KEMAJUAN PENTING DALAM BIDANG INI

Jalan Masuk virus dan Pemeliharaan infeksi didalam system syaraf

Seperti virus lain yang bersirkulasi dalam darah, Jalan masuk HIV ke dalam SSP dimediasi melalui
limfosit darah dan monosit yang memasuki ruang perivaskuler, baik dalam rangka pengawasan alami
mereka, atau karena mereka terangsang oleh kemokin ke tempat inflamasi. Strain virus yang terisolasi
dari otak umumnya CCRS-tropik dan bereplikasi efektif dalam kultur makrofag, menunjukkan bahwa
monosit mungkin menonjol sebagai Trojan horses dalam proses masuk ke SSP, sebagaimana dijelaskan
bertahun lalu untukmenjelaskan lentivirus seperti virus visna domba (Hease 1986). Dengan kata lain, HIV
mungkin dibawa ke SSP melalui limfosit, dan dapat melindungi virus-virus itu bereplikasi dalam
makrofag (Collman et al. 1992), atau dapat dibayangkan sebagai virion bebas,dimana rata-rata jalan
masuk melalui sel endothelial. Tanpa memperhatikan mekanisme jalan masuk, sel-sel keturunan
makrofag adalah sel-sel di otak yang secara rutin ditemukan untuk melingkupi antigen. Antigen HIV atau
RNA dengan metode konvensional seperti imunohistokimia atau hibridisasi insitu untuk virus RNA,
meskipun tipe sel lain seperti astrosit mungkin memendam sekuens HIV tanpa ekspresi RNA yang kuat
(atau protein) (Wiley et al.1996). Deteksi infeksi tersebut membutuhkan metodologi lain seperti
amplifikasi polymerase chain reaction (PCR) in situ atau penangkapan sinar laser mikrodiseksi yang
diikuti dengan PCR (Churchill et al. 2009). Penelitian belakangan ini juga telah memusatkan pada
pemeriksaan apakah subset monosit lebih penting dalam mengantarkan virus ke SSP atau dalam
beramplifikasi dalam proses inflamasi lokal, apakah jika subset tersebut ditingkatkan atau diperbanyak
oleh sistem inflamasi yang dimediasi oleh produk bakteri yang bersirkulasi didalamnya, dan apakah
sitokin dan kemokin dapat meningkatkan rekruitmen monosit dan limfosit ke dalam SSP dan dengan
perluasan lebih mungkin untuk mengantarkan virus ke otak. (Gambar 1)

Meskipun ada kesepakatan umum bahwa sel yang terinfeksi dominan adalah sel yang
menyerupai makrofag (macrophage-like), masih ada kontroversi mengenai beberapa subtipe makrofag
SSP yang melingkupi HIV (subtype makrofag di-review oleh Perry et al. 2010). Kebanyakan investigator
percaya bahwa makrofag perivaskuler, yang kebanyakan derivate dari monosit dalam darah,adalah yang
paling sering terinfeksi di otak orang-orang yang terinfeksi HIV atau pada kera (rhesus atau ekor babi)
yang diintervensi untuk terinveksi SIV (Kim et al.1996); hal ini mungkin ditandai oleh CD163, sebuah
marker untuk subtipe ini yang juga akan meningkat pada monosit di dalam sirkulasi pada kera dengan
infeksi CNS (Borda et al. 2008). Masa hidup makrofag perivaskuler sebelumnya diperkirakan selama
beberapa hari atau minggu; studi belakangan ini pada kera rhesus telah menunjukkan bahwa mereka
mungkin memiliki masa hidup lebih lama (Soulas et al. 2009). Multi-nucleaterd giant dan lesi SSP lain
yang mengandung SIV dalam model penelitian atau HIV dalam model autopsy tersusun atas sel-sel yang
mengekspresikan marker makrofag yang berbeda, termasuk CD163, CD68 dan CD387; beberapa sel
tampak terinfeksi secara produktif; yang lainnya tidak mengekspresikan antigen viral (Soulas et al, 2011).
Namun demikian, meskipun telah disarankan sebelumnya bahwa karena tunrnover yang cepat dari
makrofag perivaskuler sehingga tidak dapat berkontribusi pada keberadaan jangka panjang HIV/SIV
dalam SSP,yang kemudian dapat bertindak sebagai reservoir hetika infeksi sistemik teratasi, penemuan
baru ini menunjukkan bahwa memang populasi vascular dapat memendam virus untuk periode waktu
yang lama. Sedikit banyak,astrosit yang terinfeksi dengan menggunakan metode sensitive seringkali
berada dekat ruang perivaskuler.

Mikroglia,yang merupakan parenkim, atau lebih dalam lagi di otak, dikenal memiliki masa hidup
yang lama dan digantikan hanye sesekali salama hidup seseorang. Studi belakangan pada tikus
menunjukkan bahwa mereka mungkin mewakilkan sebuah ontogeny terpisah didalam sumsum tulang
(Ginhoux et al, 2010), meskipun sel-sel hematopoietic dapat berpotensi untuk meningkatkan microglia
secara morfologi meski dalam skala kecil. Namun, adabeberapa kontroversi apakah microglia sejati
umumnya terinfeksi HIV, dan beberapa investigator percaya bahwa mereka tidak terinfeksi.
Multinucleated giant cells, yang merupakan tanda patologis HIV dalam SSP, muncul dari sel tipe-
makrofag, dan meskipun lokasi perivaskuler yang paling sering akan menunjukkan bahwa mereka berasa
dari populasi makrofag perivaskuler, tidak ada marker yang reliable untuk membuktikannya. Lebih jauh
lagi, masa hidup dari multinucleated giant cell tidak diketahui, meskipun dapat dispekulasi berdasarkan
keberadaannya dalam specimen patologis yang tersisa di hari terakhir.

