Vogel. Ultrastruct Pathol. (2014)
38(5): 309-14
- Se ve la reduccin de intermediarios del TCA, el particular el succinato. Que es debido a la
perdidad de la perdida de intermediarios, oxalacetato, succinato y malato facilitando la
formacin de cuerpos cetonico desde acil CoA y quizs los niveles incrementados de
HMGS2 puede contribuir a la propensin del pacientes con MMA para desarrollar
cetonemia/cetonuria.
- Similarmente, ureagenesis es disturbio en MMA y manifestarse como propensin a
desarrollar hiperamonemia en los pacientes; las razones son inclaras y multifactoriales.
Otra teora postula que la prdida de -cetoglutarato debido a la disfuncin en TCA en
pacientes com MMA puede Desplazan el equilibrio de la reaccin catalizada por la
glutamato deshidrogenasa, produciendo amonaco y consumiendo las reservas de
glutamato heptico. Suportado por la teora de que se aumenta el amoniaco en plasmas y
se decrementa los niveles de glutamina/glutamato. Por tanto es interesante ver
sobreregulasas la GLUD 1 y 2 en los higados de MMA.

Spectrum of Mutations in 60 Saudi Patients with Mut Methylmalonic Acidemia. Faiqa Imtiaz, 2015
- Si los pacientes no sontratados temprano y agresivamente, la enfermedad puede
progresar hasta el coma, dao neurologico especialmente involucrado en la ganglia basal y
muerte en algunos casos Lempp TJ, Suormala T, Siegenthaler R et al (2007) Mutation and
biochemical analysis of 19 probands with mut0 and 13 with mutmethylmalonic aciduria:
identification of seven novel mutations. Mol Genet Metab 90(3):284290
- Acumulacion de MMA es asociada a la disfuncin de la reaccin de la cadena respiratoria
mitocondrial caracterizada por la reduccin el la produccin de ATP e incremento de
estrs oxidativo Matsui SM, Mahoney MJ, Rosenberg LE (1983) The natural history of the
inherited methylmalonic acidemias. N Engl J Med 308 (15):857861
Fenton WA, Gravel RA (1995) Disorders of propionate and malonate
metabolism. McGraw-Hill, New York, pp 14231449
Evidencia de deficit en a cadena respiratoria y/o estrs oxidativo fue reportado en
pacientes con MMA Chandler RJ, Zerfas PM, Shanske S et al (2009) Mitochondrial
 dysfunction in mut methylmalonic acidemia. FASEB J 23
(4):12521261
Ribas GS, Biancini GB, Mescka C et al (2012) Oxidative stress
parameters in urine from patients with disorders of propionate
metabolism: a beneficial effect of L:-carnitine supplementation.
Cell Mol Neurobiol 32(1):7782
Varias coimplicacioneshan sido descritas en pacientes consupervivecia a largo plazo
uncluyen retraso en el neurodesarrollo, anormalidades en la ganglia basal, falla renal
progresiva, pancreatistis recurrente, supresin de medula espinal recurrente y cardiopata
Baumgarter ER, Viardot C (1995) Long-term follow-up of 77 patients
with isolated methylmalonic acidaemia. J Inherit Metab Dis
18(2):138142
Nicolaides P, Leonard J, Surtees R (1998) Neurological outcome of
methylmalonic acidaemia. Arch Dis Child 78(6):508512
Horster F, Baumgartner MR, Viardot C et al (2007) Long-term outcome
in methylmalonic acidurias is influenced by the underlying defect
(mut0, mut-, cblA, cblB). Pediatr Res 62(2):225230
- Human Gene Mutation Database Professional 2013
(http://www.hgmd.org) and the National Center for Biotechnology
Information (NCBI) SNP database (http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/SNP)
- La distribucion en las mutaciones es heterogenea con mayor agrupacin en el barril de
unin a sustrato (/)8 y en los dominios de unin a AdoCbl.

Isolated methylmalonic acidemia with unusual presentation mimicking diabetic ketoacidosis.

Dejkhamron P, 2015.

- Una definicion de cetoacidosis es una acidosis metabolica causada por una acumulacion
de cuerpos cetonicos que principalmente es causada por un exceso de prodiccin.
22. Saudubray J, Charpentier C. Algorithms the balance between
liver production and peripheral tissue uses. McGrawHill 2014 [updated 2014; cited 2014
22/7/2014]; Available at: http://ommbid.mhmedical.com/.
23. Mehta A, Emmett M. Fasting ketosis and alcoholic ketoacidosis.
2014 [updated 2014 16/4/2014; cited 2014 22/7/2014]; Available
at: http://www.uptodate.com/contents/fasting-ketosisand-
alcoholic-ketoacidosis?topicKey=N.
- 40% de los pacientes con AMM presentan hipoglicemia. Algunos mecanismos para
explicar estos hallazgos han sido propuestos, ej. Dficit de gluconeognesis secundaria por
dficit de la piruvato carboxilasa y el transportador transmitocondrial de malato. 2.
Fenton W, Gravel R, Rosenblatt D. Disorders of propionate and methylmalonate
metabolism. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and
molecular basis of inherited disease, 8th ed. New York: McGrawHill Companies,
2001:216593.
- La causa de la hiperglicemia puede ser multifactorial. Acidos organicos acumulados
secundariamente a defectos enzimticos y factores precipitantes especficos de ese
episodio particular de descompensacin metablica pueden perjudicar la produccin de
 insulina o inducir resistencia a la insulina. Del mismo modo, la produccin inadecuada de
glucosa endgena tambin puede contribuir a la hiperglucemia.
26. Filippi L, Gozzini E, Cavicchi C, Morrone A, Fiorini P, et al.
Insulin-resistant hyperglycaemia complicating neonatal onset
of methylmalonic and propionic acidaemias. J Inherit Metab Dis
2009;32(Suppl 1):S17986.

Methylmalonic acidemia with emergency hypertension. Yaghmaei B, 2015.

- La aguda forma de la enfermedad ocurre durante la infacncia e incluso tan temprano

como el segundo da de vida con pobre alimentacin, vomito, deshidratacin, perdida de
peso, inestabilidad de temperatura, letargo, hipotona, convulsiones y progreso a coma.
Hallazgos de laboratorio incluyen: axidosis , cetosis, hipoglicemia, hiperlactemia,
hiperamonemia, pancitopenia. 4. Baumgartner MR, Horster F, Dionisi-Vici C, Haliloglu G,
Karall D, Chapman KA, et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of
methylmalonic and propionic acidemia. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:130
- El mecanismo de dao renal en MMA es todava desconocido. Desordem del tbulo
proximal es el principal mecanismo patognico de dao de rion asociado a MMA. 6.
Manoli I, Sysol JR, Li L, Houillier P, Garone C, Wang C, et al. Targeting proximal tubule
mitochondrial dysfunction attenuates the renal disease of methylmalonic acidemia. Proc
Natl Acad Sci U S A. 2013;110:135527.

Clinical features and MUT gene mutation spectrum in Chinese patients with isolated
methylmalonic acidemia: identification of ten novel allelic variants. Han LS, 2015

- Tambien puede ser cblD-variantes 2 (OMIM 606169) 1 Fowler B, Leonard JV, Baumgartner
MR. Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias. J Inherit Metab Dis
2008;31:350-360.
- Hsterl et al demostraron que el subtipo mut-, un tardico comienzo de sntomas o
respondedor a cobalamina, es asociado a mas favorables desenlaces Hrster F, Garbade
SF, Zwickler T, Aydin HI, Bodamer OA, Burlina AB, et al. Prediction of outcome in isolated
methylmalonic acidurias: combined use of clinical and biochemical parameters. J Inherit
Metab Dis 2009;32:630-639.
- El gen MUT codifica a 750 aminoacidos. Con una secuencia lder mitocndrial de 32
residuos, teniendo una protena madura de 718 aa. Posee un segmento extendido en el N-
terminal (residuos 33-87) involucrado en la interaccuin entre las subunidades ; residuos
88-422 y 578-750 forman los dos dominios funcionales principales, denominados, el
dominio de unin a sustrato y el de unin a AdoCbl, que es unido por una larga regin
linker (residuos 423-577) 9 Thom NH, Leadlay PF. Homology modeling of human
methylmalonyl-CoA mutase: a structural basis for point mutations causing methylmalonic
aciduria. Protein Sci 1996;5:1922-1927.
 10 Froese DS, Kochan G, Muniz JR, Wu X, Gileadi C, Ugochukwu E, et al. Structures of the
human GTPase MMAA and vitamin B12-dependent methylmalonyl-CoA mutase and
insight into their complex formation. J Biol Chem 2010;285:38204-38213.

15 Worgan LC, Niles K, Tirone JC, Hofmann A, Verner A, Sammak A, et al. Spectrum of
mutations in mut methylmalonic acidemia and identifi cation of a common Hispanic
mutation and haplotype. Hum Mutat 2006;27:31-43.

- The Human Gene Mutation Database (http://www.hgmd.org/), Leiden Variation Open

Database (http:// www.genomed.org/lovd/), and the National Center for Biotechnology
dbSNP database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP)
- El exon 3 tiene la maypr probabilidad de albergar mutaciones.
- Los hallazgos indican que todos los residuos aa nativos
- Los hallazgos indican que todos los residuos de aminocidos nativos implicados estn
altamente conservados y cartografiados a elementos estructurales secundarios
significativos y que es probable que las sustituciones de diferente tamao, carga o
hidrofobicidad afecten al plegamiento y / oa la estabilidad estructural de MCM, En lugar
de influenciar directamente la catlisis

Molecular and biochemical alterations in tubular epithelial cells of patients with isolated
methylmalonic aciduria. Ruppert T, 2015

- Las principals complicaciones a largo plazo son deterioro neurolgico 3. Brismar, J. and
Ozand, P.T. (1994) CT and MR of the brain in disorders of the propionate and
methylmalonate metabolism. AJNR Am. J. Neuroradiol., 15, 14591473.
4. Radmanesh, A., Zaman, T., Ghanaati, H., Molaei, S., Robertson, R.L. and Zamani, A.A.
(2008) Methylmalonic acidemia: brain imaging findings in 52 children and a review of the
literature. Pediatr. Radiol., 38, 10541061.
Y nefritis crnica tubulointersticial (cTIN) co detreioroprogresivo de la funcin renal 5.
Hrster, F., Baumgartner, M.R., Viardot, C., Suormala, T., Burgard,
P., Fowler, B., Hoffmann, G.F., Garbade, S.F., Klker, S.
and Baumgartner, E.R. (2007) Long-term outcome in methylmalonic
acidurias is influenced by the underlying defect
(mut0, mut-, cblA, cblB). Pediatr. Res., 62, 225230.
Severo disturbios del metabolismo energtico mitocondrial debido a la accin sinrgica de
metabolitos toxicos acumulados, en particular propionil.CoA, han sido sugeridos esra
implcitos en los cambios neurodegenerativos 6. Morath, M.A., Okun, J.G., Muller, I.B.,
Sauer, S.W., Horster, F.,
Hoffmann, G.F. and Klker, S. (2008) Neurodegeneration and
chronic renal failure in methylmalonic aciduriaa pathophysiological
approach. J. Inherit. Metab. Dis., 31, 3543.
- Celulas tubulares proximales de esos ratones mostraron alargadas mitocondrias con
cresntas desorganizadas indicando disfuncion mitochondrial, decrement en la tasa de
filtracin glomarular, pero sin claros signos de inflamacin o cTIN 8. Manoli, I., Sysol, J.R.,
Li, L., Houillier, P., Garone, C., Wang, C.,Zerfas, P.M., Cusmano-Ozog, K., Young, S., Trivedi,
N.S. et al. (2013) Targeting proximal tubule mitochondrial dysfunction attenuates the renal
disease of methylmalonic acidemia. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 110, 1355213557
- Similares cambios morfologicos han sido encontrados en pacientes 9. de Keyzer, Y.,
Valayannopoulos, V., Benoist, J.F., Batteux, F., Lacaille, F., Hubert, L., Chretien, D.,
Chadefeaux-Vekemans, B., Niaudet, P., Touati, G. et al. (2009) Multiple OXPHOS deficiency
- in the liver, kidney, heart, and skeletal muscle of patients with methylmalonic aciduria and
propionic aciduria. Pediatr. Res., 66, 9195. Combinadas con infiltracin de clulas
inmunes
- Aqu caracterizaron y establecieron la patogenicidad renal utilizando un modelo in vitro de
celuas epiteliales obtenidas de orina de pacientes afectados. Para asegurarse de obtener
clulas caractersticas del epitelio tubular.
- Se testearon los siguientes marcadores por inmunoblotting AQP1 es un ampliamente
expresada canal de agua , cuya funcin fisiolgica se ha caracterizado ms a fondo en
el rin . Se encuentra en los basolateral membranas plasmticas y apicales de
los tbulos proximales , la rama descendente de la asa de Henle , y en la porcin
descendente de la vasa recta .
UMOD: La protena codificada por este gen es la protena ms abundante en orina de
mamfero en condiciones fisiolgicas. Su excrecin en la orina sigue a la escisin
proteoltica del ectodominio de su homlogo anclado a glicosil fosfatidilinosital que est
situado en la superficie de la clula luminal del bucle de Henle. Esta protena puede actuar
como un inhibidor constitutivo de la cristalizacin del calcio en los fluidos renales. La
excrecin de esta protena en la orina puede proporcionar la defensa contra las infecciones
del tracto urinario
AQP2 se encuentra en las membranas de las clulas apicales del rin 's de
conductos colectores clulas principales y en intracelulares vesculas situadas por toda
la clula.
- Se obtuvo un decremento de la respiracin mitocondrial PA y MMA en un medio estndar,
mientras que solo MMA revelo una disminucin de la capacidad para respirar en piruvato
por bajo consumo de oxigeno , en etsudios previos se ha observado que la acumulacin
de metabolutos Inhibe el complejo de piruvato y 2-oxoglutarato deshidrogenasa
11. Schwab, M.A., Sauer, S.W., Okun, J.G., Nijtmans, L.G., Rodenburg,
R.J., van den Heuvel, L.P., Drose, S., Brandt, U., Hoffmann,
G.F.,Ter Laak,H. et al. (2006) Secondarymitochondrial dysfunction
in propionic aciduria: a pathogenic role for endogenous
mitochondrial toxins. Biochem. J., 398, 107112.
- Demostrando por anlisis radiomtrico que el catabolismo de 2. Oxoglutarato fue
retardado en clulas MMA
- Fosfofructocinasa (PFK1) catividad fue especficamente reducida en pacientes MMA y la
actividad de lactato deshidrogenasa fue incremetada en esas clulas.
- Para evitar la necesidad de la fraccin mitocondrial, hemos utilizado digitonin
permeabilizedcells para registrar las actividades complejas de la cadena respiratoria.
Mostrando que la actividad disminuida de citocromo c oxidasa fue disminuida en MMA.

