Acta Farm.

Bonaerense 23 (3): 418-24 (2004) Actualizaciones

Recibido el 19 de febrero de 2004
Aceptado el 05 de junio de 2004

Radicais Livres e o Envelhecimento Cutneo

Lilian Lcio HIRATA; Mayumi Eliza Otsuka SATO* e Cid Aimbir de Moraes SANTOS

Programa de Ps-graduao em Cincias Farmacuticas, Departamento de Farmcia,

Setor de Cincias da Sade, Universidade Federal do Paran, Brasil. Av. Prefeito Lothrio Meissner,
3400, Campus Jardim Botnico-UFPR, Curitiba, Paran, Brasil, CEP: 80210-170

RESUMO. Durante o envelhecimento cronolgico cutneo, ocorre a modificao do material gentico e a

proliferao celular decresce resultando na perda de elasticidade, da capacidade de regular o metabolismo
e a replicao do tecido se torna menos eficiente. Oxidaes qumicas e enzimticas envolvendo a formao
de radicais livres aceleram esse fenmeno, gerando estresse oxidativo, cujo maior dano a peroxidao
dos cidos graxos da dupla camada lipdica levando morte celular. Para evitar esse processo, a pele pos-
sui seu prprio mecanismo de defesa. Entretanto, a capacidade protetora desse mecanismo diminui com o
envelhecimento e compostos exgenos podem reforar a proteo natural. Este artigo tem por objetivo re-
visar esses mecanismos de senescncia e de ampliar a viso geral do profissional farmacutico ajudando-o
a desenvolver pesquisas que visem a preveno do envelhecimento precoce cutneo.
SUMMARY. Cutaneous Ageing and Free Radicals. During the chronological cutaneous aging, modifications on
the genetic material and cellular proliferation decreases result on lossing of elasticity and in the ability to regulate
metabolism. Also, tissue replications become less efficient. Oxidations from chemical and enzymatic reactions
involving the formation of free radicals accelerate this phenomenon, generating an oxidative stress. Peroxidation
of fatty acids of the double lipid layer is one of the main damage, resulting on cellular death. In order to prevent
oxidative stress, the skin has its own defense mechanism. However, the protective ability of this mechanism de-
creases with aging, and exogenous compounds may enhance this natural protection. The aim of this article is to
review these senescence mechanisms and to amplify the general view of pharmacists, helping them to develop
researches for prevention of cutaneous aging.

INTRODUO livres (RL) aceleram esse fenmeno de envelhe-

A pele um rgo complexo no qual inte-
raes celulares e moleculares reguladas de mo-
do preciso governam muitas das agresses pro-
vindas do meio ambiente. constituda por v-
rios tipos de clulas interdependentes respons-
veis pela manuteno da sua estrutura normal.
Com o envelhecimento cronolgico cutneo,
ocorre a modificao do material gentico por
meio de enzimas, alteraes proteicas e a proli-
ferao celular decresce. Conseqentemente, o
tecido perde a elasticidade, a capacidade de re-
gular as trocas aquosas e a replicao do tecido
se torna menos eficiente. Oxidaes qumicas e
enzimticas envolvendo a formao de radicais
cimento.
Os RL so espcies qumicas constitudas de
um tomo ou associao dos mesmos, possuin-
do um eltron desemparelhado na sua rbita
mais externa. Essa situao implica em alta ins-
tabilidade energtica e cintica, e para se man-
terem estveis precisam doar ou retirar um el-
tron de outra molcula. A formao de RL con-
duz ao estresse oxidativo, processo no qual es-
tes iniciaro uma cadeia de reaes, originando
alteraes em protenas extracelulares e a modi-
ficaes celulares. O maior dano causado pelo
estresse oxidativo a peroxidao dos cidos
graxos constituintes da dupla camada lipdica

PALAVRAS-CHAVE: Antioxidantes,Envelhecimento cutneo, xido ntrico, Radicais livres.

