Pengaruh citicoline pada Stroke: Sebuah studi banding dari India bagian

timur.

Saikat Ghosh1, Somak Kumar Das, Tanusree Nath2, Kartik Chandra

Ghosh3, Ramesh Bhattacharyya3, Gouranga Prosad Mondal3
Department of Medicine, College of Medicine and JNM Hospital, Kalyani,
Nadia, 1Departments of Neuromedicine and 3Neurology, Calcutta National
Medical College, Kolkata, 2Department of Medicine, PGIMER and ESIC
Hospital ODC (EZ), Joka, West Bengal, India

ABSTRAK

Latar belakang: Citicoline adalah agen saraf baru digunakan pada stroke akut
dengan hasil yang menguntungkan secara signifikan.
Bahan dan Metode: Seratus pasien yang menderita stroke baik stroke iskemik
maupun hemoragik dan yang didapatkan di rumah sakit dalam waktu 48 jam
dari serangan stroke yang terdaftar untuk penelitian. 100 pasien (usia dan jenis
kelamin seimbang), 50 pasien diperlakukan dengan citicoline bersama dengan
manajemen stroke yang standar dan dijadikan sebagai 'kasus'. Yang lain 50
pasien yang diberikan pengobatan stroke yang standar dijadikan sebagai
'kontrol'. Parameter dasar dari pasien dinilai menggunakan Skala Stroke
Institusi Nasional Kesehatan. Para pasien dinilai ulang pada akhir bulan
pertama dan bulan ketiga dari dimulainya terapi dan hasil mereka dievaluasi
dengan skor Barthel Index (BI).
Hasil: Skor BI rata-rata dari semua kategori di bulan pertama dan bulan ketiga
secara signifikan lebih tinggi pada kelompok perlakuan citicoline (P <0,001
pada bulan pertama dan P = 0,002 pada bulan ketiga). Analisis skor BI yang
dikategorikan menunjukkan bahwa ada perbedaan yang signifikan dalam jumlah
pasien di skor BI yang dikategorikan (85-100) (di bulan pertama tindakan: 0%
di kontrol dan 7% pada kelompok kasus [P <0,05]; dan, di bulan ketiga bulan :
10% dalam kontrol dan 36% pada kelompok kasus citicoline [P <0,05]). Dalam
analisis subkelompok, kedua pasien yang menderita stroke iskemik dan stroke
hemoragik (termasuk semua kategori BI skor) pada kelompok perlakuan
citicoline menunjukkan skor BI rata-rata secara signifikan lebih tinggi pada
bulan pertama (ischemic: P = 0,003, hemoragik: P = 0,04) dan juga pada akhir
bulan ketiga (ischemic: P = 0,03, hemoragik: P = 0,03). Analisis dikategorikan
skor BI (85-100) pada akhir bulan ketiga di kedua hemoragik serta
subkelompok iskemik menunjukkan kejadian yang signifikan dari peningkatan
pada kelompok citicoline dibandingkan dengan kelompok kontrol (control
hemorrhagic: 6.66% dan kasus: 31,81%, P <0,05 dan kontrol ischemic: 11.41%
dan kasus: 35,71%, P <0,05).
Kesimpulan: Pada pasien yang menderita stroke dan dirawat dalam waktu 48
jam setelah serangan, pengobatan dengan citicholine meningkatkan
kemungkinan pemulihan lengkap dan hasil yang menguntungkan di bulan
pertama dan pada akhir bulan ketiga di semua kelompok stroke.