-
- Reduccin de la actividama d de aconitasa.
- Se evaluo el estatus dem glutatin como un marcador general del incremento de
generacin de ROS. Las clulas de MMA mostraton un decremento de los niveles reducido
y un incremento en los oxidados.
- Pacientes MMa generaron mas ROS que el control y PA .
- La micrografa electrnica de hTEC mostraron cuerpos lamelares y RE dilatado )retculo
endoplasmico) indicativo de cambios en la autofagia y etsres ER respectivamente.
- FACS (Clasificador de clulas activado por fluorescencia, citometra), clulas MMA
mostraron un elevado numero de clulas teidas verdes por naranja acridina indicando
una potenciacin en el proceso de autofagia. Corroborando esto por LC3 IIy p62 protenas
marcadoras de que son elevadas en autofagpsomas.
- Complejo mTOR es un regulador maestro de autofagia y el mismo estrechamnete regulado
por el estado energtico de a celula y la disponibilidad de nutrientes , mas
importantemente aa de cadena ramificada 13. Nakano, M., Nakashima, A., Nagano, T.,
Ishikawa, S., Kikkawa,U. and Kamada, S. (2013) Branched-chain amino acids enhance
premature senescence through mammalian target of rapamycin complex I-mediated
upregulation of p21 protein. PLoS One, 8, e80411
- Mientrasque las clulas deficinetes en MUT respondieron a un aumento de la carga
proteica con la disminucin de las relaciones de Phospho-mTOR a mTOR, as como de
Phospho-PRAS40 a PRAS40. El nivel decreciente de fosforilacin de estas protenas invierte
la inhibicin de la autofagia por el complejo mTOR.
- Como un sensor de estrs de RE se investigo la protena transmembranal de inositol
fosforilada que requiere de enzima 1 (pIRE 1) y bajo diferentes condiciones de suero fetal
bovino revelaron un incremento de pIRE 1 en selulas deficietes mut pero no en PA:
- Se observo un incremento de IL8 en MMA
- La PFK1 es una enzima limitante de la glicolisis altamente regulada por ATP, ADP, AMP,
citrato y fructosa 2,6-bifosfato, adems de 2-MCA
- Act reducidas de citocromo c.oxidasa 18. Zsengeller, Z.K., Aljinovic, N., Teot, L.A., Korson,
M., Rodig, N.,Sloan, J.L., Venditti, C.P., Berry, G.T. and Rosen, S. (2014) Methylmalonic
acidemia: a megamitochondrial disorder affecting the kidney. Pediatr. Nephrol., 29, 2139
2146.
O incluso de todoslos complejos de la cadena repsiratoria 9. de Keyzer, Y.,
Valayannopoulos, V., Benoist, J.F., Batteux, F.,
Lacaille, F., Hubert, L., Chretien, D., Chadefeaux-Vekemans,
 B., Niaudet, P., Touati, G. et al. (2009) Multiple OXPHOS deficiency
in the liver, kidney, heart, and skeletal muscle of patients
with methylmalonic aciduria and propionic aciduria.
Pediatr. Res., 66, 9195.
Se han encontrado en biopsias con MMA.
- La enzima aconitasa soporta iones metlicos en el centro cataltico nhaciendo esto
altamente sensitivo a ROS (19) y consecuentemente reduce la act en MMA
- mTORC1 es un regulador maestro de macro.autofagia y sensor de energa central del la
celula. A elevacin de SFB hubo bajo regulacin de radios de fosfprilado a desfosforrilado
mTOR y de PRAS 40 causando inactivacin de mTORC1, y asi, inactivacin de autofagia.
(24-27)
- mTORC1 y estrs ER son ligados va rura IRE1.JNL 28. Kato, H., Nakajima, S., Saito, Y.,
Takahashi, S., Katoh, R. and Kitamura, M. (2012) mTORC1 serves ER stress-triggered
apoptosis via selective activation of the IRE1-JNK pathway. Cell Death Differ., 19, 310320.
- Y que la diafona de estos dos ejes de sealizacin puede orquestrar la secrecin de IL8 29.
Shanware, N.P., Bray, K., Eng, C.H., Wang, F., Follettie, M.,Myers, J., Fantin, V.R. and
Abraham, R.T. (2014) Glutamine deprivation stimulates mTOR-JNK-dependent chemokine
secretion. Nat. Commun., 5, 4900
- Tambin la autofagia puede ser estimulada por IRE1 uqe se encontr fosforilada aqu
- IL8 juega un rol fundamental en la enfermedad crnica renal incluyendo diferentes formas
de nefritis y se ha demostrado se5r liberado por clulas tubular epitelial
- Disfuncin mitocondrial caracterizada por una alteracin de la energa Produccin,
generacin de ROS y prdida de integridad mitocondrial. Estos factores son suficientes
para activar la autofagia para eliminar el defecto Orgnulos y mantener los niveles de
energa celular. Un estudio reciente De Wrobel y colegas ha demostrado que la
disminucin de la Las protenas mitocondriales y su posterior aumento de citoslica
Niveles inducir la respuesta de protenas desplegadas (32)

La prueba de Mann-Whitney se usa para comprobar la heterogeneidad de dos muestras

ordinales. El planteamiento de partida es:

1. Las observaciones de ambos grupos son independientes.

2. Las observaciones son variables ordinales o continuas.
3. Bajo la hiptesis nula, la distribucin de partida de ambos grupos es la misma.
4. Bajo la hiptesis alternativa, los valores de una de las muestras tienden a exceder a
los de la otra: P(X > Y) + 0.05 P(X = Y) > 0.05.
s una prueba no paramtrica aplicada a dos muestras independientes.

Kruskal-Wallis: es un mtodo no paramtrico para probar si un grupo de datos proviene de la

misma poblacin. Intuitivamente, es idntico al ANOVA con los datos reemplazados por
categoras. Es una extensin de la prueba de la U de Mann-Whitney para 3 o ms grupos.
Ya que es una prueba no paramtrica, la prueba de Kruskal-Wallis no asume normalidad en
los datos, en oposicin al tradicional ANOVA. S asume, bajo la hiptesis nula, que los datos
vienen de la misma distribucin.
La estadstica no paramtrica es una rama de la estadstica que estudia las pruebas y
modelos estadsticos cuya distribucin subyacente no se ajusta a los llamados
criterios paramtricos. Su distribucin no puede ser definida a priori, pues son los datos
observados los que la determinan.
Analysis of Novel Mutations and Methylmalonyl-CoA Mutase Levels in Thai Patients with Isolated
Methylmalonic Acidemia. Sawangareetrakul P, 2015
- MUT es expresado en altas concentraciones en los riones, en intermedia concentraciones
en corazn, ovarios, cerebro, musculo, y hgado, y en bajas concentraciones en el bazo
Ballhausen D, Mittaz L, Boulat O, Bonafe L, Braissant O (2009) Evidence for catabolic
pathway of propionate metabolism in CNS: expression pattern of methylmalonyl-CoA
mutase and propionyl- CoA carboxylase alpha-subunit in developing and adult rat brain.
Neuroscience 164:578587

Methylmalonic Acidemia. Mahmud S, 2015

- El escaneo del cerebro de un nio afectado muestra atrofia cerebral y prominencia de
ventrculos y surcos.
- Symptoms include lethargy (84%), failure to thrive (73%), recurrent vomiting (73%),
dehydration (71%), respiratory distress (67%), hypotonia (63%), developmental delay
(47%), hepatomegaly (41%) and coma (40%).
- The laboratory findings in different patients are metabolic acidosis (92%),
ketonemia/ketonuria (81%), hyperammonemia (71%), hyperglycinemia/glycinuria (68%),
leucopenia (60%), anemia (55%), thrombocytopenia (50%) and normal serum cobalamin
(100%).2

Liver or combined liver-kidney transplantation for patients with isolated methylmalonic acidemia:
who and when? Sloan JL, 2015

La mortalidad de mut MMA fue aproximadamente de 60% en los 80tas 5. Matsui SM, Mahoney MJ,
Rosenberg LE. The natural history of the inherited
methylmalonic acidemias. N Engl J Med 1983;308:857-61.
6. van der Meer SB, Poggi F, Spada M, Bonnefont JP, Ogier H, Hubert P,
et al. Clinical outcome of long-termmanagement of patients with vitamin
- B12-unresponsive methylmalonic acidemia. J Pediatr 1994;125:903-8.
y solo ha mejorado nicamente un 40% en la dcada de lo s2000 4. Horster F, Baumgartner MR, Viardot C,
Suormala T, Burgard P,
Fowler B, et al. Long-term outcome in methylmalonic acidurias is influenced
by the underlying defect (mut0, mut-, cblA, cblB). Pediatr Res
2007;62:225-30.
5. Matsui SM, Mahoney MJ, Rosenberg LE. The natural history of the inherited
methylmalonic acidemias. N Engl J Med 1983;308:857-61.
6. van der Meer SB, Poggi F, Spada M, Bonnefont JP, Ogier H, Hubert P,
et al. Clinical outcome of long-termmanagement of patients with vitamin
B12-unresponsive methylmalonic acidemia. J Pediatr 1994;125:903-8.
7. Nicolaides P, Leonard J, Surtees R. Neurological outcome of methylmalonic
acidaemia. Arch Dis Child 1998;78:508-12.
8. de Baulny HO, Benoist JF, Rigal O, Touati G, Rabier D, Saudubray JM.
Methylmalonic and propionic acidaemias: management and outcome. J
Inherit Metab Dis 2005;28:415-23.
9. Cosson MA, Benoist JF, Touati G, Dechaux M, Royer N, Grandin L, et al.
Long-term outcome in methylmalonic aciduria: a series of 30 French patients.
- Mol Genet Metab 2009;97:172-8.
Treatment of methylmalonic acidemia by liver or combined liver-kidney transplantation. Miemi
2015
- Discapacidad intelectuacon IQ <90 en 50% 3. Horster F, Baumgartner MR, Viardot C,
Suormala T, Burgard P, Fowler B, et al. Long-term outcome in methylmalonic acidurias is
influenced by the underlying defect (mut0, mut-, cblA, cblB). Pediatr Res 2007;62:225-30.
5. Nicolaides P, Leonard J, Surtees R. Neurological outcome of methylmalonic
acidaemia. Arch Dis Child 1998;78:508-12.
, dao en la ganglia basal (29% ) son comunes secuelas en MMA 43. OShea CJ, Sloan JL,
Wiggs EA, Pao M, Gropman A, Baker EH. Neurocognitive
phenotype of isolated methylmalonic acidemia. J Pediatrics
2012;129:e1541-51.
- Lipocalina y cistatina C han sido propuestos como marcadores de la fincion renal en MMA
47. Manoli I, Sysol JR, Li L, Houillier P, Garone C, Wang C, et al. Targeting
proximal tubule mitochondrial dysfunction attenuates the renal disease of methylmalonic
acidemia. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:13552-7.
48. Kruszka PS, Manoli I, Sloan JL, Kopp JB, Venditti CP. Renal growth in isolated
methylmalonic acidemia. Genet Med 2013;15:990-6.

Mutation analysis of methylmalonyl CoA mutase gene exon 2 in Egyptian families: Identification of
25 novel allelic variants. Ghorava, 2015

- MCM mitochondrial leader sequence (residues 132) is followed by the N-terminal

extended segment (residues 3387),which is involved in subunit interaction. The N-
terminal ()8 barrel is the substrate binding domain (residues 88422) and is attached to
the C-terminal ()5 domain (cobalamin binding domain, residues 578750) by a long
linker region (residues 423577) (Thom and Leadlay, 1996) Thom, N.H., Leadlay, P.F.,
1996. Homology modeling of human methylmalonyl-CoA mutase: a structural basis for
point mutations causing methylmalonic aciduria. Protein Sci. 5, 19221927 ([Pubmed]).

MRI characteristics of globus pallidus infarcts in isolated methylmalonic acidemia. Baker EH, 2014

- La alteracin de la biosntesis y la transferencia del cofactor 5 \ beta -

desoxiadenosilcobalamina a la enzima MUT (cblA y cblB) o el transporte defectuoso de la
cobalamina en la mitocondria (cblD) tambin perjudica la accin de la enzima MUT.
- Tratamiento con una dieta baja en protena para restingir la ingeta de aa que son oxidados
a propionil-CoA (isoleucina, valina, treonina, metionina), inyecciones de hidroxicobalamina
para pacientes responderores a cobalamina, suplemetacion con carnitina para aliviar la
acumulacin de acil-coenzima A en la mitocondria, y una alta dieta energtica para
prevenir catabolismo.
- Infartos metablicos GP son tpicamente bilaterales, y los mrgenes de infarto estn
limitados por los lmites neuroanatmicos.
- Dao en GP es bien conocida complicacin de la MMA aislada, clsicamente ocurre
durante severa descompensacin o enfermedades agudas, y puede resultar en una
incapacidad de desorden de movimiento caracterizada por coreoatetosis y distonia 15.
Heidenreich R, Natowicz M, Hainline BE, et al. Acute extrapyramidal
syndrome in methylmalonic acidemia: metabolic stroke involving
the globus pallidus. J Pediatr 1988;113:102227
 16. Korf B, Wallman JK, Levy HL. Bilateral lucency of the globus pallidus
complicating methylmalonic acidemia. Ann Neurol 1986;20:
36466
- Muchas pacientes tuvieron sntomas neurolgicas incluyendo desordenes de
movimiento, dao en la audicin, perdida de visin, y retraso en el desarrollo 11. OShea
CJ, Sloan JL, Wiggs EA, et al. Neurocognitive phenotype of
isolated methylmalonic acidemia. Pediatrics 2012;129:e154151
- Se localizo un 48% de los pacientes tenan infartos en el GP. Que prevalece en las
siguientes subclases: cblA (5/7, 71%), cblB (3/7, 43%)muto (10/22, 45%), and mut- (1/4,
25%). If both subtypes of the mut class were taken together, the rate for all patients with
mut was 11/26 (42%).
Todos lod GP infartos fueron bilaterales y dominantemente del lado izquierdo.
sugiere un sistema de estadificacin, en el que la etapa de infarto se determina contando
el nmero de segmentos afectados. De acuerdo con este sistema de estadificacin, se
observaron 10 infartos de la etapa 1, 7 infartos de la etapa 2, 7 infartos de la etapa 3, 3
infartos de la etapa 4 y 11 infartos de la etapa 5. En 3 pacientes, los estadios derecho e
izquierdo fueron discordantes.
El GPe pareca ser ms vulnerable al infarto metablico que el GPi. De hecho, slo 1
infarto tena cualquier parte de la GPi involucrados sin involucrar a todo el GPe.
- El patrn en etapas de los infartos relacionados con MMA en el GP sugiere que hay grupos
de clulas en el GP que tienen diferentes vulnerabilidad al estrs metablico y / o
metabolitos txicos.
- Si hay neuronas en ciertos lugares en el GP y SNr que existen en un equilibrio ms tenue
entre las demandas de energa y el suministro de sangre, entonces esta caracterstica
tambin puede contribuir al patrn estacionario que observamos.
- Observamos lo que parecan ser pequeos defectos en los pednculos cerebrales en las
proximidades de la sustancia negra. Dado que las clulas de la SNr son histolgicamente y
Funcionalmente idnticas a las clulas del GPi, parece lgico que
Son susceptibles a los mismos fenmenos txicos y metablicos;
- Dada la somatotopa del GP, se podra esperar que el infarto selectivo de porciones de
GPe y GPi manifestara sntomas neurolgicos que son especficos del sitio del infarto. Los
estudios de lesiones experimentales en monos verdes africanos30,31 demostraron que las
lesiones en el GPe posterior producen discinesia, las lesiones en el GPe medio producen
trastorno por dficit de atencin y las lesiones GPe anterior-inferiores producen
comportamientos estereotpicos. Este hallazgo corresponde al motor primario, al motor
suplementario ya las zonas lmbicas del GPe.

