La dislipidemia diabtica se caracteriza por elevados niveles de triglicridos en ayunas y

postprandiales, bajo colesterol HDL, colesterol LDL elevado y el predominio de pequeas

partculas densas de LDL.

Estos cambios en los lpidos representan el principal vnculo entre la diabetes y el aumento del
riesgo cardiovascular de los pacientes diabticos. La fisiopatologa subyacente slo se entiende
parcialmente. Las alteraciones de las vas sensibles a la insulina, las concentraciones aumentadas
de cidos grasos libres y la inflamacin de bajo grado desempean un papel y dan lugar a una
sobreproduccin y disminucin del catabolismo de las lipoprotenas ricas en triglicridos de origen
intestinal y heptico.

Los cambios observados en HDL y LDL son en su mayora secuencia a esto. La modificacin del
estilo de vida y el control de la glucosa pueden mejorar el perfil lipdico, pero la terapia con
estatinas media el mayor beneficio con respecto a la reduccin del riesgo cardiovascular. Por lo
tanto, la mayora de los pacientes diabticos deben recibir tratamiento con estatinas.

El papel de otros frmacos hipolipemiantes, como ezetimiba, fibratos, cidos grasos omega-3,
niacina y secuestrantes de cidos biliares, est menos definido, ya que se caracterizan por ensayos
de resultados en gran parte negativos. Esta revisin examina la fisiopatologa de la dislipidemia
diabtica y su relacin con las enfermedades cardiovasculares.

Tambin se discutirn los enfoques de gestin.

La diabetes es un factor de riesgo independiente bien establecido para las enfermedades

cardiovasculares (ECV). En comparacin con los pacientes no diabticos, los pacientes diabticos
tienen 2 a 4 veces mayor riesgo de accidente cerebrovascular y muerte por enfermedad cardaca
[1]. La hiperglucemia no puede explicar por completo el alto riesgo cardiovascular en pacientes
diabticos.

De hecho, el control agresivo de la glucemia no necesariamente conduce a una reduccin

sustancial en los eventos cardiovasculares o la mortalidad [2].

En las ltimas dcadas, las estrategias para controlar las complicaciones vasculares asociadas con
la diabetes se han alejado de un enfoque "glucocntrico" para abordar factores de riesgo
adicionales que contribuyen al desarrollo y progresin de la aterosclerosis. Una anormalidad
metablica muy comn asociada con la diabetes es la dislipidemia, que se caracteriza por un
espectro de cambios cuantitativos y cualitativos en los lpidos y las lipoprotenas. Un patrn comn
de anormalidades lipdicas, conocida como dislipidemia diabtica, incluye hipertrigliceridemia,
reduccin de la concentracin de lipoprotenas de alta densidad (HDL) - colesterol y un cambio
hacia la lipoprotena de baja densidad (LDL) [3].

En esta revisin, se resume la fisiopatologa de la dislipidemia diabtica y tratar el papel potencial

de la dislipidemia en la causa de la diabetes tipo 2. Tambin se discutirn los efectos de los
componentes lipdicos individuales en la ECV. Adems, proporcionamos una actualizacin sobre
las estrategias de gestin con el enfoque en las intervenciones dietticas y diversos enfoques
farmacolgicos.
FISIOPATOLOGA

La fisiopatologa subyacente de la dislipidemia diabtica es compleja y an no est bien entendida.

La hipertrigliceridemia, el bajo colesterol HDL y el predominio de LDL densa pequea se pueden
detectar aos antes del diagnstico clnico de diabetes tipo 2 en individuos prediabticos
resistentes a la insulina con concentraciones normales de glucosa [4].

Por lo tanto, la hiperglucemia sola no puede explicar completamente los cambios lipdicos. Se cree
que la resistencia a la insulina es el principal desencadenante de la dislipidemia diabtica. La
hipertrigliceridemia se considera la anomala lipdica dominante en la resistencia a la insulina y
juega un papel fundamental en la determinacin del perfil lipdico caracterstico de la dislipidemia
diabtica.

Los niveles elevados de triglicridos son el resultado del aumento de la produccin y la

disminucin del aclaramiento de las lipoprotenas ricas en triglicridos en los estados de ayuno y
no de ayuno. El aumento de la produccin de lipoprotena de muy baja densidad (VLDL), el
principal transportador de triglicridos en ayunas, es una caracterstica prominente de la
resistencia a la insulina [5].

