Anda di halaman 1dari 10

Alpha dan Beta Thalassemia

Herbert L. MUNCIE, JR., MD, dan JAMES S. CAMPBELL, MD, Louisiana Pusat Ilmu
Kesehatan Universitas Negeri, New Orleans, Louisiana

. Am Fam Physician 2009 15 Agustus; 80 (4): 339-344.

Informasi pasien: Lihat handout terkait pada thalassemia, yang ditulis oleh penulis artikel
ini.

Konten klinis ini sesuai dengan kriteria AAFP untuk pendidikan kedokteran penerus berbasis
bukti (EB CME).

Versi ini artikel termasuk konten tambahan.

Thalassemia adalah sekelompok gangguan hematologi diwariskan disebabkan oleh cacat


dalam sintesis satu atau lebih rantai hemoglobin. Alpha thalassemia disebabkan oleh
berkurang atau tidak ada sintesis rantai globin alpha, dan beta thalassemia disebabkan oleh
sintesis berkurang atau tidak ada rantai globin beta. Ketidakseimbangan rantai globin
menyebabkan hemolisis dan merusak eritropoiesis. Operator diam alpha thalassemia dan
orang dengan alpha atau beta thalassemia trait tidak menunjukkan gejala dan tidak
memerlukan pengobatan. Alpha thalassemia intermedia, atau penyakit H hemoglobin,
menyebabkan anemia hemolitik. Alpha thalassemia mayor dengan hemoglobin Bart biasanya
menghasilkan berakibat fatal hidrops fetalis. Thalassemia beta penyebab utama anemia
hemolitik, pertumbuhan yang buruk, dan kelainan tulang pada masa bayi. Anak yang terkena
dampak akan membutuhkan transfusi darah seumur hidup teratur. Beta thalassemia
intermedia kurang parah dari beta thalassemia mayor dan mungkin memerlukan transfusi
darah episodik. Pasien tergantung transfusi akan mengembangkan kelebihan zat besi dan
membutuhkan terapi khelasi untuk menghapus kelebihan zat besi. Transplantasi sumsum
tulang dapat bersifat kuratif untuk beberapa anak-anak dengan beta thalassemia mayor. Orang
dengan talasemia harus dirujuk untuk konseling genetik prakonsepsi, dan orang-orang dengan
alpha thalassemia trait harus mempertimbangkan chorionic villus sampling untuk
mendiagnosa bayi dengan hemoglobin Bart, yang meningkatkan risiko toksemia dan
postpartum pendarahan. Orang dengan sifat thalassemia memiliki harapan hidup yang
normal. Orang dengan beta thalassemia mayor sering mati dari komplikasi jantung dari
kelebihan zat besi sebesar 30 tahun.

Thalassemia (nama dari kata Yunani untuk laut, thalassa 1) adalah kelompok autosomal
resesif diwariskan gangguan hematologi 2 yang menyebabkan anemia hemolitik karena
penurunan atau tidak ada sintesis rantai globin a. Ketidakseimbangan rantai globin
menyebabkan hemolisis dan merusak eritropoiesis. Dokter keluarga perlu tahu bagaimana
untuk mendiagnosa thalassemia, bagaimana membedakan mereka dari penyebab lain dari
anemia mikrositik, dan pilihan pengobatan untuk bentuk parah dari thalassemia.

Epidemiologi
Sekitar 5 persen dari populasi dunia memiliki varian globin, tetapi hanya 1,7 persen memiliki
alpha atau beta thalassemia trait. 2 Thalassemia mempengaruhi laki-laki dan perempuan
sama-sama dan terjadi pada sekitar 4,4 dari setiap 10.000 kelahiran hidup. Alpha thalassemia
paling sering terjadi pada orang keturunan Afrika dan di Asia Tenggara, dan beta thalassemia
paling sering terjadi pada orang dari Mediterania, Afrika, dan Asia Tenggara keturunan.
Talasemia mempengaruhi 5 sampai 30 persen dari orang-orang di kelompok-kelompok etnis.
2

Lihat / Cetak Table

SORT: REKOMENDASI UNTUK PRAKTEK KEY

Peringkat
Rekomendasi klinis bukti Referensi
Orang dengan anemia dari sifat thalassemia tidak harus mengambil C 2, 6
suplemen zat besi kecuali mereka memiliki kekurangan zat besi hidup
berdampingan.
Orang dengan beta thalassemia mayor memerlukan transfusi darah B 2, 15
seumur hidup periodik untuk mempertahankan kadar hemoglobin
lebih tinggi dari 9,5 g per dL (95 g per L) dan mempertahankan
pertumbuhan normal.
Orang dengan beta thalassemia mayor memerlukan terapi khelasi SEBUAH 16
untuk kelebihan zat besi.
Orang yang berisiko memiliki anak dengan talasemia harus C 20, 21
ditawarkan konseling genetik prakonsepsi.

