BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi
Osteogenesis imperfecta atau brittle bone disease adalah kelainan
kongenital umum pada jaringan ikat, yaitu kolagen tipe I, yang secara
klasik ditandai dengan kerapuhan tulang menyeluruh serta fraktur multipel
tulang kortikal, dan kompresi vertebra akibat trauma ringan. Osteogenesis
imperfecta memiliki spectrum kimia yang luas, dari bentuk nonletal
dengan perawakan normal, tanpa deformitas, dan jarang mengalami
fraktur sampai bentuk letal yang teridentifikasi pada masa perinatal.6,7

B. Etiologi
Osteogenesis imperfecta secara umum terjadi karena mutasi gen
COL11 (collagen 1 alpha 1) dan COL12 (collagen 1 alpha 2) yang
mengkode sintesis kolagen tipe 1. Mutasi ini diturunkan secara autosomal
dominan. Sementara itu, sebagian kecil osteogenesis imperfecta diturunkan
secara autosomal resesif akibat mutasi gen LEPRE 1 (leucine proline-
enrich proteoglican 1) yang mengkode enzim pembentuk kolagen, prolil-
3-hidroksilase, atau protein terasosiasi kolagen, CRTAP (cartilago
assosiated protein).6,7

C. Epidemiologi
Insiden osteogenesis imperfecta yang terdeteksi yaitu 1 : 20.000
kelahiran hidup serta tidak terdapat korelasi jenis kelamin dan ras.6,7
Berdasarkan penelitian kuurila tahun 2002, prevalensi terjadinnya
osteogenesis imperfekta mendekati 1/15000. Tipe OI yang paling ringan
dan yang paling sering ditemui, yaitu OI tipe I dan tipe IV, terhitung
jumlahnya lebih dari setengah jumlah keseluruhan penderita OI.8

3
D. Patogenesis
Semua kolagen memiliki struktur heliks rangkap tiga. Kolagen tipe
I yang matur mengandung lebih dari 1000 asam amino di mana setiap
subunit polipeltida atau rantai alfa terpuntir menjadi bentuk heliks
dominan kiri yang membentuk putaran. Kemudian tiga dari rantai-rantai
alfa ini terpuntir menjadi superheliks dominan kanan dengan membentuk
molekul mirip batang yang berdiameter 1,4 nm dan memiliki panjang
sekitar 300 nm. Ciri kolagen yang khas yaitu terdapatnya residu glisin
pada setiap posisi ketiga bagian heliks rangkap tiga pada rantai alfa. Hal
ini diperlukan karena glisin merupakan satu-satunya asam amino yang
memiliki gugus R berukuran cukup kecil untuk masuk ke dalam inti
sentral superheliks rangkap tiga tersebut. Struktur berulang ini, yaitu (Gly-
X-Y)n merupakan persyaratan mutlak bagi pembentukan heliks rangkap
tiga dengan perbandingan Gly : X : Y yaitu 33,5 : 12 : 10. Meskipun X dan
Y dapat berupa sembarang asam amino, sekitar 100 dari posisi X
merupakan prolin dan sekitar 100 dari posisi Y merupakan hidroksiprolin.
Prolin dan hidroksiprolin menyebabkan rigiditas pada molekul kolagen,
hidroksiprolin terbentuk melalui hidroksilasi pascatranslasi pada residu
terikat peptida yang dikatalis oleh enzim prolil-3-hidkroksilase. Enzim ini
memiliki kofaktor berupa asam askorbat (vitamin C) dan -ketoglutarat.
Lisin pada posisi Y juga dapat dimodifikasi secara pascatranslasi menjadi
hidroksilisin melalui kerja enzim lisil-3-hidroksilase dengan kofaktor yang
serupa.9
Lebih dari 90% penderita osteogenesis imperfecta memiliki
sejumlah mutasi dominan dalam gen COL11 pada lengan panjang
kromosom 17 posisi 21.3-22.1 dan COL12 masing-masing mengkode
pro1(I) dan pro2(I). Mutasi yang paling banyak terjadi yaitu
penghapusan gen parsial serta duplikasinya. Mutasi lain yang terjadi
mempengaruhi penyambungan RNA. Umumnya mutasi akan
mengakibatkan penurunan ekspresi kolagen atau rantai pro yang
strukturnya abnormal, membentuk fibril abnormal, sehingga melemahkan
keseluruhan struktr tulang, jika terdapat satu rantai yang abnormal, rantai

