El LES es una enfermedad autoinmunitaria que afecta a mltiples rganos, caracterizada por un
gran nmero de autoanticuerpos, en particular anticuerpos antinucleares (ANA), en la que la
lesin se debe, principalmente, al depsito de inmunocomplejos y a la unin de anticuerpos a
varias clulas y tejidos. La enfermedad puede ser aguda o insidiosa en su comienzo y es tpica su
cronicidad, con remisiones y recadas, a menudo febriles. Destaca la lesin de la piel, las
articulaciones el rin y las serosas. Casi cualquier otro rgano del cuerpo puede, sin embargo,
afectarse. La presentacin clnica del LES es tan variable que el American College of
Rheumatology ha establecido un grupo complejo de criterios para este trastorno, que es til
para los mdicos y para el diseo y evaluacin de los ensayos clnicos.
Sin embargo, la enfermedad es muy heterognea y cualquier paciente puede acudir con
cualquier nmero de estas caractersticas clnicas. El LES es una enfermedad bastante frecuente,
con una prevalencia que puede ser de hasta 1 por cada 2.500 en ciertas poblaciones. Igual que
sucede con otras muchas enfermedades autoinmunitarias, el LES afecta, sobre todo, a las
mujeres, con una frecuencia de 1 por cada 700 en mujeres en edad frtil y una relacin
mujer:hombre de 9:1 durante la edad reproductiva de 17 a 55 aos. En comparacin, la relacin
mujer:hombre es solo de 2:1 en la enfermedad que se desarrolla durante la infancia o despus
de los 65 aos. La prevalencia de la enfermedad es 2 a 3 veces ms alta en los sujetos de raza
negra e hispanos que en los de raza blanca. Aunque el LES debuta a menudo en las dcadas de
los 20 y 30 aos, puede manifestarse a cualquier edad, incluso al principio de la infancia.
Los patrones de tincin anular o perifrica son a menudo indicativos de anticuerpos frente al
ADN bicatenario y, a veces, frente a protenas de la envoltura nuclear.
Patrn centromrico. Los pacientes con esclerosis sistmica contienen a menudo anticuerpos
especficos contra los centrmeros, que dan lugar a este patrn. Los patrones de fluorescencia
no son absolutamente especficos del tipo de anticuerpo y, debido a que puede haber muchos
autoanticuerpos, son frecuentes las combinaciones de patrones. La sensibilidad y naturaleza
subjetiva de este anlisis han suscitado preocupacin y se est intentado reemplazarlo por el
ELISA con antgenos nucleares especficos y de otro tipo. No obstante, al patrn de tincin se le
reconoce valor diagnstico y la prueba se sigue usando. Los anticuerpos frente al ADN
bicatenario y el tambin conocido como antgeno Smith (Sm) son casi diagnsticos del LES. Otros
autoanticuerpos. Adems de los ANA, los pacientes con lupus tienen una gran cantidad de
autoanticuerpos adicionales. Algunos se dirigen contra clulas sanguneas, como los eritrocitos,
las plaquetas y los linfocitos; otros reaccionan con protenas que forman complejos con los
fosfolpidos. Los anticuerpos antifosfolipdicos estn presentes en el 30 a 40% de los pacientes
con lupus. En realidad, se dirigen contra eptopos de protenas plasmticas que se muestran
cuando las protenas forman complejos con los fosfolpidos. Entre estas protena estn la
protrombina, la anexina V, la p2-glucoprotena I, la protena S y la protena C. Los anticuerpos
contra el complejo fosfolpido-p2-glucoprotena tambin se unen al antgeno cardiolipina, usado
en el estudio serolgico de la sfilis, y, por lo tanto, los pacientes con lupus pueden tener un falso
resultado positivo en la prueba de la sfilis. Algunos de estos anticuerpos interfieren con las
pruebas de coagulacin de laboratorio, como el tiempo de tromboplastina parcial. Por tanto,
estos anticuerpos se denominan, a veces, anticoagulante lpico. A pesar de los retrasos
observados en la coagulacin en el laboratorio, sin embargo, los pacientes con anticuerpos
antifosfolipdicos tienen complicaciones relacionadas con una coagulacin excesiva (un estado
hipercoagulable), como la trombosis.
Los familiares de los pacientes tienen un mayor riesgo d sufrir LES. Hasta el 20% de los
familiares de primer grado sin afectacin clnica tienen autoanticuerpos y otras anomalas
inmunorreguladoras.