Abnormal hepatocellular mitochondria in methylmalonic acidemia. Wilnai Y, 2014

- Objetivo: examinar tejido heptico ra evidenciar las anormalidades ultraestructurales de
la mitocondria, del 5 pacientes diagnosticados con MMA mut0, sometidos a transplante
de hgado.
- MMMA es una de las ms frecuentes formas de acidemias organicas con un ndice de
incidencia de 48000 nacidos vivos. 1. Coulombe JT, Shih VE, Levy HL. Massachusetts
metabolic disorders screening program. II. Methylmalonic aciduria. Pediatrics 1981;67:
2631.
- Resulta en anormalidades del metabolismo energtico, posiblemente atraves de la
inhibicin de fosforilacin oxidativa 2. Schwab MA, Sauer SW, Okun JG, et al. Secondary
 mitochondrial dysfunction in propionic aciduria: A pathogenic role for endogenous
mitochondrial toxins. Biochem J 2006;398: 10712.
- Incremento en la produccin de lactato y intermediarios del TCA?, y es sugerido de la
disfuncin mitocondrial secundaria. En adicion pacientes con MMA tienen evidente
incrementado el estrs oxidativo, incluyendo niveles disminuidois de glutatin reducido 5.
Atkuri KR, Cowan TM, Kwan T, et al. Inherited disorders affecting mitochondrial function
are associated with glutathione deficiency and hypocitrullinemia. Proc Natl Acad Sci USA
2009;106: 39415. 6. Salmi H, Leonard JV, Lapatto R. Patients with organic acidaemias
have an altered thiol status. Acta Paediatr 2012; 101: e5058
- En teora, dso en la produccin de energa mitocondrial puede contribuir a en muchas de
los hallazgos clnicos presentes en MMA, incluyendo dao en la ganglia basal, retraso en el
desarrollo, falta de crecimiento, nefritis tubulointersticial, pancreatitis y dao inmune
- 7. Chandler RJ, Zerfas PM, Shanske S, et al. Mitochondrial dysfunction in mut
methylmalonic acidemia. FASEB J 2009; 23: 125261. 8. de Keyzer Y, Valayannopoulos V,
Benoist JF, et al. Multiple OXPHOS deficiency in the liver, kidney, heart, and skeletal
muscle of patients with methylmalonic aciduria and propionic aciduria. Pediatr Res
2009;66: 915. 9. Melo DR, Kowaltowski AJ, Wajner M, Castilho RF. Mitochondrial energy
metabolism in neurodegeneration associated with methylmalonic acidemia. J Bioenerg
Biomembr 2011;43: 3946. 10. Manoli I, Sysol JR, Li L, et al. Targeting proximal tubule
mitochondrial dysfunction attenuates the renal disease of methylmalonic acidemia. Proc
Natl Acad Sci USA 2013;110: 135527
- La patogenicidad de la enfermedad es en parte causada por defectos en la fosforilacion
oxidativa y otras rutas involucradas en la produccin de enrega . 9. Melo DR, Kowaltowski
AJ, Wajner M, Castilho RF. Mitochondrial energy metabolism in neurodegeneration
associated with methylmalonic acidemia. J Bioenerg Biomembr 2011;43: 3946
- Todas las biopsias revelaron evidencia ultraestructural de una mitocondriopatia, con Con
una variabilidad anormal en tamaos que van hacia arriba hasta tamaos varios veces la
dimensin normal de las mitocondrias hepatocelulares de entre 0,5 y 1,0 mm. Varios casos
demostraron ejemplos de "megamitochondria" tan grandes como 5 o ms micrones de
longitud. Hubo una conformacin generalmente anormal de las crestas, que van desde
muy pocas cristas reconocibles y algunas de las cuales demostraron un "puente" (Figura
1b) o morfologas lamelares (Figura 1a, c, e). Algunas mitocondrias mostraron expansin
del espacio matriz interno, destacando crestas que eran diminutas y desconectadas.
- Kashtan mostro que la administracin de MMa a ratas induciendo proteinuria y dao
tubular renal, mientras que tubulos renales fueron dilatados y epitelio tubular mostro
hinchazn mitocondrial y desorganizacin de crestas 12. Kolker S, Okun JG.
Methylmalonic acid An endogenous toxin? Cell Mol Life Sci 2005;62: 6214.
- Chandler mostr que extractos de hgado de ratones mut0 demostrp una disfuncin de a
cadena respiratoria con disminucin en la actividad de citocromo c oxidasa, glutatin
reducido y megamitocondria 16. Chandler RJ, Zerfas PM, Shanske S, et al. Mitochondrial
dysfunction in mut methylmalonic acidemia. FASEB J. 2009;23: 125261.
- Este reporte soporta la evidencia para la importancia que juega el rol de la mitocondria en
MMA, aunque la relacin precisa de la disfuncin de la mitocondria a la patogenicidad de
la enfermedad es una pregunta abierta, Es la disfuncin mitocondrial un instigador de la
enfermedad, ltimo verdugo celular, o ambos?
- Dado que el estrs oxidativo se considera relevante para la patognesis de los trastornos
mitocondriales primarios, varios eliminadores de radicales de oxgeno, como la coenzima
Q10 y la idebenona, se utilizan para el tratamiento de estos pacientes [25]. Restauracin
 de la concentracin intracelular de glutatin en pacientes con defectos de la cadena
respiratoria mitocondrial se ha sugerido como una opcin de tratamiento prometedor
[26]. Fernandes et al. Demostraron que el cido metilmalnico indujo in vitro e in vivo la
peroxidacin lipdica y el dao oxidativo proteico en las terminales nerviosas y estriado de
ratas jvenes. Por otra parte, el dao oxidativo lipdico se atena o se previene, en espera
de las dosis utilizadas, por los alfabetos de radicales libres 'alfa-tocoferol y melatonina, lo
que implica la participacin de las especies reactivas en estos efectos [27].

Methylmalonic acidemia: a megamitochondrial disorder affecting the kidney. Zsengeller ZK, 2014
- Disfuncion tubular renal con progression en nefritis tubulointersticial cronica y
enfermedad renal en estado final es una manifestacion cardinal de MMA. 1. Manoli I,
Venditti CP (2005, update 2010). Methylmalonic acidemia.
In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR et al (eds) GeneReviews.
University of Washington, Seattle. Available at: 1993 http://www.
ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK1231/
- Mientras la progresin temprana parece difcil de dicernir, longitud renal ms pequea y
mas altos niveles de acido metilmalonico en suero parece ser correlacionado a ,as servera
disfuncin renal 10. Kruszka PS, Manoli I, Sloan JL, Kopp JB, Venditti CP (2013) Renal
growth in isolated methylmalonic acidemia. Genet Med 15(12):990
996. doi:10.1038/gim.2013.42
- Fenotipo asociado con depresin en NADH y act de citocromo c oxidasa (COX) sugiere
que a formacin de megamitocondria en MMa es asociado con patrn especifico de
disfuncin de la cadena de elcetrones (ETC) 14. Tandler B, Krahenbuhl S, Brass EP (1991)
Unusual mitochondria in
the hepatocytes of rats treated with a vitamin B12 analogue. Anat Rec
231:16
15. Stabler SP, Brass EP, Marcell PD, Allen RH (1991) Inhibition of
cobalamin-dependent enzymes by cobalamin analogues in rats. J Clin
Invest 87:14221430
16. Krahenbuhl S, Chang M, Brass EP, Hoppel CL (1991) Decreased
activities of ubiquinol:ferricytochrome c oxidoreductase (complex
III) and ferrocytochrome c:oxygen oxidoreductase (complex
IV) in liver mitochondria from rats with hydroxycobalamin [clactam]-
induced methylmalonic aciduria. J Biol Chem 266:
2099821003
- Nosotros demostramos disminucuon de la COX y NADH oxidasa teodo como un cambio
intrnseco que caracteriza la patologa de la mitocindriopatia en el tbulo proxiumal de
MMA.
- Los riones de una paciente sometida a LKT mostraron cambios de atrofia tubula, fibrosis,
e inflamacin crnica, prominente en la zona subcapsular pero tambin involucrando
rayos medulares y laberinto adyacente, los tubulos proximales mostraron cambios
vacuolares y mitocondrias alargadsas con perdida de crestas fue muy predominante, y
volumen incrementado mitocondrial . Sincambios en tbulo distal
- Pr mtodos mhistoquimicos se detecto la catividad de la enzima COX mostrando un
decremento focal en el epitelio tubular de la corteza renal de riones MMA, al igual que la
enzima NADH. Demostrando de este modo que mas de un componente en ETC es
afectado/daado em MMA.
 - LA megamitocondria puede ocurrir despus de la exposicin a nefrotoxinas 30. Mihatsch
MJ, Ryffel B, Hermle M, Brunner FP, Thiel G (1986)
Morphology of cyclosporine nephrotoxicity in the rat. Clin Nephrol
25[Suppl 1]:S28 31. Herlitz LC, Mohan S, Stokes MB, Radhakrishnan J, D'Agati VD,
Markowitz GS (2010) Tenofovir nephrotoxicity: acute tubular necrosis
with distinctive clinical, pathological, and mitochondrial abnormalities.
Kidney Int 78:11711177
- Los cambios mitocondriales en el epitelio tubular proximal visto en MMA son
comparativamente ms suaves, prediciendo que la progresin resultante de la
enfermedad renal sera ms lentamente progresiva, como nuestro caso clnicamente
demuestra
- Hayasaka demostr marcadamente a disminucin de act COX en extractos de hgado
postmorten de un nico paciuente con MMA 35. Hayasaka K, Metoki K, Satoh T, Narisawa
K, Tada K, Kawakami T, MatsuoN, Aoki T (1982) Comparison of cytosolic andmitochondrial
enzyme alterations in the livers of propionic or methylmalonic acidemia: a reduction of
cytochrome oxidase activity. Tohoku J Exp Med 137:329334
- Los higados de ratones mut y otro unico paciente mostraron act reducidas de COX y una
act levemente deprimida de NADH oxidasa ha sido documentada 13. Chandler RJ, Zerfas
PM, Shanske S, Sloan J, Hoffmann V, DiMauro
S, Venditti CP (2009) Mitochondrial dysfunction in mut
methylmalonic acidemia. FASEB J 23:125261

Methylmalonic aciduria cblB type: characterization of two novel mutations and mitochondrial
dysfunction studies. Brasil S, 2014
- 32 mutaciones en MMAB (HGMD)
- En MMA, deterioro mitochondrial ocurrea traves de a combinacion de la inhibicion de
enzimas especificas mitocondriales. La inhibicin de complejos respiratorios, inhibicin en
el trasporte, la restriccin de ciertos sustratos para TCA, y dao oxidativo. 8. Melo DR,
Kowaltowski AJ, Wajner M, Castilho RF. Mitochondrial energy metabolism in
neurodegeneration associated with methylmalonic acidemia. J Bioenerg Biomembr. 2011;
43:3946. [PubMed: 21271280]
9. Chandler RJ, Zerfas PM, Shanske S, et al. Mitochondrial dysfunction in mut
methylmalonic acidemia. FASEB J. 2009; 23:12521261. [PubMed: 19088183]
- El deterioro se ha propuesto puede ser parcialmente responsable por el incremento de
niveles ROS conduciendo a estrs oxidativo 7. Wajner M, Goodman SI. Disruption of
mitochondrial homeostasis in organic acidurias: insights from human and animal studies. J
Bioenerg Biomembr. 2011; 43:3138. [PubMed: 21249436]

- Genes involucrados por lo tanto pueden controlar el estrs oxidativo pudiendo actuar
como modificadores del fenotipo.
- Los fibroblastos de los pacientes mostraron una marcad afision del retuculo mitocondial,
adems presentaron un numero reducido de mitocondrias y diferente morfologa
incluyendo un marcado decremento en el tamao, Una sorprendente falta de crestas y
una rarefaccin de la densidad de la matriz en comparacin con los controls.
- Los presentes resultados son consistentes con la idea de la inestabilidad de protena bajo
etsres fisiolgico que es indicativo a un alto riesgo de descompensacin metabolica
durante enfermedad, especialmente cuando se presenta fiebre . 14. Maier EM, Gersting
 SW, Kemter KF, et al. Protein misfolding is the molecular mechanism underlying MCADD
identified in newborn screening. Hum Mol Genet. 2009; 18:16121623. [PubMed:
19224950]
- En todos los fibroblastos derivados de pacientes, el perfil bioenergetico t la estructura
mitocojndrial fue marcadaente diferente comparada con las clulas controles. Y la reserva
mitocondria de etsos fue reducida.
- Las estructuras similares a granos se han relacionado con la fisin mitocondrial, un
mecanismo implicado en el mantenimiento de la funcin mitocondrial y la preservacin
del genoma mitocondrial, pero tambin en los eventos preapoptticos16. Suen DF, Norris
KL, Youle RJ. Mitochondrial dynamics and apoptosis. Genes Dev. 2008; 22:15771590.
[PubMed: 18559474]
Puede ser correlacionado con el decrement de la reduccion eficaz de oxigeno y generacion
de ATP y un increment en la produccion de ROS. Adicional a cuerpos laminares y
autofagosomas

