Anda di halaman 1dari 3

Estrogen utamanya disekresikan oleh gonad dan oleh adrenal korteks, namun jumlahnya

lebih sedikit. Estrogen yang berpran penting dalam fidiologis adalah 17-beta-estradiol.
Estrogen berperan pernting pada perkembangan dan penjagaan kematangan, saluran
reproduksi wanita, karakterisasi seks sekunder dari wanita. Selain itu, juga berperan pada
tulang, sistem kardiovaskuler, dan otak. Hal yang penting adalah estrogen juga dikaitkan
pada perkembangan tumor pada payudara dan uterus.
Reseptor Estrogen
Hal yang sama seperti nuclear resptor yang lain, efeknya dipengaruhi melalui modifikasi
pada level transkripsi. ER, sama seperti glukokortikoid reseptor, juga terikat pada hSP pada
keadaan istirahat, sampai akhirya terlepas saat hormon terikat. Konformasi dari ligand-
bound receptor tergantung apakah lugan sebagai agonis atau antagonis. Ikatan suatu full
agonist mendesak protein co-repressor dan rekruit protein coactivator dan kemudian
menghasilkan transkripsi gen. Sedangkan ikatan antagonis dilanjutkan dengan interaksi
dengan co-repressor dan transkripsi tidak terjadi. Obat lain seperti tamoxifen, suatu
selective estrogen receptor modulator (SERM), memicu konformasi yang membiarkan
ineraksi parsial dengan co-repressor dan coactivator. Perbedaan tingkat coactivator dan co-
repressor mungkin tergantung pada tipe sel, yang kemungkinan aktivitas cell-context-
dependent ligand, yang berbeda pada estrogen receptor.
Dua ER yang diketahui yaitu ERa fsn ERb. Keduanya merupakan reseptor inti, walaupun
dipertimbangkan pada homologi DNA binding domain, dan kesamaan ERE sekitar ~47
percent, yah relatif rendahlah. Reseptor ini terdistribusi pada jaringan yang berbeda.
Sebagai contoh ERa dominan di uterus, prostate stroma, ovarian thecal cells, dan tulang
bone, sedangkan ERb utamanya diekspresikan di colon, ovarian granulosa cells, bone
marrow (tulang belakang), dan brain dorsal raphe. Estrogen, seperti steroid yang lain, dapat
bekerja dengan cepat (dalam menit), berefek non-genomik, beberapa dicegah oleh
estrogen antagonis namun tampaknya tidak erlibat pada mekanisme yang diperantarai
cAMP. Sebagai contoh, efek rapid vasodilator dari estradiol dicegah dengan antagonis
estrogen ICI 182, 780 dan menunjukkan dimediasi oleh endothelial- derived NO yang
diproduksi dibawah pengaruh eNOS yang teraktivasi via jalur MAP kinase-dependent
melalui ERa.