4
 ini dapat berinteraksi dengan dua rantau yang normal, tetapi pelipatan
dapat dicegah, sehingga mengakibatkan penguraian enzimatik seluruh
rantai yang disebut procollagen suicide, yang bermanifestasi sebagai
osteogenesis imperfecta nonketal. Jika kedua rantai yang abnormal,
kelainan akan muncul secara genotif dan fenotif. Sementara itu, jika ketiga
rantai yang abnormal, akan bermanifestasi sebagai osteogenesis imperfecta
letal.9

E. Manifestasi Klinik
Osteogenesis imperfecta mempunyai ciri khas rapuhnya skeletal
dalam berbagai derajat. Fraktur dan deformitas tulang terjadi walau
dengan trauma ringan. Sistem klasifikasi yang paling sering dipakai untuk
membedakan tipe OI adalah yang dibuat oleh Sillence dkk. Klasifikasi
tersebut didasarkan pada gejala klinis, genetik, dan kriteria radiografi.10
Gejala klinisnya sangat bervariasi antar penderita walaupun dalam tipe
yang sama. Tipe-tipe tersebut antara lain:6,7,11
1) Tipe I (Ringan)
Bentuk OI paling ringan dan paling sering ditemukan,
bahkan sering ditemukan dalam suatu pedigree keluarga
yang besar.
Diturunkan secara autosomal dominan dan disebabkan
oleh menurunnya produksi / sintesis prokolagen tipe I
(functional null alleles).
Kebanyakan penderita tipe I mempunyai sklera biru,
fraktur berulang pada mas anak-anak tapi tidak sering,
dan ketulian (30-60% pada usia 20-30 tahun). Fraktur
terjadi karena trauma ringan sedang dan menurun setelah
pubertas.
Terdapat dua subtipe yaitu subtipe A bila tidak disertai
dentinogenesis imperfecta dan subtipe B bila disertai
dentinogenesis imperfecta.

5
 Kelainan lainnya yang bisa ditemukan antara lain mudah
memar, kelemahan sendi dan otot, kifoskoliosis, dan
perawakan pendek ringan dibanding anggota keluarga
lainnya.

2) Tipe II (Sangat berat / perinatal lethal)

Penderita sering lahir mati atau meninggal pada
tahun petama kehidupan dengan berat lahir dan
panjang badan kecil untuk masa kehamilan.
Kehamilan terutama disebabkankarena distres
pernafasan, juga karena malformasi atau perdarahan
sistem saraf pusat.
Terjadi karena mutasi baru yang diturunkan secara
autosomal dominan (jarang resesif) akibat
penggabtian posisi glisin pada triple helix
prokolagen tipe I dengan asam amino lain.
Tulang rangka dan jaringan ikat lainnya sangat
rapuh.
Terdapat fraktur multipel tulang panjang intrauterin
yang terlihat sebagai crumpled appearance pada
radiografi. Selain itu juga dapat terjadi pada tulang
tengkorak dan atau vertebra. Tulang tengkorak
tampak lebih besar di banding ukuran tubuh dengan
pembesaran fontanela anterior dan posterior.
Fraktur multipel tulang iga membentuk gambaran
manik-manik (beaded appearance), thoraks yang
sempit ikut berperan dalam terjadinya distres
penafasan.
Penderita mungkin mempunyai hidung yang kecil
dan mikrognatia.
Sklera berwarna biru gelap-keabuan.

