Bagaimana Kita Memilih Antipsikotik Atipikal?

Keuntungan dari Amisulpride

Abstrak
Pilihan dokter terhadap antipsikotik atipikal tergantung pada beberapa faktor seperti
persepsi, tolerabilitas, dan biaya pengobatan. Hal yang penting juga dalam memilih
pengobatan adalah mempertimbangkan respon sebelumnya terhadap pengobatan, efek
samping dan karakteristik klinis pasien. Reseptor profilfinalitas antipsikotik atipikal yang
berbeda; kecuali amisulpride, antagonis D2 / D3 selektif, semua antipsikotik atipikal
menunjukkan fibrinitas reseptor serotonin-2A lebih tinggi daripada reseptor dopamin.
Namun, tidak ada bukti bahwa variasi reseptor relevan dengan keefektifan. Memang, faktor
krusial dapat menjadi disosiasi dengan cepat dari rendahnya fibrinitas reseptor D2. Toleransi
juga bervariasi pada setiap antipsikotik atipikal dan efek samping mungkin behubungan
dengan afinitas reseptor obat. Efek samping ekstrapiramidal pada umumnya bukan menjadi
masalah pada kebanyakan obat atipikal dibandingkan dengan obat konvensional, namun
penambahan berat badan, kehilangan kontrol glikemik, pemberian obat penenang dan
hiperprolaktinemia tetap menjadi masalah pada beberapa pasien. Amisulpride efektif untuk
pengobatan gejala positif dan negatif, dan dapat mentoleransi penambahan berat badan,
toleransi glukosa dan pemberian obat penenang. Dalam dua uji klinis, studi Amiris dan
Solianol, amisulpride menunjukkan keuntungan yang jelas dibandingkan beberapa
antipsikotik atipikal lainnya sehubungan dengan gejala negatif, gejala depresi dan
penambahan berat badan.

Pendahuluan
Di Inggris, National Institute of Clinical Excellence (NICE) merekomendasikan
penggunaan antipsikotik atipikal untuk semua penderita skizofrenia yang baru didiagnosis
dan juga untuk orang yang mengalami masalah efek samping pada obat yang telah lama
digunakan (NICE, 2002). Namun, dengan tersedianya banyak obat atipikal, bagaimana dokter
memilih obat atipikal untuk diresepkan?
Antipsikotik atipikal berbeda pada setiap reseptor profilaksisnya dan dapat dibagi
menjadi tiga kelompok: pertama, amisulpride, dopamin tipe-2 / tipe-3 (D2 / D3) yang
merupakan reseptor antagonis yang berdiri sendiri pada kelompok ini; Kedua, antipsikotik
atipikal yang memiliki kandungan terutama untuk reseptor dopamin dan reseptor serotonin
(5-HT) -2A, seperti risperidone dan ziprasidone; Dan ketiga, yang memiliki ketahanan untuk
berbagai reseptor sentral, seperti clozapine, olanzapine, zotepine dan quetiapine. Dengan
pengecualian amisulpride, semua antipsikotik atipikal menunjukkan reseptor reseptor 5-HT-
2A lebih besar daripada reseptor dopamin dan ini telah terbukti mengobati gejala negatif
skizofrenia dan memberikan tingkat proteksi terhadap gejala extrapyramidal (EPS). Namun,
amisulpride adalah antipsikotik atipikal yang tidak biasa digunakan untuk gejala negatif
skizofrenia (Boyer et al., 1995; Danion et al., 1999; Loo et al., 1997; Paillere-Martinot et al.,
1995). Bersamaan dengan penemuan baru-baru ini bahwa prediktor atipikal yang paling kuat
adalah disosiasi cepat dari reseptor D2 Dopamin rendah (Kapur Dan Seeman, 2001),
hubungan tarik menarik dengan reseptor lain tampaknya memiliki relevansi terbatas dalam
tindakan terapeutik obat antipsikotik, walaupun mungkin masih berhubungan dengan efek
samping dari antipsikotik atipikal individual. Kelebihan dan kekurangan klinis terdapat pada
sejumlah atipikal antipsikotik, untuk itu dibahas dalam penelitian ini. Sebagai tambahan,
temuan sementara dari uji coba yang membandingkan prognosis dan efek samping
amisulpride dengan risperidone dan olanzapine dijelaskan dalam penelitian ini.

