penyakit ginjal kronis sebagai faktor risiko

untuk insiden gout antara laki-laki dan

perempuan: studi kohort retrospektif menggunakan
data dari Framingham Heart Study

ABSTRAK
Tujuan: Secara historis, sifat asosiasi
antara penyakit ginjal kronis (CKD) dan gout
arthritis belum jelas. Tujuan dari sekarang
penelitian adalah untuk menguji hipotesis bahwa CKD adalah
faktor risiko independen untuk mengembangkan insiden gout.
Desain: Pasien dari Framingham asli
Studi jantung kohort. Menggunakan Cox proportional hazard
model kami memperkirakan HR CKD insiden gout
antara laki-laki dan perempuan secara terpisah setelah disesuaikan untuk
usia, konsumsi alkohol, merokok, hipertensi,
diabetes dan indeks massa tubuh.
Pengaturan: Pasien semua dari Framingham,
Massachusetts, USA.
Peserta: Tidak termasuk pasien yang memiliki CKD di
Kunjungan pertama dari studi ini, 2.159 pria dan 2.558 wanita
dipilih untuk jangka waktu 54 tahun (1948-2002).
Hasil: Ada 371 kasus insiden (231 laki-laki dan
140 perempuan) dari gout selama tindak lanjut dari 140 421
orang-tahun. tingkat insiden gout per 1000 orang-tahun
untuk peserta dengan dan tanpa CKD yang 6.82
(95% CI 5,10-9,10) dan 2,43 (2,18-2,71),
masing-masing. Dalam model Cox multivariabel, CKD adalah
terkait dengan gout, dengan HR 1,88 (1,13-3,13)
antara laki-laki dan 2,31 (1,25-4,24) di antara perempuan.
analisis tambahan menggunakan definisi alternatif untuk CKD
dan studi cross-sectional tidak mengubah hasil.
Analisis sensitivitas menyarankan bahwa diamati
Temuan mungkin meremehkan dari relatif benar
risiko.
Kesimpulan: Penelitian ini memberikan
bukti epidemiologi untuk mendukung gagasan bahwa
CKD merupakan faktor risiko untuk gout.
PENGANTAR
Gout atau gout arthritis adalah umum dan
menyakitkan arthritis inflamasi yang ditandai
oleh pengendapan kristal urat monosodium
di sendi cairan dan artikular tissue.1 Gout
dipengaruhi lebih dari 7,5 juta orang Amerika selama
2009-2010,2 3 termasuk 1,25 juta orang
dan 0,78 juta perempuan dengan moderat atau
impairment.3 ginjal berat Probabilitas
gout dapat timbul tergantung tidak hanya pada urat
beban tetapi juga pada factors1 risiko lain seperti
tua usia, obesitas, seks laki-laki, menopause perempuan,
hyperuricemia, hipertensi,
Penyakit ginjal kronis (CKD), berlebihan
diet kaya purin dan alkohol yang berlebihan
consumption.4 5
Urat, produk sampingan dari purin katabolisme, adalah
terutama diekskresikan oleh ginjal melalui
, Proses tergantung energi aktif. Apa saja
penurunan urat klirens ginjal pertama
menyebabkan peningkatan kompensasi dalam saluran cerna
saluran urat clearance. ketika gastrointestinal
urat clearance cukup untuk
mempertahankan tubuh total urat ekskresi, serum
urat kemudian meningkat, sehingga meningkatkan
risiko gout.6 7 Selanjutnya, adalah mungkin
bahwa penyakit ginjal dapat menyebabkan gout melalui
mekanisme selain hiperurisemia, seperti
variasi dalam urat serum yang cukup untuk
jelaskan sebagian besar risiko yang terkait dengan
CKD.8 Namun, ada relatif sedikit calon
penelitian yang meneliti CKD-gout
link. Kebanyakan studi meneliti prevalensi
dan kejadian CKD antara kasus gout atau
kejadian antara mereka dengan stadium akhir
disease.3 ginjal 8-14 Baru-baru ini, kami menerbitkan
Data dari Faktor Risiko Beberapa intervensi Trial (MRFIT), yang menunjukkan bahwa di antara
pria paruh baya, penurunan laju filtrasi glomerulus sebagai
faktor risiko baik kelainan seperti urin adalah untuk gout
independen dari serum urat concentrations.15 Namun,
MRFIT itu dari durasi yang relatif singkat dan termasuk
hanya laki-laki dengan prevalensi tinggi sindrom metabolik.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai peran
CKD sebagai faktor risiko independen untuk mengembangkan insiden
gout antara laki-laki dan perempuan dalam masyarakat berdasarkan
kohort selama periode lebih lama dari tindak lanjut.