MicroRNA-9 regulates neural apoptosis in methylmalonic acidemia via targeting BCL2L11. Li Y 2014

- Actualmente, las manifestaciones neurolgicas en MMA son pensadas ser asociadas con la
apoptosis neural. BCL2L11, el cual es un miembro apoptotico de la familia Bcl-2, es
residente de la membrana mitocondrial externa, donde esta protena actua como un
regulador central de la cascada apoptotica intrnseca y meda la apoptosis excitotoxica.
- Nosotros confirmamos primeramente que miR-9 inhibe la expresin MCL2L11 por
dirigirse directamente en su regin 3-no traducible, y la sobreregulacion de miR-9 reduce
la apoptosis neural inducida por metilmalonato va BCL2L11.
- Reportes han confirmado que MMA puede inducir apoptosis neural resultado de la
disfuncin mitocondrial, detreioro del metabolismo del grupo metilo y estrs oxidativo Mc
Guire, P.J., Parikh, A., Diaz, G.A., 2009. Profiling of oxidative stress in patientswith inborn
errors of metabolism. Mol. Genet. Metab. 98, 173180.
Richard, E., Alvarez-Barrientos, A., Desviat, L.R., et al., 2007. Methylmalonic aci-daemia
leads to increased production of reactive oxygen species and induction ofapoptosis
through the mitochondrial/caspase pathway. J. Pathol. 213, 453461
Wajner, M., Coelho, J.C., 1997. Neurological dysfunction in methylmalonic acidaemiais
probably related to the inhibitory effect of methylmalonate on brain energyproduction. J.
Inherit. Metab. Dis. 20, 761768.
- MiR-9 ejerce diversos efectos en la proliferacin, apoptosis, migracin, y diferenciacin de
clulas progenitoras neurales Delaloy, C., Liu, L., Lee, J.A., et al., 2010. MicroRNA-9
coordinates proliferation andmigration of human embryonic stem cell-derived neural
progenitors. Cell StemCell 6, 323335
Zhao, C., Sun, G., Li, S., et al., 2009. A feedback regulatory loop involving microRNA-9and
nuclear receptor TLX in neural stem cell fate determination. Nat. Struct. Mol.Biol. 16, 365
371
- Nosotros wncontramos que la expresin de miR-9fue significativamente desreguladas en
pacientes pacientes MMA sensitivamente cambiado despus del tratamiento con VitB12,
lo cual sugiere que el cambio en la expresin de miR-9 actua como un competidor
potencial del GC-MS para el diagnostico de la MMA y puede reflejar el estado de la
enfermedad. Li, Y., Peng, T., Wang, X., et al., January 2014. A primary study on down-
 regulated miR- Q49-1 and its biological significances in methylmalonic acidemia. J. Mol.
Neurosci.(Epub ahead of print)
- BCL2L11 es uno de los mas importantes reguladores apoptoticos que media la apoptosis
excitotoxica, despolarizacin mitocondrial, y apoptosis inducida por factor de
translocacin Concannon, C.G., Tuffy, L.P., Weisov, P., et al., 2010. AMP kinase-mediated
activa-tion of the BH3-only protein Bim couples energy depletion to stress
inducedapoptosis. J. Cell Biol. 189, 8394.
- El ndice de apoptosis fue mas alto en despus del tratamiento con metilmalonato, y fu
menor en el grupo MMA+ miR-9 simulado, mientras que el ndice de apoptosis celularfie
mayor en el grupo MMA+ miR-9 inhibidor cuando se compari con el grupo ;;A y con el
grupo control.
- Realizamos un anlisis para buscar los genes blancos redulados por miR-9 usando software
informatico. Encontrando a BCL2L11 como posible blanco de miR-9 y preduciendo la
secuencia blanco.
- El resultado de un ensayo mostr que, cuando se comparo con el control, la actividad de
luciferasa relativa fue significativamente decrementada (47% reducida) por miR-9,
mientras que la act de luciferasa no fue alterada por el vector mientras que la act de
luciferasa no fue alterada por el mutante 3-UTR.
- Nosotros transfectamos nruronas con miR9 simulado e inhibidor. En respuesta, los
niveles de BCL2L11 fueron significativamente desregulados en el grupo con simulado y
sobreregulado en el grupo ihibidor cuando se comparo con el grupo control.
- Despus de la transfeccin de las neuronas las neuronas fueron tratadas con
metilmalonato. Resultados de western blot indicaron que los niveles de BCL2L11 fue mas
bajo en el grupo miR-9+ MMAy mas alto en el miR-9 inhibidor+ MMA
- Actualmente, manifestaciones neurologicasen MMa es pensada ser asociada con la
acumulacin de metilmalonato en tejidos y wn fluidos biolgicos con dao mitocondrial
ocurriendo a travs de a combinacin de la inhibicin deenzimas especificas y
transportadores, la limitacin de la disponibilidda de sustratos pararutas metablicas
motocondriales, y estrs oxidativo, que conlleva a la apoptosis neural
Fernandes, C.G., Borges, C.G., Seminotti, B., et al., 2011. Experimental evidence
thatmethylmalonic acid provokes oxidative damage and compromises antioxidantdefenses
in nerve terminal and striatum of young rats. Cell Mol. Neurobiol. 31,775785.
Melo, D.R., Kowaltowski, A.J., Wajner, M., et al., 2011. Mitochondrial energymetabolism in
neurodegeneration associated with methylmalonic acidemia. J.Bioenergy Biomembr. 43,
3946.
- Tambien se ha mostrado que MMA causa dao cerebral a travs de mecanismos
glutamatergico de Mello, C.F., Begnini, J., Jimnez-Bernal, R.E., et al., 1996. Intrastriatal
methyl-malonic acid administration induces rotational behavior and convulsionsthrough
glutamatergic mechanisms. Brain Res. 721, 120125.
Malfatti, C.R., Royes, L.F., Francescato, L., et al., 2003. Intrastriatal methylmalonicacid
administration induces convulsions and TBARS production, and alters Na+,K+-ATPase
activity in the rat striatum and cerebral cortex. Epilepsia 44, 761767
Y a travs de degeneracin estriatal Narasimhan, P., Sklar, R., Murrell, M., et al., 1996.
Methylmalonyl-CoA mutaseinduction by cerebral ischemia and neurotoxicity of the
mitochondrial toxinmethylmalonic acid. J. Neurosci. 16, 73367346
- La sobrexitacin de receptores de glutamato, particularmente N-metil-D- astarico acido
(NMDA) receptores, ha sido implicado en dao neural con puerte necrtica rada o mas
retrasado dao apoptotico, que es caracterizado por contraccin celular y condensacin
 nuclear Ward, M.W., Huber, H.J., Weisov, P., et al., 2007. Mitochondrial and
plasmamembrane potential of cultured cerebellar neurons during glutamate-
inducednecrosis, apoptosis, and tolerance. J. Neurosci. 27, 82388249.
- Adicionalmente, esto ha sido denostrado que la activacin del receptor NMDA inducido
excitotoxicidad es debido a la generacin de NO, De acuerdo, la produccin excesiva de
NO inhibe la cadena respiratoria mitocondrial, que conlleva a dao oxidativo en el cerebro
Stewart, V.C., Heales, S.J., 2003. Nitric oxide-induced mitochondrial
dysfunction:implications for neurodegeneration. Free Radic. Biol. Med. 34, 287303.
- Altos niveles de ROS inducen dao severo en la celula y causa cambios en niveles ATP
celular y Ca 2+, eventualmente conlleva a la liberacin de citocromo c y a la induccin de
apoptosis.
- BCL2L11, que es un miembro proapoptotico de la familia Bcl-2, residente de la membrana
externa mitocondrial, una molcula que acta como regulador central del la cascasda
apoptotica intrnseca. BCL2L11 es activada en multiples paradigmas excititoxica, mediante
apoptosis excitotoxica, despolarizacin mitocondrial, y apoptosis inducida por factror de
translocacin. Estudios sugieren que BCL2L11 requiere act de AMPK y por desencadenar
excitotoxicidad mediada por NMDA a travs de BCL2L11. FoxO3a ha surgido como un
mediador importante del destino celular, incluyendo la apoptosis. Recientes informes
muestran que BCL2L11 es un blanco directo de FoxO3a en neuronas tratadas A , lo que
indica que FoxO3a se activa, traslocando al ncleo, y media muerte neural va BCL2L11 en
respuesta a toxicidad A.
- Por otra parte, FoxO3 activa la sobreproduccin de ROS debido a la BCL2L11-dependiente
de la deficiencia de la respiracin mitocondrial en las clulas neuronales, lo que conduce a
la apoptosis Hagenbuchner, J., Kuznetsov, A., Hermann, M., et al., 2012. FOXO3-induced
reac-tive oxygen species are regulated by BCL2L11 (Bim) and SESN3. J. Cell Sci. 125,1191
1203
- BCL2L11 tiene la capacidad de activar directamente un canal aninico dependiente del
voltaje (VDAC) que regula el potencial de membrana mitocondrial y, por lo tanto, controla
la produccin de especies reactivas de oxgeno y la liberacin de mitocondrias del
citocromo C, ambos inductores potentes De la apoptosis celular Sugiyama, T., Shimizu, S.,
Matsuoka, Y., et al., 2002. Activation of mitochondrialvoltage-dependent anion channel by
a pro-apoptotic BH3-only protein Bim.Oncogene 21, 49444956
- Nuestros resultados indican que miR-9 inhibe la apoptosis neiral en academia
metilmalonica por supresin de la expresin de BCL2L112, un factor apoptotico, en un
estudio in vitro.

