Pendahuluan
Ikterus pada bayi atau yang dikenal dengan istilah ikterus neonatarum adalah
keadaan klinis pada bayi yang ditandai oleh pewarnaan ikterus pada kulit dan sklera
akibat akumulasi bilirubin tak terkonjugasi yang berlebih. Pada orang dewasa, ikterus
akan tampak apabila serum bilirubin >2 mg/dl sedangkan pada neonatus baru tampak
apabila serum bilirubin >5mg/dl. Ikterus lebih mengacu pada gambaran klinis berupa
pewaranaan kuning pada kulit, sedangkan hiperbilirubinemia lebih mengacu pada
gambaran kadar bilirubin serum total.1-6
Pada kesempatan kali ini, akan dibahas lebih lanjut mengenai kolestasis neonatal.
Hal ini terkait dengan skenario yang didapat yaitu tentang anak usia 2 bulan kuning
seluruh badan sejak usia 2 minggu.Hipotesis bagi skenario ini adalah bayi tersebut
ikterus karena kolestasis. Sasaran pembelajarannya pula adalah memahami
patofisiologi ikterus neonatorum, mengenal tanda-tanda klinis, komplikasi, dan
tatalaksana yang tepat.
Pembahasan
Anamesis
Hal-hal yang perlu ditanyakan antara lain keluhan utama pasien, riwayat penyakit
sekarang, riwayat penyakit dahulu, riwayat penyakit keluarga dan pengobatan atau
terapi yang mungkin telah dilakukan.Beberapa hal yang lebih spesifik untuk
ditanyakan ialah riwayat prenatal, neonatal, prematuritas, riwayat morbiditas ibu
selama kehamilan misalnya infeksi Toksoplasma, rubela, cytomegalovirus, dan
Herpes (TORCH), hepatitis B, riwayat pemberian nutrisi parenteral, transfusi darah,
1
serta penggunaan obat hepatotoksik, riwayat pemberian ASI, riwayat feses dempul,
air kencing berwarna gelap dan riwayat mulai tampak kuning.3
Pemeriksaan Fisik
Pemeriksaan Penunjang
Working Diagnosis
2
Kolestasis didefinisikan sebagai penurunan aliran empedu dan ditandai dengan
peningkatan fraksi bilirubin terkonjugasi (direk). Kondisi ini harus dibedakan dari
ikterus neonatal biasa, dimana bilirubin direk tidak pernah meningkat. 3Parameter
kolestasis adalah kadar bilirubin direk serum >1mg/dL apabila bilirubin total
<5mg/dL atau bilirubin direk >20% dari bilirubin total apabila kadar bilirubin total
>5mg/dL.Disebut neonatal kolestasis, bila kolestasis terjadi selama 90hari kehidupan
ekstrauterine.4Pada kolestasis terjadi peningkatan bilirubin direk. Secara teoritis
bilirubin direk bersifat larut dalam air sehingga dapat mewarnai urin menjadi kuning
tua atau kuning seperti teh. Pada bayi diketahui produksi urin relatif lebih banyak
sehingga kadang-kadang bilirubin direk yang meningkat di darah dapat tidak terlihat
sebagai warna urin yang kuning pada bayi.2,7
1. Bedakan kolestasis dari ikterus fisiologis akibat ASI dan tentukan beratnya
penyakit
2. Evaluasi klinis (anamnesis, pemeriksaan fisis, dan warna BAB)
3. Pemeriksaan bilirubin direk dan indirek, asam empedu
4. Tes kelainan hepatoselular dan bilier (ALS, AST, fosfatase alkali, GGT)
5. Tes fungsi hati (albumin serum, waktu protrombin, glukosa darah, amonia)
6. Singkirkan penyebab yang dapat diterapi
7. Kultur bakteri (darah, urin)
8. Serologi virus (TORCH)
9. FT4 dan TSH
10. Bedakan obstruksi ekstrahepatik dan kelainan intrahepatik
11. USG
12. Biopsi hati
