KWWSVZZZIDFHERRNFRPULQFRQPHGLFR
/) Farmacologa
bsica y clnica })
Ha. edicin
Editado por:
Bertram G.1<a!Zung, MD, PhD
Professor Emri~
Department of Cellular & Molecular Pharmacology
University o/California, San Francisco
Editores asociados:
Susan B. Masters, PhD
Professor of Pharmacology & Academy Chair of Pharmacology Education
Department ofCeflular & Molecular Phannacology
University Di California, San Francisco
Anthony J. Trevor, PhD
Professor Emeritus
Department ofCeflular & Molecular Pharmacology
University ofCalifornia, San Francisco
Traduccin:
Dra. Martha Elena Araiza Martnez
Dr. Jos Rafael B1engio Pin lo
De. Flix Garca Roig
Dr. Jos Luis Gonzlez Hernndez
MI1XlCO ' BOGOT ' BUENOS AIRES CARACAS' GUATEMALA ' MADRII) ' NUEVA YORK
SAN JUA N' SANTIAGO ' SAO PAULO ' AUCKLAND ' WNDRES' MILN MQNTREAL
NUEVA DELHI. SAN FRANCISCO' STNGAPUR' SToLOU IS' SIDNEY ' TORONTO
297057
KWWSVZZZIDFHERRNFRPULQFRQPHGLFR
Contenido
Esquema de f rmacos controlados Contratapa frontal 9. Agonistas de adrenorreceptores y frmacos
Caractersticas clave vi simpatlcomimticos
Prefacio ix Italo Biaggioni, MD y David Robertson, MD 127
Autores xi
10. Frmacos antagonistas de adrenorreceptores
David Roberfso n, MD e ltalo Biaggioni, MD 149
SECCIN I
PRINCIPIOS BSICOS 1
SECCION 111
FRMACOS CARDIOVASCULARES
lo Introduccin y RENALES 167
Bertram G. Katzung, MD, PhD 1 -'--===-=="'-- =-'---- - - - - - -- - --
iii
iv CONTENIDO
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CONTENIDO v
Capitulos que inician con casos clnicos. Ayudan allocto r ,1 establecer una relacin entre la farmacol oga y la
prctica clnica.
Descripciones de grupos de frmacos que se introdujeron al mercado en fecha reciente, y abarcan a los
nuevos agentes de inmunfarmacologa.
Cobertura amplia de conceptos generales en relacin con receptores descubiertos recientemente, as como sus
mecanismos de accin y lransportadores de frmacos .
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vi
CARACTERfSTICAS CLAVE vii
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FARMACOSANTIEM t TICOS - -- -- - -- - -- -- -- -
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los captulos concluyen
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con cuadros de resumen .___ 1 ._,....,_~_ 1 ..... JIIo"'' ' _ .. _ _
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CA P( TU LO
Introduccin
Bertram G. Katzung, MD, PhD
,CASO C LNICO
Un hombre de 26 aos de edad es llevado por sus amigos a trnsito de la calle. Su presin sanguinea es 160flOO mmHg,
la sala de urgencias del hospital porque se ha comportado en la frecue ncia cardiaca es de 100, temperatura 3C)"C y 1:1 fre-
fo rma extraa desde hace varios d as. Es un consumidor co- cuencia respiratoria es de 30 por minuto. Sus b razos muestran
nocido de melanfetaminas y no ha comido n i do rm ido en 48 evidencia de numerosas inyeccio nes intravenosas. El reslo de
horas. Amenaza con dispara r a uno de sus amigos porque cree la exploracin fisica no revela datos notables. Despus de la
que confabula contra l. Al ingreso, el sujeto prese nta agita- vuloracin se administril un sedante, soluciones intravenosas,
cin extrema, parece tener falta de peso y es incapaz de res- un diurtico y cloruro de amonio por va parentera!. Cu:il ~ s
ponder coherentemente a las preguntas. Es necesario sujetarlo la fina lidad del cloruro de monio?
para impedir que abandune la sala de urgencias y se dirija al
La fa rmacologa puede defin irse como el estud io de las sustan HISTORIA DE LA FARMACOLOGIA
cias que in teracta n con los sistemas vivo s a travs de pro<:c-
sos bioqu micos, sobre lodo mediante la unin con molcu- No hay duda que los seres hum"uos r:onoci"1I dt's,.h: la rpo;"
las reguladoras y activadoras o por lil inh ibicin de proce~o~ p reh istrica los efectos bcnefi ciosos o txicos de muchos mate-
corporales normales. Estas sustanciils pueden ser compuestos riles vegetales y animAl es. Los manuscritos antiguos de Chlnn.
admin istrados para lograr un efecto teraputico ben eflcioso y Egipto, y las tmdlclones de [n IndIa enumeran remedIos de
sobre algunos procesos del paciente o por su efecto txico so- mu chos tipos, incluidos unos cuantos que au.n se reco nocen
bre procesos reguladores en parsitos que infedan al paciente. como frmacos tiles hoy en dia. Sin emba rgo. la mayor pa rte
Estas aplicaciones teraputicas del iberadas pueden considerar- eran intiles o incluso dalinos. En los ltimos 1 500 aos se
se el papel apropiado de la farmacologa mdica. que a me- han hecho in ten tos espord icos para introduc ir mtodos ra-
nudo se defi ne com o la ciencia d e las sustancias usadas pa ra cionales a la m edicina, pe ro ninguno tuvo xito por el d ominio
p reveni r. d iagnosticar y tratar cnfcrmedildes. Lil toxicologa es de los sistemas de pensam iento quc p rctcndan c-xplicar todA
la rama de la farmacologa que trata con los efectos indeseables la biologa y la enfe rmedad sin la necesidad de experi menta -
de las sustancias qumicas sobre los sistemas vivos. desde clu- cin y observacin. Estas escuelas promulgaron ideas extrai'las,
Jas individuales hasta seres h um anos o ecosistemas complejos como la idea de que la en fermed ad estaba causada por excesos
(fig. 1 1). d e bilis o sangre en el cuerpo, que las heridas pod an curarse
2 SECCIN 1 Principios bsicos
lPTt~
Medio ambi ente
con exactitud las declaraciones teraputicas.
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Tejidos
~1~2 to'!~
Sltos no
retOndld.9
Otros
organismos
la biologa. Conforme se introducan nuevos conceptos y tcni-
cas se acumulaba informacin sobre la accin fa rmacolgica yel
deseados sustrato biolgico de dicha accin, el receptor farmacolgico.
En los ltimos 50 aos se introdujeron muchos grupos farmaco-
i 1
e
lgicos nuevos funda mentales y nuevos elementos de los grupos
antiguos. En los ltimos 30 aos ha habido u n crecimiento an
~
Efectos
E teraputicos,
8'.
,
ms rpido de la informacin y comprensin de las bases molecu-
lares para la accin farmacolgica. Ya se identificaro n los meca-
nismos de accin molecular de muchos frmacos y ya se logr
el aislamiento, identificacin estructural y donacin de muchos
M',
organismos
receptores. De hecho, el uso de mtodos para identificacin
de receptor (descritos en el captulo 2) ha conducido al descu-
Farmacologa 'J Toxicotogra brimiento de muchos receptores hurfa nos, receptores para los
toxicologa mdicas ambiental que no se ha descubierto un ligando y cuya funcin slo puede
supo nerse. Los estudios del entorno molecular de los recepto-
FIGURA ,-, Esquema de las reas de estudio de la fa rmacologa. res ha demostrado que los receptores y los efectores no funcio -
Las acciones de las sustancias qumicas pueden d ividirse en dos g ran- nan en forma aislada; reciben fuertes in flu encias de protenas
des dominios. El primero (lado Izquierdo) es el de la fa rmacologa 'J t oxi- reguladoras acompaantes. La fannacoge n mica (la relacin
co loga mdicas, que se enfoca en la comprensin de las acciones de los
de la co nstitucin gentica de un individuo co n su respuesta a
f rmacos como sustanci as qufmlcas en organismos individuales, sobre
todo en humanos 'J animales domsticos. Se incluyen tanto 105 efectos frma cos especficos) est cerca de convertirse en un rea tera-
beneficiosos como los txicos. la farmacocintica estudia la absorcin, putica prctica (vase el recuadro: Farmacologa y gentica). La
distrib ucin 'J elimini!cin de tos frmaCOS.li! farmacodlnm ica estudia decodificacin del genoma de muchas especies, desde bacterias
las acciones de las sustancia s qufmicas en el organ ismo. El seg undo hasta humanos, ha conducido a la identificacin de relaciones
dominio (lado derecho) es el de la toxi co loga ambiental, q ue se ocupa insospechadas entre fam ilias de receptores y las forma s en que
de los efectos de las sustilncias en todos tos organismos, y de su super-
las prote[nas receptoras han evolucionado. Gran parte de este
vivencia en g rupos, incluso en espees.
progreso se resume en este libro.
La extensi n de los principios cientficos a la teraputica
cotidiana todava contina, aunque el pblico consumidor de
con la aplicacin de u n blsamo al arma q ue caus la herida y medicamentos an est expuesto a una gran cantidad de infor-
otras ms. macin inexacta, incompleta o poco cientfica sobre los efectos
Cerca del fi nal del siglo XVII y despus del ejemplo de las farmacolgicos de las sustancias qumicas. Esto condujo al uso
ciencias de la rama de la fsica, que se basaba en la observacin irracio nal de in numerables remedios costosos, ineficaces y a ve-
y experimentacin empez a desplazar a la especulacin en la ces dainos, y al crecimiento de la enorme industria de la "aten-
medicina. Cuando qued clara la utilidad de estos mtodos en cin alternativa de la salud". Por desgracia, la manipulacin del
el estudio de In enfermedad, los mdicos de Gran Bretaa y del proceso legislativo en Estados Unidos ha permitido que muchas
continente e u ro p~o emp~ zaron a apliCllrlos a los efectos de los sustancias se promuevan para mejorar la salud, pero no especfi-
frmacos trad icionales empleados en sus propias prcticas. Por camente co mo "frmacos, para evitar la necesidad de satisfacer
tanto, empez (1 dt!Sarrollarse la materia mdica (In ciencia de la los estndares de la Food and Drug Administralian d escritos en
preparacin de medicamentos y el uso mdico de los mismos) el capitulo 5. Por el contrario, la falta de comp rensin de los
como precl,lrsorn de 13 farmacologia. Sin embargo, cualquier principios cientticos en la biologa y la estadstica, junto con la
comprensin real de los mecanismos de accin de los medica - fal ta de pensamiento crtico sobre problemas de salud pblica
mentos e;taba impedido por la auscncia de mtodos par;1p uri ti - han conducido al rechaw de la ciencia mdica por parte de un
car los'agentes activos de las materios no procesadas disponibles segmento del pblico, y a una tende ncia frecuente a asumir que
y an mas, por la f3 1ra de mtodos para probar hiptesis sobre la todos los efectos farmacolgicos adversos son resultado de la ne-
n(\tura le7.a de las acciones fa rmacolgicas. gl igencia mdica.
A fi nales del siglo XVIII y principios del XIX, Frun.;:o is Ma - Dos principios generales que el estudiante d ebe recordar
gendie y m6s tarde, su ~t udi a nte Claude Bernard, empezaron son: i) que todas las sustancias pueden ser txicas en ciertas
H desarrollar los mtodos de la fisio loga experimental y de la circunstancias, y que los compuestos de productos botn icos
farmacologa. Los avances en la qumica y el desarrollo ulterior (prod uctos herbales y extractos vegetales) no son di stintos de
de la fisiologla en los siglos XV II I, XIX Yprincip ios del xx estable- las sustancias quimicas d e los frm acos comerciales, salvo por
cieron la~ bases necesarias para comprender cmo los farmacos la proporcin de impurezas, y 2) que todos los complemen -
actuaban a nivel organico e hstico. Au nque resulta paradjico, tos dietticos y todos los tratamientos difundidos como pro-
los avances reales en la far macologa bsica durante este perio- mOlores de la salud deben cu mplir los mismos est ndares de
CA PTTm,o I Introduccin 3
Farmacologa y gentica
Desde hace siglos se sabe que ciertas enfermedades son heredI- homoclgotos con g@n@!d@uetivados casi siempre pre)enlan
tarias y ahora comprendemos que las personas con tales trastor- supresin comple ta de esa funcin, mie ntras Que los anima l~s
nos tienen una anomaUa heredable en su ONA_ En los ltimos 10 het@rocigotos suelen tener una supresin parcial. la observacin
aos se han descodificado los genomas de seres humanos, rato- d~ eomportllmlento, bioquim(lI y fisiologa de los ratones con ge-
nes y muchos OlrOS organismos con un detalle considerable_ Esto nes desactivados II menudo defi ne con ctaridad la funcin del pro-
abri la puerta a un campo notable de nuevas estrategIas para la ducto gnlco faltante. Cual"ldo los productos de un gen particulllr
investigacin y tratamiento. En el caso de algunas enfermedades son tan esenciales que ni siquiera los heterocigotos sobr<!vrven III
hereditarias, ahora es posible definir exactamente cules pares de nacimiento, a ve<:es es poSible criar versiones con "desactlvacrn
bases del ONA son anormales y en cul cromosoma se encuentran. gnlca" que s610 tengan supresin limitada de la funci6n. Por el
Ha sido posible corregir la anomala mediante terapia gentica en contrario, se han criado ratones con "activacin gnica" qu~ expre-
unos cuantos modelos anima les; por ejemplo, con la insercin de san cantIdades excesIvas de proteinas de inters.
un gen "sano' apropiado en las clulas somticas. Se ha intentado Algunos pacIentes responden a dosis estndar de ciertos
la terapia gRnlca en clulas somaticas humanas, pero las dificulta- f rmacos con mayor senslbllldad de la usual. Ahora est claro que
des tcnicas son enormes. esta sensibilidad Intensificada a menudo se debe a una modificacin
Los estudios de un receptor o ligando endgeno recin descu- gentica muy pequea que reduce la actividad de una enzima parti-
bierto a menudo se confu nden por el conocimiento incompleto cular encargada de eliminar ese frmaco. (Estas variaciones se descri-
de la funcin exacta de ese rece ptor o ligando. Una de las nuevas ben en el capItulo 4.) La farmaeogenmica (ofarmacogentica) es el
tcnicas genticas ms poderosas es la capacidad para criar ani- estudio de las variaciones genticas que producen diferencias en la
males (casi siempre ratones) en los que se "elimin' el gen para respuesta farmacolgica entre individuos o poblaciones. Es poSible
un receptor o ligando endgeno; o sea que se mutan para que ese que los mdicos futuros valoren a cada paciente con respecto a va-
producto gnico est ausente o carezca de funcin . Los ratones rias de estas diferencias antes de prescribir un frmaco.
eficacia y seguridad que los frmacos y tratamientos mdicos varan mucho de un pas a o tro, incluso dentro de un mismo
convencionales. O sea, que no debe haber una separacin arti- pals, ya que las grandes organizaciones pueden negociar precios
ficia l entre la med icina cientfica y la medicina "alternativa" o favorables. pero las pequeas no. Algunos pases ya. resolvieron
~co m plem en taria ~ . estas desigualdades y es probable que ladas las naciones lengall
que hacerlo en los prximos denios.
FARMACOLOGIA y LA INDUSTRIA
FARMACUTICA PRINCIPIOS GENERALES
DE FARMACOLOGIA
Gran parte del progreso reciente en la aplicacin de los frmacos
a las enfermedades puede adjudicarse a la industria farmacuti-
La naturaleza de los frmacos
ca y en particular a los "grandes farmacuticos", las corporacio-
nes multimillonarias que se especializan en el descubrimienlo y En I!l Sl!nlldo mns general, un f rmaco puede definirse como
desarrollo de frmacos . Estas entidades merecen mucho crdi- cllalquier sll5tnncia que produ7.ca un cambio en la funci6n bio-
to por hacer posib les muchos de los avances teraputicos que l6gicn a travs de sus acciones qu m icas. En la mayor parte de
se emplean hoy en da. Como se describe en el capitulo 5, estas los casos, la n10Ucllia del frmaco interacta como agonista
compaas tienen (a capacidad de explotar los descubrimientos (activador) o antagonista {inhibidor} con Ulla mol..:ula espe-
de laboratorios acadmicos}' gubernamentales para traducir cfica del sistema biolgico que desempea una funcin resu-
estos hallazgos bsicos en avances teraputicos con xito co- lado rfl. Estfl molcula se llama receptor_ La naturaleza de los
mercial. receplores .~e descri he cnn ms dctnllc cn el capimlo 2. F.n un
Sin embargo, estos avances lienen un precio y el coslo ascen- n mero muy pequen de casos, los frm acos conocidos cornn
dente de los frmacos se ha convertido en un factor signilkativo anLagonisLas quim1co.~ pueden interaClUar en forma directa
para el aumento del costo de la alencin de la salud. El desarro- con O l ro.~ frm aco.~, mien tras que u nos Cllamos co mpllesl n.~
llo de nuevos f rmacos tiene UJl costo cnorme y para sobrevivir y (agen tes osmlicos) in teraCl:m de mflnerll ca sI exclusiva con
prosperar, los grandes farmacuticos deben pagar los costos dd molcl,l las de agua. Los f rmacos pueden sintet izarse dcm ro
desarrollo y comercializacin del frmaco, y adems devolver del cuerpo (p. ej ., hormon as) o bien ser sustancias que no se
una ganancia a sus accionistas. En la actualidad existe una con- sintetizan en el cuerpo (xenobiticos, del griego xenO$, que
troversia considerable sobre los predos de los frmacos . Los cri- significa "extrao"). Los venenos son sustancias que lienen
ticas reclaman que los costos del desarrollo y comercializacin efectos casi exclusivamente dainos. Sin embargo, Paracelso
se encarecen por los procedimientos de comercializacin, los (I493-154l) declar la famosa frase de "la dosis hace al vene-
cuales consumen hasta 25% o ms del presupuesto de la compa- no", lo que significa que cualquier sustancia puede ser nociva
a en publicidad y otros esfuerzos de promocin. Adems, los si se toma en las dosis incorrectas. Por lo general, las toxinas
margenes de ganancia para las grandes com paas farmacuticas se definen como venenos de origen biolgico, o sea producidos
siempre han rebasado por mucho a los de todas las dems indus- por p lantas o animales. a diferencia de los venenos inorgni-
trias. Por ltimo, los esquemas de precios para muchos frmacos cos, como el plomo yel arsnico.
4 SECCiN I Principios bsicos
Para que una molcula de frmaco tenga una interaccin de la corriente sangunea (unos 15 min) y slo se revierte con
qumica con su receptor, debe tener el tama o, carga elctrica, la sntesis de la enzima en las plaquetas nuevas, un proceso que
forma y composicin atmica adecuados. Adems, a menudo tarda varios das. Otros ejemplos de frmacos formadores de
un frmaco se aplica en un sitio distante al sitio de accin; por enlaces covalentes muy reactivos son los agentes alquilantes del
ejemplo, llna pastilla que se toma por va oral para aliviar la ce- DNA que se emplean en la quimioterapia para cncer a fin de
falea . Por lo tanto, un frmaco til debe tene r las propiedades interrumpir la divisin celular en el tumor.
necesarias para transportarse desde su sitio de administracin El enlace electrosttico es mucho ms frecuente que el cova-
hasta el sitio de accin. Por ltimo, para que un frmaco sea lente en las interacciones frmaco -receptor. Los enlaces electros-
prctico debe desactivarse o excretarse del cuerpo a un ritmo ttims varan desde uniones relativamente fuerteS entre molcu-
razonable para que sus efectos tenga n una duracin pr{)piada. las inicas con carga permanente hasta enlaces de hidrgeno ms
dbiles e interacciones dipolares inducidas muy dbiles, como las
A. La naturaleza fsica de los frmacos fuerzas de van der Waals y fenmenos similares. Los enlaces elec-
trostticos son ms dbiles que los covalentes.
Los frmacos pueden ser slidos a temperatura ambiental (p. ej.,
cido acetilsaliclico, atropina), lquidos (p. ej., nicotina, etanol) o Los enlaces hidrfobos casi siempre son bastante dbiles; es
probable que tengan importancia en las interacciones de los fr -
gaseosos (p. ej., xido nitroso). A menudo esta caracterstica de-
termina la mejor va de administracin. Las vas de administracin macos muy liposolubles con los lpidos de las membranas ce-
lulares y tal vez en la interaccin de los frmacos con las paredes
ms frecuentes se describen en el captulo 3. Todas las diversas
internas de los ~sacos~ receptores.
clases de compueslos orgnicos (carbohidratos, protenas, lpidos
La naturaleza especfica de un enlace frmaco-receptor particu-
y sus constituyentes) estn representadas en la farmacologa.
Varios compuestos tiles () peligrosos son elementos inorg- lar tiene menos importancia prctica que el hecho de que los fr-
nicos, como el lirio, hierro y metales pesados. Muchos frmacos macos que forman enlaces dbiles con sus receptores casi siempre
son ms selectivos que los compuestos que se unen mediante en-
orgnicos son cidos o bases dbiles. Este hecho tiene implica-
cione~ importantes para la [arma en que el cuerpo los maneja,
laces muy fuertes . Esto se debe a que los enlaces dbiles requieren
un ajuste muy preciso del compuesto con su receptor para qUe Se
ya que las diferendas de pH en los diversos compartimientos dd
produzca la interaccin. Slo es probable que unos cuantos tipos
cuerpo pueden alterar el grado de ionizacin de tales sustancias
(vase elte.xto siguien te). de receptor tengan un ajuste tan preciso para una estructura fa r-
macolgica particular. Por tanto, si se desea disear un fmlaco
de accin corta muy selectivo para Wl receptor particular, deben
B. Tamao del frmaco
evitarse las molculas muy reactivas que forman enlaces covalentes
El tamao molecular de los frmacos varia desde muy pequeo (ion y elegir en su lugar molculas que forman enlaceS ms dbiles.
litio, con peso molecular de 7) hasta muy grande (p. ej., alteplasa Unas cuantas sustancias que son casi inertes en el sentido
[tPA], una protena con peso molecular de 59 050). Sin embargo, la qumico tienen efectos farmacolgicos importantes. Por ejem -
mayor parte de los frmacos tiene peso molecular entre 100 Y 1 000. plo, el xenn, un gas "inerte", tiene efectos anestsicos cuando
Es probable que el lmite inferior de este intervalo estrecho se esta- se usa en presiones elevadas.
blezca por los requerimientos para la especificidad de su efecto. Para
tener un buen ~ajuste~ con slo un tipo de receptor, una molcula D. Forma del frmaco
debe tener una forma, carga y otras propiedades lo bastante nicas
La forma de una molcula de frmaco debe ser tal que permita
para impedir su unin con otros receptores. Para lograr esta unin
la unin con su sitio receptor mediante los enlaces descritos. Lo
selectiva, parece que en la mayor parte de los casos la molcula debe
ideal es que la forma del compuesto sea complementaria a la del
tener un tamao mnimo de 100 unidades de peso molecular. El
sitio receptor de la misma forma que una llave es complemen-
lmite superior del peso molecular depende sobre todo de la nece-
taria con una cerradura. Adems, el fenmeno de quiralidad
sidad de que el compuesto pueda moverse dentro del cuerpo (p. ej.,
(estereoisomerismo) es tan frecuente en la biologa que ms de
del sitio de administracin al sitio de accin). Los frmacos mucho
la mitad de todos los frmacos tiles son molculas quirales; o
ms grandes de 1 000 unidades de peso molecular no difunden con
sea, que pueden existir como pares enantiomricos. Los frma -
facilidad entre los comparlimientos corporales (vase Penetracin,
cos con dos centros asimtricos tienen cuatro diasteremeros,
ms adelante en el texto). Por lo tanto, los compuestos m uy gran-
dc'S (casi siempre proteinas) a menudo deben administrarse direc- como la efedrina, un frmaco simpaticomimtico. En la mayor
parte de los casos, uno de estos enantimeros es mucho ms po-
tamente en el compartimiento en el que deben tener efecto. En el
caso de la aherlasa, una enzima para disolver cogulos, se aplica en tente que su enantimero, que es su imagen en espejo, ya que
el compartimiento vascular por goteo intravenoso o intraarterial. tiene un mejor ajuste a la molcula receptora. Si se imagina al
sitio receptor com o un guante en el que la molcula farmacol-
gica debe entrar para ejercer su efecto, est claro que un frm aco
c. Reactividad del frmaco y unin "orientado a la izquierda" es ms efectivo para unirse con un re-
frmaco-receptor ceptor izquierdo que su enantimero ~orientado a la derecha".