Kata Kunci: Citicoline; India; neuroprotective agent; stroke

PENGANTAR untuk meningkatkan hasil perbaikan

stroke melalui pengobatan pada awal
Stroke merupakan salah satu
darurat dan intervensi akut.
penyebab utama kematian dan
Trombolitik pada stroke iskemik,
kecacatan di India. Tingkat
regulasi tekanan darah dan kontrol
prevalensi diperkirakan disebabkan
tekanan intrakranial adalah
stroke adalah 84-262/100.000 di
pendekatan terapi utama. Dalam
pedesaan dan 334-424 /100.000 di
beberapa tahun terakhir, beberapa
daerah perkotaan. Tingkat kejadian
agen baru, juga disebut 'saraf agen
ini 119-145/100.000 berdasarkan
'telah dicoba dan diusulkan dalam
studi berbasis populasi baru-baru ini.
manajemen stroke dengan tujuan
Ada juga variasi dalam tingkat kasus
mengoreksi dan mengubah
kematian dengan tertinggi menjadi
metabolisme otak yang ada sebagai
42% di Kolkata. Persentasi tertinggi
konsekuensi dari stroke akut. Salah
dari stroke hemorrhagic (19-46%) di
satu obat baru, yang mungkin
sebagian besar Asia Selatan
memiliki keuntungan sebagai
berdasakan Studi banding dengan
gabungan perlindungan
negara-negara Barat, mungkin
neurovaskular dan serta kemampuan
karena peningkatan prevalensi dan
untuk membawa perbaikan, adalah
kontrol hipertensi yang buruk.
citicoline. Citicoline adalah bentuk
Prevalensi perdarahan intraserebral
eksogen cytidine-5'-
(ICH) yang tinggi terutama pada
diphosphocholine, yang terpenting
pasien yang lebih muda (15-45
dalam generasi fosfatidilkolin dan
tahun).
sangat penting untuk biosintesis
Tujuan utama dalam fosfolipid membran (yang
pengelolaan stroke akut adalah terdegradasi selama iskemia otak
untuk asam lemak dan radikal
bebas). Selain itu, citicoline telah
digunakan untuk mengembalikan
aktivitas dari ATPase mitokondria
dan membran Na+ / K+ ATPase,
untuk menghambat aktivasi
fosfolipase A2, dan untuk
mempercepat reabsorpsi edema
serebral dalam berbagai model
eksperimen. Dengan demikian,
Citicoline, digunakan pada
beberapa tingkat iskemik yang
cascade, dan kemampuannya untuk
melakukan perbaikan otak di
beberapa tingkat, telah dilaporkan.
Pengujian Citicoline
Internasional pada Stroke Akut
(ICTUS), secara international yang
merupakan, multicenter, prospective,
doubleblind, teracak, percobaan
terkontrol plasebo dengan partisipasi
dari 37 pusat pelayanan saraf di
Spanyol, 11 di Portugal, dan 11 di
Jerman yang menunjukkan bahwa
pemulihan global dalam 90 hari
pada pasien yang sama yang
menerima citicoline dan pada
.
BAHAN DAN METODE
Penelitian ini dilakukan di
Departemen Kedokteran, College of
Medicine dan Rumah Sakit JNM,
West Bengal Universitas Ilmu
Kesehatan, (COM dan
JNMH,WBUHS) Kalyani, Bengal
Barat dan di Departemen
Neuromedicine, Calcutta National
Medical College, Kolkata untuk
jangka waktu 1 tahun dari Januari
2014 sampai dengan Januari 2015,
mereka yang menerima plasebo.
ICTUS menyatakan bahwa
pengujian citicoline dimulai secara
resmi dan aman tetapi tidak dapat
memberikan bukti bahwa berkhasiat
dalam pengobatan akut, sedang,
sampai berat stroke iskemik. Sebuah
uji klinis tunggal (FICDPcHIC),
yang merupakan pioner,
doubleblind, teracak, uji plasebo
terkontrol, citicoline yang telah
digunakan pada pasien stroke
haemorhagik. Pada pengujian ini,
produk citicoline ditemukan aman