Diferential Diagnosis
1. Atresia bilier
3
kematian pada pasien dengan penyakit hati dan merupakan indikasi utama
transplantasi hati pada anak.5
Pada umumnya, atresia bilier merupakan suatu proses yang bertahap, dengan
inflamasi progresif dan obliterasi fibrotik saluran bilier ekstrahepatik. Selama evolusi
obstruksi saluran bilier ini, pada biopsi hati akan tampak sel epitel yang
berdegenerasi, inflamasi dan fibrosis pada jaringan periduktular. Saluran empedu di
dalam hati sampai ke porta hepatis biasanya tetap paten selama minggu pertama
kehidupan, tetapi kemudian secara progresif rusak kemungkinan karena proses yang
sama dengan penyebab destruksi saluran bilier ekstrahepatik.5
Lumen duktus ekstrahepatik mengalami obliterasi pada berbagai level, hal ini
menjadi dasar untuk menentukan klasifikasi. Untuk kepentingan klinis, klasifikasi
yang paling umum digunakan adalah sebagai berikut: 1. Tipe 1 (5%)-obstruksi terjadi
pada duktus biliaris komunis (kandung empedu akan berisi empedu), 2.tipe (3%)
obstruksi terjadi pada duktus hepatikus komunis (kandung empedu tidak berisi
empedu), 3.tipe 3 (>90%) tidak terlihat lumen yang berisi empedu, obstruksi terjadi di
dalam porta hepatis.5
Gambaran klinis yang sering dijumpai pada atresia bilier adalah biasanya
terjadi pada bayi perempuan, lahir dengan berat normal, bertumbuh dengan baik pada
awalnya, dan bayi tidak tampak sakit kecuali sedikit ikterik. Bila dibandingkan
dengan hepatitis neonatal, bayi dengan atresia bilier tidak terlalu ikterik dan
umumnya terlihat keadaan umumnya baik. Kalau dilihat pada tahap dini, bayi atresia
bilier akan terlihat keadaan umumnya lebih baik dibandingkan sindrom hepatitis
4
neonatal, dan pertumbuhannya pun tetap baik, dengan berat badan naik sesuai grafik
pertumbuhan. Hal-hal inilah yang menyebabkan dokter yang kurang memahami
atresia bilier dapat terkecoh, tidak menyangka pasien yang sedang dihadapinya
sebagai atresia bilier yang memerlukan penanganan segera. Sebaliknya bayi dengan
sindrom neonatal hepatitis sering ditemukan lebih ikterus, kurang bertumbuh baik,
tampak lebih sakit dibandingkan atresia bilier.5
Breast milk jaundice adalah jenis penyakit kuning neonatal tekait dengan
menyusui. Hal ini ditandai dengan hiperbilirubinemia tidak langsung dalam bayi baru
lahir disusui yang berkembang setelah 4-7hari pertama kehidupan, tetapi lebih lama
dari ikterus fisiologis dan tidak memiliki penyebab yang dapat diidentifikasi lainnya.
Jika bayi tidak memperoleh cukup ASI, gerakan usus tidak terpacu dan frekuensi
buang air besar berkurang sehingga tidak banyak bilirubin yang dapat dikeluarkan.
Karena itu, susui bayi minimal 8-12 kali perhari khususnya dalam beberapa hari
pertama.3
3. Infeksi cytomegalovirus
Infeksi CMV bersifat endemik diseluruh dunia dan dapat terjadi sepanjang
tahun. Manusia merupakan hospes alami yang diketahui dapat terinfeksi CMV.
Penularannya dapat melalui kontak erat dari orang ke orang. Virus dapat dikeluarkan
kedalam urine, air liur, ASI dan secret vagina. Penularannya dapat melalui oral,
transfusi darah, transplantasi organ tubuh, hubungan seksual dan melalui plasenta.
