El papel de la leptina y la grelina en la regulacin de la ingesta de alimentos y el

peso corporal en los seres humanos: una revisin

Resumen
La leptina y la ghrelina son dos hormonas que se han reconocido para tener una influencia importante en el
balance energtico. La leptina es un mediador de la regulacin a largo plazo del equilibrio energtico, suprimiendo
la ingesta de alimentos e induciendo as la prdida de peso. Ghrelin por otro lado es una hormona de accin rpida,
aparentemente desempeando un papel en la iniciacin de la comida. A medida que un nmero creciente de
personas sufre de obesidad, la comprensin de los mecanismos por los cuales varias hormonas y
neurotransmisores tienen influencia en el equilibrio energtico ha sido objeto de una intensa investigacin. En
sujetos obesos el nivel circulante de la hormona anorexignica leptina se incrementa, mientras que
sorprendentemente, el nivel de la hormona orexignica grelina se reduce. Se ha establecido que los pacientes
obesos son resistentes a la leptina. Sin embargo, La forma en que ambos sistemas de leptina y grelina contribuyen
al desarrollo o mantenimiento de la obesidad an no est claro. El propsito de esta revisin es proporcionar
informacin de antecedentes sobre las hormonas de leptina y ghrelina, su papel en la ingesta de alimentos y el peso
corporal en humanos, y su mecanismo de accin. Se mencionan posibles anomalas en los sistemas de leptina y
ghrelina que pueden contribuir al desarrollo de la obesidad. Adems, se discutirn los potenciales de leptina y
ghrelina como objetivos de frmacos. Finalmente, se describir la influencia de la dieta sobre la secrecin y
funcionamiento de leptina y grelina. Se mencionan posibles anomalas en los sistemas de leptina y ghrelina que
pueden contribuir al desarrollo de la obesidad. Adems, se discutirn los potenciales de leptina y ghrelina como
objetivos de frmacos. Finalmente, se describir la influencia de la dieta sobre la secrecin y funcionamiento de
leptina y grelina. Se mencionan posibles anomalas en los sistemas de leptina y ghrelina que pueden contribuir al
desarrollo de la obesidad. Adems, se discutirn los potenciales de leptina y ghrelina como objetivos de
frmacos. Finalmente, se describir la influencia de la dieta sobre la secrecin y funcionamiento de leptina y
grelina.
Introduccin
En la mayora de los seres humanos, el peso corporal se mantiene en una condicin estable. Los seres humanos pueden
tener el mismo peso corporal durante muchos aos. Para tener un peso constante, debe haber un balance energtico; La
ingesta energtica debe ser igual al gasto energtico. Sin embargo, cuando el equilibrio energtico se altera, esto puede
conducir eventualmente a problemas sostenidos de peso como, por ejemplo, en sujetos obesos. Un nmero creciente de
personas, incluyendo nios, sufren de obesidad, particularmente en la sociedad occidental. En los Estados Unidos, la
prevalencia de la obesidad es muy alta. En 1999-2002, el 65,1% de los adultos tenan sobrepeso, de los cuales el 30,4%
eran obesos ( 1 ). En 2002, la prevalencia de la obesidad en Europa vari del 9% en Italia al 30% en Grecia ( 2 ). La
morbilidad y la mortalidad aumentan gradualmente con el exceso del ndice de masa corporal (IMC) ( 3 ). Por lo
tanto, muchos investigadores tratan de identificar los mecanismos detrs del desequilibrio entre la ingesta de energa y
el gasto energtico.
El peso corporal es regulado por un sistema complejo, incluyendo factores perifricos y centrales. Dos de las hormonas
que parecen jugar un papel importante en la regulacin de la ingesta de alimentos y el peso corporal son leptina y
ghrelina. Ambos se originan en la periferia y la seal a travs de diferentes vas hacia el cerebro, en particular al
hipotlamo ( 4-6 ). En el hipotlamo, la activacin del receptor de leptina o grelina inicia diferentes cascadas de
sealizacin que conducen a cambios en la ingesta de alimentos ( 6,7). Como los sistemas de leptina y ghrelina estn
alterados en la obesidad, es importante revelar su mecanismo de accin con el propsito de desarrollar nuevas
intervenciones teraputicas.
La leptina es una hormona producida principalmente por tejido adiposo
En 1994, el gen obeso humano ( OB ) y su producto leptina fueron identificados y caracterizados por Zhang et
al . ( 8 ). El gen OB se localiza en el cromosoma 7 (7q31.3) y est compuesto por tres exones y dos intrones que
abarcan 18 kb ( 9,10 ). Codifica una protena que consta de 166 aminocidos con una secuencia seal putativa
( 11 ). Slo una especie OB mRNA se ha encontrado en abundancia en los tejidos humanos adiposos ( 11 ]. Adems del
tejido adiposo, la leptina tambin se produce en pequeas cantidades en otros tejidos humanos tales como el estmago,
el epitelio mamario, la placenta y el corazn ( 12-16 ).
La leptina acta a travs del receptor de leptina ( LEPR o OBR ). El gen OBR se encuentra en el cromosoma 1 (1p31),
est constituido por 18 exones y 17 intrones, y codifica una protena que consta de 1162 aminocidos ( 17,18 ). Una de
las variantes de empalme del gen OBR , el que tiene el dominio intracelular ms largo ( OB-Rb ) y capacidades de
sealizacin completas, se expresa ampliamente en el cerebro humano ( 19-21 ). El OB-Rb est altamente expresado en
el hipotlamo y el cerebelo ( 20,22 ). Adems, el receptor de leptina se expresa en otros tejidos, tales como la
vasculatura humana, el estmago y la placenta ( 15, 23, 24 ).
Es importante destacar que la leptina es liberada en el sistema circulatorio por el tejido adiposo en funcin de las
reservas de energa ( 4,25 ). En 1996, Schwartz et al . Mostr que los niveles sricos y plasmticos de leptina son ms
altos en sujetos con un mayor IMC y un mayor porcentaje de grasa corporal total ( 26 ). Adems, se demostr que la
leptina plasmtica puede cruzar la barrera hematoenceflica (BBB), y los niveles de leptina del lquido cefalorraqudeo
(LCR) tambin resultaron ser correlacionados con el IMC. Despus de la liberacin por el tejido adiposo, la leptina
seala al cerebro, dando informacin sobre el estado de las reservas de energa del cuerpo. En los roedores y en los
seres humanos, esto resulta en una disminucin en la ingesta de alimentos y un aumento en el gasto energtico para
mantener el tamao de las reservas de grasa corporal ( 27-32 ).
La Tabla 1 da una visin general de varios factores que tienen una influencia reguladora en los niveles de leptina
circulante. Por ejemplo, la expresin de leptina por el tejido adiposo tambin est influenciada por el comportamiento
alimenticio ( 25,33-36 ). La sobrealimentacin a corto plazo (12 h) oa largo plazo (2 u 8 semanas) da como resultado un
aumento de la expresin de leptina adipocitaria y la leptina circulante en sujetos humanos sanos ( 33,36 ). Adems, los
niveles de leptina en circulacin muestran un patrn diurno y estn influenciados por el sexo, la edad, el ejercicio y la
absorcin de glucosa ( 37-43 ).
Tabla 1. Reguladores de los niveles de leptina en circulacin

