ETIOPATOGENESIS

A. Etiologi

Etiologi ensefalopati dengue sama dengan dengue fever, yaitu virus

dengue. Virus Dengue merupakan salah satu virus yang termasuk dalam famili

Flavividae. Virion Dengue merupakan partikel sferis dengan diameter

nukleokapsid 30nm dan ketebalan selubung 10 mm, sehingga diameter virion

kira-kira 50 nm. Genon virus Dengue terdiri dari asam ribonuleat berserat tunggal

panjangnya kira-kira 11 kilobasa. Genon terdiri dari protein structural dan protein

non structural, yaitu gen C mengkode sintesa nukleokapsid (Capsid), gen M

mengkode sintesa protein M (Membran) dangan E mengkode sentesa glikoprotein

selubung (Envelope).1

Gambar. Virus Dengue dengan TEM micrograph1

Klasifikasi Virus Dengue2

Group: Group IV ((+)ssRNA)

Family: Flaviviridae

Genus: Flavivirus

Species: Dengue virus

Virus Dengue adalah virus dengan untaian tunggal, virus RNA (famili

Flaviviridae) yang muncul dengan empat serotype antigen yang berbeda. Setiap

serotype secara genetik memiliki perbedaan. Meskipun infeksi secara umum

(terutama infeksi primer) simtomatik sama, seluruh tipe virus ini berhubungan

dengan demam Dengue, dan demam adalah gejala minor. Infeksi primer

menghasilkan imunitas jangka panjang terhadap infeksi sekunder dengan serotype

lainnya. Hal ini meningkatkan dalam resiko kebanyakan hasil dari reaksi silang

antibodi dan sel T yang meningkatkan tingkat infeksi dan secara langsung

melibatkan patifisiologi demam berdarah dengue.1,2

Demam Dengue/Demam Berdarah Dengue disebabkan virus yang

termasuk kelompok B Arthropod borne virus (Arbovirus), kelompok Flavivirus

dan keluarga Flaviridae. Virus Dengue dewasa terdiri dari genom asam ribo

nukleat berserat tunggal yang dikelilingi oleh nukleo kapsid dengan diameter

sekitar 30 nm. Nukleo kapsid dikelilingi oleh selubung lemak dengan ketebalan

sekitar 10 nm. Diameter keseluruhan dari virion tersebut kira-kira 50 nm. Genom

virus Dengue mempunyai berat molekul 11 Kb yang tersusun dari protein

struktural dan protein non struktural. Protein strukturalnya yaitu protein core atau

nukleo kapsid (C), protein envelove (E), dan protein pre membran (pre-M).

Sedangkan protein non struktural terdiri dari protein NS-1, NS-2A, NS-2B, NS-3,

NS-4A, NS-4B, dan NS-5. Dalam merangsang pembentukan anti bodi diantara

protein struktural, urutan imunogenitas tertinggi adalah protein E, kemudian

diikuti protein pre-M dan C. Sedangkan pada protein non struktural yang paling

berperan adalah protein NS-1.2,3

Infeksi Demam Dengue/Demam Berdarah Dengue ditularkan pada

manusia melalui gigitan nyamuk Aedes aegypti dan Aedes albopictus. Nyamuk-

nyamuk ini termasuk dalam famili Culicidae, sub genus Stegomyia yang tersebar

secara kosmopolit. Epidemi nyamuk Aedes aegypti dan Aedes albopictus, tersebar

di Asia, Afrika, Amerika Tengah dan Selatan dan Pasifik. Di Indonesia, nyamuk

tersebar di seluruh Indonesia (terutama pada musim penghujan), kecuali di daerah

pada ketinggian di atas 1000 meter dari permukaan laut. Nyamuk betina

menghisap darah vertebra sedangkan yang jantan menghisap air madu atau air

gula. Bila sudah dewasa nyamuk mempunyai sayap berwarna hitam, badan dan

kaki berbercak putih, lalu bertelur di mana saja di wadah-wadah penampungan

air. Nyamuk ini mempunyai jarak terbang kira-kira 50 meter dan menggigit

terutama siang hari, di dalam rumah atau tempat-tempat yang tidak diterangi

matahari.3

Di Indonesia, nyamuk ini tersebar di seluruh Indonesia (terutama pada

musim penghujan), kecuali di daerah pada ketinggian di atas 1000 m dari

permukaan laut. Nyamuk betina mengisap darah vertebrata sedangkan nyamuk

jantan menghisap air madu atau air gula. Bila sudah dewasa, nyamuk mempunyai

sayap berwarna hitam, badan dan kaki berbercak putih, lalu bertelur di mana saja

di wadah-wadah penampungan air. Nyamuk ini mempunyai jarak terbang kira-

kira 50 m dan menggigit terutama siang hari, di dalam rumah atau tempat-tempat

yang tidak diterangi sinar matahari (DEPKES RI, 2004).

