Anda di halaman 1dari 27

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

1
1

Amlodipin besilat merupakan obat golongan calsium channel blocker

aksi panjang yang digunakan dalam pengobatan angina pektoris dan hipertensi

yang biasanya diderita oleh geriatri (Mohanachandran dkk., 2010). Amlodipin

besilat umumnya tersedia dalam bentuk tablet konvensional. Namun bentuk tablet

konvensional memiliki beberapa kelemahan seperti pelepasan obat yang lama dan

ketidaknyamanan atau ketidakmampuan penggunaan tablet pada pasien tertentu,

contohnya geriatri dan pediatri. Selain itu, terdapat masalah dalam efektivitas

pengobatan terkait dengan bioavailabilitas amlodipin besilat yang rendah yaitu

sekitar

60-65 % (Moffat dkk., 2011). Berdasarkan masalah yang timbul, salah

satu

solusi

yang

dapat

dilakukan

untuk

meningkatkan

kenyamanan

penggunaan

memberikan

aksi

adalah

dengan

yang

cepat

dan

memformulasikan

amlodipin besilat dalam bentuk fast disintegrating tablets (FDT).

FDT adalah suatu tablet yang dapat terdisintegrasi dan terdisolusi secara

cepat dengan bantuan saliva ketika tablet diletakkan diatas lidah (Narmada dkk.,

2009). FDT juga dapat digunakan untuk meningkatkan bioavailabilitas obat

(Hirani dkk., 2009). Proses disintegrasi yang cepat akan meningkatkan deagregasi

dan disolusi sehingga dapat meningkatkan efektivitas pengobatan (Fudholi, 2013).

Salah satu teknik pembuatan FDT yang baik untuk meningkatkan penghancuran

matriks

secara

cepat

adalah

menggunakan

1

kombinasi

superdisintegrant.

2

Superdisintegrant adalah sebuah substansi yang lebih efektif pada konsentrasi

rendah

dengan

kekuatan

disintegrasi

lebih

baik.

(Mangal

dkk.,

2012).

Crospovidone dan sodium starch glycolate (SSG) merupakan superdisintegrant

yang menjadi salah satu faktor penting dalam pembuatan FDT, karena FDT harus

terdisintegrasi secepat mungkin. Kombinasi superdisintegrani diharapkan dapat

meningkatkan kecepatan disintegrasi tablet.

SSG digunakan secara luas sebagai superdisintegrant dengan metode

kempa langsung atau granulasi basah dan biasa digunakan konsentrasi pada

formula sebanyak 2-8%, dengan konsentrasi optimum pada 4% meski dalam

banyak kasus pada penggunaan konsentrasi 2% sudah cukup (Mangal dkk., 2012).

Mekanisme disintegrasinya adalah penyerapan air (water wicking), lalu diikuti

proses pengembangan (swelling) dengan cepat dan dalam jumlah yang besar.

Sedangkan crospovidone mempunyai struktur yang sangat berpori dan dapat

hancur

secara

cepat

dalam

air

tanpa

membentuk

gel.

Struktur

berpori

ini

menyebabkan penyerapan air (water wicking) kedalam tablet. (Mangal dkk.,

2012). Proporsi crospovidone yang digunakan berkisar antara 2-5 % dari bobot

tablet (Rowe dkk., 2009). Karena sifat masing-masing superdisintegrant yang

baik, maka dilakukan percobaan menggunakan kombinasi kedua bahan yang

diharapkan mampu menghasilkan tablet dengan sifat alir dan sifat fisik yang lebih

baik dibandingkan dengan tablet yang menggunakan satu jenis superdisintegrant.

Kombinasi superdisintegrant berupa crospovidone dan SSG diharapkan

dapat memperbaiki sifat alir dan sifat fisik dari FDT amlodipin besilat. Untuk itu

3

dilakukan optimasi formula FDT menggunakan kombinasi

berupa crospovidone dan SSG.

B. Rumusan Masalah

Permasalahan yang dapat dirumuskan adalah

superdisintegrant

1. Bagaimanakah pengaruh kombinasi kadar antara crospovidone dan SSG

terhadap sifat alir dan sifat fisik FDT dari amlodipin besilat?

2. Pada kombinasi kadar crospovidone dan SSG berapakah yang merupakan

formula FDT optimum?

C. Tujuan Penelitian

Adapun tujuan dari penelitian ini adalah:

1. Mengetahui pengaruh kombinasi kadar antara crospovidone dan SSG

terhadap sifat alir dan sifat fisik FDT dari amlodipin besilat.

2. Mengetahui kombinasi kadar crospovidone dan SSG yang merupakan

formula FDT optimum.

D. Tinjauan Pustaka

1. Fast Disintegrating Tablets (FDT)

FDT adalah tablet yang dapat terdisintegrasi dan terdisolusi secara

cepat dengan bantuan saliva ketika tablet diletakkan diatas lidah (Narmada

dkk., 2009). FDT diformulasikan khususnya untuk pediatri dan geriatri.

FDT dapat pula diformulasikan untuk pasien yang terlalu sibuk atau pasien

4

yang sedang bepergian sehingga mengalami keterbatasan untuk mengakses

air. Beberapa kriteria FDT yang baik :

1. Mempunyai rasa yang dapat diterima.

2. Tidak membutuhkan air untuk proses menelan, namun harus terdisolusi

atau terdisintegrasi didalam mulut dalam waktu cepat.