Efecto en la leptina circulante

Tiendas de energa ( 4,25 ) Con el aumento del ndice de masa corporal
y el porcentaje de grasa corporal total

Ingesta de alimentos ( 25,33-36 )

Gnero ( 38-40 ) Mayor en las mujeres en comparacin con los
hombres
Edad ( 40 ) Con el aumento de la edad
Ejercicio ( 41, 42 )
Absorcin de glucosa ( 43 )
La liberacin de leptina por el tejido adiposo est influenciada por varios factores.

El papel de la leptina en el balance energtico es mediado a travs del hipotlamo

Se ha informado que la leptina tiene influencia en diversos mecanismos biolgicos, incluyendo la reproduccin
(iniciacin de la pubertad humana), la respuesta inmune e inflamatoria, la hematopoyesis, la angiognesis, la formacin
sea y la cicatrizacin de heridas ( 44-47 ). Lo ms interesante es que la leptina funciona como un mecanismo de
retroalimentacin que seala a los principales centros reguladores del cerebro para inhibir la ingesta de alimentos y para
regular el peso corporal y la homeostasis energtica. Esto ha sido demostrado por muchos estudios en roedores
( 27,28 ).
Estudios en ratones y ratas han demostrado que el hipotlamo es el centro primario para la regulacin de la ingesta de
alimentos y el peso corporal ( 48-50 ). Despus de que la leptina es liberada por el tejido adiposo en el torrente
sanguneo, cruza el BBB y se une a los receptores hipotalmicos de leptina, dando informacin sobre el estado de las
reservas de energa del cuerpo ( 6,26,51,52 , Fig. 1 ). Al unirse a sus receptores, la leptina influye en la actividad de
diversas neuronas hipotalmicas y en la expresin de diversos neuropptidos orexignicos y anorexignicos. Los
pptidos oxigenicos, cuyos niveles estn influenciados por la leptina, incluyen neuropptido Y (NPY), hormona de
concentracin de melanina, protena relacionada con agouti (AgRP), galanina, orexina y pptido semejante a galanina
(GALP, 48 , 52 - 56 ). Adems, La regulacin de los efectos de la grelina sobre las neuronas hipotalmicas (la
ghrelina bloquea la accin de la leptina a travs de la activacin de la va del receptor hipotalmico NPY / Y1)
ha sido sugerido como uno de los mecanismos importantes por los cuales la leptina puede controlar la ingesta y
el peso corporal ( 6,57 , 58 ). Sin embargo, los estudios sobre los efectos de la leptina en los niveles de ghrelin
circulante en humanos han producido resultados contradictorios ( 59-63 ). Por lo tanto, es posible que la leptina no sea
un regulador corriente arriba de la grelina. Los estudios sobre los efectos de la leptina en los niveles de ghrelina
circulante en humanos han producido resultados contradictorios ( 59-63 ). Por lo tanto, es posible que la leptina no
sea un regulador corriente arriba de la grelina. Los estudios sobre los efectos de la leptina en los niveles de ghrelina
circulante en humanos han producido resultados contradictorios ( 59-63 ). Por lo tanto, es posible que la leptina no
sea un regulador corriente arriba de la grelina.
 Figura 1.
Vas por las que la leptina y la grelina pueden tener efecto sobre el
equilibrio energtico en humanos. Este dibujo esquemtico muestra
las vas por las que la leptina y la ghrelina pueden alcanzar el
hipotlamo, con el fin de tener un efecto sobre la ingesta de alimentos
y el peso corporal. La leptina es secretada por el tejido adiposo y la
grelina es secretada por el estmago. Ambas hormonas pueden entrar
en el cerebro a travs del torrente sanguneo (flecha larga con lnea
recta). Adems, la grelina y la leptina gstrica pueden alcanzar el
hipotlamo a travs del nervio vagal y el ncleo del tracto solitaro
(flechas cortas con lnea recta). Adems, la grelina central puede
afectar el centro de energa en el hipotlamo (flecha curva). La
leptina y la grelina estimulan (+) y suprimen (-) neuronas
hipotalmicas que contienen varios neuropptidos, dando como
resultado efectos anorxicos o orales sobre el balance energtico
(flechas abiertas). Los estudios sobre el efecto de la leptina sobre los
niveles circulantes de grelina produjeron resultados
contradictorios; Si la grelina tiene influencia en los niveles
circulantes de leptina an no se ha demostrado (flechas curvas con lnea discontinua). AgRP, protena relacionada con
agouti; BDNF, factor neurotrfico derivado del cerebro; CART, transcripcin regulada por cocana y anfetamina; CRH,
hormona liberadora de corticotropina; GALP, pptido tipo galanina; MCH, hormona de concentracin de
melanina; NPY, neuropptido Y; NT, neurotensina; POMC, pro-opiomelanocortina ( 6,14,30,32,47,48,51-
58,64,65,68,75,84,85,89,103,109-112,116-119 ). factor neurotrfico derivado del cerebro; CART, transcripcin
regulada por cocana y anfetamina; CRH, hormona liberadora de corticotropina; GALP, pptido tipo galanina; MCH,
hormona de concentracin de melanina; NPY, neuropptido Y; NT, neurotensina; POMC, pro-opiomelanocortina (
6,14,30,32,47,48,51-58,64,65,68,75,84,85,89,103,109-112,116-119 ). factor neurotrfico derivado del cerebro; CART,
transcripcin regulada por cocana y anfetamina; CRH, hormona liberadora de corticotropina; GALP, pptido tipo
galanina; MCH, hormona de concentracin de melanina; NPY, neuropptido Y; NT, neurotensina; POMC, pro-
opiomelanocortina ( 6,14,30,32,47,48,51-58,64,65,68,75,84,85,89,103,109-112,116-119 ).