Keuntungan dan Kerugian Antipsikotik Atipikal

Clozapine
Clozapine adalah satu-satunya antipsikotik atipikal yang diindikasikan untuk pasien
skizofrenia yang resisten terhadap pengobatan dan pada pasien yang mengalami reaksi
neurologis merugikan yang parah dan tidak dapat diobati dengan antipsikotik lainnya.
Resistensi didefinisikan sebagai kurangnya perbaikan klinis yang memuaskan meskipun
dengan penggunaan dosis yang cukup, setidaknya dengan dua agen antipsikotik yang
berbeda, termasuk agen antipsikotik atipikal, yang ditentukan dalam durasi yang cukup. Oleh
karena itu, clozapine adalah pengobatan lini ketiga.
Meskipun tingkat serum dapat dipantau untuk memaksimalkan respons pasien,
clozapine mungkin adalah yang terburuk yang dapat ditolerir dari semua antipsikotik atipikal.
Sekitar 1 dari 43 orang mengalami neutropenia (Munro et al., 1999): obat tersebut harus
dihentikan pada pasien ini. Jumlah sel darah putih perlu diukur setiap minggu selama 18
minggu, kemudian dua minggu sekali dan kemudian tiap bulan setelah tahun pertama
pengobatan, hal ini menyebabkan penggunaan clozapine tidak praktis. Pengobatan dengan
clozapine juga berhubungan dengan beberapa efek samping yang mengganggu seperti
bertambahnya berat badan, hipersalivasi, sedasi, takikardia dan hilangnya kontrol glikemik
yang dapat menyebabkan diabetes pada pasien yang resisten terhadap pengobatan. Biaya
akuisisi ditambah biaya pemantauan dapat menyebabkan terapi clozapine menjadi mahal.
Risperidone
Risperidone telah terbukti lebih efektif dan dapat ditoleransi dengan baik daripada
antipsikotik konvensional untuk pengobatan gejala skizofrenia positif dan negatif. Selain itu,
risperidone menguntungkan karena penyakit ini dapat dikelola dengan dosis rendah
(6mg/hari) dan akibatnya, EPS setara dengan yang terlihat pada plasebo. Namun, efek
samping dapat mencakup hipotensi ortostatik, disfungsi seksual, sedasi, penambahan berat
badan ringan dan hiperprolaktinemia, yang menyebabkan berbagai fenomena klinis termasuk
gangguan siklus haid. Efek samping ini sebagian dapat diatasi dengan menggunakan
risperidone dosis rendah, namun masih diperlukan penanganan klinis lanjutan.

Olanzapine
Seperti risperidone, olanzapine lebih efektif daripada antipsikotik konvensional untuk
mengobati gejala skizofrenia positif dan negatif. Menimbulkan EPS pada dosis berapapun,
dan walaupun tidak ada hiperprolaktinemia, terjadi peningkatan intransien ringan yang
tampaknya tidak memiliki relevansi klinis. Namun, terapi olanzapine dapat menyebabkan
kenaikan berat badan yang substansial, dan memburuk seiring berjalannya waktu. Penemuan
terbaru bahwa olanzapine dapat membahayakan kontrol glikemik yang menyebabkan
beberapa pihak berwenang menyarankan agar kadar glukosa dipantau pada pasien yang
memulai pengobatan dengan olanzapine dan clozapine. Namun, karena kemungkinan
antipsikotik lain mungkin memiliki efek ini, langkah terbaik adalah memantau kontrol
glikemik secara rutin pada pasien yang diresepkan antipsikotik apapun sampai terdapat
gambaran yang jelas. Sedasi dan pusing juga menjadi efek samping penggunaan olanzapine.
Tidak seperti risperidone, dimana dosis yang direkomendasikan adalah lebih rendah,
sedangkan olanzapine dosis yang dianjurkan adalah 10 mg. Di Inggris, dosis rata-rata
olanzapine jauh lebih tinggi yaitu 17 mg, sehingga bisa menjadi mahal.