KEY WORDS: Antioxidants, Cutaneous aging, Free radicals, Nitric oxide.
* Autor para correspondncia. E-mail: mayumi@ufpr.br

418 ISSN 0326-2383


que, em ltima instncia, leva morte celular.
Para evitar esse processo de depleo celu-
lar, a pele possui seu prprio mecanismo de de-
fesa tais como: enzimas, vitaminas e agentes
quelantes de ons metlicos. Entretanto, a capa-
cidade protetora desse mecanismo diminui com
o envelhecimento, ento, compostos exgenos
como enzimas, antioxidantes e compostos fen-
licos reforam a proteo natural pela limitao
das reaes oxidativas.
ASPECTOS GERAIS DO ENVELHECIMENTO
CUTNEO
Dois grupos de teorias tentam explicar o
complexo processo do envelhecimento. O pri-
meiro grupo inclui as teorias que postulam um
determinado programa gentico e cronolgico
para a gradual mudana no fentipo. O segun-
do grupo assume a exposio repetitiva s in-
fluncias danosas, as quais so a explicao pa-
ra as mudanas que levam ao envelhecimento 1-
3.
O envelhecimento cronolgico (intrnseco)
afeta a pele de maneira similar a outros rgos
4,5. Devido deficincias durante a replicao
do DNA, os telmeros continuamente perdem
parte de suas seqncias, e supe-se que esta
perda seja um fator de limitao para a capaci-
dade replicativa celular, e um mecanismo de
contagem - o relgio interno do envelhecimen-
to. Porm, as principais mudanas na pele, rela-
cionadas ao envelhecimento, so as alteraes
da matriz e mudanas no padro da expresso
dos fibroblastos que, na derme, permanecem
em fase estacionria por um longo perodo de
tempo e somente precisam proliferar quando
existe estimulao, no ocorrendo o encurta-
mento dos telmeros. Os fatores derivados dos
fibroblastos so essenciais para o normal cresci-
mento e diferenciao dos queratincitos, sen-
do, estes sim, afetados pela perda telomrica 2,3.
Sobrepondo-se esse processo inato, o enve-
lhecimento extrnseco est relacionado a danos
ambientais, principalmente induo por raios
ultravioleta no tecido conectivo drmico da pele
por exposio solar crnica (fotoenvelhecimen-
to), o qual responsvel por 90% das mudanas
que ocorrem na pele 2,5,6.
H evidncias que esses processos de enve-
lhecimento, intrnseco e extrnseco, possuem
mecanismos biolgicos, bioqumicos e molecu-
lares, em parte sobrepostos. Mudanas celulares
como alteraes qualiquantitativas das protenas
da matriz extracelular esto envolvidas, resultan-
acta farmacutica bonaerense - vol. 23 n 3 - ao 2004
do na perda da capacidade de retrao e do po-
der tensor com a formao de rugas, aumento
da fragilidade e diminuio da cicatrizao de
feridas 2,5. A pele torna-se mais fina, plida, seca
e h um aumento de rugas. O sistema superfi-
cial capilar torna-se visvel, desordens pigmenta-
res aparecem, a pele perde a firmeza e as suas
propriedades mecnicas. Clulas cutneas se
proliferam na epiderme dando aparncia irregu-
lar. H menos colgeno e fibras elsticas, resul-
tando na diminuio da elasticidade da pele. Os
fibroblastos e os queratincitos se reproduzem
mais lentamente. A funo de barreira da pele
diminuda e o sistema de defesa da pele me-
nos eficiente, pois as clulas de Langerhans so
exauridas e as que restam so menos ativas. A
atividade do fibroblasto diminuda, com snte-
se lenta de colgeno, o qual sofre ligao cruza-
da pela glicose no fenmeno da glicao (Fig.
1) 7.
Alm disso, com esse processo de envelheci-
mento h um decrscimo geral no nmero de
folculos pilosos da regio corporal, e atrofia e
fibrose dos mesmos. Em adio, tm sido des-
crito um acrscimo do nmero de folculos pilo-
sos na fase telognica do ciclo celular do plo 10.
O nmero de glndulas sebceas permanece
aproximadamente o mesmo durante toda a vida,