La leptina induce la prdida de peso por la supresin de la ingesta de alimentos y por la estimulacin de la tasa
metablica
Montague et al . Proporcion la primera evidencia gentica de que la leptina es un importante regulador del equilibrio
energtico en los seres humanos ( 69 ). Los investigadores estudiaron a dos nios severamente obesos. La deficiencia
congnita de leptina, debida a una mutacin del desplazamiento del homozigtico en el gen OB , se asoci con el peso al
nacer normal, seguido por un rpido desarrollo de obesidad severa asociada con hiperfagia (sobre-alimentacin) y
saciedad alterada. Farooqi et al . Examinaron sujetos que eran heterocigotos para la misma mutacin de desplazamiento
de marco ( 30 ). Las concentraciones sricas de leptina fueron menores en comparacin con los controles y fueron
acompaadas por una mayor prevalencia de obesidad. El tratamiento con leptina produce disminucin del apetito,
prdida de peso, aumento de la actividad fsica, Los cambios en la funcin endocrina y el metabolismo y los efectos
beneficiosos sobre el comportamiento ingestivo y no aparente en pacientes con deficiencia de leptina (
30,32 ). Adems, Weigle et al . Mostr que la leptina parece contribuir a la prdida de peso continuo despus de 12
semanas de restriccin de la grasa en la dieta en humanos sanos ( 70 ). El efecto de la leptina en el gasto de energa en los
seres humanos es menos claro. Varios investigadores demostraron que la leptina circulante no est correlacionada con el
metabolismo en sujetos obesos o magros ( 36,39,71,72 ). Por otro lado, Jorgensen et al . Mostr que el nivel srico de
leptina es un fuerte determinante positivo de la tasa metablica en reposo (RMR) en hombres sanos ( 29 ). Adems,
Jeon et al . Y Kennedy et al . Tambin encontr una correlacin entre los niveles sricos o plasmticos de leptina y RMR
( 31,39 ).
Hasta hace varios aos, la leptina se haba pensado slo para desempear un papel significativo en la regulacin a largo
plazo del balance energtico. Datos ms recientes indican que la leptina tambin parece desempear un papel en la
regulacin a corto plazo de la ingesta de alimentos y el peso corporal. La leptina se produce no slo por el tejido adiposo,
sino tambin en pequea cantidad por el estmago ( 15 ). Por lo tanto, se ha sugerido que la leptina podra desempear
un papel en el control del tamao de las comidas en cooperacin con otros pptidos de saciedad ( 73-75 ). Se ha
demostrado que varios pptidos intestinales inducen la liberacin de leptina gstrica ( 15, 75 ). Adems, la secrecin
gstrica de leptina es estimulada por la administracin de insulina, que es una hormona liberada en el torrente sanguneo
poco despus de la ingesta de alimentos ( 76 ). Adems, Las comidas con alto contenido de grasa y las comidas
mixtas reducen los niveles de leptina en circulacin de 24 horas ( 77,78 ). Sin embargo, es posible que la leptina
gstrica sirva ms como un estmulo local, por ejemplo, desempeando un papel en la digestin de los alimentos y la
absorcin en los intestinos ( 15, 74, 75 ). Estudios adicionales son necesarios para confirmar esta hiptesis.
Durante mucho tiempo, muchos investigadores centraron su atencin en el papel de la leptina en la patognesis de la
obesidad. Sin embargo, hace varios aos, muchos investigadores comenzaron a darse cuenta de que la leptina podra ser
ms importante en la adaptacin a la privacin de energa. El ayuno durante 36 h (o 3 das) se ha demostrado que resulta
en una disminucin significativa en la concentracin plasmtica de leptina ( 25,34 ). Esta disminucin de la leptina
plasmtica fue mucho mayor que el cambio en la masa adiposa, lo que indica que este cambio en la masa adiposa no es el
nico responsable de la disminucin de la concentracin de leptina circulante. Varios estudios han demostrado que la
leptina est implicada en la respuesta neuroendocrina al hambre, incluyendo cambios en las concentraciones
hormonales, Y posiblemente cambios en la actividad del sistema nervioso simptico y en la funcin reproductiva (
79,80 ). Los estados de enfermedad como la amenorrea inducida por el ejercicio y la anorexia nerviosa tambin estn