3. Meninggalkan sedikit atau bahkan tidak sama sekali residu pada mulut

setelah penggunaan.

4. Mempunyai tingkat sensitifitas yang rendah terhadap kondisi lingkungan

seperti suhu dan kelembapan udara.

5. Memungkinkan pembuatan menggunakan cara konvensional atau dengan

biaya yang rendah.

Beberapa keuntungan FDT :

1. Dapat digunakan dimana saja dan kapan saja meski tanpa air.

2. Cocok untuk pasien geriatri dan pediatri yang biasanya mengalami

kendala dalam proses menelan tablet atau pasien lain yang mempunyai

masalah menggunakan sediaan oral konvensional misalnya pada pasien

disability atau yang tidak kooperatif.

3. Dapat digunakan untuk situasi yang membutuhkan aksi cepat.

4. Bioavailabilitas

konvensional.

yang

lebih

baik

dibandingkan

dengan

tablet

5. Kombinasi keuntungan dari bentuk sediaan padat dalam hal stabilitas dan

dari bentuk sediaan cair dalam hal bioavailabilitas.

5

Sedangkan keterbatasan FDT diantaranya:

1. Diperlukan handling atau penangan dengan hati-hati.

2. Dapat

meninggalkan

residu

diformulasikan dengan baik.

atau

rasa

yang

tidak

enak

jika

tidak

Untuk mendapatkan kriteria FDT yang baik, maka diperlukan

teknik tertentu, diantaranya yaitu :

1. Kempa langsung

Metode kempa langsung adalah metode yang paling sederhana dan

merupakan pembuatan tablet yang paling efektif dari segi harga. Metode

kempa langsung ditujukan untuk bahan-bahan yang mempunyai sifat alir

dan kompresibilitas yang baik. Teknik ini dapat diaplikasikan untuk

pembuatan

FDT

dengan

menambahkan

eksipien

yang

dapat

meningkatkan availabilitas, contohnya

penambahan superdisintegrant.

Penambahan

superdisintegrant

dapat

meningkatkan

kecepatan

disintegrasi dan disolusi (Bhowmik dkk., 2009).

2. Freeze drying / liofilisasi

Liofilisasi

adalah

teknik

pembuatan

tablet

dimana

air

akan

disublimasikan dari tablet setelah didinginkan. Dengan teknik ini, didapat

struktur berpori yang dapat terlarut dengan cepat. Dalam metode ini tidak

digunakan pemanasan dalam proses pengeringan, maka cocok digunakan

untuk bahan yang tidak tahan pemanasan. Keterbatasan dari metode ini

adalah memakan waktu yang cukup lama dan stabilitas tablet yang

dihasilkan kurang baik (Bhowmik dkk., 2009).

6

3. Molding

Pada metode molding, dilakukan pembasahan terhadap campuran

serbuk

menggunakan

solven

hidro-alkohol

dan

diikuti

pengempaan

tekanan rendah untuk membentuk massa yang basah. Pelarut tersebut

kemudian dihilangkan menggunakan pengeringan udara. Tablet yang

dihasilkan dengan metode ini memiliki kekuatan yang rendah, namun

mempunyai struktur berpori yang dapat meningkatkan kecepatan disolusi

(Bhowmik dkk., 2009).

4. Sublimasi

Dalam metode ini, digunakan bahan-bahan yang mudah menyublim

seperti urea, asam benzoat, amonium bikarbonat, ammonium karbonat,

dan camphor. Bahan

mudah menyublim ini dilakukan

pengempaan

bersamaan

dengan

bahan

tablet

lainnya

kemudian

sehingga

menghasilkan

tablet

yang

berpori.

Tablet

disublimasikan

yang

dihasilkan

dengan metode ini dilaporkan mempunyai waktu disintegrasi antara 10-

20 detik (Bhowmik dkk., 2009).

2. Uji Sifat Alir Serbuk

1. Kecepatan Alir

Kecepatan alir serbuk adalah kecepatan yang dibutuhkan serbuk

untuk

dapat

mengalir

dalam

sebuah

alat.

Kecepatan

alir

dapat

menggambarkan efektivitas dari bahan pelicin, karena bahan pelicin

dapat memperbaiki sifat alir serbuk. Pada umumnya, semakin kecil

7

ukuran

serbuk

akan

meningkatkan

daya

kohesi

sehingga

serbuk

menggumpal dan tidak mudah mengalir (Gad, 2008).

Pengujian sifat alir serbuk sangat penting karena akan memberikan

gambaran

keseragaman

pengisian

ruang

cetakan

yang

akan

mempengaruhi

keseragaman

bobot

dan

akhirnya

mempengaruhi

keseragaman zat aktif (Sulaiman, 2007). Jika sifat alir sebuah campuran

kurang baik, kemungkinan dapat tertinggal di alat kempa yang dapat

mengakibatkan ketidakseragaman dosis pada tablet. Pada metode kempa

langsung, suatu serbuk harus mempunyai daya alir atau flow ability yang

baik.

Serbuk

dikatakan

memiliki

sifat

alir

yang

baik

dan

mudah

dilakukan penabletan apabila mempunyai kecepatan alir sebesar 10

gram/detik atau lebih (Department of Health, 2013).