enquanto que o tamanho tende a aumentar com
a idade. As diferenas na secreo sebcea, nos
vrios tempos de vida, esto associadas com
mudanas concomitantes na produo de an-
drognios. Nveis reduzidos de andrognios le-
vam um decrscimo da renovao celular em
glndulas sebceas envelhecidas da face, resul-
tando em hiperplasia glandular na velhice. O fo-
toenvelhecimento est associado ao desenvolvi-
mento de tumores sebceos benignos e malig-
nos 6,9.
ESTRESSE OXIDATIVO E RADICAIS LIVRES
A teoria de que o envelhecimento resulta-
do de danos causados por radicais livres credi-
tada a Denham Harman que, em 1956, baseou-
se na observao de que a irradiao em seres
vivos levava induo da formao de radicais
livres, os quais diminuam o tempo de vida
desses seres e produziam mudanas semelhan-
tes ao envelhecimento 11. De acordo com esta
teoria, o lento desenvolvimento de danos celu-
lares irreversveis leva ao envelhecimento 1.
Oxidaes qumicas e enzimticas envolven-
do a formao de radicais livres aceleram o
fenmeno do envelhecimento por danos ao
419
Hirata, L.L., M.E.O. Sato & C.A. de M. Santos
Figura 1. (A) Reaes de glicao com formao de produtos finais de glicao avanada e (B) algumas estru-
turas dos produtos finais de glicao, onde: FFI = 2-(2-furoil)-4(5)-furanil-1-H-imidazol, AFGP = 1-alquil-2-for-
mil-3,4-diglicosil pirrol, CML = carboximetil lisina 8.
DNA e por atuarem na desidrogenao, hidroxi-
lao e na glicao proteica. A ltima reao en-
volve a perda das funes biolgicas de prote-
nas, como o colgeno e proteoglicanas, que re-
sultam em alteraes da estrutura da membrana
e aumento da flacidez da pele 12.
A fonte desses RL pode ser endgena, asso-
ciada reaes metablicas (reao de oxidao
na mitocndria, fagocitose durante o processo
de inflamao, ativao do metabolismo do ci-
do araquidnico) e exgena (devido radiao
ultravioleta em especial o UVA que reage com
fotossensibilizadores e com cromforos da pele
como a melanina), com fatores ambientais
pesticidas, poluio, fumaa de cigarro, medica-
mentos antitumorais e estilos de vida no saud-
veis 1,7,12,13.
A principal fonte de RL em sistemas biolgi-
cos a molcula de oxignio, que, no entanto,
fundamental para o metabolismo celular e pa-
ra a produo de energia 11,12. Sendo assim, a
mais abundante fonte endgena geradora so as
mitocndrias (que usam cerca de 90% do O2-
oxignio-usado pelo corpo humano) onde o
oxignio reduzido em etapas seqenciais para
produzir gua. Ou seja, ele participa da cadeia
de transporte de eltrons da mitocndria, onde
reduzido pela citocromo oxidase em gua e o
420
NADH oxidado a NAD+, para que haja a pro-
duo de ATP. Para a completa reduo de uma
molcula de oxignio em duas molculas de
gua, quatro eltrons so transportados dentro
da membrana mitocondrial interna. Entretanto, 1
a 2% desses eltrons so perdidos durante o
transporte, levando a formao de superxido
(O2-) e subseqentemente a outras numerosas
espcies reativas de oxignio (ERO) como o pe-
rxido de hidrognio (H2O2) e radicais hidroxila
(OH) (Fig. 2).
Em concentraes apropriadamente eleva-
das, as ERO tm a capacidade de oxidar e dani-
ficar componentes celulares, enquanto que em
concentraes medianas agem como mediado-
Figura 2. Formao de espcies reativas de oxignio
(ERO) durante o transporte de eltrons na mitocn-
dria. O superxido (O2-.), perxido de hidrognio
.
(H2O2) e radicais hidroxil (OH ) so formados como
resultado da sucessiva transferncia de eltrons isola-
dos. A citocromo C oxidase transfere um total de
quatro eltrons com extrema eficincia, mesmo assim,
de 1-2% dos eltrons so constantemente perdidos
dentro da clula como ERO potencialmente txicos 1.