Los frmacos interactan con los receptores mediante fuerzas El enan!imero ms activo en un tipo de receptor podra no ser
qumicas o enlaces. I!.STOS son los tres tipos principales: cova- ms activo en otro tipo de receptor, es decir, un tipo que ejer-
lente, electrosttico e hidrfobo. Los en laces covalentes son ciera alguna otra accin. Por ejemplo, carvedilol, un compuesto
muy fuerte~ y en muchos casos son irreversibles en condiciones que interacta con los adrenorreceptores, tiene un solo centro qui -
biolgicas. Por tanto, el enlace covalente formado entre el gru- mi y por tanto, dos enantimeros (fig. 1-2, cuadro 1-1). Uno dees-
po acetilo del cido acctilsaliclico y la cidooxigenasa, la enzima tos enantimeros, el ismero (5)(- ), es un potente bloqueador del
que es s.u sitio efector en las plaquetas, no es fcil de romper. El receptor Il El ismero (R)( + ) es 100 veces ms dbil en el recep-
efecto bloqueador de la agregacin plaquetaria del cido acetil- tor p. Sin embargo, los ismeros tienen potencia casi equivalente
saliclico dura mucho despus de la desaparicin del frmaco como bloqueadores del receptor a . La cetamina es un anestsico
CAPITULO 1 Introduccin 5
I
X
"'=",.=" ~..,'~..~
-~ -'~=.-:--':.i
Reg iones hidrfobas p lanas Regin polar
FIGURA 1-2 Ilustracin de la falta de superposicin de los dos estereoismeros de carvedi lol en el receptor~. La 'superficie recepto ra" se simp li -
fic mucho. El carbono del centro quiral se seala con un asterisco. Uno de los dos ismeros se ajusta muy bien a la configuracin tridimens ional del
sitio de unin en la molcula receptora ad renrgica ~ (izquierda) y las tres reas. incluida una fraccin polar importante (un grupo hidroxilo), se unen
con reas clave en la superficie. El ismero menos activo no puede orientar las tres reas de unin con la superfic ie receptora (derecha) . (Molcula gene-
rada median1eJmol, un visual izador Java de origen abier10 pa ra estructura, qumica, en tres dimensiones (http://www.jmol.orgl]condatosde DrugBank [h11pJ/www.drugbank.ca].)
intravenoso. El enantimero (+) es un anestsico ms potente y informacin sobre su receptor biolgico. Hasta hace poco, nin-
menos txico que el enantimero (- ). Por desgracia, el frmaco gn receptor se conoca con el suficiente detalle para permitir tal
an se utiliza como mezcla racmica. diseo farmacolgico. En lugar de eso, los frmacos se desarro-
Por ltimo, como las enzimas casi siempre son estereoselec- llaron mediante pruebas aleatorias de sustancias o con la modifi-
tivas, a menudo uno de los enantimeros del frmaco es ms cacin de frmacos con un efecto ya conocido (vase cap. 5). Sin
susceptible que el otro a las enzimas que lo metabolizan. Como embargo, la caracterizacin de muchos receptores durante los
resultado, la duracin de la actividad de un enantimero puede ltimos 30 aos ha cambiado esta situacin. Ahora, unos cuan-
ser muy distinta a la del otro. De igual manera, los transportado- tos medicamentos de los que se usan se desarrollaron mediante
res del frmaco pueden ser estereoselectivos. diseo molecular con base en el conocimiento de la estructu -
Por desgracia, gran parte de los estudios de eficacia clnica ra tridimensional del sitio receptor. Ya se cuenta con progra-
y eliminacin farmacolgica en humanos se han realizado con mas computacionales que pueden optimizar iterativamente las
mezclas racmicas de compuestos y no con los enantimeros estructuras farmacolgicas para ajustarse a los receptores cono-
separados. cidos. Conforme se aprenda ms sobre la estructura del receptor,
Hoy en da, slo un pequeo porcentaje de los frmacos qui- el diseo racional de los frmacos ser ms frec uenk.
rales empleados en la clnica se comercializan como el ismero
activo, el resto est disponible slo como mezclas racmicas.
Como resultado, muchos pacientes reciben dosis de medica- CUADRO ' -1 Constantes de dlsoclacln (K d )
mentos de las cuales el 50% o ms tiene menor actividad, nula de los enantimeros y racemato de carvedllol
actividad o efecto txico. Algunos frmacos ya estn disponibles
como mezcla racmica y tambin en forma de ismero puro. Receptores " Receptores ~
Por desgracia, la esperanza de que la administracin d,el enan- Forma de carvedilol (Ka' nmol/l l ) (K' nmolJL)
timero activo puro disminuyera los efectos adversos en' compa-
racin con los producidos con la formulacin racmica no se ha Enantimero R(+) 14 45
confirmado. No obstante, existe un inters creciente, tanto en el
Enantimero S(- } 16 OA
medio cientfico como en el regulatorio, para que ms frmacos
quirales estn disponibles en la forma del enantimero activo.
Enan timeros R.S(}
'L ~
" 0.9
F. Nomenclatura del receptor que la unin del frmaco produce el efecto en forma direc-
El xito espectacular de las nuevas maneras ms eficientes para ta; por ejemplo, al abrir un canal inico O activar la activi-
identificar y caracterizar a los receptores (vase cap. 2) ha dado dad enzimtica. Otros receptores se unen con una molcula
lugar a diversos sistemas para nombrarlos. A su vez, esto origin efectora separada mediante una o ms molculas intermedias
varias sugerencias sobre mtodos ms racionales para nombrar de acoplamiento. Los cinco tipos principales de sistemas de
a los receptores. Se refiere al lector interesado para conocer los acoplamiento frmaco -receptar-efector se describen en el ca-
detalles de los esfuerzos de la Interna/ional Union oi Pharmaco- ptulo 2. Al unirse con un receptor, los antagonistas farma -
logy (IUPHAR) Commiltec on Receptor Nomenc/a/ure atld Drug colgicos compiten con otras molculas e impiden su unin
Classificalion (reportado en varios nmeros de Pharmacological con dicho receptor. Por ejemplo, los anlagonistas del recepto r
Reviews) y en Alexander SPH, Mathie A, Peters JA; Guide to re- para acetilcolina como la atropina son an tagon istas porque
cepfOrs and channels. Br J Pharmacol, 2006; 147(SuppI3):S I-SlSO. impiden el acceso de la acetilcoli na y agonistas similares al
Los captulos de este libro utilizan sobre todo estas fue ntes para sitio receptor para acetiJcolina y estabil izan al receptor en su
nombrar los receptores. estado inactivo (o algn estado distinto al activado por ace-
tilcolina). Estos agen tes reducen los efectos de la acetilcolina
y molculas similares en el cuerpo (fig. 1-3B), pero su accin
Interacciones frmaco-cuerpo puede contrarreslarse si se incrementa la dosis del ago n ista.
Algunos antagonistas establecen uniones muy fuertes con el
Por conveniencia, las interacciones entre un frmaco ye} cuerpo se sitio receptor que son irreversib les o casi irreversibles, pur lo
dividen en dos clases. Las acciones del f{rmaco sobre el cuer- que no pueden desplazarse con el aumento en la concent racin
po se denominan procesos farmacodlnmicos (fig. 1- 1); los del agonista. Se dice que los frmacos que se unen con la mis-
principios de la farmacodlnmica se presentan con ms detalle en ma molcula receptora, pero no impiden la unin del agonista
el capitulo 2. Estas propiedades determinan el grupo en el que se actan en forma alostrica y pueden intens ificar (fig. 1-3 C) o
dasltka el com pue~tu y constiluyen el ractor principal p:lr.l decidir inh ib ir (fig. 1-3D) la accin de la molcula agonista. La inhi -
si ese grupo representa el tratamiento apropiado para un sntoma bicin alostrica no se contrarresta con el aumento en la dosis
o enfermedad particular. Las acciones del cuerpo sobre el frmaco
del agonista.
se denominan procesos farmacodnticos y se describen en los ca-
ptulos 3 y 4. Los procesos farmacocinticos regulan la absorcin,
distribucin y eliminacin de los frmacos, y tienen una gran im- B. Agonistas que inhiben sus molculas de unin
portancia prctica para la eleccin y administracin de un frmaco Algunos frmacos simulan agonistas porque inhiben a las mo-
particular a un paciente determinado; por ejemplo, un enfermo lculas que terminan la accin de un agonista endgeno. Por
con funcin renal anormal Los prraros siguientes presentan una ejemplo, los inhbdores de la acetilcolinesterasa hacen ms lenta
breve introduccin a la farmacodinmica y farmacoo ntica. la destruccin de la acetilcolina endgena, lo que produce efec-
tos parasimpalicomimticos que se parecen mucho a la accin
de las molculas agonistas en el receptor colinrgico, aunque los
Principios farmacodinmicos inhibidores de la colinesterasa no se unen o lo hacen slo en
forma incidental, con los receptores colinrgicos (vase cap. 7,
La mayora de los frmacos deben unirse con un receptor para
Frmacos activadores de los receptores colinrgicos e inhibido-
tener efecto. Sin embargo, a nivel celular, la unin del frmaco
res de colinesterasa). Como amplifican los efectos de los ligan-
slo es el primero de 10 que a menudo es una secuencia compleja
dos agonistas liberados por mecanismos fisiolgicos, a veces sus
de pasos.
efectos son mas selectivos y menos txicos que los de los agonis-
frmaco (O) + receptor-efector (R)--+complejo frmaco -re-
tas exgenos.
ceptor -efector--+efecto.
D + R--+complejo frmaco -receptor--+molculA efcctora-+
efecto. C. Agonistas, agonistas parciales
D + R-+complcjo D-R-+8cvncin de molcula de acopla- y agonistas inversos
mien lu-t lIlulcu la efectom-tefecto. La figura 1-4 describe un modelo til de interaccin frma-
Inhibicin del metabolismo del activador end6geno-+au- co-receptor. Como se indica, el receptor puede existir en su
mento del activador-+mayor efecto. forma inactiva, no funcional (R i ) yen su forma activada (R.).
Ntese que el cambio final en la funcin se logra por un me-
Las consideraciones termodinmicas indican que induso en
canismo efector. El efector puede ser parte de la molcula recep-
ausencia de cualquier agoni.~ta, parte del receptor debe exis
tora o una molcula separada. Una gran cantidad de receptores
tir en su forma Ra parte del tiempo y podra tener los mismos
se com unica con sus efectore.~ a travs de molculaS de acopia-
efectos fis iolgicos que la actividad inducida por un agonista.
miento, como se describe en el captulo 2.
Este efecto, que ocurre en ausencia de un agonista, se de nomi -
na actividad constitutjva. Los agonistas son los frmacos que
A. Tipos de interacciones farmaco-re<eptor tienen una afinidad mucho mayor por la configu racin Ra y la
Los frmaco s agonislns se u nen al receptor y lo activan de estabilizan, de manera que u n alto porcentaje de la reserva to-
alguna manera, lo cual induce el efecto en fo rma directa tal se encuentra en la fraccin R.- D y se produce un efecto in-
indirecta (fIg. 1-3A). La activacin d el receptor implica un tenso. La identificacin de la actividad constit uti va depende
cambio en la conformacin en los casos que se han estudiado de la d ensidad del receptor. la concentracin de molculas de
a nivel de la estructura molecular. A l guno~ receptores incor- acoplamiento (si se trata de un sistema acoplado) y del nmero
poran la maquinaria efectora en la misma molcula, por lo de efectores en el sistema.
CAPTULO 1 Introduccin 7
Agonista
A solo
~w
o
"
~ A+B
8
MD
Inhibidor
Dosis loarltmlca
competitivo
Activador
alostrico
Inhibidor alostrico
FIGU RA ' -3 Los frmacos pueden interactuar con los receptores de varias formas. Los efectos derivados de estas interacciones se representan
co mo curvas de dosis-respuesta en el lado derecho. Lo s frmacos que alteran la respuesta agonista (A) pueden actuar en el sitio de unin del ago-
nista y compiten con ste {inhibidores competitivos, Bl, o pueden actuar!:;n sitios separados (alostricos), donde aumentan (e) o disminuyen (D)
la resp uesta al agonista. Los activadores alostricos (e) pueden aumentar la eficacia u!:;1 gonist o su afinidad de unin. La cu rva mostrada refleja
un aumento en la eficacia; un incremento en la afinidad producirla un despla za miento de la CUNa a la izquierda.
Cuando muchos frmacos agonistas se adminisTran en con - R. en las mismas cantidades relativlls en que se encontmblln en
centraciones suficientes para saturar la reserva de receptores, ausencia de cualqtlier frmaco. En esta situacin no se observa -
p ueden activar sus sistemas receptor-efector a la mximll exten- rll cambio alguno, por lo que pareceria que el frmaco no tiene
sin de la que el sistema es capaz; o sea, que cambian casi toda la efecto. Sin embargo, la presencia del anlagonista ell el sitio re-
reserva del receptor a la forma R. -D. Estos frmacos se denomi- ceptor bloquea el accew de lo~ agoni~tas al receptor e im pide el
nan agonistas totales. Otros frmacos, los agonistas parciales. efedo agonista habitual. E~ta accin bluqueadora se denomina
se unen con los nllsmos receptores y los activan de la misma antagonismo neutral.
fo rma, pero no inducen una respuesta tan intensa, sin impor- Qu oClHrir si un frmaco tiene afinidad nlllcho mayor por
tar qu tan alta sea su concentracin. En el modelo de la figura el estado R que por R, y estabiliza un porcentaje importante de
1-4, los agonistas parciales no estabilizan la configuracin R, en la reserva RD? Dicho frmaco reducira cualquier actividad
forma tan completa como los agonistas parciales, por lo:que una constitutiva, lo que tendra eclos upuestus a los efectos obte-
fraccin significativa de los receptores se encuentra en la reserva nidos con los agonistas convencionales en ese receptor. Estos
R-D. Se dice que estos compuestos tienen eficacia intrnseca frmacos se denominan antagonistas inversos (fig. 1~4). Uno
baja. As, el pindolo!, un agonista parcial del receptor adrenrgi - de los eJemplos mejo r documentados de este tipo de sistema
ca ~,puede actuar como agonista (Si no existe un agonista total) receptor-efector para el cido gamma-aminobutrico (GABA ,)
o como antagonista (en presencia de un agonista total como la (un conducto de cloro) en el sistema nervioso. Este receptor se
adrenalina) (vase cap. 2). La eficacia intrnseca es independien - activa con el t ransmisor endgeno GABA e inhibe a las clulas
te de la afinidad por el receptor. postsinpticas. Los agonistas exgenos convencionales, como
En el mismo modelo, la accin del antagonista convencional las benzodiazepinas, tambin fac ilitan el sistema receptor-efec-
podra explicarse como la conservacin de las fracciones de ~ y tor y producen inhibicin similar a la de GABA con sedacin
8 SECCiN I Principios bsicos
"
o
R. + Opa
es necesaria para que el ligando tenga un efecto fa rmacolgico .
El cuerpo contiene una gran variedad de molculas capaces de
r /
Ra + RI
Agonlsa parcial
Aa + D~l1t + Al+ Dant
unirse con frmacos y no todas estas molculas endgenas tie-
nen actividad reguladora. La unin de un frmaco co n una mo-
lcula no reguladora, como la albmina plasmtica, no produce
Actividad Antagonista
constitutiva un cambio discernible en la funcin del sistema biolgico, por
AI+ 0 1
Agonista inverso lo que esta molcula endgena pued e llamarse sitio de unin
Dosis logartmica inerte. No obstante, esta unin no carece del todo de importan-
cia, ya que afecta la distribucin de la sustancia en el cue rpo y
FIGURA 1 -4 Un modelo de interaccl6n Mrmaco-receptor. El recep- determina la cantidad de frmaco libre que hay en circulacin.
tor es capaz de asumir dos conformaciones. En la conformacin R, est
Estos dos factores tienen importancia farmacocintica (vase
inactivo y no produce efecto, aun cuando se combine con una molcula
tambin el captulo 3).
farmacolgica. En la conformaci6n Ro' el receptor puede activar meca-
nismos que producen un pequeo efecto observable, incluso en ausen-
cia de un frmaco (actividad constitutiva). En ausencia de frmacos, las
dos isoformas estn en equilibrio y se favorece la forma R.los agonistas Principios farmacocinticos
totales convencionales tienen una afinidad mucho mayor por la confor-
En la teraputica prctica, un f rmaco debe ser capaz de llegar
macin R., por lo que la acci6n de maSil favorece la formaci6n del com-
plejO R. -D. con un efecto mucho mayor. los agonistas parciales tienen
al sitio de accin pretendido despus de administrarlo por al-
afinidad intermedia por ambas formas, RI y R. Segn esta hiptesis, los guna va conveniente. En muchos casos, el frm aco activo es lo
antagonistas convencionales tienen la misma afinidad por ambas for- bastante liposoluble y estable para administrarlo como taL Sin
mas del receptor y mantienen el mismo nivel de actividad constitutiva. embargo, en algunos casos debe administrarse un precursor qu-
Por otro lado, los agonistas inversos tienen una afinidad mucho mayor mico inactivo que se absorbe y distribuye con facilidad, y que
por la forma R~ reducen su actividad constitutiva y pueden producir un luego se convierte en el compuesto activo mediante procesos
efecto fis iolgico opuesto. biolgicos dentro del cuerpo. Este precursor qumico se llama
profrmaco.
Slo en unas cuantas situaciones es posible aplicar un fr-
como resultado teraputico. Esta inhibicin puede bloquearse maco directamente en el tejido en el que ejercer sus efectos,
con antagonistas neutrales convencionales, como Ilumazenilo. como la aplicacin tpica de un agente anti inflamatorio a la piel
Adems, se descubri que los agonistas inversos causan ansie- o mucosa inflamada. Lo ms [recuente es que el medicamen-
dad y agitacin, lo contrario a la sedacin (vase cap. 22). Se han to se introduzca en un compartimien to corporal, por ejemplo,
encontrado agonistas inversos sim ilares para los adrenorrecep- el intestino, y que deba desplazarse a su sitio de accin en otro
tores fl; receptores para histamina HI y H2' Y varios sistemas de compartimiento, como el cerebro en caso de un agente anticon-
recepto res. vulsivo. Para esto es necesario que el frmaco se absorba desde
el sitio de administracin a la corriente sangunea y que se dis-
tribuya a su sit io de accin luego de que atraviese varias ba-
D. Duracin de la accin farmacolgica rreras que separan estos compartimientos. Para que un frmaco
La terminacin de la accin de u n frmaco es resultado de que se administra por va oral tenga un efecto en el sistema ner -
uno de varios procesos. En algu nos casos, el efeclo slo dura vioso central, estas barreras incluyen los tejidos que conforman
m ien tras el f rmaco ocupa el receptor y la d isociacin del fr- la pared del intestino, las paredes de los capilares que irrigan el
maco y el receptor termina en fo rma automtica el efecto. Sin intestino, la barrera hematoenceflica y las paredes de los capi-
embargo, en muchos casos III accin persiste despus que el hlres que irrigan el cerebro. Por ltimo, despus de ejercer su
frmaco se d isocia, }'ll que por ejemplo alguna molcula de efecto, un frmaco debe eliminarse a una velocidad razonable
acoplamiento an est en su formll activu. En el caso de los fr- mediante desactivacin metablica, por excrecin del cuerpo o
macos que forman enlaces covalentes con el sitio receptor, es por una combinacin de estos procesos.
C APiTULO I IntroJu.::cin 9
A-
FIGURA 1 -5 Mecanismos de penetracin farmacolgica. Los r~fnla(OS pueden difundir pasivamente por cond uctos acuosos en las un iones Interce-
lulares (p. ej. zonas de oclusin, Aloa travs de las membranas lipldlcas (B). Los frmacos con las caracrcrlStlcilS ;propiadas son llevado! ~l lnTt! l1o r o
al exterior de las clulas por transportadores (e ). Los frmacos co n dlflcultdes para pasar a travs de 1/\ membrl'lM I'ueden unlr~ ~on receptores en
la superflcle celula r (sitios de unin de co lor oscuro), ser rod eildos por la m embr~nIl (<"ndO<':itosis) y luego liberados dentro de 111 ce lulll, o expul~lIdoJ
en veslculas delimitadas por membrana fu era de la clula hacia el espacio el/tracelular (exocitosis, O).
NEl Recaptacin de noradrenalina en las sinapsis Efector para cocana y algunos antdePfesivos trklclicos
SEAT Recaptacln de serotonina en las sinapsls Efector de inhibidares selectivos d e la recaplacin de seratonina y
algunos antdepresivos triclclicos
MOR1 Transporte de muchos xenobiticos fuera de las El aumento de expresin confiere resistencia a ciertos frmacos
c lulas antineoplsicos; su inhibicin aument a la concentracin sa ngl,llnea
de digoxina
MAPl Secredn de leucotrieno Confiere resistencia iiI ciertos frmacos anlineoplsicos y antimicticos
MOR 1, DrOleiru.-l do, re~l~en~1lI a miJltlpl~ fiirmac~ MRP-l. pfOl~"",-l rdMion.6da con resislenc II mlt iMos frm.Kos; NET, uanspClfladOJ di! noradrl'flalin~; SERl. lranspOn<ldo< en
la recaDla~lon de ~rotonina; \'MAl. Iransponadorw:slCula. de monoaminu
membrana vesicular (fig. ] -SD). Por este proceso se trans- frmacos puede reducir mucho su capacidad para penetrar las
porta el complejo que forma la vitamina Bu con una protena membranas. Un porcent[lje muy alto de frmaco s usuales son ci-
tra nsportadora (factor int rlllseco) a travs de la pared intesti- dos o bases dbiles (cuadro 1-3). Con respecto a los frmacos, la
nnl hacin la sangre. De igual manera, el hierro se transporta a mejor definicin de un cido dbil es el de una molcula neut ral
los precursores eritrodticos que sintetizan la hemoglobina, en que puede disociarse en forma reversible en un anin (molcula
conjun to con la protena transferrina. Para que este proceso con carga negativa) y un proton (un ion hidrgeno). Por ejemplo.
funcio ne debe haber receptores especficos para las proteinas de el cido acetilsalic1ico se d isocia de la siguiente manera:
transporte.
El proceso inverso (exocitosis) permite la secrecin de muchas e SH70 2cOOH ;:::: CeHP1eOO- + H+
sustancias fuera de las clulas. Por ejemplo, muchos neurotrans cido ASA Protn
misores se almacenan en vesculas limitadas por membrana en acetilsalicftico ani6nico
las terminaciones nerviosas para protegerlos de la destruccin (ASA) neutral
metablica en el citoplasma. La activacin adecuada de la termi-
nacin nerviosa produce fusi6n de la vescula de almacenami en - Un frmaco que es una base dbil puede definirse como una
to con la membrana celular con expulsin de su contenido hada molcula neutral que puede formar un catin (molcula con
el espacio extracelular (cap. 6) . carga positiva) al comb inarse con un protn. Po r ejemplo, la pi-
ri metamina. un agente antipaldico. se somete al siguiente pro-
ceso de asociacind isociacin:
B. Ley de difusin de Fick
El flujo pasivo de las molculas en favor de un gradiente de con- C11H ll C1Nj NH - ;:::: Cl lH ll CIN]NH 1 + HI
centracin se describe con la ley de Fick: Pirim etamina Plrimetamina Protn
Flujo (molculas por unidad de ti empo) = ca ti6n ica neutral
(e _ e ) x rea x coeficiente de permeabilidad Ntese que la fo rma del cido dbil unida al protn es la for -
I 1 Espesor ma neutral, ms Iiposoluble, mientras que la forma sin el protn
donde el es la concentracin ms alta, e2es la concentracin de una base dbil es la forma neutral. La ley de accin de masa
ms baja, rea e5 la su~ rfi cie a travs de la cual ocurre la di requiere que esta5 reacciones se desplacen a la izquierda en un
fusin, el coeficiente de permeabilidad es una medida del de5 ambiente cido (pH bajo. exceso de proto nes dispo nibles) ya la
plazamiento de las molculas de f rmacos en el medio donde derecha en un ambiente alcalino. La ecuacin de Henderson-
difunden y el espesor e5 el grosor (longitud) del trayecto de di- Hasselbalch relaciona la proporcin de cido dbil o base dbil,
fu sin. En caso de d ifu5in en lpidos, el coeficiente de particin un ida o separada de un protn, con el pKa de la molcula yel pH
lipido:agua es un factor de terminante de la movilidad de la sus del medio de la siguiente manera:
tancia, ya que determina con qu fa cilidad el frmaco entra a la (Disociada)
membrana lipdica desde el medio acuoso. Log (No disociada) = pK. - pH
Cromoglicalo
cido etacrinico
Furo 5e midil
2.0
2.5
3.9
6upivacana
Clordiilzepxldo
Cloroquina
..