2. Sudut Diam

Menurut British Pharmacopoeia (Department of Health, 2013),

salah satu metode umum yang digunakan untuk melihat aliran serbuk

adalah dengan mengukur sudut diam serbuk. Sudut diam merupakan

sudut

yang

dibentuk

oleh

perlakuan (Sulaiman, 2007).

sejumlah

serbuk

setelah

serbuk

diberi

Semakin kecil sudut diam yang dihasilkan

serbuk, akan semakin baik campuran tersebut. Baik buruknya hasil

pengujian sudut diam dapat dipengaruhi oleh cara penuangan serbuk,

ukuran partikel, atau diameter corong. Berbagai kategori yang dihasilkan

dari sudut diam dapat dilihat pada tabel I berikut.

8

Tabel I . Karakterikistik Aliran Dalam Sudut Diam (Department of Health., 2013)

Flow Property

Angle of Repose (degrees)

Excellent Good Fair (aid not needed) Passable ( may hang up) Poor (must agitate, vibrate) Very poor Very, very poor

Excellent Good Fair (aid not needed) Passable ( may hang up) Poor (must agitate, vibrate) Very
Excellent Good Fair (aid not needed) Passable ( may hang up) Poor (must agitate, vibrate) Very
Excellent Good Fair (aid not needed) Passable ( may hang up) Poor (must agitate, vibrate) Very
Excellent Good Fair (aid not needed) Passable ( may hang up) Poor (must agitate, vibrate) Very
Excellent Good Fair (aid not needed) Passable ( may hang up) Poor (must agitate, vibrate) Very
Excellent Good Fair (aid not needed) Passable ( may hang up) Poor (must agitate, vibrate) Very

25-30

31-35

36-40

41-45

46-55

56-65

>65

3. Parameter Sifat Fisik FDT

1. Uji Keseragaman Sediaan

Menurut Farmakope Indonesia Edisi V (Departemen Kesehatan RI,

2014), keseragaman sediaan didefinisikan sebagai keseragaman jumlah

zat aktif dalam suatu sediaan. Keseragaman sediaan ditetapkan melalui

dua metode, yaitu keseragaman bobot dan keseragaman kandungan.

Keseragaman Bobot

Keseragaman bobot erat kaitannya dengan keseragaman dosis.

Keseragaman bobot merupakan parameter untuk menjamin distribusi

obat pada sediaan secara merata dan tidak bervariasi terlalu besar.

Ketidakseragaman dosis pada tablet dapat mempengaruhi efek obat dan

hasil terapi.

Departemen Kesehatan RI (1979) mensyaratkan bahwa tidak boleh

ada dua tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang lebih dari

10%, dan tidak satupun bobot tablet yang menyimpang dari 20% bobot

rata-rata tablet.

9

Tabel II. Persyaratan Penyimpangan Bobot Tablet (Departemen Kesehatan RI, 1979)

Penyimpangan bobot rata-rata dalam %

Bobot rata-rata tablet

 

A

B

25 mg atau kurang 26 mg - 150 mg 151 mg 300 mg Lebih dari 300 mg

15%

30%

10%

20%

7,5%

15%

5%

10%

Keseragaman Kandungan

Keseragaan kandungan perlu dilakukan salah satunya untuk tablet

yang mengandung zat aktif kurang dari 25 mg atau kurang dari 25%

terhadap bobot tablet. Karena jumlah zat aktif yang sedikit, maka setelah

menjadi sediaan, perlu dilakukan analisis untuk memastikan zat aktif

telah terhomogenisasi sempurna dalam sediaan. Keseragaman kandungan

dipenuhi jika pada 10 tablet yang diperiksa memiliki nilai penerimaan

kurang dari atau sama dengan 15%. (Departemen Kesehatan RI, 2014)

2. Uji Kekerasan Tablet

Kekerasan tablet perlu diuji untuk mengetahui ketahanan suatu

tablet

terhadap

tekanan

mekanik

seperti

tekanan

kompresi

ataupun

tekanan saat proses produksi, pengemasan, dan distribusi. Ketahanan

tablet yang baik akan menjamin kualitas tablet tetap pada kondisi baik.

Kekerasan tablet erat kaitannya dengan sifat bahan yang akan dikempa

dan tekanan kompresi yang diberikan. Kekerasan juga akan berpengaruh

pada waktu disintegrasi tablet. Persyaratan kekerasan tablet yang baik

untuk FDT adalah 3-5 kg/cm 2 (Panigrahi dkk., 2010).

10

3. Uji Kerapuhan Tablet

Uji kerapuhan akan menggambarkan kekuatan ikatan antar partikel

pada bagian tepi tablet terhadap tekanan mekanik dari berbagai gangguan

dari lingkungan seperti gesekan atau kikisan. Respon yang dilihat adalah

presentase bobot tablet yang hilang. Semakin besar nilai presentase

kerapuhan, maka semakin besar massa tablet yang hilang (Sulaiman,

2007). Kerapuhan tablet yang dapat diterima adalah kurang dari 1%

(Departemen Kesehatan RI, 1995).

4. Uji Waktu Disintegrasi

Parameter

waktu

disintegrasi

merupakan

salah

satu

parameter

penting dalam formulasi FDT. FDT merupakan suatu sediaan tablet yang

dimaksudkan dapat terdisintegrasi secara cepat di mulut. Maka semakin

cepat hancurnya obat, akan semakin baik. Waktu disintegrasi adalah

waktu yang diperlukan suatu tablet untuk hancur di dalam suatu medium

menjadi

bentuk

partikel

yang

lebih

halus.

British

Pharmacopoeia

(Department of Health, 2013) mensyaratkan bahwa

waktu disintegrasi

orodispersible tablets tidak melebihi waktu 3 menit.