A = konsisten, baik-kualitas bukti pasien berorientasi; B = tidak konsisten atau terbatas-


kualitas bukti pasien berorientasi; C = konsensus, bukti penyakit-berorientasi, praktek yang
biasa, pendapat ahli, atau seri kasus. Untuk informasi tentang SORT sistem rating bukti, pergi
ke http://www.aafp.org/afpsort.xml.

Patofisiologi
Hemoglobin terdiri dari cincin heme yang mengandung besi dan empat rantai globin: dua alfa
dan dua nonalpha. Komposisi dari empat rantai globin menentukan jenis hemoglobin.
Hemoglobin janin (HbF) memiliki dua alfa dan dua rantai gamma (alpha 2 gamma 2). Dewasa
hemoglobin A (HbA) memiliki dua alfa dan dua rantai beta (alpha 2 beta 2), sedangkan
hemoglobin A2 (HbA2) memiliki dua alfa dan dua rantai delta (alpha 2 delta 2). Saat lahir,
HbF menyumbang sekitar 80 persen dari hemoglobin dan HbA menyumbang 20 persen. 3
Transisi dari sintesis gamma globin (HbF) untuk sintesis beta globin (HbA) dimulai sebelum
kelahiran. Sekitar usia enam bulan, bayi sehat akan dialihkan ke sebagian besar HbA,
sejumlah kecil HbA2, dan diabaikan HbF. Gambar 1 menunjukkan normal dan abnormal
hemoglobin.

Lihat / Cetak Gambar


Gambar 1.

Normal (hemoglobin F, A, dan A2) dan abnormal (hemoglobin H dan Bart) hemoglobin.
Hemoglobin terdiri dari cincin heme yang mengandung besi dan empat rantai globin: dua alfa
dan dua nonalpha. Komposisi dari empat rantai globin menentukan jenis hemoglobin.

ALPHA THALASEMIA

Alpha thalassemia merupakan hasil sintesis kekurangan atau tidak ada rantai globin alpha,
yang mengarah ke rantai beta globin kelebihan. Alpha produksi rantai globin dikendalikan
oleh dua gen pada setiap kromosom 16 (Tabel 1 4, 5). Produksi kekurangan biasanya
disebabkan oleh penghapusan satu atau lebih dari gen ini. Sebuah hasil penghapusan gen
tunggal dalam alpha thalassemia carrier diam, yang asimtomatik dengan temuan hematologi
normal. Penghapusan dua gen menyebabkan alpha thalassemia trait (minor) dengan
mikrositosis dan biasanya tidak ada anemia. Hasil penghapusan tiga gen dalam produksi
signifikan hemoglobin H (HbH), yang memiliki empat rantai beta (beta 4). Alpha thalassemia
intermedia, atau penyakit HbH, menyebabkan anemia mikrositik, hemolisis, dan
splenomegali. Hasil penghapusan empat gen dalam produksi yang signifikan dari hemoglobin
Bart (Hb Bart), yang memiliki empat rantai gamma (gamma 4). Alpha thalassemia mayor
dengan Hb Bart biasanya menghasilkan berakibat fatal hidrops fetalis.

Lihat / Cetak Table


Tabel 1.

Bentuk prototipe dari Alpha Thalassemia

Variasi Kromosom 16 Tanda dan gejala


Alpha pembawa thalassemia Salah satu dari Asimtomatik
diam empat
penghapusan gen
Alpha thalassemia trait Dua dari empat Asimtomatik
penghapusan gen
Hemoglobin Constant Musim Output berkurang Diam atau sedikit gejala
Semi alpha globin
Alpha thalassemia intermedia Tiga dari empat Sedang untuk anemia hemolitik berat,
dengan H hemoglobin penghapusan gen tingkat sederhana eritropoiesis yang tidak
signifikan (penyakit efektif, splenomegali, tulang variabel
hemoglobin H) perubahan 4
Alpha thalassemia mayor Empat dari empat Penyebab hydrops fetalis nonimun,
dengan hemoglobin signifikan penghapusan gen biasanya berakibat fatal 5
Bart

Informasi dari referensi 4 dan 5.

