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Dopamina

Producida en la substancia negra en el cerebro medio, este importante neurotransmisor casi


siempre est fuera de balance en la gente moderna. Necesitamos suficiente dopamina para
sentirnos vivos, vibrantes, para poder concentrarnos y tener un buen discernimiento. La
falta de dopamina conduce al aburrimiento, depresin, nubarrones mentales, a la sensacin
de que uno apenas existe sin estar realmente vivo. Esto a su vez conduce a una obsesin por
estimulacin de dopamina, mayormente a travs de medios destructivos. Algunos
estimulantes intensos de la dopamina, pero de corta vida son, por ejemplo, cocana,
anfetaminas, comida chatarra, comportamiento agresivo y conflictos con otros. Aquellos
que sufren de adiccin son inquietos y generalmente tienen tendencias hiper agresivas
debido a que estn tratando desesperadamente de estimular la produccin de dopamina.

Un familiar de la dopamina es la norepinefrina y la epinefrina. La dopamina es un


neurotransmisor inhibitorio, lo cual significa que cuando encuentra su camino a sus
receptores, bloquea la tendencia de esa neurona a disparar. La dopamina est fuertemente
asociada con los mecanismos de recompensa en el cerebro. Las drogas como la cocana, el
opio, la herona, y el alcohol promueven la liberacin de dopamina, al igual que lo hace la
nicotina!

Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era slo un producto
intermedio del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que la
distribucin cerebral de la dopamina y la noradrenalina eran francamente diferentes y que
la primera era mucho ms abundante que la segunda, se le empez a considerar ms
seriamente como un neurotransmisor aparte. El refinamiento de las tcnicas anatmicas
(ejem: histofluorescencia) mostr que gran parte de la dopamina cerebral se concentraba en
los ganglios basales concluyendo entonces que esta sustancia podra tener algo que ver con
el control del movimiento y patologas como la enfermedad de Parkinson.
La dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir de la l- tirosina, que
debe ser transportada hacia el cerebro a travs de la barrera hematoenceflica hasta la
neurona dopaminrgica. All, la enzima tirosina hidroxilasa la transformar en
1dihidroxifenilalanina (L DOPA), y la DOPA descarboxilasa a dopamina. Si queremos
aumentar los niveles cerebrales de dopamina es necesario aumentar la concentracin de
DOPA, que normalmente es bastante baja. No se obtiene tal efecto aumentando los niveles
de l- tirosina, que ya de por s son relativamente elevados.

La sinapsis dopaminrgica. La dopamina (DA)


se sintetiza a partir de la tirosina, a travs de
los mismos pasos enzimticos que la sinapsis
noradrenrgica: la tirosina hidroxilasa (TH)
convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA
descarboxilasa la convierte en dopamina (2).
La DA puede almacenarse (3) para de all
liberarse (4). Una vez liberado el
neurotransmisor puede ocupar receptores
postsinpticos (5), metabolizarse, recaptarse
(6) u ocupar autorreceptores (AR) (7). Dentro
de la terminal, la DA puede metabolizarse por
la monoamino oxidasa mitocondrial (8).

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Control neurohormonal de la actividad enceflica

Aparte del control directo de la actividad cerebral efectuado mediante la transmisin


especifica de seales nerviosas desde las zonas inferiores del encfalo hacia sus regiones
corticales, muy a menudo se recurre todava a otro mecanismo fisiolgico mas para
controlar su situacin.
Esta alternativa consiste en segregar sustancias hormonales neurotransmisoras excitadoras
o inhibidoras sobre el parnquima del encfalo. Estas neurohormonas muchas veces
persisten durante minutos u horas y proporcionan as largos periodos de control, en vez de
una activacin o una inhibicin meramente instantneas.

As mismo un sistema neurohormonal es:

Sistema dopaminergico: la dopamina va dirigido hacia regiones especficas, sobre


todo a las reas de los ganglios basales. La sustancia negra en relacin con los
ganglios basales ocupa una posicin anterior en la parte superior del mesencfalo, y
sus neuronas envan terminaciones nerviosas sobre todo al ncleo caudado y al
putamen en el cerebro, donde segregan dopamina. Otras clulas situadas en regiones
adyacentes tambin segregan dopamina, pero mandan sus terminaciones hacia zonas
ms ventrales del encfalo, en especial al hipotlamo y al sistema lmbico.