dan efektif secara farmakologi pada
pasien stroke hemoragik akut, dan
direkomendasikan untuk digunakan
pada pasien dengan stroke akut
bahkan sebelum gambar radiologi
telah diperoleh untuk membedakan
antara storke iskemik atau stroke
hemoragik.
Dalam penelitian ini, keefektifan
citicholine dalam pengelolaan
iskemik akut dan stroke hemoragik
pada populasi dari bagian India
Timur selama evaluasi
setelah mendapatkan izin dari
Komite Etik Kelembagaan. pasien
stroke, baik iskemik dan hemoragik,
di antaranya ada stroke yang telah
ditetapkan dengan sebuah computed
tomografi (CT) scan otak, dan yang
didapatkan di rumah sakit dalam
waktu 48 jam setelah serangan
stroke yang terdaftar dalam
penelitian ini. Pasien dengan
penyakit sistemik kritis lainnya,
orang-orang dengan penyakit ginjal
stadium akhir atau penyakit hati
lanjut, mereka yang didapatkan
memiliki penyakit jiwa, mereka
yang menderita stroke berulang atau
penyakit kardiovaskular yang berat
terkait dengan aritmia atau serangan
iskemik transien yang dikeluarkan
dari penelitian. Setelah kriteria
eksklusi telah dinilai dalam setiap
pasien, sebuah informed consent
tertulis (dalam bahasa lokal) pada
formulir tertentu yang diambil dari
pasien sendiri atau wali hukum
mereka (dalam kasus pasien tidak
sadar). Hanya mereka, yang
memberi persetujuan, yang terdaftar
dalam penelitian ini. yang dipilih
100 pasien, secara acak, dan satu
kelompok diperlakukan dengan
citicoline bersama dengan
manajemen stroke yang standar.
Pasien-pasien ini diambil sebagai
kelompok 'kasus'. kelompok yang
lain, di mana pasien dirawat
menggunakan standar protokol
manajemen stroke tanpa perlakuan
citicoline, diambil sebagai kelompok
'kontrol'.
Protokol Pengobatan dan Tindak
Lanjut
Semua kasus diobati dengan
IV citicoline 1000 mg dua kali
sehari selama 5 hari diikuti dengan
citicoline oral 500 mg dua kali
sehari selama 25 hari berikutnya
(seluruh pengobatan dilanjutkan
selama 30 hari). Obat-obatan seperti
antihipertensi, diuretik osmotik,
agen penurun lipid, statin, dan
kapanpun diperlukan, antiplatelets
agen seperti aspirin atau clopidogrel,
diberikan kepada kedua kelompok
kasus dan kelompok kontrol. Tidak
ada pasien yang menerima
trombolisis intravena dalam
penelitian kami ini. Tindak lanjut
pemeriksaan dari status neurologis
pada pasien ini dilakukan pada akhir
bulan 1 dan juga pada akhir bularn 3
setelah dimulainya terapi untuk
stroke.
PENILAIAN
Penilaian Dasar
Umur dan jenis kelamin dari
setiap pasien dicatat dan informasi
dikumpulkan pada variabel
demografis berikut: riwayat
hipertensi, diabetes atau
dislipidemia; riwayat stroke
sebelumnya; dan riwayat penyakit
keluagra kardiovaskular dan
serebrovaskular. Informasi yang
dikumpulkan dari temuan CT scan
termasuk penilaian mengenai jenis
dan lokasi stroke.
Tingkat keparahan stroke
dinilai dengan Skala Stroke National
Institut Kesehatan (NIHSS ).
Meskipun, NIHSS adalah cara
tradisional digunakan untuk menilai
tingkat keparahan stroke iskemik
dan (intracerebral hematoma), skor
ICH digunakan untuk Penilaian
stroke hemoragik intrakranial, kami
menggunakan mantan tool (NIHSS)
untuk evaluasi tingkat keparahan
stroke hemoragik juga dalam
penelitian ini untuk memfasilitasi
perhitungan statistik sebagai serta
Penilaian Hasil