La insulina est involucrada en todas las etapas de la produccin y secrecin de VLDL. En los
tejidos adiposos, la insulina suprime la liplisis al inhibir la actividad de la lipasa sensible a las
hormonas, que cataliza la movilizacin de los cidos grasos libres de los triglicridos almacenados.
Por lo tanto, la insulina regula la cantidad de cidos grasos libres circulantes, que actan como
sustratos y factores reguladores para el montaje y la secrecin de VLDL

En el hgado, la insulina inhibe la transcripcin de la protena de transferencia de triglicridos

microsomal, que media la transferencia de triglicridos a la apolipoprotena B naciente (apoB), la
protena superficial predominante de VLDL. La velocidad de produccin de apoB es relativamente
constante, de manera que la cantidad de apoB liberada est determinada en gran medida por su
velocidad de degradacin, que depende de la cantidad de lipidacin. En consecuencia, el aumento
de la disponibilidad heptica de cidos grasos libres conduce a una disminucin de la degradacin
de la apoB, lo que provoca una sobreproduccin de VLDL en los estados resistentes a la insulina.

Curiosamente, la hipoglucemia, una condicin comn en pacientes diabticos, puede inducir

procesos contra-regulacin que conducen a elevacin aguda de los cidos grasos libres y
contundente los efectos de la insulina, promoviendo as la produccin de VLDL [7]. VLDL se puede
dividir en grandes, ricos en triglicridos VLDL1 y pequeo, denso VLDL2. VLDL1 tiene un mayor
contenido de triglicridos y muestran una abundante apolipoprotena CIII (apoCIII) y
apolipoprotena E [8].

VLDL1 es un fuerte determinante de la concentracin de triglicridos en plasma y se ha

demostrado que se relacionan con la sensibilidad a la insulina, segn lo medido por HOMA-IR [3].
En los individuos resistentes a la insulina, VLDL1 se secreta en exceso, mientras que la secrecin de
VLDL2 es comparable a la de los individuos sensibles a la insulina

Adems de la sobreproduccin de VLDL, una disminucin en su tasa de depuracin tambin

contribuye a la hipertrigliceridemia. La disminucin de la tasa de aclaramiento se asocia con una
actividad alterada de la lipoprotena lipasa, una disminucin en la captacin heptica de VLDL y un
aumento en los quilomicrones ricos en triglicridos postprandiales.

La lipoprotena lipasa es una enzima clave en la cascada de deslipidacin lipoprotena-LDL

intermediatedensidad VLDL. Los cidos grasos libres elevados pueden alterar directamente la
actividad de la lipoprotena lipasa haciendo que se separe de la superficie endotelial

Otro inhibidor conocido de lipoprotena lipasa es apoCIII, una protena de superficie presente en
lipoprotenas que contienen apoB y HDL. ApoClII tambin obstaculiza la captacin heptica de
lipoprotenas ricas en triglicridos al interferir con la unin de lipoprotenas apoB a apoB heptica
o apolipoprotena E receptores [10].

La expresin de apoCIII es inducida por la glucosa y inhibida por la insulina [11]. En pacientes
diabticos de tipo 2, la expresin de apoCIII aumenta y se correlaciona con IMC y HOMA-IR

En 2 estudios epidemiolgicos publicados recientemente, prdida-funcionales mutaciones en

apoCIII gen result en menores niveles de triglicridos y reduccin del riesgo de CVD

La hipertrigliceridemia postprandial es otra caracterstica de la dislipidemia diabtica y es causada

por una sobreproduccin tanto de lipoprotenas ricas en triglicridos derivadas de intestinos como
de hgado.

En la diabetes tipo 2, la tasa de produccin de apoB-48 se acelera y se correlaciona con los niveles
de insulina [14, 15]. Los mecanismos exactos subyacentes a estas alteraciones no se conocen, pero
los niveles elevados de cidos grasos libres pueden jugar de nuevo un papel importante [16].

Tambin se demostr que los monosacridos pueden mejorar agudamente la produccin de

lipoprotenas intestinales [17]. Adems, los cambios en la secrecin de incretins (pptido-2 similar
al glucagn, pptido similar al glucagn-2 y polipptido inhibidor gstrico) y los niveles observados
en la resistencia a la insulina tambin pueden inducir hipertrigliceridemia postprandial. Los
quilomicrones derivados del intestino compiten por la misma va de aclaramiento que las VLDL
hepticas, por lo que los niveles elevados de quilomicrones pueden conducir a una presencia
prolongada de VLDL en el plasma y viceversa

Como resultado, los pacientes diabticos han aumentado los niveles de triglicridos en los estados
de ayuno y no de ayuno. La hipertrigliceridemia existente puede exacerbarse por diabetes no
controlada, defectos genticos concomitantes en el metabolismo de los lpidos, abuso de alcohol y
ciertos medicamentos.