Se cree que la dopamina acta como un transmisor inhibidor de los ganglios


basales, pero en algunas otras regiones del encfalo tal vez sea excitador. Asimismo,
la destruccin de las neuronas dopaminergicas en la sustancia negra constituye la
causa bsica de la enfermedad de Parkinson.

Mucha dopamina de una vez conduce a un embotamiento de los receptores de dopamina lo


que, a su vez, tiene consecuencias indeseables. Ilusiones, incluyendo alucinaciones, son
errneamente tomadas por experiencias msticas genuinas, las que a menudo van de la
mano con una sobreproduccin prolongada de dopamina. La gente adicta a juegos de
computador tiene un desequilibrio similar de dopamina lo que muestra una correlacin
interesante entre las adicciones a realidades virtuales, ya sea en una pantalla de computador
o en la pantalla de la propia mente. En algunas personas, un exceso de dopamina puede
conducir a tartamudez. La gente que es tartamuda generalmente tiene el doble de dopamina
en su sistema que la gente promedio.

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Esquizofrenia: posible funcionamiento excesivo de parte del sistema
dopaminergico

La esquizofrenia se manifiesta bajo numerosas variedades. Uno de los tipos ms frecuentes


se observa en la persona que oye voces y tiene delirios de grandeza, un temor intenso u
otras clases de sentimientos sin un origen real. Muchos esquizofrnicos:

1. Sufren una gran paranoia, con una sensacin de persecucin a cargo de alguna
fuerza externa.
2. Pueden presentar un lenguaje incoherente, disociacin de ideas y secuencias
anormales de pensamiento.
3. A menudo se encuentran retrados, a veces adoptando una postura anormal e incluso
rigidez.

Hay razones para pensar que la esquizofrenia tiene su origen al menos en una de las
siguientes posibilidades:

1. Mltiples reas en los lbulos prefrontales de la corteza cerebral cuyas seales


nerviosas hayan quedado bloqueadas o en las que su procesamiento se vuelva
disfuncional debido a que muchas sinapsis normalmente excitadas por el
neurotransmisor glutamato pierden su sensibilidad a esta sustancia.
2. Una excitacin excesiva de un grupo de neuronas que segregan dopamina en los
centros enceflicos del comportamiento, incluidos los lbulos frontales.
3. El funcionamiento anormal de un componente cerebral decisivo perteneciente al
sistema lmbico de control del comportamiento centrado en torno al hipocampo.

La razn para creer que los lbulos prefrontales participan en la esquizofrenia estriba en
que los monos puede inducirse un patrn de actividad mental de este tipo realizando
mltiples lesiones minsculas en amplias reas de estas estructuras.

La dopamina se ha visto implicada como una causa de esquizofrenia debido a que muchos
pacientes con la enfermedad de Parkinson desarrollan sntomas de tipo esquizofrnico
cuando reciben tratamiento con el frmaco llamado L-dopa. Este proceso libera dopamina
en el encfalo, lo que resulta provechoso para tratar la enfermedad de Parkinson, pero al
mismo tiempo deprime varias porciones de los lbulos prefrontales y de otras reas afines.

Se ha propuesto que el exceso de dopamina en la esquizofrenia procede de un grupo de


neuronas secretoras de esta sustancia cuyos somas celulares estn situados en el tegmento
ventral del mesencfalo, en una posicin medial y superior a la sustancia negra. Est6as
neuronas dan origen al denominado sistema dopaminergico mesolimbico que enva fibras
nerviosas y segrega dopamina hacia las porciones mediales y anteriores del sistema
lmbico, sobre todo hacia el hipocampo, la amgdala, la zona anterior del ncleo caudado y
partes de los lbulos prefrontales. Todos ellos representan potentes centros para el control
del comportamiento.

Una razn aun ms convincente para considerar que la esquizofrenia podra estar causada
por una produccin excesiva de dopamina consiste en que muchos frmacos que resultan
eficaces para su tratamiento, como clorpromacina, haloperidol y tiotixeno, reducen la
secrecin de esta sustancia en las terminaciones nerviosas dopaminergicas o sus efectos
producidos en las neuronas siguientes.

Finalmente, hace poco tiempo se descubri la posible intervencin de otro elemento en este
proceso al averiguarse que el hipocampo suele estar reducido de tamao en la
esquizofrenia, especialmente en el hemisferio dominante.

