Anry Umar
0806320452 Pada sebagian pasien, nyeri dada dapat berkurang
Angina Pektoris
Angina Pektoris Stabil
Angina pektoris (AP) merupakan rasa nyeri yang
timbul karena iskemia miokardium. Biasanya mempunyai
karakteristik tertentu: 1
• Lokasinya biasanya di dada, substernal atau sedikit
di kirinya dengan penjalaran ke leher, rahang, gigi,
bahu kiri sampai dengan lengan dan jari-jari bagian
ulnar, punggung atau pundak kiri2
• Kualitas nyeri merupakan nyeri yang tumpul,
seperti rasa tertindih atau berat di dada, rasa
desakan yang kuat, seperti diremas-remas atau
dada mau pecah dan biasanya pada keadaan yang
berat disertai keringat dingin dan sesak napas.
Tidak jarang keluhan hanya berupa rasa tidak enak
di dada1. Nyeri berhubungan dengan aktivitas
(seperti olahraga, terburu-buru)2, hilang dengan
istirahat. Nyeri juga dapat dipresipitasi oleh stress
fisik, stress emosional, kemarahan, ketakutan, atau
frustasi2.
• Kuantitas nyeri. Nyeri yang pertama kali timbul
biasanya agak nyata, dari beberapa menit sampai
kurang dari 20 menit. Bila lebih dari 20 menit dan
berat maka harus dipertimbangkan sebagai angina
tak stabil (unstable angina pectoris = UAP) dan
dimasukkan kedalam sindrom koroner akut. Nyeri
dapat dihilangkan dengan nitrogliserin sublingual
dalam hitungan detik sampai beberapa menit.
Nyeri tidak terus menerus tetapi hilang timbul
dengan intensitas yang makin bertambah atau
makin berkurang sampai terkontrol1.
Nyeri dada yang mempunyai ciri-ciri iskemik
miokardium yang lengkap disebut sebagai nyeri dada
(angina) tipikal, sedangkan nyeri yang meragukan tidak
mempunyai cirri yang lengkap dan perlu dilakukan
pendekatan hati-hati disebut angina atipik. Nyeri dada lain
yang jelas bukan berasal dari jantung disebut nyeri non
kardiak. Untuk membantu menentukan nyeri tipikal atau
bukan maka perlu diketahui faktor risiko lainnya seperti
kebiasaan makan/kolesterol, DM, hipertensi, rokok, strok,
penyakit vaskuler perifer, obesitas, kurangnya latihan
olahraga, dan lain-lain.1
Ambang nyeri untuk angina pektoris dapat
bervariasi tergantung dari waktu dan status emosional.
Banyak pasien yang mengalami angina yang dapat
diprediksi pada tingkat aktivitas tertentu. Pada pasien ini,
stenosis koroner dan pencukupan oksigen miokardial tetap
dan iskemia dipicu oleh peningkatan kebutuhan oksigen
miokardial. Terdapat juga pasien dengan ambang nyeri
yang sangat bervariasi pada suatu waktu atau hari ke hari.
Hal ini mungkin disebabkan oleh perubahan tonus vaskuler
koroner. Angina juga dapat disebabkan oleh makan berat
dan kedinginan.2
Gradasi beratnya nyeri dada berdasarkan Canadian
Cardiovaskuler Society sebagai berikut 1,2:
Klas I Aktivitas sehari-hari seperti jalan kaki, berkebun,
naik tangga 1-2 lantai dan lain-lain tak
menimbulkan nyeri dada. Nyeri dada baru timbul
pada latihan yang berat, berjalan cepat serta
terburu-buru waktu kerja atau berpergian
Klas II Aktivitas sehari-hari agak terbatas, misalnya AP
timbul bila melakukan aktivitas lebih berat dari
biasanya, seperti jalan kaki 2 blok, naik tangga
lebih dari 1 lantai atau terburu-buru, berjalan
menanjak atau melawan angin dan lain-lain
Klas III Aktivitas sehari-hari nyata terbatas. AP timbul
bila berjalan 1-2 blok, naik tangga 1 lantai
dengan kecepatan yang biasa
Klas IV AP bisa timbul waktu istirahat sekalipun. Hampir
semua aktivitas dapat menimbulkan angina,
termasuk mandi, menyapu, dan lain-lain
terus dan bahkan dapat menghilang, yaitu menjadi
asimtomatik walaupun sebenarnya tetap ada iskemia dan
dapat dilihat pada EKG istirahatnya. Keadaan ini disebut
sebagai silent ischemia.1 Iskemi sunyi ini sering terjadi
pada dini hari dan menyebabkan disfungsi kontraksi
miokardial. Mekanisme dari iskemi ini belum diketahui.