THALASEMIA BETA

Thalassemia beta adalah hasil sintesis kekurangan atau tidak ada rantai globin beta, yang
menyebabkan rantai alpha kelebihan. Sintesis globin beta dikendalikan oleh satu gen pada
setiap kromosom 11. Beta thalassemia terjadi dari salah lebih dari 200 mutasi titik dan
(jarang) penghapusan dari dua gen. Beta produksi rantai globin dapat berkisar dari hampir
normal untuk benar-benar absen, yang mengarah ke berbagai tingkat kelebihan alpha globin
beta untuk produksi rantai globin. Cacat satu gen, beta thalassemia trait (minor), adalah
asimtomatik dan hasil dalam mikrositosis dan anemia ringan. Jika sintesis dari kedua gen
yang sangat berkurang atau tidak ada, orang tersebut memiliki beta thalassemia mayor, juga
dikenal sebagai anemia Cooley. Orang dengan beta thalassemia mayor hampir tidak pernah
gejala saat lahir karena adanya HbF, tetapi gejala mulai mengembangkan enam bulan usia.
Jika sintesis rantai beta kurang sangat berkurang, orang tersebut memiliki beta thalassemia
intermedia. Orang-orang ini mengalami gejala yang kurang parah dan tidak memerlukan
transfusi seumur hidup untuk bertahan hidup selama 20 tahun (Tabel 2). 6

Lihat / Cetak Table


Tabel 2.

Bentuk prototipe dari Beta Thalassemia


Variasi Kromosom 11 Tanda dan gejala
Beta Cacat satu gen Asimtomatik
thalassemia
trait
Beta Dua gen cacat (ringan Variabel derajat keparahan gejala thalasemia
thalassemia sampai sedang penurunan mayor
intermedia dalam sintesis beta globin)
Beta Dua gen cacat (penurunan Pembengkakan perut, gangguan pertumbuhan,
thalassemia berat pada sintesis beta lekas marah, sakit kuning, pucat, kelainan tulang,
mayor globin) splenomegali; membutuhkan transfusi darah
seumur hidup 6

Informasi dari referensi 6.

Hemoglobinopathies DENGAN THALASEMIA

Sebuah hemoglobinopati adalah cacat genetik yang menghasilkan struktur abnormal rantai
globin. Hasil A thalassemia dalam jumlah abnormal rendah dari rantai globin. Jarang, orang
akan memiliki hidup bersama hemoglobinopati dan thalassemia (Tabel Online).

Diagnosa
Kebanyakan orang dengan talasemia yang ditemukan secara kebetulan ketika hitung darah
lengkap mereka menunjukkan anemia mikrositik ringan. Anemia mikrositik dapat disebabkan
oleh kekurangan zat besi, talasemia, keracunan timbal, anemia sideroblastik, atau anemia
penyakit kronis. Volume rata-rata corpuscular (MCV), lebar distribusi sel darah merah
(RDW), dan riwayat pasien dapat mengecualikan beberapa etiologi tersebut. MCV biasanya
kurang dari 75 fl talasemia dan jarang kurang dari 80 fl di kekurangan zat besi sampai
hematokrit kurang dari 30 persen. Untuk anak-anak, indeks Mentzer (MCV / jumlah sel darah
merah) dapat membantu membedakan antara defisiensi besi dan talasemia. Defisiensi besi,
rasio biasanya lebih besar dari 13, sedangkan hasil thalassemia nilai kurang dari 13. Sebuah
rasio 13 akan dianggap tidak pasti. 7

RDW dapat membantu dalam membedakan kekurangan zat besi dan anemia sideroblastik
dari thalassemia (Tabel 3). RDW akan meningkat pada lebih dari 90 persen orang dengan
kekurangan zat besi, tetapi hanya 50 persen orang dengan talasemia. 8 RDW biasanya
meningkat pada anemia sideroblastik. Oleh karena itu, meskipun anemia mikrositik dengan
RDW yang normal akan hampir selalu karena thalassemia, orang dengan RDW tinggi akan
memerlukan pengujian tambahan (Gambar 2). 9

Lihat / Cetak Table


Tabel 3.