5. Waktu Pembasahan Tablet

Parameter

waktu

pembasahan

digunakan

untuk

mengetahui

kecepatan suatu tablet untuk mengabsorpsi air. Kecepatan penyerapan ini

akan mempengaruhi kecepatan disintegrasi tablet. Semakin cepat waktu

pembasahan, maka kemampuan disintegrasi tablet akan semakin baik

11

pula (Gohel dkk., 2007). Waktu yang diperlukan tablet untuk terbasahi

sepenuhnya dicatat sebagai waktu pembasahan (Dey & Maiti, 2010).

6. Rasio Absorpsi Air

Parameter

ini

digunakan

untuk

mengetahui

kemampuan

suatu

tablet menyerap air didalam matriks. Semakin besar rasio absorpsi air,

akan semakin banyak jumlah air yang dapat ditampung dalam matriks

tablet sehingga akan lebih mudah terdisintegrasi.

matriks tablet sehingga akan lebih mudah terdisintegrasi. Gambar 1. Rangkaian Alat Uji Daya Serap Air (Soebagyo

Gambar 1. Rangkaian Alat Uji Daya Serap Air (Soebagyo dkk., 2014)

Uji ini dilakukan dengan menggunakan serangkaian alat absorpsi

air. Kertas saring diletakkan di atas daerah A sampai jenuh. Tablet

sebelumnya ditimbang bobotnya, lalu tablet diletakkan di atas daerah A.

Tablet akan menyerap air yang terhubung dengan botol berisi air di

daerah B yang berada di atas neraca analitik.

Berkurangnya bobot air

yang terbaca pada neraca analitik dihitung sebagai bobot air

terabsorpsi oleh tablet.

7. Uji Disolusi

yang

Uji dilakukan untuk mengetahui besarnya zat aktif yang dapat

terlarut dalam medium tertentu dalam interval waktu yang diharapkan.

12

Kecepatan disolusi obat dapat mempengaruhi kecepatan absorpsi obat

kedalam sirkulasi sistemik (Fudholi, 2013). Uji disolusi merupakan

kelanjutan dari pengamatan waktu disintegrasi tablet yang dahulu orang

menganggap

penting

sebagai

parameter

dalam

biofarmasi

(Fudholi,

2013). Beberapa Farmakope terutama Farmakope Amerika (USP XVIII)

mencantumkan adanya uji disolusi khususnya untuk sediaan padat bentuk

tablet, maka pengamatan jumlah zat aktif yang terlarut kedalam medium

sebagai fungsi waktu menjadi hal yang mutlak wajib dikerjakan sebagai

jaminan atas ketersediaan farmasetis suatu obat (Fudholi, 2013).

4.

Superdisintegrant

Superdisintegrant adalah sebuah substansi yang lebih efektif pada

konsentrasi rendah dengan kekuatan disintegrasi lebih baik (Mangal dkk.,

2012). Superdisintegrant digunakan untuk meningkatkan efikasi dari sebuah

sediaan. Terdapat dua tipe superdisintegrant, yaitu superdisintegrant alami

dan

superdisintegrant

sintetik

atau

buatan.

Superdisintegrant

alami

diperoleh dari bahan-bahan alam yang telah dimodifikasi dan dianjurkan

karena lebih murah, bersifat tidak iritatif, dan berasal dari bahan yang tidak

berbahaya. Contoh dari superdisintegrant alami adalah plantago muccilage,

guar gum, dan gum karaya. Tipe kedua dari superdisintegrant adalah

superdisintegrant sintetik atau buatan. Beberapa contoh superdisintegrant

sintetik adalah crospovidone, croscamellose sodium, dan SSG. Beberapa

keuntungan dari superdisintegrant sintetik adalah dapat digunakan pada

13

konsentrasi yang lebih rendah dibandingkan dengan alami serta mempunyai

sifat alir dan kompresibilitas yang baik (Mangal dkk., 2012).

Terdapat beberapa mekanisme superdisintegratnt dalam sebuah

sediaan, yaitu swelling, wicking, deformation, dan particle repulsive force.

a. Pengembangan (swelling)

Dalam mekanisme pengembangan, bahan penghancur di dalam

sediaan

akan

mengembang

dan

mendesak

bahan

lain

dan

akan

menyebabkan tablet menjadi pecah. Hal ini terjadi saat sediaan kontak

dengan air. Contohnya adalah SSG dan plantagoovata (Mangal dkk.,

2012).

adalah SSG dan plantagoovata (Mangal dkk., 2012). Granul dengan superdisintegrant di dalam media berair
adalah SSG dan plantagoovata (Mangal dkk., 2012). Granul dengan superdisintegrant di dalam media berair
adalah SSG dan plantagoovata (Mangal dkk., 2012). Granul dengan superdisintegrant di dalam media berair

Granul dengan superdisintegrant di dalam media berair

Pembengkakan granul akibat superdisintegrant

Gambar 2. Mekanisme Swelling (Parashar dkk., 2012)

b. Penyerapan air (wicking)

Dalam mekanisme ini, bahan penghancur akan menarik air masuk

ke dalam pori-pori kapiler dan mengurangi kekuatan ikatan fisik antara

partikel

dan

tablet

akan

cepat

terdisintegrasi.

crospovidone (Mangal dkk., 2012).