CMV merupakan virus DNA untai ganda, virus ini mempunyai genom terbesar
diantara virus yang termasuk dalam famili herpesviridaeae, diameter virion CMV
100-200nm, memiliki selubung dengan neokapsid berbentuk icosahedral yang
simetris. Umumnya infeksi CMV tidak menimbulkan gejala. Beberapa gejala
penyakit yang mungkin timbul antara lain berupa demam yang tidak teratur selama
3minggu, letargi, kadang disertai kelainan hematologi seperti anemia. Gejala ini dapat
hilang secara perlahan.6
Epidemiologi
Secara keseluruhan kolestasis pada bayi terjadi cukup tinggi yaitu 1 per 2.500
kelahiran hidup. Penyebab paling umum kolestasis pada bulan-bulan pertama
5
kehidupan adalah atresia bilier dapat terjadi 1:10.000 hingga 1:15.000 bayi dan
hepatitis neonatal.2,7
Etiologi
Kolestasis ekstrahepatik
Atresia bilier ekstrahepatik
Kista duktus koledokus
Inspissated bile syndrome
Sindrom Caroli
Perforasi spontan duktus biliaris komunis
Sindrom Hepatitis Neonatal
Infeksi
Bakteri
E.coli
Syphilis
Protozoa
Toxoplasmosis
Virus
Cytomegalovirus (CMV)
Rubella
Herpesvirus
Kelainan metabolik
Sindrom Alagille
Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (PFIC)
Kelainan endokrin
Hipopituitarisme
Hipotiroidisme
Kelainan kromosom
Trisomi 18, 21
Kelainan toksik
Nutrisi parenteral
Hepatitis neonatal idiopatik
6
Klasifikasi
a. Saluran empedu
Digolongkan dalam 2bentuk, yaitu (1) Paucity saluran empedu, dan (2) Disgenesis
saluran empedu. Oleh karena secara embriologis saluran empedu intrahepatik
7
(hepatoblas) berbeda asalnya dari saluran empedu ekstrahepatik (foregut) maka
kelainan saluran empedu dapat mengenai hanya saluran intrahepatik atau hanya
saluran ekstrahepatik saja. Beberapa kelainan intrahepatik seperti ekstasia bilier dan
hepatik fibrosis kongenital, tidak mengenai saluran ekstrahepatik. Kelainan yang
disebabkan oleh infeksi virus CMV, sklerosing kolangitis, Carolis disease mengenai
kedua bagian saluran intra dan ekstrahepatik. Serum transaminase, albumin, faal
koagulasi masih dalam batas normal. Serum alkali fosfatase dan GGT akan
meningkat. Apabila proses berlanjut terus dan mengenai saluran empedu yang besar
dapat timbul ikterus, hepatomegali, hepatosplenomegali dan tanda-tanda hipertensi
portal. Paucity saluran empedu intrahepatik lebih sering ditemukan pada saat neonatal
dibanding disgenesis, dibagi menjadi sindromik dan nonsindromik. Dinamakan
paucity apabila didapatkan <0.5 saluran empedu per portal tract. Contoh dari
sindromik adalah sindrom Alagille, suatu kelainan autosomal dominan disebabkan
haploinsufisensi pada gene JAGGED 1. Sindroma ini ditemukan pada tahun 1975
merupakan penyakit multi organ pada mata (posterior embryotoxin), tulang belakang
(butterfly vertebrae), kardiovaskuler (stenosis katup pulmonal) dan muka yang
spesifik (triangular facial yaitu frontal yang dominan, mata yang dalam dan dagu
yang sempit). Nonsindromik adalah paucity saluran empedu tanpa disertai gejala
organ lain. Kelainan saluran empedu intrahepatik lainnya adalah sklerosing kolangitis
neonatal, sindroma hiperIgM, sindroma imunodefisiensi yang menyebabkan
kerusakan pada saluran empedu.3,7
b. Kelainan hepatosit
Kelainan primer terjadi pada hepatosit menyebabkan gangguan pembentukan dan
aliran empedu. Hepatosit neonatus mempunyai cadangan asam empedu yang
sedikit, fungsi transport masih prematur dan kemampuan sintesa asam empedu
yang rendah sehingga mudah terjadi kolestasis. Infeksi merupakan penyebab utama
yakni virus, bakteri dan parasit. Pada sepsis misalnya kolestasis merupakan akibat