La hipertrigliceridemia grave (> 1000 mg / dl) aumenta el riesgo de pancreatitis aguda y requiere
un tratamiento urgente y una estrecha vigilancia

Un aumento de las lipoprotenas ricas en triglicridos se asocia comnmente con una reduccin de
HDL y un aumento en los niveles de LDL pequeos y densos. La hipertrigliceridemia estimula la
actividad enzimtica de la protena de transferencia de ster de colesterilo (CETP), que facilita la
transferencia de triglicridos de lipoprotenas ricas en triglicridos a HDL y LDL a cambio de steres
de colesterilo. Esto conduce a un aumento en el contenido de triglicridos de HDL y LDL. Las
partculas de HDL enriquecidas en triglicridos estn sujetas a un aumento del catabolismo; Por
consiguiente, tienen una semivida plasmtica corta. Las partculas de LDL enriquecidas en
triglicridos sufren hidrlisis subsiguiente a travs de lipoprotena lipasa o lipasa heptica,
reduciendo as el tamao de partcula de LDL

Adems, la diferencia en el destino metablico entre VLDL1 y VLDL2 tambin puede explicar la
mayor formacin de LDL densa y pequea. Los datos cinticos muestran que las grandes partculas
de VLDL1 rico en triglicridos producen pequeas LDL densas mientras que las partculas de VLDL2
ms pequeas y ms densas se metabolizan a LDL de tamao normal [21]. Curiosamente, el
metabolismo VLDL est vinculado no slo a los niveles de HDL, sino tambin a la capacidad de flujo
de colesterol

Los niveles convencionales de HDL bajo se consideraron como una consecuencia de la resistencia a
la insulina y la diabetes. Sin embargo, los datos ms recientes indican que bajo HDL puede resultar
en o exacerbar la homeostasis de la glucosa anormal [23]. Los anlisis genticos en modelos
animales y humanos han arrojado alguna luz sobre el papel potencial del metabolismo lipdico
anormal en la fisiopatologa de la diabetes. Varios genes implicados en el metabolismo de los
lpidos tambin juegan un papel en la homeostasis de la glucosa.

Un gen particular que codifica el transportador de casete de unin a ATP, subfamilia A, miembro 1
(ABCA1) ha generado mucho inters. ABCA1 es un importante transportador celular de colesterol
y fosfolpidos, y media su eflujo a travs de la lipidacin de la apolipoprotena A1 naciente
(apoA1), un importante

Componente de HDL. En consecuencia, ABCA1 regula la biognesis del HDL, que es crucial para el
transporte reverso del colesterol, el proceso de mover el colesterol de los tejidos perifricos de
vuelta al hgado para la excrecin. Las mutaciones en el gen ABCA1 causan acumulacin de
colesterol celular, bajos niveles de HDL y mayor riesgo

De CVD.

En los modelos de ratones, ABCA1 defectuoso dio lugar a la tolerancia deteriorada de la glucosa ya
la secrecin anormal de la insulina mientras que la sensibilidad de la insulina permaneca no
afectada. ABCA1 est altamente expresado en las clulas de los islotes pancreticos. Una teora
emergente postula que la deficiencia de la funcin de las clulas beta, que reduce la secrecin de
insulina, puede ser causada por la acumulacin de exceso de colesterol celular, en el que los
metabolitos lipdicos txicos inducen la apoptosis de clulas beta. La teora todava merece ms
investigacin

La dislipidemia aumenta el riesgo de ECV en pacientes diabticos de tipo 2. La hipertrigliceridemia,

el bajo contenido de HDL y las elevadas concentraciones de LDL densas y pequeas estn
asociadas con ECV, pero su contribucin relativa al desarrollo de la enfermedad vascular
aterosclertica an no est clara. Una relacin causal entre la LDL y la aterosclerosis est bien
establecida, pero no para HDL [25].