Kemungkinan karena adanya ambang rangsang nyeri yang
tinggi pada beberapa orang atau karena produksi banyak
endorphin.3
Iskemi miokardial terjadi ketika aliran darah
koroner tidak mampu mencukupi kebutuhan oksigen
miokardium. Hal ini menyebabkan sel otot jantung beralih
ke metabolisme anaerobic, dengan perubahan progresif
pada fungsis metabolic, mekanik, dan elektrik. Angina
pektoris terjadi karena stimulasi kimia dan mekanik dari
saraf sensoris aferen pada pembuluh darah koroner dan
miokardium. Serabut saraf ini terletak memanjang dari
saraf spinal torakal 1-4, kemudian naik melalui sumsun
tulang belakang ke thalamus dan ke korteks serebri. Hasil
penelitian menunjukkan adenosine sebagai mediator kimia
utama penyebab nyeri angina. Selama iskemi, ATP
didegradasi menjadi adenosine, yang kemudian berdifusi
ke ruangan ekstraseluler, dan menyebabkan dilatasi
arteriolar dan nyeri angina. Adenosine menginduksi angina
dengan menstimulasi reseptor A1 pada ujung saraf
afferent jantung.
Peningkatan pada detak jantung, status kontraktil
miokardial, dan tekanan dinding miokardial dapat
meningkatkan kebutuhan oksigen miokardium. Maka dari
itu, dibutuhkan peningkatan aliran darah koroner yang
proporsional untuk mencukupi peningkatan kebutuhan
oksigen. Kemampuan arteri koroner untuk meningkatkan
aliran darah disebut seabgai coronary flow reserve (CFR).
Pada orang normal, aliran darah koroner maksimal setelah
dilatasi penuh dapat sampai 4-6 kali aliran darah koroner
istirahat. CFR dipengaruhi oleh resistensi arteri koroner,
resistensi ekstravaskuler (miokardial dan interstisial), dan
komposisi darah.
Iskemi miokardial dapat terjadi karena adanya
reeduksi dari aliran darah koroner karena stenosis arteri
koroner epicardial, konstriksi abnormal atau relaksasi yang
tidak sempurna dari mikrosirkulasi koroner, atau
penurunan kapasitas darah mengangkut oksigen (HB < 8
g/dl). Penyebab tersering dari stenosis arteri koroner
epikardial yang kemudian menyebabkan angina pektoris
adalah atherosclerosis. Spasme koroner juga dapat
menurunkan CFR dengan menyebabkan stenosis dinamis
pada arteri koroner. Prinzmetal angina merupakan angina
resting dimana terjadi elevasi segmen ST akibat spasme
arteri koroner fokal. Beberapa penyakit seperti hipertensi,
DM, dan penyakit vaskuler sistemik kolagen (Seperti SLE)
diyakini menyebabkan abnormalitas mikrovaskular dan
menurunkan CFR.