6
3) Tipe III (Berat / progresif)
Merupakan tipe dengan manifestasi klinis paling
berat namun tidak mematikan yang menghasilkan
gangguan fisik signifikan, berupa sendi yang sangat
lentur, kelemahan otot, nyeri tulang kronis berulang.
Terjadi karena point mutation atau frame shift
mutation pada kolagen tipe I yang diturunkan secara
autosomal dominan atau resesif.
Berat badan dan panjang lahir sering rendah.
Fraktur sering terjadi dalam uterus.
Setelah lahir, fraktur sering terjadi tanpa sebab dan
sembuh dengan deformitas.
Kebanyakan penderita mengalami perawakan
pendek.
Bentuk wajah relatif triangular dan makrosefali.
Sklera berfariasi dari putih hingga biru.
Sering dijumpai dentinogenesis imperfecta (80%
pada anak usia <10 tahun).
Disorganisasi matriks tulang menyebabkan
gambaran popcorn pada metafisis, dilihat dari
gambaran radiologi.
4) Tipe IV (Tak terdefinisi/ Moderately severe)
Terjadi karena point mutation atau delesi kecil pada
prokolagen tipe I yaitu pada rantai COL1A2,
kadang pada COL1A1.
Merupakan tipe OI yang paling heterogen karena
memasukkan temuan-temuan pada penderita yang
tidak tergolong dalam 3 tipe sebelumnya
Fraktur dapat terjadi dalam uterus dengan tulang
panjang bawah bengkok yang tampak sejak lahir.

7
 Sering terjadi fraktur berulang, kebanyakan
penderita mempunyai tulang yang bengkok walau
tidak sering mengalami fraktur.
Frekuensi fraktur berkurang setelah masa pubertas.
Penderita tipe ini memerlukan intervensi ortopedik
dan rehabilitasi tetapi biasanya mereka dapat
melakukan ambulasi sehari-hari.
Penderita mengalami perawakan pendek moderate.
Warna sklera biasanya putih.
Dapat dijumpai dentinogenesis imperfecta, sehingga
beberapa penulis memebedakan tipe ini menjadi 2
subtipe A bila tidak disertai dentinogenesis
imperfecta dan subtipe B bila disertai dentiogenesis
imperfecta.
Gambaran radiologi dapat menunjukan osteoporotik
dan kompresi vertebra adanya penelitian mikroskop
terhadap tulang penderita OI membawa penemuan
tipe-tipe baru OI. Para peneliti menemukan
beberapa penderita yang secara klinis termasuk tipe
IV mempunyai pola yang berbeda pada tulangnya.
Mereka menamakan sebagai OI tipe V dan tipe VI.
Penyebab mutasi pada kedua tipe ini belum dapat
diidentifikasi, namun diketahui penderita kedua tipe
ini tidak mengalami kuasa pada gen prokolagen tipe
I. Pada tahun 2006 ditemukan 2 TIPbaru OI yang
diturunkan secara resesif. Kedua tipe ini disebabkan
oleh kelainan gen yang mempengaruhi
pembentukan kolagen tapi bukan mutasi kolagen
secara primer.
F. Diagnosis
Diagnosis OI ditegakkan berdasarkan riwayat penyakit yang sama
pada keluarga atau manifestasi klinik yang berbeda-beda tiap penderita,

8
dari tipe ringan sampai berat, ditambah dengan beberapa pemeriksaan
oenunjang. Manifestasi klinik yang bisa ditemukan antara lain sering
fraktur berulang, perawakan pendek, sklera berwarna biru, masalah gigi
(dentinogenesis imerfecta), dan gangguan pendengaran yang makin
progresif setelah masa pubertas.12
1) Laboratorium biokimia dan molekuler
Analisa sintesa kolagen didapat melalui kultur fibroblas
dari biopsi kulit terutama untuk mendeteksi osteogenesis
tipe I, III dan IV. Analisa mutasi DNA prenatal dilakukan
pada kehamilan dengan resiko OI, melalui kultur villus
korion. Pemeriksaan kombinasi antara analisa DNA dan
biopsi kolagen akan mendeteksi hampir 90% dari semua
tipe mutasi gen pengkode prokolagen tipe I.
2) Pencitraan Radiografi pada tulang skeletal setelah lahir
(bone survey)
Bentuk ringan (tipe I) tampak korteks tulang panjang yang
menipis, tidak tampak deformitas tulang panjang. Bisa
menunjukkan gambaran wormian bones pada cranium.
Bentuk sangat berat (tipe II) tampak gambaran manik-
manik (beaded appearance) pada tulang iga, tulang
melebar, fraktur multipel dengan deformitas tulang
panjang. Bentuk sedang dan berat (tipe III dan IV) tampak
metafisis kistik atau gambaran popcorn pada kartilago,
tulang dapat normal dan melebar pada awalnya kemudian
menipis, dapat ditemukan fraktur yang menyebabkan
deformitas tulang panjang, sering disertai fraktur vertebra.
Densitas mineral tulang (bone densitometry) diukur dengan
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) yang
menghasilkan nilai rendah pada penderita. Ultrasonografi
prenatal pada minggu 15-18 kehailan untuk mendeteksi
kelainan panjang tulang badan. Yang tampak dapat berupa
gambaran normal (tipe ringan) sampai dengan gambaran isi