METODE
Populasi penelitian dan periode pengamatan
Kami melakukan studi kohort pada aslinya
Framingham Heart Study (FHS) kohort, menggunakan
Data akses terbatas yang diperoleh dari National Heart,
Paru-paru, dan Blood Institute (NHLBI). The FHS adalah
studi longitudinal yang sedang berlangsung 5209 pria dan wanita
dari kota Framingham, Massachusetts, yang
berusia 29-62 tahun pada saat perekrutan pada tahun 1948.
Peserta telah ditindaklanjuti dua tahun sekali. Di setiap
Penelitian, Data pemeriksaan dari sejarah medis rinci,
pemeriksaan dan laboratorium fisik tes dikumpulkan.
Rincian tambahan dari kelompok FHS dijelaskan di tempat lain.
16 Kita terbatas analisis kami untuk 2159 pria dan 2558
perempuan, yang bebas dari kedua gout dan CKD di mereka
penilaian pertama. Kami menggunakan data untuk 26 ujian studi
(26/01) selama periode 54-tahun (1948-2002).

Pemastian gout, CKD dan kovariat

Untuk analisis utama, kami dikecualikan pasien dengan
diagnosis CKD atau gout pada kunjungan awal.
Kecuali ditentukan lain, semua definisi yang
berdasarkan protokol FHS asli. Secara khusus, gout
(Hasil) didefinisikan sebagai keberadaan salah satu
berikut: gout FHS studi dokter-didiagnosis, penggunaan
setiap obat asam urat (allopurinol, probenesid dan colchicine),
gout dilaporkan sendiri atau adanya individu
sejarah gout, atau perubahan radiografi sugestif gout
radang sendi. FHS studi dokter-didiagnosis gout diidentifikasi
menurut kriteria berikut: jika peserta
mengalami nyeri sendi akut, disertai dengan pembengkakan
dan panas, yang berlangsung dari beberapa hari sampai 2 minggu, dan diikuti
oleh remisi lengkap symptoms.17 ginjal
Fungsi dinilai dengan pengukuran kreatinin serum
dan perhitungan estimasi laju filtrasi glomerulus
(EGFR) menurut persamaan disingkat di modifikasi
diet pada penyakit ginjal (MDRD) Studi:
GFR = 186,3 (serum kreatinin) -1,154 usia 0,203 (0,742
untuk wanita) .18 Karena jumlah besar hilang
nilai pada tingkat kreatinin, perhitungan eGFR yang
tersedia hanya dalam lima kunjungan dan tidak bisa menjadi kriteria global yang
untuk mendefinisikan CKD sebagai paparan utama. Karena itu,
CKD didefinisikan sebagai FHS dokter-didiagnosis CKD atau
Kehadiran CKD oleh laporan diri. Untuk menguji validitas
definisi kasus ini, kami memeriksa tingkat kreatinin
terhadap CKD diagnostik dalam kunjungan di mana keduanya memiliki
data yang tersedia (kunjungan 15, 25, 26). mean (dengan SD)
nilai kreatinin (mg / dL) untuk pasien dengan CKD adalah
1,59 (1,04) dibandingkan pasien tanpa CKD 1,25 (0,27) di
laki-laki (p <0,001) dan 1,29 (0,64) vs 1,08 (0,26) pada wanita
(P <0,001). Ini sesuai dengan glomerulus diperkirakan
laju filtrasi (eGFR, di mL / menit / 1,73 m2) 59,17
(SD = 26,75) vs 64,54 (SD = 19,40) pada pria (p = 0,004) dan
52,56 (22,15) vs 57,23 (18,53) pada wanita (p = 0,008). Itu
eGFRs menunjukkan bahwa definisi CKD dalam penelitian ini
mirip dengan sejumlah studies.19-21 lainnya
Hipertensi didefinisikan sebagai terjadinya salah satu
berikut: tekanan darah sistolik 140 mm Hg, diastolik
Tekanan darah 90 mm Hg atau penggunaan saat antihipertensi
Konsumsi medications.22 Alkohol dan
merokok berasal dari laporan diri, didefinisikan sebagai
penggunaan alkohol dan tembakau apapun, masing-masing.