8.1
10.8,8.4
Morfina
Nicotina
Noradrenalina
7.9
7.9,3.1 1
8.6
'El PI<. ."el pH en el q...e existe la mi,ma COr><;enu.,In de 1, form~ ioniuda y la noionlud .
lMh d~ un grupo ionlzable.
l Pun to i,oelct rco.
Este principio tiene aplicacin en la man ipulacin de la ex- pH uri nario para asegurar que el compuesto est en su forma
crecin renal de frmacos. Casi todos los frmacos se fih ran ionizada, como se muestra en la figu ra 1-6. Como resultado
en el glomrulo; si una sustancia est en su forma liposolu - de este efecto de particin, el frmaco queda "atrapado" en la
ble durante su paso por el tbulo renal, un porcentaje impor- orina. Por tanto, los cidos dbiles casi siempre se excretan COIl
tante se reabsorbe po r difusin pasiva simple. Si el objetivo es ms rapidez en la orina alcali na, en tanto que por lo general
acelerar la excrecin del f rmaco (p. ej., en caso de sobredosis las bases dbil es se excretan ms rp idamente en orina cida.
farmacolgica) es impo rtan te prevenir su reabsorcin en el Otros liquidos corporales en los que las diferencias en el pH
tbulo. A menudo esto puede hacerse mediante el ajuste del con respecto al pH sanguneo pueden producir atrapamien to
12 SECC iN 1 Principios bsicos
Difusin H
H I de lpidos 1
0.001 mg R-N-H
1
. ",
R- N- H
0.001 mg
0398 mg
"lt R-N- H
H
1,
R- N- H
H
r"'
l.
10mg
FIGURA 1 -6 Retencin de una base dbil (metanfetamlna) en la orina cuando esta es ms c ida que la sangre. En el caso hipottico ilustrado, la
fOrma no carg<lda difusible del frmaco se equilibr a ambos lados de la membrana, pero la concentracin total (forma cargada m, la no cargada) en
la o rina (ms de 10 mg) es 25 veces ms alta que la sa ngunea (0.4 mg).
CUADRO 1-4 Lquidos corporales con potencial para "atrapar H frmacos por el fenmeno de particin de pH
' lol ind i(el entre ~ I f~n n i ~"11I ~ r'III d lsocl.lde en e l liqu ido {o rporal5e calc ularon con cada uno de los extremos de pH cit.lelos; le us un pH ,anguinl'() d\' 7.4 p!r~ \'1ndice
'""9re~" r"",oo. Por ~"mp lo, 1" proporci6n e r;M:SI\ngre ~ n ~ltado de e<'JlJilibri6 PM~ !Ulf~d l ~lIM e! 0.1 2 cen un pH urina rio de 5.0: ella proporcin ~! dI' 4.65 con pH urinario de 8.0. Pcr tanto,
t i a\r~pam\1nt" d.. ,ulladi. , i"" y.u ucrt<:i6n """ mucho m., efici..,-,te, en ,., OfM ~Icali n/J.
'lenlner C (edJ'~9yScimtific f,,~ln vO I I, 8th ed, (lb" Ge!9Y, 1981.
160wman Wc. Rand MJ: f\WoJ! vfPltQ,mocoJogy, 2nd ed. 81i1 ckwelt 1980.
'<:i1mblo in'ignilkante "'" l.... proporcion n .. 'nt ...... dlo de pH fi';"lgico.
o reu bsrcin son el contenido del (!~tmago y el intestino del triea. que se reabsorbe poco y, por tanto, se elimina con ms
gado; IH leche materna; humnr acunso y secreciones vaginales rapidez."
o prostticas (cuadro 1-4) . Como se sugiere en el cuadro 1-3, muchos medicamentos son
En el e~ tudi o d e caso presentado al principio de este cap bases dbiles. La mayor parte de 'estas bases son molculas que
lu lo. el pacie nte ~e administr a s mismo una sobredosis de contienen un grupo amino. El nitrgeno de una amina neutral
metanfetami nas que son bases dbiles . Este frmaco se filtra tiene tres tomos relacionados con l. ms un par de electrones
co n li bertad en el glomrulo, pero puede reabsorberse poco no compartidos (vase la imagen que se muestra a continuacin).
despus en el tbulo renal. La administracin de cloruro de
amonio acidifica la ori na, con lo que se convierte un mayor No tod~ los expert~ recomiendan la diuresis forzada y la manipulacin del pH
porce ntaje del frmaco a su forma disociada, con carga ele- urinario d~spul'5 d~ la :;obredosls de mttanfetamina por el riesgo de dao renal .
CAPITULO 1 Introduccin 13
Los tres tomos pueden ser un carbono (designado "R") y dos y cspecialidades clnicas. Para el estudiante y el mdico se reco-
hidrgenos (amina primaria ). dos carbonos y un hid rgeno miendan tres publicndoncs peridicas como fuenh:s muy tiles
(amina secundaria) o tres atomos de carbono (amina terciaria). de informacin actualizadn subre f rmacos: Tlle New Englatul
Cada u na de estas tres formas puede uni rse en forma reversible Joumal of Medicine, que publica gran parte de la investigacin
con un protn mediante Jos electrones no compartidos. Algu- c1inica relacionada con frmac os, as como revisiones frecuentes
nos frma cos tienen un cuarto enlace carbono-n itrgeno. son de temas farmacolgicos; Th e Medical Lefter on Drugs and Thera -
aminas cuaternarias. Sin embargo. la am ina cuaternaria tiene peutics. que publica revisiones crticas breves sobre tratamientos
una carga permanente y no tiene electrones sin compartir con los nuevos y antiguos, en su mayora farmacolgicos, y Drugs, que
cuales pueda u nirse en forma reversible con un protn. Por publica revisiones extensas de frmacos y grupos fa rmacolgicos.
lo tanto, las aminas primarias, secundarias y te rciarias pueden Tambin deben mencionarse otras fuentes de informacin
uni rse en forma reversible con protones y su solubilidad en l- pertine ntes a Estados Unidos. El "prospecto de envase" es un
pidos varia con el pH, pero las aminas cuaternarias siempre se resumen de informa cin que el fab ricante est obligado a incluir
encuen tran en su forma cargada. poco liposoluble. en el envase para venta; la Physicians' Desk Reference (PDR) es
un compendio de prospectos de envase publicado cada ao con
Primaria Secundaria Terciaria Cua ternaria suplementos semestrales. Se vende en libreras y se entrega de
manera gra tuita a los mdicos titulados. El prospecto de envase
H R R R consiste en una breve descripcin de la farmacologa del pro-
R:N: R: N: R: N : RN:R ducto. Este folleto contiene mucha info rmac in prctica y tam-
H H R R
bin se usa como medio para trasladar la responsabilidad legal
por reacciones farmaco lgicas adversas del fabri cante al mdico
clnico. Por lo tanto, el fabricante casi siempre en umera todos
Grupos farmacolgicos
los efectos txicos reportados, si n importar qu tan raros sean.
Sera imp ractico aprender todos los hechos pertinentes sobre Micromedex es una pgina electrnica de amplia suscripcin
cada uno de los muchos cien tos de frmacos mencionados en mante nida por Thomson Corporatio n (h ttp://dinical.thomson-
este libro y, por fortu na, no es necesario. Casi todos los cientos healthcare.com/products/physiciansl) . Proporciona descargas
de frmlcos disponibles en la actualidad pueden clasificarse en para agendas electrnicas (PDA ), informacin en lnea sobre
unos 70 gru pos. Muchos de los compuestos de cada grupo tie- dosis e interacciones de frmacos, as como informacin toxico-
nen accio nes farmacodinmicas muy sim ilares}' sus propiedades lgica. Un manual trimestral til y objetivo que presenta infor-
farm acocinticas ta mbin son mu y parecidas. En la mayor parte m aci n sobre toxicidad e interacciones farmacolgicas es Drug
de los grupos pueden identificarse uno o ms frmaco s proto- 'zteractioMs: Analysisand Ma nagement. Por ltimo, la Food aMd
tpicos que ejemplifican las caractersticas ms importantes del Drug Administra/ion tiene una pgina electrnica que presenta
grupo. Esto permite la clasificacin de otros frmacos importan- noticias sobre aprobaciones recientes de frmacos, retiros, ad-
tes del grupo como variantes del proto tipo, por lo que slo debe vertencias, etc. La direccin electrnica es http://WW\\'.fde.gov. El
aprenderse con detalle el prototipo y. para los agentes restantes, programa de seguridad fa rm acolgica MedWatcJz es un servicio
slo las d iferencias que tienen con el prototipo. grat uito de not.ificacin por correo electrnico que presenta no -
ticias sobre advertencias y retiros far macolgicos. Las suscrip-
ciones se obtien en en http://service.govdelivery.com/service/
Fuentes de informacin use r.html?code= USPDA.
Los efectos txicos y teraputicos de los frmacos se deben a sus tura qumica de un frmaco pueden aumentar o disminuir
interacciones con las molculas del paciente. La mayor parte de en mucho las afinidades de un nuevo frmaco por distintas
los frmacos acta porque se asocia con macromolculas espe- clases de receptores, con alteraciones consecuentes en los
cficas de maneras tales que alteran las actividades bioqumicas efectos teraputicos y txicos.
o biofsicas de las macromolculas. Esta idea, que tiene ms de 3. los receptores median las acciones de los agonistas y an-
un siglo de antigedad, est incluida en el trmino receptor: el tagonistas farmacolgicos. Algunos frmacos y muchos li-
componente de una clula o un organismo que interacta con gandos naturales, como las hormonas y neurotransmisores,
un frmaco e inicia la cadena de fenmenos que conduce a los regulan la funcin agonista de las rnacromolcuJas recepto-
efectos observados de un medicamento. ras; esto significa que pueden activar al receptor para que
Los receptores se han convertido en el centro de investi- emita una seii.al como resultado directo de su unin con
gacin de los efectos farmacolgicos y sus mecanismos de ac- l. Algunos agonistas activan un solo tipo de receptor para
cin (farmacod inmica) . El concepto de receptor, extendido producir todas sus funciones biolgicas, mientras que otros
a la endocrinologa, inmu nologa y biologa molecular, ha inducen una funcin selectiva del receptor ms que otra.
sido esencial para explicar muchos aspectos de la regulacin Otros frmac os actan como antagonistas farmacol -
biolgica. Ya se aislaron y caracterizaron con detalle muchos gicos; o sea, se unen con receptores pero no activan la ge-
receptores para frmacos, 10 que inicia el camino hacia la com- neracin de una seal. Por consiguiente, interfieren con la
prensin precisa de las bases moleculares de la accin farma- capacidad de un agonista para activar al receptor. El efecto
colgica. de uno de estos antagonistas "puros~ en una clula o en un
El concepto de receptor tiene consecuencias prcticas im- individuo depende por completo de que impida la unin de
portantes para el desarrollo de frmacos y para tomar deci- molculas agonistas y bloquee sus acciones biolgicas. Otros
siones teraputicas en la prctica clnica. Estas consecuencias antagonistas suprimen las seales basales ("constitutivas")
constituyen la base para entender las acciones y aplicaciones de los receptores, adems de prevenir la unin del agon ista.
clnicas de los frmacos descritos en casi todos los captulos Algunos de los compuestos ms tiles en la medicina clnica
del libro. En pocas palabras, pueden resumirse de la siguiente son antagonistas farmacolgicos.
manera:
. Los receptores determinan en gran medida las relaciones
cuantitativas entre la dosis o la concentracin del frmaco NATURALEZA MACROMOLECULAR
y los efectos farmacolgicos. La afinidad del receptor para DE LOS RECEPTORES
la unin con un frmaco determina la concentracin reque-
FARMACOLGICOS
rida de un compuesto para formar una cantidad significativa
de complejos frmaco-receptor, y el nmero total de recep- Casi todos los receptores son protenas, tal vez porque la es-
tores podra limi tar el efecto mximo que puede tener un tructura de lo~ polipptidoH permile la diversidad necesaria
frmaco. , y e~pecincidad de la fo rma y carga elctricll. La estructura de
2. los receptores son los que explican la selectividad de la los receptores es muy varinble y pu ede id entiflcnrse de muchas
accin farmacolgica. El tamao, forma y carga elctrica maneras. Por lo general, lfl unin de los fi'rml1co s se IlSlIbll pllr!l
de un frmaco determinan si se unir y con qu afinidad identificar o purificar receptores de extractos histicos; por con-
a un receptor particular entre una gran variedad de sitius siguiente, los receptores se descubrieron en fechas ms rccie nte~
de unin con diferencias qumicas existentes en una clula, que los frmflcos qtle se un en n ellos. Sin embargo, los l1vanccs
tejido o persona. Por consiguiente, los cambios en la estruc- en la biologa molecular y la identifkncin de la secuencia en el
15
'aUaw e"',I)i!dsaJ "')j I. OS'J 3 UOJ ueJ!pu! as OW!XIlW la p pel!W el sa JoldaJaJ lap u9ped nJo el a p ODa].a la anb srl ua o)ewJ ~j
lap saUopeJIUaJU OJ S!?l '(9) op!un oJeWJ~j-JoldaJaJ o (y ) o)eWJ~j lap ODaja la , eJ!6 910JeW JIJj u9!JeJ}uiJUOJ el aJIUa si uopelil l:.l L-l Vltn91:1
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UJ alG B OJeWJ?j lap U9 PEJIU:JJUO:) El C1U~;JJdJl ( o~G![! n~ ap un :;IP U9pUIUJ:)UO:) III ;)JIU;) UI}::Hl<lJ cl 'sup"CUJlUO' U;)!q O.lJ
u,?p epOS!pJp auelSUO;) P)l (~Jq!l O;)eWJ Vj I"P sellll ;\ U3lU ~ ! U _!" II! S'eW~IS ! S UJ ' o5JIlqWJ u lS ' llf,)dlllO:l J;)S ;)pan d :IqllN:JSqo
-gU! s;)u opeJIU<I:)UO:) ua O;:lelUJYJ IJ UO? SOp!Un SO!l!S 'e,)s O) SJJ c:)\U!P "Cls;md su el u ?eWJn un "1' S!SOP el a~lu<l u9p"ClJJ \!']
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S I -lIW1~!J e UJ eJ1SJnW "S OlllO:) 'e:::~ (op\un ou) ;uq!1 o :)ew UJ SO:l eWJ ~j SOl J p SO:l!X91 sO:J!ln;x!llJa SOP;)j<l SOl ap ao\e p sal
-Jjlj Jp u9pu.r U;)'UO;) el UOJ eUOpeal as (S) SJJOldJJJJ sOl UO;:l -u e u!U1J;)J p owm s;)JodaJJJ CE' 'sauellodw! SOJ I!W1YJ eJcd
op!un OJCWJ?j P 'sewass SOS<l u3' 'JOd,,)JJ-0:)CW1Jlj SeWaISS SO:)Ullq mpu!Jq Jnb eJ!wJnb u9pez![t1laS ilp SOUIS!UC:lJW "p
soq :)n w UJ u 9pcdn:)0 usJndns eSJ JClUJYU O:) Jp uy e JOldJJilJ SJUilu odwo, SIllOpe]nSJJ seupoJd OillOJ s;)JoldJ:)Jl (l ~e, S
J eJed SOA!PC)PCJ so puc8n o pcs n u eq J$ 'o:)!89[O:JCWJEj JOldJ:) -9]m ewJl!j elsJnd saJ el o:)ew J YJ u n ~p U9 p IlJ\UJ:) u o:) e ;)JIU;>
-al p Jod lD!lsjl;)l:)eJe:) pep!uye eun UOJ se, !59OlQ se]n:)~ow eA!lI! uen:) u9peJJ e ap SJIUeU WJaap OWO;) sJJolda;);}l ( 1
ap e lU p S!p ase!, eun UOJ (..lednJoJ aSJ!un [e UCI)IJe sOJ!ii9rO:J :pep!!Jdwo, Jp UJpJO U" uel u<lsJJd;)s Jn b 'OJ!{910)CUllCj 101dJ)
-eWJej sllls!u o8e SO] Jnb JJa8ns ezuc[JlU')S elsa: ' epcu)wJJJ p -JJ JI' u 9punj e] al' sO)J dse SJJl SO] UD:) llleJl o]nl!dlD <llsg
PCp!ugc eun Jp stln:)~ow sop JJI UJ ugpCpJ el aq!J~p mb 'ses - (O ~OleWe U U!!Iue un 'eupq:)OJ llJed 1Olda:>.JJ
-IlW ~p u9P :)e:J p J e e J:)JJed JS eJ!l9<lJad !q u9!JepJ elsa: ' eun"qn "fa 'd) S<l[e.lOpOllSJ se uP l0 Jd (SOJ!lVl8!p sme!pJ U
'OWX1J W SOP1S9'"~ s011JJed eueJqw<lw ilp JO ldaJJJ a 'esedlV t )l' t eN
OJ;:IjJ lJ P %OS P "JllpoJd Jnb O:)ClUl y) lJP U9!)e11UJJUO;l el S;) "fa 'd) SUJo p"CtJodsueJl stlufJ10Jd ~ (O \!XdJ 1 0 l () 1lI UJ I!iy]do;!u
05:)3: o)\!WJ~j P UD:) ~SJpllpoJd Jpand anb l!lU!XjlLU l!lSJ ndSJJ - pue iI\uaSe 1" l!Jed JOd:l, JJ ; 'OleIOjOJpqP ::Ip usepnp<lJ "fa
el sa ~1W3 ':::> u,?peJ1U"'UOJ el UD' o peAJasqo Oj:),])J la sa '3 ;)PUOP 'd) o:)elUJ ~j un Jp U9!u n 111 Jod (;JSJIM!pe 'opn uaLU e SOU:lW O)
;)SJ!q!qlf! ua pand anb 'li'Ctu!ZU:I u'n pu! so, 89 10;:leWluJ SiUO I
(5 )3 +J dJ:);J omOJ ScpC)YHU;'P! UJ!q \1,{ Sllu):l uJd Jr S<lSl1l' S\1J10
~3
) X <1<"3 'CJ\~Qo" eulJe.j ut;>p,'t U,?!,l!%H
- C!,!'*' JI' sows!u e:J<lJ.\, epmlll!Il JO!J:lln W?!,S 'tun U;l u,)'!IJ:.>Sa p
:u9p ell:>d illU;)!n8s el ul)&ls (V I -l -iiy) eJ!I~J Jdll[ ;JS SJlOpr.lnSaJ S'aJOld::l<I.l SOIS; ~p sO'lltrynOOq sowsue,),]w
\!.un;) tlun uo:) ;)q!JJS;:Ip ilS OIJ"jJ n s o :"leu I1~ un Jp U9pIlJU; S"lBITI')aIOUl seJn pn _q~; S'tl 'S'ntt) SJ!1.U sO;)!lLlyduJ,)J SJI U;:X'U SOl
-UOJ C[ allU;! U9 p e ]JJ ll 'Oi}!" U! O Slleap! StllUJS!S U:I 'ns.mds.JJ "'p SOlpmu ap SOP;P ~O 't!p;m S ~lJ O ld;lJ')J ~p ;)S\1I) uw:: -SUUUU1
e UJ o u n8e OUJWIlIl e8u;)qo as o u e anb se uro S!$OP " SJln -JOll SilP!O'Cloe 'S:JJOS ! W SU \U~o.lIl~ 1I OLUO;) 'SllU;)~9PU'] SU:lIW
-ut!' It! ua p;)od 'eug e !anu!ws! p eSanclSJl e u a OIUaUlJl:l UI -Job sarr.\!:3S a p S3UO!JJe se1 uep'lU ')1\ b ' ''Il"JOp UI"j"" SlI u,;JltJ.ld
J 'SSOP ser UCIUJWnll aWl0j Uo:) 'JlUlllsqo 0N 'slsoP cl C Cj:);>J uns sopeZp3peJe, JOf;lm SO'lS9Io,e-LUJ19 SJJocl;J);)J SO'I
-lP u 9pJOdOld ua U1l1UilWne JJd w;}!s !SIl:) o:)ew l Y1 un <lp se[cq 'SOJeillJ~:l
S!SOP e sesJnds;)J se] 'SOPIlU! sJluJped o sJew!ull UJ OS~!,UI SOAa nu al' 0IlOHllSdp p Clcd S;)I!W SOA!l'(qo J;)5 ullJ1pod _{ 'UJ :)
-OUO:Jsap as UI,'Ie sopueSu sns ;nblOd!SIE! sopeWll11 ' "souej.l mq ~
Ses!uo6e UO) Jo da)aJ lap saJolda;);J.l SOSJ;)A!P 11'! )Y!lU;)P! 9!1!lUJ:KI U?!qwu,L 'Ullqlld!J!IUU
U9!Un t. opaJa-u9peJUa)UO) ap se/unJ JS Jllb So ;)P s~J odJJaJ ;'Ip p'l'!p!SJ;MP Jouw -eUIl !JI;:" 'JJ onan:!
-SJ .qSJ 'SOPPOUO:l sonwJYj soqJIlW uJed 'e:)\wnb u 9P:)Jlap
J p SOP01?W UO' SOIlJ UO;) u;)un ;)S anb So:)eUlJ1JJ SO l U p.Il0JJ(~sap
'sau;)ped SO I! sOJewJJlj Ul!llS!Ulwpe as opuen J UJJ .,s ~ pJe SI,lW ' (so ppouo,) S<lJOldaJaJ SOl lO UOJ e!:)u;)nJ;)S 'el UJ
-npoJd JS Jllb 01'::11" 1a SSOP el"n ul se[iIdmo, $jllU SJUO!J<1!.JJ u,SoloWOlj n UJ!llJnJlsa ni ap U9P'!pJld III alUp.I1'~ttI SJJOl<b,JJ
ser eJed odpu )Jd 1" SJ Illap! U9ptll;}1 esg '1l)!lywalclU U9 !SpJJd UJJqnJSJp ;:lS IlJ04V 'UJplO 3\S;) l!lJ<lAU! -e uOJezJdw; c -eWOU;)S
SOJIsyq sodpU!ld 1 NQJ:D3:S 91
CA PITULO 2 Receptores para fdrmncos)-farm acodimimka 17
caracteriza la afinidad del receptor para unirse con el frmaco los agonistas totales tlenen un acoplamienLo ms eficiente con
en forma reciproca: si la Kd es baja, la afinidad de u nin es alta la ocupacin dd receptor que los efectos de los Agonistas par-
y viceversa. Es posible que Eeso }' Kd sean idnticas, pero no es dAles (descritos en el texto ms adelante). La eficiencia del [ICO
necesario que sea as, como se explica ms adelante. Los datm phuniento tambin drpende de los fenmenos bioquim icus que
de la dosis-respuesta a menudo se presentan en una grfica del Iraducen la ocupacin del receptor en res pue ~ta celular. A ve ce~,
efecto farmacolgico (ordenadas) contra el logaritmo de la dosis el efecto biolgico de los frmacos tiene una relilcin lineoal con el
o concentracin (abscisas). Esta maniobra matemtica transfo r- nme ro de recepto res unidos. A me n udo esto es vlido para
ma la curva hiperblica de la figura 2-1 en una curva sigmoidea los conductos in icos regulados por frmacos, como aquellos
con una porcin intermed ia lineal (p. ej., fig. 2-2). Esto am pla en los que la corriente inica producida por el frmaco es direc-
la escala del eje de la concentracin en concentracion es bajas tamente proporcional con e! nmero de receptores (cond uctos
(donde el efecto cambia con ra pidez) y la comprime en la regin inicos) un idos. En otros casos, la respuesla biolgica es una
de concentraciones altas (donde e! efecto cambia con lentitud), funcin ms compleja de unin farm acolgica con los recep-
pero no tiene importancia biolgica o farmacolgica especial. to res. Esto ocurre a menudo con los receptores vinculados con
cascadas de tra nsducdn de seales enzimticas, como aquellos
en los que la respuesta biolgica muchas veces aumenta en for-
Acoplamiento receptor-efector ma despro porc io nada con el nmero de receptores ocupados
y receptores de reserva por el frmaco .