Contohnya

adalah

14

14 Disintegran menarik air ke dalam pori-pori dan mengurangi kekuatan ikatan fisik antar partikel Gambar 3.

Disintegran menarik air ke dalam pori-pori dan mengurangi kekuatan ikatan fisik antar partikel

Gambar 3. Mekanisme Wicking (Parashar dkk., 2012)

c. Perubahan bentuk (deformation)

Pada

mekanisme

ini,

partikel

akan

berubah

bentuk

setelah

mengalami pengempaan. Bentuk ini akan bertahan sampai tablet terkena

oleh air (Mangal dkk., 2012). Setelah teblet terkena air, superdisintegrant

akan merubah bentuk menjadi bentuk asalnya dan menyebabkan tablet

terdisintegrasi karena partikel penyusun lainnya menjadi berdesakan

(Gandhi, 2012).

partikel penyusun lainnya menjadi berdesakan (Gandhi, 2012). Partikel membengkak dan memecah matriks Gambar 4. Mekanisme

Partikel membengkak dan memecah matriks

Gambar 4. Mekanisme Deformation (Parashar dkk., 2012)

d. Perenggangan (particle repulsive force)

Dalam mekanisme ini dijelaskan bahwa bahan penghancur tidak

mengalami pengembangan atau swelling. Namun ketika terdapat air,

partikel dengan muatan yang sama akan tolak menolak dan memisahkan

15

diri satu sama lain sehingga menyebabkan tablet dapat terdisintegrasi

(Mangal dkk., 2012).

tablet dapat terdisintegrasi (Mangal dkk., 2012). Air tertarik ke dalam pori – pori menyebabkan partikel

Air tertarik ke dalam pori pori menyebabkan partikel saling berjauhan akibat resultan gaya listrik

Gambar 5. Mekanisme Repulsion (Mangal dkk., 2012)

5. Simplex Lattice Design (SLD)

SLD merupakan metode yang dapat digunakan untuk optimasi

berbagai campuran dalam sediaan padat, semi padat, atau pelarut. Optimasi

ini dapat merupakan campuran biner atau lebih. Untuk dua komponen yang

berubah-ubah, digunakan persamaan sebagai berikut :

Y = a(A) + b(B) + ab(A)(B)…………………………

(1)

Keterangan:

 

Y

: respon atau efek yang dihasilkan

a,

b, ab

: koefisien yang dapat dihitung dari percobaan

(A) dan (B)

: kadar komponen, dan jumlah (A) + (B) harus sama dengan 1

Berbagai macam formula yang mengandung konsentrasi berbeda

dari beberapa bahan disiapkan. Kemudian data percobaan dapat digunakan

untuk memprediksi respon yang berbeda dalam ruang simplex. Untuk

penerapan dua komponen perlu dilakukan minimal tiga percobaan, yaitu

16

100% variabel A, 100% variabel B, dan campuran 50% variabel A dan 50%

variabel B (Bolton & Bon, 2004).

Persamaan model SLD dapat dilihat dari gambar 6 berikut. Titik A

menyatakan

formula

yang

hanya

mengandung

komponen

A,

titik

B

menyatakan formula yang hanya mengandung komponen B, garis AB

menyatakan

suatu

formula

yang

mengandung

semua

kemungkinan

campuran komponen A dan B. Semakin banyak titik yang digunakan untuk

menggambarkan kurva SLD, maka hasil dari prediksi yang diperoleh akan

semakin aktual dan menggambarkan respon sebenarnya.

akan semakin aktual dan menggambarkan respon sebenarnya. Gambar 6. SLD Model Linier (Armstrong & James, 1996)

Gambar 6. SLD Model Linier (Armstrong & James, 1996)

Kurva

1

pada

gambar

6

menunjukkan

bahwa

masing-masing

komponen saling mempengaruhi atau dapat dikatakan adanya interaksi yang

positif (benefical effects), kurva 2 menunjukkan bahwa tidak ada interaksi

yaitu masing-masing komponen tidak saling mempengaruhi. Sedangkan

kurva 3 menunjukkan bahwa adanya masing-masing komponen saling

meniadakan respon atau dapat disebut interaksi negatif (detrimental effects)

(Armstrong & James, 1996).

17

6. Monografi Bahan

1. Amlodipin Besilat

Amlodipin besilat mempunyai beberapa sinonim, seperti 2 [(2-

aminoethoxy)methyl]-4-

(2-chlorophenyl)-3-

ethoxycarbonyl

-5

methoxycarbonyl -6- methyl-1,4-dihydropyrydine benzenesulfonate, dan

3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-

1,4-dihidropyridine-3,5-dicarboxylate

dengan

rumus

kimia

C 21 H 29 CIN 2 O 8 S dan berat

molekul 567,1. Amlodipin besilat sedikit larut

dalam air dan larut dengan baik pada metanol.

Amlodipin

besilat

merupakan

antagonis

kalsium

golongan

dihidropiridin (antagonis ion kalsium) yang menghambat masuknya ion

kalsium melalui transmembran ke dalam otot polos pembuluh darah dan

jantung. Amlodipin besilat digunakan sebagai obat antihipertensi dan

dapat juga sebagai pengobatan angina pektoris (Ghenge dkk., 2011).