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson, tambin denominada parlisis agitante, deriva de la


destruccin extensa de aquella porcin de la sustancia negra (la porcin compacta) que
enva fibras nerviosas secretoras de dopamina hacia el ncleo caudado y el putamen. La
enfermedad se caracteriza por los siguientes sntomas:

1. Rigidez de gran parte de la musculatura corporal.


2. Temblor involuntario de las zonas afectadas a un ritmo fijo de 3 a 6 ciclos por
segundo incluso cuando la persona est en reposo.
3. Problemas serios para iniciar el movimiento, lo que se denomina acinesia.
No se conocen las causas de estos efectos motores anormales. Sin embargo, la dopamina
segregada en el ncleo caudado y en el putamen es un transmisor inhibidor, por tanto, la
destruccin de las neuronas dopaminergicas en la sustancia negra del enfermo
parkinsoniano en teora permitira que el ncleo caudado y el putamen cobrasen una
actividad demasiado intensa y quiz dieran lugar a una emisin continua de seales
excitadoras hacia el sistema de control motor corticoespinal. Estas seales tendran la
capacidad de estimular en exceso, muchos de los msculos del cuerpo, o incluso todos, lo
que desembocara en una rigidez.

Algunos de los circuitos de retroalimentacin podran oscilar con facilidad debido a sus
elevadas ganancias obtenidas por retroalimentacin despus de haber desaparecido su
inhibicin, lo que conducira el temblor de la enfermedad de Parkinson. Este temblor
difiere bastante del que caracteriza a las alteraciones cerebelosas debido a que sucede
durante todas las horas de vigilia y, por tanto, es un temblor involuntario, en contraposicin
al temblor cerebelos, que solo surge cuando la persona realiza movimientos iniciados
deliberadamente y, por consiguiente, se denomina temblor intencional.

La acinesia que aparece en la enfermedad de Parkinson a menudo cobra un carcter


mucho ms angustiante para el paciente que los sntomas de la rigidez muscular y el
temblor, debido a que hasta para ejecutar el movimiento ms sencillo en un parkinsonismo
grave, una persona ha de ejercer su mayor grado de concentracin. El esfuerzo mental que
le hace falta desarrollar para realizar los movimientos deseados, incluso la angustia mental,
con frecuencia roza el lmite de su fuerza de voluntad. En este caso, cuando se efectan los
los movimientos, suelen tener un carcter rgido y entrecortado en vez de ser suaves. La
causa de esta acinesia aun forma parte del reino de la especulacin. Sin embargo, la
secrecin de dopamina en el sistema lmbico, sobre todo en el ncleo accumbens, muchas
veces esta reducida igual que en los ganglios basales. Se ha propuesto que este fenmeno
podra causar una disminucin de tal calibre en los impulsos psquicos que gobiernan la
actividad motora como para provocar una acinesia.

luis
ARVID CARLSSON

Arvid Carlsson, Departamento de Farmacologa, Universidad de


Gotemburgo (Suecia) es premiado por su descubrimiento de que la
dopamina es un transmisor del cerebro y que tiene gran importancia
para nuestra capacidad de controlar los movimientos. Su investigacin
ha llevado a la comprensin de que la enfermedad de Parkinson est
causada por la falta de dopamina en ciertas partes del cerebro y que un
remedio eficiente para esta enfermedad es la L-dopa, pudiera ser
desarrollado. Arvid Carlsson ha hecho descubrimientos posteriores que
han clarificado el rol de la dopamina en el cerebro. El ha demostrado el modo de accin de
drogas usadas en el tratamiento de la esquizofrenia.

Dopamina un importante transmisor

Arvid Carlsson realiz una serie de estudios pioneros al final de los '50s, los que mostraron
que la dopamina es un importante transmisor en el cerebro. Previamente se crea que la
dopamina solo era un precursor de otro transmisor, la noradrenalina.

Arvid Carlsson desarroll un ensayo que hizo posible medir niveles de dopamina en los
tejidos con una alta sensibilidad. Encontr que la dopamina est concentrada en otras reas
del cerebro distintas de la noradrenalina, lo que lo llev a la conclusin de que la dopamina
es un transmisor en s mismo. La dopamina existe en altas concentraciones, particularmente
en aquellas reas del cerebro, llamadas ganglios basales, que son de gran importancia para
el control de la conducta motriz.

