TUTORIAL DE ANESTESIA DA SEMANA

FARMACOLOGIA DOS ANESTSICOS LOCAIS

Dr. Hilary Edgcombe, Dr. Graham Hocking
John Radcliffe Hospital, Oxford, UK

Traduo autorizada pela ATOTW #5 por Dra. Maria Eduarda Dias Brinhosa
e Dra. Gabriela Nerone, Hospital Governador Celso Ramos, Brasil.
Correspondncias para sba@sba.com.br

INTRODUO
Anestsicos locais (AL) so amplamente utilizados como agentes para a anestesia e a analgesia durante
o transoperatrio e o ps-operatrio. Para que o anestesista possa utilizar essas drogas com segurana e
mximo efeito, faz-se necessrio o conhecimento sobre a farmacologia dos anestsicos locais como um
grupo e sobre a farmacologia especfica dos diferentes AL. O foco desse tutorial a base estrutural e a
funo dos anestsicos locais. Tente responder s perguntas presentes no texto antes de prosseguir com
a leitura. Mais detalhes podem ser encontrados na sesso Leitura complementar ao fim do texto.

DEFINIO DE ANESTSICOS LOCAIS

Anestsico local pode ser definido como uma droga que pode bloquear de forma reversvel a
transmisso do estmulo nervoso no local onde for aplicado, sem ocasionar alteraes no nvel de
conscincia. Existem muitas drogas que, alm de seu uso clnico habitual, exercem atividade anestsica
local, porm esse tutorial foca-se nas drogas que so utilizadas especificamente por suas propriedades
de anestsico local.

A classificao estrutural dos anestsicos locais

Os anestsicos locais possuem em sua maioria um grupo aromtico (lipossolvel, hidrofbico)

associado a um grupo amina (polar, hidroflico). Esses dois grupos so ligados por uma cadeia
intermediria que determina a classificao do anestsico local como amida ou ster. Os exemplos de
amidas so a lidocana, bupivacana e prilocana. Os exemplos de steres incluem a cocana e
ametocana.

As diferenas clinicamente relevantes entre as amidas e steres

A ligao molecular que existe nos anestsicos locais do tipo ster mais fcil de ser quebrada que a
ligao molecular do grupo amida, por isso os steres so mais instveis em soluo e no podem ser
armazenados por tanto tempo quanto as amidas. As amidas so termoestveis e podem sofrer o
processo de autoclave, os steres no.
O metabolismo da maioria dos steres resulta na produo de cido para-aminobenzico (PABA) que
pode ser associado a reaes alrgicas, enquanto as amidas raramente causam reaes alrgicas. Por
essas razes, atualmente as amidas so mais utilizadas.

Anestsicos locais como ismeros

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 Qual a importncia do isomerismo nos anestsicos locais?

Os anestsicos locais tambm podem ser analisados em relao s caractersticas de estereoisomeria.

Esse termo descreve a existncia de compostos com a mesma frmula molecular e estrutural, que
apresentam diferente arranjo espacial em torno de um tomo em particular, o centro quiral. como o
p esquerdo e direito, que so imagens espelhadas um do outro. Estereoisomeria ocorre no caso da
prilocana e bupivacana, que possuem dois estereoismeros conhecidos como a forma R (+) ou
dextrorrotatria e a S (-) ou levorrotatria. A combinao de quantidades iguais da forma R (+) e S (-)
de uma droga determina a mistura racmica.

Misturas com diferentes concentraes de bupivacana R (+) e S (-) so associadas a diferentes

potncias e efeitos colaterais. Seria como tentar calar o p direito com o sapato feito para o esquerdo
no encaixa bem e causa efeitos colaterais (dor!). Por essa razo muitas drogas so preparadas com
apenas um estereoismero, como a levobuvacana e a cetamina.
Alguns anestsicos locais so aquirais e no possuem a propriedade de estereoisomeria, como a
ametocana e a lidocana.