dari respon hepatosit terhadap sitokin yang dihasilkan pada sepsis.3,7
Patofisiologi
8
dari empedu sedang bilirubin terkonjugasi merupakan bagian kecil. Bagian utama dari
aliran empedu adalah sirkulasi enterohepatik dari asam empedu. Hepatosit adalah sel
epitelial dimana permukaan basolateralnya berhubungan dengan darah portal sedang
permukaan apikal (kanalikuler) berbatasan dengan empedu. Hepatosit adalah epitel
terpolarisasi berfungsi sebagai filter dan pompa bioaktif memisahkan racun dari darah
dengan cara metabolisme dan detoksifikasi intraseluler, mengeluarkan hasil proses
tersebut kedalam empedu. Bilirubin tidak terkonjugasi yang larut lemak diambil dari
darah oleh transporter pada membran basolateral, dikonjugasi intraseluler oleh enzim
UDPGTa yang mengandung P450 menjadi bilirubin terkonjugasi yang larut air dan
dikeluarkan kedalam empedu oleh transporter mrp2. Transporter mrp2 adalah bagian
yang bertanggungjawab terhadap aliran bebas asam empedu. Walaupun asam empedu
dikeluarkan dari hepatosit kedalam empedu oleh transporter lain, yaitu pompa aktif
asam empedu. Pada keadaan dimana aliran asam empedu menurun, sekresi dari
bilirubin terkonjugasi juga terganggu menyebabkan hiperbilirubinemia terkonjugasi.
Proses yang terjadi dihati seperti inflamasi, obstruksi, gangguan metabolik dan
iskemia menimbulkan gangguan pada transporter hepatobilier menyebabkan
penurunan aliran empedu dan hiperbilirubinemi terkonjugasi.8
Metabolisme bilirubin
9
ke usus. Didalam usus, bilirubin direk ini akan terikat oleh makanan dan dikeluarkan
sebagai sterkobilin bersama dengan tinja. Apabila tidak ada makanan didalam usus,
bilirubin direk ini akan diubah oleh enzim didalam usus yang juga terdapat dalam ASI
yaitu beta-glukoronidase menjadi bilirubin indirek yang akan diserap kembali dari
dalam usus kedalam aliran darah. Bilirubin indirek ini akan diikat oleh albumin dan
kembali kedalam hati, rangkaian ini disebut sirkulus enterohepatik (rantai usus-hati).8
Gejala Klinis
Gejala utama yang dapat dilihat pada bayi adalah perubahan warna menjadi
kuning yang dapat dilihat pada mata, rongga mulut, dan kulit. Perubahan ini awalnya
mudah tampak dari mata lalu apabila makin berat dapat menjalar hingga ke dada,
perut, tangan, paha, hingga ke telapak kaki. Penting untuk mengetahui kapan awal
mula terjadinya kuning pada bayi tersebut karena dapat menentukan apakah ikterus
ini bersifat fisiologis atau bersifat patologis. Selain itu, pada bayi dengan ikterus
neonatorus fisiologis, bayi tampak sehat dan tidak rewel. Apabila ditemukan kuning
disertai dengan anak lesu, malas menyusu, dan rewel, perlu dicurigai sebagai ikterus
neonatorus patologis dan memerlukan pemeriksaan lebih lanjut.6
10
Terdapat dua jenis ikterus yaitu yang fisiologis dan patologis. Ikterus fisiologi
adalah ikterus yang timbul pada hari kedua dan hari ketiga serta tidak mempunyai
dasar patologi atau tidak mempunyai potensi menjadi karena ikterus. Adapun tanda-
tanda sebagai berikut:6
Ikterus patologis adalah ikterus yang mempunyai dasar patologis atau kadar bilirubin
mencapai suatu nilai yang disebut hiperbilirubinemia. Adapun tanda-tandanya sebagai
berikut:6
Penatalaksanaan
Pada bayi dengan usia 2-3minggu yang masih mengalami kuning dianjurkan
untuk dilakukan pemeriksaan terutama pemeriksaan bilirubin direk.2,3,5
11
Fenobarbital merangsang enzim glukuronil transferase (merangsang ekskresi
bilirubin), enzim sitokrom P450 (untuk oksigenasi toksin), enzim Na-K-ase
(menginduksi aliran empedu).