Disruption of redox homeostasis and brain damage caused in vivo by methylmalonic acid and
ammonia in cerebral cortex and striatum of developing rats. Viegas CM, 2014
- El dao caracterstico de los ganglios basales o un cuadro general de imgenes cerebrales
de hipomielinizacin, atrofia cerebral o edema de la sustancia blanca se detectan con
frecuencia en la RM y la tomografa computarizada [1] Fenton WA , Gravel RA , Ronenblatt
DS . Disorders of propionate and methylmalonate metabolism. In: Scriver C, Beuadet A,
Valle A, Sky W (eds.). The metabolic and molecular bases of
inherited disease . New York: McGraw-Hill Inc ; 2001 .
[3] Roodhooft AM , Baumgartner ER , Martin JJ , Blom W ,
Van Acker KJ . Symmetrical necrosis of the basal ganglia in
methylmalonic acidaemia . Eur J Pediatr. 1990 ; 149 : 582 584 .
4] O Shea CJ , Sloan JL , Wiggs EA , Pao M , Gropman A ,
 Baker EH , et al . Neurocognitive phenotype of isolated methylmalonic
acidemia . Pediatrics 2012 ; 129 : e1541 1551 .
[5] Brismar J , Ozand PT . CT and MR of the brain in disorders of
the propionate and methylmalonate metabolism . AJNR Am J
Neuroradiol 1994; 15: 1459 1473.
[6] Baumgarter ER , Viardot C . Long-term follow-up of 77 patients
with isolated methylmalonic acidaemia . J Inherit Metab Dis
1995 ; 18 : 138 142 .
Leonard JV . The management and outcome of propionic and
methylmalonic acidaemia . J Inherit Metab Dis 1995 ; 18 :
430 434 .
[8] H rster F , Hoff mann GF . Pathophysiology, diagnosis, and
treatment of methylmalonic aciduria-recent advances and new
challenges . Pediatr Nephrol 2004 ; 19 : 1071 1074 .
[9] Haas RH , Marsden DL , Capistrano-Estrada S , Hamilton R ,
Grafe MR, Wong W , Nyhan WL . Acute basal ganglia infarction
in propionic acidemia . J Child Neurol 1995 ; 10 : 18 22 .
[10] Deodato F , Boenzi S , Santorelli FM , Dionisi-Vici C . Methylmalonic
and propionic aciduria . Am J Med Genet C Semin
Med Genet 2006 ; 142C : 104 112 .
[11] Haberlandt E , Canestrini C , Brunner-Krainz M , M slinger D ,
Mussner K , Plecko B , et al . Epilepsy in patients with propionic
acidemia . Neuropediatrics 2009 ; 40 : 120 125 .
[12] Broomfi eld A , Gunny R , Prabhakar P , Grunewald S . Spontaneous
rapid resolution of acute basal ganglia changes in an
untreated infant with propionic acidemia: a clue to pathogenesis?
Neuropediatrics 2010 ; 41 : 256 260 .
- Estudios experimentales in vitro e in vivo en ratas, raones, y humanos revelaron que MMA
y PA inducen efectos deleterious en el SNC, provocando alteraciones de comportamiento,
convulsions y lesiones estriatales atraves de la activacin de receptores glutamato,
depecin energtica, y dao ocidativo (13-39)
- En el presente estudio, nosotros investigamos el rol del las altas concentraciones de
MMAy PA (logrado por una admon intracerebrovascular de esos compuestos) solos o con
hiperamonemia /inducido por una admon crnica intraperitonial de ureasa) en la
homeostasis redox en la corteza cerebral y estriado de ratas en desarrollo.
- MMA disminuye significativamente las concentraciones de GSH en corteza cerebral y
estriada de ratsa hiperamonemicas, mientras qye tratamientos solos no alteran este
parmetro. Tambien reduce significativamente el contenido de sulfhidrilo en corteza
cerebral y estriado sin presentarse oxidacin de sulfhidrilo en tx individuales. Tambin se
observo un incremento significativo de las concentraciones de nitrato y nitrito en corteza
cerebral y estriado en tx combinados mientras que los tratamientos per se no lo alteran
- Se examino el efecto de antioxidantes Cre, Vit C + Vit E, NAC o L-NAME en ratas
hiperamonemicas admon con MMA, observando que el decremento de la GSH es
prevenido por tx con antioxidantes. Tambien observamos uqe pretratamiento con Vit C
+VitE, NAC y L-NAME completamente revinieron la reduccin del contenido de sulfhidrilo
causado por inyeccin ICV de MMA en ratsa hiperamonemica, mientras que Cre atenuo la
oxidacin de sulfhidrilo causando en MMA+ureasa. El L-NAME totalmente previene el
incremento de produccin de nitrato y nitrito.
- El efecto in vivo de los tx solos o combinados MMA y ureasa en conteza cerebral y etsriada
de las defensas enzimticas antioxidantes fueron investigadas por medicin de las
actividades de CAT, SOD, GPx, y GR. GR es reducida significativamente por MMA en ratas
hiperamonemicas mrientras tx per se no lo alteran, sin cambiar significativamente las act
de las otras tres enzimas en la corteza cerebral. Sin afectar el estriado striatum
- Animales tratados con ureasa mostraron una vacuolizacin pronunciada en la corteza
cerebral, mientras que esos que recibieron MMA revelaron un numero moderado de
neuronas isqumicas y edema pericelular Mientras que useasa+ MMA se observo un largo
numero de neuronas isqumicas y edema pericelular en el cerebro.
- La concentracin de MMAobtenida en le cerebro de ratas inyectadas con estos acidos
organicos fueron aproximadamente similares a esos encontrados en fluido cerebroespinal
de pacientes afectados por MMAemia, al igual que los niveles de amoniaco con pobre
adherencia al tratamiento.
- Dado que GSH es un importante cerebro natural antioxidante [62] Halliwell B , Gutteridge
J . Measurement of reactive species .In: Halliwell B, Gutteridge J, (eds). Free Radicals in
Biology and Medicine . Oxford: Oxford University Press ; 2007 .pp. 268 340 . y sulfhydryl
grupos se encuentran asociados con protenas y como componentes depequeas
molculas que participan en el pool de antioxidantes redox en los tejidos Hansen RE , Roth
D , Winther JR . Quantifying the global cellular
thiol-disulfi de status . Proc Natl Acad Sci U S A
2009 ; 106 : 422 427 .
[64] Thomas JA , Poland B , Honzatko R . Protein sulfhydryls and
their role in the antioxidant function of protein S-thiolation .
Arch Biochem Biophys 1995; 319: 1 9.
[65] Requejo R , Hurd TR , Costa NJ , Murphy MP . Cysteine residues
exposed on protein surfaces are the dominant intramitochondrial
thiol and may protect against oxidative damage .
FEBS J 2010 ; 277 : 1465 1480 .
Se supone que las defensas antioxidantes del cerebro fueron comprometidas in vivo por
las acciones sinrgicas de hiperamonemia y altos niveles de MMA.
- Tambin observamos un incremento significativo de concentraciones de notrato y nitrito
en corteza cerebral y etsriado de ratas que recibieron MMa+ ureasa, indicando que las
RNS fueron obtenidos en estos animales tratados. En contraste, DCFH para evaluar la
produccin de ROS no fue obtenida. RNS induccin puede ser debido al incremento de la
act sintasa de oxido ntrico (NOS) causada por la sobreestimulacion de receptores
glutamato NMDA [62] Halliwell B , Gutteridge J . Measurement of reactive species .
In: Halliwell B, Gutteridge J, (eds). Free Radicals in Biology and Medicine . Oxford: Oxford
University Press ; 2007 . pp. 268 340
Se ha reportado qye MMA conlleva a Concentraciones excesivas de glutamato en la
hendidura sinptica, un hecho que puede explicarse en hallazgos previos in vitro e in vivo
asociado con la excitotoxicidad. [12] Broomfi eld A , Gunny R , Prabhakar P , Grunewald S .
Spontaneous
rapid resolution of acute basal ganglia changes in an
untreated infant with propionic acidemia: a clue to pathogenesis?
Neuropediatrics 2010 ; 41 : 256 260 .
[66] Brusque AM , Rotta LN , Tavares RG , Emanuelli T , Schwarzbold
CV , Dutra-Filho CS, et al . Eff ects of methylmalonic and propionic
acids on glutamate uptake by synaptosomes and synaptic
 vesicles and on glutamate release by synaptosomes from cerebral
cortex of rats. Brain Res 2001; 920: 194 201.
[67] K lker S , Ahlemeyer B , Krieglstein J , Hoff mann GF . Methylmalonic
acid induces excitotoxic neuronal damage in vitro . J
Inherit Metab Dis 2000 ; 23 : 355 358 .
[68] Okun JG , H rster F , Farkas LM , Feyh P , Hinz A , Sauer S ,
et al . Neurodegeneration in methylmalonic aciduria involves
inhibition of complex II and the tricarboxylic acid cycle, and
synergistically acting excitotoxicity . J Biol Chem 2002 ; 277 :
14674 14680 .
[69] Braissant O , McLin VA , Cudalbu C . Ammonia toxicity to the
brain . J Inherit Metab Dis 2013 ; 36 : 595 612 .
Las bajas concentraciones causadas por MMA +amoniaco es debido probablemente a la
produccion en exceso de RNS consumiendo este eliminador antioxidante eficaz., el
decremento de sulfhidrilo puede ser secundario a la oxidacin de esos grupos via
generacin de especies reactivas inducidas por la combinacin de tx.
- El oxido ntrico derivado de NOS contribuye a la neuropatologa de MMA [70] Ribeiro LR ,
Fighera MR , Oliveira MS , Furian AF ,
Rambo LM, Ferreira AP , et al . Methylmalonate-induced seizures
are attenuated in inducible nitric oxide synthase knockout
mice . Int J Dev Neurosci 2009 ; 27 : 157 163 .
Pero no podemos excluir la posibilidad de que ROS puedan estar involucrados en parte de
esos hallazgos ya que Cre y Vit C +VIt E previenen la reduccin de las concentraciones de
GSH y el contenido de sulhidrilo en la corteza cerebral.
La act reducida de GR puede contribuir tmabien al drecremento de GSH ya que GR es
responsable del reciclaje de este antioxidante.
YA que el estrs oxidativo resulta de un desbalance entre la formacin de radicales libres y
su neutrralizacion por antioxidantes en un tejido, nosotros demostramos una fuerte
indicativo de la reduccin de las defensas antioxidantes y el incremento de especies
reactivas, alterando la homeostasis redox que puede incluso conllevar a la muerte celular.
- Es posible que la vacuolizacin puede ser secundaria a la interrupcin del metabolismo
energtico, que actualmente es causada por altas concentraciones de amoniaco cerebral
[73] Felipo V , Butterworth RF . Neurobiology of ammonia . Prog
Neurobiol 2002 ; 67 : 259 279 .
El amoniaco es conocido por causar alteraciones significativas del metabolismo energtico
cerebral, particularmente por un bloqueo en el TCA debido a la inh de la enzima alfa
cetoglutarato deshidrogenasa que conlleva a la acumulacin de alfa cetoglutarato y
piruvato [74] Lai JC , Cooper AJ . Brain alpha-ketoglutarate dehydrogenase
complex: kinetic properties, regional distribution, and eff ects
of inhibitors . J Neurochem 1986 ; 47 : 1376 1386
altos niveles de amoniaco en el cerebro tambin provocan excitotoxicidad por activacin
de receptores NMDA y disturbios en la homeostasis de Ca 2+, conllevnado a un deterioro
en la bioenerga mitocondrial [75] Kosenko E , Kaminsky Y , Stavroskaya IG , Felipo V .
Alteration of mitochondrial calcium homeostasis by ammonia-induced
activation of NMDA receptors in rat brain in vivo . Brain Res
2000 ; 880 : 139 146 .
A Primary Study on Down-Regulated miR-9-1 and Its Biological Significances in Methylmalonic
Acidemia. Li Y, 2014

- MMA incrementa los niveles de IL-1, TNF-, y expresin de iNOS y 3.NT en corteza
cerebral de ratas Ribeiro LR, Della-Pace ID, de Oliveira Ferreira AP et al (2013) Chronic
administration of methylmalonate on young rats alters
neuroinflammatory markers and spatial memory. Immunobiology
218(9):11751183
- TNF- y IL-1 causa la activacin del el factor nuclear kappa-cadena ligera-potenciador de
clulas B activadas (NF B), un factor de transcripcin que promueve la expresin de iNOS
un tipo de sintasa de oxido nutrico, que es altamente expresado durante el proceso
inflamatoio y causa un incremento en la produccin de NO Shibata K, Shimokawa H,
Yanagihara N, Otsuji Y, Tsutsui M (2013) Nitric oxide synthases and heart failurelessons
from genetically manipulated mice. J UOEH 35(2):147158
El exceso de produccin de MO inhibe la cadena respiratoria mitocondral , resultanbdo en
un dao oxidativo en el cerebro Stewart VC, Heales SJ (2003) Nitric oxide-induced
mitochondrial dysfunction:
implications for neurodegeneration. Free Radic Biol 34(3):
287303
- previos reportes han demostrado que la sobreexpresin de miR-9 en condrocitos
primarios atenan significativamente de IL-1inducido por TNF- un 40% y reduce de IL-
1 inducido pr la liberacin de protena MMP13, que sugiere que miR-9 juega un papel
importante con un rol protectivo en acidemias organicas Jones SW, Watkins G, Le Good N
et al (2009) The identification of
differentially expressed microRNA in osteoarthritic tissue that modulate
the production of TNF-alpha and MMP13. Osteoarthr Cartil
17(4):464472.

Renal involvement in a patient with cobalamin A type (cblA) methylmalonic aciduria: a 42-year
follow-up. Haamaan A, 2013

Prolonged fasting= ayuno prolongado

- Tipicamente los pacientesmanifiestan crisis metabolicas agudas en los promeros das de g
vida o en estados catablicos con infecciones agudas o ayuno rpolongado.
- LAa patofisiologa de enfermedad renal crnica en MMA es problemente esntendida.
- La naturaneza de la enfermedad es poco clara por la falta de biomarcadores especficos e
investigacones en la las biopsias de rion en un estado temprano de la enfermedad.
- Las principales hallazgos de esta pacienrecon atrofia avanzada tubular y fibrosis intersticial
Intercalados con infiltrados mononucleares
- Varios mecanismos pueden explicar la fisiopatolo0gia del dao celular e MMA. Primero,
disturbios en el TCA u cadena respiratoria asi como es disturbios en el glutatin y
transporte dicarboxilato son patomecamisnmos pensados que estanb involucrados 11]
M.A. Morath, J.G. Okun, I.B. Mller, S.W. Sauer, F. Hrster, G.F. Hoffmann, S. Klker,
Neurodegeneration and chronic renal failure in methylmalonic aciduriaa
pathophysiological approach, J. Inherit. Metab. Dis. 31 (2008) 3543.
- Secundaria a la disfuncion mitochondrial , estres oxidativo y disturbios en el equilibrio de
DNA mitocondrial puede ocurrir 12] Y. De Keyzer, V. Valayannopoulos, J.F. Benoist, F.
Batteux, F. Lacaille, L. Hubert, D.
 Chrtien, B. Chadefeaux-Vekemans, P. Niaudet, G. Touati, A. Munnich, P. de Lonlay,
Multiple OXPHOS deficiency in the liver, kidney, heart, and skeletalmuscle of patients
with methylmalonic aciduria and propionic aciduria, Pediatr. Res. 66 (2009) 9195.
[13] S. Klker, S.W. Sauer, R.A. Surtees, J.V. Leonard, The aetiology of neurological
complications
of organic acidaemiasa role for the blood-brain barrier, J. Inherit. Metab.
Dis. 29 (2006) 701704.
[14] S. Klker, P. Burgard, S.W. Sauer, J.G. Okun, Current concepts in organic acidurias:
understanding intra- and extracerebral disease manifestation, J. Inherit. Metab.
Dis. (March 20 2013), http://dx.doi.org/10.1007/s10545-013-9600-8(Epub ahead
of print).
Segundo, la acumulacin de acidos dicarboxilicos puede ser txico, en particular en el
cerebro. De acuerdo a la hiptesis de captura la deficiencia en el trasporte de estos
cidos ya sea atravesd de la garrera hepatoencefalica o entre bastrocitos y neuronas asi
como en la sistesis de novo de acidos dicarboxilicos en el cerebro causan dao cerebral
[13] S. Klker, S.W. Sauer, R.A. Surtees, J.V. Leonard, The aetiology of neurological
complications
of organic acidaemiasa role for the blood-brain barrier, J. Inherit. Metab.
Dis. 29 (2006) 701704.
[14] S. Klker, P. Burgard, S.W. Sauer, J.G. Okun, Current concepts in organic acidurias:
understanding intra- and extracerebral disease manifestation, J. Inherit. Metab.
Dis. (March 20 2013), http://dx.doi.org/10.1007/s10545-013-9600-8(Epub ahead
of print).
- Sauer et al [11] M.A. Morath, J.G. Okun, I.B. Mller, S.W. Sauer, F. Hrster, G.F. Hoffmann,
S. Klker, Neurodegeneration and chronic renal failure in methylmalonic aciduriaa
pathophysiological approach, J. Inherit. Metab. Dis. 31 (2008) 3543. [15] S.W. Sauer, S.
Opp, A. Haarmann, J.G. Okun, S. Klker, M.A.Morath, Long-term exposure
of human proximal tubule cells to hydroxycobalamin [c-lactam] as a possible
model to study renal disease in methylmalonic acidurias, Inherit. Metab. Dis. 32
(2009) 720727. Sospecho un patomecanismo similar de deficiencia de function de
trasportadires de acido dicarboxilico y acumulacin de toxinas mitocondriales a ser
responsable de dao renal en academia metilmalonica.

- Se han reportado varios casos de hiperuricemia , sugiriendo por la excresion reducida de

cido urico, uno puede especular que caracteristicamnete acumulando acidos organicos
(MMA en particular)puede inducir dao tubular e inh la secresion de cido urico. Acido
urico es conocido inducir nefropata gotosa via inflamacin intersticial cronica [28] Y.
Zhou, L. Fang, L. Jiang, P.Wen, H. Cao, W. He, C. Dai, J. Yang, Uric acid induces renal
inflammation via activating tubular NF-B signaling pathway, PLoS One 7 (2012)
e39738. Y puede ser un factpr toxico adicional en el desarrollo de enfermedad renal
crnica en academia MMA.