Hay muchos factores que contribuyen al aco plamiento ocu
Cuando u n agonista ocupa un receptor, el cam bio resulta nte en pacin -respuesta no lineal y con frecuencia estos factores slo se
la conformacin es slo el primero de m uchos pasos necesarios comprenden en forma parcial. El concepto recepto res " de re
para producir una respuesta farmacolgi ca. El proceso de trans- serva", sin impo rtar cul sea el mecanismo bioqumico preciso
duccin que vincula la ocupacin de un recepto r por un frma- implicado, puede ayudar a comprender estos efectos. Se dice que
co y la respuesta farmacolgica a menudo se denomina acopia- los receptores son "de rese rva" para una respuesta farmacol-
miento. La efi ciencia relativa del aco plamiento ocupacin- res- gica determinadil si es posible inducir u na respuesta biolgica
puesta depende en parte del cambio inicial en la conformacin mxima con una concentracin de agonista que no produzca lil
de! receptor; por tanto, puede considerarse que los efectos de ocupacin de todos los receptores disponibles. En condiciones
experimentales puede demostrarse la existencia de receptores de
reserva con el uso de antagonistas irreversibles para impedir la
unin del agonista con una cantidad dada de receptores disponi-
bles y demostrar que las concentraciones altas del agonista an
pueden inducir una respuesta mxima (fig. 2-2). Por tanto, la
misma respuesta inorrpica mxima del msculo cardiaco ante
las catecolaminas puede inducirse incluso en condiciones en las
que el 90% de los adrenorreceptores ~ te nga un in casi irreve r-
sible con una sustancia antagonista. Por consiguiente, se dice
que las clulas miocrdicas contienen una gran proporcin de
adrenorreceptores Pde reserva.
Cmo puede explicarse el fenmeno de los receptores de re-
serva? En e! ejemplo de los adrenorreceptores ~ , la activacin
de! receptor promueve la unin de trifosfato de guanosina (GTP)
con u na protena intermedia de sealizacin y la ilctivacin del
intermediario de se1alizacin puede durar mucho ms que la
/
EC50 (A)
/
EC&I) (B)
/"-
EC5Q (C) EC!>(I (D,El '" Ij
interaccin entre agonista y receptor (vase la seccin sigu iente
sobre Proten as G y segundos mensajeros). En tal caso, el esta-
do de "reserva" de los recepto res es temporal. Puede ind ucirse
Concentracin de agonista (C) la respuesta mxima mediante la activacin de relativamente
(escala logarltmica)
pocos receptores porque la respuesta in iciada por un fenmen o
FIGURA 2 -2 Transformacin logartmca del eje de la dosis y individual de ullinligando-receptor persiste ms tiem po q lle el
demostracin experimental de los receptores de reserva usando fenmeno de un in mismo.
distintas concentraciones de un antagoniSt.l lrreVersible. La curva A En otros casos en los que no se comprende el mecan ismo biO-
muestra respuesta agonista en ausencia de antagonista. Despus del qu imico. se supone que los receptores podran pcrmane\;cr "fm
tratamiento con una concentracin baja de 21ntagonista (curvi!l_B), la
curva se desplaza a la den!cha. Si n em bargo, se conserva la capaCidad
reserva eH nrimero ". $i la concentracin la cantidad ue \;umpo-
de respuesta mxima, ya que los receptores dispo nibles restantes a n nentes celulares dstintos a los receptores limitan la ucupacin
rebasan el numero requerido. En la curvil e, que se produce despus del receptor con base en la respuesta, entonces puede nblene rMe
del triltamlento con una concenuacin ms alta de antagonista, los una res puesta mxima sin que se ocupen lodos los receptorrs.
receptores disponibles ya no estn -en reserva", sino que apenas son Por tanto, la sensibilidad de ulla clula n tejido n IIn1l concentra-
suficientes paril mediar una respuesta mxima no disminuida. Con- cin particular de agonista depende no slo de Itl afiHldad del re-
centraciones todava ms altas de antagonista (CUNas O y E) reducen
ceptor para la unin del agonista (caracterizada por la K), sino
el nmero de receptores disponibles hasta el pun to que la res puesta
mxima dismi nuye. La EC so aparente del ilgonista en las curvas O y tambin del grado de reserw!, es decir, el nmero total de recep-
E puede aproxirnilrse iI la Kd que caracterza la afin idad de unin del to res presentes en comparacin con el nmero que en real idad
agonista por el receptor. se necesita para obtener una respuesta biolgica mxima.
18 SECCIN 1 Principios bsicos
El concepto de receptores de rese rva tiene gran utilidad que los agon istas (otrus frmacos o molculas reguladoras end-
clnica porque permite pensar con exactitud en los efectos de genas) activen a los receptores. Algunos an tagonistas (llamados
un" dosis do:' frm"Lo sin 1" no:'Ct'sidad de Lonsiderar los detalles "agonistas inversos") tambin reducen la actividad del receptor
bloq\1miLos de 1" respuest" de sealizacin. La Kd de la inter- a niveles inferiores a los basales que se observan en ausencia de
accin agonista-receptor determin a que la fraccin (D/D"'b ) un ligando unidu. Los antagonistas se dividen en dos clases se-
dd tolOlI de receplores se ocupar con una concentracin libre gn compitan o nu en forma reversible con agonistas para unirse
delerminada (e) de agonista, sin importar la concentracin del con los receptores.
receptor; En presencia de una concentracin fija de agonista, las con-
centraciones crecientes de un a ntago nista co mpetitivo reve rsi-
B e ble in hiben cada vez ms la respueSLa agonista; las concenLracio-
8mto = C + Kd nes altas de antagonista impiden la respuesta por completo. Por
el contrario, las concentraciones lo bastante alias de agonista
I m~sincse lIn~ clula con capacidad d e rC'sp uesta quC' tiC' ne p ueden contrarresta r el efecto de una concentracin determina-
cuatro nxcptores y cuatro efectores. En estC' caSo. el n mero da del antagunista; o sea, el Em del agon ista se mantiene igual
de efectores no limita la respues ta mxima y no hay "reserva de para cualquier concentracin fija de antagonista (fig. 2-3A).
receptores" en cuanto a n mero, Por consiguien te, un ago- Como el umugonismo es competitivo, la presencia de antagonis-
nista presen te en u na concentracin iguul a la Kd ocupar el ta aumenta la concentracin de agonista requerida para obtener
50% de Jos receptores }' se activar la mitad de los efectores, cierto grado de respues ta, por lo que la curva de concenlracin
lo que produce una respuesta a la mitad de la mxima (o sea, de agonista-efecto se despla7...3 a la derecha.
dos recep Lures estimulan dos efectores). Ahora, imagnese que La concentracin (C') necesaria de un agonista para produ -
el nmero de receptores aumenta 10 veces hasta 40, pero que el cir un efecto determinado en presencia de una concenlracin
total de efecto res permanece constante, En tal caso la mayor fija ([1] ) de un antagonista competitivo es mayor que la co ncen-
parte de Jos receptores actan como reserva en cuanto a n- tracin de agonista (C) que se requiere para producir el mismo
mero. Como resultado, una concentracin mucho menor de efecto en ausencia del antagonista. La proporcin entre estas dos
agonista basta para ocupar dos de los 40 receptores (5% de los concent raciones de agonista (proporcin de dosis) se relaciona
receptores) y esla misma concentracin baja de agonista puede con la constante de disociacin (K) del antagonista, segn la
inducir la mitad de la respuesta mxima (dos de cuatro efecto- ecuacin de Schild:
res activados). Por tanto, es posible cambiar la sensibilidad de
Jos tejidos con receplores de reserva si se modif;ca la cantidad
C'
de receptores. C = 1 + .!!!.
K,
A
,p= B
~
~
----~AgOnista
----,~
solo
,
~
~ .", . *
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~
~
Agonista +
8nt8gonl9t8 competitivo
o;
u
------.:-
---", '
~ ! Agonista +
antagonista no competitivo
,
, e C'= C(l +[Ij/ K I) I EC50
V / 1/
Concentracin de agonista Concentracin de agonista
FIGURA 2-3 Cambio; en 1,,5 curvas de concentracin de agonista-efecto por accin de un antagonista competitivo (A) O por un antagonista
irreversible (B). En presencia de un antagonista competitivo, se requieren concentraciones ms altas de agonista para producir un efecto determina-
do; por tanto, la concentracin de agonista (C) neceUlria para obtener un efecto determinado en la presencia de concentracin (I) de un antgonista
se desplua a la derecha, como se muestra, Las concentraciones altas de agonista pueden contrarrestar la inhibicin de un antagonista competitivo,
Esto no ocurre con un antagonista irreversible (o no competitivo), el cual red uce el efecto m1limo que puede alcanzar el agonista, aunque no cambia
si ECjO"
CAPITULO 2 Rt:CepWf\!S paro f rmacos y farmal'MlnlimiCII 19
muestra en la figura 2-3, las curvas de concentracin-res puesta grandes de (;atecolarni n;lS ~ n furma episdica. En eSle caso, la
se obtienen en p resencia y en ausencia de una concen tracin capacidad para prevenir las respuestas a collccu tmciunes altas
fija de antagonista competitivo; la comparacin de las concen - y variables de agonista es una ventaja te raputic<l . Sin emba rgo,
traciones de ago ni sta requer idas para producir grados idn - en caso de sobredosis podra slITgir un problcmn rcul. Si no es
ticos de efecto farm acolgico en las dos sit uaciones revela la posible co nt rarrest,l r d bloq ~l';-O d.;- 105 ad renorreceptorcR a, 108
K d el antagonista. Por ejemplo, si C' es el doble de C, entonces efectos excesivos del frmaco deben neutralizarsc ~de manera
[1] = K,. fi siolgica", o sea mediante un frmaco preso r que no actue a
Para el mdico clnico, esta relacin matemtica tie ne dos travs de los recep tores eL
implicaciones teraputicas im porta ntes: Los an tago nistas pueden funcio nar por mecanismos no com -
l. El grado de inhibicin producida por un an tago nista com- petitivos de manera d istinta; esto es, al un irse con un sitio di-
petitivo depende de la concent racin de antagon ista. Un feren te de la protena receptora sin fijarse al sitio de un in del
ejemplo til es el propranolol, un an tagonista competitivo agon ista, con lo que se evitara la activacin del recepto r sin blo-
de los adrenorreceplores p. Los pacientes que reciben una quear la un in del agonista. Aunque estos frmacos acten de
dosis fija de este frmaco presentan variaciones amplias en las manera no competitiva, sus acciones son reversibles si no fo r-
concentraciones plasmticas del frmaco por las diferencias man enlaces covalentes. Algunos frma cos, a me nudo ll amados
interpersonales en la el iminacin del propranolol. Como re- moduladores alostricos, se unen en un sitio diferente en la pro-
sultado, los efectos inh ibidores de las respuestas fisio lgicas tena receptora y alteran la funcin del receptor sin desactivarlo.
a la n oradrenalina y la ad renalina (agonistas endgenos de Por ejemplo, las benzodiazepinas se unen de manera no compe-
los ad renorreceptores) varan mucho y la dosis de proprano- titiva con los cond uctos inicos activados por el neu rotransmi-
101 debe ajustarse en consecuencia. sor cido y-am inobutfrico (GABA), lo que intensifica el efecto
2. La respuesta clnica a un antagonista competitivo depende activador neto del GASA en la conductancia del conducto.
de la concentracin de agonista que compite por unirse
con los recepto res. En este caso, el propranolol tambin es
un ejemplo til: cuando se ad ministra este frmaco en dosis Agonistas parciales
moderadas suficientes para bloquear el efecto de las concen -
traciones basales de noradre nalina (un neuro tra n smisor), Co n base en la respuesta farmacolgica mxima que ocurre
la frecuencia cardiaca en reposo disminuye. Sin embargo, cuando se ocupa n todos lo s recep tores, los agonistas pueden
el aume nto en la liberacin de noradrenalina y adrenalina dividi rse en dos clases: los agonistas parciales, que prod ucen
que ocurre con el ejercicio, cambios posturales o estrs emo- una menor respuesta con la ocupacin completa en compara-
cio nal p uede ser sufi ciente para rebasar este an tagonismo cin con los agonistas to tales. Los ago nistas parciales produce n
competitivo. Por consiguiente, la m isma dosis de propranolol curvas de concentracin-efeClO parecidas a las observadas con
podra tener poco efecto en estas condiciones, lo que altera la agon istas totales en presencia de un antagonista que bloquee
respuesta teraputica. irreversiblemente algunos de los sitios receptores (comparar las
Algunos antagonistas de lo s receptores se unen en forma figuras 2-2 [curva O I y 2-48). Es importante subrayar que la fa lla
irrever sible o casi irreversible y forman un enlace covalen te con de los agonistas parciales para inducir una respuesta mxima no
el receptor, o se unen con tanta firme7.a que, para fines prcticos, el se debe a la poca afinidad para unirse con los receptores. De he-
receptor no est disponible para unirse con el agonista. Despus (;ho, la incapacidad de un agonista parcial para producir la reS-
que cierta proporcin de receptores se une con este tipo de an- puesta farmacolgica mxima, aun cuando se encuentra en al tas
tagonista, el nmero de recep tores no ocupados restan te puede concentraciones que saturen la unin con todos los recepto res,
ser de m asiado bajo para que el agonis ta (incluso en concentra- est indicada por el hec ho de que los agonistas parciales inh iben
ciones altas) in duzca u na respuesta com parable con la respuesta en fo rma competitiva las respuestas producidas por los ago nis-
mxima previa (6g. 2-38). No obstante, si existen recepto res de tas totales (fig. 2-4C). M uchos f rmacos que se usan en la clnica
reserva, una dosis ms baja de un antagon ista irreversible podra como antagonistas en realidad son ago nistas parciales dbiles.
dejar bastantes receptores libres para permitir que se alcance la El agonismo parcial puede ser til en algunas circunsta ncias cl-
respuesta mxima al agonista, aunque se necesitara una concen - nicas. Por ejemplo, la buprenorfina, un agonista parcial de lo s
tracin ms alta de agonista (fig. 2-2B Y C; vase Acoplamiento receptores opioides ]l, casi siempre es un analgsico ms seguro
receptor-efector y receptores de reserva). que la morfi na porque produce menos depresin respi ratoria
Desde el punto de vista teraputico, los ant agonistas irre- en caso de sobredos is. Sin embargo, la bupreno rfi na es efectiva
versibles tienen distintas ventajas y desventajas. Una vez que el como antagonista cuando se ad ministra a personas dependien-
antagon ista irreversible ocupa al receptor, no es necesario que tes de morfina y puede desencadenar un sndrome de abstinencia
est en su forma libre para inh ibir las respuestas del agonista. farmacolgica.
Por co nsig uie nte, la du raci n de la accin de d icho antIgonista
irreversible es relativamente inde pend iente de su propio ri tmo
de eliminacin y ms dependiente de la velocidad de reca mbio de Otros mecanismos de antagonismo
las molculas receptoras.
La fenoxibenzami na es un antagonista irreversible de los
farm acolgicos
adrenorreceptores a que se utiliza para el tratamiento de la hi- No todos los mecanismos de antagonismo implican intcraccil)nL'S
pertensin causada por las catecolaminas liberadas por un feo- de frmao;; os o ligal1l.lw; endgenos con un solo tipo de receplor y
cromociloma, un tumor de la m dula suprarrenal. Si la admi- algunos tipos de antagonismo no se rcJlloonan con ningn recep-
nistracin de fenoxib enzamina d isminuye la presin sangunea, tor. Por ejemplo, la protamil111, una protenll con curgn poslllvlI
el bloqueo se mantendr au nque el tumor libere cantidades muy en el pH fisiolgico, puede usa rse en la clnica pam contrllrrestnr
20 SECCi N 1 Principios bsicos
A B
10
100
~
E
x
80 - 0.8 -o- Agonista parcial
~
~
40 ~ 0.4
.; . ~
o 0.2
~
'"
O ~../ 0.0
- 10 -8 -6 - 10 -8 -6
(Agonista parcial) logarftmlco (Aljonista total o agonista parcial)
logarltmico
e
""'L
......... Componen te del
1.0
agonista parcial
0.6 - Componente del
agonista tolal
~ - - Respuesta total
, 0.6
~
~ 04
0. 2
~-_.
0.0 ~
,
-10 -6 -6
(Agonista parcial) logartmi co
FIGURA 2 4 A: El porcentaje de ocupacin del recep tor resultante de la unin de un agonista tota l (presente en con cen tracin ':mical con
los receptores en presencia de concentraciones crecientes de un agon ista parcia l. Como el agonista parcial (cuad ros oscuros) y el agonista p.lr-
cial (cuadros claros) compiten por unirse con los mismos sitios receptores, cuando aumenta la ocupacin con el ago nista parcial, la un i n de l
ago nista total dism inuye. B: Cuando se usa cada uno de los dos frmacos por separado y se mide su res puesta, la ocupacin de t odos los recep-
tores con el agonista parcia l p roduce una respuesta mxima ms baja que la ocupaci n similar con el agonista t otal. C: El t ratamiento simult-
neo con una sola concentracin de agon isla lo t:ll y concent racio nes crecientes del agon ista parcial produce los patrones d e respuesta que se
muestran e n el panel Infe rior. la respuesta fraccional producida por una sola concent ra cin alta d el agonista tota l (cuadros oscuros) disminuye
conforme aumenta cuando las concent rac iones crecientes de l ago nista parcia l compiten por unirse con el receptor, cada vez con ms xito;
al mismo t iempo aume nta la porcin de la res puesta causada por e l agonista parcial (cuadros claros), mientras q ue la respuesta total (o sea, la
suma de resp ues tas de am bos frmacos [tringulos oscuros]) d is mi nuye poco a poco y al finalll@9aal valorproducidopor el agonista parcial
solo (comprese con B).
los efectos de la hepa rina, un anticoagulante con carga negati va. vago, el mdico podra usar isoproterenol, un agonista adrenrgi-
nn este caso, un f\ rmaco acta como antagonista qumico de ca pque aumenta la frecuencia cardiaca al simular la estimulacin
otro tan slo por la unin inica que hace que el aIro frma co simptica del corazn. Sin embargo, el uso de este antagon is-
no est d isponible para e~tablecer interacciones con protenas ta fi siolgico sera menos racional. y podra ser ms peligroso,
participantes en la coagulacin sangumw. que el uso dt" un antagonista especfico para el receptor, como la
Olro tipo de a ntagunismo es el antagonismo fj siolgico ell- atropina (un antagonista competitivu para los receptores en los
tre vas regulado ras endgenas mediadas por dife rentes recep- q ue la aceti1colina d isminuye la frecuencia cardiaca).
tores. Por ejemplo, varias acciones catablicas de los glucocorti-
cQides produce n au mento de la glucosa sangunea, un efecto que
la insulina conlfil rresla por mecan ismos fisiolgicos. Aunque MECANISMOS DE SEALIZACIN
lus glucocorlicoides y la insulina actan en sistemas de recep- Y ACCIN FARMACOLGICA
tor-efector muy distintos, el mdico a veces debe administrar
insulina para contrarrestar los efectos de un glucocorticoide, ya Hasta ahora se han considerado las interacciones del receptor
sea que ste se eleve por sntesis endgena (p. ej., un tumor de la y los efectos fa rmacolgicos en trm inos de ecuaciones y cur-
corteza suprarren al) o como resultado del tratamiento con glu- vas de concentracin -efecto. Tambin deben comprenderse los
cocorticoides. mecanismos moleculares por los cuales acta un frmaco. Este
En general, el uso de un frmaco como antagonista fis io lgi- en tendimiento permite hacer pregu ntas bsicas con implicacio-
co prod uce efectos menos especficos y menos fcil es de contro- nes cl nicas importantes.
lar qu e lus efectos del antagon ist.a de un receptor especfico. Por Por qu algunos frmacos tienen efectos que persisten por
ejemplo, para tratar la bradicardia causada por el aumento en minutos, ho ras o incluso das despus que el frmaco desapa-
la liberacin de acetilcolina de las terminaciones nerviosas del rece?
CAPiTULO 2 Rcccptore~ para frmacos y farmacodinmica 2l
Por qu las respuestas a otros frmacos disminuyen con ra- que estimula a una protena tran sductora de seal para unin
pidez luego de la administracin prolongada o repetida? con GTP (p rotena G) que a su vez modula la produccin de un
Cmo es que los mecanismos celulares para amplificar las segundo mensajero intracelular.
serlales qumicas externas explican el fenmeno de recepto- Aunque los cinco mecanismos establecidos no explican todas
res de reserva? las seales qumicas transmitidas a travs de las membranas ce-
Por qu algunos frmacos con similitudes qumicas a menu- lulares, transmiten muchas de las seales ms importantes en la
do tienen selectividad extraordinaria en sus acciones? farmacoterapia .
Estos mecanismos constituyen objetivos para desarrollar
nuevos frmacos?
La mayor parte de la sealizacin transmembrana se reali- Receptores intracelulares para sustancias
za mediante unos cuantos mecanismos moleculares distintos.
Cada mecanismo est adaptado, mediante la evolucin de fa-
liposolubles
milias particulares de protenas, para transmitir muchas seales Varios ligandos biolgicos son lo bastante liposolubles para cru-
diferentes. Estas familias de protenas incluyen receptores en la zar la membrana plasmtica y actuar sobre receptores intrace-
superficie celular y dentro de la clula, as como enzimas y otros lulares. Una clase de estos ligandos incluye los esteroides (corti-
componentes que generan, amplifican, coordinan y terminan la coesteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vitamina
serlalizacin despus de la unin al receptor mediante segundos D) y la hormona tiroidea, cuyos receptores estimulan la trans-
mensajeros qumicos en el citoplasma. En esta seccin se revisan cripcin de genes al unirse con secuencias especficas de ONA
en primer lugar los mecanismos para transmitir info rmacin cercanas al gen cuya expresin debe regularse. Ya se identifica-
qumica a travs de la membrana plasmtica y luego se analizan ron muchas de las secuencias blanco de DNA (llamadas elemen-
las caractersticas fundamentales de los segundos mensajeros tos de respuesta).
citoplsmicos. Estos receptores con "actividad en genes" pertenecen a una
Se conocen bien cinco mecanismos de sealizacin trans- familia de protenas que evolucion de un precursor comn. El
membrana (fig. 2-5). Cada uno usa una estrategia diferente para anlisis de los receptores mediante tcnicas de DNA recombi-
superar la barrera que impone la bicapa de lpidos de la mem - nante ha permitido conocer su mecanismo molecular. Por ejem-
brana plasmtica. Estas estrategias emplean 1) un ligando liro- plo, la unin de una hormona glucocorticoide con SU protena
soluble que cruza la membrana y acta en un receptor intrace- receptora normal libera una restriccin inhibidora sobre la acti-
lular; 2) una protena receptora transmembrana cuya actividad vidad estimulante para la transcripcin de la protena. La figura
enzimtica intracelular est sometida a regulacin alostrica por 2-6 presenta un esquema del mecanismo molecular de la accin
un ligando que se une con un sitio del dominio extracelular de de los glucocorticoides. En ausencia de hormona, e! receptor
la protena; 3) un receptor transmembrana que se une y estimu- est unido con hsp90, una protena que parece impedir e! ple-
la a una protena tirosina cinasa; 4) un conducto inico trans- gamiento normal de varios dominios estructurales del receptor.
membrana activado por ligando que se abre Ocierra mediante la La unin de la hormona con el dominio para unin del ligando
unin de un ligando, o 5) una protena receptora transmembrana induce la liberacin de hsp90. Esto permite la unin de! DNA
(i)
fJ) Frmaco
Exterior de
la c lula
R R E
Interor de.
la clula
if"!;,
'%JiI A
~.
B n
e D
[]
FIGURA 2-5 Mecanismos conocidos de sealizacin transmembrana. , : Un compuesto qumico liposoluble cruza la membrana pla5mt ica y
acta sobre un receptor intracelular (que puede ser una enzima o un regulador de la t ran 5cripcin gnica). 2: La seal se une con el dominio extrace-
lular de una protena trans membrana, lo que esti mula la actividad enzimtica de 5U dominio ci top l sm ico. 3: la 5eal se une con el dominio extracelular
de un receptor transmembrana unido con una protena ti rosina cinasa separada, a la cua l activa. 4: la sea l se une con un conducto in ico y regula
su abertura directame nte. 5: La seal se une con un receptor en la superficie celu lar v inculado con una enzima efectora mediante una protena G.
(A Y C, sustratos; B y D, productos; R, receptor; G, proten a G; E, efector [e nzima o conducto inico]; Y, tirosina; P, fosfato.)
22 SECCIN 1 Prim:ipio) bisico5
rO-
con ligando
la sealizacin de la insulina, el factor de crecimiento epidrmico
(EGF), factor de crecimiento derivado de las plaqueta s (PDG F),
prtido auricular natriurtico CANP), factor transformador de
E, ,mld, crecimiento P (TGF-P) Ymuchas otras hormonas trficas. Estos
receptores son polipptidos con un dom inio extracelular para
unin con la hormona y un dominio enzi mtico citoplsmico,
que puede ser una protena tirosina ci nasa, una serina cinasa o
8 --1
una ciclasa de guanililo (fig. 2-7). En todos estos receptores, los
dos do minios est n conecta dos po r un segmento hid rfobo
del polipptido que cruza la bicapa li pdica de la membrana
plasmtica.