Datos ms recientes tambin indican un papel causal de las lipoprotenas ricas en triglicridos en
eventos cardiovasculares

Los pacientes diabticos de tipo 2 no necesariamente tienen una mayor concentracin de LDL en
comparacin con los individuos no diabticos [27]. Sin embargo, hay un marcado aumento de
pequeas partculas densas de LDL [28], lo que significa que a una concentracin de colesterol LDL
dada, los pacientes diabticos tienen un mayor nmero de partculas de LDL. Pequeas partculas
densas de LDL son ms aterognicas que las grandes LDL flotantes [29]; Son ms propensos a ser
eliminados por los receptores scavenger, un proceso crtico temprano de la aterosclerosis. En la
actualidad, el colesterol LDL sigue siendo un fuerte predictor independiente de ECV en pacientes
diabticos, incluso cuando el nivel de LDL est por debajo del colesterol nacional

Objetivo del Programa de Educacin de 130 mg / dl. El estudio Strong Heart observ un aumento
del 12% en el riesgo de ECV en sujetos diabticos con cada aumento de 10 mg / dl de colesterol
LDL

La principal dificultad para aislar el efecto de la hipertrigliceridemia sobre las enfermedades

cardiovasculares radica en el hecho de que los niveles elevados de triglicridos se asocian
comnmente con cambios concomitantes en las HDL y las LDL. Aunque los estudios de cohortes
basadas en la poblacin han demostrado resultados contradictorios despus de ajustar por
posibles factores de confusin [31], los nuevos datos estn de acuerdo con las lipoprotenas ricas
en triglicridos jugar un papel causal en los eventos cardiovasculares

Los triglicridos no estn directamente implicados en el desarrollo de lesiones aterosclerticas

debido a que los cidos grasos libres liberados de los triglicridos actan como fuente de energa
activa o reserva de energa almacenada. Sin embargo, los triglicridos son transportados en
lipoprotenas que contienen apoB, que pueden inducir aterosclerosis similar a LDL. Adems, los
triglicridos no ayunantes son un marcador sustituto para el colesterol remanente sin ayuno [31].
Utilizando datos de tres grandes estudios daneses con un total de 73.513 sujetos, Varbo et al.
Investig la relacin causal entre los niveles elevados de colesterol remanente y el riesgo de
enfermedad coronaria. El estudio mostr que cada aumento de 1 mmol / l en el colesterol
remanente sin ayuno se asoci con un riesgo causal de 2,2 veces para la cardiopata isqumica,
independiente de la reduccin de HDL

El papel exacto de HDL en CVD ha sido un enigma de larga data. HDL ha sido considerada desde
hace mucho tiempo como la "buena" lipoprotena debido a estudios epidemiolgicos y clnicos
han identificado una asociacin inversa entre la concentracin de HDL y CVD

[33, 34]. La funcin antiaterognica ms importante de las HDL es el transporte inverso del
colesterol [35]. HDL tambin presenta otras potenciales funciones cardioprotector como anti-
oxidativo, anti-inflamatorio y endotelio dependiente de los efectos vasodilatadores [36]. Sin
embargo, algunas variaciones genticas y mutaciones que modulan los niveles de HDL no parecen
afectar el riesgo de ECV [37, 38]. Adems, el aumento de las HDL por medios farmacolgicos no ha
logrado una consecuente y significativa reduccin de eventos cardiovasculares [39]. La aparente
paradoja sugiere que las concentraciones de HDL per se no pueden explicar completamente los
efectos cardioprotectores observados en los estudios epidemiolgicos. Se ha postulado que la
concentracin de HDL puede ser simplemente un marcador sustituto de la funcionalidad de HDL y
/ o la concentracin de lipoprotenas que contienen apoB ricas en triglicridos. La funcin de HDL
no es bien entendido, en parte debido a su complejidad estructural [36]. En la diabetes tipo 2, hay
una reduccin en la concentracin de HDL-colesterol, lo que indica un mayor riesgo de ECV,
porque el colesterol HDL es un marcador sensible para una concentracin elevada de lipoprotenas
aterognicas ricas en triglicridos. Adems, la funcin de HDL est gravemente afectada,
aumentando an ms el riesgo de ECV

Aunque la hipertrigliceridemia juega un papel central en la fisiopatologa de la dislipidemia

diabtica, la reduccin del LDL sigue siendo el objetivo principal del tratamiento. El primer paso
para determinar los objetivos del tratamiento para los pacientes diabticos es una evaluacin
exhaustiva de su riesgo cardiovascular. La Asociacin Americana de Diabetes (ADA) y la Sociedad
Europea de Cardiologa (ESC) / Asociacin Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD)
recomiendan reducir el LDL <100 mg / dl (2,6 mmol / l) para los pacientes diabticos sin riesgo
cardiovascular adicional.