Tekanan ekstravaskuler akibat kontraksi dari
miokardium dan tekanan intravaskuler juga dapat
meningkatkan resistensi mikrosirkulasi koroner dan
menurunkan CFR. Tekanan kompresi ekstravaskuler paling
tinggi pada subendokardium dan menurun pada
subepicerdium. Hipertrofi left ventrikel (LV) bersama
dengan kebutuhan oksigen otot jantung yang tinggi dapat
meningkatkan kemungkinan terjadinya iskemi pada lapisan
subendokardial.3
Pada pemeriksaan fisik tidak ditemui hal-hal yang
khusus, bahkan pada kebanyakan pasien menunjukkan
hasil normal. Mungkin pemeriksaan fisik yang dilakukan
waktu nyeri dada dapat menemukan adanya aritmia,
gallop bahkan murmur, ronki basah dibagian basal paru,
yang menghilang lagi pada waktu nyeri berhenti.1Ketika
serangan datang, ventrikel kiri gagal dan dapat terdengan
suara jantung ketiga dan/atau keempat, apeks kardiak
diskinetik (pada palpasi terdapat pembesaran kardiak dan
kontraksi abdominal saat jantung berdenyut), mitral
regurgitasi, dan bahkan edema paru.2
1
 Penemuan adanya tanda-tanda aterosklerosis umumnya
seperti sklerosis arteri karotis, aneurisma abdominal, nadi
dorsum pedis/tibialis posterior tidak teraba, hipertensi,
kelainan fundus mata juga dapat membantu.1,2
Beberapa pemeriksaan laboratorium yang
diperlukan adalah hemoglobin, hematokrit, trombosit dan
pemeriksaan terhadap faktor risiko koroner seperti gula
darah, profil lipid, dan penanda inflamasi akut jika nyeri
dada cukup berat dan lama (enzim CK, CKMB, CRP/hs CRP,
troponin).Pemeriksaan diagnostic yang dapat dilakukan
misalnya adalah foto toraks untuk melihat adanya
kalsifikasi koroner ataupun katup jantung atau tanda lain1.
EKG pada waktu istirahat terekam normal pada sekitar
50% pasien dengan AP. Tes yang sering digunakan untuk
diagnosis adalah dengan EKG 12-leads sebelum, ketika,
dan sesudah latihan, biasanya pada treadmill. Tes
dihentikan jika terdapat nyeri dada, napas tersengal-
sengal, pusing, dan berkunang-kunang, depresi segmen ST
> 0.2 mV, penurunan tekanan darah sistolik >10mmHg,
atau adanya takiaritmia ventricular. Tes ini digunakan
untuk mengetahui keterbatasan dari performa dalam
latihan, mendeteksi tipikal tanda EKG untuk iskemi
miokardial, dan hubungannya dengan nyeri dada. Respon
segmen ST iskemik umumnya terlihat sebagai depresi rata
pada segmen ST >0,1mV dibawah garis dasar dan
menetap lebih dari 0.08 detik. Kontraindikasi dari
pengukuran stress testing ini adalah angina dalam 48 jam,
ritma yang tidak stabil, stenosis aorta yang parah, akut
miokarditis, gagal jantung yang tidak terkontrol, dan
endokarditis infektif aktif.2 Selain itu, pada pasien dengan
hipertensi >200/100 mmHg, serta gangguan fisik yang
menyulitkan untuk melakukan tes juga merupakan
kontraindikasi. Treadmill exercise test(TCT) ini memiliki
sensitivitas dan spesifitas masing-masing sebesar 68% +/-
16% dan 77%+/-17%.1
Ekokardiografi dilakukan untuk menentukan
adanya stenosis aorta, luasnya iskemia saat nyeri dada
berlangsung, menganalisis fungsi miokardium segmental.
Bila ekokardiografi dilakukan dalam waktu sampai 30
menit setelah serangan angina, dapat terlihat adanya
segmen miokardium yang mengalami disfungsi. Segmen
ini akan pulih kembali setelah hilangnya iskemia akut.1
Indikator prognostic utama pada pasien dengan
gangguan jantung iskemi adalah status fungsional dari
ventrikel kiri, lokasi dan keparahan dari penyempitan arteri
koroner, dan keparahan dari iskemi miokardial. Pasien
dengan nyeri dada tetapi memiliki fungsi ventrikel kiri
normal dan arteri koroner normal memiliki prognosis yang
baik. Pasien dengan fungsi ventrikel kiri normal dan angina
ringan tetapi stenosis kritis (>= 70% diameter lumen)
pada1,2, atau 3 arteri koroner memiliki angka kematian 5
tahun sebesar 2, 8, dan 11 %. Obstruksi pada arteri
koroner descending anterior kiri proksimal pada septal
arteri pertama biasanya memiliki resiko lebih besar
daripada lesi pada arteri koroner kanan atau sirkumfleksi
kiri karena memperdarahi lebih banyak miokardium.
Stenosis (>50% diameter lumen) dari arteri koroner kiri
utama berhubungan dengan angka mortalitas 15% per
tahun.2 Peningkatan tekanan diastolic akhir LV dan volume
dengan penurunan fraksi ejeksi LV (<40%) menyebabkan
prognosis penyakit ini sangat buruk. Komplikasi dari APS
adalah UAP, Infark miokard dan kematian.3
Tujuan pengobatan terutama adalah mencegah
kematian dan terjadinya serangan jantung (infark).