La va de sealizacin del receptor tirosina cinasa inicia con la
~
unin dcl ligando, casi siempre una hormona polipeptdica o un
' ,
facto r de crecimiento, con el domin io extracelular del receptor.
Dominio El cambio resultante en la conformacin de! receptor hace que
activador de las molculas del receptor se unan unas con otras, lo que a su vez
transcripcin aproxima los dom inios tirosina cinasa y los activa, tambin in-
r
duce la fo sforilacin de otro dominio y protenas adicionales de
Dominio para
unin con
se.alizacin corriente abajo. Los receptores activados catalizan
DNA la fosfor ilacin de los residuos de tirosina en diferentes prote-
nas de sealizacin. lo que permite que un solo tipo de receptor
Transcripcin alterada
activado module varias respuestas bioqum icas.
de genes especficos Por ejemplo, la insulina utiliza una sola clase de receptores
para iniciar el aumento en la captacin de glucosa yaminoci -
FIGURA 2-6 Mecani sm o de accin de glucoco rtico ide. El po llpp- dos, y para regular el metabolismo del glucgeno y triglicridos
tido r&eptor para glucocort icoide se esquematiza como una protena en la clula. De igual manera, cada uno de los factores de cre-
con tres dominios dist intos. Una protena de golpe de calor, hsp90, se cimien to inicia un programa complejo de fenmenos celulares
une con el receptor en ausencia de hormona e impide el pleqamiento
que va desde alteracin del transporte de iones y metabolitos en
hasta la con form aci n activa del receptor. La unin de un ligan do hor-
monal (esteroide) induce la disociacin del es tabi li za dor hsp90 y perm i-
la membrana hasta cambios en la expresin de muchos genes.
te la con vers i n a la con figura ci n activa. Los inhibidores de las tirosina cinasas receptoras tienen una
aplicacin cada vez mayor en los trasto rnos neop]isicos, en
los que a menudo existe una sealizacin excesiva de factores
y que los dominios aclivadores de transcripcin del receptor se de creci miento. Algunos de estos inhibidores son anticuerpos
plieguen hasta adquirir su con forma cin activa funcional, por monoclonales (p. ej ., trastuzumab, cetuximab) que se unen con
lo que el receptor activado puede iniciar la transcripcin de los e! dominio extracelul ar de un receptor particular e interfieren
genes efectores. con la un in de! factor de crecimiento. Otros inhibidores son
El mecanismo usado por las hormonas para regular la ex- compuestos qumicos de umolecula pequea" permeables en la
presin gnica tiene dos co nsecuencias de importancia tera- membrana (p. ej., gefitinib, erlotinib) que inhiben la actividad
putica. de cinasa del receptor en el citoplasma.
1. Todas estas hormonas producen sus efectos despus de un La intensidad y duracin de la actividad de EG F, PDG F Y
periodo de retraso caracterstico que dura entre 30 minutos otros agentes que actan a traves de las tirosina cinasas receptoras
y varias horas, el tiempo necesario para la sntesis de pro- se li mitan por un proceso llamado regulacin descendente del
tenas nuevas. Esto signifi ca que no puede esperarse que las receptor. La unin del ligando a menudo induce endocitosis
hormonas con actividad sobre los genes alteren e! estado fi - acelerada de los receptores de la superficie cel ular, seguida de
siolgico en cuestin de minutos (p. ej. , los glucocorticoides degradac in de esos receptores (y los ligandos unidos). Cuan-
no ali vian de inmediato los sntomas del asma bronquial do este proceso ocurre a una velocidad mayor que la sntesis
aguda). de receptores nuevos, se reduce el nmero total de receptores
2. Los efectos de estas sustanc ias pueden persistir horas o das en la superficie celular (regulacin descendente) y la capacidad
despus que la concentracin del agon ista se reduzca a cero. de res puesta de la clula ante el ligando disminuye en forma
La persistencia del efecto se debe sobre todo al recambio proporcionada. Vn ejemplo bien conocido es el receptor de ti-
relativa mente lento de la mayor parte de enzimas y prote- rosina ci nasa para EG F, que sufre endocitosis rp ida y se tras -
nas, las cuales pueden permanecer activas en las clulas por lada a lisosomas despus de la unin del EG F; las mutaciones
horas o das despus de su slntesis. Por consiguiente, signifi- genticas que interfieren con eSle proceso causan proliferacin
ca que los efectos beneficiosos (o txicos) de una hormona celular excesiva inducida por el factor de crecimiento}' se rela-
con actividad en genes casi siempre disminuye con len titud cionan con una mayor susceptibilidad a ciertos tipos de cncer.
d~5 pu s de suspender su adm in istracin . La endocitosis de otras tirosin a cinasas receptoras, en particular
CAPITULO 2 Receptores para frmacos y farmacooinmica 23
Molculas de EGF
~
+EGF
-EGF
Exterior
Interior
y
~ J
S - ('7'"""""",\-- s-p
ATP ADP
FIGURA 2 7 Mecan ismo de activac i6n del receptor para factor de crecimi ento epidrm ico (EGF), una t irosina cinasa receptora representativa.
El polip ptldo del receptor ti ene dominios emacelular y citop lsmico. mostrados arriba y abajo de la membrana p l ~sm tica . Con la unin del EGF
(crcu lo), el receptor (<lmbia de su estado monomrico inactivo (izquierda) a su estado dimrico act ivo (derecha), y se le unen dos polipptidos recep-
tores en forma no (Ovalente. los dom inios ci loplsmicos se fosforilan (P) en resid uos de tiresina especficos (Y) y se activan sus funciones enzimticas,
entonces cata lizan la fosforllad6n de Is protelnas su str to (5).
rece ptoras para factor de crecimiento ne rvioso, tiene una fu n Como en el caso del receptor para EGF, los rece pto res para cito-
cin distinta. Los rece ptores para fac tor de crecim ien to ner- cina se transforman en dmeros despus de unirse con el ligando
vioso inleriorizados no se degradan con rapidez y se trasladan activador, lo que permite que las JAK se activen y fos forilen los
en vesculas endocticas desde la pa rte distal del axn, donde residuos de tirosina del receptor. Despus, los residuos de tirosi-
se activan los receptores por el fac tor de crec imiento nervioso na fosforilados en la superficie dtoplsmica del receptor activan
liberado en el tejido inervado, hasta el cuerpo celular. En el una compleja secuencia de sealizacin mediante la unin con
cu erpo de la ct~lula , la seal del fa ctor de crecimiento se trans- otro grupo de protenas llamadas ST AT (transductores de seal
forma en facto res de transcripcin que regulan la expresin y activadores de la tra nscripcin). Las JAK tambin [osforilan a
de genes que conlrolan la supervivencia celular. Este proceso las STA T unidas, dos molculas $TAT forman dmeros (se unen
transporta de manera efectiva una seal crtica para la super- con el fosfato de tirosina de la otra) y al final el dmero SIAT!
viven cia desde su sitio de liberacin hasta el sitio d onde tien e ST AT se disocia del receptor}' viaja al ncleo, donde regula la
efecto la seal y lo hace a una distancia mu)' larga, hasta un me- transcripcin de genes especificas.
tro en ciertas neu ronas sensitivas.
Varios reguladores del crecim iento y la d iferenciacin, io-
cluido TGF- ~, actan en otra clase de enzimas receptoras trans- Conductos activados por ligando
membra na que fosforilan los res iduos de serina y treonina. El y por voltaje
ANP, un regulado r importante del volumen sanguneo y el tono
Muchosde los frmacos ms tiles Cilla medicina clnica acta n
vascular, acta sobre un recepto r transmembrana cuyo dominio
med ianle simulacin o bloqueo de las accio nes de los ligandos
intracelular, una ciclas.'l de guanililo, genera GMP cclico (vase
endgenos que reg ulan el fl ujo de iones a travs de los conduclos
ms adelante). Los receptores en ambos grupos, como aquellos
de la membrana plasmtica. Los lgrtndos naturales son acetilco-
del grupo de tirosina cinasa, tienen actividad en sus formas di
lina, serotonina, GABA y glutamato . Todas estas sustancias son
mricas.
transmisores en las sinapsis.
Cada uno de sus recep tores transmite su seal a travs de
la membrana plasmtica por aumen to en la conductancia trans-
Receptores de citocinas
membrana del io n relevante y, por tanto, por alteracin del po-
Los receptores de citocinas responden a un grupo heterogneo de tencial elctrico a travs de la membrana. Por ejemplo, la ace-
Iigandos peptdicos, que incluyen la hormona del crecimiento, ti!colina produce la aberlnra del conducto jnico en el receptor
eritropoyetina, varios tipos de in ter fern y otros reguladores del nicolnico para la acelik olina (AChR), lo que perm ite que el
crecimiento y la diferenciacin. Estos receptores utilizan un me- sod io fluya a favor de su gradiente de concentracin}' produzca
canismo (fig. 2-8) muy parecido al de los receptores de tirosioa un potencial postsinptico excita torio localizado, una despola-
cinasa, excepto que en este caso, la actividad de la protena de rizacin.
tirosina dnasa no es intrnseca a la molcula receptora. En su lu- El AChR es el mejor identificado de todos los receptores en la
gar, u na protena de tirosina cinasa separada, de la familia de ci- superficie celular para hormonas o neurotra nsmisores (fig. 2-9).
nasas Janus (JAK), se une en forma no covalente con el receptor. Una forma de este receptor es un pentmero formado por cuatro
24 SECCIN 1 PrinclVIQSbsicos
+ Cltoclna
R R
~
HY;~Y5sT4
FIGURA 2 8 Los receptores para cltocl nas, como las t irosina (inasas receptoras, ti enen dominios extracelulares e intracelulare5 y forman dmeros.
Sin emba rg o, despus de la activacin con el ligando apropiado, se activan molculas de tirosina cinasa protefnica mviles separadas (JAK), lo que
prod uce fo sfori lacin de los transductores de seal y activacin de las molculas de transcripcin (STAT). Luego, los dmero s STAT viajan al ncleo,
donde regu lan la transcripcin.
subunidades peptdicas diferentes (o sea, dos cadenas a ms una membrana con tres componentes separados. Primero, se detec-
/3, una y y una 6, todas con peso molecular entre 43 000 YSO000). ta el ligando extracelular median te un receptor en la superfic ie
Estos polipptidos, cada u no de los cuales cruza la bicapa de lpi- celular. A su vez, el receptor desencadena la activaci n de una
dos cuatro veces, for man una est ructu ra cilndrica con dimetro protena G situada en la cara cito plsmica de la membrana plas-
de 8 nanmetros. Cuando la cetilcolina se une con sitios de las mtica. Luego, la proteml G activada cambia la actividad de un
subunidades a, Se produce un cambio en la conformacin que
produce la abertura transitoria de un co nducto acuoso central a
travs del cual penetran iones sodio desde el liquido extracelular
al interior de la clula. ACh ACh
El tiempo que pasa entre la unin del agonista con un con-
ducto act ivado por ligando y la respuesta celular a menudo pue-
de medirse en milisegundos. La ra pidez de este mecanismo de
seali:w.cin es crucial para la transferencia momento a momen-
to de infor macin entre las sinapsis. Los conductos in icos acti-
vados por ligando pueden regularsc por mltiples mecanismos,
incluidas la fosforilacin y la enrlodlosis, En el sistema nervioso
central, estos mecan ismos contribuyen a la plasticidad sinptica
implicada en el aprendizaje y la memoria.
Los con ductos inicos activados por voltaje no se unen en
forma directa con neurotransmi sores, sino que se controlan por
el potencial de membrana; estos conductos tambin son obje -
tivos farmacolgicos importantes. Por ejemplo, el verapamilo
inh ibe los conductos de calcio activados por voltaje presentes
en el corazn y el msculo liso vascular, lo que induce efectos
ant iarrtmicos y reduce la presi n sangunea.
N,
Protenas G Y segundos mensajeros FIGURA 29 El receptor nicotnico para acetilcolina (ACh), un con-
Muchos ligandos extracelulares actan mediante el incremento ducto inico activildo por ligando, La molcula receptora se muestra
incrustadil en un fragmento rectan gu lar de la membrana plasm!tlca,
de las concentraciones intra ce1ulare~ de segundos mensajeros,
con liqUido etracelular arrib.l y citoplasma debajo. Formado por cinco
como el J ' ,S '- mo llofosfato de adenosina ciclico (cAMP), ion subunldades {dos (l,. una JI, una y y una ), el receptor abre un conducto
caldo o las fosfo inositidas (descritas ms adelante). En la ma - jnico transmembrana central cuando la acetilcolina se une con sitios
rtlr pa rt~ d~ los casos, utilizan un sistema de sealizacin trans- del dominio ~xtracelulll r de sus subunidades alfa.
CAPITULO 2 Receptor~s para f;.rlna~o~ y fanlla~odin'mi'a 25
~
co. Despus eSle elemento cambia la concentracin del segundo
mensajero inlmcelular. Para el cAMP, la enzima efectora es la
ciclasa de adenililo, una protena de membrana que convierte el R . 11 R.~ GTP
trifosfato de adenosina (ATP) intracelular en cAMPo La prote-
~~"~l
na C correspondiente, Cs' estimula a la ciclasa de adenililo des-
pus de su activacin por hormonas y neurotransmisores que
actan a travs de receptores especfi cos vinculados con Gs. Hay
muchos ejemplos de estos receptores, inclu idos los adrenorre-
ceptores ~ , para glucagon, para tirot ropina y ciertos subtipos de
receptores para dopamina y serotonina.
Gs y otras protenas G usan un mecanismo molecular que
implica unin e hidrlisis de GTP (fig. 2-10). Este mecanismo
P,
permite que se amplifique la seal transmitida. Por ejemplo, un
neurotransmisor como la noradrenalina puede encontrarse con
FIGURA 2 10 El ciclo activacin-desactivacin de las proternas G
su receptor de membrana slo por unos cuantos milisegundos, depend iente de nucletido de guanina. El agonista activa al receptor
pero cua ndo el encue ntro genera una molcula de G s unida (R~R~), el cual fomenta la se paracin del GOP del sitio de unin. En su
con GTP, la duracin de la activacin de la ciclasa de aden ililo estado unido con GTP (GGTP), la protena G regula la actividad de una
depende de la longevidad de la unin de GTP con G~ y no de enzima efectora o cond ucto in ico (E ...... E~). La seal se termina con la
la afinidad del receptor po r la noradrenalina. De hecho, como hidrlisis de GTP, segUido por el regreso del sistema al estado no esti-
mulado b asal. Las flechas abiertas representan los efe<:tos reguladores.
otras protenas G, G s unida con GTP puede permanecer activa
(P~ fosf ato inorgnico.)
durante decenas de segundos, 10 que amplifica enormemente la
seal original. Este mecan ismo tambin ayuda a explicar cmo
la sealizacin con las protenas G produce el fen meno de re- acoplados con G , respectivamente. La promiscuidad del ligando
cepto res de reserva. La fami lia de protenas G contiene varias tambin brinda 6porlun idadcs para desarrollar frmacos (vase
subfamilias con funciones diversas (cuadro 2~l). cada una de Clases de receptores y desarrollo de farmacolgico, ms adelan te
las cuales media efectos de un conjunto particular de receptores en el texto).
ante un grupo particular de efectores. Ntese que un ligando en- Los receptores acoplados con protenas G (GPCR) constitu-
dgeno (p. ej., noradrenalina, acetilcolina, serotonina y muchos yen u na familia de receptores "siete-transmembrana" (7-T M) o
otros no enumerados en el cuadro 2- 1) puede unirse con recep- "serpentinos" ,llamados as porque la cadena potipeptdica del re-
tores que se acoplan con d istinlOS subgru pos de proteinas G y ceptor "serpentea" a travs de la membrana plasmtica siete veces
estimularlos. La aparente promiscuidad de tal ligando le penni - (fig. 2-11 l. Los receptores para aminas adrenrgicas, seroton ina,
te inducir diferentes respuestas dependientes de protenas G en aceti\colina (m uscarinicos, pero no nicotnicos), para muchas
diversas clulas. Por ejemplo, el cuerpo responde al peligro con hormonas peptdicas, receptores olfativos e incluso los receptores
catecolaminas (noradrenalina y adrenalina), tanto para aumen - visuales (en los conos y los bastones de la retina) pertenecen a la
lar la frecuencia cardiaca como para inducir la constriccin de familia serpentina. Todos provienen de un precursor evolutivo
los vasos sanguneos cutneos, mediante su efecto en los adre- comn. Va rios receptores serpentinos existen como dmero.~ O
norreceptores ~ acoplados con G s y en los adrenorreceptores al com plejos rn~\s grandes. Estos complejos incluyen homodmeros
Aminas adrenrgicas [3, glucagon, hist amin3, serotonina y muchas f Clclasa de 3denililo -+ i cAMP
otras hormonas
G. Acetilcolina (muscarinicosl, bombesina, se rotonin a (S-HT1C) y f Fosfolipau e ...... f IP, diacilglicerol, Ca H citop lilsmico
muchos otros
Fotones (rodopslna 'J opslnils de co lor en los bastones 'J cOM5 i Fo,fodiester~s~ de eGMP --'t .,j. cGMP (fototflln~duccin)
retinianos)
<;AMP, mOrlOfOlfato de ade no in a ccl ico; cGMP. monolo. falo de guano,i n. dc lico.
Ui SECCiN I PrincipiOS b S1COS
Respuesta
(cAMP)
,,
,
2 3 4 5 2
Tlempo_
Lisosoma
Endosomas
FIGURA 2-12 Desensibilizacln r.!iplda, resensibi liZ<lcin y regulacin descendente de los adrenoneceptot es ~_ A: Respuesta a un agonista de
105 adrenorreceptores ~ (eje de las ordenada s) fren te I t iempo (eje de las absclsas)_(los numeros se refieren a las fases de la funcin del receptor
en B.) la exposicin de Is clulas al agonista (Indicada por I barra de color claro) produce una respuesta de AMP ciclico. Se observa una respuesta
reducid a de cAMP en la presencia continua del agonista; esta "desensibilizaci6n " casi siempre ocurre en unos cuantos minutos_Si se retira el agonista
despu s de un periodo carla (casi siempre unos cuan tos a decenas de minutos, indicado por la lnea discontinua en el eje de las ab scisas). las clu las
recuperan la capacidad total de respuesta a una adicin subsiguiente de agon ista (segund barra de co lor cla ro). Esta "re se nsibilizacin " no ocurre. o
es incompleta, si las c lulas se exponen al agon ista en form a rep etida o por un periodo m<s prolongado. B: l a unin del agonista co n los receptores
inicia la seializacin al fom entar la Interaccin del receptor con las prot elna s G (G s) situadas en el Citoplasma (paso 1 en el diagrama). los recep-
lOres activados por el ilgoni sta se fo sforllan por accin de una cinasa del recepto r acoplado con proteina G (GR K1, lo qu e previene la interaccin del
receptor con Gs y promueve la unin de una protefna di ferente, la arrestln;! ~ (!l-Arr) con el recepto r (paso 2). El complejo receptor-arresllna se une
con los hoyuelos cubiertos, lo que induce la interiorizacin del receptor {paso 3). la disociacin del agonista de los re<eptores interior izados red uce la
afinidad de unin con fl-Arr, lo cual p erm ite la desfosforilacin de los receptores por una fosfatas.!l (P-asa, paso 4) y el regreso de los receptores
a la membrana plasm tica (paso 5). En conjunto, estos fenmenos producen una resensibilizacin eficieme de la capacidad de respuesta cel ular. La
exposicin repetida prolongada de las c lulas al agonista favorece la llegada de los receptores inlerioriUldos 11 los hsosomas (paso 6) yeso fa l/orece
la reg ulacin descendente del receptor, en lugM de su resensibilizacin.
------
- -
--
- ----- - ----- ------------ -- - -------
28 SEt:<.:IO N 1 Prill~il'io~ b.sicos
~ B. Calcio y fosfoinositidas
O tro sistema bien estud iado de segundo mensajero implica la
Mem bra na estimulacin hormona] de la h idrlisis de fosfoinositida (fig.
2- 14). Algunas de las hormonas, neurotran smisores y factores
Roo ;:fr:::: de crecimien to que activan esta va se unen con receptores vin -
culados con protenas G, mientras que otros se unen con tirosina
ATP
'A~M
P --:fr-' S'AMP cinasas receptoras. En todos los casos, el paso crucial es la estimu-
lacin de una enzima de mem brana, la fosfolipasa C (PLC), que
POE separa un fos foJlpido menor componente de la membrana plas-
R2 - cAMP4 mtica, cl4,Sbifosfato de fos fatid ilinositol (PIP2)' en dos segun-
R2C2 dos mensajeros, el diacilglicero l (DAG) y el 1,4,5-trifosfa to d e
2C. inositol (l PJ o lnsPJ). El diacilglicerol se limita a la mem brana,
AT P n ADP
donde act iva una protena cinasa sensible a los fos folpidos y al
calcio llamada protena cinasa e ElIP J es hidrosoluble y difun -
\. V ./
s7 - S-P de por el citoplasma para iniciar la liberacin de eaH mediante
~
su unin con los conductos de calcio activados por ligando en
Pi fr las membranas limita ntes de las vesiculas internas de almace-
P s>, ~ namien to. La concentracin alta de CaH citoplsmico causada
por la abertura de estos conduclos inducida por IP) pro mueye la
unin de Cal'<' con la protena par.! un in con calcio calmodu-
Respu esta lina; sta regu la la actividad de olras enzimas, incl uidas cinasas
protenicas dependientes de calcio.