Quetiapine
Quetiapine sama efektifnya dengan antipsikotik konvensional untuk mengobati gejala
positif (Davis J.M., Chen N., Glick I.D., 2003), dan EPS dapat ditoleransi dengan baik dan
tidak ada efek hiperprolaktinemia dan penambahan berat badan minimal. Dengan demikian,
perawatan quetiapine adalah pilihan yang tepat untuk pasien dengan gejala akibat obat
terlarang, khususnya yang sensitif terhadap efek ekstrapiramidal. Namun, quetiapin mungkin
tidak lebih baik untuk gejala negatif daripada antipsikotik konvensional. Mengingat obat ini
hampir tidak ada menimbulkan EPS, dan parkinsonisme bisa menjadi kesalahan gejala
negatif (Mortimer A. dan Spence S., 2001), ini adalah paradoks yang sepertinya tidak dapat
dijelaskan oleh siapa pun. Lebih jauh lagi, perawatan quetiapine bisa mahal di beberapa
negara karena, seperti olanzapine, quetiapine sering dibutuhkan pada dosis yang lebih tinggi
daripada yang diantisipasi.

Ziprasidone
Ziprasidone, yang hanya tersedia di beberapa negara Eropa dan Amerika Utara, sama
efektifnya dengan antipsikotik konvensional untuk mengobati gejala positif (Davis et al.,
2003). Sementara ziprasidone berada dalam kelompok reseptor yang sama dengan
risperidone, EPS jarang terjadi (Davis dan Markham, 1997; Tarsy et al., 2002) dan tingkat
prolaktin sangat minim. Namun, ziprasidone dapat menyebabkan mengantuk dan gangguan
gastrointestinal, meskipun jarang. Suatu pertanyaan mengenai apakah ziprasidone lebih baik
daripada antipsikotik konvensional untuk menghilangkan gejala negatif, dan kekhawatiran
saat ini ada kaitannya dengan gangguan jantung.

Amisulpride
Amisulpride sangat efektif dalam mengobati gejala skizofrenia positif dan negatif,
dan ternyata merupakan antipsikotik atipikal yang paling banyak dievaluasi untuk pengobatan
gejala negatif. Pada dosis rendah (<300 mg), amisulpride menghasilkan EPS tingkat plasebo.
Amisulprida aman digunakan sehubungan dengan penambahan berat badan, toleransi
terhadap glukosa dan sedasi, dan amisulpride tidak membahayakan fungsi kognitif pada
sukarelawan, tidak seperti pengobatan konvensional (Peretti et al., 1997). Kekurangan
amisulpride meliputi kecemasan, agitasi, insomnia dan hiperprolaktinemia.

Uji coba komparatif langsung dengan amisulpride

Kesesuaian dan keamanan amisulprida secara langsung dibandingkan dengan
risperidone dan olanzapine diuji sebanyak dua kali secara terpisah dan acak, studi Amiris dan
studi Solianol.