Sedangkan yang lainnya adalah mengontrol serangan
angina sehingga memperbaiki kualitas hidup. Pengobatan
terdiri dari farmakologi dan nonfarmakologis seperti
penurunan BB dan lain-lain. Kebanyakan terapi
farmakologis adalah untuk mengontrol angina dan
memperbaiki kualitas hidup, tetapi belakangan terbukti
adanya terapi yang bisa mencegah serangan jantung dan
kematian, misalnya statin sebagai obat penurun lemak
darah.1
Obat yang dapat diberikan adalah:
• Aspirin : dapat mengurangi kematian jantung dan
mengurangi infark fatal-nonfatal
• Beta blocker : menurunkan kebutuhan oksigen
melalui efek penurunan denyut jantung dan daya
kontraksi miokardium
• Angiotensin converting enzyme, terutama bila
disertai dengan hipertensi atau disfungsi LV.
• Pemakaian obat-obat penurun LDL pada pasien
dengan LdL lebih dari 130mg/dl
• Nitrogliserin semprot atau sublingual untuk
mengontrol angina, menyebabkan vasodilatasi
pembuluh vena dan arteriol perifer, mengurangi wall
stress dan kebutuhan oksigen.
• Antagonis kalsium atau nitrat jangka panjang :
• Klopidogrel untuk pengganti aspirin jika
kontraindikasi
• Antagonis Ca nondihidropiridin long acting untuk
pengganti beta blocker pada terapi permulaan
• Terapi terhadap faktor risiko, seperti penurunan
LDL dengan perubahan gaya hidup atau dengan obat-
obatan, penurunan berat badan dan peningkatan
latihan, pemakaian asam nikotinat atau asam fibrat
untuk peninggian trigliserid atau HDL yang rendah
• Penurunan berat badan pada obesitas meskipun
pasien tidak menderita hipertensi, dislipidemia,
ataupun DM
Tujuan utama dari terapi APS adalah pencegahan
serangan jantung dan kematian, setelah itu baru
menghilangkan simtom dan perbaikan kualitas hidup.
Maka diantara obat-obat tersebut yang berguna untuk
mengurangi angka kematian dan serangan jantung adalah
aspirin, penurunan kolesterol darah terutama dengan
statin, beta blocker dan ACE-I. Obat lainnya berguna untuk
mengurangi angina dan memperbaiki kualitas hidup.
Di samping pemberian oksigen dan istirahat pada
waktu datangnya serangan angina, terapi non
farmakologis yang dianjurkan adalah perubahan gaya
hidup seperi berhenti merokok, penurunan BB,
penyesuaian diet, olahraga teratur sesuai dengan yang
mampu dilakukan tubuh. Selain itu perlu edukasi seperti
pemakaian obat terus menerus sesuai anjuran dokter,
mengontrol faktor resiko, serta bila perlu
mengikutsertakan keluarga dalam pengobatan pasien.
Reperfusi miokardium dapat dilakukan untuk
menurunkan mortalitas serta mengurangi serangan
jantung akut. Sebaiknya pasien dengan kelainan pembuluh
left main (LM) sebaiknya langsung dilakukan reperfusi
karena terbukti menurunkan mortalitas. Reperfusi dapat
dilakukan dengan intervensi koroner dengan balon dan
pemakaian stent sampai operasi CABG. Reperfusi yang
dapat dilakukan adalah dengan coronary artery bypass
graft (CABG) atau percutaneous coronary intervention.1
Dalam penatalaksanaan lanjutan pasien-pasien
APS mungkin diperlukan lagi tes-tes noninvasif seperti:
1. Foto toraks
2. Penilaian kembali fungsi sistolis LV ataupun analisa
segmental LV dengan ekokardiografi
3. Ekokardiografi pada pasien-pasien dengan tanda-
tanda kelainan katup yangbaru atau perburukan
kelainan katup yang ada.1
Angina Pektoris Tidak Stabil4
Termasuk dalam angina tak stabil yaitu pasien
dengan angina yang baru 2 bulan dimana angina cukup
berat dan frekuensi cukup sering lebih dari 3 kali per hari,
pasien dengan angina stabil yang makin bertambah berat,
sering, dan lebih berat sakit dadanya sedangkan faktor
presipitasi makin ringan, dan pasien dengan serangan
angina pada waktu istirahat.