Indeks hematologi dari Defisiensi Besi dan Alpha dan Beta Thalassemia

Kekurangan zat
Uji besi Thalassemia beta Alpha thalassemia
Kekurangan zat
Uji besi Thalassemia beta Alpha thalassemia
MCV (abnormal jika <80 fl Rendah Rendah Rendah
pada orang dewasa; <70 fl pada
anak-anak enam bulan sampai
enam tahun, dan <76 fl pada
anak-anak tujuh hingga 12
tahun)
Lebar distribusi sel darah merah Tinggi Normal; kadang- Normal
kadang tinggi
Feritin Rendah Normal Normal
Indeks Mentzer untuk anak- > 13 <13 <13
anak (MCV count / sel darah
merah)
Hb elektroforesis Normal Peningkatan HbA2, Dewasa: Bayi baru
(mungkin telah mengurangi HbA, lahir yang normal:
mengurangi dan mungkin mungkin memiliki
HbA2) meningkat HbF HbH atau Hb Bart

Hb = hemoglobin; HbF = hemoglobin janin; MCV = berarti volume sel.

Lihat / Cetak Gambar

Penggunaan Nilai RDW dalam Diagnosis Thalasemia

Gambar 2.

Algoritma dari penggunaan nilai RDW untuk membantu dalam mendiagnosis talasemia.
(MCV = nilai rata-rata corpuscular; RDW = darah merah lebar distribusi sel.)
Informasi dari referensi 9.

Tes tambahan termasuk feritin serum, apusan perifer, hemoglobin elektroforesis, kadar timbal
serum, dan jarang sumsum tulang aspirasi. Serum feritin adalah tes terbaik untuk skrining
anemia defisiensi besi. 10 Dengan tidak adanya peradangan, tingkat feritin yang normal
umumnya tidak termasuk kekurangan zat besi. Besi serum, kapasitas total besi pengikat, dan
saturasi transferin jarang diperlukan. Anemia sideroblastik dapat dikecualikan dengan
pemeriksaan pap perifer atau aspirasi sumsum tulang. Tingkat serum memimpin yang normal
tidak termasuk keracunan timah. Anemia penyakit kronis yang paling sering anemia ringan
normokromik normositik. Jika talasemia masih dicurigai, elektroforesis hemoglobin dapat
membantu mendiagnosa kondisi.

Hemoglobin elektroforesis dengan beta thalassemia trait biasanya telah berkurang atau tidak
ada HbA, peningkatan kadar HbA2, dan peningkatan HbF. 2 Namun, konsentrasi normal
HbA2 tidak mengesampingkan beta thalassemia trait, terutama jika ada kekurangan zat besi
hidup berdampingan, yang dapat menurunkan tingkat HbA2 ke kisaran normal. Pada periode
baru lahir, jika elektroforesis menunjukkan Hb Bart atau HbH, bayi memiliki alpha
thalassemia. Hemoglobin elektroforesis biasanya normal pada orang dewasa dengan alpha
thalassemia trait.

Orang dengan beta thalassemia mayor didiagnosis selama masa bayi. Pucat, lekas marah,
gangguan pertumbuhan, pembengkakan perut, dan penyakit kuning muncul selama enam
bulan kedua kehidupan. 6

Orang dengan anemia mikrositik tetapi gejala ringan yang dimulai di kemudian hari memiliki
beta thalassemia intermedia.

Komplikasi
Komplikasi yang terjadi dengan beta thalassemia mayor atau intermedia terkait dengan
stimulasi berlebihan dari sumsum tulang, eritropoiesis yang tidak efektif, dan kelebihan zat
besi dari transfusi darah secara teratur. Bayi yang tidak diobati memiliki pertumbuhan yang
buruk, kelainan tulang, dan penyakit kuning. Alpha thalassemia intermedia, atau penyakit
HbH, menyebabkan hemolisis dan anemia berat. Alpha thalassemia mayor dengan penyebab
Hb Bart nonimmune hydrops fetalis dalam rahim, yang hampir selalu berakibat fatal.