Hasil utama penelitian ini
adalah 'hasil fungsional' ditentukan
oleh skor Barthel Index (BI) pada
akhir bulan 1 dan bulan 3 berikutnya
dimulainya terapi untuk stroke.
Untuk penilaian utama, BI
dikategorikan ke dalam enam strata
seperti kematian, 0, 1-40, 41-60, 61-
84, dan 85-100. Analisis statistik
dilakukan untuk menentukan apakah
ada perbedaan yang signifikan
antara kedua kelompok (kasus dan
kontrol) dalam enam distribusi ini
pasien ditentukan strata dan dinilai
perbedaannya, jika ada, dalam
kejadian mortalitas antara kedua
kelompok di akhir bulan 1 dan bulan
3 setelah timbulnya stroke. SPSS
versi 20 (IBM, Chicago, IL, USA)
digunakan untuk melakukan analisis
statistik. Statistik signifikansi
ditetapkan dengan P<0,05.
HASIL
Usia rata-rata ditemukan
64,02 tahun pada kelompok kontrol
dan 60,04 tahun pada kelompok
kasus, masing-masing (P> 0,05).
Insiden tertinggi stroke diamati pada
kelompok umur dengan umur 51-60
tahun pada kelompok kasus (15
pasien) dimana telah diberikan
citicoline dan pada kelompok 61-70
tahun pada kelompok kontrol (24
pasien). Pada rasio laki-
untuk perbandingan yang lebih baik
antara dua jenis stroke.
laki;perempuan di dapatkan 3:2. dan
stroke hemoragik di 15/50 (30%)
pasien. Kejadian pasien yang
mengalami stroke yang melibatkan
antara kanan atau otak kiri masing-
masing 58% dan 42%.
Dari 100 pasien, 63% telah
didiagnosis menderita stroke
iskemik, dan 37% stroke hemoragik.
Diantara dua kelompok, kelompok
citicoline mengalami stroke iskemik
pada 28/50 (56%) dan stroke
hemoragik pada 22/50 (44%)
sedangkan pasien kelompok kontrol
mengalami stroke iskemik pada
35/50 (70%) dan stroke hemoragik
di 15/50 (30%) pasien. Kejadian
pasien mengalami stroke yang
melibatkan baik kanan atau otak kiri
yang 58% dan 42%, masingmasing.
pasien, sedangkan kelompok kontrol
mengalami stroke iskemik di
Di antara 100 pasien, 36
pasien (36%) yang hipertensi (44%
pada kelompok kontrol dan 28%
pada kelompok kasus). Diabetes
diamati terdapat 11% (8% pada
kontrol dan 14% dalam) pasien
kelompok kasu sD. islipidemia
terdeteksi di 12% (10% pada kontrol
vs 14% pada kelompok kasus)
pasien. Dari 36 pasien hipertensi, 29
pasien mendapatkan amlodipine
(5mg/hari), 16 telmisartan
(40mg/hari), 6 losartan (50mg/hari),
dan 4 metoprolol (50mg/hari). 21
 pasien mendapatkan lebih dari dua
obat antihipertensi. Kebanyakan
pasien stroke hemoragik (23 dari 37)
memiliki riwayat dosis melewati
pengobatan atau menghentikan
pengobatan mereka sendiri. Di
antara 11 pasien diabetes, 3 yang
mendapatkan suntikan insulin dan
sisanya secara agen hipoglikemik
oral. Di antara mereka, kombinasi
obat glimepiride dan metformin
yang paling sering diresepkan.
Karakteristik dasar dari pasien
ditunjukkan pada Tabel 1.
Distribusi dalam kategori BI
yang berbeda, dan rata-rata Skor BI
dari semua kelompok di bulan ke-1
tindak lanjut dan bulan ke-3 tindak
lanjut yang ditampilkan pada Tabel
2. Distribusi dari nilai kategori BI
dan rata-rata pasien pada kelompok
kasus dan kelompok kontrol
keduanya salah satu memiliki
iskemik atau stroke hemoragik pada
bulan ke-1 dan bulan ke-3 tindak
lanjut yang stroke hemoragik d
ibulan 1 dan 3 rd tindak lanjut yang
tercantum dalam Tabel 3 dan 4,
masing-masing tercantum dalam
tabel 3 dan tabel 4.