9
 intrakranial yang sangat jelas karena berkurangnya
mineralisasi tulang kalvaria atau kompresi kalvaria. Selain
itu juga ditemukan tulang panjang yang bengkok, panjang
tulang berkurang (terutama tukang femur), dan fraktur iga
muktipel. Pada foto rontgen terlihat penipisan korteks
tulang, diafisis tulang mengecil tetapi ujung-ujung epifisis
melebar. USG prenatal ini terutama untuk mendeteksi OI
tipe II.13

G. Penatalaksanaan
Pada prinsipnya tidak ada pengobatan khusus pada osteogenesis
imperfecta. Pengobatan hanya bertujuan untuk:14
1) Merawat bayi secara seksama sehingga komplikasi fraktur
yang lebih lanjut dapat dicegah.
2) Mencegah deformitas yang tidak perlu terjadi melalui
penggunaan bidai yang baik.
3) Mobilisasi untuk mencegah osteoporosis.
4) Koreksi deformitas jika perlu dilakukan osteotomi dan
fiksasi interna.
Penderita dengan OI memerlukan penanganan tim medis
multidisiplin ilmu. Pada beberapa kasus, penanganan perlu dimulai sejak
lahir. Namun karena penyakit inididasari oleh keliana genetik maka tidak
didapatkan pengobatan yang efektif. Tujuan utama pengobatan OI adalah
mengurangi angka kejadian fraktur, mencegah deformitas tulang panjang
dan skoliosis serta meningkatkan luaran fungsional. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa bisfosfonat intravena (pamidronat) memberikan
perbaikan bagi anak dengan OI. Bisfosfonat adalah analog sintetis dari
pirofosfat, penghambat alami resorpsi tulang osteoklastik sehingga
meningkkatkan mineralisasi tulang dan memperkuat tulang. Mekanisme
kerjanya adalah dengan menekan aktivitas dan juga memperpendek usia
hidup osteoklas. Salah satu penelitian oleh Glorieux dkk. pada 30 anak OI
tipe III dan IV berusia 3-16 tahun yang diterapi pamidronat dosis 1,5-3

10
mg/kgBB/hari selama 3 hari berturut-turut, diulang tiap 4-6 bulan selama
1,5 tahun. Penelitian ini melaporkan pemekaian pamidronat menyebabkan
densitas mineral tulang dan penebalan korteks metakarpal meningkat,
penurunan insiden fraktur yang dikonfirmasi dengan pemeriksaan
radiologis, mengurangi rasa nyeri dan meningktakan kualitas hidup.
Penggunaan bisfosfonat oral (alendronat) pada anak OI masih diteliti.
Laporan kasus di Turki pemakaian aledronat 5 mg tiap hari selama 36
bulan pada anak laki-laki berusia 8 tahun menunjukkan peningkatan
densitas mineral tulang dan menurunkan insiden fraktur secara signifikan.
Penelitian yang membndingkan pemakaian bisfosfonat intravena dan oral
oleh Dimeglio dkk. menunjukkan bahwa keduanya sama-sama
meningkatkan densitas mineral tulang, menurunkan petanda biokimia dari
pertumbuhan (turnover) tulang, dan mempercepat pertumbuhan linear.
Merekan juga menyimpulkan bahwa pemakaian bisfosfonat intravena dan
oral pada anak OI sama efektifnya terutama pada tipe OI ringan. Selain itu
pemakaian secara oral lebih diterima oleh anak-anak dan praktis
dibandingkan dengan pemakaian intravena.10,15
Penderita OI yang rentan terhadap trauma dan memerlukan
imobilisasi jangka lama akibat frakturnya sering menyebabkan difisiensi
vitamin D dan kalsium pada anak. Karena itu diperlukan suplementasi
vitamin D 400-800 IU dan kalsium 500-1000 mg sebagai profilaktik walau
tidak memperbaiki penyakit OI sendiri. Terapi potensial lain yang sampai
saat ini masih dalam taraf penelitian adalah terapi sel dan gen. Ada dua
alternatif pendekatan yang sedang diteliti, pertama mengganti gen mutan
dengan sel normal melalui transplantasi sumsum tulang, dan kedua
memasukkan ribozym ke dalam sel untuk memecah gen mutan.10,15
Tatalaksana ortopedi ditunjukkan untuk perawatan fraktur dan
koreksi deformitas. Fraktur harus di pasang splint atau cast. Pada OI
fraktur akan sembuh dengan baik, sedangkan cast diperlukan untuk
meminimalkan osteoporosis akibat imobilisasi jangka lama. Koreksi pada
deformitas tulang panjang memerlukan prosedur osteotomi dan
pemasangan intramedullary rod.16