En una serie de experimentos Arvid Carlsson us la sustancia natural, reserpina, que repleta
los depsitos de varios transmisores sinpticos. Cuando fue dada a animales de
experimentacin ellos perdieron su capacidad de realizar movimientos espontneos. l trat
entonces a los animales con L-dopa, un precursor de la dopamina, que es transformado en
dopamina en el cerebro. Los sntomas desaparecieron y los animales reasumieron su
conducta motriz normal. En contraste, los animales que recibieron un precursor del
transmisor serotonina no mejoraron su conducta motriz. Arvid Carlsson tambin demostr
que el tratamiento con L-dopa normaliza los niveles de dopamina en el cerebro.

Drogas contra la enfermedad de Parkinson.

Arvid Carlsson not que los sntomas causados por la reserpina eran similares al sndrome
de la enfermedad de Parkinson. Esto lo llev, entonces, al hallazgo de que los pacientes con
Parkinson tienen concentraciones anormalmente bajas de dopamina en los ganglios basales.

Como consecuencia la L-dopa se desarroll como droga contra la enfermedad de Parkinson


y an hoy es el tratamiento ms importante para esa enfermedad. Durante la enfermedad de
Parkinson las neuronas que producen dopamina en los ganglios basales degeneran lo que
causa temblor, rigidez y acinesia. La L-dopa, que se convierte en dopamina en el cerebro,
compensa la falta de dopamina y normaliza la conducta motriz.

Tratamiento con L-dopa

La administracin de este frmaco en los pacientes con Parkinson sule mejorar muchos de
sus sntomas, especialmente la rigidez y la acinesia. La razn para este fenmeno se cree
que estriba en que la L-dopa se convierte en dopamina dentro del encfalo, y a continuacin
esta sustancia restablece el equilibrio normal entre la inhibicin y ala excitacin en el
ncleo caudado y en el putamen. La administracin de dopamina por s sola no produce el
mismo efecto debido a si estructura qumica no permite el paso a travs de la barrera
hematoencefalica, aun cuando las pequeas diferencias estructurales que presenta L-dopa s
que la dejen atravesarla.

Drogas antipsicticas y antidepresivas.

Aparte del tratamiento exitoso de la enfermedad de Parkinson la investigacin de Arvid


Carlsson ha aumentado nuestro conocimiento del mecanismo de muchas otras drogas. l
demostr que las drogas antipsicticas, mayormente usadas contra la esquizofrenia, afecta
la transmisin sinptica por bloqueo de los receptores de dopamina. Los descubrimientos
de Arvid Carlsson han tenido gran importancia para el tratamiento de la depresin, que es
una de nuestras enfermedades ms comunes. l ha contribuido enormemente al desarrollo
de bloqueantes selectivos de la recaptacin de serotonina, una nueva generacin de drogas
antidepresivas.

Figura 1.
Vas nerviosas de la dopamina. Arvid Carlsson demostr que haba
niveles particularmente altos del transmisor qumico dopamina en los
llamados ganglios basales del cerebro, que son de principal
importancia para el control de nuestros movimientos musculares. En
la enfermedad de Parkinson estas neuronas productoras de dopamina
cuyas fibras proyectan a los ganglios basales mueren. Esto causa
sntomas tales como temblor, rigidez muscular y una capacidad
reducida de moverse.
Figura 2.
Un mensaje de una neurona a otra es transmitida con la
ayuda de diferentes transmisores qumicos. Esto ocurre
en puntos de contacto especficos, las sinapsis, entre
clulas nerviosas. El transmisor qumico dopamina se
forma a partir de los precursores tirosina y L-dopa y es
almacenada en vesculas de las terminales nerviosas.
Cuando un impulso nervioso causa que las vesculas se
vacen los receptores para dopamina en la membrana
de la clula receptora son influenciados de tal manera
que el mensaje es llevado al interior de la clula. En el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson la L-dopa se
da como droga y es convertida en dopamina en el
cerebro. Esto compensa la falta de dopamina del
paciente.
PAUL GREENGARD

Paul Greengard, Laboratorio de Ciencia Molecular y Celular,


Universidad Rockefeller, Nueva York (EEUU) es premiado por
su descubrimiento de como la dopamina y un nmero de otros
transmisores ejercen su accin en el sistema nervioso. El
transmisor primero acta en un receptor en la superficie celular.
Esto dispara una cascada de reacciones que afectan a ciertas
"protenas llave" que luego regulan una variedad de funciones en
las clulas nerviosas. Las protenas se modifican cuando se
agregan grupos fosfato (fosforilacin) o cuando stos son
quitados (desfosforilacin) lo que causa un cambio en la forma y la funcin de la protena.
A travs de este mecanismo los transmisores pueden llevar sus mensajes de una clula a
otra.