Agonis Estrogen
Estrogen utamanya adalah estradiol-17b disamping estrogen alami yaitu estriol dan estron.
Estrogen sintetik utama yang digunakan adalah etinil estradiol dan mestranol,
yang inaktif sampai dimetabolisme menjadi ethinyl estradiol. Stilbestrol adalah poten,
nonsteroidal, estrogen sintetik agonis. Sampai sekarang, tidak ada agonis atau antagonis
yang selektif untuk ERa dibandingkan ERb atau vice versa. Bagaimanapun, propil pirazol
triol [PPT; 4-propyl-1,3,5-Tris (4- hidroksifenil) pirazol] menunjukkan aktivitas agonis selektif
pada Era dan diarylpropiol nitrile selektif pada aktivitas ERb agonis. Obat ini akan
mempermudah karakterisasi dari respon yang diperantarai via 2 ER yang berbeda.
Antagonis Estrogen Receptor
Klomifene dan ICI 182,780 berkelakuan sebagai antagonis murni pad ER. Juga sudah
dikenal suatu antagonis ERa-selective, contohnya yaitu methyl-piperidino-pyrazole.
Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)
Tamoxifen pada mulanya di anggap sebagai estrogen antagonis dan berdasarkan hal
tersebut banyak digunakan pada terapi kanker payudara tergantung estrogen. Secara jelas
juga tamoksifen yang antagonis di payudara, namun beraksi agonis tulang, uterus dan
sistem kardiovaskuler. Raloxifene, di sisi lain tidak menunjukkan efek agonis pada uterus
tetapi agonis di tulang. Karena menunjukkan kelakuan agonis pada beberap jaringan
namun antagonis pada yang lain, agen ini dan yang lain (e.g., idoxifene, droloxifene,
torimifene, droloxifene, ospemifene, lasofoxifene, dan arzoxiphene) dikategorikan sebagai
SERMs (selective estrogen receptor modulators).
Aromatase Inhibitor
Aromatase bertanggung jawab pada tahapakhir sintesis estrogen, juga dari testosteron
untuk membentuk estradiol atau dari androgenic testosteron prekursor androstanedion
untuk membentuk estron, yang dapat dikonversi menjadi estriol atau estradiol. Ada banyak
hal menarik dalam pengembangan inhibitor selektif pada enzim ini, seperti aplikasinya pada
pengobatan kanker payudara yang tergantung estrogen dan endometriosis dan pada
ovulasi dengan membuang estrogen-mediated penghambatan umpan balik negatif sekresi
gonadotrophin. Agen pertama yang digunakan secara klinis adalah aminoglutethamide,
tetapi ini nonselective, menghambat beberapa tahapan biosintesis steroid dan juga
menginduksi aktivitas aromatase. Induksi ini mungkin menjelaskan kegagalan
aminoglutethimide pada pasien kanker. Steroidal inhibitor, seperti androstanedion analog
exemstan dan formestan, terikat irreversibel pada situs katalitik enzim. Mereka diberikan
secara parenteral dan memiliki aktivtas androgenik. Non-steroidal, senyawa imidazole
(anastrozole, letrozole) terikat pada cytochrome P450 site enzim, diberikan secara oral dan
tidak memiliki aktivitas androgenik.
Aplikasi terapis dari agen yang beraksi pada ER
Agonis sering dipakai pada hormone replacement therapy (HRT) diikuti kegagalan gonadal
failure atau untuk mengganti estrogen pada wanita postmenopausal penyelamatan pada
gejala menopausal (hot flushes, kekeringan vaginal, postmenopausal osteoporosis).
Mereka bisa digunakan sendiri atau bersamaan dengan progestin, hal ini diindikasikan
pada wanita postmenopausal dengan intact uterus, dalam rangka meminimalkan risiko
endometrial cancer dihubungkan dengan stimulasi estrogen di uterus. Wanita banyak
mengambil manfaat dari perbaikan gejala menopausel dengan HRT dan secara jelas
menurunkan risiko osteoporosis (dibuktikan dengan hip fractures) dan colorectal cancer,
terdapat kontroversi mencakup apakah ada atau tidak HRT dalam jangka waktu lama
pada menopause dihubungkan dengan kenaikan risiko stroke dan penyakit jantung
koroner, seperti yang diajukan pad uji skala besar randomized trial. Secara pastinya tidak
ada bukti yang mendukung estrogen-mediated protection dari penyakit koroner arteri yang
bisa diprediksi dari prevalensi yang rendah myocardial infarction pada wanita
premenopausal.
Penggunaan umum lain yaitu pada kontrasepsi, yang diberikan bersamaan dengan
progestin, menghasilkan kegagalan ovulasi sebagai hasil penekanan sekresi hipotalamik
GnRH dan penghambatan sekresi gonadotropin. Komponen progestin juga mencegah
estrogen-dimediasi perkembangan endometrial dan mengubah mukus serviks. Penggunaan
umum antagonis adalah pada pengobatan kanker payudara, utamanya adalah SERM
tamoksifen. SERM lain seperti raloxifen yang tidak memiliki stimulan pada uterus tetapi
mempertahankan aktivitas agonis pada tulang, sehingga digunakan pada pengobatan
postmenopausal osteoporosis. Tambahan, antagonis estrogen potensial untuk digunakan
pada pengobatan endometriosis.

Sumber gambar: http://lepics.eu/


SERMs.PPT
Educational tutorial