11
H. Prognosis
Osteogenesis imperfecta merupakan kondisi kronis yang
membatasi tingkat fungsional dan lama hidup penderita. Prognosis OI
bervariasi tergantung klinis dan keparahan yang dideritanya. Penyebab
kmatian tersering adalah gagal nafas. Bayi dengan OI tipe II biasanya
meninggal dalam usia < 1 tahun kehidupan. Sangat jarang seorang anak
dengan gambaran radiografi tipe II dan difisiensi pertumbuhan berat dapat
hidup sampai usia remaja. Penderita OI tipe III biasanya meninggal karena
penyebab pulmonal pada masa anak-anak dini, remaja atau usia 40
tahunan sedangkan tipe I dan IV dapat hidup dengan usia yang lebih
panjang / lama hidup penuh.17

12
I. Gambaran Radiologis

Gambar 1. Gambaran radiologi dari post morterm fetus berumur 23 minggu dengan OI tipe
lethal, menunjukkan triangular-shaped face dan pemendekan serta bowing dari tungkai,
tidak adanya mineralisasi dari skull, osteopenia yang parah terlihat dari sistema tulang
dengan multiple fraktur dan deformitas dari costae dan tulang panjang. 18

Gambar 2. Foto AP dan lateral femur dari anak yang menderita OI ditandai dengan
deformitas dari femur, terutama pada foto lateral. 18

13
Gambar 3. Foto lateral dari curis pada anak OI menunjukkan bowing kea rah anterior dari
tibia.18

Gambar 4. Foto femur lateral pada anak dengan OI menunjukkan deformitas dari femur
dengan model tulang yang abnormal oleh karena fraktur dengan pembentukan callus
formation.18

14
Gambar 5. Foto lateral dari spine pada 2 anak dengan OI menunjukan multiple kolaps dari
vertebra yang menyebabkan kifosis (kiri) dan sedikit kolaps pada corpus vertebra (panah)
(kanan). Pada kanan lebih terlihat gambaran osteopenia.18

Gambaran 6. Foto lateral dari vertebra dari anak penderita OI menunjukkan gambaran
bone with a bone pattern dari corpus vertebra.18

15
Gambar 7. Foto lateral dari vertebra pada 2 anak dengan OI menunjukan penipisan
yang homogeny (kiri) dan predominan penipisan trabekulasi (kanan) dengan gambaran
frame like pattern (kanan) disertai parsial kolaps dari L2 dan L5 corpus vertebra. 18

Gambar 8. CT-Scan potongan sagital dari vertebra cervical pada anak wanita umur
16 tahun dengan OI type IV, menunjukan basilar invaginasi yang ringan, dengan tip
berada di mc gregor line (warna merah).18

16
Gambar 9. MRI T2-weighted midline sagital pada vertebra cervical. Gambar menunjukkan
stenosis ringan pada foramen magnum, yang disebabkan oleh invaginasi basilar. 18

Gambar 10. Gambaran khas dari basilar invaginasi yang ditunjukan pada potongan sagital
MRI pada anak yang menderita OI tipe III. Invaginasi dari ondontoid diatas chamberlain line
yang menyebabkan kompresi dan kinking pada pontomedullary junction.18

17
Gambar 11. Potongan sagital dari USG menunjukan fraktur pada femur. 18

18