Studi yang dilakukan lebih dari satu dekade lalu menunjukkan bahwa sebuah subset monosit,
yang dikarakterisasi dari CD14 dan CD69, sangat menonjol pada pasien dengan HIV dengan komplikasi
neurologis dan spesifik HAD (Pullian et al. 1997). Belakangan ini, investigator dari kelompok yang sama
menghubungkan penemuan awal ini dengan adanya peningkatan pada CD19/CD69 sel positif pada
pasien dengan cART dengan demensia dibandingkan dengan yang tidak demensia (Kusdra et al.2002).
demikian pula,pada mode kera rhesus dengan SIV encephalitis (SIVE) peningkatan turnover dan ekspresi
marker CD163 berhubungan dengan penetrasi otak dan perubahan ensefalitis (Burdo et al. 2010)

Ketika observasi ini berkembang, sebuah bukti independen bahwa inflamasi sistemik
dipengaruhi oleh deplesi pada system imunologis usus dan translokalis mikroba memiiki peran penting
dalam pathogenesis HIV yang timbul di beberapa bidang, termasuk pada model hewan dan observasi
manusia (Lihat penelitian Lackhar et al. 2011 untuk lebih jelasnya).hal ini menuntun pada serangkaian
penemuan yang menunjukkan bahwa translokasi mikroba dan seiring aktivasi imunologis berkaitan
dengan adanya komplikasi neurologis pada infeksi HIV (Ancuta et al. 2008). Lebih jauh lagi, penemuan
ini menjelaskan mengapa ada korelasi yang kuat antara aktivitas inflamasi, sebagaimana ditunjukkan
dengan adanya ekspresi aktivasi marker makrofag dalam SSP, dan perkembangan dari HAND atau HAD.
Korelasi ini mungkin sama kuatnya dengan adanya protein virus dan bukti lain replikasi HIV.

Model yang menggabungkan konsep terkini dari pathogenesis sistemik dan observasi spesifik
SSP akan bertujuan untuk menunjukkan bahwa infeksi SSP dipengaruhi oleh aktivasi sistemik dari
monositsetidaknya sebagian juga bergantung pada translokasi microbial dari system imun usus yang
terkurasyang kemudian akan menginvasi ruang perivaskuler otak. Saat beberapa sel ini terinfeksi,
mereka membawa masuk virus yang meneybar secara lokal dan membangun tempat bereplikasi
independen dari sirulasi sistemik (lihat bagian selanjutnya).

Bersamaan dengan itu, perivaskuler inflamasi menghasilkan sekresi sitokin dan kemokin yang
akan memperkuat reaksi, menarik lebih banyak monosit di sirkulasi dan menginfeksi CD4+Limfosit T
yang juga dapat menambahkan beban virus SSP (Xing et al. 2009). Bagian inti dari kemokin yang
berhubungan dengan infeksi HIV p-ada SSP adalah MCP1 (CCL2) yang muncul secara nyata dalam
pengukuran LCS dan berhubungan dengan demensia, tapi juga dengan IP10 dan lainnya (lihat bagian
selanjutnya)

Translate figure1.

Gambar 1. Model neuroinvasi HIV dan infeksi dari SSP. (a)monosit yang terinfeksi HIV dengan fenotip
teraktivasi mungkin memindahkan HIV ke sistem syaraf melalui migrasi melawan sawar darah otak. (b)
monosit yang terinfeksi berdiferensiasi menjadi jaringan makrofag perivaskuler dan berproses
menghasilkan HIV didalam SSP, infeksi makrofag ini dan replikasinya memungkinkan pelepasan virion
bebas dan memfasilitasi infeksi ke sel-sel microglia. (c) fusi sel ke sel melibatkan sel yang
mengekspresikan CD4 dan koreseptor HIV menghasilkan pembentukan multinucleated giant cell
didalam otak, sebuah penanda patologis untuk HIV dalam otak. (d) CD4+ limfosit T yang terinfeksi juga
berperan dalam mekanisme masuknya HIV ke dalam otak. Ada berbagai macam bukti yang
berhubungan dengan kontribusi relatif dari CD4+limfosit T dibandingkan dengan sel monosit/makrofag
dalam menginisiasi dan mempertahankan infeksi HIV di dalam SSP. (e) meskipun astrosit mungkin
memendam HIV dan juga berkontribusi dalam penyakit HIV dalam otak melalui mekanisme astrogliosis
yang diinduksi oleh kemokin dan sitokin lokal, infeksi astrosit belum dirasa mendukung replikasi yang
berlangsung didalam SSP (diadaptasi dari Gonzales-Scarano et al. 2005); dengan ijin dari macmillan
Publisher Ltd 2005)