jenis kelamin, usia, indeks massa tubuh pasien (BMI), asam urat serum
konsentrasi tingkat dan lipid plasma (serum asam urat, SUA)
diperoleh dari data mentah Framingham. Diabetes
didefinisikan menurut ulasan resmi FHS. Secara khusus,
diabetes dianggap untuk hadir jika darah pasien
Kadar glukosa di atas 200 mg / dL, atau jika pasien adalah
saat ini sedang pengobatan untuk diabetes.23 SUA diukur
hanya pada nomor pemeriksaan 1, 2, 3, 4 dan 13. Sebagai
nilai SUA dapat bervariasi berdasarkan pengembangan CKD, seperti
menjelaskan dalam pendahuluan, penggunaan nilai-nilai yang diperhitungkan dari
SUA tidak dianggap cocok untuk tujuan ini
belajar dan karenanya tidak termasuk dalam analisis primer.
Analisis statistik
Setiap individu diklasifikasikan sebagai memiliki gout, penyakit ginjal,
diabetes atau hipertensi, diasumsikan memiliki diagnosis
seluruh bagian yang tersisa dari tindak lanjut. Seks,
konsumsi alkohol, merokok, diabetes dan hipertensi
dianalisis sebagai variabel dikotomis. Usia, BMI,
konsentrasi lipid plasma dan tingkat SUA dianalisis
sebagai variabel kontinu. Variabel independen kunci
adalah ada atau tidak adanya CKD.
analisis primer dilakukan dengan menggunakan time-to-acara
metode Kaplan-Meier untuk insiden gout. Di sini,
observasi untuk peserta dalam kelompok CKD mulai
dari tanggal kunjungan ketika CKD adalah insiden
dan berakhir pada tanggal kejadian gout, kunjungan studi terakhir,
atau kematian, mana yang paling awal. Dengan demikian, ini
Analisis dikecualikan mereka peserta yang memiliki diagnosis
CKD atau gout pada kunjungan studi pertama. Untuk
kelompok non-CKD, waktu pengamatan dihitung
dari kunjungan awal ke awal: tanggal kejadian
gout, lalu kunjungan studi, kematian atau kejadian CKD.
Kami menghitung tarif insiden (per 1.000 orang-tahun)
untuk CKD dan non-CKD kelompok, dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin. Kami
juga digunakan Cox proportional hazard model dengan timevarying
kovariat untuk memperkirakan HR kejadian gout
terkait dengan CKD. Dalam regresi tersebut, timevarying yang
kovariat seperti usia dan BMI yang diperbarui pada
setiap pengamatan. Pria dan wanita dianalisis secara terpisah
sebelum menggabungkan data mereka. Variabel tidak signifikan
model di bi-variabel (misalnya, lipid plasma) yang dikecualikan dalam model multivariabel. multivariabel
model yang disesuaikan dengan risiko yang diketahui berikut
faktor dalam cara tergantung waktu: jenis kelamin, usia, BMI,
konsumsi alkohol, merokok, diabetes dan hipertensi,
ditambah pilihan dengan atau tanpa SUA.