Pada tahun 1989 Braunwald menganjurkan dibuat
klasifikasi supaya ada keseragaman. Klasifikasi
berdasarkan beratnya serangan angina dan keadaan klinik.
2
Beratnya angina :
• Kelas I : Angina yang berat untuk pertama kali,
atau makin bertambah beratnya nyeri dada.
• Kelas II : Angina pada waktu istirahat dan
terjadinya subakut dalam 1 bulan, tapi tak ada
serangan angina dalam waktu 48 jam terakhir.
• Kelas III : adanya serangan angina waktu istirahat
dan terjadinya secara akut baik sekali atau lebih,
dalam waktu 48 jam terakhir.
Keadaan klinis :
• Kelas A : Angina tak stabil sekunder, karena
adanya anemia, infeksi lain
• Kelas B : Angina tak stabil yang primer, tak ada
faktor ekstrakardiak
• Kelas C : Angina yang timbul setelah serangan
infark jantung
Intensitas pengobatan :
• Tak ada pengobatan atau hanya mendapat
pengobatan minimal
• Timbul keluhan walaupun telah dapat terapi yang
standar
• Masih timbul serangan angina walaupun telah
diberikan pengobatan yang maksimum
Diagnosis angina tak stabil bila pasien mempunyai
keluhan iskemia sedangkan tidak ada kenaikan troponin
maupun CK-MB, dengan ataupun tanpa perubahan EKG
untuk iskemia, seperti adanya depresi segmen ST ataupun
elevasi yang sebentar atau adanya gelombang T yang
negative. Perbedaan angina tak stabil (UAP) dengan infark
tanpa elevasi segmen ST adalah iskemi yang timbul
apakah cukup berat sehingga dapat menimbulkan
kerusakan miokardium.
Rupture plak aterosklerotik merupakan penyebab
terpenting UAP, sehingga tiba-tiba terjadi oklusi subtotal
atau total dari pembuluh koroner yang sebelumnya
menyempit minimal.Plak aterosklerotik terdiri dari inti yang
mengandung banyak lemak dan pelindung jaringan
fibrotic. Biasanya rupture terjadi pada tepi plak yang
berdekatan dengan intima yang normal atau pada bahu
dari timbunan lemak. Kadang-kadang keretakan timbul
pada dinding plak yang paling lemah karena adanya
enzim protease yang dihasilkan makrofag dan secara
enzimatik melemahkan dinding plak. Terjadinya rupture
menyebabkan aktivas, adhesi, dan agregasi platelet dan
menyebabkan aktivasi terbentuknya thrombus. Bila
thrombus menutup pembuluh darah 100% akan terjadi
infark dengan elevasi segmen ST dan jika thrombus tidak
menyumbat 100% maka akan terjadi stenosis yang berat
dan terjadi angina tak stabil.
Agregasi platelet dan pembentukan thrombus
merupakan salah satu dasar terjadinya angina tak stabil.
Terjadinya thrombosis setelah plak terganggu disebabkan
karena interaksi yang terjadi antara lemak, sel otot polos,
makrofag dan kolagen. Setelah berhubungan dengan
darah, faktor jaringan berinteraksi dengan faktor VIIa untuk
memulai kaskade reaksi enzimatik yang menghasilkan
pembentukan thrombin dan fibrin. Sebagai reaksi
terhhadap gangguan faal endotel, terhadi agregasi
platelet dan platelet melepaskan isi granulasi sehingga
memicu agregasi yang lebih luas, vasokonstriksi dan
pembentukan thrombus.
Disfungsi endotel dan produksi bahan vasoaktif
oleh platelet berperan menyebabkan perubahan dalam
tonus pembuluh darah dan menyebabkan spasme. Spasme
memepunyai peran dalam pembentukan thrombus.
Penyempitan juga dapat disebabkan karena
proliferasi dan migrasi otot polos sebagai reaksi karena
kerusakan endotel. Hal ini dapat menyebabkan
penyempitan pembuluh darah dengan cepat dan keluhan
iskemia.