B. Cara penularan virus dengue dan pathogenesis ensefalopati dengue

Gambar. Jalur infeksi primer virus dengue

Virus yang ada di kelenjar ludah nyamuk ditularkan ke manusia melalui

gigitan. Kemudian virusbereplikasi di dalam tubuh manusia pada organ targetnya

seperti makrofag, monosit, dan sel Kuppfer kemudian menginfeksi sel-sel darah

putih dan jaringan limfatik. Virus dilepaskan dan bersirkulasi dalam darah. Di

tubuh manusia virus memerlukan waktu masa tunas intrinsik 4-6 hari sebelum

menimbulkan penyakit. Nyamuk kedua akan menghisap virus yang ada di darah

manusia. Kemudian virus bereplikasi di usus dan organ lain yang selanjutnya

akan menginfeksi kelenjar ludah nyamuk. Virus bereplikasi dalam kelenjar ludah

nyamuk untuk selanjutnya siap-siap ditularkan kembali kepada manusia lainnya.

Periode ini disebut masa tunas ekstrinsik yaitu 8-10 hari. Sekali virus dapat masuk

dan berkembangbiak dalam tubuh nyamuk, nyamuk tersebut akan dapat

emnularkan virus selama hidupnya (infektif).

Respon imun yang diketahui berperan dalam pathogenesis DBD adalah:4

1. Respon humoral berupa pembentukan antibody yang berparan dalam proses

netralisasi virus, sitolisis yang dimeasi komplemen dan sitotoksisitas yang

dimediasi antibody. Antibody terhadap virus dengue berperan dalam

mempercepat replikasi virus pad monosit atau makrofag. Hipotesis ini disebut

antibody dependent enhancement (ADE);

2. Limfosit T baik T-helper (CD4) dan T sitotoksik (CD8) berepran dalam

respon imun seluler terhadap virus dengue. Diferensiasi T helper yaitu TH1

akan memproduksi interferon gamma, IL-2 dan limfokin, sedangkan TH2

memproduksi IL-4, IL-5, IL-6 dan IL-10;

3. Monosit dan makrolag berperan dalam fagositosis virus dengan opsonisasi

antibodi. Namun proses fagositosis ini menyebabkan peningkatan replikasi

virus dan sekresi sitokin oleh makrofag;

4. Selain itu aktivitasi komplemen oleh kompleks imun menyebabkan

terbentuknya C3a dan C5a.

Dalam pedoman WHO 2011,5,6,7 infeksi virus dengue yang simtomatik

dibagi menjadi undifferentiated fever, demam dengue, demam berdarah dengue,

dan expanded dengue syndrome (unusual/ atypical manifestations). Unusual

manifestations jarang terjadi. Beberapa tahun terakhir dilaporkan kasus-kasus

dengue di beberapa daerah endemis meningkat dan terjadi keterlibatan beberapa

organ yang meliputi organ SSP, hati, ginjal, dan organ lainnya.6,7 Hal ini

diakibatkan oleh komplikasi dari syok berat atau kondisi penyakit penyerta/

komorbiditas atau ko-infeksi pada pejamu. Manifestasi neurologis demam dengue

sebagian besar berhubungan dengan serotype DENV-2 dan DENV-3. Serotype ini

ditemukan pada kasus encephalitis, meningitis dan myelitis.17

Ensefalopati dengue dapat disebabkan oleh syok berat akibat syok yang

berkepanjangan dengan perdarahan ataupun kelebihan cairan, gangguan

metabolisme seperti sindrom Reye, penggunaan obat hepatotoksik, penyakit hati

yang mendasari seperti karier hepatitis B atau thalasemia, gangguan

keseimbangan elektrolit seperti hiponatremia dan hipokalsemia, hipoksemia,

hipoglikemia, perdarahan intrakranial, edema serebral, gagal hati, atau gagal

ginjal atau keduanya.6,8,9,10

Laporan Cam dkk9 mendemonstrasikan kemung- kinan dampak

neurotropik langsung virus dengue, pada studi binatang menunjukkan bahwa virus

menyebabkan kerusakan sawar darah otak yang dimediasi oleh sitokin. Studi yang

lain mengamati virus dengue pada CSS (5/6 pasien) dengan ensefalitis

menunjukkan bahwa virus dapat melewati sawar darah otak dan secara langsung

menginvasi otak.12 Publikasi studi postmortem pasien DBD yang meninggal

disertai infeksi SSP menunjukkan lesi yang tidak spesifik, edema, kongesti

vaskular dan perdarahan fokal.13,14

Studi oleh Salomon dkk di Vietnam mendapatkan 7/21 (33,3%) pasien

dengue dengan infeksi SSP adalah infeksi primer, 13/21 (61,9%) dengan infeksi

sekunder dan 1/21 (4,8%) tidak dapat diklasifikasikan. Studi tersebut

menunjukkan infeksi sekunder lebih sering menyebabkan ensefalopati dengue

daripada infeksi primer.