asociados con bajas concentraciones de leptina y muestran cambios similares en el funcionamiento neuroendocrino
( 81 ). Es importante destacar que muchas de las alteraciones neuroendocrinas que ocurren durante el ayuno se atenuaron
en individuos obesos ( 79,82 ).
La grelina es una hormona secretada por el estmago
El gen que codifica la prepro-grelina humana, GHRL , se encuentra en el cromosoma 3 (3p25-26) y est compuesto por
cuatro exones y tres intrones que abarcan 5 kb ( 83,84 ). La prepro-grelina humana consta de 117 aminocidos y el
pptido maduro de la grelina est constituido por 28 aminocidos con una modificacin de la cadena del cido graso
(grupo octanolo) en el tercer aminocido ( 85 ). El pptido de la grelina se aisl originalmente del estmago, pero
tambin se ha identificado protena grelina en otros tejidos perifricos, como el tracto gastrointestinal, el pncreas, el
ovario y la corteza suprarrenal ( 85-89 ). En el cerebro, se han identificado neuronas productoras de grelina en la
pituitaria, en el ARC hipotalmico y en un grupo de neuronas adyacentes al tercer ventrculo entre las neuronas dorsal,
ventral,
La grelina se une al receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R). Por anlisis de la secuencia de
nucletidos Howard et al . Identificaron dos tipos de cDNA que codifican para el GHS-R, que se derivaron del mismo
gen y se denominaron GHS-R1a y GHS-R1b ( 91, 92 ). El gen que codifica para el receptor GHS-R1 humano est
localizado en el cromosoma 3 (3q26.2) y est constituido por dos exones y un intrn que abarca 4 kb ( 84, 92, 93 ). El
receptor GHS-R1a est constituido por 366 aminocidos. En cuanto a la variante GHS-R1b, no est claro si se transcribe
en protena in vivo , pero tericamente se codificara para 289 aminocidos ( 92 ). El receptor GHS-R1 fue
originalmente clonado del hipotlamo humano y arqueado ventro-medial y el hipotlamo infundibular (
91 ). Adems, se han identificado receptores GHS-R1 en otros tejidos humanos, tales como el tracto gastrointestinal, el
ovario y el testculo ( 94-96 ).
La secrecin de grelina por el estmago depende en gran medida del estado nutricional. Los niveles de grelina muestran
aumentos preprandiales y disminuciones postprandiales ( 59,97,98 ). Adems, los niveles de grelina muestran una
variacin diurna y parecen estar influenciados por la edad, el sexo, el IMC, la hormona del crecimiento (GH), la glucosa
y la insulina ( Cuadro 2 ; 59,63,97,99-105 ). Sin embargo, varias de estas correlaciones no pudieron ser confirmadas
( 100,106 ). Cabe destacar que la leptina tambin se ha sugerido que tiene influencia en los niveles circulantes de
ghrelin. Se ha planteado la hiptesis de que los efectos inductores de saciedad de la leptina incluyen la supresin de la
secrecin de grelina ( 107 ). De hecho, los efectos de la leptina sobre la homeostasis energtica son opuestos (aunque no
complementarios) a los de la grelina; La leptina induce la prdida de peso mediante la supresin de la ingesta de
alimentos, mientras que la grelina funciona como una seal estimulante del apetito. Adems, se ha demostrado que la
leptina es un regulador aguas arriba de la grelina en roedores ( 57, 84, 108 ). Sin embargo, varios estudios en seres
humanos han producido resultados contradictorios. Por ejemplo, Tschop et al . Demostraron que en pacientes obesos los
niveles plasmticos de grelina en ayunas estn negativamente correlacionados con los niveles de leptina plasmtica en
ayunas ( 60 ). Sin embargo, en otro estudio las concentraciones plasmticas de leptina y grelina en ayunas no se
correlacionaron en nios y adolescentes obesos ( 61 ). Adems, los niveles intermeales de grelina estn mostrando un
ritmo diurno que est en fase con el de la leptina en humanos sanos ( 59 ). Adems, Un estudio reciente mostr que la
administracin de leptina a voluntarios sanos no regula los niveles de grelina durante varias horas a unos pocos
das ( 63 ). Estos resultados sugieren que la leptina no regula los niveles de ghrelin circulante. Por lo tanto, es posible que
los sistemas de leptina y ghrelina funcionen independientemente uno de otro en el control de la homeostasis energtica.
Tabla 2. Reguladores de la ghrelin circulante