MECANISMO DE AO DOS ANESTSICOS LOCAIS

Os anestsicos locais bloqueiam a ao de canais inicos na membrana celular neuronal, impedindo a

neurotransmisso do potencial de ao. A forma ionizada do anestsico local liga-se de modo
especfico aos canais de sdio, inativando-os e impedindo a propagao da despolarizao celular.
Porm, a ligao especfica ocorre no meio intracelular, por isso necessrio que o anestsico local em
sua forma molecular ultrapasse a
membrana plasmtica para ento
bloquear os canais de sdio.
provvel que exista um segundo
mecanismo de ao dos AL, que
envolve a inativao dos canais
de sdio pela incorporao de
molculas de AL na membrana
plasmtica (teoria da expanso
da membrana plasmtica). Esse
segundo mecanismo de ao
seria gerado pela forma no
ionizada dos anestsicos locais,
atuando de fora para dentro. As
fibras nervosas possuem
sensibilidades diferentes aos
anestsicos locais, sendo as
fibras pequenas mais sensveis que as grandes, e as fibras mielizadas so bloqueadas mais rapidamente
que as no mielizadas de mesmo dimetro. O bloqueio das fibras nervosas ocorre gradualmente,
iniciado com a perda de sensibilidade dor, temperatura, ao toque, propriocepo e finalmente
perda do tnus msculo esqueltico. Por essa razo os indivduos podem ainda sentir o toque no
momento em que a dor j est ausente aps aplicao do anestsico local.

A importncia do pKa dos anestsicos locais

Todos os anestsicos locais so bases fracas, assim eles podem se apresentar de duas formas: no
ionizada (B) ou ionizada (BH+). O pKa de uma base fraca define o pH no qual as duas formas
coexistem em equilbrio. Como o pH dos tecidos difere do pKa de uma determinada droga, haver
maior proporo de uma das formas, a ionizada ou a no ionizada. Essa relao expressa pela
equao de Henderson-Hasselbach:

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onde [B] a concentrao no ionizada e [BH+] a concentrao ionizada da droga.

Como o pKa dos anestsicos locais influencia na velocidade do incio de ao?

O pKa dos anestsicos locais determina a quantidade de droga existente na forma ionizada em um
determinado pH. No pH fisiolgico (7,4) todos os anestsicos locais apresentam sua forma ionizada em
maior proporo, visto que o pKa de todos os AL maior que 7,4. Todavia, como cada droga possui
um pKa diferente, a proporo da forma ionizada e no-ionizada (molecular) presentes no local
apresenta variabilidade. A lidocana possui pKa de 7,9, por isso em pH fisiolgico apenas 25% da
droga apresenta-se na sua forma no-ionizada. A bupivacana possui pKa de 8,1, por isso em pH
fisiolgico haver uma frao ainda menor da forma no-ionizada, aproximadamente 15%.
A droga deve atravessar a membrana lipdica da clula para no meio intracelular atuar nos canais de
sdio. A poro no-ionizada atravessa a membrana mais facilmente que a ionizada. Assim, a droga
com maior frao no-ionizada em pH fisiolgico alcana seu stio efetor de forma mais rpida. Isso
explica porque a lidocana tem menor tempo de latncia que a bupivacana.

A falha de bloqueio local em tecidos infectados pode ser explicada pela teoria do pKa?

O fato relevante em relao aos tecidos infectados que eles tendem a ser um meio mais cido que o
habitual. Como h reduo no pH local, h menor frao no-ionizada de anestsico local e por isso o
efeito ser mais lento e reduzido. Tecidos infectados tambm podem apresentar maior fluxo sanguneo
local, levando maior remoo do anestsico local antes que ele atue sobre os neurnios.

Que outras caractersticas fsico-qumicas podem afetar a ao dos anestsicos locais?

Caractersticas fsico-qumicas como a estrutura do anel aromtico e o comprimento da cadeia de

hidrocarbonetos determinam a lipossolubilidade do anestsico local, relacionada com sua potncia.
Drogas lipossolveis penetram mais facilmente a membrana celular para exercer seu efeito. Quanto
mais potente, menor a quantidade de droga necessria para ocasionar o mesmo efeito. Assim, a
bupivacana altamente lipossolvel aproximadamente quatro vezes mais potente que a lidocana.
Isso se reflete nas preparaes de drogas comercialmente disponveis, pois como a bupivacana mais
potente, suas apresentaes so em solues de 0,1 a 0,5%, enquanto a lidocana geralmente
apresentada em solues de 1 a 2%.