Dalam analisis primer, kami memeriksa risiko kejadian
gout dalam hubungan dengan insiden CKD; tambahan
Analisis termasuk orang-orang peserta dengan CKD pada awal
demikian juga. Selain itu, peran statistik SUA pada
asosiasi CKD-gout itu cross-sectional diperiksa
menggunakan model regresi logistik dengan menggunakan data dari
mengunjungi 4 sebagai SUA tidak konsisten diukur dalam semua
kunjungan studi.
Kami melakukan sensitivitas probabilistik tes 24 untuk
menguji dampak dari potensi kesalahan klasifikasi
gout, bias seleksi dan pembaur yang tidak terukur
faktor. Kami menetapkan asumsi misclassifications untuk
berkisar dari 10% sampai 70%, risiko relatif terukur
pembaur berkisar 0,3-4,2 dan bias seleksi
parameter 0,6-3,0, dan simulasi 20 000 ulangan.
Setelah analisis, distribusi frekuensi bias, kesalahan
OR disesuaikan dan perubahan besarnya disesuaikan
OR (dalam menanggapi perubahan besar dan arah
bias) diperiksa.
Semua nilai p dua sisi. Semua analisis statistik yang
dilakukan dengan menggunakan STATA (V.12.1).

karakteristik dasar
Setelah pengecualian pasien dengan CKD di baseline,
hanya peserta yang bebas dari CKD pada awal
dianggap untuk analisis ini. Karakteristik dasar
dari kelompok FHS termasuk dalam penelitian ini, menurut
status CKD pada akhir penelitian (bukan
baseline), ditunjukkan dalam tabel 1. Kohort terdiri
dari 2.159 pria dan 2.558 wanita.
tingkat insiden
Sebanyak 464 orang (220 laki-laki dan 244 perempuan)
Insiden CKD maju selama tindak lanjut sampai
Pemeriksaan 26. Untuk seluruh kelompok, ada 371
kasus insiden (231 laki-laki dan 140 perempuan) dari gout lebih
total tindak lanjut dari 140 421 orang-tahun. median
waktu tindak lanjut adalah 36 tahun (IQR 26-47 tahun). Itu
Tingkat kejadian secara keseluruhan dari gout adalah 2,64 (95% CI 2,39 untuk
2,93) per 1.000 orang-tahun. Tarif antara laki-laki dan
perempuan 3,89 (95% CI 3,42-4,43) dan 1,73 (95%
CI 1,46-2,04), masing-masing.
kejadian gout antara peserta dengan dan tanpa CKD
Tingkat kejadian gout adalah 6.82 (95% CI 5.10 untuk
9.10) per 1000 orang-tahun di antara orang-orang dengan CKD dan
2.43 (95% CI 2,18-2,71) di antara mereka yang tidak.
Tabel 2 menunjukkan tingkat insiden dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin.
Tingkat kejadian pada kelompok CKD untuk pria adalah 10,24
(95% CI 7,02-14,93) dan untuk perempuan adalah 4,62 (95%
CI 2,95-7,24). Ada relatif sedikit kasus gout
dalam 20 tahun pertama masa tindak lanjut. Gambar 1 menunjukkan
Kaplan-Meier kegagalan memperkirakan untuk gout.
Dalam model regresi Cox disesuaikan, CKD dikaitkan
dengan peningkatan risiko gout dengan HR 2,04
(95% CI 1,48-2,80). Dalam regresi multivariabel
model (disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, BMI, penggunaan alkohol,
merokok, hipertensi dan diabetes), CKD dikaitkan
dengan HR 2,09 (95% CI 1,41-3,08) untuk insiden
gout keseluruhan, dan sama ketika laki-laki dan
wanita diperiksa secara terpisah (tabel 3). Kami melakukan
tes lebih lanjut dengan menambahkan variabel menopause untuk
regresi multivariabel untuk wanita. Namun,
HR tidak berubah secara material-dari 2,31 (tabel 3) untuk
2.28 (data tidak ditampilkan).