Efek antihipertensi maupun antiangina dari amlodipin besilat adalah

dengan bekerja langsung

sebagai vasodilator arteri perifer dan dapat

menyebabkan

penurunan

resistensi

vaskular dan

penurunan

darah.

penurunan resistensi vaskular dan penurunan darah. tekanan Gambar 7. Struktur Kimia Amlodipin Besilat (Narmada

tekanan

Gambar 7. Struktur Kimia Amlodipin Besilat (Narmada dkk., 2009)

18

2. Crospovidone

Menurut Rowe dkk (2009), crospovidone mempunyai beberapa

sinonim seperti Crospovidomum, Crospopharm, crosslinked povidone,

Kollidon CL, Kollidon CL-M, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10,

dan

PVPP.

Crospovidone

mempunyai

nama

kimia

1-Ethenyl-2-

pyrrolidinone homopolymer dan merupakan hasil modifikasi sintetik dari

N-vinyl-2-pyrrolidinone.

Rumus

empirik

crospovidone

adalah

(C6H9NO)n dengan bobot molekul >1.000.000. Pemerian bahan ini

adalah tidak mempunyai rasa, free flowing, serbuk halus berwarna putih

sampai kekuningan, tidak berbau dan mempunyai sifat higroskopis.

kekuningan, tidak berbau dan mempunyai sifat higroskopis. Gambar 8. Struktur Kimia Crospovidone (Rowe dkk., 2009)

Gambar 8. Struktur Kimia Crospovidone (Rowe dkk., 2009)

Crospovidone adalah bahan penghancur yang biasa digunakan

pada konsentrasi 2-5% pada pembuatan tablet dengan metode kempa

langsung,

granulasi

basah,

maupun

granulasi

kering.

Crospovidone

bekerja

sebagai

superdisintegrant

dengan

mekanisme

utama

water

wicking

dan

mempunyai

kecenderungan

kecil

membentuk

gel.

Crospovidone diketahui mempunyai struktur yang berpori. Porositas

partikel crospovidone mampu mempercepat waktu disintegrasi (Mangal

dkk., 2012). Crospovidone dapat juga digunakan untuk meningkatkan

19

kelarutan atau kecepatan disolusi dari obat yang sukar larut (Rowe dkk.,

2009). Menurut Gohel dkk (2007), crospovidone selain mempunyai sifat

kompresibilitas yang baik jika dibandingkan dengan superdisintegrant

lainnya, juga mempunyai aktivitas kapiler yang tinggi.

3. Sodium Starch Glycolate (SSG)

Menurut Rowe dkk (2009), nama kimia dari SSG adalah sodium

carboxymethyl

starch

dan

mempunyai

sinonim

yaitu

carboxymethyl

starch, sodium salt, carboxymethylamylum natricum, Explosol, Explotab,

Glycolys, Primojel, starch carboxymethyl ether, Tablo, dan Vivastar P.

SSG merupakan bahan berwarna putih atau hampir putih yang

free

flowing, dan bersifat sangat higroskopik. Bahan ini stabil meski sangat

higroskopik, yang harus disimpan dalam wadah tertutup rapat untuk

melindungi dari kelembapan dan temperatur yang dapat menyebabkan

penggumpalan.

dan temperatur yang dapat menyebabkan penggumpalan. Gambar 9. Struktur Kimia SSG (Rowe dkk., 2009) Dalam bidang

Gambar 9. Struktur Kimia SSG (Rowe dkk., 2009)

Dalam bidang farmasi, bahan ini secara luas digunakan sebagai

bahan

penghancur

dalam

sediaan

tablet

atau

kapsul.

Formulasi

pembuatan tablet yang mengandung SSG dapat dilakukan dengan metode

kempa langsung atau granulasi basah. Konsentrasi yang biasa digunakan

20

adalah antara 2% hingga 8% berat tablet, dengan konsentrasi optimum

adalah 4%, meskipun pada banyak kasus dengan konsentrasi 2% sudah

cukup menghasilkan tablet yang baik (Mangal dkk., 2012). Bahan ini

membantu proses disintegrasi dengan cara penyerapan air dengan cepat

dan pembengkakan obat (swelling). Kemampuan bahan penghancur ini

sangat baik karena kemampuan mengembangnya

yang cukup besar

dengan tetap mempertahankan keutuhannya sehingga pengembangan

tersebut dapat memberikan dorongan ke sekitarnya sehingga membantu

proses pecahnya tablet.

4. Microcrystalline Cellulose PH 102

Berdasarkan

Rowe

dkk

(2009),

microcrystalline

cellulose

mempunyai nama kimia cellulose dan mempunyai beberapa sinonim

seperti

Avicel

microcristallin,

PH,

Cellets,

Celex,

Chelphere,

Ceolus

KG,

cellulose

Fibrocel,

gel,

hellulosum

MCC

Sanaq,

crystalline cellulosa, dan Tabulose.

Rumus empirik microcrystalline

cellulose adalah (C6H10O5)n dengan bobot molekul 36.000. Bahan ini

mempunyai bentuk partikel berpori, berwarna putih atau tak berwarna,

dan tidak mempunyai rasa.

berwarna putih atau tak berwarna, dan tidak mempunyai rasa. Gambar 10. Struktur Kimia Microcrystalline Cellulose (Rowe

Gambar 10. Struktur Kimia Microcrystalline Cellulose (Rowe dkk., 2009)

21

Secara luas, microcrystalline cellulose digunakan sebagai bahan

pengikat dan bahan pelicin pada tablet dan kapsul yang diformulasikan

menggunakan

metode

granulasi

basah

dan

kempa

langsung.

Microcrystalline cellulose juga dapat digunakan sebagai lubrikan dan

disintegrant

yang

berguna

dalam

pembuatan

tablet.