Targeting proximal tubule mitochondrial dysfunction attenuates the renal disease of

methylmalonic acidemia. Manoli I, 2013

- Disfuncion tubular renal con progression a nefritis tubulointersticial cronico (CTIN) y

estado final de enfermedad renas (ESRD) es una manifestacin cardinal de MMA.
- La enfermedad en MMA puede manifestarse con dusfuncion tubular proximal y/o distal u
es asociado con enfermedad tubulointersticial progresica 1. Walter JH, et al. (1989)
Chronic renal failure in methylmalonic acidaemia. Eur J Pediatr 148(4):344348. 4. DAngio
CT, Dillon MJ, Leonard JV (1991) Renal tubular dysfunction in methylmalonic acidaemia.
Eur J Pediatr 150(4):259263.
- Usamos in modelo murino Mut -/- que expresa MCM en hepatocitos bajo el control del
promotor de ran de albumina (Mut/;TgINS-Alb-Mut). Esos ratones son protegidos de la
letalidad neuronatal que caracteriza a ratones (Mut/ 9. Chandler RJ, et al. (2007)
Metabolic phenotype of methylmalonic acidemia in miceand humans: The role of skeletal
muscle. BMC Med Genet 8:64.
10. Peters H, et al. (2003) A knock-out mouse model for methylmalonic aciduria resulting
in neonatal lethality. J Biol Chem 278(52):5290952913 pero manifestan CTIN y decrement
de la tasa de filtacin glomerular asociada con formacin de megamitocondria 11.
Chandler RJ, et al. (2009) Mitochondrial dysfunction in mut methylmalonic acidemia.
FASEB J 23(4):12521261 y decremento de la act de citocromo c oxidase (COX) en tubulos
proximales.
- La microscopia electronic a mostro un incremento en el numero de mitocondrias Y
mltiples grnulos / depsitos de matriz en el citosol tubular renal de riones de
Mut/;TgINS-Alb-Mut.
- Mut/;TgINS-Alb-Mut ratones que ingirieron una dieta alta en protiena por 6 meses
desarrollaron una severa nefritis tubulointersticial multifocal.
Haciendo que la corteza del rin en los ratones Mut - / - TgINS - Alb - Mut tenga
una apariencia granular, mientras Mientras que los tbulos en el segmento
proximal contorsionado presentaban cambios citoplasmticos microvesiculares
finos. Examinacion ultraestructural de los riones en Mut/;TgINS-Alb-Mut ratones
revelaron un gran numero de mitocondrias con matriz de electrones densa y crestas
anormales en los tbulos proximales. Los hallazgos en los riones de los ratones parece a
los hallazgos de biopsias de explantes de pacientes con MMA sometidos a transplante.
- Despues de la ingesta de dieta alta en protena en el modelo animal se manifest una
perdida de peso significativa, incremento de mortalidad, y elevacin masiva de
concentraciones de metilmalonato em plasma. Y una reduccin significativa de la tasa de
filtracin glomerular. Comparado con un modelo Mut+/;TgINS-Alb-Mut ratones en alto HP y
Mut/;TgINS-Alb-Mut ratones con dieta regular. Una sovreviuda global de 52% en dieta HPen
Mut/;TgINS-Alb-Mut ratones.
- Se midio la tasa de filtracin glomerular de una nica nefrona (SNGFR)y funcin tubular
fue realizada en machos anestesiados con dieta regular ya que con hp no sobrevivieron al
procedimiento mostrando que la SNGFR gue significativamente mas baja en Mut/;TgINS-
Alb-Mut
ratones y esta reduccin fue acompaada por una disminucin paralela de tasa de
reabsorcin de fluido en el tbulo proximal. Y colecciones de sangre y orina durante los
estudios SNGFR tambin mostraron una concentracin baja de bicarbonato en plasma y
alta de cloruro comparado con los controles, consistente con hipercloremia de acidosis
metaboolica.
- Usando una inmunohistoqumica in situ, comparamos COX (complejo 4) y succinato
deshidrogenasa (SDH/.)(complejo II) de la cadena respiratoria en riones Mut +/-
comparado con Mut/;TgINS-Alb-Mut ratones alomentados con HP por 2 meses. Los riones
Mut/;TgINS-Alb-Mut demostraron una mezcla de COX- positiva y COX negativa en tubulos
con tincin hiperreactiva uniformemente de SDH en comparacin con los heterocigotos ,
sin mostrar act enzimticas de la cadena respiratoria con diferencias significativas.
- Se midio los niveles de CoQ, isoforma 9 y 10 para examinar si un defecto sintetico primario
o secundario puede ser asociado con anormalidades mitocondriales observadsa. Los
Mut/;TgINS-Alb-Mut ratonescon dieta HP mostraron niveles CoQ10 mas vajos
significativamente que el heterocigoto y CoQ9 fue comparable, sugiriendo que la
capacidad biosintetica para CoQ fue preservadad en riones mutantes.
- Se comparo el perfil de expresin de genes de todo el riom entre Mut +/+. Mut +/- y Mut
-/- TgINS-Alb-Mut ratones que ingirieron dieta HP por 2 meses. Enriquecimiento significativo
fue identificado en 10 rutas, invluidas esas que involucran respuesta inmune, lpido,
aminocidos de cadena ramificada y metabolismo de setonas, asi como supervivencia
celular

Genes mostraron alta discordancia en la expresin entre Mut/;TgINS-Alb-Mut ratones y ambo

Mut+/+ Mut+/;TgINS-Alb-Mut ratones incluyendo lipocalina-2 (Lcn2, o lipocalina asociada a
gelatinasa neutrfila) Mishra J, et al. (2003) Identification of neutrophil gelatinase-
 associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury. J Am Soc
Nephrol 14(10): 25342543
as como otros transcritos expresados en el establecimiento de dao renal tal como Fabp1
16. Kamijo A, et al. (2004) Urinary excretion of fatty acid-binding protein reflects stress
overload on the proximal tubules. Am J Pathol 165(4):12431255.
y Havcr1 [molcula de lesin renal (Kim) -1 17. Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani
R, Bonventre JV (2002) Kidney Injury
Molecule-1 (KIM-1): A novel biomarker for human renal proximal tubule injury.
Kidney Int 62(1):237244
Los blancos de de PPAR fueron sobre reguladas en los riones Mut - / - TgINS - Alb - Mut,
incluyendo Cyp4a12a y Cyp4a12b, dos subtipos de un sistema de citocromo P450 que
estn implicados en el metabolismo del cido araquidnico en el tbulo proximal y
resultan en la Generacin de cido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE), un poderoso
vasoconstrictor 18. Kroetz DL, Xu F (2005) Regulation and inhibition of arachidonic acid
omegahydroxylases and 20-HETE formation. Annu Rev Pharmacol Toxicol 45:413438.
- La concentracion de Lcn-2 en plasma fue elevada en pacientes y en ratones Mut - / - TgINS
- Alb Mut comparado con los controles. Un incremendo en la expresin de Lcn2
correlaciona con la severidad de enfermedad renal cronicam y correlacionada con la tasa
fe filtracin glomerular decrementada Para investigar la relacin entre induccin Lcn2 y la
ultraestructura mitocondrial tubular anormal y focalente decrementad aact de COX
evidente en riones de Mut - / - TgINS - Alb - Mut , evaluamos el incremento de
produccin de ROS como un subproducto de la funcin mitocondrial perturbada.
Urinariamente F2-isoprostanes (F2iPs) son un marcador bien caracterizado de ROS
inducida por peroxidacion de lpidos y se encontrouna correlacion positiva con
concentraciones de orina Lcn2 en Mut - / - TgINS - Alb Mut
- Buscamos validar esos biomarcadores en una cohorte de pacientes con MMA.
Documentamos correlaciones significtaivas entre Lcn2 y marcadores del suero de la
funcin renalincluida creantinina, cistatina-C y una tasa de filtracin glomerular estimada,
as como marcadores del estrs oxidante incluyendo el LDL oxidado plasmtico y el F2iP
urinario. No se observ correlacin entre LCN2 y la ingesta de protenas dietticas (gramos
por kilogramo de peso corporal por da) de protena completa o deficiente y
concentraciones totales de protena o albmina en suero (gramos por decilitro.
- Se mejora la tasa de filtracin glomerular se acompa de una abrogacin total de los
niveles aumentados de Lcn2 en plasma y una reduccin en la expresin de mRNA de Lcn2
en el rin de Mut - / - tratado con CoQ10 / VitE; Ratones TgINS-Alb-Mut. El decremento
de Lcn2 fue pararlelo al decremento en orina de F2iPs. Sil alterar las concentraciones de
MMA.
- Juntos esos hallazgos sugieren que la clula y / o los efectos autnomos mitocondriales,
en lugar de elevaciones en cido metilmalnico per se, son responsablespara los cambios
mitocondriales hepticos y el drecremento de GFR asociado con disfuncin mitocondrlal
tubular proximal.
- Un nmero de genes blancos del receptor de retinoides X / receptor activado por
proliferador de peroxisoma (PPAR), incluyendo Cyp4a12a y -b, Fabp1 y Hmgcs2, fueron
sobre reguladas, consistente con el nmero pronunciado de mitocondrias en los tbulos
de los pacientes Y ratones.
- Lcn2, originalmente identificada como una protena de 25 kDa asociada con la gelatinasa
de neutrfilos 26. Kjeldsen L, Johnsen AH, Sengelv H, Borregaard N (1993) Isolation and
primary
 structure of NGAL, a novel protein associated with human neutrophil gelatinase.
J Biol Chem 268(14):1042510432., es producida en gran parte por el epitelio tubular de la
nefrona distal despus del dao celular y se asocia con lesin renal aguda 15. Mishra J, et
al. (2003) Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as
a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury. J Am Soc Nephrol 14(10):
25342543., as como la progresin crnica de la enfermedad renal 15. Mishra J, et al.
(2003) Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as
a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury. J Am Soc Nephrol 14(10):
25342543.
- Por lo tanto, la disminucin de la TFG puede considerarse protectora, ya que reduce la
carga de absorcin sobre las clulas del tbulo proximal funcionalmente deterioradas.
Por lo tanto, es probable que la reduccin marcada de GFR en ratones Mut - / - TgINS - Alb
Mut refleje un proceso funcional iniciado por la disfuncin mitocondrial del tbulo
proximal, posiblemente mediada por alteracin del tono vascular en la arteriola aferente o
eferente. Que el aumento de ROS y la induccin de genes implicados en la generacin de
metabolitos de cido araquidnico, como el 20-HETE, se identificaron en riones Mut - / -;
Tug suporta el concepto que mediadores de pequeas moleulas pueden jugar un papel
importante en enfermedad renal de MMA 18. Kroetz DL, Xu F (2005) Regulation and
inhibition of arachidonic acid omegahydroxylases
and 20-HETE formation. Annu Rev Pharmacol Toxicol 45:413438.
- Los noveles normaled de CoQ9 indicam que deterioro de biosintesis de CoQ no es un
detreminante primario de la enfermeded renal en MMA. Sin embargo el decremento de
coQ10 sugiere que marcadores de estrs oxidativ son explorados en ambos animales y
pacientes.

Chronic administration of methylmalonate on young rats alters neuroinflammatory markers and

spatial memory. Ribeiro LR, 2013.

- Acumulacion extracellular de MMA actua como un potente metabolite neurotoxico el cula