Dengan beberapa transfusi darah dan penyerapan lanjutan dari besi usus, kelebihan zat besi
berkembang. Besi diendapkan di organ visceral (terutama jantung, hati, dan kelenjar
endokrin), dan kebanyakan kematian pasien disebabkan oleh komplikasi jantung. 11
endokrinopati, terutama hipogonadisme dan diabetes mellitus, dapat terjadi pada remaja dan
orang dewasa. 2

Splenomegali selalu berkembang dalam thalassemia simtomatik. Splenomegali dapat


memperburuk anemia dan kadang-kadang menyebabkan neutropenia dan trombositopenia.

Peristiwa tromboemboli, vena dan arteri, yang tidak biasa. Orang dengan intermedia beta
thalassemia mayor atau mungkin mengembangkan negara hiperkoagulasi kronis, 12 terutama
setelah splenektomi. 13
Osteopenia dan osteoporosis sedang ditemukan lebih sering sebagai orang dengan talasemia
mayor hidup lebih lama. Satu studi menemukan osteoporosis di 51 persen dari orang-orang
yang lebih tua dari 12 tahun dengan thalassemia mayor. 14

Masalah Manajemen Umum


Orang dengan talasemia memerlukan perawatan atau pemantauan jangka panjang. Mereka
biasanya tidak memiliki kekurangan zat besi, sehingga suplemen zat besi tidak akan
memperbaiki anemia mereka. Dengan demikian, terapi besi hanya boleh diberikan jika
kekurangan zat besi terjadi. 2, 6

Transfusi darah

Orang dengan beta thalassemia mayor memerlukan transfusi darah secara berkala dan seumur
hidup untuk mempertahankan tingkat hemoglobin lebih tinggi dari 9,5 g per dL (95 g per L)
dan mempertahankan pertumbuhan normal. 2, 15 Kebutuhan transfusi darah mungkin mulai
sedini usia enam bulan . Untuk orang dengan beta thalassemia intermedia, keputusan untuk
transfusi adalah penilaian klinis yang lebih subjektif. Kebutuhan transfusi yang episodik dan
menjadi diperlukan bila hemoglobin seseorang tidak memadai untuk hidup normal atau
ketika anemia merusak pertumbuhan dan perkembangan.

Alpha thalassemia intermedia, atau penyakit HbH, menyebabkan ringan sampai sedang
hemolisis. Transfusi sesekali akan diperlukan tergantung pada tingkat keparahan kondisi
klinis.

Chelation

Pasien tergantung transfusi mengembangkan kelebihan zat besi karena mereka tidak memiliki
proses fisiologis untuk membuang kelebihan zat besi dari beberapa transfusi. Oleh karena itu,
mereka memerlukan pengobatan dengan chelator besi mulai antara lima dan delapan tahun.
16 Deferoxamine (Desferal), subkutan atau intravena, telah menjadi pengobatan pilihan.
Meskipun terapi ini relatif tidak beracun, itu adalah rumit dan mahal. AS Food and Drug
Administration baru-baru disetujui deferasirox oral (Exjade) sebagai pengobatan alternatif. 17
Efek samping dari deferasirox yang sementara dan gastrointestinal di alam, dan tidak ada
kasus agranulositosis dilaporkan.

Bone Marrow Transplant

Transplantasi sumsum tulang di masa anak-anak adalah satu-satunya terapi kuratif untuk beta
thalassemia mayor. Transplantasi sel induk hematopoietik umumnya menghasilkan hasil yang
sangat baik pada orang berisiko rendah, yang didefinisikan sebagai mereka yang tidak
hepatomegali, tidak ada Portal fibrosis pada biopsi hati, dan terapi khelasi biasa, atau paling
banyak, dua dari kelainan ini. 2

Pengelolaan Kondisi Tertentu


Hipersplenisme
Jika hipersplenisme menyebabkan peningkatan yang ditandai dalam kebutuhan transfusi,
splenektomi mungkin diperlukan. Pembedahan biasanya ditunda sampai setidaknya empat
tahun karena peran limpa dalam kliring bakteri dan mencegah sepsis. Setidaknya satu bulan
sebelum operasi, pasien harus menerima vaksin polisakarida pneumokokus. Anak-anak juga
harus menerima seri vaksin konjugasi pneumokokus. Profilaksis antibiotik dengan penisilin,
250 mg secara oral dua kali sehari, dianjurkan untuk semua orang selama dua tahun pertama
setelah operasi dan untuk anak-anak muda dari 16 tahun. 18