Efecto sobre la ghrelin circulante

Ingesta de alimentos ( 59,97,98 )
Edad ( 99 ) Con el aumento de la edad
Gnero ( 63.100 ) Mayor en las mujeres en comparacin con los
hombres
IMC ( 97, 101, 102 ) Con el aumento del IMC
GH ( 103 )
Glucosa ( 104 )
Insulina ( 105 )
1. La liberacin de grelina por el estmago est influenciada por varios factores.
IMC, ndice de masa corporal; GH, hormona del crecimiento.
El papel de la grelina en la ingesta de alimentos es mediado a travs del hipotlamo
Los efectos de la grelina sobre el balance energtico son al menos en gran parte mediados por el
hipotlamo. Korbonits et al . Propuso tres vas diferentes para los efectos inductores del apetito de la grelina ( 103 ). En
primer lugar, despus de la liberacin en el torrente sanguneo por el estmago, la grelina puede cruzar el BBB y unirse
a sus receptores en el hipotlamo ( 89,103,109 ). En segundo lugar, la ghrelina puede llegar al cerebro a travs del
nervio vagal y el ncleo del tracto solitaro ( 84, 103 ). Tercero, la grelina se produce localmente en el hipotlamo,
donde puede afectar directamente a los distintos ncleos hipotalmicos ( 68,103 ).
Ghrelin atena la reduccin inducida por leptina en la ingesta de alimentos y el peso corporal mediante la modulacin
de la expresin de diversos pptidos hipotalmicos. La grelina estimula la actividad de las neuronas que expresan NPY,
AgRP y orexina ( 57, 110, 111 ). Por otra parte, la grelina tiene un efecto inhibidor sobre las neuronas POMC y las
neuronas productoras de CRH ( 68 ). La grelina no parece ser un regulador directo de la leptina, ya que el ayuno
produce disminuciones idnticas en la leptina srica en los ratones nulos y salvajes de la ghrelina ( 112 ). Los resultados
obtenidos hasta ahora indican que la leptina y la grelina tienen diferentes efectos en las neuronas hipotalmicas que
producen los diversos pptidos orexignicos y anorexignicos, lo que da lugar a efectos ms o menos opuestos sobre el
equilibrio energtico ( Figura 1 ).
La gregina presumiblemente funciona como una seal estimulante del apetito
Se ha demostrado que la grelina regula la secrecin de GH por la pituitaria ( 85 ). Adems, la grelina tiene efecto sobre
el tracto gastrointestinal, la activacin de las clulas inmunitarias y la inflamacin ( 113,114 ). Curiosamente, en 2000,
Tschop et al . Inform que la grelina pareca estar involucrada en la regulacin de la ingesta de alimentos y el equilibrio
energtico en ratones y ratas ( 115 ). Basndose en los resultados, se postul que la grelina seala al hipotlamo cuando
es necesario un aumento en la eficiencia metablica.
Se ha demostrado que el aumento preprandial de los niveles de grelina se correlaciona con las puntuaciones de hambre
en seres humanos sanos, iniciando voluntariamente las comidas en ausencia de seales relacionadas con el tiempo y los
alimentos ( 116 ). Adems, una inyeccin intravenosa o infusin de grelina induce tambin el hambre y la ingesta de
alimentos entre los seres humanos sanos y obesos ( 117-119 ). En conjunto, esto indica que la grelina parece funcionar
como una seal de iniciacin de la comida en el sistema para la regulacin a corto plazo del balance
energtico. Basndose en los resultados de estudios con ratones, Asakawa et al . Postul que este aumento en la ingesta
de alimentos despus de la administracin de grelina es mediada por su efecto estimulante sobre el vaciamiento gstrico
( 120 ). Esto tambin podra ser el caso en los seres humanos, Ya que se ha demostrado que los niveles circulantes
de grelina estn correlacionados con el vaciamiento gstrico en sujetos humanos ( 121 ). Si la ghrelina tambin
influye en la regulacin del gasto energtico no est claro. Se ha informado que los roedores muestran un menor gasto
energtico despus de la administracin perifrica de grelina ( 115 ). Sin embargo, esto todava no se ha demostrado en
seres humanos.
Adems de desempear un papel en la regulacin a corto plazo de la ingesta de alimentos, ghrelin tambin podra
desempear un papel en la regulacin a largo plazo del balance energtico. La administracin perifrica diaria de
grelina induce adiposidad en roedores al reducir la utilizacin de grasa ( 115 ). Adems, las concentraciones circulantes
de grelina estn negativamente correlacionadas con el IMC en humanos, y estos niveles aumentan cuando los humanos
obesos pierden peso y disminuyen cuando los pacientes con anorexia nerviosa aumentan de peso. Esto sugiere que los
niveles de grelina cambian en respuesta a la dieta para mantener el peso corporal ( 101,102 ). Tambin en el sndrome
