Insiden dan penyebab

Insiden sepsis berat tergantung pada bagaimana disfungsi organ akut didefinisikan dan apakah
disfungsi yang disebabkan infeksi yang mendasari. Organ Disfungsi sering didefinisikan dengan
pemberian terapi suportif (misalnya, mekanik ventilasi), dan epidemiologi studi sehingga menghitung
"kejadian diperlakukan" lebih dari kejadian yang sebenarnya. Di Amerika Serikat, sepsis berat dicatat
dalam 2% dari pasien dirawat di rumah sakit. Dari pasien ini, setengah dirawat di intensive peduli Unit
(ICU), yang mewakili 10% dari semua ICU admissions.6,7 Jumlah kasus di Amerika Serikat melebihi
750.000 per year7 dan baru-baru ini dilaporkan rising.8 Namun, beberapa faktor - Klasifikasi
Internasional baru Penyakit, Revisi 9 (ICD-9) coding aturan, kebingungan perbedaan antara septicemia
dan berat sepsis, kapasitas meningkat untuk memberikan perawatan intensif, dan meningkatkan
kesadaran dan pengawasan - membaurkan interpretasi tren temporal.

Studi dari negara-negara berpenghasilan tinggi lainnya menunjukkan tingkat yang sama dari sepsis di
ICU.9 Insiden sepsis berat di luar ICU modern, terutama di bagian dunia di mana perawatan ICU langka,
sebagian besar tidak diketahui. Ekstrapolasi dari kejadian diperlakukan tarif di Amerika Serikat, Adhikari
et al. taksiran sampai 19 juta kasus di seluruh dunia per year.10 The kejadian yang sebenarnya mungkin
jauh lebih tinggi.

sepsis berat terjadi sebagai akibat dari kedua komunitas diperoleh dan perawatan kesehatan terkait
infeksi. Pneumonia adalah penyebab paling umum, akuntansi untuk sekitar setengah dari semua kasus,
diikuti oleh intraabdominal dan kencing infections.7,8,11,12 saluran kultur darah biasanya positif dalam
satu sepertiga kasus, dan dalam hingga sepertiga dari kasus, budaya dari semua situs yang
Staphylococcus negative.7,11,13,14 aureus dan Streptococcus pneumoniae adalah yang paling umum
gram positif isolat, sedangkan Escherichia coli, spesies klebsiella, dan Pseudomonas aeruginosa
mendominasi di antara isolat gram negatif. 11,14 Sebuah studi epidemiologi dari sepsis menunjukkan
bahwa selama periode dari tahun 1979 sampai 2000, infeksi gram positif menyalip gramnegative
infections.15 Namun, dalam lebih baru Penelitian yang melibatkan 14.000 pasien ICU di 75 negara,
bakteri gram negatif diisolasi di 62% pasien dengan sepsis berat yang memiliki positif budaya, bakteri
gram positif di 47%, dan jamur di 19% .12

Faktor risiko sepsis berat terkait baik untuk predisposisi pasien untuk infeksi dan kemungkinan disfungsi
organ akut jika infeksi berkembang. Ada banyak risiko yang terkenal faktor untuk infeksi yang paling
umum memicu sepsis berat dan syok septik, termasuk penyakit kronis (misalnya, acquired
immunodeficiency sindrom, paru obstruktif kronik penyakit, dan banyak kanker) dan penggunaan dari
agents.7 imunosupresif antara pasien dengan infeksi tersebut, bagaimanapun, faktor risiko untuk
disfungsi organ yang dipelajari kurang baik tapi mungkin termasuk organisme penyebab dan komposisi
genetik, kesehatan yang mendasari pasien status, dan fungsi organ yang sudah ada sebelumnya,
bersama dengan ketepatan waktu intervention.16 terapi Usia, jenis kelamin, dan ras atau kelompok
etnis semua pengaruh kejadian sepsis berat, yang lebih tinggi di bayi dan orang tua daripada usia lainnya
kelompok, lebih tinggi pada laki-laki daripada perempuan, dan lebih tinggi pada orang kulit hitam
dibandingkan whites.7,17

Ada minat yang cukup besar dalam kontribusi dari tuan rumah karakteristik genetik untuk kejadian dan
hasil sepsis, sebagian karena bukti kuat risiko diwariskan factors.18 Banyak penelitian telah difokuskan
pada polimorfisme gen pengkodean protein terlibat dalam pathogenesis sepsis, termasuk sitokin dan
mediator lainnya yang terlibat dalam kekebalan bawaan, koagulasi, dan fibrinolisis. Namun, temuan
yang sering tidak konsisten, karena setidaknya sebagian untuk heterogenitas dari populasi pasien
dipelajari. 19,20 Meskipun asosiasi genomewide baru-baru ini study21 dieksplorasi tanggap narkoba di
sepsis, ada penelitian skala besar seperti kerentanan atau hasil dari sepsis telah dilakukan.