Los pacientes diabticos de alto riesgo con factores de riesgo cardiovascular adicionales deben
alcanzar un objetivo de LDL <70 mg / dl (1,8 mmol / l). Si esto no puede lograrse, la reduccin del
LDL 30% -40% (ADA) o 50% (ESC / EASD) del valor basal es un objetivo alternativo [41,42]. El
recin publicado Colegio Americano de Cardiologa / Asociacin Americana del Corazn (ACC /
AHA) directrices recomiendan que cualquier tipo- tipo 1 o tipo 2 entre los 40 y los 75 aos y con
colesterol LDL por encima de 70 mg / dl (1,8 mmol / L) deben recibir moderada intensidad (p. Ej.,
20 mg de atorvastatina / d) o terapia de estatinas de alta intensidad (por ejemplo, 40 mg de
atorvastatina / d) dependiendo del riesgo general. Para los pacientes fuera de estos lmites (ms
joven, ms viejo, colesterol LDL inicial ms bajo) el tratamiento debe ser individualizado

Debido al predominio de LDL densa y pequea, los individuos diabticos pueden tener un mayor
nmero de partculas de LDL mientras que la concentracin de LDL permanece normal o
ligeramente elevada.

La concentracin de LDL no refleja el nmero de partculas de LDL porque la cantidad de colesterol

que lleva cada partcula vara. Dado que cada partcula de lipoprotena de LDL, as como VLDL,
lipoprotena de densidad intermedia y lipoprotena (a), contiene una apoB, la concentracin de
apoB puede usarse como marcador sustituto para el nmero total de partculas de lipoprotenas
aterognicas. Se ha demostrado que la concentracin de ApoB y de colesterol no-HDL, que abarca
todas las lipoprotenas aterognicas, es superior a la LDL en la prediccin del riesgo de ECV en
pacientes diabticos [45]. Una ventaja prctica de evaluar el colesterol no-HDL es su relacin
costo-efectividad, ya que puede calcularse directamente a partir del colesterol total menos el
colesterol HDL.

Debido al predominio de LDL densa y pequea, los individuos diabticos pueden tener un mayor
nmero de partculas de LDL mientras que la concentracin de LDL permanece normal o
ligeramente elevada.

La concentracin de LDL no refleja el nmero de partculas de LDL porque la cantidad de colesterol

que lleva cada partcula vara. Dado que cada partcula de lipoprotena de LDL, as como VLDL,
lipoprotena de densidad intermedia y lipoprotena (a), contiene una apoB, la concentracin de
apoB puede usarse como marcador sustituto para el nmero total de partculas de lipoprotenas
aterognicas. Se ha demostrado que la concentracin de ApoB y de colesterol no-HDL, que abarca
todas las lipoprotenas aterognicas, es superior a la LDL en la prediccin del riesgo de ECV en
pacientes diabticos [45]. Una ventaja prctica de evaluar el colesterol no-HDL es su relacin
costo-efectividad, ya que puede calcularse directamente a partir del colesterol total menos el
colesterol HDL.

El manejo de la dislipidemia diabtica requiere un enfoque multifactico. Modificacin de la dieta

y la farmacoterapia son componentes integrales de la gestin, como se describe antes [47, 48].
Debido a que la obesidad y la resistencia a la insulina estn estrechamente vinculados, la prdida
de peso es un objetivo importante del tratamiento. La prdida de peso moderada (5% del peso
corporal) se asocia con mejoras en la sensibilidad a la insulina, control glucmico y perfil lipdico.
La reduccin de peso aumenta el HDL y disminuye los niveles de triglicridos. Sin embargo, las
mejoras observadas en los parmetros metablicos a travs de la prdida de peso pueden no
traducir directamente en una mejora en los resultados cardiovasculares. El ensayo "Look AHEAD"
(Accin para la Salud en la Diabetes) mostr que la prdida de peso a largo plazo lograda a travs
de la intervencin intensiva de estilo de vida no disminuy la tasa de eventos cardiovasculares a
pesar de una mejora en todos los factores de riesgo cardiovascular. La intervencin del estilo de
vida sola es a menudo insuficiente para lograr los objetivos de lpidos estrictos. En estos casos, la
farmacoterapia debe iniciarse concomitantemente3