de Prader-Willi, que es un sndrome resultante de un defecto gentico y entre otras cosas se caracteriza por el apetito
insaciable y la obesidad, Las concentraciones plasmticas de grelina son mayores en comparacin con sujetos
sanos ( 122 ). De nuevo, estas concentraciones de grelina estn correlacionadas negativamente con el IMC. Adems,
los niveles plasmticos de grelina disminuyen despus de la gastrectoma, lo que ms probablemente contribuye al
efecto reductor de peso de este procedimiento ( 97 ). Sin embargo, esto tambin podra deberse a alteraciones en otros
pptidos intestinales implicados en la regulacin del apetito.
Por ltimo, la ghrelina no parece ser crucial para el mantenimiento de la homeostasis energtica. Los ratones knockout
Ghrelin ( ghrelin - / - ) tienen un tamao corporal normal, composicin corporal, densidad sea, tasa de crecimiento,
vaciamiento gstrico, ingesta de alimentos, reproduccin, comportamiento macroscpico y patologa tisular
( 112,123 ). El ayuno produce una disminucin normal de la insulina srica y la leptina, y la administracin de grelina
estimula el apetito en los ratones ghrelin - / - . Por otra parte, Ghsr-null ratones tienen un apetito normal, muestran un
tamao normal del cuerpo, la composicin corporal, el peso corporal y la densidad sea, y muestran normales leptina
srica y la insulina respuestas al ayuno ( 124 ). Sin embargo, los pesos corporales de ratones Ghsr-null maduros se
redujeron modestamente, Que podra estar relacionado con el papel de la grelina en la liberacin de GH, dando lugar a
cambios sutiles en la composicin corporal. Juntas, esto indica que la grelina no es necesaria para el crecimiento, el
apetito y la deposicin de grasa, y no es probable que sea un regulador directo de la leptina y la insulina. Se sugiri que
otros agentes inductores del apetito redundantes podran compensar la prdida de funcionamiento de la grelina. En
cambio, De Smet et al . Demostr que en ratones viejos la grelina es un mediador de la iniciacin de la comida
desencadenada por el ciclo luz / oscuridad, y en animales jvenes se sugiri que la grelina estaba implicada en la
seleccin de reservas de energa y en el reparto de energa metabolizable en almacenamiento o disipacin como calor
( 123 ). Juntas, esto indica que la grelina no es necesaria para el crecimiento, el apetito y la deposicin de grasa, y no es
probable que sea un regulador directo de la leptina y la insulina. Se sugiri que otros agentes inductores del apetito
redundantes podran compensar la prdida de funcionamiento de la grelina. En cambio, De Smet et al . Demostr que
en ratones viejos la grelina es un mediador de la iniciacin de la comida desencadenada por el ciclo luz / oscuridad, y
en animales jvenes se sugiri que la grelina estaba implicada en la seleccin de reservas de energa y en el reparto de
energa metabolizable en almacenamiento o disipacin como calor ( 123 ). Juntas, esto indica que la grelina no es
necesaria para el crecimiento, el apetito y la deposicin de grasa, y no es probable que sea un regulador directo de la
leptina y la insulina. Se sugiri que otros agentes inductores del apetito redundantes podran compensar la prdida de
funcionamiento de la grelina. En cambio, De Smet et al . Demostr que en ratones viejos la grelina es un mediador de la
iniciacin de la comida desencadenada por el ciclo luz / oscuridad, y en animales jvenes se sugiri que la grelina
estaba implicada en la seleccin de reservas de energa y en el reparto de energa metabolizable en almacenamiento o
disipacin como calor ( 123 ). Se sugiri que otros agentes inductores del apetito redundantes podran compensar la
prdida de funcionamiento de la grelina. En cambio, De Smet et al . Demostr que en ratones viejos la grelina es un
mediador de la iniciacin de la comida desencadenada por el ciclo luz / oscuridad, y en animales jvenes se sugiri que
la grelina estaba implicada en la seleccin de reservas de energa y en el reparto de energa metabolizable en
almacenamiento o disipacin como calor ( 123 ). Se sugiri que otros agentes inductores del apetito redundantes
podran compensar la prdida de funcionamiento de la grelina. En cambio, De Smet et al . Demostr que en ratones
viejos la grelina es un mediador de la iniciacin de la comida desencadenada por el ciclo luz / oscuridad, y en animales
jvenes se sugiri que la grelina estaba implicada en la seleccin de reservas de energa y en el reparto de energa
metabolizable en almacenamiento o disipacin como calor ( 123 ).