Study Amiris
Dalam studi Amiris, amisulpride dibandingkan dengan risperidone dalam percobaan
selama 6 bulan, acak, uji terkontrol terhadap 304 pasien dengan skizofrenia kronis (Sechter et
al., 2002). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara karakteristik demografi dan penyakit
pada kedua kelompok tersebut. Pasien dalam penelitian ini adalah pasien yang yang
diperkirakan sakit 10 thn, berusia akhir 30-an dan memiliki distribusi subtipe skizofrenia
yang biasa. Tingkat putus sekolah seperti yang diharapkan dan tidak ada perbedaan signifikan
antara kedua kelompok perlakuan.
Persentase pasien yang merespon pengobatan setelah 6 bulan secara signifikan lebih
besar dengan amisulpride (200-800 mg) dibandingkan dengan risperidone (2-8 mg) pada
PANSS (Skala Positif dan Negatif Syndrome; 65% vs 52%, p = 0,036), BPRS (Skala
Penilaian Psikiatris Khusus; 72% vs 58%, p = 0,02) dan CGI-2 (Impresi Klinis Global-2;
77% vs 65%, p = 0,042; Gambar 1). Responden diklasifikasikan sebagai pasien yang
mengalami peningkatan gejala lebih dari 50%. Keunggulan terapi amisulprida juga tercermin
pada respon fungsional yang diukur pada Skala Penilaian Fungsi Sosial dan Pekerjaan
(SOFAS). Sebagai contoh, data untuk pasien dengan peningkatan SOFAS sebesar 30%
menunjukkan bahwa amisulprida Secara signifikan lebih besar daripada risperidone (49% vs
35%, p = 0,033; Gambar 2). Karena kriteria SOFAS menjadi lebih ketat, dari 40 sampai 50%
peningkatan fungsi, signifikansi statistik hilang namun trennya masih ada (Gambar 2). Pasien
sendiri juga menilai terapi amisulpride lebih unggul dibandingkan terapi risperidone dengan
menggunakan Van Putten Questionnaire: 93% pasien yang diobati amisulprida menunjukkan
respons subjektif positif terhadap pengobatan setelah 6 bulan dibandingkan 83% pada
kelompok risperidone (p = 0,015; Gambar 3) .
Baik amisulpride maupun risperidone dapat ditoleransi dengan baik, dengan sedikit
EPS dialami oleh pasien di kedua kelompok. Selain itu, penanganan endokrin yang jauh lebih
sedikit dan efek fungsi seksual diamati dengan amisulpride dibandingkan dengan risperidone
(0,7% vs. 5,7%). Dari 152 pasien amisulpride, tidak ada impotensi, kegagalan ejakulasi,
menyusui non-niferperal atau nyeri payudara (Gambar 4). Namun, analisis untuk perbedaan
signifikan antara kelompok tidak mungkin dilakukan karena jumlah kecil. Apalagi,
amisulpride jelas lebih unggul dibanding risperidone berakaitan dengan kenaikan berat
badan, karena hanya 18% pasien yang diobati dengan amisulpride meningkatnya berat badan
mereka lebih dari 7% setelah 6 bulan pengobatan dibandingkan dengan 33% pasien yang
diobati dengan risperidone (Gambar 5).