res e como molculas de mediao de trans-
duo, exercendo o papel de reguladores celu-
lares 1,7,9,12,14-16. Alm disso, mitocndrias com
deficincias enzimticas na cadeia respiratria
podem liberar quantidades excessivas de radi-
cais livres para o citoplasma e expor o ncleo e
outros componentes celulares ao estresse oxida-
tivo 15. Por conterem uma vulnervel membrana
lipdica, enzimas envolvidas na produo de
energia e abrigar seu prprio material gentico,
desprotegidos pelas histonas, as mitocndrias
so as organelas que mais sofrem os danos cau-
sados pelos RL, tendo como conseqncia a re-
duo da produo de ATP, que reduz a ener-
gia para manter muitos dos processos qumicos
celulares, levando ao esgotamento energtico e
degenerao do tecido 11.
Alm das mitocndrias supra citadas, outra
fonte endgena de RL incluem enzimas que po-
dem indiretamente produzir espcies reativas.
Por exemplo, a enzima xantina oxidase que
converte xantina a cido rico, tambm conver-
te oxignio a radicais superxido durante esse
processo. A enzima xido ntrico sintase pode
produzir radicais nitro (NO) diretamente na pele.
Outras fontes de danos oxidativos podem incluir
processos isqumicos e ps-isqumicos, os quais
podem levar uma superproduo de ERO, que
por sua vez geram o dano oxidativo 17.
A destruio de tecido normal uma das de-
sagradveis conseqncias de reaes inflama-
trias. Dos vrios componentes do processo in-
flamatrio, as ERO tm sido consideradas como
a causa da morte celular. As ERO so produzi-
das pelos neutrfilos sangneos, eosinfilos, ou
por moncitos/macrfagos que esto acumula-
dos nos stios de inflamao. Quando estimula-
dos, as clulas fagocticas liberam O2-. no am-
biente extracelular, onde ir participar de rea-
.
es que produzem H2O2, OH e possivelmente
1
O2 , sendo que o agente responsvel pela mor-
te celular o H2O2, isso deve-se ao fato dele
ser uma molcula pequena e sem carga, poden-
do atravessar facilmente as membranas celulares
2,18.
Dentre as vrias fontes exgenas de RL, o fo-
toenvelhecimento a mais importante causa do
envelhecimento, especialmente pela luz ultra-
violeta, que produz radicais livres 1,7,11,17. A pele
tambm pode sofrer mudanas oxidativas indu-
zidas por danos fsicos como queimaduras e fe-
rimentos 11,17.
As radiaes ultravioleta A e B so compo-
nentes essenciais da luz solar que geram severo
estresse oxidativo nas clulas cutneas via inte-
acta farmacutica bonaerense - vol. 23 n 3 - ao 2004
rao com cromforos intracelulares e fotossen-
sibilizadores, resultando em danos genticos
transitrios e permanentes e na ativao de ata-
lhos de sinais citoplasmticos de transduo re-
lacionados ao crescimento, diferenciao, se-
nescncia replicativa e degradao do tecido co-
nectivo. O fotossensibilizador excitado reage
com o oxignio, resultando na gerao de ERO
e oxignio singlete (O21). Estes podem tambm
ser produzidos por neutrfilos que esto em n-
mero aumentado na pele fotodanificada e con-
tribuem para o estado pr-oxidante geral 2.
Um local particularmente susceptvel rea-
es de peroxidao so as membranas celula-
res. Perxidos lipdicos so conhecidos como
produtores de perda irreversvel da fluidez e
elasticidade da membrana, podendo levar rup-
tura da clula. Em humanos, a maior evidncia
da ocorrncia da peroxidao lipdica de-
monstrada pela exalao de etano e n-pentano
na respirao, que aumenta com a idade 11.
A senescncia replicativa foi descrita como a
interrupo irreversvel do crescimento que ocor-
re aps vrias divises celulares com a ex-
presso excessiva de algum inibidor quinase ci-
clina-dependente. Estresses fortes podem au-
mentar o nvel de erros acima do limiar da ca-
pacidade de diluio dos erros por meio da di-
viso celular, levando a clula tanto para a ne-
crose, apoptose ou senescncia, dependendo
do tipo de clula, do nvel das defesas especfi-
cas e do nvel de erros gerados pelo estresse
19,20.
A atividade dos RL tambm mostram a capa-
cidade de oxidar e fazer ligaes cruzadas com
protenas. Em particular, os resduos aminoci-
dos proticos so altamente susceptveis ao ata-
que oxidativo. O DNA altamente susceptvel
ao ataque por RL. A reao de um radical oxig-
nio com o DNA pode retirar uma base ou cau-
sar uma quebra na dupla fita, o qual possui po-
tencial para produzir um evento prejudicial ou
at mesmo letal. Leses oxidativas no DNA no
se acumulam com a idade, e parece ser uma im-
portante contribuio para o processo de enve-
lhecimento 11.
ANTIOXIDANTES
O perigo do estresse oxidativo no organismo
to grande que uma defesa antioxidante enr-
gica e sistemas de reparo esto envolvidos nas
clulas para a proteo contra a destruio por
RL. O sistema de defesa pode ser classificado
em dois grupos: o enzimtico e o dos antioxi-
dantes de baixo peso molecular (ABPM).
421
Hirata, L.L., M.E.O. Sato & C.A. de M. Santos