Tabel 1: Baseline characteristics of the study group

Characteristic Control group Citicolin group P
Mean age (years) 64.02 60.04 NS
Sex (male:female) 22:28 38:12 NS
Stroke hemisphere (L) 20 22 NS
Stroke hemisphere (R) 30 28 NS
Baseline NIHSS 18.511.18 18.3811.47 NS
Preexisting medical conditions
Hypertension 22 14 NS
Diabetes melitus 4 7
Dyslipidemia 5 7 NS

NS Not significant (p>0.05), NIHSS National Institute of Health Stroke Scale

Tabel 2: Distribution of BI in different categories and the mean BI scores of the

control and case group at the 1st and 3rd month of follow-up (n=100)
BI 1st month follow up P 3st month follow up P
Control Case Control Case
(n=50) (n=50) (n=50) (n=50)
Categorized BI
Death 8 6 <0.05 9 9 <0.05
0 0 0 0 0
1-40 35 22 4 1
41-60 7 6 15 7
61-84 0 9 17 15
85-100 0 7 5 18
Mean BI 26.7616.08 43.8628.3 <0.001 46.827.3 66.8834.8 0.002

BI Barthel Index

Rata-rata Skor BI pada hemoragik: P = 0,03). Pada kategori

kelompok perlakuan citicoline dan
pada kelompok kontrol pada bulan
ke-1 dan bulan ke-3 masing-masing
43,86 28,3 dan 26,76 16,08 (P >
0,001) dan 66,88 34,8 dan 46,8
27,3 (P > 0,002).
Analisis kategori skor BI
yang menunjukkan bahwa ada
perbedaan yang signifikan pada
jumlah pasien yang dikategorikan
Skor BI (85-100) (pada bulan ke-1
perlakuan: 0% pada kelompok
kontrol dan 7% pada kelompok
kasus [ P <0,05]; dan pada bulan ke-
3 perlakuan: 10% pada kelompok
kontrol dan 36% pada kelompok
kasus citicoline [P <0,05). Pada
analisis subkelompok, kedua pasien
menderita iskemik atau stroke
hemoragik (termasuk semua
kategori BI skor) pada kelompok
perlakuan citicoline menunjukkan
secara signifikan rata-rata skor BI
lebih tinggi pada akhir bulan ke-1
(ischemic: P = 0,003, hemoragik: P
= 0,04) dan juga pada akhir bulan
ke-3 (ischemic: P = 0,03,
analisis skor BI (85-100) pada akhir
bulan ke-3 kedua subkelompok yang
hemorrhagic serta iskemik
menunjukkan kejadian yang
signifikan perbaikan pada perlakuan
citicoline kelompok kasus
dibandingkan dengan kelompok
kontrol (kontrol hemorrhagic: 6.66%
dan kasus: 31,81 %, P <0,05 dan
kontrol ischemic:11.41% dan kasus:
35,71%, P <0,05).
DISKUSI
Sebuah analisis statistik dari
kedua kelompok menunjukkan
bahwa karakteristik dasar, termasuk
semua faktor yang dianggap penting
untuk prognosis, didistribusikan
merata di antara kelompok kasus
dan kelompok kontrol. Dimana tidak
ada perbedaan yang signifikan yang
tercantum pada usia pasien, jenis
kelamin, Insiden hemisphere terkait
stroke, saat inisiasi pengobatan,
kondisi medis yang sudah ada
sebelumnya, dan baseline NIHSS
(18,5 11,18 vs 18,38 11,47, P =
0,95). kejadian kematian sama pada
kedua kelompok pasien.
Skor BI rata-rata dari semua
kategori pada masing-masing bulan
ke-1 dan bulan ke-3, secara
signifikan lebih tinggi dalam
pengobatan kelompok citicoline.
Analisis skor BI yang dikategorikan
menunjukkan bahwa ada perbedaan
iskemik serta stroke
hemoragik (semua termasuk
citicoline menunjukkan rata-
rata skor BI secara signifikan lebih
tinggi di akhir bulan ke-1 (ischemic:
P >= 0,003, hemoragik: P = 0,04)
Analisis pasien pada BI skor
kategoris (85-100) pada akhir bulan
ke-3, dari kedua subkelompok stroke
hemorrhagic dan stroke iskemik,
menunjukkan skor signifikan lebih
tinggi pada kelompok yang
diperlakukan citicholine (baik dalam
kelompok stroke iskemik dan
hemoragic ). Oleh karena itu, dalam
yang signifikan dalam jumlah pasien
yang dikategorikan BI skor (85-100)
diantara kedua kelompok,
menunjukkan skor yang jauh lebih
tinggi pada kelompok pemberian
citicholine pada bulan ke-1 dan
bulan ke-3 tindak lanjut. Pada
analisa subkelompok, kedua jenis
pasien, mereka yang menderita stoke
kategori skor BI) pada kelompok
kasus perlakuan dengan
dan juga pada akhir bulan ke-3
(ischemic: P >0,03, hemorrhagic: P
>0,03).
penelitian kami, kami menemukan
kecenderungan hasil yang
menguntungkan dan peningkatan
probabilitas pemulihan lengkap
berikut pengobatan citicoline di
semua jenis stroke.
Sebuah meta-analisis oleh Saver
(terdiri dari 10 uji coba klinis
terkontrol yang menggunakan
citicoline) diteliti pada 2.279 pasien,
termasuk mereka yang menderita
iskemik atau hemoragik). Berikut ini
menunjukkan distribusi termasuk
pasien stroke iskemik: 1278 (1171
kasus citicoline dan 892 kontrol) dan
215 ICHs (107 kasus citicoline dan
109 kontrol). Dibandingkan dengan
kelompok plasebo, pasien yang
diobati dengan citicoline
menunjukkan penurunan yang
signifikan dalam frekuensi kematian
atau cacat tindak lanjut (57,0%
kelompok plasebo dan 67,5% pada
kelompok kontrol; rasio odds [OR]
0,64;95% confidence interval [CI]
0,540,77 P; <0,001). Sebuah analisis
keselamatan menunjukkan tidak ada
efek samping dari citicholine
dibandinkan dengan plasebo (14,5%
dan 14,0%; OR 0,99; 95%
CI:0,771,21; P = 0.94). Studi kami
mendukung hasil meta-
analisis.Selain itu, analisis data kami
menguatkan hasil uji coba tekanan
ritmik dan percobaan FICDPcHIC.
Keterbatasan utama dari studi kami
adalah ukuran sampel yang kecil;
fakta bahwa studi ini dilakukan
semata-mata pada pasien rumah
sakit; dan yang mengevaluasi
hasilnya penulis sendiri, tidak
merahasiakan pengobatan yang
diberikan dan terlibat dalam
pengelolaan pasien.
KESIMPULAN
Pengobatan dengan citicoline pada
pasien stroke, didaptkan dalam
waktu 48 jam setelah serangan,
meningkatkan kemungkinan
pemulihan dan hasil yang
menguntungkan di akhir bulan ke-1
dan bulan ke-3 pada semua
kelompok stroke .Sebuah penelitian
secara acak terkontrol yang besar
diperlukan dalam waktu dekat untuk
mendukung hasil penelitian ini.