 Keterlibatan fungsi hati sering ditemukan selama infeksi dengue,

khususnya pada pasien DBD, namun pada umumnya ringan dan tidak meningkat

lebih dari lima kali nilai normal. Peningkatan enzim hati pada pasien DBD sering

ditemukan dan dapat merefleksikan gangguan hati,15 sehingga menyebabkan

hepatic encephalopathy seperti yang dilaporkan banyak penulis.

Pada pasien dengan manifestasi tidak lazim seperti ensefalopati dengue,

terdapat kemungkinan superimposed infection atau disfungsi organ multipel yang

dicetuskan oleh cedera mukosa saluran cerna lewat translokasi bakteri atau respon

inflamasi sistemik.16 Pada keadaan ini antibiotik dapat diberikan untuk mengobati

atau mencegah keadaan tersebut.

Dapus:

1. Massi, Nasrum M..Teknik Identifikasi Serotipe Virus Dengue (DEN 1-4)

dengan Uji Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction (RT-PCR).

2005 diakses pada:

http://med.unhas.ac.id/DataJurnal/tahun2006vol2007/artikel%20masuk%2

02006%20ok/TPTeknik%20Identifikasi%20_dr.%20Muh.%20Nasrum.pdf

2. Kusumawati, R. Lia. Teori Sequential Infection dari Halstead. 2005.

Diakses pada: http://library.usu.ac.id/download/fk/mikrobiologi-

lia%20kusumawati.pdf.

3. Siswono. Demam Berdarah Dengue dan Permasalahannya. 2004.

4. WHO. Dengue Virus Infection Global Management. 2000

5. Kanade T, Shah I. Dengue encephalopathy. J Vector Borne Dis.

2011;48:180-1
6. George R, Liam CK, Chua CT, Lam SK, Pang T, Geethan R, Foo LS.

Unusual clinical manifestations of dengue virus infection. Southeast Asian

J Trop Med Public Health. 1988;19:585-90.

7. Nimmannitya S, Thisyakorn U, Hemsrichart V. Dengue haemorrhagic

fever with unusual manifestations. Southeast Asian J Trop Med Public

Health. 1987;18:398-406.

8. Rampengan TH. Penyakit infeksi tropik pada anak edisi 2. Jakarta, EGC

2008; 122-49.

9. Cam BV, Fonsmark L, Hue NB, Phuong NT, Poulsen A, Heegaard ED.

Prospective case-control study of encephalopathy in children with dengue

hemorrhagic fever. Am J Trop Med Hyg 2001; 65: 848-51.

10. Kumar R, Tripathi S, Tambe J, Arora V, Srivastava A, Nag V. Dengue

encephalopathy in children in Northern India: clinical features and

comparison with non dengue. J of Neurological Sciences 2008:41-8.

11. Hadinegoro SR, Satari HI, penyunting. Demam berdarah dengue naskah

lengkap pelatihan bagi pelatih dokter spesialis anak dan dokter spesialis

penyakit dalam dalam tatalaksana kasus DBD. Balai Penerbit FKUI 2000.

12. Lum LC, Lam SK, Choy YS, George R, Harun F. Dengue encephalitis: a

true entity? Am J Trop Med Hyg 1996;54:256-9.

13. Gulati S dan Maheswari A. Atypical manifestations of dengue. Trop Med

and International Health 2007;12:1087-95.

14. Hemungkorn M, Thisyakorn U, Thisyakorn C. Dengue infection: a

growing global health threat. Bio Science Trends 2007;1:90-6.

15. Souza L, Alves J, Noaueira R, dkk. Aminotransferase changes and acute

hepatitis in patients with dengue fever: analysis of 1,585 cases. Braz J

Infect Dis 2004;8:156- 63.

16. Petdachai. Hepatic dysfunction in children with dengue shock syndrome.

Dengue bulletin 2005;29:112-8.

17. Sohler MP, Rosadas C, Castro MJC. Neurological complications in

dengue infection: a review for clinical practice. Scielo. 2015