Transmisin sinptica lenta.

Hacia el final de los '60s se conoca que la dopamina, la noradrenalina y la serotonina eran
transmisores del sistema nervioso central pero faltaba el conocimiento de sus mecanismos
de accin. Paul Greengard recibe el Premio Nobel por sus descubrimientos de como ellos
ejercen sus efectos en la sinapsis.

Los transmisores tales como la dopamina, la noradrenalina, la serotonina y ciertos


neuropptidos transmiten sus seales por medio de lo que se conoce como transmisin
sinptica lenta. El cambio resultante en la funcin de la neurona puede durar desde
segundos hasta horas. Este tipo de transmisin de seales es responsable de un nmero de
funciones bsicas en el sistema nervioso y es de importancia, por ejemplo, del estado de
alerta y del humor. La transmisin sinptica lenta puede controlar tambin la transmisin
sinptica rpida la cual, a su vez permite, por ejemplo, el habla, los movimientos y la
percepcin sensorial.
La fosforilacin de protenas cambia el funcionamiento de las clulas nerviosas.

Paul Greengard demostr que la transmisin sinptica lenta involucra una reaccin qumica
llamada fosforilacin de protenas. Esto significa que grupos fosfato se acoplan a una
protena de manera tal que la forma y funcin de una protena es alterada. Paul Greengard
demostr que cuando la dopamina estimula un receptor en la membrana de la clula sto
causa una elevacin de un segundo mensajero, el AMP cclico, dentro de la clula. Esto
activa una enzima, la Protein Kinasa A, la cual es capaz de agregar molculas de fosfato a
otras protenas en la neurona.

La fosforilacin proteica afecta a una serie de protenas con diferentes funciones en la


neurona. Un grupo importante de estas protenas forman canales inicos en la membrana de
la clula. Ellos controlas la excitabilidad de la neurona y hacen posible que las neuronas
enven impulsos elctricos a lo largo de sus axones y terminales. Cada neurona tiene
diferentes canales inicos, lo que determina la reaccin de la clula. Cuando un tipo
particular de canales es fosforilado la funcin de la neurona puede ser alterada, por
ejemplo, un cambio en su excitabilidad.

DARPP-32 - una protena reguladora central.

Paul Greengard demostr posteriormente que ocurren reacciones an ms complicadas en


algunas neuronas. Los efectos de los transmisores son disparados por una cascada de
fosforilaciones y desfosforilaciones (esto es, las molculas de fosfato son agregadas o
removidas de las protenas). La dopamina y varios otros transmisores pueden influenciar a
una protena reguladora, la DARPP-32, la cual cambia indirectamente la funcin de un gran
nmero de protenas. La protena DARPP-32 es como un director de orquesta dirigiendo
una serie de otras molculas. Cuando la DARPP-32 es activada afecta a varios canales
inicos alterando la funcin de algunas sinapsis rpidas.
Los descubrimientos de Paul Greengard concernientes a la fosforilacin de protenas ha
aumentado nuestro conocimiento del mecanismo de accin de varias drogas que afectan
especficamente la fosforilacin de protenas en diferentes neuronas.
Figura 3.
Paul Greengard ha demostrado como la dopamina y otros varios
transmisores ejercen sus efectos en la neurona. Cuando los receptores
en una membrana celular son influenciados por un transmisor
qumico, los niveles de, por ejemplo, el segundo mensajero AMPc
son elevados. Esto activa a las llamadas protein kinasas, las que
causan que ciertas protenas clave se fosforilen, es decir que
molculas de fosfato se les agregan. Esta fosforilacin de protenas
produce cambios en un nmero de protenas con diferentes funciones
en la clula. Cuando las protenas de los canales inicos de la
membrana celular son influenciados, cambia la excitabilidad de la
neurona y su capacidad de enviar impulsos a lo largo de sus ramas.
frank

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