- Terapi bedah dilakukan portoenterostomy Kasai, pasien yang dioperasi kasai
tetap hidup sampai 4tahun pasca operasi 30hari (49%), 31-90hari (36%) dan
>90hari (23%) dan harus dilanjutkan dengan transplan hati.
- Antibiotik ataupun antiviral pada neonatal hepatitis.2
Komplikasi
a. Kolesistitis akut
Faktor yang mempengaruhi terjadinya serangan kolesistitis akut adalah stasis
cairan empedu, infeksi kuman dan iskemia dinding kandung empedu.
Penyebab utama kolesistitis akut adalah batu kandung empedu (90%) yang
terletak di duktus sistikus yang menyebabkan stasis cairan empedu, sedangkan
sebagian kecil kasus timbul tanpa adanya batu empedu. Diperkirakan banyak
faktor yang berpengaruh sebagai penyebab terjadinya komplikasi ini, seperti
kepekaan cairan empedu, kolesterol, prostaglandin yang merusak lapisan
mukosa dinding kandung empedu diikuti oleh reaksi inflamasi dan supurasi.
b. Kolestasis kronik
Kolestasis kronik lebih sering dijumpai diklinis dan lebih sering timbul
perlahan-lahan, penderita yang memiliki resiko tinggi terkena komplikasi
kronik pada setiap bentuk kolestasis neonatus.
Kesimpulan
Pada kasus ini, yaitu bayi berusia 2bulan dengan keluhan kulit kuning sejak
usia 2 minggu menderita neonatal kolestasis. Ikterus adalah perubahan warna kuning
akibat deposisi bilirubin berlebihan pada jaringan; misalkan yang tersering terlihat
adalah pada kulit dan konjungtiva mata. Sedangkan definisi ikterus neonatorum
adalah keadaan ikterus yang terjadi pada bayi baru lahir dengan keadaan meningginya
12
kadar bilirubun di dalam jaringan ekstravaskuler sehingga kulit, konjungtiva, mukosa
dan alat tubuh lainnya berwarna kuning. Ikterus juga disebut sebagai keadaan
bersifat toksik pada semua jaringan terutama otak yang menyebabkan kolestasis
nenonatorum.
Daftar Pustaka
1. Ilmu kesehatan anak: buku kuliah 3. Jakarta: Bagian Ilmu Kesehatan Anak
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2007.h.299-301
2. Tanto C. Kapita selekta kedokteran. Jakarta; Media Aesculapius: 2014.h.536-38
3. Marcdante KJ, Kliegman RM. Nelson essentials of Pediatrics. 7th ed. United
States of America; Elsevier Saunders: 2015.p.219-21
4. T, Clayden G. Illustrated textbook of Paediatrics. 4th ed. China; Mosby Elsevier:
2012.p.271-75
5. Burns CE, Dunn AM, Brady MA, Starr NB, Blosser CG. Pediatric primary care.
5th ed. United States of America; Elsevier Saunders: 2015.p.766-83
6. World Health Organization, Roespandi H, Nurhamzah W. Pelayanan kesehatan
anak di rumah sakit. Jakarta; WHO: 2009.h.68-69
7. Oswari, Hanifah. Kolestasis: atresia bilier dan sindrom hepatitis neonatal dalam
Diagnosis dan Tatalaksana Penyakit anak dengan Gejala Kuning. Departemen
Ilmu kesehatan Anak FKUI: Jakarta, 2007
8. Huether SE, McCance KL. Understanding Pathophysiology. 5th ed. United States
of America; Mosby Elsevier: 2012.p.910-18
13