causa excitotoxicidad Kolker, S., Ahlemeyer, B., Krieglstein, J., Hoffmann, G.F., 2000.
Methylmalonic acidinduces excitotoxic neuronal damage in vitro. J. Inherit. Metab. Dis. 23,
355.desajustes en el metabolismo energtico mitocondrial Chandler, R.J., Zerfas, P.M.,
Shanske, S., Sloan, J., Hoffmann, V., DiMauro, S., Venditti,C.P., 2009. Mitochondrial
dysfunction in mut methylmalonic acidemia. FASEBJ. 23, 1252. Y estrs oxidativo en el sNC
Fernandes, C.G., Borges, C.G., Seminotti, B., Amaral, A.U., Knebel, L.A., Eichler, P.,de
Oliveira, A.B., Leipnitz, G., Wajner, M., 2011. Experimental evidence thatmethylmalonic
acid provokes oxidative damage and compromises antioxidantdefenses in nerve terminal
and striatum of young rats. Cell. Mol. Neurobiol. 31,775
- Ayuno dieta alta el protena y infecciones.
- El objetivo de este estudio fue verificar si un modelo experimental de MMA con inyeccin
crnica en ratas jvenes altera los marcadores de inflamacin en conteza cerebral y/o en
parmetros de comportamiento.
- Cuando los objetos se colocaron en una configuracin diagonal, el animal tratado con
MMA presenta un R.I (ndice de reconocimiento) ms pequea del objeto dislocado en
comparacin con el grupo de control (admon salina sol). Sin alteraciones en el
comportamiento como la ansiedad.
- En la sangre de los animales se llevo a cabo la cuenta de leucocitos totales, persiviendo un
incremento en las clulas mononucleares y una reduccin en el numero de clulas
 polimorfonucleares en el grupo tx con MMA, reduccin en el numero de neutrfilos en
MMA.
- Por medi de ELISA se cuentifico e efceto de las citcinas pro inflamatorias mostrando un
incremento en niveles en IL-1 y TNF- en suero del grupo tx con MMA. Asi tambin estos
hallazgos fueron encontrados en la conteza cerebral.
- Sabiendo que la cascada inflamatoria tambin conlleva a la induccin de iNOS Aktan, F.,
2004. iNOS-mediated nitric oxide production and its regulation. Life Sci.75, 639. El grupo
MMA presento un incremento en los niveles de iNOS es conteza cerebral.
- Adems, la iNOS provoca una rpida y excesiva produccin de xido ntrico, que puede dar
lugar a estrs nitrosante, otro marcador asociado a procesos inflamatorios (Schopfer et al.,
2003). Por lo tanto, haciendo uso del mtodo de deteccin por HPLC-UV, Fue posible
medir los niveles de 3-NT, en los cuales se verific un incremento en los niveles de este
marcador (t = 2,718, P <0,05, Fig. 6B) en la corteza cerebral del grupo tratado con MMA.
- Admon croinica de MMA causa dficit en la memoria en reconocimiento espacia,
decremento de clulas polimorfonucleares (neutrfilos)mientras que incrementa en
sangre leucocitos mononucleares, e induce el incremento de niveles de citosinas
roinflamatorias (IL-1N y TNF-a) rn suero y corteza cerebral, incremento de iNOS y
ocnsequentemente estrs nitisante en la corteza cerebral.
- Puede haber un involucramientode varias estructuras subcorticales en la adquisicin,
consolidacin y evocacin de la memoria Ischiropoulos, H., Beckman, J.S., 2003. Oxidative
stress and nitration in neurodegen-eration: cause, effect, or association? J. Clin. Invest.
111, 163.Izquierdo, I., Medina, J.H., 1997. Memory formation: the sequence of biochem-
ical events in the hippocampus and its connection to activity in other brainstructures.
Neurobiol. Learn. Mem. 68, 285. McGaugh, J.L., 2000. Memorya century of
consolidation. Science 287, 248.
- MMA causa una suppression deprolifercaion de celulas progenitorsa granulopoyetica en
cultivo de medula, sugiriendo que esto puede ser la causa de neutropenia en pacientes
Hutchinson, R.J., Bunnell, K., Thoene, J.G., 1985. Suppression of granulopoietic pro-genitor
cell proliferation by metabolites of the branched-chain amino acids. J.Pediatr. 106, 62.
- En el SNC, los neutrfilos no suelen estar presentes porque no atraviesan la barrera
hematoenceflica. En este lugar, la primera y ms importante defensa inmune son las
clulas de microglia (Ransohoff y Brown 2012). Son uno de los responsables de la
produccin de citoquinas pro-inflamatorias, tales como IL-1b Y TNF - alpha, que se aceptan
como moduladores de la neurotransmisin dentro del cerebro (Merrill 1992). Sin
embargo, en el presente estudio se demostr que la administracin de AMM indujo el
aumento de estas citocinas pro-inflamatorias (IL-1 \ alpha y TNF- \ alpha) tanto en la
corteza cerebral como en el suero sanguneo. Por lo tanto, dado que la BBB est todava
en proceso de maduracin durante este perodo de vida (Song et al., 2002), el aumento
observado de citocinas en el SNC puede ser una consecuencia de esta respuesta
inflamatoria en la periferia, y esto puede actuar como una Insulto a cerebro en desarrollo
provocando alteraciones del comportamiento. Stolp, H.B., Johansson, P.A., Habgood,
M.D., Dziegielewska, K.M., Saunders, N.R., Ek,C.J., 2011. Effects of neonatal systemic
inflammation on bloodbrain barrierpermeability and behaviour in juvenile and adult rats.
Cardiovasc. PsychiatryNeurol. 2011, 469046.
- Evidencia actual indica que citosinas, particularmente IL-1B incremneta la excuitanilidad
neuronal activando receptores de IL.1 Vezzani, A., Conti, M., De Luigi, A., Ravizza, T.,
Moneta, D., Marchesi, F., De Simoni,M.G., 1999. Interleukin-1beta immunoreactivity and
microglia are enhancedin the rat hippocampus by focal kainate application: functional
 evidence forenhancement of electrographic seizures. J. Neurosci. 19, 5054. Bernardino, L.,
Xapelli, S., Silva, A.P., Jakobsen, B., Poulsen, F.R., Oliveira, C.R., Vez-zani, A., Malva, J.O.,
Zimmer, J., 2005. Modulator effects of interleukin-1beta andtumor necrosis factor-alpha
on AMPA-induced excitotoxicity in mouse organ-otypic hippocampal slice cultures. J.
Neurosci. 25, 6734. La estimulacin neural IL-1R1ninduce La fosforilacin de tirosina
mediada por la quinasa Src de la subunidad NR2B en el receptor N-metil-d-aspartato
(NMDA).Como consecuencia, IL-1B facilita el ingreso de Ca 2+ medioado por el receptor
NMDA a la neurona, promoviendo excititoxicidad Viviani, B., Bartesaghi, S., Gardoni, F.,
Vezzani, A., Behrens, M.M., Bartfai, T., Binaglia,M., Corsini, E., Di Luca, M., Galli, C.L.,
Marinovich, M., 2003. Interleukin-1betaenhances NMDA receptor-mediated intracellular
calcium increase through acti-vation of the Src family of kinases. J. Neurosci. 23, 8692.
Considerando que IL-1B puede tambin inh la captacin de glutamato por los atrocitos Hu,
S., Sheng, W.S., Ehrlich, L.C., Peterson, P.K., Chao, C.C., 2000. Cytokine effects onglutamate
uptake by human astrocytes. Neuroimmunomodulation 7, 153. y aumentar su liberacin
glial posiblemente a travs de la produccin dr TNF-a Bezzi, P., Domercq, M., Brambilla, L.,
Galli, R., Schols, D., De Clercq, E., Vescovi, A.,Bagetta, G., Kollias, G., Meldolesi, J., Volterra,
A., 2001. CXCR4-activated astrocyteglutamate release via TNFalpha: amplification by
microglia triggers neurotox-icity. Nat. Neurosci. 4, 702 es pausible proponer que el
incremento de citosinas proinflamtaorias resulta en elevados niveles de glutamato
extracelular y toxicidad en este modelo.
- TNF -? Y IL-1 \ beta acta en sus respectivos receptores y provoca la activacin del factor
nuclear kappa-cadena ligera-potenciador de clulas B activadas (NF kappa B), un factor
que migra al nucleo celular y promueve la expresionde iNOS Aktan, F., 2004. iNOS-
mediated nitric oxide production and its regulation. Life Sci.75, 639. Que se expresa
altamente durante el proceso inflamatorio y, por act presene incluso en concentraciones
normales de calci, puede causar incremento de producion de oxido ntrico Hemmens, B.,
Mayer, B., 1998. Enzymology of nitric oxide synthases. Methods Mol.Biol. 100, 1. Nathan,
C., Xie, Q.W., 1994. Nitric oxide synthases: roles, tolls, and controls. Cell 78,915
NO es un radical libre que cuando reacciona con anion superoxido (O2-, tambin
formada durante el proceso inflamtaorio por enzimas como NADPH oxidasa) generando
altos noveles de peroxinitrito reactivo(ONOO-) Chung, Y.C., Ko, H.W., Bok, E., Park, E.S.,
Huh, S.H., Nam, J.H., Jin, B.K., 2010. The roleof neuroinflammation on the pathogenesis of
Parkinsons disease. BMB Rep. 43,225
Este radical libre puede entonces nitrar los residuos de tirosina a 3-NT en las protenas,
una condicin conocida como estrs nitrosante, y tambin puede inducir peroxidacin de
lpidos y dao de ADN Chung, Y.C., Ko, H.W., Bok, E., Park, E.S., Huh, S.H., Nam, J.H., Jin,
B.K., 2010. The roleof neuroinflammation on the pathogenesis of Parkinsons disease. BMB
Rep. 43,225 Ischiropoulos, H., Beckman, J.S., 2003. Oxidative stress and nitration in
neurodegen-eration: cause, effect, or association? J. Clin. Invest. 111, 163
- En la literatura, hasta el momento actual, slo el estudio de Goyenechea et al. (2012)
investigaron el efecto de las inyecciones crnicas de MMA en los marcadores
proinflamatorios, pero en la corteza renal, uno de los rganos afectados por la acidemia.
Entre los resultados obtenidos en el estudio se encontr, por ejemplo, niveles aumentados
de TNF- \ alpha Y una correlacin positiva entre los niveles de ARNm de TGF- \ alpha, as
como la excrecin urinaria de MMA, que puede ser importante en inflamacin y dao
renal. Otros estudios que usaron el mismo modelo de esta acidemia observaron pequeas
cantidades de ganglisido relacionadas con la sinaptognesis en el cerebelo y el cerebro
(Wajner et al.1988, Brusque et al., 2001) y una actividad reducida de la actividad
 enzimaNa +, K + -ATPasa en la corteza cerebral Et al., 2000). Estos efectos pueden deberse
a efectos inhibidores sobre varias vas metablicas y / o por estrs oxidativo causado por
MMA (Wyse et al., 2000, Mirandola y otros, Royes et al., 2005, Wajner y Coelho, 1997). De
esta acidemia, la incorporacin de acetato [U-14C] en los lpidos de la corteza cerebral se
redujo por MMA, lo que puede explicar la hipomielinizacin y / o la desmielinizacin
caracterstica de los pacientes y, junto con los hallazgos de este trabajo, (Mello et al.1997,
Mayo et al., 2012). Adems, experimental o clnicamente, las citoquinas interfieren directa
o indirectamente en el proceso de consolidacin de la memoria, plasticidad sinptica y / o
neurognesis y la expresin crnica de mediadores neuroinflamatorios puede implicar un
dao in neuronal que conduce al deterioro cognitivo (Bossu et al.2012).

Increased susceptibility of brain acetylcholinesterase activity to methylmalonate in young rats with

renal failure. Affonso AD
- Solo se evaluo intro y discussion porque el modelo experimental se admon con
gentamicina y tal cula esta causa dao renal por lo que no es atribuible completamente los
hallazgos encontrados a la accin de MMA.
- La acumulacin de MMA en tejidos y fluidos biolgicos provoca la alteracin del equilibrio
redox en la clula (peroxidacin lipdica y reduccin de las defensas antioxidantes no
enzimticas), as como una alteracin de la homeostasis energtica (inhibicin de la
cadena respiratoria, ciclo de Krebs y transportadores mitocondriales de cido
dicarboxlico) (Brusque et al., 2002, Maciel y otros, 2004, Melo et al., 2011, Mirandola et
al., 2008, Morath et al., 2008, Pettenuzzo et al., 2006, Toyoshima et al. 1995),
- Administraxcin crnica de MMA fue tambin mostrada que provoca proteinuria y dao
tubular renal, asi como tubulos dilatados e hinchamiento mitocondrial desorganizacin de
crestas en epitelio tubular Kashtan CE, Abousedira M, Rozen S, Manivel JC, McCann M,
Tuchman M (1998) Chronic administration of methylmaloic acid (MMA) to rats causes
proteinuria and renal tubular injury. Pediatr Res 43:309
- MMA inh la act de Na+. K+-ATPasa en la conteza cerebral seguido de una admon sistmica
crnica a ratas jvenes Wyse AT, Streck EL, Barros SV, Brusque AM, Zugno AI, Wajner M
(2000) Methylmalonic administration decreases Na+, K+-ATPase activity in cerebral cortex
of rats. Neuro Report 11:23312334

- Se demostro que inyecciones ntrastriatal de MMA a ratas viejas inh Na+. K+-ATPasa
Malfatti CR, Royes LF, Francescato L, Sanabria ER, Rubin MA, Cavalheiro EA, Mello CF
(2003) Intrastriatal methylmalonic acid administration induces convulsions and TBARS
production, and alters Na +, K+-ATPase activity in the rat striatum and cerebral cortex.
Epilepsia 44:761767 indicando que este efecto es tambien dependiente en el estado de
desarrollo del cerebro del animal.
- Se ha demostrado que la act de enzima acetilcolinesterasa es incrementada por RNS y ROS
Melo JB, Agostinho P, Oliveira CR (2003) Involvement of oxidative stress in the
enhancement of acetylcholinesterase activity induced by amyloid beta-peptide. Neurosci
Res 45:117127

Brain damage in methylmalonic aciduria: 2-methylcitrate induces cerebral ammonium