Manifestasi klinis
Manifestasi klinis dari sepsis sangat variabel, tergantung pada lokasi awal infeksi, organisme penyebab,
pola akut disfungsi organ, status kesehatan yang mendasari dari pasien, dan interval sebelum inisiasi
pengobatan. Tanda-tanda dari kedua infeksi dan organ Disfungsi mungkin halus, dan dengan demikian
kebanyakan pedoman konsensus internasional baru-baru ini memberikan daftar panjang tanda-tanda
peringatan baru jadi sepsis (Tabel 1) 0,5 disfungsi organ akut yang paling biasanya mempengaruhi
pernapasan dan kardiovaskular sistem. kompromi pernapasan adalah klasik dimanifestasikan sebagai
gangguan pernapasan akut Sindrom (ARDS), yang didefinisikan sebagai hipoksemia dengan infiltrat
bilateral asal noncardiac. 22 kompromi kardiovaskular dimanifestasikan terutama sebagai hipotensi atau
serum tingkat laktat. Setelah ekspansi volume yang memadai, hipotensi sering berlanjut, yang
membutuhkan penggunaan vasopressor, dan disfungsi miokard mungkin occur.23

Otak dan ginjal juga sering terkena. disfungsi sistem saraf pusat biasanya diwujudkan sebagai
obtundation atau delirium. Pencitraan Studi umumnya tidak menunjukkan lesi fokal, dan Temuan pada
electroencephalography biasanya konsisten dengan ensefalopati nonfocal. Kritis penyakit polineuropati
dan miopati yang juga umum, terutama pada pasien dengan berkepanjangan ICU stay.24 cedera ginjal
akut dimanifestasikan sebagai penurunan produksi urine dan peningkatan kadar kreatinin serum dan
sering membutuhkan pengobatan dengan terapi ginjal-pengganti. Ileus paralitik, aminotransferase
tingkat, diubah kontrol glikemik, trombositopenia dan koagulasi intravaskular diseminata, disfungsi
adrenal, dan sindrom sakit eutiroid semua umum pada pasien dengan berat sepsis.5

Outcomes
Sebelum pengenalan perawatan intensif yang modern dengan kemampuan untuk memberikan
dukungan penting-organ, sepsis berat dan syok septik yang biasanya mematikan. Bahkan dengan
perawatan intensif, tingkat di rumah sakit kematian dari syok septik sering lebih dari 80% baru-baru ini
30 tahun ago.25 Namun, dengan kemajuan dalam pelatihan, pengawasan yang lebih baik dan
monitoring, dan inisiasi terapi untuk mengobati infeksi yang mendasari dan mendukung gagal organ,
kematian kini lebih dekat ke 20 sampai 30% di banyak series.7,26 Dengan menurunnya tingkat kematian,
perhatian telah difokuskan pada lintasan pemulihan antara korban. Sejumlah penelitian telah
menyarankan bahwa pasien yang bertahan untuk dikeluarkan dari rumah sakit setelah sepsis tetap pada
peningkatan risiko untuk kematian di bulan dan tahun-tahun berikutnya. Itu yang bertahan hidup sering
mengalami gangguan fisik atau neurokognitif fungsi, gangguan mood, dan rendahnya kualitas hidup.27
Dalam kebanyakan studi, menentukan peran kausal dari sepsis pada gangguan berikutnya seperti telah
sulit. Namun, analisis terbaru Studi Kesehatan dan Pensiun, yang melibatkan besar, kohort longitudinal
penuaan Amerika, menyarankan bahwa sepsis berat secara signifikan dipercepat decline.28 fisik dan
neurokognitif