A durao da ao do anestsico local est relacionada sua estrutura molecular, principalmente ao

comprimento da cadeia intermediria que liga o anel aromtico ao grupo amina, e ao grau de ligao
protica da droga. Entre os diferentes anestsicos locais existe uma grande variabilidade de cadeias
intermedirias e do grau de ligao protica. Quanto maior a ligao protica, maior o tempo de
durao do anestsico. Assim, como exemplo, o grau de ligao protica da lidocana 65%, enquanto
o da bupivacana 95%, pode-se prever que a bupivacana possua maior durao de ao que a
lidocana o que de fato ocorre. A procana (ster) tem baixo grau de ligao protica, apenas 6%, por
isso possui ao ultra rpida. importante ressaltar que o tempo de durao dos efeitos colaterais da
droga tambm est relacionado ao grau de ligao protica, por isso a bupivacana considerada mais
txica que a lidocana.

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FARMACOCINTICA DOS ANESTSICOS LOCAIS
Absoro e distribuio

Os anestsicos locais devem ser infiltrados em reas prximas aos nervos que devem ser bloqueados
incluindo pele, tecido subcutneo e espaos intratecal e epidural. Parte das drogas ser absorvida para a
circulao sistmica: a quantidade depender do fluxo sanguneo no tecido onde foi administrado o
anestsico e dos efeitos que a droga ou seus aditivos podem desencadear na circulao local. Alguns
anestsicos locais em baixas concentraes possuem propriedade vasodilatadora, o que aumenta sua
absoro sistmica. Por isso a indstria farmacutica investe em preparaes que minimizem esse
efeito atravs da adio de um vasoconstritor como a adrenalina ou fenilefrina. A cocana apresenta
efeito vasoconstritor.

A distribuio das drogas influenciada pelo seu grau de ligao tecidual e plasmtica. Como discutido
previamente, quanto maior a ligao protica, maior ser a durao, uma vez que a frao livre da
droga disponibilizada mais lentamente.

Metabolismo e excreo

As amidas e os steres so metabolizados de formas diferentes. steres (exceto a cocana) so

rapidamente metabolizados por esterases plasmticas em metablitos inativos, e consequentemente
apresentam curta meia vida. Os metablitos dos steres so excretados pelos rins. A cocana
hidrolisada no fgado.

As amidas so metabolizadas pelas amidases hepticas. Esse processo mais lento, o que determina
uma meia vida mais longa, por isso podem apresentar efeito cumulativo em caso de doses repetidas. A
prilocana apresenta metabolizao extra-heptica.

Que anestsico local pode afetar o feto durante a gravidez e por qu? Como o sofrimento
fetal altera a passagem do anestsico local atravs da barreira placentria?

Os steres possuem mnimos efeitos sobre feto, pois so metabolizados de modo to acelerado que no
existem concentraes suficientes na circulao sistmica para ultrapassar a barreira placentria. As
amidas apresentam maior tendncia passagem transplacentria. Nesse grupo, as amidas com menor
grau de ligao protica, como a lidocana, atravessam em maior quantidade a barreira placentria.

O sofrimento fetal pode resultar em acidose metablica. Nessa situao, o anestsico local alcana a
circulao fetal e uma maior frao da droga ser ionizada. A forma ionizada no capaz de atravessar
novamente a barreira placentria e retornar circulao materna, acumulando-se na circulao fetal.
Esse fenmeno conhecido como ion trapping (aprisionamento inico) e pode resultar em toxicidade
por anestsico local para o feto.

Esses efeitos no so importantes quando utilizadas baixas doses de anestsicos locais, como no
bloqueio subaracnideo, porm podem tornar-se relevantes no caso de doses maiores utilizadas em
bloqueios epidurais ou bloqueios perifricos ao fim da gestao.