HO
HO
HO
O
O
O
HO OH

1 2
OH
MeO

MeO
OH

O H CO2H O
CO2H H N H
HS N N
O H2N N CO2H
NH2 N H
O N O
H SH
H
4 5 6

Figura 3. Alguns antioxidantes celulares 14. 1 cido ascrbico; 2 -tocoferol; 3 ubiquinona-10

(CoQH2-10); 4 cistena; 5 cido rico; 6 glutationa (GSH).

O grupo enzimtico contm um nmero li-
mitado de protenas e inclui enzimas da super-
xido dismutase (SOD, isoformas separadas so
encontradas no citoplasma, mitocndrias e es-
pao extracelular), junto com a catalase e a glu-
tationa peroxidase que detoxificam os radicais
perxido, perxido de hidrognio e hidroper-
xidos lipdicos, respectivamente. Durante o me-
tabolismo oxidativo normal, as enzimas da ma-
triz mangans superxido dismutase (MnSOD) e
glutationa peroxidase extinguem os RL produzi-
dos na mitocndria 1,7,11,14,15,21.
O grupo dos captadores no enzimticos
(ABPM), inclui carotenides, a vitamina C hi-
drossolvel (cido ascrbico), a vitamina E li-
possolvel (-tocoferol), ubiquinol-10 (coenzi-
ma Q10) e outras substncias como cistena, ci-
do rico e glutationa (Fig. 3), alm de substn-
cias quelantes de ons metlicos, para prevenir a
reao de Fenton (Fig. 4). Os ABPM so capa-
zes de prevenir o dano oxidativo por interaes
diretas e indiretas com as ERO. Enquanto que o
mecanismo indireto envolve a quelao de me-
tais de transio, as molculas que agem direta-
mente compartilham uma peculiaridade qumica
semelhante que as permitem doar um eltron ao
radical oxignio. Agindo desse modo, eles po-
dem captar o radical, prevenindo o ataque do
alvo biolgico 1,7,11,14,15,17,21.
Durante o estresse oxidativo, o cido ascr-
bico esgotado primeiro, seguido do ubiquinol-
10, indicando que esses dois antioxidantes so
muito sensveis ao estresse oxidativo. O antioxi-
dante lipossolvel melhor conhecido, o -toco-
ferol, permanece inalterado e, preferentemente
requer o cido ascrbico e o ubiquinol-10 como
co-antioxidantes. O -tocoferol capta dois radi-
cais peroxil-lipdicos, por meio da chamada pe-
roxidao mediada por -tocoferol (PMT), que
resulta na formao de uma molcula de radical
(A) HO:OH + Fe2+ HO + (:OH) + Fe3+
(B) Fe3+ + O2. Fe2+ + O2
(C)
Figura 4. (A) Reao de Fenton. Produo de ERO
na presena de on metlico (Fe2+). (B) Com a pro-
duo de OH-, uma reao em cadeia ocorre. Esta re-
ao pode see iinterrompida pela exausto do Fe2+
quando oxidado a Fe3+, mas o superxido (O2-.) re-
duz o Fe3+. (C) A presena simultnea do ferro, supe-
rxido e perxido de hidrognio permite a rotao
do ciclo de Haber-Weiss, produzindo OH-, sendo es-
te ferro dependente. Essas reaes podem ser genera-
lizadas com outros metais de transio como o cobre,
mangans e molibdnio 12.