Hay una mayor frecuencia de concordancia (>20%) en los gemelos monocigticos que en los
dicigticos. Los estudios de asociaciones del HLA apoyan el concepto
de que los genes del CPH regulan la produccin de
autoanticuerpos particulares. Alelos especficos del
locus HLA-DQ se han ligado a la produccin de
anticuerpos anti-ADN bicatenario, anti-Sm y
antifosfolipdicos, aunque el riesgo relativo es
pequeo.
Los estudios de asociacin pangenmicos han identificado varios loci gnicos que pueden
asociarse a la enfermedad. Muchos de estos loci codifican protenas implicadas en las seales
del linfocito y en las respuestas al interfern, ambas presentes en la patogenia del lupus, como
se expondr ms adelante. El riesgo relativo de cada locus es pequeo, e incluso tomados en su
conjunto, estos loci suponen el 20% o menos de la predisposicin gentica, lo que indica el papel
importante de los factores ambientales, que se expondr ms adelante.
Factores inmunitarios
Los linfocitos T CD4+ colaboradores especficos frente a antgenos del nucleosoma tambin
escapan a la tolerancia y contribuyen a la produccin de autoanticuerpos patognicos de
afinidad alta. Los autoanticuerpos en el LES muestran caractersticas de anticuerpos
dependientes del linfocito T producidos en los centros germinales, y se ha detectado un nmero
aumentado de linfocitos T colaboradores foliculares en la sangre de los pacientes con LES.
La unin del TLR al ADN nuclear y al ARN contenidos en los inmunocomplejos puede activar a
los B linfocitos. Estos TLR actan normalmente detectando productos microbianos, incluidos
cidos nucleicos. De este modo, los linfocitos B especficos frente a los antgenos nucleares
pueden obtener segundas seales de los TLR y activarse, lo que da lugar a una mayor produccin
de autoanticuerpos antinucleares.
Los interferones de tipo I intervienen en la activacin del linfocito en el LES. En los pacientes
con LES se han descrito cantidades elevadas de interferones de tipo I circulantes y una firma
molecular en las clulas sanguneas que indica la exposicin a estas citocinas, y que se
correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Los interferones de tipo I son citocinas
antivricas que se producen normalmente durante las respuestas inmunitarias innatas a los
virus. Puede ser que los cidos nucleicos se unan a los TLR situados en las clulas dendrticas y
estimulen la produccin de interferones. En otras palabras, los propios cidos nucleicos imitan
a sus correlatos microbianos. No est claro cmo los interferones contribuyen al desarrollo del
LES; estas citocinas pueden activar a las clulas dendrticas y a los linfocitos B y promover las
respuestas TH1, todo lo cual puede estimular la produccin de autoanticuerpos patognicos.
Otras citocinas que podran intervenir en la activacin descontrolada del linfocito B son el
miembro de familia del TNF llamado BAFF, que promueve la supervivencia de los linfocitos B. En
algunos pacientes y modelos animales se ha descrito una mayor produccin de BAFF, lo que ha
conducido a intentar bloquear la citocina o su receptor como tratamiento del LES. Factores
ambientales. Hay muchas indicaciones de que los factores ambientales podran participar en la
patogenia del LES.
El sesgo del sexo del LES es en parte atribuible a acciones de las hormonas sexuales y en parte
se relaciona con genes en el cromosoma X, independiente de los efectos hormonales.
Las manifestaciones neuropsiquitricas del LES se han atribuido a los anticuerpos que
reaccionan con las neuronas o los receptores para varios neurotransmisores y atraviesan la
barrera hematoenceflica. Sin embargo, esto no se ha establecido, y los mecanismos implicados
en otros factores inmunitarios, como las citocinas, pueden subyacer a la disfuncin cognitiva y
otras anomalas del SNC que se asocian al LES.
Caractersticas clnicas
El LES es una enfermedad multisistmica con una presentacin clnica muy variable y cuyo
diagnstico se basa en una constelacin de cambios clnicos, serolgicos y morfolgicos. El
paciente suele ser una mujer joven con algunas de las siguientes caractersticas, aunque no
necesariamente todas: un exantema en mariposa en la cara, fiebre, dolor, pero no deformidad,
en una o ms de las articulaciones perifricas (pies, tobillos, rodillas, caderas, dedos de las
manos, muecas, codos, hombros), dolor torcico pleurtico y fotosensibilidad. En muchos
pacientes, sin embargo, la presentacin del LES es sutil y crptica, tomando formas como una
enfermedad febril de origen desconocido, hallazgos urinarios anmalos o una enfermedad
articular que simula una artritis reumatoide o una fiebre reumtica. Los ANA genricos,
detectados mediante anlisis de inmunofluorescencia, se encuentran en casi el 100% de los
pacientes, pero no son especficos del LES. Diversos hallazgos clnicos pueden sealar la
afectacin renal, como la hematuria, los moldes de eritrocitos, la proteinuria y, en algunos casos,
el sndrome nefrtico clsico. Se observan signos de laboratorio de alguna alteracin
hematolgica en casi todos los casos, pero, en algunos pacientes, la anemia o la trombocitopenia
pueden ser la manifestacin de presentacin y el problema clnico dominante. En otros, los
problemas clnicos destacados pueden ser las aberraciones mentales, como la psicosis o las
convulsiones, o la enfermedad arterial coronaria.
