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Tecnologa Farmacutica 161

ESTUDIO DE SOLUBILIDAD DE IBUPROFENO EN MEDIO ACUOSO:


ELABORACIN DE UNA FORMULACIN LQUIDA DE USO PEDITRICO
E.I. Guisado Garca; M.E. Gil Alegre; M.A. Camacho Sanchez; A.I. Torres Surez
Dpto. de Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid.
28040 Madrid.

Introduccin peditrico (gotas) en la que Ibuprofeno se


encuentra en disolucin.
Ibuprofeno es un frmaco ampliamente utilizado Para el desarrollo de la formulacin se tiene en
en pediatra por sus propiedades analgsicas,
cuenta no slo los resultados del estudio de
antiinflamatorias y antipirticas. Se utilizan,
solubilidad del ibuprofeno, sino tambin la dosis
fundamentalmente, formas farmacuticas
mxima diaria del frmaco: 20 mg/kg de peso.
lquidas de administracin por va oral, mucho Considerando un individuo peditrico terico de
ms fciles de administrar, sobre todo a nios 10 Kg, la dosis mxima diaria de ibuprofeno es
menores de dos aos (1). de 200 mg.
Actualmente, existen en el mercado
Adems, puesto que se trata de una forma
especialidades farmacuticas lquidas de
farmacutica lquida de administracin oral y
Ibuprofeno (2), en las que el frmaco se
para poblacin peditrica, se considera
encuentra en forma de suspensin, sistema de adecuada la administracin de 10 gotas, es
una elevada inestabilidad fsica. decir, 0,5 mL en cada toma. Suponiendo un
El desarrollo galnico de disoluciones de mximo de 4 tomas diarias, el volumen total a
administracin oral de Ibuprofeno de uso
administrar son 2 mL.
peditrico, permitira disponer de formas
Por lo tanto, hay que conseguir una formulacin
farmacuticas lquidas que presentaran una
con una concentracin en ibuprofeno de 100
mayor estabilidad fsica que las suspensiones y mg/ml.
una textura mejor aceptada por el paciente. Sin
embargo, Ibuprofeno es muy poco soluble en
Materiales y Mtodo
agua (3) por lo que se hace necesario utilizar
algn recurso para aumentar su solubilidad. Solubilidad de Ibuprofeno en medio acuoso:
Dentro de estos recursos se encuentran la Se prepara una batera de 7 tubos de ensayo. En
formacin de sales y la utilizacin de cada uno se ponen 50 mg de Ibuprofeno
cosolventes. (Laboratorios Knoll S.A.) y 10 mL de agua, y se
En este trabajo se realiza un estudio de aade, adems, HCl 0,1N NaOH 0,1N hasta
solubilidad de Ibuprofeno en medio acuoso, alcanzar un pH de 4, 5, 6, 7 y 8. Se agitan las
analizndose la influencia del pH del medio en la mezclas durante 10 minutos con un agitador
solubilidad del frmaco, as como en diferentes vibratorio y a continuacin se mantienen con
cosolventes, habitualmente utilizados en la agitacin de vaivn a temperatura constante de
elaboracin de formas farmacuticas lquidas de 251C durante 24 horas y protegidas de la luz.
administracin por va oral. Los resultados de Pasado este tiempo, se verifica que en todos los
este estudio permiten abordar de forma racional tubos queda Ibuprofeno sin disolver. Se mide el
el desarrollo de una formulacin lquida de uso pH y, si ha disminuido debido a la disolucin de
Ibuprofeno, se ajusta al valor inicial mediante la
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adicin de NaOH 0,1N. Se vuelven a mantener Se disean 2 formulaciones que tienen en comn
las mezclas con agitacin de vaivn a 25C los siguientes componentes: 0,75 mL de PG,
durante 24 horas. Transcurrido este tiempo, se 0,25 mL de PEG 400 y 600 mg de Ibuprofeno.
vuelve a medir el pH. Esta operacin se repite Al tubo de la formulacin 1, se le aade NaOH
hasta que, tras 24 horas de agitacin a 25C, no 1N hasta disolucin del frmaco (2,9 mL) y se
se detecta modificacin en el pH de la disolucin. completa el volumen a 6 ml con solucin
Entonces, se filtra una alcuota de cada tubo por reguladora pH 6.
un filtro de 0,45 m de tamao de poro (Tracer) y Al tubo de la formulacin 2, se le aade el
el lquido filtrado se analiza por volumen de NaOH 1N que permite la disolucin
espectrofotometra a una longitud de onda de de Ibuprofeno y, a continuacin, cantidad
264 nm, realizando previamente las oportunas suficiente de Sorbitol de manera que el volumen
diluciones, si fuera necesario. final de la disolucin sea de 6 mL.
Solubilidad de Ibuprofeno en distintos Las disoluciones se agitan de nuevo en un
cosolventes: agitador de tubos vibratorio durante 5 minutos y
Se emplean los siguientes cosolventes: PEG posteriormente, se mantienen en agitacin
300, PEG 400, PG y Sorbitol al 70%, todos ellos continua de vaivn durante 24 horas, a 25C y
proporcionados por Laboratorios Knoll S.A. aisladas de la luz.
En 4 tubos de ensayo, uno para cada uno de los
solventes, se aaden 10 mL del disolvente y, a Resultados y Discusin
continuacin, se aade Ibuprofeno en cantidad Solubilidad de Ibuprofeno en medio acuoso.
suficiente para conseguir la sobresaturacin de Ibuprofeno es un frmaco muy poco soluble en
la disolucin. As pues, tendremos 4 agua. El coeficiente de solubilidad aumenta al
disoluciones, una para cada uno de los aumentar el pH del medio: presenta valores muy
solventes, las cuales, se agitan durante 5 bajos a valores de pH menores e iguales a 7 y,
minutos. A continuacin, se sigue el protocolo sin embargo, a pH=8 la solubilidad aumenta
expuesto en el apartado anterior. drsticamente alcanzando un valor de 67 mg/mL
Efecto del agua sobre la solubilidad de (figura 1).
Ibuprofeno en distintos cosolventes: A pesar de esta mayor solubilidad, el aumento
Para la realizacin de este estudio se emplean del pH del medio de disolucin mediante la
como cosolventes PEG 300, PEG 400 y PG. incorporacin de sustancias de carcter bsico,
Se prepara una batera de 3 tubos, no es un recurso suficiente para elaborar
disolvindose, en cada uno de ellos, 400 mg de disoluciones orales peditricas de Ibuprofeno.
Ibuprofeno en 4 mL de cosolvente. A
continuacin, se aade agua en cantidad
suficiente para producir la precipitacin del 80