Endokrinopati

Terapi hormon pertumbuhan untuk beta thalassemia intermedia dan utama telah sukses
variabel dan umumnya tidak dianjurkan. Terapi hormon efektif untuk hipogonadisme. 19

KEHAMILAN

Konseling genetik prakonsepsi sangat disarankan untuk semua orang dengan talasemia. 20
Dua orang tua, masing-masing dengan beta thalassemia trait, memiliki satu dari empat
kesempatan untuk hamil anak dengan beta thalassemia mayor dan tiga dalam empat
kesempatan anak akan memiliki thalassemia trait atau menjadi yang normal (Online Gambar
A). Orang dengan alpha thalassemia trait memiliki pola yang lebih kompleks warisan.
Apakah kedua gen yang rusak berada di kromosom yang sama atau berbeda akan mengubah
hasil (Online Gambar B).

Villus sampling chorionic menggunakan teknologi polymerase chain reaction untuk


mendeteksi mutasi titik atau penghapusan dapat mengidentifikasi bayi yang terkena dengan
beta thalassemia. Orang dengan alpha thalassemia trait harus mempertimbangkan diagnosis
prenatal karena Hb Bart meningkatkan risiko toksemia dan postpartum pendarahan.
Diagnosis praimplantasi genetik menjadi tersedia dalam hubungannya dengan fertilisasi in
vitro. 21

JANTUNG

Ferritin serum telah digunakan sebagai penanda penyimpanan besi untuk memprediksi
komplikasi jantung. Kadar feritin kurang dari 2.500 ng per mL (2.500 mcg per L) yang terkait
dengan ketahanan hidup. 22 Namun, kadar feritin tidak dapat diandalkan ketika penyakit hati
hadir. 23

HYPERCOAGULOPATHY

Tidak ada studi acak atau pengamatan mengenai antikoagulasi, terapi antiplatelet, atau
keduanya telah dilaporkan untuk orang berisiko lebih besar dari peristiwa tromboemboli.
Oleh karena itu, tidak ada pengobatan khusus dapat direkomendasikan. Orang dengan riwayat
trombosis dapat diobati dengan heparin molekul rendah-berat. Terapi antikoagulasi dijamin
sebelum operasi dan selama kehamilan untuk di-risiko orang. Alternatif untuk kontrasepsi
yang mengandung estrogen harus ditawarkan untuk wanita usia reproduksi.

PSIKOSOSIAL
Thalassemia beta mayor atau intermedia adalah penyakit kronis dengan dampak yang
signifikan pada pasien dan keluarga pasien dan keturunan. Pendidikan tentang genetika
penyakit, pilihan diagnosis prenatal, dan terapi psikologis untuk membantu mengelola
komplikasi sesuai. Namun, baik jenis pendidikan maupun durasi terapi dapat dispesifikasikan
berdasarkan bukti saat ini. 24

DEFICIENCIES VITAMIN

Kekurangan asam folat telah dilaporkan pada thalassemia mayor dan intermedia sebagai
akibat dari peningkatan eritropoiesis. Oleh karena itu, suplementasi oral harian dengan 1 mg
asam folat direkomendasikan untuk orang-orang dengan bukti kekurangan folat. 18

Karena beberapa komplikasi tampaknya berkaitan dengan stres oksidatif seluler, pengobatan
dengan antioksidan telah dianggap menguntungkan. 18 Namun, tidak ada perbaikan dalam
anemia atau pengurangan morbiditas atau mortalitas telah dibuktikan. Vitamin C tidak
dianjurkan kecuali pada pasien yang tergantung transfusi dengan kekurangan terbukti.

Prognosa
Orang dengan talasemia memiliki harapan hidup yang normal. Orang dengan beta
thalassemia mayor hidup rata-rata 17 tahun dan biasanya meninggal 30 tahun. Sebagian besar
kematian disebabkan oleh komplikasi jantung dari kelebihan zat besi. 11

Penulis

menampilkan semua penulis Info

Herbert L. MUNCIE, JR., MD, adalah direktur pendidikan predoctoral dan seorang profesor
di Departemen Kedokteran Keluarga di Pusat Ilmu Kesehatan Universitas Louisiana State,
New Orleans. ...

REFERENSI

menampilkan semua referensi

1. Whipple GH, Bradford WL. Penyakit Mediterania. Thalassemia (anemia erythroblastic


dari Cooley) J Pediatr. 1936; 9:. 279-311 ...