Los pacientes con LES tambin tienden a las infecciones, probablemente debido a la disfuncin
inmunitaria subyacente y el tratamiento con frmacos inmunodepresores. El curso de la
enfermedad es variable e impredecible. Algunos casos agudos infrecuentes dan lugar a la
muerte en semanas a meses. Ms a menudo, con un tratamiento adecuado, la enfermedad se
caracteriza por reactivaciones y remisiones a lo largo de un perodo de aos o incluso dcadas.
Durante las reactivaciones agudas, la mayor formacin de inmunocomplejos da lugar a una
activacin del complemento, lo que conduce, a menudo, a una hipocomplementemia. Las
reactivaciones de la enfermedad se tratan habitualmente con corticoesteroides u otros
frmacos inmunodepresores. Incluso sin tratamiento, en algunos pacientes la enfermedad
puede llevar un curso poco activo con manifestaciones relativamente leves, como los cambios
cutneos y la hematuria leve, durante aos. El pronstico ha mejorado significativamente, y
podemos esperar una supervivencia de alrededor del 90% a los 5 aos y del 80% a los 10 aos.
Las causas ms frecuentes de muerte son la insuficiencia renal y las infecciones intercurrentes.
La enfermedad arterial coronaria tambin se est convirtiendo en una causa importante de
muerte. Los pacientes tratados con corticoesteroides y frmacos inmunodepresores presentan
los riesgos habituales asociados a tal tratamiento. Como se mencion antes, la afectacin de la
piel junto con la enfermedad multisistmica es bastante frecuente en el LES. Los siguientes
apartados describen dos sndromes en los que la afectacin cutnea es la manifestacin
exclusiva o ms destacada.
El lupus eritematoso discoide crnico es una enfermedad en la que las manifestaciones cutneas
pueden simular a las del LES, pero las manifestaciones sistmicas son infrecuentes. Se
caracteriza por la presencia de placas cutneas que
muestran grados variables de edema, eritema,
descamacin, tapones foliculares y atrofia cutnea
rodeadas de un borde eritematoso elevado. Se
afectan habitualmente la cara y el cuello cabelludo,
pero en ocasiones aparecen lesiones diseminadas
ampliamente. La enfermedad se confina
habitualmente a la piel, pero del 5 al 10% de los
pacientes con lupus eritematoso discoide sufre
manifestaciones multisistmicas despus de muchos
aos. Por el contrario, algunos pacientes con LES
pueden tener lesiones discoides prominentes en la
piel. Alrededor del 35% de los pacientes muestran
una prueba positiva de deteccin de ANA genricos, pero pocas veces hay anticuerpos frente al
ADN bicatenario. Los estudios de inmunofluorescencia de muestras de biopsia cutneas
muestran un depsito de inmunoglobulinas y C3 en la unin dermoepidrmica similar al del LES.
Este trastorno tambin se manifiesta con una afectacin cutnea predominante y puede
distinguirse del lupus eritematoso discoide crnico por varios criterios. El exantema en esta
enfermedad tiende a ser generalizado, superficial y no cicatricial, aunque pueden aparecer
lesiones cicatriciales en algunos pacientes. La mayora de los pacientes tienen sntomas
sistmicos leves compatibles con el LES. Adems, hay una fuerte asociacin a anticuerpos frente
al antgeno SS-Ay al genotipo HLA-DR3. De este modo, el trmino lupus eritematoso cutneo
subagudo parece definir un grupo intermedio entre el LES y el lupus eritematoso localizado solo
en la piel.