Keluhan pasien umumnya berupa angina untuk
pertama kali atau keluhan angina yang bertambah berat
dari biasa. Nyeri dada seperti pada angina biasa hanya
lebih berat, lebih lama, mungkin timbul pada waktu
istirahat atau timbul karena aktivitas yang minimal. Nyeri
dada dapat disertai keluhan sesak napas, mual sampai
muntah, kadang-kadang keringat dingin. Pada
pemeriksaan jasmani sering kali tidak ada yang khas.
Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan
adalah EKG. Adanya depresi segmen ST yang baru
menunjukkan kemungkinan adanya iskemia akut.
Gelombang T negative juga salah satu tanda iskemia akut.
Pada UAP, 4% mempunyai EKG normal. Perubahan
gelombang ST dan T yang nonspesifik seperti depresi ST
kurang dari 0.5mm dan gelombang T negative kurang dari
2 mm tidak spesifik untuk iskemia. Hasil negative pada
TCT menunjukkan prognosis baik, sedangkan hasil positif
dan depresi segmen ST yang dalam menunjukkan perlunya
pemeriksaan angiografi koroner untuk menilai keadaan
pembuluh darah koronernya. Bila pada ekodardiografi
tampak adanya gangguan faal ventrikel kiri, insufisiensi
mitral ddan abrnomalitas gerakan dinding regional jantung,
menandakan prognosis kurang baik. Hasil pemeriksaan
laboratorium dianggap ada mionekrosis jika terdapat
troponin T atau I positif dalam 24 jam. Risiko kematian
bertambah dengan tingkat kenaikan troponin. Pertanda
paling penting dakan diagnosis Sindrom Koroner Akut
adalah troponin T dan I dan CK-MB.
Pasien perlu dirawat di rumah sakit, sebaiknya di
unit intensif koroner. Pasien perlu diistirahatkan, diberi
penenang, dan oksigen. Pemberian morfin atau petidin
perlu untuk pasien yang masih merasakan sakit dada
walaupun sudah mendapat nitrogliserin.
Obat yang dapat diberikan adalah nitrat, beta
bloker, antagonis kalsium, aspirin, tiklopidin, klopidogrel,
dan obat-obatan antitrombin.
Sebagian besar pasien dengan UAP dapat
distabilkan dalam 48 jam setelah diberi terapi
medikamentosa secara agresif. Pasien ini kemudian
membutuhkan Treadmill test atau ekokardiografi untuk
menentukan apakah cukup dengan hanya medikamentosa
atau perlu tindakan revaskularisasi. Pasien yang termasuk
risiko rendah adalah pasien yang tidak punya angina
sebelumnya, sudah tidak ada serangan angina, tidak
memakai obat antiangina, EKG normal, enzim jantung
tidak meningkat, usia masih muda. Risiko sedang bila ada
angina baru dan makin berat, didapatkan angina pada
waktu istirahat, tak ada perubahan segmen ST, dan enzim
jantung tidak meningkat. Risiko tinggi bila pasien
mempunyai angina pada waktu istiirahat, angina
berlangsung lama atau angina pasca infark, sebelumnya
sudah mendapat terapi intensif, usia lanjut, ada perubahan
segmen ST baru, kenaikan troponin, hemodinamik tidak
stabil. Hanya pasien dengan risiko tinggi yang
membutuhkan tindakan invasive segera, dengan
kemungkinan tindakan revaskularisasi.
DAFTAR PUSTAKA
1. Rahman AM. Angina Pektoris Stabil, In : Buku Ajar
Penyakit Dalam, ed.5, jilid II. Editors; Sudoyo AW,
Setiyohadi B, et al. Jakarta: Interna Publishing;
2009.p.1735-9
2. Selwyn AP, Braunwald E. Ischemic Heart Disease,
In Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th
ed. Editors; Kasper DL, Fauci AS, et al. New York :
McGraw-Hill Companies, Inc.; 2005. p. 1435-8
3. Alaeddini J. Angina Pectoris. eMedicine Cardiology.
8 Jan 2010. [ cited 2010 May 5]. Available from :
http://emedicine.medscape.com/article/150215-
overview
4. Trisnohadi HB. Angina Pektoris Tak Stabil, In : Buku
Ajar Penyakit Dalam, ed.5, jilid II. Editors; Sudoyo
AW, Setiyohadi B, et al. Jakarta: Interna Publishing;
2009.p.1728-32
3