El potencial de la leptina y la grelina como frmaco objetivo para la regulacin del peso
Se han realizado muchos estudios para investigar el potencial tanto de la leptina como de la grelina como dianas
teraputicas. Desafortunadamente, aunque se ha demostrado que el tratamiento con leptina tiene efectos beneficiosos en
pacientes con deficiencia de leptina, muestra efectos muy limitados en personas obesas ( 136-138 ). Por lo tanto, varios
investigadores intentan encontrar alternativas para la hormona de leptina normal y desarrollar estrategias que evitan el
funcionamiento normal de la leptina central. En un estudio reciente, Lo et al . Introdujo una forma superior de leptina,
con propiedades farmacolgicas mejoradas en comparacin con la leptina recombinante que se ha utilizado en ensayos
clnicos anteriores ( 153 ). Las inmunofusinas de Fc-leptina (que consisten en el fragmento Fc de una cadena gamma de
inmunoglobulina seguida de leptina) condujeron a una prdida significativa de peso en ratones que no tenan deficiencia
de leptina. Adems, la Fc-leptina tena una semivida en circulacin prolongada. Esto hace que la Fc-leptina sea un
compuesto interesante para el tratamiento de los humanos obesos no deficientes en leptina. En 2003, Weigle et
al . Mostr que la leptina contribuye a la prdida de peso continuo despus de 12 semanas de restriccin de la grasa en la
dieta en seres humanos sanos ( 70 ). Adems, en un estudio reciente, Rosenbaum et al . Mostr que la administracin
diaria de leptina, adems de una dieta, podra prevenir las adaptaciones que ocurren normalmente durante la prdida de
peso ( 154 ). Esto hace que la Fc-leptina sea un compuesto interesante para el tratamiento de los humanos obesos no
deficientes en leptina. En 2003, Weigle et al . Mostr que la leptina contribuye a la prdida de peso continuo despus de
12 semanas de restriccin de la grasa en la dieta en seres humanos sanos ( 70 ). Adems, en un estudio reciente,
Rosenbaum et al . Mostr que la administracin diaria de leptina, adems de una dieta, podra prevenir las adaptaciones
que ocurren normalmente durante la prdida de peso ( 154 ). Esto hace que la Fc-leptina sea un compuesto interesante
para el tratamiento de los humanos obesos no deficientes en leptina. En 2003, Weigle et al . Mostr que la leptina
contribuye a la prdida de peso continuo despus de 12 semanas de restriccin de la grasa en la dieta en seres humanos
sanos ( 70 ). Adems, en un estudio reciente, Rosenbaum et al . Mostr que la administracin diaria de leptina, adems
de una dieta, podra prevenir las adaptaciones que ocurren normalmente durante la prdida de peso ( 154 ). Rosenbaum et
al . Mostr que la administracin diaria de leptina, adems de una dieta, podra prevenir las adaptaciones que ocurren
normalmente durante la prdida de peso ( 154 ). Rosenbaum et al . Mostr que la administracin diaria de leptina,
adems de una dieta, podra prevenir las adaptaciones que ocurren normalmente durante la prdida de peso ( 154 ).
Tambin se est discutiendo el potencial del sistema de grelina como objetivo teraputico para el tratamiento de la
obesidad. Como se ha demostrado que los niveles circulantes de grelina aumentan cuando los seres humanos obesos
perder peso, y porque los ratones obesos muestran un aumento en la sensibilidad a la grelina sobre la prdida de peso, el
bloqueo de la grelina podra evitar recuperar el peso despus de la prdida de peso ( 155 ). En un estudio reciente con
ratas, se demostr que la anti-ghrelin bloquea el aumento de la ingesta de alimentos inducido por ghrelina despus de la
inyeccin de grelina ( 156 ). Adems, el receptor de grelina constituye un objetivo potencial de frmaco. Se ha
demostrado que el receptor GHS es constitutivamente activo ( 157 ). Se sugiri que el bloqueo de esta actividad del
receptor constitutivo disminuyera posiblemente el punto establecido para el hambre entre comidas. Ya se ha demostrado
que los antagonistas del GHS-R resultan en una disminucin de la ingesta energtica en ratones magros y obesos, y la
administracin repetida da una disminucin de la ganancia de peso corporal en ratones ob / ob ( 158 ). Sin embargo,
como es posible que el sistema de grelina funcione de manera diferente en seres humanos, estudios similares en sujetos
humanos son todava necesarios. En otro estudio, se descubri un nuevo antagonista de GHS-R1a, que bloquea la
liberacin de GH inducida por ghrelina en el ncleo arqueado mediano, pero como la grelina induce aumento de peso
corporal a travs del hipotlamo medial dorsal ( 159 ). Los investigadores sugirieron que el papel de la grelina en el
aumento de peso podra estar mediado por un nuevo receptor distinto del GHS-R1a. Por lo tanto,
Otra estrategia es dirigirse a genes que estn implicados en el funcionamiento de la leptina o de la grelina, por ejemplo,
reguladores negativos de la leptina o de la sealizacin ghrelin. Howard et al . El SOCS3 propuesto, que ha sido
identificado como un regulador negativo inducido por leptina de la sealizacin del receptor de leptina y mediador
potencial de la resistencia a la leptina, es un blanco potencial para la intervencin teraputica ( 149 ). Adems, se ha
sugerido que PTP1B es un objetivo valioso para el tratamiento de la resistencia a la leptina en la obesidad humana
( 160 ). Del mismo modo, el uso de agentes que estimulan inhibidores de la sealizacin de ghrelina puede ser una forma
potencial de suprimir el efecto estimulante de la grelina sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal.
Se puede modular la dieta para estimular la secrecin o mejorar la accin de la leptina y la grelina?
La ingesta de alimentos puede tener efectos significativos sobre los niveles circulantes de leptina y grelina. La
sobrealimentacin da lugar a un aumento en la expresin de leptina adipocitaria ya la leptina circulante en sujetos
humanos sanos ( 33,36 ). El ayuno (durante 20 o 36 h o 3 das) resulta en una disminucin de los niveles de leptina y de
leptina en los niveles de leptina y adipocito, con una mayor disminucin de los niveles de leptina en sujetos magros que
en sujetos obesos ( 25,34,35 ). La reasignacin se asocia nuevamente con un aumento de los niveles sricos de leptina y
los niveles de leptina vuelven a la lnea de base despus de 24 h ( 25,34 ). Por otro lado, el ayuno resulta en un aumento
de los niveles plasmticos de ghrelina, con un aumento casi doble antes de cada comida ( 59,97 ). Este aumento
preprandial en los niveles de grelina se correlaciona con las puntuaciones de hambre en los seres humanos (
116 ). La alimentacin produce una disminucin de los niveles plasmticos de grelina dentro de 1 a 2 h ( 59,98 ).
No slo el tamao y la frecuencia de las comidas tienen un efecto sobre los niveles de leptina y grelina circulantes, sino
tambin la composicin de una comida es un factor determinante de los niveles de leptina y grelina en humanos ( Tabla
3 ). Por ejemplo, comidas con bajo contenido de grasa / alto contenido en carbohidratos resultan en un aumento en las
concentraciones circulantes de leptina, que es mayor, en comparacin con las comidas con alto contenido de grasa / bajo
en carbohidratos ( 161 ). Adems, las comidas ricas en grasas disminuyen los niveles de leptina en circulacin de 24
horas en relacin con las comidas con alto contenido de carbohidratos ( 78 ). La ingesta de fibra de guar o protena
hidrolizada no parece tener influencia en las concentraciones circulantes de leptina ( 162,163 ).
Tabla 3. Efectos de la composicin de la dieta sobre los niveles circulantes de leptina y ghrelina
Una dieta baja en grasa parece tener un efecto inhibitorio sobre los niveles de grelina, ya que un estudio inform que una
Dieta Efecto en la leptina circulante Efecto sobre la ghrelin
circulante
1.