Patofisiologi
Respon host

Sebagai konsep teori tuan rumah muncul, itu pertama diasumsikan bahwa fitur klinis sepsis
adalah hasil dari peradangan terlalu bersemangat. Kemudian, Bone et al.29 maju gagasan
bahwa respon inflamasi awal memberi jalan untuk berikutnya "respon antiinflamasi
kompensasi sindrom. "Namun, hal itu telah menjadi jelas infeksi yang memicu jauh lebih
kompleks, variabel, dan respon host berkepanjangan, di yang baik proinflamasi dan
antiinflamasi mekanisme dapat berkontribusi untuk clearance infeksi dan jaringan pemulihan di
satu sisi dan cedera organ dan infeksi sekunder pada other.30 Respon spesifik dalam setiap
pasien tergantung pada patogen penyebabnya (beban dan virulensi) dan host (karakteristik
genetik dan hidup bersama penyakit), dengan tanggapan diferensial di tingkat lokal, regional,
dan sistemik (Gbr. 1). Itu Komposisi dan arah respon host mungkin berubah dari waktu ke
waktu secara paralel dengan klinis. Secara umum, reaksi proinflamasi (Diarahkan pada
menghilangkan patogen) dianggap bertanggung jawab untuk jaringan agunan kerusakan pada
sepsis berat, sedangkan antiinflamasi tanggapan (penting untuk membatasi lokal dan cedera
jaringan sistemik) yang terlibat dalam ditingkatkan kerentanan terhadap infeksi sekunder.

Imunitas bawaan
Pengetahuan pengakuan patogen telah meningkat pesat dalam dekade terakhir. Pathogen
mengaktifkan sel-sel kekebalan tubuh melalui interaksi dengan reseptor pengenalan pola, yang
empat kelas utama - reseptor pulsa seperti, C-jenis reseptor lektin, asam retinoat diinduksi gen
1-seperti reseptor, dan nukleotida-mengikat oligomerisasi reseptor domain-seperti - telah
diidentifikasi, dengan kelompok terakhir sebagian bertindak dalam protein kompleks disebut
inflammasomes (Gambar. 1) .31 Reseptor ini mengakui struktur yang dilestarikan di antara
spesies mikroba, yang disebut patogen terkait pola molekul, sehingga di up-regulasi gen
inflamasi transkripsi dan inisiasi imunitas bawaan. Reseptor yang sama juga merasakan molekul
endogen dilepaskan dari sel terluka, yang disebut pola molekul kerusakan terkait, atau alarmins,
seperti-mobilitas tinggi protein kelompok B1, S100 protein, dan RNA ekstraseluler, DNA, dan
histon. 32 Alarmins juga dilepaskan selama steril cedera seperti trauma, sehingga menimbulkan
konsep bahwa patogenesis kegagalan organ multiple di sepsis tidak fundamental berbeda dari
dalam bahwa illness.32 kritis menular

koagulasi Kelainan
sepsis berat hampir selalu dikaitkan dengan koagulasi diubah, sering mengarah ke
disebarluaskan intravaskular coagulation.33 Kelebihan deposisi fibrin didorong oleh koagulasi
melalui aksi faktor jaringan, transmembran sebuah glikoprotein diungkapkan oleh berbagai sel
jenis; dengan mekanisme antikoagulan gangguan, termasuk sistem protein C dan antitrombin;
dan dengan penghapusan fibrin dikompromikan yg berhutang depresi dari sistem fibrinolitik
(Gambar. 2) 0,33 reseptor protease-diaktifkan (pars) membentuk molekul hubungan antara
koagulasi dan peradangan. Di antara empat subtipe yang telah diidentifikasi, par1 secara
khusus terlibat dalam sepsis.33 par1 menggunakan efek sitoprotektif saat dirangsang oleh
protein diaktifkan C atau dosis rendah trombin tetapi menggunakan efek mengganggu pada
endothelial fungsi penghalang sel ketika diaktifkan oleh dosis tinggi thrombin.34 Efek pelindung
diaktifkan protein C pada model binatang dari sepsis adalah tergantung pada kapasitasnya
untuk mengaktifkan par1 dan bukan pada properties.34 antikoagulan nya