Con sus mltiples segund os mensajeros r cinasas de prote-
FIGURA 2 ~ 13 Vla de l seg und o me nsajero cAMPoLas prote nas n a, la vla de seflalizaci n de fosfoinositida es mucho ms com-
clave incl uye n rece ptores ho rmo nales (Rec), una protena G es ti mu lante pleja que la v/a del cAMPoPor ejemplo, distin tos tipos cel ulares
(G s)' ~de n l li l cl cl~sa catalltlca (AC), fosfodiesterasas (POE) que hidrolizan
puede n contener u na o ms cin ilsas depen dientes de calcio y de
cAMP, cl nasas depend ie ntes de cA MP co n subu ni dades reg uladora (Rl y
cataltica {O, sustratos protelnicos (S) de las (inasas y fo sfatasas (P ' asa). calmodulina especializadas con especificidad de sustrato lim i-
que elimina fosfatos de las proteinn sust rato_ln flechas cla ras indi can tada (p. ej., dnasa de la cadena ligera de la m iosina) adems de
('('('toS rC9uladores. la dn asa general dependiente de calcio r de calmodulina que
CA pfTUlO 2 Receptores para frmacos y fa rmacodinmica 29
fosforila una gran variedad de sust ratos pro tenicos. Adems, se lP), mientras que los agentes que relajan el msculo liso a me-
han identificado al menos nueve tipos de cinasa protenica e nudo actan por elevaci n de cAMP. En con traste, lo s segundo s
con distin tas estructuras. mensajeros cAM P y fosfo inositida actan juntos para estimular
Como en el sistema de cAMP hay muchos mecanism os que la liberacin heptica de glucosa.
amortiguan o terminan la seilalizacin de esta va. ElIP 3 se des-
act iva con la desfosforilacin; el diacilglicerol se fosforila para
producir cido fos fatdico, que luego se convierte de nuevo en Fosforilacin: un tema comn
fos folpidos, o se somete a desacilacin para producir c ido ara-
Casi todos los sistemas de sealizacin de segundo mensajero
qu idnico; el calcio se extrae en forma activa del cito plasma me-
incluyen fosforilacin reversible, la cual ejerce dos func io nes
diante bombas de calcio.
pri ncipales: amplificacin}' regulaci n fl exible. En la amplifica-
Estos y otros elementos no receptores de la va de seal izacin
cin, mu}' parecido a lo que ocurre con la uni n deGTP con una
calcio- fosfo inositida tienen una gran importancia en farrnacote
p rotena G, la unin del grupo fo sforilo a u n residuo de serina,
rapia. Por ejemplo, el ion litio que se emplea en el tratamien to
treonina o tirosina amplifica mucho la seal reguladora inicial
del tra storno bipolar (mani aco -depresivo) , afecta el metabolis-
mediante el registro de una memoria molecular de que la via se
mo celular de las fosfoinositidas (vase cap. 29) .
activ; la desfosforilacin borra la memoria, tarda ms tiempo
en hacerlo del que se requiere para la disociacin de un ligando
C. Monofosfato de guanosina cclico (cGMPl al ostrico. En la regulacin flexible, las distintas espec ifi cidades
A d iferenc ia del cAMP, el portador ubicuo yversatil de diversos de sustrato de las mlt iples cinasas de protena reguladas por
mensajes, el cGMP tiene funcio nes establecidas de sealizacin segundos mensajeros representan puntos de ramifi cacin en las
slo en unos cuantos tipos celulares. En la mucosa intestinal y el vas de seilalizacin que pueden regularse en fo rma indepen-
msculo liso vascular, el mecanismo de transduccin basado en d iente. De esta manera, cAMP, Ca2 ~ u OtTOS segundos mensaje-
cCMP se parece mucho al mecanismo de sealizacin mediado ros pueden usar la presencia o ausencia de cinasas o sustratos de
por cAMP. Los ligandos detectados por receptores en la super- cinasa particulares para producir efecfOs muy distintos en diver-
ficie celular estim ulan a la cicla sa de guanililo unida a la mem o sos tipos celulares. Los inhibidores de las cinasas de p rotena tie-
brana para producir cGMP y stt: estimula una protena cinasa nen un gran potencial como agen tes t er p elltico~ , sobre todo en
dependiente de cGMP, Las acciones de cGMP en estas clulas se enfermedades neoplsicas. Trastuzumab es un anticuerpo que
terminan por degradacin enzimtica del nucletido ccli co y anlagoniza la sealizacin del receptor de factor de crecim iento
por desfosforilacin de los sustratos de la cinasa. (descrito antes) y es un agente teraputico til para el cncer
El aumento en la concentracin de cGM P induce relajacin mamario. Otro ejemplo de esta estrategia general es imatinih,
del msculo liso vascular por un mecanismo mediado por cina- una molcula pequeila que inhibe la tirosina cinasa ci toplslll lca
sa q ue produce desfosfor ilacin de las cadenas ligeras de miosi- Abl, la cual se activa por " las de sealizacin para factor de cre-
na (vase fi g. 12-2). En estas clulas de msculo liso , la sintesis cimiento. Parece que imatinib es muy efectivo en el tratamiento
de cGMP puede incrementarse por dos mecanismos de sea de leucemia mielgena crnica, la cual se produce por un fen-
lizacin transmembrana que emplean dos ciclasas d e guanililo meno de translocacin cromosmica q ue da origen a una prote-
distintas. El pptido auricular natriu rtico, una hormona pept i na de fusin activa Bcr/Abl en las clulas hemopoyticas.
dica sanguinea, estimula un receptor transmembrana al unirse
en Su dominio extracelular, con lo que se ind uce la actividad de
la ciclasa de guanililo que reside en el dominio intracelular del
receptor. El otro mecanismo media las respuestas al xido nt ri- CLASES DE RECEPTORES Y DESARROLLO
co ()lO, vease cap. 19), que se genera en las clulas endoteliales FARMACOLGICO
vasculares como respuesta a los agentes vasodilatadores natura-
les cama la acetilcoli na y la histamina. Despus de ingresar a la La existencia de u n receptor fa rmacolgico especfico casi siem-
clula efecto ra, el xido ntrico se une con una cidasa d e gua - pre se infiere a partir del estudio de la relacin entre estructuro
n ililo citoplsmica y la activa (vase fi g. 19 2). Varios frmacos y actividad de un grupo de congneres de estructu ra si mila r al
vilsodilatadores tiles, como la nitroglicerina y el nitrop rusiato frmaco que sim ulan o antagonlzan su efecto . Por tanto, si una
sdico empleados en el tratamiento de la isqucmia cardiaca }' serie de agonistas relacionados time potencias relativ.1S idnticas
la hipertensin aguda, actan mediante la generacin o simula- para inducir dos efectos distin tos, es probable que am hns efectlls
cin del xido ntrico. Otros frm acos producen vilsodilatac'lI1 est n mediados por molculas rcceprorllS parccidlls o idnti C(lS.
mediante la inhibicin de fosfo diesterasas cspecificas, lo que in- Adems, si receptores idnticos median ambos efectos, un ano
terfiere con la degradacin metablica de cGMP. Uno de estos tagonismo competitivo inhibira ambas respuestas con la misma
frmacos es el sildenafil , empleado en el tratamiento de: la d is- K ; un segundo an tagon ista cOlnpdilivo inhibir am bas respues-
funcin erctil (vase cap. 12). tas con su propia Kj caTllctcrlstica. Por consiguiente, los estudios
de la relaci n entre estructura y actividad de una serie de ago -
nistas y antagonistas permiU identificar ulla especie del reC'eptor
Interrelacin entre mecanismos que media un conjunto dI: n:spuestas farmacolgicas.
Ese mismo prOC'edimiento experimenlal perm ite d elll(J ~tra r
de sealizacin qu e los efectos observ~d o5 con tll1 f~l'maco estn I11ccl il\dos por
Las vas de sealizacin de calcio-fo sfoino5i tida }' cAMP se opo- receptores diferentes. En este cuso, los efectos m ediudo.~ por di,q-
nen entre s en algunas clulas y son complementarias en otras. tintos receptores pueden presentar distintos rdcncs dc lllt cncla
Po r ejemplo, los agentes vasopresores que producen contr-.Iccin t:u tre los agunistas }' valo res di ferentes de K para cada antago-
del msculo liso actan por la movilizacin de Ca2 ~ mediada por nista competitivo.
30 SF.CCTN T Principios h:i~icos
I.H evolucin cre n l u c h ll~ r;ceptnr;s diferentes que actan de do~ificacin que tenga probabilidad de producir un beneficio
para mo:dr n.$put:stas a cualquier so:al qulmica individual. En mximo y toxicidad mnima. Para tomar decisiunes teraputicas
~ Iguno$ casos, la misma sustancia acta sobre clases de recep- racio nales, el mdico debe comprender cmo es que las interac-
tores con estructuras diferentes del todo. Por ejemplo, la acetil- ciones frmaco-receptor explican las relaciones entre la dosis y
colina utiliza conductos inicos activados por ligandos (AChR la respuesta en los pacientes, la naturaleza y causas de la varia-
nicotnico) para iniciar un potencial postsinptico excita torio cin en la respuesta fa rmacolgica y las implicaciones clnicas
rpido (EPSP) en las neuronas posganglionares. La acetilcolina en la selectividad de la accin farmacolgica.
tambin activa una claso:=- diferwte de receptores acoplados con
protelnJ G (AChR mU5carinicos), que modulan la respuestJ de
las mismas neuronas al EPSP rpido. Adems, cada clase es- Dosis y respuesta en pacientes
tructural ca.~i siempre incluye muchos subtipos de receptor,
a menudo con sealizacin o propiedades reguladoras muy A. Relaciones graduadas dOSis-respuesta
distintas. Por ejemplo, muchas aminas bigenus (noradrena- Para elegir entre los frmacos y establecer las dosis apropiadas
hna, acetilcolina y serotonina, entre otras) activan ms de un de un medicamento, el mdico debe conocer la potencia farma -
receptor, cada uno de los cuales puede activar a una protena G colgica relativa y la eficacia mxima de los frmacos en rela-
diferente, como se describi nntes (vase tambin cuadro 2-1). cin con el efecto teraputico deseado. Estos dos importantes
La existencia de muchas clases de receptores y subtipos para el trminos, a menudo confusos para estudiantes y mdicos clni -
mismo ligando endgeno ha creado oportunidades importantes cos, pueden explicarse con la figura 2-15, que presenta curvas
para el desarrollo farmacolgico. Por ejemplo, el propranolol, graduadas de dosis-respuesta que vinculan la dosis de cuatro
un antagonista selectivo de los adrenorreceptores~, puede redu - frmacos distintos con la magnitud de un efecto teraputico
cir una frecuencia cardiaca alta sin impedir que el sistema ner- particular.
vioso simptico produzca vasoconstri!;:cin, un efecto mediado
por los receptores a l. 1. Potencia, Se dice que los frmacos A y B son ms potentes
El principio de la selectividad farmacolgica podra incluso que los agentes e y D por sus posiciones relativas en las curvas
aplicarse a receptores con estructura idntica expresados en dis- dosis-respuesta sobre el eje de la dosis de la figura 2- 15. La po-
tintas clulas, como ocurre con los receptores para esteroides tencia se refiere a la concentracin (EC,,) o dosis (EDS()) reque-
como los estrgenos (fig. 2-6). Distintos tipos celulares expre- rida de un frmaco para producir el 50% del efecto mximo de
san protenas accesorias diferentes que interactan con los re- ese compuesto. Por tan to, la potencia farmaco lgica del agente
ceptores para esteroides y cambian los efectos funcionales de la A en la figura 2-15 es menor que la del frmaco s, un agonista
interaccin frma co -receptor. Por ejemplo, el tamoxifeno acta parcial porque la EC so de A es mayor que la EC 50 de B. La po-
como antagonista en los receptores estrognicos expresados en tencia de un frmaco depende en parte de la afinidad (K d ) de los
el tejido mamario, pero como agonista en los receptores estrog- receptores para unirse con el frmaco y en parte de la eficiencia
nicos seos. Por consiguiente, el tamoxifeno puede ser muy til de la interaccin entre frmaco-receptor y la respuesta. Ntese
no slo en el tratamiento y profilaxis del cncer mamario, sno que algunas dosis del frmaco A pueden producir efectos ma-
tambin para la prevencin de la osteoporosis, ya que aumenta yores que cualquiera de las dosis del frmaco B, a pesar de que
la densidad sea (vanse caps. 40 y 42) . Sin embargo, el tamoxi- el frmaco B se describi como ms potente. La razn de esto
feno tambin genera complicaciones en las mujeres posmeno- es que el frmaco A tiene una eficacia mxima mayor (como se
pusicas porque tiene accin agonista en el tero al estimular la describe ms adelante) .
proliferacin de las clulas endometriales.
El desarrollo farmacolgico nuevo no se limita a agentes que
actan sobre receptores para seales qumicas extracelulares.
Ahora, los qumicos farmacuticos investigan si los elementos ~
de las vas de sealizacin distales a los receptores tambin po-
dran servir como objetivos de frmacos selectivos y tiles. Por
ejemplo, podran desarrollarse compuestos de utilidad clnica
que actuaran de manera selectiva en protenas G especficas,
!
cinasas, fosfatasas o en las enzimas que degradan los segundos
mensajeros.
EO" LO"
. Ntese que "d,catia m~im;, \1sada en un WllleXlO lerapt ull,o, no Ii~nc el FIGURA ]., 6 GrMicas cunticas de dosis-efecTO. Las barras som-
mismo significado que en el .mlexto ms especblludo de las inleraccionl"S breadas (y las curvas con forma de campana que las acompllt'ilml Ind,-
frmaco- receptor descri tas anles en esle caplulu. En un i~lem~ In 1~I11;) ideal, can la d istrIbucin por freocuen~ de tn do,i, d @'I fAItTTlaco rl:'qUl:'rid ill 5
eficacia denolala eficacIa m~:tim a rel~l;"a de los 'I!oni.las y agon;.ta~ parcial..-s para producir u n efe ct o especificado; o ~",j, ",1pofClj nt~ j~ d I:' nim;.I ~5
que ac tan a travs del mismo rcccptor. Dcsde un pu nto de \is!n ternputico.
que necesitaron una dosis particular para presentar el efecto, l as barras
eficacia Sl: refiere a j i' extensin u grado de un .f~cto que puede alca nzarse en d
pacie nTe inlacto. Por tanto. la eficacia l~rap.;utica puede ahe ..u$e por las car~c claras (y las curvas coloreadas correspondientes) indican la diwlbucln
terbticu de u na inleraccin frmaco-receptor particular, pero la'l1bin depcnd~ por frecuencia acumulativa de las respuestas, que tienen una distribu-
de muchos otms factort'S, como se Indica en el te),1o. cin logarlmica normal.
31 SECCiN I PTincjpo~ bsicos
una el! rV!l ctulnLim de dmis -..:l'e'lv (Q <;urva dosis-porcentaje) de Variacin en la capacidad de respuesta
101 pruporo.:in o porcentaje de individuos que prcscnt nn el efecto
grafic"do como funcin del logarit mo de la dosis. farmacolgica
La curva cu ntica do<;is-efecto a menudo s~ caructeriza por Los individuos pueden tener d iferencias considerables en su res-
establecer una dosis efectiva n1edia (EO so )' que es la dosis con p uesta a un frmaco; de hecho, es factible que una sola persona
la cual el 50% de los individuos presentan el efecto cun tico respo nda en fo rma distinta al mismo frmaco en diferen tes oca-
especiflcndo. (Ntese qu e la abreviatura ED~ tiene un signifi- siones a lo largo del tratamiento. Algunas veces, los individuos
cado distinto en este contexto q\J(! en relacin con lns cu rvaH pre~c t1lan una respuesta farmacolgica inusual o idiosincrsica,
gmduadab d\)~is - decto, descritas en el texto previo.) De igual una que se o bserva pocas veces en la mayora de los pacientes.
manera, la dms n:qut:rida para producir un efccto txico par- Las res puestas idiosincrsicas casi siempre se deben a dife ren-
ticu l.u en 50~, de los animales se lla ma dosis txk a media cias gent icas en el metaholismo del com puesto o a mecanismos
(T D..,.,). Si el efecto txico es la muerte del mim:. l puede defi- inmun itarios, incluidas reacciones alrgicas.
nirse un,l d usis letal media (l D ~) por medios experimemales. En ge neral, las variaciones cuantitativas en la respuesta fa r-
F.STm valores represen tan U!1rl forma conveniente de comparar macolgica son ms frec uentes)' tienen mayor importancia
las potencias de los frmrlcos en situaciones experimen tales y clnica. Un ind ividuo es hiporreactivo o hiperreactivo a un
clnicas; por tanto, si las EDso d e dos frmacos para producir un frmaco cuando la intensidad del efecto de una dosis dete rmi -
efecto cuntico especifi cado son S y SOO mg, respectivamente, nada del mismo est disminuida o aumen tada en comparacin
puede decirse q ue el pri mer frmllc es 100 veces ms poten le con el efecto que se obtiene en la mayora de los individuos.
que el segundo para ese- efecto en particular. De la misma ma- (No fa : el t rmino hi persensibilidad suele refe rirse a res pues-
nem puede obtenerse un ndice vali050 de la selectividad de la tas alrgicas o inmun itarias a los frmacos.) Con algunos com-
accin de un fr maco mediante la co mparacin de sus ED3{) puestos, es posible que la intensidad de la respuesta a una dosis
para dos efectos cunt icos distintos en una pobl acin (p. ej., determinada cambie en el curso del tratamiento; en estos ca-
~upresin de la tos en comparacin con la sed acin para los sos, la capacidad de resp uesta casi siemp re disminuye com o
frmacos opioides) . consecuen cia de la admin istracin continua del frmaco , 10
Las curvas cunticas dosis-efecto tambin pueden usarse que produce un estado de tolerancia relativa a los efectos del
para generar informacin sobre el margen de seguridad que se mismo . C uando la capacidad de respuesta d ism inuye con rap i-
espera de un compuesto particular empleado para p roducir un dez desp us de administrar un frmaco se dice que existe una
resp uesta de taquifilaxia.
efecto especfico. Una medida que relaciona la dosis de un fr-
Incluso antes de administrar la primera dosis de un frmaco,
maco requerida para obtener el efecto deseado y la dosis que
el medico debe considerar factores q ue podrlan ayudar a prede-
produce un efecto indeseable es el ndice teraputico. En estu-
cir la direccin y extensin de las posibles variaciones en la capa-
dios con animales, el ndice te raputico casi siempre se define
cidad de respuesta. !!stos incluyen la propensi n de un frmaco
como la proporcin entre la TD.;o y la ED50 para algun efecto
particular para produci r tolerancia o taquifilaxia, as como los
con relevandlltemputica. La precisin que puede obtenerse en
efectos de la edad, sexo, tama o corporal, estado patolgico, fac-
experimentos con animales podra dar utilidad al nd ice tera-
tores genticos y administracin simultnea de otros frm acos.
putico a flll de estimar el beneficio potencial de un {irmaco en
Cua tro mecanism os generales podran contribuir a la vari a-
los seres humanos. Por supuesto que el ndice teraputico en las
cin en la respuesta fa rmacolgica entre pacientes o en un mis-
perso nas casi nunca se conoce con exactitud; en lugar de eso, mo individuo en distintos momentos.
los estudios farmacolgicos y la experiencia clnica acumulada
a menudo revelan un intervalo de dosis usualmente efectivas y
un in tervalo distinto (aunque a veces superpuesto) de dosis con A. Alteracin en la concentracin del frmaco
potencial txico. El riesgo de toxicidad aceptable en la clnica que llega al receptor
depende mucho de la gravedad del trastorno que se trate. Por Es posible que los suj etos tengan diferencias en la veloc idad
ejemplo, el intervalo de dosis que brin da alivio a una cefalea d e absorcin d e un frmaco, en su d istribu cin por los com -
ord inaria en la mayora de los pacientes debe ser mucho me- partimientos corporales o en la eli min acin del compuesto
nor al intervalo de dosis que produce toxicidad grave, incluso si de la sangre (vase cap. 3). Al modificar la co ncentraci n del fr -
la toxicidad ocurre en una minora de pacientes. Sin embargo, maco q ue llega a los recepto res relevan tes, tales diferencias
para el tratamiento de u na en fermedad letal como el linfoma de farmacocin ticaspodrian mod ificar la respuesta din ica. Algunas
Hodgkin, la diferencia aceptable entre las dosis terapeuticas y las d iferen cias pueden predecirse con base en la edad, peso, sexo,
txicas es mas pequefla. estado patolgico, fun cin heptica y funcin renal, as como
Por ltimo, ntese que la curva cuntica de dosis-efecto y la con pruebas especficas para difere ncias genticas que podran
curva grad uada de dosis-respuesta resumen conjuntos de in- derivar de la herenci a de un complemento con funcin distin-
fo rmacin un poco d istintos, aunque ambos tienen fo rma sig- tiva de las enzimas que meta bolizan el f rmaco (vanse caps. 3 y
moidea en una grfica semilogartmica (comprense fi gs. 2-1 5 4). O tro mecanismo importa nte que influye en la dispon ibili-
y 2- 16). De ambas curvas puede obtenerse informacin critica dad fannacolgica es el transpo rte activo del compuesto desde
necesaria para tomar decisiones teraputicas racionales. Ambas el citoplasma, mediado por una fami lia de transportadores de
curvas aportan inform acin sobre la potencia y la selectividad membrana codificada por los genes de resistencia a multiples
de los fr ll1a cn~; la curva graduada dosis-respuesta indica la efi- frma cos (MDR). Por ejemplo, la regulacin en ascenso deJa
cacia mxima de un frm aco y la curva cuntica de dosis-efecto expresin de! transportador codificado por MDR es un meca-
ind iCllla vnrlubl.l idad potencial en la respuesta entre los indivi- n ismo importante por el cual las clulas tumorales desarrollan
duos. resistencia a los f rmacos antineoplsicos.
CAPiTULO 2 Receptores para f.irmacos y farmacodinmica 33
B. Variacin en la concentracin de un ligando reducirse con la intervencin temprana mediante f rmacos an-
endgeno para el receptor tagonistas. La identifi cacin de tales factores genticos, parte de
Este mecanismo contribuye mucho a la variabilidad en las res- la farmacogentica, un campo en rpido desarrollo que es pro-
puestas a los antagon istas fa rmacolgicos. Por tanto, el propra- metedor para el diagnstico clnico, es pos ible que en el futuro
nolol. un antagonista de los adrenorreceptores ~, disminuye ayude a los mdicos a diseIi.ar el tratamiento farmacolgi co ms
mucho la frec uencia cardiaca de un paciente con catecolaminas apropiado para pacientes individuales.
endgenas elevadas (como en el feocromoci toma), pero no afec - Otro ejemplo interesa nte de la determinacin genticl de
ta la frecue ncia cardiaca en reposo de un corredor maraton ista los efectos en la respuesta fa rmacolgica se ve en el tratamien-
bien entrenado. Un agonista parcial podra causar respuestas con to de cnceres que implican una sealizacin excesiva para un
diferencias an ms d rsticas: la saralasina, un agonista parcial factor de crecimiento. Las mutaciones somticas que afectan el
dbil de los receptores de angiotensina 11, disminuye la presin dominio tirosina cioasa del receptor para factor de crecimien to
sangunea en pacientes con hipertensin causada por aumento epidrm ico confieren una mayor sensibilidad a los inhibidores
en la sntesis de angiotensina 11 y eleva la presin en sujetos que de ci nasa, como gefitinib. en ciertos cnceres pulmonares. Este
producen cantidades normales de angiotensi na. efecto intensifica el efecto antineopls ico del frmaco y co mo
la mutacin somtica es especifica del tumor y no se encuentra
en el hospedador, el ndice teraputico de estos frmacos pue-
C. Alteraciones en el nmero o funcin
de aumentarse mucho en pacientes cuyos tumores tienen estas
de los receptores mutaciones.
Estudios experimentales documentaron cambios en la respuesta
far macolgica causados por aumen tos o descensos en la canti- O. Cambios en los componentes de la respuesta
dad de los sitios receptores o por alteraciones en la efi ciencia distal al receptor
de acoplamiento de los receptores con los mecanismos efectores
distales. En algunos casos, el cambio en el nmero de receptores Au nque un f rmaco inicia sus acc io nes al unirse con los recep-
lo producen otras hormonas; por ejemplo, las hormonas tiroi- tores, la respuesta observada en un paciente depe nde de la in-
deas aumentan el nmero de receptores ~ en el miocardio de la tegridad funcion al de Jos procesos bioqumicos en la clula que
rata y la sensibilidad cardiaca a las cateco1aminas. Es probable responde y de la regulacin fisio lgica de los sistemas orgnicos
que cambios similares contribuyan a la taquicardia de la tiro- interrelacionados. En la clnica, [os cambios en estos procesos
toxicosis en los humanos y podra explicar la utilidad del pro- posteriores al receptor representan la clase de mecan ismos ms
pranolo!, un antagonista de los adrenorreceptores 3, para ami- grande y ms importante que causan variacin en la respuesta a
norar los sntomas de esta enfermedad . la fannacoterapia.
En otros casos, el ligando agonista mismo induce un descen- Antes de iniciar el tratamiento con un medicamento, el m-
so en el nmero (o sea, regulacin descendente) o en la efica- dico debe estar consciente de las caractersticas del pacien te que
cia de acoplamiento (desensibilizacin) de sus receptores. Estos pod ran limitar la respuesta clnica. Estas caractersticas inclu-
mecanismos (descritos antes en la seccin Mecan ismos de sea- yen la edad y salud general del paciente y, lo ms importante,
lizacin y accin farmacol gica) podran contribuir a dos fen- [a gravedad y mecanismo flsiopatolgico de la enfermedad. la
menos de importancia clnica: primero, taquifilaxia o tolerancia causa potencial ms importante de la falta de una re$puesta sa-
a [os efectos d~ algunos frma cos (p. ej ., aminas biognicas y sus tisfactoria es que el dagnstico sea incorrecto o no sea completo
congneres) y segundo, los fenmenos de "exceso" que siguC'n al desde el punto de vista fisiolgico. El tratamiento farrnnculgi co
retiro de ciertos frmacos . Estos fenmenos pueden ocurrir con tiene ms xito cuando se dirige con exactitud al mecanismo fi-
agonistas o antagonistas. Un antagon ista podra aumentar el siopatolgico causante de la enfermedad .
nmero de recepto res en ulla clula o tej ido crticos al prevenir Cuando el diagnstico es correcto y el frmaco es el apro-
la regulacin descendente causada por un agonista endgeno. piado, a menudo puede rastrearse una respuesta teraputica
Cuando se retira el antagon ista, el nmero ele''ado de recepto- hasta que se desencadenan los mecanismos compensadores dd
res puede producir una respuesta exagerada a las concentracio- paciente y hay oposicin <l [os efectos beneficiosos del farmaco.
nes fis iolgicas del agonista. Es posible que haya sntomas de Por ejemplo, los aumentos compensatorios en el tono nervioso
abstinencia potencialmente desastrosos por la razn contraria si mptico y la retencin renal de quidos pueden contribuir a
cuando se suspende la administracin de un agonista. En es tu la tolerancia a los efectos antihipertensivos de un frmaco ~' a~(j
situacin, el nmero de receptores, que disminuy por la regu- dilatador. e n tales casos es probable que &1' requicnm fnrmncn~
lacin descendente inducida por el frmaco, es demasiado bajo ldicionales para obtener un resulwdo tcmputico til.
para que el agonista endgeno ejerza una estimulacin eficaz.