Studi Solianol
Studi Solianol (Martin et al., 2002) adalah percobaan acak pertama yang
membandingkan kemampuan dan toleransi amisulprida dengan olanzapine. Sebanyak 377
pasien dengan gejala yang didominasi gejala positif diobati selama 6 bulan dengan
amisulpride (200-800 mg / hari) atau olanzapine (5-20 mg / hari). Pengacakan menghasilkan
data demografis untuk kedua kelompok yang sangat mirip: pasien berusia 30-an, kira-kira
dua pertiga peserta adalah laki-laki, dan kira-kira separuh pasien memiliki indeks BMI dalam
rentang normal. Skor Baseline BPRS lebih dari 50 menunjukkan bahwa pasien ini cukup
sakit, walaupun kedua kelompok memiliki distribusi gejala klinis yang serupa. Pasien-pasien
ini juga mengalami depresi seperti yang ditunjukkan oleh skor MADRS (Montgomery-
Asberg Depression Rating Scale) lebih besar dari 16.
Analisis sementara pada hari ke 56 menunjukkan bahwa amisulprida setidaknya sama
efektifnya dengan olanzapine dalam memperbaiki gejala psikotik; Skor BPRS total turun
sebesar 17,6 (S.D. = 13,9) poin pada kelompok amisulpride dan dengan poin 16,3 (S.D. =
13,4) pada kelompok olanzapine. Batas keyakinan 95% untuk perbedaan antara kedua
kelompok perlakuan adalah (4,02x1,54) memperlihatkan hipotesis bahwa inferioritas
pengobatan amisulpride berkaitan dengan pengobatan olanzapine. Skor BPRS, serta gejala
depresi, meningkat sampai tingkat yang sama dengan kedua perawatan tersebut, walaupun
beberapa skor menunjukkan tren yang mendukung amisulprida.
Skor positif dan negatif juga serupa untuk amisulprida dan olanzapine dan beberapa
EPS muncul dengan obat. Seperti yang diharapkan, kenaikan berat badan lebih rendah pada
pasien yang diobati dengan amisulprida: pada hari ke 56, penerima amisulprida telah
bertambah 0,4 kg sedangkan penerima olanzapine telah bertambah 2,7 kg. Perbedaan ini
sangat signifikan (p <0,0001). Selain itu, sementara status sosialisasi untuk kedua kelompok
identik pada awal percobaan, lebih banyak pasien dirawat di rumah sakit pada hari ke 56 jika
mereka menggunakan olanzapine daripada amisulpride (10% vs 5%). Perbedaan ini tidak
signifikan secara statistik.

Kesimpulan
Pilihan dokter terhadap antipsikotik atipikal tergantung pada beberapa faktor seperti
persepsi, tolerabilitas dan faktor biaya untuk beberapa negara seperti Inggris. Faktor-faktor
ini dapat sangat bervariasi dengan masing-masing antipsikotik atipikal. Selanjutnya,
perawatan harus dipilih untuk pasien individual dengan memperhatikan efek samping
sebelumnya, riwayat terhadap efek samping, dan karakteristik klinis pribadi. Hal ini lebih
penting daripada biaya perawatan itu sendiri.
Amisulprida telah terbukti efektif dan dapat ditoleransi dengan baik untuk pengobatan
gejala positif dan negatif skizofrenia. Selain itu, amisulprida menunjukkan keuntungan yang
jelas dibandingkan beberapa antipsikotik atipikal lainnya sehubungan dengan gejala negatif,
gejala depresi dan penambahan berat badan.
Gambar 1. Kegunaan amisulpride vs risperidone setelah 6 bulan pengobatan. Responden didefinisikan
sebagai: (*) pasien yang mengalami peningkatan lebih dari 50% dari gejala awal atau (**)
pasien yang dianggap sangat membaik pada skor CGI-I. Amisulpride (n = 121); &,
Risperidone (n = 123). (Diadaptasi dari Sechter et al., 2002.)

Gambar 2. Tingkat respons setelah 6 bulan untuk skor SOFAS. Amisulpride (n = 121); &,
Risperidone (n = 123). (Diadaptasi dari Sechter et al., 2002.)

Gambar 3. Respons subjektif pasien terhadap pengobatan menggunakan Kuesioner Van Putten.
Amisulpride (n = 121); &, Risperidone (n = 123). (Diadaptasi dari Schechter et al., 2002.
Gambar 4. Proporsi pasien yang mengalami kelainan endokrin dan disfungsi seksual. Amisulpride
(n=152); &, Risperidone (n=158). (Diadaptasi dari Sechter et al, 2002)

Gambar 5. Keuntungan dalam berat badan setelah 2 dan 6 bulan pengobatan. Responden didefinisikan
sebagai pasien yang mendapatkan berat badan 7% dari nilai awal. Amisulpride (n = 100);
&, Risperidone (n = 96). (Diadaptasi dari Sechter et al., 2002.)