frmaco, anotndose dicho volumen. 70


CONC (mg/mL)

Posteriormente, las soluciones se mantienen en 60


50
agitacin de vaivn durante 24 horas, a 251C y 40
protegidas de la luz. Pasado ese tiempo, se 30
comprueba que sigue existiendo Ibuprofeno 20

precipitado y, a continuacin, se filtran las 10

disoluciones y se analizan por 0


2 3 4 5 6 7 8 9 10
espectrofotometra. pH

Desarrollo de la formulacin:
Para el desarrollo de la formulacin se tienen en Figura 1. Solubilidad de Ibuprofeno en medio acuoso.
cuenta las cantidades mximas diarias de
cosolventes establecidas por la OMS (4) en Solubilidad de Ibuprofeno en distintos
pediatra (10 mg/Kg de peso para PEG y 25 cosolventes.
mg/Kg de peso para PG).
Tecnologa Farmacutica 163

La solubilidad de Ibuprofeno en Polietilenglicoles


y en Propilenglicol es del orden de 200 mg/mL 250
para los primeros y de 140 mg/mL para el

SOLUBILIDAD
200
segundo, resultando por tanto, buenos

(mg/mL)
150
disolventes para el frmaco. Sin embargo, en 100
Sorbitol el valor de la solubilidad es inferior a 1 50
mg/mL (figura 2).
0
Debido a las limitaciones de la OMS (4) respecto 0 20 %AGUA 40 60
a la ingesta diaria de estos cosolventes, la
utilizacin de Polietilenglicol y/o Propilenglicol PEG 300 PEG400 Propilenglicol
como vehculos de la formulacin no es un
recurso suficiente para elaborar disoluciones
orales peditricas de Ibuprofeno.
Figura 3. Efecto del agua sobre la solubilidad de
Ibuprofeno en distintos cosolventes.

250 TampnpH=8 Desarrollo de la formulacin.


SOLUBILIDAD (mg/mL)

NaOHpH=8 Con las dos formulaciones estudiadas se


200
PEG300 obtienen una solubilizacin total de los 600 mg
150 PEG400 de ibuprofeno en los 6 mL de solvente. Sin
PG embargo, se selecciona la que contiene sorbitol
100
Sorb porque es la que presenta mejor sabor.
50 Teniendo en cuenta todo lo expuesto, se
0
propone la siguiente formulacin lquida para
administracin oral de ibuprofeno en pediatra:

Figura 2. Solubilidad de Ibuprofeno en distintos Ibuprofeno........................200 mg.


cosolventes. Propilenglicol....................0,25 mL.
Polietilenglicol 400............0,08 mL.
Efecto del agua sobre la solubilidad de NaOH 1N..........................0,80 mL.
Ibuprofeno en distintos cosolventes. Sorbitol 70%...........c.s.p. 2,00 mL.
La incorporacin de agua a disoluciones de
Ibuprofeno en Polietilenglicoles, en Propilenglicol En esta formulacin, Ibuprofeno se encuentra en
(figura 3) o en mezclas Polietilenglicoles- disolucin. Adems, se cumplen las
Propilenglicol, produce la precipitacin de recomendaciones dadas respecto a las
Ibuprofeno debido al rpido descenso en el valor cantidades mximas diarias de cosolventes.
del coeficiente de solubilidad.
El trabajar con mezclas de Polietilenglicol- Bibliografa
Propilenglicol tampoco proporciona resultados
1. Goth A., Analgsicos antipirticos
tiles ya que la incorporacin de un 21% de agua antiinflamatorios no esteroideos. Farmacologa
supuso un coeficiente de solubilidad en torno a Mdica, DOYMA, Barcelona, 1984.
los 65 mg/mL. 2. Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacuticos, Catlogo de Especialidades
Farmacuticas, Madrid, 2002.
3. Ibuprofeno, Real Farmacopea Espaola,
Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid, 2002.
4. Kibbe A.H., Handbook of Pharmaceutical
Excipients, American Pharmaceutical Association
y Pharmaceutical Press, Washington, 2000.
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Nuestro agradecimiento a Laboratorios Knoll S.A. por


la ayuda proporcionada a la hora de desarrollar este
trabajo de investigacin.

Autor de contacto:
Ana Isabel Torres Surez
galaaaa@farm.ucm.es
Dpto. Farmacia y Tecnologa Farmacutica.
Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de
Madrid. 28040 Madrid.
Tel: 913941735. Fax: 913941736