accumulation and apoptosis in 3D organotypic brain cell cultures. Jefari P, 2013
- A pesar del screening neonatatl y tratamiento pre-sintomatico de academia metilmalonica
en varios paises, compliccaiones neurologicas permanecen significantes en pacientes
afectados.
- El trasplante heptico probablemente corrige el defecto metablico slo en la periferia,
mientras que la produccin autnoma de metabolitos potencialmente neurotxicos
todava puede ocurrir en el SNC y puede conducir a dao neurolgico.
- MMA fue el primer metabolito neurotxico considerado, mientras que otros estudios
sugieren efectos txicos de propionil-CoA y 2.MCA 13. Klker S, Schwab M, Hrster F,
Sauer S, Hinz A, Wolf NI, Mayatepek E,
Hoffmann GF, Smeitink JA, Okun JG: Methylmalonic acid, a biochemical
hallmark of methylmalonic acidurias but no inhibitor of mitochondrial
respiratory chain. J Biol Chem 2003, 278:4738847393.
14. Okun JG, Hrster F, Farkas LM, Feyh P, Hinz A, Sauer S, Hoffmann GF,
Unsicker K, Mayatepek E, Klker S: Neurodegeneration in methylmalonic
aciduria involves inhibition of complex II and the tricarboxylic acid
cycle, and synergistically acting excitotoxicity. J Biol Chem 2002,
277:1467414680.
- MMA tiene similitudes estructurales con inhibidores coocidos de la cadena respiratoria en
su complejo II y pensada ser una toxina mitocondrial Wajner M, Coelho JC: Neurological
dysfunction in methylmalonic acidaemia is probably related to the inhibitory effect of
methylmalonate on brain energy production. J Inherit Metab Dis 1997, 20:761768
- Desajuste del metabolism energetico poede ser mediado por la inh sinergica del TCA y
cadena resporatoria por 2.MCA, MMA y propionil.COA (13)
- Un reciente estudio demostr que mitocondria aislada de cerebro de rata que MMA
produce un efecto inh en a-cetoglutarato deshidrogenasa. Indicando que MMA /a-
cetoglutarato intercambio depleta a la mitocondria de este sustrato.
- MMA provoca un dao oxidativo y compromete las defensas antioxidantes en terminales
nerviosas y etsriado de ratas jvenes 17. Fernandes CG, Borges CG, Seminotti B, Amaral
AU, Knebel LA, Eichler P, de Oliveira AB, Leipnitz G, Wajner M: Experimental evidence that
methylmalonic acid provokes oxidative damage and compromises
antioxidant defenses in nerve terminal and striatum of young rats.
Cell Mol Neurobiol 2011, 31:775785.
- En conclusin, un defecto mitocondrial en AMM parece ser la combinacin de inh de
enzimas especificas y trasnportadores, limitacin en la disponibilidad de sustrato y dao
oxidativo 18. Melo DR, Kowaltowski AJ, Wajner M, Castilho RF: Mitochondrial energy
metabolism in neurodegeneration associated with methylmalonic
acidemia. J Bioenerg Biomembr 2011, 43:3946
- LA BBB tiene una capacidad limitada de transporte para dicarboxilatos 19. Sauer SW, Okun
JG, Fricker G, Mahringer A, Muller I, Crnic LR, Mhlhausen C,
Hoffmann GF, Hrster F, Goodman SI, et al: Intracerebral accumulation of
glutaric and 3-hydroxyglutaric acids secondary to limited flux across the
bloodbrain barrier constitute a biochemical risk factor for
neurodegeneration in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency.
J Neurochem 2006, 97:899910.
Esto ha sido hipotetisado que en AMM dicarboxilatos generados en el cerebro pueden ser
atrapados en el SNC y causar neurodegeneracin.
Esto puede asumir tambin que MMA puede interferir con el trasporte de dicarboxilatos
entre neuronas y astrocitos 21. Klker S, Sauer SW, Surtees RA, Leonard JV: The aetiology
of neurological complications of organic acidaemias--a role for the bloodbrain barrier.
J Inherit Metab Dis 2006, 29:701704. Discussion 705706.
- En este studio reporta,ps el efecto diferencial que tiene ante la exposicion de MMA, PA y
2-MCA, un cultivo de celulas de cerebro en desarrollo en un cultovp 3D organotipoco.
- Nuestro modelo invitro es particularmente adecuado para estudiar neurotoxicidad porque
los agregados ocntienen todo tipo de clulas del cerebro con sus conocciones espontaneas
entre unas y otras. Reproduce fases tempranas del desarrollo del cerebro y ha provisto ser
optimo para el estudio de efectos diferenciales de transtornos mentales metablicos.
(como hiperamonemia) en cerebro en desarrollo comparado a un tejido adulto.
- La tincin inmunohistoqumica para p-NFM que normalmente slo etiqueta axones
retencin de la seal en cuerpos neuronales en DIV 8 y 14, despus de la exposicin a 2-
MCA ya una menor extensin a PA en DIV 8. El anlisis semicuantitativo por western
blotting para la expresin p-NFM mostro un incremento en cultivos tratados con todos los
metabolitos comparado con el control a DIV 8. Una expresin ms alta de p-NFM despus
de la exposicin a 2-MCA y PA en DIV 8 es ms probable un artefacto que probablemente
puede ser explicado por el efecto deletreo sobre la supervivencia celular global que
conduce a un contenido de protena total disminuido en estos cultivos. Dado que las
transferencias de Western se realizan con una cantidad de protena definida, esto podra
conducir a la aparicin de una expresin falsamente aumentada de esta protena.
- Comparado con los controles agregados tratados con 2 MCA mostraron un decremento
significativo en la densidad de fibras de astrocitos, un enlargamiento de cierpos
astrociticos e hinchamiento de fibras proximales Especulamos que esta es la aparicin
temprana de sufrir astrocitos que van a desarrollar una hinchazn mayor.
- Para DIV 14 el tx con 2MCA revelo una perdida de seal para MBO mientras que la
exposicin a MMA y PA reuslto en un incremento de seal significativo.
- -MCA result ser el metabolito ms destructivo en nuestro modelo con efectos sobre la
morfologa celular ya visible a concentraciones tan bajas como 0,01 mM. La microscopa
de luz mostr que los astrocitos en ambas etapas del desarrollo sufrieron severamente el
tratamiento con 2-MCA que mostr reduccin de fibras y hinchamiento de las fibras
proximales. Adems, la exposicin a 2-MCA de(DIV 8) dio como resultado una disminucin
del crecimiento axonal,Diferenciacin neuronal retardada o degeneracin axonal,Tambin
observado en DIV 8 y DIV 14 por acumulacin de p-NFMEn cuerpos de clulas neuronales.
En culturas ms desarrolladas(DIV 14) La exposicin de 2-MCA permite diferenciar
retardadamenteDe oligodendrocitos.
- PA en DIV 8 y 2MCA en DIV 14 causo decremento significativo en los niveles de glucosa, en
paralelo con un significante incremento de lactato en cultivos con PA y MCA en DIV 8 y 14.
- Los autores discuten una inh potencial de la enzima GS, pero concluyen debido a una serie
de otras alteraciones metablicas observadas en pacientes que la hiperamonemia puede
explicarse ms por la incapacidad de mantener niveles adecuados de precursores de
glutamina a travs de un ciclo disfuncional de Krebs 28. Filipowicz HR, Ernst SL, Ashurst CL,
Pasquali M, Longo N: Metabolic changes associated with hyperammonemia in patients
with propionic acidemia. Mol Genet Metab 2006, 88:123130.
- Sorpresivamente, medios de cultivo tratados con 2MCA contienen 25 veces mas amoniaco
que controles. Amoniaco es bien conocida como toxina para el SNC. Teniendo influencia
en la elongacin axonal 25. Braissant O, Henry H, Villard AM, Zurich MG, Loup M, Eilers B,
Parlascino G, Matter E, Boulat O, Honegger P, Bachmann C: Ammonium-induced
impairment of axonal growth is prevented through glial creatine.
J Neurosci 2002, 22:98109820.
Provocando hinchazn astrocitica y contribuir a cambios en la materia blanca observados
en pacientes que sufren hiperamonemia primaria 29. Cagnon L, Braissant O:
 Hyperammonemia-induced toxicity for the developing central nervous system. Brain Res
Rev 2007, 56:183197.
Esto puede implicar que los pacientes con AMM durante crisis puedan sufrir de un mas
severo acumulacion de amoniaco intracerebral de lo previsto por hiperamonemia
sangunea y puede tambin sufrir de intoxicacin de amoniaco cerebral durante
enfermedad crnica, conduciendo al dao cerebral incluso en la ausencia de acidosis
metabolica e hiperamonemia.
- La enzima astroctica dependiente de ATP glutamina sintetasa acta bajo condiciones
fisiolgicas como un sistema de amortiguacin para la desintoxicacin de amonio en el
SNC. Esto sugiere que la acumulacin de amoniaco es consecuencia de ya sea 2MCA
relacionada ocn la inh de la actividad de GS, muerte astrocitica conducida a la perdida de
GS, o falla energtica con perdida de ATP resultando en la inh de GS.
- -Glucosa+lactato debido ta sea a desacoplamiento de la cadena respiratoria y/o inh de
gluconeognesis.
- LDH fue medida en un medio de cultivo y fue sustancialmente incrementadad despus de
la exposicin de 2MCA en DIV 8 y en MCA y MMA en DIV 14. Estas observaciones indican
un posible incremento de la muerte celular en esos cultivos. Tincin DAPI mostro
incremneto en la apariencia de fragmentacin nuclear y curepos apoptoticos en cultivos
tratados ocn MCA y PA en ambos protocolos. Esos hallazgos se confirmaron por
observacin de un incremento masivo del numero de clulas apoptoticas en MCA y menos
pronunciadas en PA. Incremento de la act de caspasa-3 despues del tx con 2-MCA en DIV 8
y 14 o PA en DIV 8 fue confirmada por western blot. Dosis-respuesta
- Dado el rango de concentraciones de 2-MCA encontradas en el plasma, la orina o el LCR de
los pacientes, el efecto observado de la morfologa celular alterada comenzando ya a 0,01
mM y del aumento de la apoptosis a partir de 0,1 mM podra sin embargo reflejar la
situacin in vivo.
- Las clulas moribundas son muy probablemente clulas gliales que podran ser ms
sensibles a 2-MCA ya que no expresan las enzimas de la va catablica propionato [12]. La
muerte celular es tambin un efecto txico conocido del amonio en el SNC si se expone a
altas concentraciones (5 mM) o se prolonga en el tiempo (31)
- Bajas concentraciones de MCA tiene efecto deleterio en neuronas (crecimiento limitado
axonal) y clulas gliales (hinchamiento celular y apoptosis masiva). Esos efectos preceden
a una notable acumulacin de amoniaco e incremento de la apoptosis.

Acute renal failure potentiates methylmalonate-induced oxidative stress in brain and kidney of
rats. Schuck PF, 2013

- Previos trabajos demostraron que MMA compromete el metabolism energetico del

cerebro in vitro e in vivo en estudios animals [6] Brusque AM , Borba Rosa R , Schuck PF ,
Dalcin KB , Ribeiro CA , Silva CG , et al . Inhibition of the mitochondrial
respiratory chain complex activities in rat cerebral cortex by
methylmalonic acid . Neurochem Int 2002 ; 40 : 593 601 .
[7] Schuck PF , Rosa RB , Pettenuzzo LF , Sitta A , Wannmacher CM ,
Wyse AT , Wajner M . Inhibition of mitochondrial creatine
kinase activity from rat cerebral cortex by methylmalonic acid .
Neurochem Int 2004 ; 45 : 661 667 .
[8] Royes LF , Fighera MR , Furian AF , Oliveira MS , Silva LG ,
Malfatti CR , et al . Creatine protects against the convulsive
 behavior and lactate production elicited by the intrastriatal
injection of methylmalonate . Neuroscience 2003 ; 118 :
1079 1090 .
[9] Fleck J , Ribeiro MC , Schneider CM , Sinhorin VD , Rubin MA ,
Mello CF . Intrastriatal malonate administration induces
convulsive behaviour in rats . J Inherit Metab Dis 2004 ; 27 :
211 219 .
[10] Pettenuzzo LF , Ferreira GC , Schmidt AL , Dutra-Filho CS ,
Wyse ATS , Wajner M . Diff erential inhibitory eff ects of methylmalonic
acid on respiratory chain complex activities in rat
tissues . Int J Dev Neurosci 2006 ; 24 : 45 52 .
[11] Melo DR , Kowaltowski AJ , Wajner M , Castilho RF .
Mitochondrial energy metabolism in neurodegeneration associated
with methylmalonic acidemia . J Bioenerg Biomembr
2011 ; 43 : 39 46 .
Y altera la neurotrasmision glutamatergica in vivo [12] Brusque AM , Rotta LN , Tavares RG
, Emanuelli T ,
Schwarzbold CV , Dutra-Filho CS, et al. Eff ects of methylmalonic
and propionic acids on glutamate uptake by synaptosomes and
synaptic vesicles and on glutamate release by synaptosomes
from cerebral cortex of rats. Brain Res 2001; 920: 194 201.
[13] Loureiro SO , de Lima Pelaez SO , Heimfarth L , Souza DO ,
Wajner M , Pessoa-Pureur R . Propionic and methylmalonic
acids increase cAMP levels in slices of cerebral cortex of
young rats via adrenergic and glutamatergic mechanisms . Biochimica
et Biophysica Acta 2005 ; 174 : 460 466
- MMA ha tambin mostrado obtener estrs oxidativo en el cerebro de ratas jvenes [14]
Fontella F , Pulronick V , Gassen E , Wannmacher CMD ,
Klein AB, Wajner M, Dutra-Filho CS . Propionic and L-methylmaloni
acids induce oxidative stress in brain of young rats
Neuroreport 2000; 28: 541 544.
[15] Fernandes CG , Borges CG , Seminotti S , Amaral AU ,
Knebel LA, Eichler P , et al. Experimental evidence that methylmalonic
acid provokes oxidative damage and compromises
antioxidant defenses in nerve terminal and striatum of young
rats . Cell Mol Neurobiol 2011 ; 31 : 775 785 .
- Respectob a los mecanismos de dao renal, admon crnica de MMA a ratas mostraron
que provoca proteinuria y dao tubular renal, asi como dilatacin tubular e hinchazn
mitocondrial, desorganizacin de las crestas en epitelio tubular [16] Kashtan CE ,
Abousedira M , Rozen S , Manivel JC , McCann M , Tuchman M . Chronic administration of
methylmaloic acid (MMA) to rats causes proteinuria and renal tubular
injury (abstract) . Pediatr Res 1998 ; 43 : 309
- Los niveles de TBA-RS eran significativamente incrementados en corteza cerebral de ratas
admon con MMA. Asi como un incremento en la formacin de carbonilo . En cuento a la
oxidacin de sulhidrilo se observo qye MMA incrementa el parmetro en ri{on pero no
en corteza cerebral. MMA incrementa produccin de superoxido en corteza cerebral de
ratas, decremento de la actividad SOD, sin alteracin en CAT o GPx en corteza cerebral y
Cat en rion.
- MCM esuna enzima wue es encuentra predominantemente en hgado y rion [30] Fenton
WA , Hack AM , Willard HF , Gertler A , Rosenberg LE .
Purifi cation and properties of methylmalonyl coenzyme A
mutase from human liver . Arch Biochem Biophys 1982 ;
214 : 815 823 .
[31] Kennedy DG , Cannavan A , Molloy A , O harte F , Taylor SM ,
Kennedy S , Blanchfl ower WJ . Methylmalonyl-coA mutase
(EC 5.4.99.2) and methionine synthetase (EC 2.1.1.13) in the
tissues of cobalt-vitamin B12 defi cient sheep . Br J Nutr
1990 ; 64 : 721 732 .
Aunque esto es tambin es expresada en musculo esqueltico y cerebro [32] Chandler RJ
, Sloan J , Fu H , Tsai M , Stabler S , Allen R , et al .
Metabolic phenotype of methylmalonic acidemia in mice and
humans: the role of skeletal muscle . BMC Med Genet
2007 ; 8 : 64 .
- Datos de la literatura indican que MMA interrumpe la homeostasis energtica y obtiene
estrs oxidativo en modelos animales de AM, in vitro e in vivo [37] Morath MA , Okun JG ,
M ller IB , Sauer SW , H rster F ,
Hoff mann GF , K lker S . Neurodegeneration and chronic renal
failure in methylmalonicaciduria a pathophysiological
approach . J Inherit Metab Dis 2008 ; 31 : 35 43 .
[38] Halperin ML , Schiller CM , Fritz IB . The inhibition by methylmalonic
acid of malate transport by the dicarboxylate carrier
in rat liver mitochondria.a possible explantation for hypoglycemia
in methylmalonic acidria. J Clin Invest 1971; 50:
2276 2282 .
[39] Toyoshima S , Watanabe F , Saido H , Miyatake K , Nakano Y .
Methylmalonic acid inhibits respiration in rat liver mitochondria
. J Nutr 1995 ; 125 : 2846 2850 .
[40] Mirandola SR , Melo DR , Schuck PF , Ferreira GC , Wajner M ,
Castilho RF . Methylmalonate inhibits succinate-supported
oxygen consumption by interfering with mitochondrial succinate
uptake . J Inherit Metab Dis 2008 ; 31 : 44 54 .
- Ya que los niveles de TBA-RS reflejan la cantidad dde malondialdehido formado, un
product final de la peroxidacion de acidos grasos en la membrane [50] Halliwell B ,
Gutteridge JMC . Measurement of reactive species.
In: Halliwell B, Gutteridge JMC (eds.). Free radicals in
biology and medicine . Oxford: Oxford University Press ; 2007 .
pp. 268 340
Nuetros datos indican fuertemente que ese tx induce peroxidacin de lippidos en la
conteza cerebral y riones.
- La formacin de protenas carbonilo puede ser considerado un marcador de radicales
libres mediada por dao oxidativo de protenas [51]. Adems, teniendo en cuenta que
alrededor de dos tercios de los grupos sulfhidrilo estn unidos a protenas, mientras que
un tercio es un componente de molculas pequeas, incluyendo el glutatin [52], la
oxidacin de los grupos sulfhidrilo ligados a protenas celulares tambin refleja dao
oxidativo que potencialmente puede conducir a Inactivacin de protenas [23, 53].
- Ya que el estrs oxidativo resulta de un desbalance entre las defensas antioxidantes
totales de los tejidos y las especies reactivas generadas, nuestros datos indican
fuertemente que niveles altos de MMA en presencia de disfuncin renal, provoca una
estimulacin significativa de estrs oxidativo en corteza cerebral y riones, una condicin
deletera celular, la cual induce la oxidacin de lpidos y protenas y reduce las defensas
antioxidantes [50] Halliwell B , Gutteridge JMC . Measurement of reactive species.
In: Halliwell B, Gutteridge JMC (eds.). Free radicals in biology and medicine . Oxford:
Oxford University Press ; 2007 . pp. 268 340 .
Se debe enfatizar que le cerebro tiene bajo nivel de defensas antioxidantes comparado
con otros tejidoa (59), un hecho uqe hace que este tejido sea mas vulnerable al
incremento de especies reactivas.
- Es tentador especular que la patognesis del dao cerebral y renal que ocurre en este
trastorno no puede atribuirse exclusivamente a la toxicidad de MMA y que el tratamiento
a la acidemia metilmalnica puede considerar efectos especiales para minimizar la
disfuncin renal.