422
 acta farmacutica bonaerense - vol. 23 n 3 - ao 2004

Figura 5. Sistema de trabalho dos ABPM. Uma ERO formada na rea lipoflica da clula reduzida pelo - to-
coferol localizado nas membranas, dando origem ao radical tocoferoxil (forma oxidada do tocoferol). Esse radi-
cal pode ser novamente reduzido por outro ABPM lipossolvel, como o ubiquinol. Entretanto, devido carga
do radical tocoferoxil ele tambm poder ser novamente reduzido pelo ascorbato por causa da mudana de lo-
calizao da fronteira da membrana-citoplasma. A forma oxidada, dehidroascorbato pode ser reconvertido pela
glutationa (GSH) e finalmente o NADPH reduzido ao seu estado ativo 1.

-tocoferol e de vrias molculas de hidroper- ABPM. A atual eficcia de um antioxidante apli-

xido lipdico. Quando o cido ascrbico e o
ubiquinol-10 esto presentes, eles rapidamente
reduzem o radical -tocoferol e cessam a PMT
(Fig. 5) 14,15.
Na pele humana, muitos ABPM esto presen-
tes tocoferol, ubiquinona, glutationa, ascorbato
e urato e alguns desses so detectveis em
concentraes relevantes mesmo no estrato cr-
neo. Apesar de estarem em altas concentraes,
especialmente na epiderme, se o estresse oxida-
tivo subjugar a pele, a concentrao pode decair
juntamente com um aumento na formao de
componentes celulares oxidados 1,13,21.
A eficincia desses sistemas de proteo ten-
de a decrescer com a idade, indicando que a
gerao de RL e o declnio das defesas antioxi-
dantes devem ser consideradas contribuidores
potenciais importantes para o processo de en-
velhecimento 1,7,11,14,15,17,21. Para reforar a pro-
teo natural, faz-se uso de compostos exge-
nos como enzimas, antioxidantes (incluindo al-
gumas vitaminas e metais) e compostos fenli-
cos, limitando-se as reaes oxidativas. Em
adio medidas fsicas ou qumicas para a pro-
teo contra a luz UV, o uso de ABPM para a
preveno de envelhecimento cutneo prematu-
ro parece ser apropriado. Isso pode ser forneci-
do pele via dieta rica em frutas e vegetais ou
por meio de administrao tpica ou oral dos
cado topicamente limitada por sua penetrao
em concentraes relevantes 1,13,21.
Evidncias sugerem que doenas causadas
pelas reaes oxidativas em sistemas biolgicos
podem ser retardadas pela ingesto de antioxi-
dantes naturais encontrados na dieta, principal-
mente de compostos fenlicos, os quais englo-
bam flavonides e taninos 13,22.
Diversas funes so atribudas aos flavoni-
des nas plantas. Entre elas citam-se: proteo
dos vegetais contra a incidncia de raios ultra-
violeta e visvel, alm de proteo contra inse-
tos, fungos, vrus e bactrias, antioxidantes, con-
trole da ao de hormnios vegetais, agentes
alelopticos e inibio de enzimas. Alguns me-
dicamentos que contm flavonides so indica-
dos para o tratamento de doenas circulatrias,
hipertenso e agindo como cofator da vitamina
C 22.
Plantas ricas em taninos so empregadas na
medicina tradicional como remdios para o tra-
tamento de diversas molstias orgnicas, tais co-
mo diarria, hipertenso arterial, reumatismo,
hemorragias, feridas, queimaduras, problemas
estomacais, problemas renais e do sistema uri-
nrio e processos inflamatrios. Estudos recen-
tes mostram que vrios taninos atuam como
captadores de radicais, os quais interceptam o
oxignio ativo formando radicais estveis 22.

423
Hirata, L.L., M.E.O. Sato & C.A. de M. Santos
CONCLUSO
O conjunto de dados apresentados permite
iniciar uma estratgia antienvelhecimento basea-
da na proteo dos diferentes compartimentos
celulares cutneos e o desenvolvimento de for-
mulaes qualitativa e quantitaivamente apro-
priadas otimizaro a proteo celular e retar-
daro o aparecimento de sinais de senescncia.
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