Rica en grasas 24-h niveles de leptina en circulacin en ( 164 )

relacin con la comida rica en
carbohidratos ( 78 )
Alto en carbohidratos (Mayor cada en comparacin
con la dieta rica en grasas, 164 )
Bajo en grasa / alto en (Mayor en comparacin con la comida Sin aumento ( 70 )
carbohidratos alta en grasa / baja en carbohidratos, 146 )
Alto contenido de grasa / ( 146 )
bajo en carbohidratos
Protena Sin efecto ( 148 ) Resultados en conflicto
( 163,165,166 )
Fibra de guar hidrolizada Sin efecto ( 147 )
Fibras psyllianas no calricas ( 167 )
dieta baja en grasa / alta en carbohidratos dio como resultado una prdida de peso, sin un aumento de los niveles
plasmticos de ghrelina ( 70 ). Otro estudio demostr que una dieta alta en carbohidratos caus una mayor cada en los
niveles de grelina que una dieta alta en grasas en mujeres sanas ( 164 ). El efecto de la ingestin de protenas en los niveles
de grelina da resultados contradictorios ( 163,165,166 ). Finalmente, el uso de fibras psyllianas no calricas resulta en una
disminucin de los niveles plasmticos de ghrelina en mujeres sanas ( 167 ). En conjunto, estos datos indican que para
sujetos obesos es importante seguir una dieta especfica para regular la ingesta de alimentos y el peso corporal.
Conclusin
Lo que se pone de manifiesto en esta revisin es que tanto la leptina como la ghrelina juegan un papel importante en el
sistema de control del equilibrio energtico en los seres humanos. Sin embargo, la leptina se involucra principalmente en
la regulacin a largo plazo del balance energtico; Se libera en el sistema circulatorio como una funcin de los almacenes
de energa, mientras que la grelina es una hormona de accin rpida, de la cual los niveles circulatorios muestran claros
cambios relacionados con la comida. Otra diferencia es que, a diferencia de la leptina, la grelina no parece ser crtica para
el apetito normal y el crecimiento. Curiosamente, la leptina y ghrelin funcionamiento en el sistema de homeostasis de la
energa implica varias vas de superposicin. En la actualidad, todava no est claro si las anomalas en los sistemas de
leptina o grelina contribuyen al desarrollo de la obesidad. Sin embargo,

Lo que es ms importante, los pacientes obesos son resistentes a la leptina y, por lo tanto, es necesario desarrollar un
tratamiento que supere la insensibilidad a la leptina o evite el funcionamiento normal de la leptina central, por ejemplo
desarrollando nuevas formas de leptina con propiedades fisiolgicas ms fuertes. Las inmunofusinas de Fc-leptina
utilizadas por Lo et al . Demostraron tener efectos positivos sobre el peso corporal en ratones ( 153 ). Se necesitan estudios
adicionales para evaluar los efectos de estos compuestos en seres humanos. Adems, la grelina todava se reconoce como
un objetivo potencial de frmacos para la regulacin del peso. Cuando los pacientes obesos pierden peso, los niveles de
grelina muestran un aumento, como para compensar esta prdida de peso ( 155 ). Por lo tanto, parece interesante intentar
antagonistas de la ghrelina mientras sigue una dieta estricta.
Adems, los pptidos aguas abajo de la leptina y la grelina constituyen posibles blancos para intervenciones
teraputicas. Por ejemplo, Makimura et al . Demostraron que una reduccin del AgRP hipotalmico resulta en un aumento
de la tasa metablica y una disminucin del peso corporal sin afectar la ingesta de alimentos en ratones. Esto sugiere que
los agentes que antagonizan el efecto de AgRP pueden ser una estrategia til para tratar la obesidad, sin producir una
prdida inaceptable de apetito ( 168 ). Curiosamente, Belsham et al . Cre una serie de lneas de clulas neuronales
hipotalmicas, que se pueden utilizar como modelos para estudiar la regulacin de neuropptidos asociados con el control
de la conducta alimentaria. Finalmente,
Dado que la dieta y el ejercicio tienen efectos significativos sobre la homeostasis energtica, el uso de frmacos
exclusivamente teraputicos para tratar la obesidad no parece ser suficiente. Orzano y Scott ya demostraron que el
tratamiento ms eficaz se obtiene mediante una combinacin de dieta y ejercicio ( 3 ). En conjunto, la mejor estrategia
para lograr cambios a largo plazo en el peso corporal parece ser el uso de posibles agentes antiobesidad en combinacin
con una dieta baja en grasas y suficiente ejercicio.