analisis tambahan
Kami melakukan analisis tambahan untuk menilai pengaruh
CKD lazim (dikombinasikan dengan kejadian CKD
sama sekali menjadi paparan utama baru) pada gout (yang
hasil yang sama). Untuk tujuan ini, kita lanjut termasuk
347 peserta dengan CKD umum pada awal, yang
dikeluarkan dari analisis utama. Dalam analisis ini
ada 399 kasus insiden (249 laki-laki dan 150
perempuan) dari gout dan tingkat kejadian keseluruhan gout
adalah 2,64 (95% CI 2,39-2,91) per 1.000 orang-tahun.
Ada 811 orang (340 laki-laki dan 471 perempuan)

dengan CKD pada umumnya; tingkat kejadian gout adalah 4,26

(95% CI 3,39-5,35) per 1000 orang-tahun di antara
orang-orang dengan CKD pada umumnya dan 2,43 (95% CI 2.18 untuk
2.71) antara mereka yang tidak. The Kaplan-Meier kegagalan
perkiraan untuk analisis ini ditunjukkan pada gambar 2.
Dalam model regresi Cox disesuaikan, CKD pada umumnya
juga dikaitkan dengan peningkatan risiko gout dengan
HR 1,47 (95% CI 1,14-1,90); di multivariabel tersebut
model Cox identik dengan yang digunakan dalam analisis utama,
CKD pada umumnya dikaitkan dengan HR 1,61 (95% CI
1,17-2,21) insiden gout (lihat tambahan secara online
Tabel S1).
Selain itu, kami melakukan analisis cross-sectional untuk
pengaruh SUA pada hubungan antara CKD dan
encok. Seperti disebutkan di atas, karena SUA data yang hanya tersedia
dalam lima kunjungan (kunjungan 1-4 dan 13), kami memilih untuk melakukan
regresi logistik pada kunjungan 4 karena itu kunjungan terakhir
yang kontinyu empat kunjungan. Dalam logistik multivariabel
regresi, SUA termasuk dalam tes tambahan
selain kovariat lain tersebut; di tambahan ini
pengujian, OR untuk CKD (seperti yang ditunjukkan pada tambahan secara online
tabel S2) dan SUA (data tidak ditampilkan) yang 1,82
(1,13-2,93) dan 3,35 (2,73-4,11) untuk pria, 0.81 (0.44
untuk 1,46) dan 1,97 (1,56-2,49) untuk perempuan, dan 1,27
(0,89-1,82) dan 2,66 (2,30-3,09) secara keseluruhan.
Perbandingan telah dibuat antara disesuaikan dan
SUA disesuaikan OR serta OR multivariabel dengan atau
tanpa SUA dalam model. Dalam kedua perbandingan, yang
Hasil tidak berbeda secara material, seperti yang ditunjukkan pada tambahan secara online
Tabel S2.
sensitivitas probabilistik analisis untuk dampak kesalahan klasifikasi,
pembaur yang tidak terukur dan seleksi
Bias pada estimasi hubungan antara CKD dan asam urat
ditunjukkan pada tambahan secara online angka S1. frekuensi
distribusi bias dan kesalahan disesuaikan OR adalah
ditunjukkan pada tambahan secara online angka S1A, di mana
Bias-disesuaikan risiko relatif rata-rata adalah 10,47 dengan 95%
simulasi mulai dari 1,83 dan 248. Perubahan
besarnya disesuaikan OR dalam menanggapi perubahan dalam besarnya
dan arah bias ditunjukkan pada tambahan secara online
mencari S1B.

DISKUSI
Analisis kami dari data yang dikumpulkan dari peserta FHS asli
menunjukkan bahwa CKD merupakan faktor risiko independen
untuk gout. Analisis ini menyatakan bahwa HR CKD ke
gout adalah sekitar 2,0 (non-umum CKD) ke
sekitar 1,5 (CKD pada umumnya). Hasil ini
mirip dengan penelitian lain menggunakan data MRFIT, 8 mana
HR yang disesuaikan untuk gout antara mereka dengan CKD adalah 1,61
(1,60-1,61).