Puede aparecer un sndrome similar al lupus eritematoso en pacientes que reciben diversos
frmacos, como la hidralacina, la procainamida, la isoniacida y la D-penicilamina, por nombrar
solo algunos. El tratamiento con anti-TNF, que es eficaz en la artritis reumatoide y en otras
enfermedades autoinmunitarias, tambin puede causar un lupus inducido por frmacos, lo que
resulta sorprendente. Muchos de estos frmacos se asocian al desarrollo de ANA, pero la
mayora de los pacientes no tiene sntomas de lupus eritematoso. Por ejemplo, el 80% de los
pacientes que reciben procainamida tienen pruebas de ANA positivas, pero solo un tercio de
ellos manifiestan sntomas clnicos, como las artralgias, la fiebre y la serositis. Aunque se afectan
mltiples rganos, la afectacin del sistema nervioso central y renal es infrecuente, lo que es
caracterstico. Tambin hay diferencias serolgicas y genticas con el LES clsico. Los
anticuerpos especficos frente al ADN bicatenario son infrecuentes, pero hay una frecuencia
sumamente elevada de anticuerpos especficos frente a las histonas. Las personas con el alelo
HLA-DR4 tienen un mayor riesgo de sufrir sndromes similares al lupus despus de la
administracin de hidralacina, mientras que aquellos con el HLA-DR6 (pero no DR4) tienen un
mayor riesgo con la procainamida. La enfermedad remite despus de la retirada del frmaco
causal.
LEPRA
La lepra, o enfermedad de Hansen, es una infeccin causada por M. leprae que progresa
lentamente y que afecta fundamentalmente a la piel y a los nervios perfifricos. Pese a ser poco
contagiosa, la lepra sigue siendo endmica en pueblos que habitan en varias regiones tropicales
en vas de desarrollo.
Patogenia
Morfologa
La lepra tuberculoide se inicia con lesiones cutneas planas, rojizas y localizadas, que aumentan
de tamao desarrollando formas irregulares, con bordes indurados, elevads e
hiperpigmentados, y zonas centrales plidas y hundidas. En la lepra tuberculoide predomina la
afectacin neuronal. Los nervios quedan inmersos en el seno de reacciones inflamatorias
granulomatosas, y los ms pequeos son destruidos. La degeneracin nerviosa causa anestesia
cutnea y atrofias cutnea y muscular, que hacen a la persona suceptuble a sufrir traumatismos
en las zonas afectadas, lo que, a su vez, conduce al desarrollo de lceras cutneas crnicas. Se
pueden producir contracturas parlisis y autoamputacin d dedos de las manos o de los pies. La
afectacin de los nervios faciales puede conducir a la parlisis palpebral, con queratitis y
ulceracin de la crnea. Al microscopio se observan las lesiones granulomatosas en todas las
zonas afectadas, muy parecidas a las que aparecen en la tuberculosis. Debido a la enrgica
reaccin defensiva del anfitrin, casi nunca se observan bacilos, de ah la denominacin de lepra
paucibacilar. La presencia de granulomas y ausencia de bacterias reflejan una potente respuesta
de los linfocitos T. como la evolucin de la lepra es muy lenta, prolongndose durante dcadas,
la mayora de los pacientes fallecen con lepra, no como consecuencia de ella.
La lepra lepromatosa afecta a la piel, nervios perifricos, la cmara anterior del ojo, las vas
areas altas, los testcuos, las manos y los pies. Los rganos vitales y el SNC rara vez se ven
implicados, probablemente porque la temperatura en su interior es demasiado elevada para el
crecimiento del M. leprae. Las lesiones lepromatosas contienen grandes agregados de
macrfagos llenos de lpidos, frecuentemente con masas de bacilos acidorresistente en su
interior. Debido a la abundancia de bacterias, la lepra lepromatosa se denomina multibacilar. En
la cara, las orejas, las muecas, los codos y las rodillas se forman lesiones maculares, papulares
o nodulares. Al progresar la enfermedad, las lesiones nodulares confluyen y dan lugar a la
caracterstica facies leonina. La mayora de las lesiones son hipoestticas o anestsicas. Las
lesiones nasales pueden provocar una inflamacin persistente y la secrecin de mucosidades
cargadas de bacilos. Los nervios perifricos, particularmente las regiones ms prximas a las
superficies cutneas de los nervios cubital y peroneo, se ven invadidos por micobacterias de
forma simtrica, con una inflamacin mnima. Como consecuencia de las lesiones nerviosas se
producen prdida de sensibilidad y cambios trficos en manos y pies. La regin paracortical y
los centros germinales reactivos de los ganglios linfctiso contienen agregados de macrfagos
espumosos repletos de bacterias. En casos avanzados tambin se observan agregados de
macrfagos en la pulpa roja del brazo y en el hgado. Los testculos suelen verse muy afectados,
con destruccin de los tbulos seminferos y la consiguiente esterilidad.