Sebagai

bahan

pengisi dan pelicin, microcrystalline cellulose digunakan sebanyak 20-

90% dari bobot tablet. Microcrystalline cellulose bersifat stabil meskipun

bersifat higroskopis, disimpan dalam tempat yang kering dan sejuk serta

pada wadah tertutup rapat.

Tabel III. Berbagai Konsentrasi pada Penggunaan Microcrystalline Cellulose (Rowe dkk., 2009)

Penggunaan Microcrystalline Cellulose (Rowe dkk., 2009) 5. Manitol Menurut Rowe dkk (2009), manitol mempunyai

5. Manitol

Menurut Rowe dkk (2009), manitol mempunyai beberapa sinonim

yaitu

Cordycepic

acid,

E421,

D-Mannite,

Mannite,

Mannitolum,

Mannogem, Pearlitol, dan Emprove dengan nama kimia D-Mannitol,

rumus molekul C 6 H 14 O 6 dan bobot molekul 182,17. Pemerian manitol

adalah berupa kristal putih, tak berbau, mempunyai rasa manis seperti

gula, menimbulkan efek dingin pada mulut dan free flowing.

22

22 Gambar 11. Struktur Kimia Manitol (Rowe dkk., 2009) Manitol digunakan secara luas pada formulasi dalam

Gambar 11. Struktur Kimia Manitol (Rowe dkk., 2009)

Manitol digunakan secara luas pada formulasi dalam industri

farmasi dan produk makanan. Pada bidang farmasi manitol digunakan

sebagai bahan pelicin pada konsentrasi 10-90% b/b dalam sediaan tablet.

Manitol digunakan pada metode kempa langsung atau granulasi basah

pada pembuatan tablet.

6. Aspartam

Aspartam menurut Rowe dkk (2009) memiliki nama kimia N-a-L-

Aspartyl-L-phenylalanine

1-methyl

ester

dengan

rumus

molekul

C 14 H 18 N 2 O 5 dan bobot molekul 294,30. Adapun sinonim yang dimiliki

seperti

(3S)-3-Amino-4-[[(1S)-1-benzyl-2-methoxy-2-oxoethyl]amino]-4-

oxobutanoic acid; 3-amino-N-(a-carboxyphenethyl)succinamic acid N-

methyl

ester;

3-amino-N-(a-methoxycarbonylphenethyl)-

succinamic

acid; APM; aspartamum; aspartyl phenylamine methyl ester; Canderel;

E951;

Equal;

methyl

N-L-a-aspartyl-L-phenylalaninate;

NatraTaste;

NutraSweet; Pal Sweet; Pal Sweet Diet; Sanecta. Pemerian aspartam

beruba serbuk putih, hampir tidak berbau, dan memiliki rasa yang sangat

manis.

23

23 Gambar 12. Struktur Kimia Aspartam (Rowe dkk., 2009) Aspartam digunakan dalam skala industri sebagai bahan

Gambar 12. Struktur Kimia Aspartam (Rowe dkk., 2009)

Aspartam digunakan dalam skala industri sebagai bahan pemanis

pada produk berupa makanan, vitamin, bahkan dalam berbagai bentuk

sediaan obat seperti tablet. Aspartam dapat digunakan untuk menutupi

rasa

yang

kurang

menyenangkan

pada

bahan-bahan

obat,

karena

mempunyai

tingkat

kemanisan

180-200

kali

lebih

tinggi

dibanding

sukrosa.

Tidak seperti pemanis lainnya, aspartam dapat dimetabolisme

oleh tubuh dan memiliki beberapa nilai gizi. Dalam hal penyimpanan,

aspartam dalam kondisi kering dapat disimpan pada wadah tertutup rapat,

suhu sejuk dan tempat kering.

7. Polyethylene Glycol 4000

Polyethylene

Glycol

(PEG)

menurut

Rowe

dkk

(2009)

dapat

disebut

sebagai

Macrogol

atau

sinonim

lainnya

seperti

Carbowax,

Carbowax Sentry, Lipoxol dan Lutrol E. Bahan ini mempunyai nama

kimia α-Hydro-o-hydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyl) dan rumus molekul

HOCH 2 (CH 2 OCH 2 ) m CH 2 OH, dimana m merupakan rerata nomor grup

oxyethylene. PEG mempunyai beberapa jenis seperti PEG 400, PEG

1500,

PEG

4000,

PEG

6000,

dan

PEG

8000.

Angka

tersebut

menunjukkan rata-rata berat molekul pada polimer tersebut.

24

24 Gambar 13. Struktur Kimia PEG (Rowe dkk., 2009) PEG bersifat stabil, merupakan bahan yang hidrofilik

Gambar 13. Struktur Kimia PEG (Rowe dkk., 2009)

PEG bersifat stabil, merupakan bahan yang hidrofilik yang tidak

menyebabkan iritasi pada kulit. Bahan ini tidak berpenetrasi melalui kulit

meskipun larut dalam air, dan mudah dihilangkan dengan pencucian oleh

air. PEG disimpan dalam wadah tertutup rapat, bersuhu sejuk dan tempat

yang kering.

PEG dengan bobot molekul >1000 mempunyai bentuk yang padat,

berwarna putih, manis, dan mempunyai konsistensi berupa pasta hingga

membentuk lilin. Sedangkan PEG berbobot molekul <1000 biasanya

berupa cairan, sedikit berbau, dan agak pahit. Semakin rendah nomor

pada PEG menunjukkan sifat viscous nya semakin berkurang.