Anti inflamasi Mekanisme dan Imunosupresi

Sistem kekebalan tubuh pelabuhan humoral, seluler, mekanisme saraf yang melemahkan
berpotensi efek berbahaya dari proinflamasi yang respon (Gambar. 1) 0,30 fagosit dapat beralih
ke fenotipe antiinflamasi yang mempromosikan jaringan perbaikan, dan sel T regulator dan
myeloidderived sel penekan mengurangi peradangan. Selain itu, mekanisme saraf bisa
menghambat inflammation.35 Dalam apa yang disebut neuroinflammatory refleks, masukan
sensorik diteruskan melalui saraf vagus aferen ke otak batang, dari mana eferen saraf vagus
mengaktifkan saraf limpa dalam pleksus celiac, sehingga dalam rilis norepinefrin di limpa dan
sekresi asetilkolin oleh subset CD4 + sel T. Rilis asetilkolin menargetkan 7 kolinergik reseptor
pada makrofag, menekan pelepasan cytokines.36 proinflamasi Dalam model hewan sepsis, 35
gangguan ini Sistem berbasis neural oleh vagotomy meningkat kerentanan shock endotoksin,
sedangkan stimulasi dari eferen saraf vagus atau kolinergik 7 reseptor melemahkan inflamasi
sistemik. Pasien yang bertahan hidup sepsis awal tapi tetap tergantung pada perawatan intensif
memiliki bukti imunosupresi, sebagian tercermin berkurang ekspresi HLA-DR pada cells.37
myeloid ini pasien sering memiliki fokus infeksi yang sedang berlangsung, meskipun terapi
antimikroba, atau reaktivasi viral infection.38,39 laten Beberapa penelitian telah
didokumentasikan mengurangi respon darah leukosit patogen pada pasien dengan sepsis, 30
temuan yang baru-baru ini dikuatkan oleh Studi postmortem mengungkapkan kuat fungsional
gangguan dari splenocytes diperoleh dari pasien yang telah meninggal karena sepsis di ICU.37
yang Selain limpa, paru-paru juga menunjukkan bukti imunosupresi; kedua organ telah
ditingkatkan ekspresi ligan untuk penghambatan sel T reseptor pada parenkim cells.37
Ditingkatkan apoptosis, terutama sel B, sel CD4 + T, dan sel dendritik folikular, telah terlibat di
imunosupresi sepsis terkait dan Peraturan death.40,41 epigenetik dari expression gen juga
dapat berkontribusi untuk sepsis terkait imunosupresi
Disfungsi organ

Meskipun mekanisme yang mendasari organ kegagalan dalam sepsis telah hanya sebagian
dijelaskan, gangguan oksigenasi jaringan memainkan kunci peran (Gambar. 2). Beberapa faktor
- termasuk hipotensi, mengurangi deformabilitas merah-sel, dan mikrovaskuler trombosis -
berkontribusi berkurang pengiriman oksigen dalam syok septik. Peradangan dapat
menyebabkan disfungsi endotel vaskular, disertai dengan kematian sel dan hilangnya integritas
penghalang, sehingga menimbulkan subkutan dan body-rongga edema.43 Selain itu,
mitokondria kerusakan yang disebabkan oleh stres oksidatif dan mekanisme lainnya merusak
oksigen use.44 seluler Selain itu, mitokondria terluka melepaskan alarmins ke lingkungan
ekstraseluler, termasuk mitokondria DNA dan formil peptida, yang dapat mengaktifkan
neutrofil dan menyebabkan injury.45 jaringan lebih lanjut

Tatalaksana
The Surviving Sepsis Campaign, sebuah internasional konsorsium organisasi profesional yang
terlibat dalam perawatan kritis, pengobatan penyakit menular, dan obat-obatan darurat, baru-
baru ini mengeluarkan ketiga iterasi pedoman klinis untuk manajemen sepsis berat dan syok
septik (Tabel 2) .23 Elemen yang paling penting dari pedoman disusun dalam dua "bundel"
perawatan: sebuah awal bundel manajemen harus diselesaikan dalam waktu 6 jam setelah
presentasi pasien dan bundel manajemen harus diselesaikan dalam ICU.23 Pelaksanaan bundel
terkait dengan peningkatan outcome.46,47