Por ejem plo, el retiro de c10nidina (un frmaco cuya actividad Selectividad cllnica: efectos farmacolgicos
agonista en el receptor adrenrgico a 2 reduce la presin sa-ngu-
nea) puede causar una crisis de hipertensin, tal vez porque el beneficiosos frente a los txicos
frmaco causa regulacin descendente de los adreno rrcceptores Aunque los frmacos se clasifi can segn sus acciones princi pa-
a, (vase cap. 11). les, est claro que nil/g"jrmaco ticnc slo un efecto especfico.
- Los faClores genticos tambin pueden participar en forma Por qu ocurre esto? Es muy improbable que cun lquler tipo de
importante en la modificacin del nmero o funcin de recep- molcula farmacolgica se Ulla slo con un tipo de molcula re-
tores especficos. Por ejemplo. Ulla varia!lle gentica cspeciflcn ceptora. aunque seA solamente por'1\l e el I'ltln1Cro de receptores
de los adrcnorreceptores a 2e (cuando se hereda junto con una potenciales en cada paciente es nstro nmico. Indmo ~l ln estruc-
'ariante especifica de los adrenorreceptores a l ) confiere un ma- tura qumica de un frmaco le perm itiera unirse con un solo
'or riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, el cual puede tipo de receptor, los procesos bioquimicos controlados por tales
34 !iECCIN I Principios bsicos
recepton:s fJcurrir;.\n t'll muchos tipos ,dulares y se \'in C lll!1l'~~ to.~ que actan a travs de mecanismos diferentes y tienen dis-
COll much~.~ ()tra.~ funcion es bioqumicas: como resultado. es tintos efectos txico ~ podran permitir el descenso de la dosis
probable que el paciente }' el mdico perciban ms de un efecto del primer frmaco , lo que limita su toxicidad (p. ej., el uso de
fa rmacolgico. Por comiguiente. los frmacos slo son selec- agentes inmunodcpresores agregados a los g1ucocorticoides en
tivos, no especfi cos. en sus acciones porque se unen con uno el tratamiento de trastornos inflamatorios). En tercer luga r, la
O unos CUll ntos tipos de receptor con ms firmeza que con los selectividad de las acciones farmacolgicas puede aumentarse
01 ro.~ y porque eslOs receplores cont rollln prncesos qut! tienen si se man ipulan las concentraciones del compuesto disponibles
efeclM distintos. pa r'a los receptores en d istinlas partes del cuerpo; por ejemplo,
E~ s61n pM su selectivldtld qlle los frmacos son tiles en administraci n en aerosol de glucocorticoides a los bronquios
I~ nlcdicina dinica. La selectlvldnd Pllede medirse mediante la en el asma.
c.omr~rIlLin de las afinidades de l.Inin de un compuesto con
diferentes receptores o mediante In comparacin de las EDS(1 C. Efectos beneficiosos y t xicos mediados
p"r" distintos efectos de un frirmaco in VIVO. En el desarrollo far - por distintos tipos de receptores
macutico y la nlt'diciM dnica, la Sd&:lividad casi siempre se
considera mediante la divisi n de los efeclos en dos calegorlas: Las vemajas teraputicas oblenidas de nuevos compuestos qu-
t!ft!ctos benefidosos o tcraputkos y efectos txicos. La publi- micos con mayor selecth'idad para los receptores se menciona-
cidad farmacul iC'd y los mdicos a veces usan el trmino efecto ron antes en este captulo y se describen con detalle en captu-
secundujo, lo que implica que el efeclo en cuestin es insigni- los ulteriores. Estos frmacos incluyen agonistas y anlagonistas
ficante u ocurre por una va diferente a la de la accin princi pal selectiyos de los adrt'norreceptores a }' p; antibistamnicos H 1
del f rmaco: a menudo estas implicaciones son errneas. y H 2: anlagonistas nicotin icos }' rnuscarnicos, y las hormonas
esteroideas selectiVlS para los receptores. Todos estos recepto-
res se agrupan en familia s funcionales, cada una co n respuesta
A. Efectos beneficiosos y txicos mediados a Ulla pequea clase de agonistas endgenos. El receptor y sus
por el mismo mecanismo receptor-efector aplicaciones teraputi cas relacionadas se descubrieron mediante
Gran parte de la toxicidad fa rmacolgica grave en la prctica el anlisis de los efectos de seales quimicas fis iolgicas: cate-
clnica representa una extensin farm acolgica directa de calaminas, histamina, acetilcolina }' corticoesteroides.
las acciones teraputicas del compuesto. En algunos de estos ca- Varios frmacos ms se descubrieron al analizar los efectos
sos (p. ej., hemorragia causada por tratamienlo anticoagulante; teraputicos o txicos de compuestos qumicos semejantes ob-
coma hipoglucmico por insulina), la toxicidad puede evitarse servados en la clnica. Los ejemplos incluyen la quinidina. sulfo-
con el manejo prudente de la dosis del medicamento, bajo la nilureas, diurticos tiazdicos, antidepresivos tricclicos, opioi-
gua de la vigilancia cuidado;a del efecto (mediciones de la coa- des}' antipsicticos del grupo de las fenotiazinas. A menudo
gulacin sangunea o de la glucosa srica) }' con el uso de medi - resulta que los nuevos frmacos interactan con los receptores
das auxiliares (prevencin de traumatismo hstico que pudiera para sustan cias endgenas (p. ej" opioides y fenotiazinas con los
causar hemorragia; regulacin de la ingesta de carbohidratos). recepto res de op ioides endgenos}' dopamina, respectivamen-
En otros casos ms, la toxicidad puede evitarse si no se admini~ te). Es probable que se descubran de esta manera nuevos frma-
tra el frmaco, si la indicacin teraputica es dbil o si existe otro cos en el futuro, 10 que tal vez lleve al descubrimiento de nuevas
tratamiento d isponible, clases de receptores y ligandos endgenos para el desarrollo far-
En ciertas situaciones es clara la necesidad y el beneficio de macolgico futu ro.
un frmaco, pero ste produce toxicidad inaceptable cuando se Por tanto, la propensin de los frmacos a unirse con distintas
administ ra en las dosis con las que se obtiene el beneficio pti- clases de sitios receptores no slo es un problema potencialmen-
mo. En tales situaciones. tal vez sea necesario agregar otro medi- te desconcertante para el tratamiento de los pacientes. sino que
camento al rgimen teraputico. Por ejemplo, en el tratamiento tambin representa un desafo continuo para la farmacologa y
de la hipertensi n, la administracin de un segundo frmaco a una oportun idad para desarrollar frmacos nuevos y ms tiles.
menudo perm ite al mdico reducir la dosis y toxicidad del pri-
mero (vase cap. 11).
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CApfTULO
Farmacocintica
y farmacodinmica:
dosificacin racional
y el curso temporal
de la accin farmacolgica
Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP
37
38 SECCIN 1 Principios bsicos
dellrmaco I
IDosisadministrado
Absorcin
~minacin -
-"""'Frmaco metabolizado o excretado l
Concentracin de.! frma..co
en el sitio de accin
Farmacodinmica
FIGURA 3-' La relacin entre dosis y efecto puede separarse en componentes farmacoc inticos (dosis-concentracin) y farmacodinm icos
(concentracin-efecto). la concentracin establece un vnculo entre la farmacocintica '1 la farmacodinmica. y es el objetivo de la estrategia de con-
centracin ideal para la administracin raciona l, los tres procesos primarios de la farmacocint ica son la absorcin. distribucin yeliminacin.
de f rmacos como digoxina o cloroquina (cuadro 3- 1) con algu- Velocidad de eliminacin ,.".1
Cl,on. 1 =
nos de los volmenes fsicos del cuerpo (cuadro 3-2). El volumen L (3a)
de distribucin puede rebasar por mucho cualquier volumen f -
sico del cuerpo porque es el volumen aparentemente necesario Velocidad de eliminacin "' pt ica
para contener la cantidad de frmaco de manera homognea con Cl hep ,;,;. =
e (3b)
la concentracin que se encuentra en la sangre, plasma o agua.
Los frmacos con volmenes de distribucin muy altos tienen Velocidad de eliminacin ot,,, v",,
concentraciones mucho ms altas en el tejido extravascular que Cl"t,., ,;,, =
en el compartimiento vascular; o sea, que no estn distribuidos en
e (3c)
cid o 68 49 19 0.25
a(:etil s~ li clico "
Atenol ol 56 94 5 10.2 67 6.1 1 mg/L
Cefalexina 90 91 14 18 18 0.9
Cefaloti n~ 71
" 28.2 18 0.57
(contina)
(VDU'UOJ)
0" 8"01 eL
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CAPiT ULO 3 Farmacocintka y farrnacodinmica: dosificacin racional y el curso temporal de la accin fa rm acol6gka 41
CUADRO 3-' Parmetros farmacocinticos y farmacodin micos para algunos frmacos. (Continuocin)
A. Eliminacin limitada por la capacidad tracin farmacolgica, la mayor parte de la sustancia en la san
Para los frmacos que presentan eliminaci n limitada por la ca- gre que irriga al rgano se elimina en el p rimer paso por l. Por
pacidad (p. ej., fen itona, etanol), la eliminacin vara segu n la tan to, la depu racin de estos compuestos depende sobre todo
concentracin del frmaco que se alcance (cuadro 3-1). La eli- del aporte farmacolgico al rgano de eliminaci n. Estos medi-
minacin lim itada por la capacidad tambin se conoce como sa- camentos (vase cuadro 4-7) pueden llamarse frmacos de "alta
rura ble, dependiente de la dosis o de la concen tracin, no lineal extraccin", ya que el rgano los extrae casi por co mpleto de
,- eliminacin de Michaelis-Menten. la sangre. El fl ujo sanguneo al rgano es el principal factor de-
La mayor parte de las vas de elimin acin farmacolgica se terminante del aporte sanguneo, pero la un in con protenas
saturan si la dosis es lo bastante alta. Cuando el flujo sangun eo plasmticas y la distribucin en las cl ulas sanguneas tambin
a un rgano no limita la eli minacin (vase ms adelante), la pueden ser importantes para comp uestos con niveles importantes
rdacin entre la velocidad de eliminacin }' concentracin (C) de unin y que tienen extraccin elevada.
So! expresa con la ecuacin matemtica (5):
v Vida media
Velocidad de eliminacin - r:::+xCe (5)
La vida media (HS) es el tiempo ncccsariopara reducir li la mirad 10
La capacidad de eliminacin mxima es V mb y Kmes la con- cantidad de fnnaco en el cuerpo du rante la eliminnctn (o durnn-
centracin del f rmaco en la cual la velocidad de eliminacin t~ la administracin constante). En d caso ms sencillo, y el ms
es 50% de VmuO En concentraciones altas con respecto a Km' la til para disear regmenes d~ administracin farmacolgica. d
nlocidad de elimin acin de pende casi por completo de la con- cuerpo puede considerarSe como un ~olo compartimien to (como
centracin, un estado de "seudoeliminacin de orden cero". Si el se ilustra en la Agura 3-2 B) de igual (amall.o al volumen d~ dislri-
ritmo de administracin rebasa la capacidad de eliminacin, no bucin . El tiempo que perrntlnece el compuesto en el c u~rp\) de
puede alcan zarse el estado de equilibrio: la concentracin segui- ~nd e tanto del volumen de disTribucin como de la eliminaci n!
r en aumento mientras la adm in istracin contin e. Este patrn
de eliminacin limitada por la capacidad es importante para tres (6)
brmacos de uso frecue nte: etanol, fenitona y cido acetilsalic!-
lico. La eliminacin no tiene importancia real para frmacos con La vida media es util porq ue ind ica el liempo necesario para
eliminacin limitada por la capacidad y el Ave no puede usarse alcanzar un estado de equilibrio de 50%, o para d isminuir a un
para describir la eliminacin de tales f rmacos. estado de equilibrio de 50%, despus de un cambio en la velocidad
de administracin del med icamento. La figura 3-3 m ll~sl r; el
8. Eliminacin dependiente del flujo
.-\ diferencia de la eliminaci n fa rmacolgica limitada por la La constante 0.7 en la ('( ll~,JIl (6) es un~ ~proxim "c; " _l logar il'''" natural
de 2. Como la eliminad n farmacol6gka puede dcscribir!oC como IIn proa!\()
capacidad, algunos comp uestos se depuran con facilidad por el exp<mendal, sude mostrill'$e que el tiempo UCCCSilrio para alcanur un descenso
ofgano de eliminacin, de manera que con cualquier co ncen- a la mitad es proporcional al logaritmo natural de 2.
42 SECCi N 1 Principios b:isicos
""-
-
-1' -'"
r'-~~
" -~.,
.~ "
c" ",ad e
en sangre
Compllrtimiento J votumen
A~u;l
~ '" '800" 1/ '----- GrMa (0.2-035 L/l(g) Molculas muy liposolubles. como
DDT.
Cantidad
Elimi~aCi~ J J
........ . ----,. _____
1 i i __
IP 25
FIGURA ]-2 Modelos de distribucin y eliminacin farmacolgicos. El
Qi ...... ..
O !-~~~~ -~
-4-~--~5-~-~-;~
efecto de agregar el frmaco a la sa ngre mediante inyeccin i ntrav~
r~ pida se representa mediante la expulsin de una cantidad conocida del
agen te hada un vaso de precipitados. El curso temporal de la cantidad de
8 O 2 3 6 7 8
f~rmaco en el vaso se muestra en las gr~ficas de la derecha. En el primer TIempo (vidas medias)
ejemplo (A) no hay movimiento de l frmaco hacia fuera del vaso, por lo
que la grfica muestra slo un incremento marcado hasta el nivel mximo FIGURA 3-3 Curso temporal de acumu lacin y eliminacin farma-
seguido de una meseta, En el segundo ejemplo (B) existe una va de eli- colgica. Linea continua: co ncentraciones plasm~ticas que reflejan
minacin y la grfica muestra un declive lento despus de un in<remento acumulacin farmacolgica durante la infusin del f~rmaco a un ritmo
r~pido hasta el nivel mximo. Como el nivel del material en el vaso dismi- constante. El 50% de la concentracin en estado de equili brio se alcanza
nuye, la presIn" que impulsa el proceso di" eliminacin tambin baj.1 y la despus de una vida media. 75% despus de dos vidas medias y ms del
pendiente de la CUNa disminuye. Esta es una CUNa de dedive exponencial. 90% despus de cuatro vidas medias. Linea punteada:concentraciones
En el tercer modelo (C), el f~rmaco colocado en el primer com partimiento plasmticas que reflejan la eliminacin farmaco lgica despus de la infu-
("sangre1 se equili bra r~pidamente con el segundo compartimiento ("vo- sin a ritmo constante de un frmaco que lleg al estado de equilibrio. El
lumen extravascular") y la cantidad de frmaco en la sangre' dism inu ye 50% de l f~rmaco se pierde despus de un~ vid~ media, 75% despus de
en forma e)(ponencial hasta un nuevo estado de equilibrio. El cua rto dos vidas medias, etc. la ' reg la pr~ctica' de qu e deben pasar cuatro vidas
mode19 (Ol ilustra una combinacin mas realista de mecanismo de elimi- med ias despus de iniciar un regimen de adm inistracin antes de obser-
MCIn y equilibrio ext ravo/Isculr.lII g~flC!I resultante mues tra una fase de var los efectos totales se basa en la eS1rategla de la CUNa de acumulacin
distribucin temprcma seguida d(t una fase de eliminacin ms lenta. hasta ms del 90% de la concentracin final en estado de eq uilibrio.
CAl'fTULO 3 Farmacocintica y farmacodinmica: dosificacin racional y el curso temporal de la accin farmacolgica 43
el cambio de la (uncin renal. El descenso en el volumen de dis CUADRO 3-3 Vas de adm inistracin.
tribucin se debe al decremento de la masa renal y de msculo biodisponibilidad y caractersticas generales
estriado, as como al descenso consecuente en la unin de la di -
goxina con la Na +,K+ ATPasa de los tejidos. Va Biodisponibilidad (%l Caractersti(ill$
Muchos furmacos tienen fa rmacocintica de compartimientos
mltiples (como se ilustra en la figura 3-2C y D). En estas condi Intravenosa (IV) 100 (por definicin) El inicio mios rpidO
ciones, la vida media terminal "verdadera", como se presenta en el
cuadro 3}, ser mayor de la calculada con la ecuacin (6). Intramuscular 75 a stOO A menudo es poSible
(1M) administrar grandes
volmenes; puede ser
dolorosa
Acumulacin de frmacos
Subcutnea 7SastOO Volmenes menores que
Siempre que las dosis se repiten, el frmaco se acumula en el (sq la 1M; puede ser dolor05<l
cuerpo hasta que la administracin se detiene. Esto se debe a
que toma un tiempo infinito (en leoria) eliminar toda la dosis Oral (POI 5 a <100 La ms conveniente; el
administrada. En t rm inos prcticos, esto significa que si el in- efecto deprimer paso
tervalo de administracin es ms corto que cuatro vidas medias, puede ser significativo
la acumulacin ser detectable.
Rectal (PRI 30a<tOO Menor efecto de primer
La acumulacin es inversamente proporcional a la fraccin pilso que con viii oral
de la dosis que se pierde en cada intervalo de admi nistracin. La
frac cin perdida es I menos la fraccin restante justo antes de Inh<1l<1cin 5<1<100 A menudo de inicio muy
la siguiente dosis. La fr accin restante puede predecirse a partir rpido
del intervalo de ad ministracin y la vida media. Un ndice COIl -
"eniente de acumulacin es el fac tor de acumulacin: Transdrmica 80(1$100 Casi siempre absorcin
muy lenta; se usa para
evitar el efecto de
Factor de acumulacin = o;::;::c;:-;:;:;;d.-::-;:::-;;;",,=
Fraccin perdida en un intervalo primer pilso;duracin
protong<1da del etedo
de admini$lracin
.-.='===
fr accin restante
1~
(7)
lipdica; si es demasiado lipoflico, no es 10 bastante soluble para
Para un frma co que se administra una vez cada vida media, el cruzar la ca pa acuosa adyacente ,11a clula. Es posible que los fr-
factor de acumulacin es 110.5, o 2. El factor de acumulacin pre macos no se absorban por un transportador inverso relacionado
dice la proporcin de la concentracin en estado de equilibrio y la con la glucoprotena P. Este prOCeSO bombea en forma activa al
observada al mismo tiempo despus de la primera dosis. Por tanto, compuesto fue ra de las paredes celulares del intestino de regreso
b.s concentraciones maximas despues de dosis intermitentes en es a la luz intestinal. La inhibicin de la glucoproteina P y el meta-
tado de equilibrio sern iguales a la concentracin mxima despus
de la primera dosis multiplicada por el fa ctor de acumulacin.
~r-----------------------------------,
~
Biodisponibilidad
la biodisponibilidad se define como la fraccin de frmaco sin
~
cambios que llega a la circulacin sistemica despus de la admi- - -- ~- - ----- Te
nistracin por cualquier va (cuadro 3-3). El rea bajo la curva d~
concentracin sangunea en comparacin con el tiempo (A UC)
es una medida frecuente del grado de la biodisponibilidad para un
firm aco administrado por una va particular (fig. 3-4). Para una
dosis intravenosa del frmaco se asume que la biodisponibilidad
es igual a la unidad. Para un fnnaco administrado por va oral, la
biodisponibilidad puede ser menor a 100% por dos razones prin- Tiempo
opales: absorcin incompleta y eliminacin de primer paso.
ID A : Frmaco disponlblo por completo y oon rapldaz
--
- --
- - ------- - - --
44 SECCIN I PrinClplo.\ bsicos
bo llSl1 10 de la pared intc5tinal, por ejemplo ';Oll j~go de toronja, se velocidad de ahsorcin Casi siempre es proporcional a la concen-
rdaciona con aumento sustancial de la absorcin fnrmacol gica. tracin gastrointestinal y se dice que es de primer orden.
CURSO TEMPORAL DEL EFECTO en relacin con la EC;o' el efecto en la ACE es casi constante.
Despus de 24 horas, la ACE an tiene una inhibici n de 33%.
FARMACOLGICO
Esto explica por qu un frmaco con vida media corta puede ad-
Los p rincipios de la fa rmacocintica (descritos en este captulo) ministrarse una vez al d a y an as mantener su efecto durante
)" los de la farmacodinmica (tratados en el captulo. 2 Holford y todo el d a. El aspecto fundamental es una concentracin inicial
Shei ner, 198 1) establecen un marco para comprender el curso alta en relacin con la EC;o' Aunque la concent raci6n plasmtica
temporal del efecto farmacolgico. a las 24 horas es menor a 1% de la concentracin mxima, esta
baja concentracin todava es la mitad de la ECS{). Esto es muy
frecuente con frmacos que actan en enzimas (p. ej., inhibido-
Efectos inmediatos res de ACE) o compiten en receptores (p. ej., propranolol) .
Cuando las concentraciones estan en el intervalo entre un
En el caso ms sencillo, los efectos farmacolgicos tienen relacin cuarto y cuatro veces la EC>o' el curso temporal del efecto est
directa con las concentraciones plasmticas, pero esto no significa en func in lineal del tiempo, en este intervalo de concentracin
que los efectos sean si mplemente paralelos con las concentracio- se pierde 13% del efecto cada vida media. Con concentraciones
nes. Como la relacin entre la concentracin farmacolgica y inferiores a la cuarta parte de la EC>o' el efecto se vuelve casi
d efecto no es lineal (recordar el modelo de Emx descrito en el di rectamente proporcional a la concentracin}' el curso tem -
captulo 2), el efecto no suele mantener una proporcin lineal con poral del efecto fa rmacolgico sigue el descenso exponencial de
la concentracin. la concentracin. Slo cuando la concentracin es baja con res-
Considrese el efecto de un inhibidor de la enzima converti- pecto a la EC 50 es que el concepto de una uvida media del efecto
do ra de angiotensi na (ACE), como enalapril, en la ACE plasm- farmacolg ico" tiene significado.
tica. La vida media del enalapril es cerca na a tres horas. Despus
de una dosis oral de 10 mg, la concentracin plasmtica mxima
; las tres horas es cercana a 64 ng/ml. Por lo ge neral, el enalap ril Efectos tardos
se administra una vez al da, por lo que pasan si ete vidas medias
desde el momento de la concentracin mxima hasta el final del Los cambios en los efectos farmacolgicos a menudo son tardios
intervalo de administracin. En la figura 3-5 se muestran la con- con respecto a los cambios en la concentracin plasmtica. Este
centracin de cnalapril despus de cada vida media y la magn i- retraso podrla reflejar el tiempo necesario para que un frmaco
[Ud correspondiente de la inhibicin de la ACE. La magn itud de se distribuya del plasma al sitio de accin. Esto ocurre en casi to-
b. inhibicin de la ACE se calcula con el modelo de Emx , donde dos Jos med icamentos. El retraso debido a la d istribucin es un
EmU, la magnitud mxima de inhibicin, es de 100% y la ECS{), la fenmeno farmacontieo que puede explicar demoras de unos
concentracin del frmaco que produce 50% del efecto mximo, cuantos minutos. Este rezago en la distribucin podra expli car
es cercana al ng/ml. Ntese que las concentraciones plasmticas
el periodo que tardan los efectos despus de la inyeccin intra-
de enalapril cambian en un factor de 16 durante las primeras 12 venosa rpida de agentes activos en el sistema nervioso central
(SNC), como tiopenta!.
boras (cuatro vidas medias) despus q uese alcanza la concentra-
Una razn frecuente para los efectos farmacolgicos ms re-
cin maxima, pero la inhibicin de ACE slo ha disminuido en
trasados, sobre todo los que tardan muchas horas e incluso das
!O%. Como las concen traciones en este intervalo son tan altas
en ocurrir, es el recambio lento de \.Ina sustancia fisiolgica que
l00 ~------------ ____________ ~
parti cipa en la expresin del efecto farmacolgico. Por ejemplo,
la warfarina acta como antlcoagulante mediante la Inhibicin
de la epoxidasa de vitamina K en el hlgado. Esta accion de la
\\'3rfari na es rpida y la inhibicin enzimtica guarda una rela-
80
cin cercana con las concen tracio nes plasmticas del frmaco.