Dalam formulai bentuk sediaan padat, PEG dengan bobot molekul

tinggi dapat meningkatkan efektivitas pada bahan pengikat tablet. Namun

fungsinya terbatas jika digunakan sendiri, dan dapat memperlama waktu

disintegrasi jika digunakan dengan konsentrasi lebih dari 5% b/b. PEG

juga dapat digunakan untuk lubrikan. Keuntungan penggunaan bahan ini

dibanding dengan talk atau magnesium yang keduanya bersifat hidrofob

adalah sifat hidrofilik yang dimiliki PEG akan menjadikan tablet cepat

hancur dalam air tanpa terhalang penetrasinya.

8. Aerosil

Aerosil menurut Rowe dkk (2009) memiliki sinonim antara lain

Cab-O-Sil; colloidal silica; fumed silica; silica colloidalis anhydrica;

25

silica

sol;

synthetic

amorphous

silica;dan

silicon

dioxide

fumed.

Colloidal Silicon Dioxide mempunyai rumus empirik yaitu SiO 2 dan

berat molekul 60,08. Aerosil mempunyai bentuk partikel dengan ukuran

lebih kurang 15nm. Serbuk aerosil berwarna putih, tidak berwarna, dan

tidak berbau. Aerosil bersifat higroskopis, dan sebaiknya disimpan dalam

wadah tertutup rapat.

dan sebaiknya disimpan dalam wadah tertutup rapat. Gambar 14. Struktur Kimia Aerosil (Rowe dkk., 2009) Aerosil

Gambar 14. Struktur Kimia Aerosil (Rowe dkk., 2009)

Aerosil

biasa

digunakan

sebagai

adsorbent,

anticaking

agent,

stabilitator emulsi, agen peningkat viskositas, dan stabilitator termal.

Sedangkan dalam bidang teknologi dan farmasi, aerosil secara luas

digunakan

sebagai

bahan

kosmetik,

farmasetikal,

ataupun

produk

makanan. Dengan ukuran partikel yang kecil dan luas permukaan yang

besar menyebabkan aerosil digunakan untuk meningkatkan kecepatan alir

pada serbuk kering atau ketika penabletan dan pengisian kapsul. Selain

itu, dapat digunakan pula sebagai formula tambahan pada suppositoria

yang mengandung eksipien lipofilik untuk meningkatkan viskositas, dan

mengurangi kecepatan pelepasan zat aktif.

26

E. Landasan Teori

Amlodipin

besilat

merupakan

obat

yang

dapat

digunakan

pada

pengobatan angina pektoris dan hipertensi yang biasanya diderita oleh geriatri

(Mohanachandran

dkk.,

2010).

Amlodipin

besilat

dalam

bentuk

FDT

akan

memberikan efek yang lebih cepat dibandingkan tablet konvensional, dapat

meningkatkan kenyamanan pada pasien yang umumnya merupakan geriatri dan

dapat digunakan untuk meningkatkan bioavailabilitas obat (Hirani dkk., 2009).

Metode yang digunakan dalam pembuatan

FDT adalah metode kempa langsung.

Metode kempa langsung merupakan metode sederhana dengan keuntungan salah

satunya adalah tahapan produksinya sangat singkat

pencampuran

dan

pengempaan

(Sulaiman,

2007).

yang hanya terdiri dari

Proses

pembuatan

tablet

menggunakan metode kempa langsung harus didukung oleh sifat bahan-bahan

yang mempunyai kompresibilitas dan sifat alir yang baik.

SSG dapat digunakan dengan metode kempa langsung atau granulasi

basah. Konsentrasi yang biasa digunakan adalah antara 2% hingga 8% berat

tablet, dengan konsentrasi optimum adalah 4%, meskipun pada banyak kasus

dengan konsentrasi 2% sudah cukup menghasilkan tablet yang baik (Mangal dkk.,

2012). Bahan ini membantu proses disintegrasi dengan cara penyerapan air

dengan cepat dan pembengkakan tablet (swelling). Dengan daya pengembangan

yang besar, akan menyebabkan terdesaknya obat luar sehingga memicu pecahnya

tablet.

Crospovidone adalah bahan penghancur yang biasa digunakan pada

konsentrasi

2-5%

pada

pembuatan

tablet

dengan

metode

kempa

langsung,

27

granulasi basah, maupun granulasi kering. Struktur crospovidone yang berpori

menyebabkan air akan cepat masuk ke dalam sediaan dan dapat mempercepat

waktu disintegrasi maupun waktu pembasahan. Menurut Shirsand dkk (2010),

ketika crospovidone dikombinasikan dengan croscarmellose sodium, formula

optimum yang dapat menurunkan waktu pembasahan dan waktu disintegrasi

adalah dengan proporsi crospovidone 3 % dari bobot tablet.

Kombinasi mekanisme crospovidone dan SSG berupa swelling dan water

wicking diharapkan mampu mendapatkan formula optimum yang mempunyai sifat

alir dan sifat fisik yang baik sesuai dengan persyaratan.

1. Dengan

adanya

F.

Hipotesis

kombinasi

superdisintegrant

berupa

SSG

dan

crospovidone diduga mampu memperbaiki sifat alir dan sifit fisik pada

FDT amlodipin besilat.

2. Formula

dengan

kombinasi

crospovidone

dan

SSG

tertentu

diduga

merupakan formula FDT amlodipin besilat optimum.