Prinsip-prinsip manajemen awal bundel adalah untuk memberikan resusitasi kardiorespirasi

dan mengurangi ancaman langsung dari Infeksi yang tidak terkontrol. Resusitasi membutuhkan
menggunakan cairan intravena dan vasopressor, dengan Terapi oksigen dan ventilasi mekanik
tersedia seperlunya. Komponen yang tepat diperlukan untuk mengoptimalkan resusitasi,
seperti pilihan dan jumlah cairan, jenis yang sesuai dan intensitas pemantauan hemodinamik,
dan Peran agen vasoaktif ajuvan, semua tetap subyek perdebatan dan uji klinis; banyak
masalah ini akan dibahas dalam seri ini. 23 Meskipun demikian, beberapa bentuk resusitasi
dianggap penting, dan pendekatan standar telah dianjurkan untuk memastikan cepat, efektif
management.23 Manajemen awal infeksi membutuhkan membentuk diagnosis kemungkinan,
memperoleh budaya, dan memulai yang tepat dan terapi antimikroba tepat waktu empiris dan
kontrol sumber (yaitu, pengeringan nanah, jika sesuai).

Pilihan terapi empiris tergantung pada situs yang dicurigai infeksi, pengaturan di yang infeksi
dikembangkan (yaitu, rumah, keperawatan rumah, atau rumah sakit), riwayat medis, dan local
pola mikroba-kerentanan. tidak pantas atau menunda pengobatan antibiotik dikaitkan dengan
peningkatan mortality.48,49 demikian, intravena terapi antibiotik harus dimulai sedini mungkin
dan harus mencakup semua patogen mungkin. Saya t belum ditentukan apakah kombinasi
terapi antimikroba menghasilkan hasil yang lebih baik dari cukup terapi antibiotik agen tunggal
di pasien dengan sepsis.50-53 pedoman sekarang parah merekomendasikan kombinasi
antimikroba Terapi hanya untuk sepsis neutropenia dan sepsis disebabkan oleh spesies
pseudomonas. antijamur empiris Terapi harus digunakan hanya pada pasien di berisiko tinggi
untuk candidiasis.50 invasif

Pasien juga harus dipindahkan ke yang tepat pengaturan, seperti ICU, untuk yang sedang
berlangsung peduli. Setelah 6 jam pertama, perhatian berfokus pada pemantauan dan
dukungan dari fungsi organ, menghindari komplikasi, dan de-eskalasi peduli bila memungkinkan.
De-eskalasi broadspectrum awal Terapi dapat mencegah munculnya organisme yang resisten,
meminimalkan risiko obat toksisitas, dan mengurangi biaya, dan bukti dari studi observasional
menunjukkan bahwa pendekatan semacam itu adalah safe.54 hanya imunomodulator Terapi
yang saat ini menganjurkan adalah singkat Tentu saja hidrokortison (200 hingga 300 mg per hari
sampai 7 hari atau sampai dukungan vasopressor adalah tidak lagi diperlukan) untuk pasien
dengan refraktori shock.23 septic Rekomendasi ini didukung oleh meta-analisis, 55 tetapi dua
studi terbesar memiliki hasil yang bertentangan, 56,57 dan klinis lainnya uji coba yang
ongoing.58,59

Conclusion
sepsis berat dan syok septik merupakan salah satu masalah tertua dan paling mendesak dalam
pengobatan. Dengan kemajuan dalam perawatan intensif, meningkat kesadaran, dan
penyebaran berdasarkan bukti pedoman, dokter telah mengambil langkah besar dalam
mengurangi risiko kematian dekat terkait dengan sepsis. Namun, karena lebih banyak pasien
bertahan hidup sepsis, kekhawatiran mount atas gejala sisa berlama-lama dari apa yang
sebelumnya acara mematikan. Strategi juga dibutuhkan untuk mencapai jutaan pasien dengan
sepsis yang jauh dari perawatan intensif modern. Pada saat yang sama, kemajuan dalam biologi
molekuler telah tersedia wawasan yang tajam ke dalam kompleksitas patogen dan alarm
pengakuan oleh host manusia dan penting petunjuk untuk respon host yang telah kacau.
Namun, memanfaatkan informasi tersebut untuk memberikan terapi baru yang efektif telah
terbukti sulit. Untuk lebih meningkatkan hasil pasien dengan sepsis melalui pengembangan
terapi baru agen, baru, pendekatan cerdas untuk clinical trial desain dan pelaksanaan sangat
penting.