USO CLNICO DOS ANESTSICOS LOCAIS

Preparaes

Anestsicos locais esto disponveis como solues injetveis, sprays, cremes e gis. Eles so
preparados como um sal de hidrocloreto para permitir que sejam dissolvidos em gua, resultando em
uma soluo cida. Devido nova legislao, alguns anestsicos locais mais recentes so descritos em

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termos de quantidade de base fraca isolada e no como quantidade de sal de hidrocloreto presente na
soluo, como os anestsicos mais antigos. Por essa razo 10mL de bupicavana a 0,5% (mistura
racmica) contm menos molculas de anestsico local que 10mL de levobupivacana a 0,5%. A
maioria das preparaes de anestsicos locais contm um agente conservante, como o metabissulfato
de sdio a 0,1%, com ou sem fungicida. Frascos para mltiplas doses contm 1mg/mL do conservante
metil para-hidroxibenzoato. A droga tambm pode ser associada (pelo fabricante ou pelo mdico) a
outros anestsicos locais ou a drogas aditivas para ampliar seus afeitos. Aditivos comumente utilizados
incluem a adrenalina 1/200.000, o bicarbonato (ex. 0,15mL da soluo a 8,4% adicionados
bupivacana 10mL 0,5%) ou a glicose (80mg/mL).

Como a adrenalina, o bicarbonato e a glicose podem afetar a ao dos anestsicos

locais?


A adrenalina atua como um vasoconstritor, minimizando o efeito vasodilatador de alguns anestsicos
locais (como a lidocana), por isso reduz a taxa de absoro da droga para a circulao sistmica,
aumentando o efeito local. Atravs da vasoconstrio local, a adrenalina tambm reduz a perda
sangunea em casos de trauma.
O bicarbonato adicionado aos anestsicos locais aumenta o pH do meio e, consequentemente, haver
maior proporo da droga na forma no-ionizada, o que aumenta a velocidade de ao da anestesia
(reduo da latncia). Porm, a adio de concentraes excessivas de bicarbonato soluo pode levar
precipitao do anestsico local, porque a forma no-ionizada do AL menos solvel em gua que o
sal de hidrocloreto.
A glicose adicionada bupivacana para aumentar a baricidade da soluo, tornando-a hiperbrica em
relao ao lquor, o que permite maior controle da disperso intratecal do anestsico.

Quais os possveis efeitos adversos dos anestsicos locais?

Possveis problemas

Os anestsicos locais podem ser txicos de acordo com a dose aplicada e o grau de absoro sistmica.
Todos podem ser perigosos, principalmente a bupivacana. A toxicidade clnica est relacionada aos
efeitos da droga em outras membranas excitveis no sistema nervoso central e cardiovascular. Os
efeitos centrais incluem parestesia nos lbios, dificuldade na articulao das palavras, reduo do nvel
de conscincia e convulses. As mltiplas alteraes em canais inicos cardacos, podem levar
arritmias e reduo da contratilidade miocrdica. No caso da bupivacana os efeitos cardacos so de
difcil tratamento pelo alto grau de ligao protica desse anestsico, tornando difcil sua remoo do
miocrdio. Em contrapartida, a lidocana pode ser usada clinicamente por seus efeitos cardacos
antiarrtmicos.

Em pacientes que apresentem alteraes na farmacocintica dos anestsicos locais pela presena de
comorbidades como a insuficincia cardaca ou heptica (reduo do metabolismo da droga), por
alteraes de protenas plasmticas ou pela interao com outras drogas, deve-se estar mais atento
possibilidade de toxicidade do AL.

Cada droga possui seus efeitos colaterais especficos. O PABA, metablito dos steres, pode
desencadear reaes alrgicas. A prilocana metabolizada em O-toluidina que pode causar meta-
hemoglobinemia em indivduos suscetveis. A cocana um potente vasoconstritor e pode ocasionar
srios problemas em pacientes que utilizam outras medicaes com propriedades vasoconstritoras,
como os inibidores da monoamino oxidase (IMAO).

RESUMO

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Atravs da compreenso da farmacologia dos anestsicos locais pode-se estimar a potncia, velocidade
de incio de ao, durao e segurana das drogas em cada cenrio clnico, tornando o uso da anestesia
local seguro e efetivo.

LEITURA COMPLEMENTAR
1. Tuckley JM. Pharmacology of local anaesthetic agents. Update in Anaesthesia 1994;4: 19-24
Available at: www.world-anaesthesia.org
2. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists: Calvey and Williams Pharmacology for
Anaesthesia and Intensive Care: Peck, Hill and Williams
3. Lagan G, McClure HA. Review of local anaesthetic agents. Current Anaesthesia & Critical Care
2004 15: 247-254

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