DUKUNGAN KEUANGAN DAN SPONSOR

NII

KONFLIK KEPENTINGAN
Tidak ada konflik kepentingan.

References
1. Pandian JD, Sudhan P. Stroke epidemiology and stroke care services in
India. J Stroke 2013;15:128-34.
2. Taylor FC, Kumar SK. Stroke in India Factsheet. Available
from:http://www.sancd.org/Updated%20Stroke%20Fact%20sheet
%202012.pdf. [Last accessed on 2013 July 21].
3. Das SK, Banerjee TK, Biswas A, Roy T, Raut DK, Mukherjee CS, et al.A
prospective community-based study of stroke in Kolkata, India.
Stroke2007;38:906-10.
4. Wasay M, Khatri IA, Kaul S. Stroke in South Asian countries. Nat
RevNeurol2014;10:135-43.
5. Sahota P, Savitz SI. Investigational therapies for ischemic
stroke:Neuroprotection and neurorecovery. Neurotherapeutics
2011;8:434-51.
6. Saver JL. Target brain: Neuroprotection and neurorestoration in
ischemicstroke. Rev Neurol Dis 2010;7 Suppl 1:S14-21.
7. Dvalos A, Secades J. Citicoline preclinical and clinical
update2009-2010. Stroke 2011;42:S36-9.
8. Secades JJ. Citicoline: Pharmacological and clinical review, 2010
update.Rev Neurol 2011;52 Suppl 2:S1-62.
9. Gutirrez-Fernndez M, Rodrguez-Frutos B, Fuentes
B,Vallejo-Cremades MT, Alvarez-Grech J, Expsito-Alcaide M, et
al.CDP-choline treatment induces brain plasticity markers expression in
experimental animal stroke. Neurochem Int 2012;60:310-7.
10. Dvalos A, Alvarez-Sabn J, Castillo J, Dez-Tejedor E, Ferro
J,Martnez-Vila E, et al. Citicoline in the treatment of acute
ischaemicstroke: An international, randomised, multicentre,
placebo-controlledstudy (ICTUS trial). Lancet 2012;380:349-57.
11. Secades JJ, Alvarez-Sabn J, Rubio F, Lozano R, Dvalos A,
Castillo J,et al. Citicoline in intracerebral haemorrhage: A
double-blind,randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study.
Cerebrovasc Dis 2006;21:380-5.
12. Saver JL. Citicoline: Update on a promising and widely available
agent for neuroprotection and neurorepair. Rev Neurol Dis 2008;5:167-77.