Dalam studi prospektif ini berdasarkan 54 tahun tindak lanjut
data dari peserta FHS, risiko gout terkait
dengan CKD dua kali lipat (HR = 2,09; 95% CI 1,41-3,08)
peserta bebas dari CKD dan asam urat pada awal.
asosiasi ini bertahan pada kedua jenis kelamin, serta di
analisis tambahan kami termasuk orang-orang dengan CKD di
dasar, dan independen dari risiko yang diketahui lainnya
faktor gout, termasuk usia, BMI, penggunaan alkohol,
merokok, hipertensi dan diabetes. Secara keseluruhan, ini
Temuan menyediakan calon bukti bahwa individu
dengan CKD berada pada peningkatan risiko masa depan gout independen
faktor risiko yang diketahui lainnya. analisis sensitivitas kami
menunjukkan bahwa bahkan setelah asumsi ekstrim dan
derajat tidak mungkin kesalahan klasifikasi dan bias, relatif
estimasi risiko adalah sekitar 1,8, menunjukkan bahwa relatif benar
risiko mungkin lebih kuat.
Secara historis, dampak dari CKD pada gout telah
diperdebatkan, 1 25 26 studi yang berbeda diamati berbeda
hasil. Salah satu faktor yang sering terlibat dalam perdebatan
adalah SUA. Namun, tidak semua pasien dengan hiperurisemia
mengembangkan gout, dan alasan tetap unclear.27 28
Selain itu, sulit untuk memastikan apakah hyperuricaemia
didahului CKD atau apakah sebaliknya adalah true.25 Untuk menguji
pengaruh SUA dengan hubungan antara
CKD dan asam urat, kami melakukan studi cross-sectional.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa walaupun SUA meningkat
tingkat dikaitkan dengan risiko gout, CKD masih
terkait dengan insiden gout. Namun, kami melihat bahwa
dalam penelitian cross-sectional ini, CKD dikaitkan dengan
penurunan risiko gout pada wanita; ini adalah karena di
ini kunjungan tertentu (mengunjungi 4) tidak ada wanita memiliki gout antara
303 wanita dengan CKD.
Ada beberapa keterbatasan penelitian kami. Pertama,
Penelitian meliputi lima dekade, dan pengumpulan data dan pengukuran
tidak mungkin seragam. keparahan dan
durasi CKD tidak tersedia di FHS kumpulan data.
Jumlah peserta menurun selama follow up
sehingga kelangsungan hidup bias mungkin. Selain itu, seperti tersebut di atas,
tingkat SUA diukur hanya dalam lima kunjungan;
Oleh karena itu, kami menilai peran SUA di tambahan
analisa. Kami juga menyadari bahwa beberapa studi 10 hipotesis
yang memimpin (Pb2 +) mungkin menjadi salah satu penyebab pemersatu atau risiko
Faktor untuk kedua CKD dan asam urat, namun, informasi ini
tidak tersedia di FHS dan penyelidikan lebih lanjut masih
dibutuhkan. Terakhir, mirip dengan banyak survei berbasis
studi, 1 25 26 definisi gout dan CKD keduanya
termasuk data yang dilaporkan sendiri. Namun, harus dicatat
bahwa penelitian ini dilakukan dengan menggunakan berbasis masyarakat
Data dari FHS, dan dengan demikian temuan mungkin digeneralisasikan
untuk penduduk AS. Namun, data set adalah
dan kasus besar yang cukup banyak untuk bermakna
analisis. Ini juga merupakan studi tindak lanjut terpanjang, dengan
terbaik dari pengetahuan kita, dalam hal menilai hubungan
antara CKD dan asam urat.
Singkatnya, ini data prospektif dari FHS
memberikan dasar empiris yang CKD merupakan faktor risiko untuk
gout dan temporalitas asosiasi didokumentasikan
di sini menunjuk pada sifat kausal yang mendasari.