El efecto clnico de la warfarina, por ejemplo en el tiempo de pro-
trombina, I"!:lileja un descenso en la concentracin del complejo
60
protromhina y factores de coagulacin. La inhibicin de la epoxi -
dasa de vitamina K disminuye la sntesis de estos factores de coa-
40 gulacin. pero la vida media del complejo es prulonglldu (cercana
a 14 horas) y es su vida media la que determina cunnlo tiempo se
requiere para q\l~ la concentracin de los factores de coagulacln
20 alcance un nuevo estado de equilibrio y se manifieste el efectu fa r-
maeogic o que retleja la concentracin plasmtica de \V",:rfarina.
, 8 12 16 20 24 Efectos acumulativos
rl---;:ccOC"OO:-:c"c,,,,=,;06C"--==-E"IC.O
ctCo~1 Algunos efectos farmacolgicos tienen una relacin ms evidente
con u na accin aCllmllhnivfl que con un efecto rev~rsible rpido.
FIGURA 3 5 Curso temporal de las concentraciones y efe-ctos de l a toxicidad renal de los antibiticos aminoblucsidos (1" cj"
lit inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). la linea
gentamicina) es mayor cuando se administran en infusin con-
L.""UI muestra las concentraciones de ena laprll en ng/m l despuS de una
tinua que con la administra(,:in in tc rmiten U. Se cree t'jlle e~ In
:x.sis oral n ica. la linea roja indica la Inhibicin porcentual de 5U mo-
ecula blanco. ACE. Ntense las diferentes formas del curso concentra- acumulacin del aminoglucsloo en la cu rte ~. a rellulla que causa
ooo-tiempo (descenso exponencial) y el curso efecto-tiempo (descenso dao renal. Aunque ambos esquemas de administracin produecn
_ al en su porcin central). la misma concentracin en estado de equilibrio, el esquema con
46 SECClON I Prindpio~ ba~ko~
dosis in termitentes produce concen traciones maximas mucho suficiente en cada dosis para reponer el que se elimin luego
muyores, 10 cual satura el mecanismo de captacin en la corteza; de la dosis precedente. Por tanto, un objetivo fundamental eS
por tanto, la acumulacin total de am inoglucsido es menor. La calcular la dosis de mantenimiento apropiada. La c!iminacin
diferencia en la toxicidad es una consecuencia predecible de los es el trmino farma cocintico ms importante a considerar
distintos patrones de concentracin y el mecanismo de capla - cuando se define un rgimen de administracin farmacolgica
cin saturable. racional en estado de equilibrio. En estado de equilibrio, la ve-
El efecto de muchos frmacos usados en el tratamiento del locidad de adm inistracin ("ritmo de administracin") debe ser
cncer tambin refleja una accin acumulativa; por ejemplo, la igual a la velocidad de eliminacin ("rilmo de eliminacin La
H
).
magn itud de unin de un f rmaco con el DNA es pro porcional sustitucin de la concentracin ideal (Te) por la concentracin
a la concentracin fa rmacolgica y casi siempre es irreversible. (C) en la ecuaci n (4) predice la velocidad de administracin de
Por 10 tanto, el efecto en el crecimiento tumoral es una conse- mantenimiento:
cuencia de la exposicin acumulativa al f.rmaco . Las medidas de
la exposicin acumulativa, como el AUe, son un recu rso para Velocidad de administracin" = Velocidad de eliminacin ..
individualizar el tratamiento.
= CLX TC (9)
2S
~ 20
.
~E 15
~
o
,
~
E
O
~ 5
8
Tiempo (h)
A GURA 3-6 Relacin entre 1<1 frecu encia de administracin y las concentraciones plasmticas mxima y mlnlm<l cuando se desea una con centra -
00"1 pla smticade 10 mgll de teofilin<l en el estado de equilibrio. La lnea negra que se elev<I poco a poco mueSlfa 1<1 concen tracin plasmtica que
Rakanza con una infusin intravenosa de 28 mg/h. Las dosis para la administracin cada 8 horas (linea nar<lnja) es 224 mg; para 1<1 administracin
oda 24 horas (linea azul), 672 mg. En cada uno de los tres casos, la concen tracin plasmtica promedio en estado de equilibrio es 10 mg por litro.
Las estimaciones de la velocidad de administracin y las con- Para la mayor parte de los frmacos, la dosis de impregnacin
.:znrraciones promedio en estado de equilibrio, que pueden caleu- puede admin istrarse como dosis nica por la via de administra -
.use con la eliminacin, son independientes de cualquie r mode- cin elegida.
Jo farmacoci ntico especfico. Por el contrario, la medicin de Hasta este punto se ha ignorado el hecho de que algunos
.b.s concentracio nes mxima y mnima en estado de equilibrio frmacos siguen una farmacocintica ms compleja de com-
requiere ms suposiciones sobre el modelo farmacocintico. El partimientos mltiples; por ejemp lo, el proceso de distribucin
Ir..or de acumulacin (ecuacin [7]) asume que el frmaco si- ilustrado en el modelo de dos compartimientos de la figura 3-2.
~ un modelo corporal de un solo compa rtimiento (fig. 3-2B) Esto se justifica en casi todos los casos. Sin embargo, en algunos
-, la prediccin de la concentracin mxima asu me que la velo - casos no puede ignorarse la fase de distribucin, sobre todo en
oCIdad de abso rcin es mucho ms r pida que la velocidad de eli- relaci n con el clculo de las dosis de impregnacin. Si la velo-
minacin. Para calcular las concentraciones mxima y minima cidad de absorcin es rpida con respecto a la distribucin (esto
estimadas en una situacin clnica, casi siempre son razonables siempre es vlido para la administracin de un bolo intraveno-
~ suposiciones. sol, la concentracin plasmtica del frmaco que se alcanza con
una dosis de impregnacin apropiada (calculada con el volumen
de distribucin aparente) al principio puede ser m ucho Illayor a
Dosis de impregnacin la deseada. Tal vel. ha ya toxicidad grave, aunque sea transitoria.
Cmndo el tiem po para alcanzar el estado de equilibrio es a pre- Esto puede alcanzar gran importancia, por ejemplo en la admi-
.::iable. como ocurre para frmacos con vida media prolongada, nistracin de antiarrtmicos como lidocailla, en cuyo caso suele
es.:onwniente administrar una dosi s de impregnacin que eleve haber unll respuesta txica G\sllnlllcdiata. Por tan t\!, aunque la
pnHIto la concentracin plasmtica del f rm aco hasta el nivel cantidad de una dosis de impregnacin pue-de- ser corrccta, la ve-
..:!esado. En teora, slo es necesario calcul ar la cantidad de la locidad de u{ministralJ a ve<es es crucial para prevenir las
de impregnacin, no la velocidad de admi nistracin, }' hasta concentraciones fa rmacolgicas e_,"cesivas y casi siempre es pru -
.u p rimera a proxi macin, as es. El volumen de d istrib ucin dente la administ r:;u;:in lenta de un frmaco intravenoso (du-
5 d factor de proporcionalidad que relaciona la cantidad total ranle minutos y no en segundos), Para las dosis inlrilVtllOSas de
.id. frm aco en el cuerpo con la concentracin en el plasma (C ). teofilina, las inyecciones inidales debe n a pl icarse en un periodo
P.ua que una dosis de impregnacin alcance una concentraci6n de 20 minutos para disminuir la probabilidad de concen traciu -
Jea1, entonces de la ecuacin (1): nes plasmticas altas durante 111 fa~e de distribucin.
Cuando se emplean dosis intermitentes, el clculo de la dosis
cantidad en el cuerpo
de impregnacin median te la ecuacin ( 12) slo alcanz.a la con
Dosis de impregnaCin = justo despus de la
centracin promedio en estado de equilibrio y no la concen tra-
dosis de impregnacin
cin mxima en estado de equilibrio (fig. 3-6) . Pu ra alcall'Alr
la concentracin mxima en estndo de eC]uiHhrio, lo. dosis de
(12)
impregnacin puede calculnrse con la cCllacin (13):
Para el ejemplo de teofilina presentado en el recuadro, Ejem-
clculo de la dosis de man tenimiento, la dosis de imp regna- Dosis de
dosis de x factor de
.:al sera 350 mg (35 L x 10 mglL) para una persona de 70 kg. impregnacin mantenim iento acumulacin (13)
48 SECCiN 1 J>rindpios bsicos
de la vida media del diazepam en realidad se debe a cambios INTERPRETACiN DE LAS MEDICIONES
en el volumen de distr ibucin co n el envejecimiento; los pro-
cesos metabl icos encargados de la eliminacin son bastante
DE LA CONCENTRACiN FARMACOLGICA
consta ntes.
Eliminacin
Variables farmacodinmicas La eliminacin es el factor ms importante para determ inar la.~
concentraciones farmacolgicas. La interpretacin de las me
A. Efecto mximo diciones de las concentraciones fa rmacolgicas depende de la
comp rensin clara de tres factores que influyen en la elimina-
Todas las respuestas farmacolgicas deben tener un efecto mxi - cin; la dosis, el flujo sanguneo orgnico y la funcin intdnseca
mo (Em1x)' Sin importar que tanto ascienda la concentracin del hgado o los riones. Cada uno de estos fa ctores debe consi-
brmacolgica se llegar a un punto despus del cual ya no se derarse cuando se interpreta la eliminacin estimada a partir de
produce un aume nto adicional. la concentracin de un co mpuesto. Tambin hay que reconocer
Si el aumento de la dosis en un paciente particular no induce que los cambios en la uni n proteica pueden llevar al incauto a
una res puesta clnica adicional es posible que se haya llegado creer que existe un cambio en la eliminacin cuando en realidad
ot1 efecto mximo. La identificaci n del efecto mximo ayuda a la depuracin farmacolgica no se altera (vase recuadro t.Es im-
t'\ita r los incrementos infructuosos en la dosis, con el riesgo im - porta nte la un in enn protenas plasm ticas?). Los factores que
plic-ito de toxicidad. afectan la unin protcic<'1 inclu ye n los s igu i entes~
l. Cuncentracin de al bumina. Los frm<'1COs como la fcn ltoina,
salicilatos y disnpirtllllidil mantiene n un alto porcentaje
8 . Sensibi lidad
de unin con la albmina plasmtica. l as CQllcentmciones rle
La sensibilidad d e los rganos a la concen tracin farmacol albmina son bajas en muchos eSli\do5 patolgicos, lo que
_'(a se refleja en la con centracin necesaria pa ra producir 50% deriva en descenso de la concentracin total del f~rmi\co .
del efecto mxim o, el EC;o' 2. Concentracin de glucuproteina cida 0;1' La gluC'oprold-
La falta de respuesta debida a sensibilidad limitada al frmaco na cida a l es una prolcl11a de uni11 impllrlal1le. con sit ios
puede detectarse mediante la verificacin de las concentnlcioncs de unin pi\ri\ frmaco s como quinidina, Iidoco(n(l y pro-
&rmacolgicas que suelen producir una respuesta lerapo'ulica en pranoloL Aumenta en los trastornos inflamatorios ng lldo.~)'
UD paciente que no mejora. Esto puede ser resuhado de t ~tor produce cambios iJIl>ortantes en la concentradn plasmtica
DOS fisiolgicos (p. ej., la hi perpot3siemia disminuye la capacidad rotal de estos compuestos, aunque la elimi naci n rarmaco-
de respuesta a la digoxina) o de an tagonismo farmacolgico (p. ej., lgica no se modUkn .
.os antagonistas de los conductos de calcio afectan la respucsta 3. Limitacin de li\ capaci dad de uni n a protelll(ls. Lo unili n
mot rpica a la digoxina). de frmacos con protelnas plasmticas esta lImlrnclll pm la
El aumen to de la sensibilidad a un frmaco casi siemprc se capacidad . L1S concentraciones te ra peuticas de lo~ salid -
mica por respuestas exageradas a dosis bajas O moderadas. La latos y la preunisn!ona muestran unin (Un protena de-
mturaleza farm acodinmica de esta sensibilidad puede confir- pendiente de la concentracin. Como la concentracIn del
:nuse con la medicin de concentraciones farmacolgicas bajas frmaco libre depende de la velocidad de admi nistracin )'
aJO res pecto al efe<:to observado. eliminacin, que no se altera por la unin con protenas en
;1
so SECCIN 1 PrillClpio5 b<~lCOS
.. q ' ,) 1
B. Eliminacin
Tiempo de muestreo para medir Los compuestos eliminados por va renal a menudo requieren
la concentracin ajuste de la eliminacin en proporcin COll 1<1 funcin renal. Esto
se estima de manera conveniente a partir de la dep uracin de crea-
La informacin sobre la velocidad y magn it ud de la absorcin tinina, la cual se calcula con base en una sola medicin de creatini-
farmacolgica en un paciente particular rara vez tiene mucha na srica y el ritmo de produccin esperado de creatinina.
importancia clnica. Sin embargo, la absorcin cas i siempre ocu- El ritmo de produccin esperado de crcatinina en las mujeres
rre en las dos horas siguientes a la adm inistraci n de la dosis y es 85% del valor calculado, ya que tienen menor masa muscular
vara segn el consumo de alimentos, postura y actividad. Por lo por kilogramo y es la masa muscular la que determina la pro-
tanto, es importante no extraer sangre hasta que se complete duccin de creatinina. La masa muscular como fraccin del peso
la absorci n (u nas dos horas despues de u na d osis oral). Los corporal dismin uye con la edad, razn por la cual la edad aparece
intentos para medir la concentracin mxima poco despus de en la ecuacin de Cockcroft-Gault.
la admi n ist racin oral casi siempre son infructuosos ycompro- El descenso de la funcin renal con la edad es independiente
meten la validez de la med icin, ya que no puede estarse seguro del decremento en la produccin de creatinina. Por la d ificultad
que la absorcin ya era completa.
para hacer recolecciones uri narias completas, la depuracin de
Algunos f rmacos como la digoxina y el litio tardan varias creatinina calculada de esta manera es al menos tan confiable
horas en d istribuirse en los tej idos. En el caso de la digoxina, como las estimaciones basadas en las recolecciones de orina.
las muestras deben tomarse al menos seis horas despus de la Para pacientes obesos debe usarse la masa magra (ecuaci n [1 4])
ltima dosis, y del titio, justo antes de la siguiente dosis (casi Yhay que hacer la correccin para la atrofia muscular en los pa-
siempre 24 horas despus de la ltima). Los am inoglucsidos se cientes graves.
distribuyen con bastante rapidez, pero an es p rude nte esperar
una hora despus de la dosis para tomar una muestra.
La eliminacin es fcil de estimar con base en la velocidad de Revisin de los clculos individuales
administracin y la concentracin promedio en estado de equili-
brio. Las muestras sanguneas deben programarse en forma apro- del volumen de distribucin
piada para estimar la concentracin en estado de equilibrio. Una y la eliminacin
vez que se alcance el estado de equilibrio (al menos tres vidas me-
dias de administracin constante), una muestra obtenida cerca del El sentido comn indica que para interpretar las concentracio -
punto intermedio del inten'alo de administracin casi siempre se nes farmacolgicas se comparan las predicciones de los parme-
aproxima a la concentracin promedio en estado de equilibrio. tros farma cocinticos y las co nce ntraciones esperadas con los
valores medidos. Si las con centraciones medidas difieren en ms
de 20% de los valores esperados deben calcularse estimaciones
Clculo inicial del volumen de distribucin revisadas de Vd o CL para ese paciente segun la ecuacin (1)
la ecuacin (2). Si el cambio calculado es mayor al aumento de
y de la eliminacin 100% o descenso del 50% en Vd o eL. las suposiciones sobre el
mo mento de extraccin de la muestra y el antecedente de admi-
A. Volumen de distribucin nistracin deben examinarse de manera crtica.
A menudo se calcula el volumen de distribucin para un paciente Por ejemplo, si un paciente toma 0.25 mg de d igoxina al d a,
particultl rcon base en el peso corporal (se asume un peso de 70 kg el mdico pod ra espemr que la concentracin de d igoxina fue
para los valores del cuadro 3- 1). Si un paciente es obeso. para los ra cercana a 1 nglml. Esto se basa en los valores tpicos para la
frmacos que no penetrJ.n con facilidad la grasa (p. ej., gentam i. biodisponibilidad del 70% }' eliminacin total cercana a 7 Uh
cina y d igoxina) hay que calcular los valores con base en la ma~ (CLrnuI 4L/h, CLno reJU! 3 Llh). Si el paciente tiene insuficiencia
magra (FFM) como se muestra a contin uacin. El peso corpo ral
total (\VT) est en kilogramos y la talla (HTM) est en metros: La e<:uaciiin de Cockcroft-Gauh se pre~enta en el (Rpftu lo 60.
CAPtTULO 3 Farmacocintica y farmacodinmica: dosificacin racional y el curso temporal de la accin farmaw lgica 51
Biotransformacin
farmacolgica
Maria Almira Correia, PhD
los seres humanos estn expuestos todos los das a una gran va- Los productos metablicos a menudo tienen meno r actividad
riedad de compuestos extraos llamados xenobilicos, sustan- farm acodinmica que e! compuesto original, incluso pueden ser
.:i.a:s que se absorben a travs de los pulmones o la piel, o ms a inactivos. Sin embargo, algunos productos de la biotra nsfor-
menudo, se ingieren en forma no intencional como compuestos macin tienen mayor actividad o pro piedades txicas. Resulta
presentes en alimentos y bebidas o de manera deliberada como notori o que la sntesis de sustra tos endgenos, como las hor-
&nnacos con fin es teraputicos o "recreativos". La exposicin monas esteroides, colesterol, congneres activos de la vitamina
~ xenohiticos ambientales puede ser inadvertida o acddentat o D }' cidos biliares, incluya mucha s vas catalizad as por enzi-
inevitable cuando se presentan como componentes del aire, agua mas relacionadas con el metabolismo de los xenobiticos. Por
y"alimentos. Algunos de estos compuestos son inocuos, pero mu- lt imo, la5 enzimas que metabolizan f rmacos se ha n uti lizado
.::bas inducen respuestas biolgicas que a menudo dependen de en el diseo de profrmacos sin acti vidad, desde el punto de
b conversin de la susta ncia absorbida en un metaholito activu. vista farmacolgico r se convierten en metabolitos act ivos en
La siguiente revisin es aplicab le a )()s xenobiticos en general el cuerpo.
incluidos frmacos) y en cierta medida a compuestos endgenos.
LA FUNCiN DE LA BIOTRANSFORMACIN
POR QU ES NECESARIA LA EN LA DISPOSICiN FARMACOLGICA
BIOTRANSFORMACIN FARMACOLGICA?
La mayor parte de las biolransforma ciones metabl icas ocurren
La excrecin renal tie ne una funcin central para terminar la ac- en algn punto enl[/;: 1<1 nbso rci n del fil rmaco a la circulacin
tn;dad biolgicll de algunos frmac os, sobre todo de aquellos con general y su eliminacin renal. Unas pocas transformaciones
"I"OImenes molecula res pequeos o que tienen caractersticas po- ocurren en la luz o en la pared in testinaL En general, todas
bres, como los grupos fu ncionales ionizados en el pH fi siolgico; estas reacciones pueden asignarse a una de dos categoras prin -
muchos fmlacos no tienen tales propiedades fisicoqumicas. Las cipales llamadas re:H:dones d e C"se 1 y de fase " (Rg. 4- 1).
molculas orgnicas co n actividad farma colgica tienden a ser Las reacciones de la fase I casi sit:m pre con vierten al f-rmaco
ipofil icas y permanecen no ionizadas o slo se ionizan en forma original en un metabolito nus polar 1Tl~J.iante la introd uccin o
parcial en el pH fi siolgico; se absorben con facUidad a partir del exposicin de un grupo fUllciona l (- 011. - NH 2, - 51-1) . A me-
lrrado glomerular en la nefrona. Ciertos compuestos lipofLlicos nudo tales metabolitos son inactivos, mUlll\le en aIHull\)s casos la
~ menudo se unen con fuerza a las prolelnas plasmticas)' no actividad slo se modifica o incl uso se incrementa.
son fces de fil tra r en el glomrulo. Por lanto, es posible que la Si los mdabolitos de la f!\ se 1 SCln 10 bastante pula res se !o:x -
.nayor parte de los frmacos tengan u na accin prolo ngada si cretan con facilidad. Sin embt'lrgo, mu ch ll~ productos de la I;u.e I
b. te rminacin de su efecto depende s6lo de la excrecin renal. no se eliminan con rapidez y se someten a una reocci n ul h:rio r
Un proceso " llernativo que conduce a la terminacin o alte- en la que un sustrato endgeno, ce rno el cido glucurn ico, i o;;i -
ncin de la actividad biolgica es el metabolismo. En g~neral, do sulfrico, ncido actico o un lllllinu;cidu M:! ... nmbina con Id
105 xenobiticos lipotlJicos se transforman en productos ms grupo fun cional recin in corpnmdo para f0fl11;r u.u ,,: oll)~~gado
polares y, por ta nto, ms fci les de excretar. La funcin que tiene polar. Tales reacciones de conjuga n o sintdica.s ~OH las 0.-
d metabolismo en la inactivaci n de los frmacos liposolubles ractersticas del metllbolismn de fase 11. Una gr.m callhdad de
puede ser m uy espectacular. Por ejemplo, los barbitricos lipofi- frmacos se somete a esta.~ reacciones de biolr.lIlSfn rlllacill,
cos como el tiopcntal o el pentobarbital tendran vidas medias aunque en algunos casos el (rrnllco original ya li~ll~ un grupo
atremadamentc largas si no fuera por su conversin metablica fun donal que for ma el conjugado de manera dil"~,\ .t. Por ejem-
~com puestos ms hidrosolubles. plo, la fracciu hiurazida de la isoni~zida form\ un ("onjugano
53
CA PTULO 4 Biolransformacin farmacolgica 55
al vesculas Uamadas m icrosom as, los cuales conservan la mayor figura 4-3 se presenta un esquema simplificado del ciclo oxidati-
pute de las caractersticas morfolgicas y funcionales de las vo. En resumen, P450 oxidado (Fe3 ) se comb ina con u n sustra-
axmbranas intactas, incluidos los rasgos de la superficie rugosa to farmacolgico para fo rmar u n complejo bi nario (paso 1). El
!" lisa del retculo endoplsmico rugoso (cubierto con ribosomas) y NADPH dona un electr n a la reductasa de flavoproteina P450,
liso (sin ribosomas). En tan to los m icrosomas rugosos realizan que a su vez red uce el complejo oxidado P450-frmaco (paso
b sntesis de prote na, los m icrosomas lisos son relativamente 2). Se introd uce un segundo electr n de NAD PH a travs de la
ricos en enzim as encargadas del metabolismo oxidativo de los m isma reductasa P450, lo cual sirve para disminuir el oxgeno
Wmacos. En particular, contienen la clase importante de enzi- molecula r y fo rmar un complejo "oxgeno activado" -P4S0-sus-
mas conocida como oxidasas de fu ncin mixta (MFO, mixed trato (paso 3). Dicho complejo transfiere el oxJgeno activado al
."urctioll oxidases) o mOllooxigenasas. Pa ra la actividad de estas sustrato farmacolgico para formar el producto oxidado (paso 4) .
mzirnas es necesario un agente reducto r (fo sfato de dinucle6- Las propiedades oxidativas potentes de este oxgeno activado
Odo de aden ina nicotinamida [NADPH, nicotinamide adenine permiten la oxidacin de un gran nmero de sustratos. La espe-
Jinucleotide phosplJateJ) y oxigeno molecular. En una reaccin ci flcidad del sustrato de este complejo enzimtico es muy baja.
opica se consume (reduce) una molcula de oxgeno por cada La alta solubilidad en lpidos es la nica caracterstica estructu-
molcula de sustra to, con aparicin de un tomo de oxgeno en ral comn de la am plia variedad de frmacos y sustancias sin
d producto y el otro en una molcula de agua. relacin estructu ral que sirven como sustratos en este sistema
En este proceso de oxidacin -reduccin, dos enzimas micro- (cuadro 4- 1) . Sin embargo, en comparadn con muchas otras
sOmicas tie nen una fun cin clave. La primera es una flavoprote - enzimas, incluidas las de fase Ir, las del grupo P450 son cataliza-
Da, red uctasa del citocrom o P450-NADPH. Una mola de esta dores mu y lentos y sus reacdones de b iotransformacin farma-
.mzima contiene 1 mol de mono nucletido de flavina (FMN.fia- col6gica son lentas.
nn monom.cleotide) y I mol de d inucle6tido de flavina adenina
FAD, fiavin adenine dilluc/eotide). La segunda enzima micro-
smica es una hcmoproteina llamada citocromo P450, que sirve Enzimas hepticas P450 humanas
amJ.O oxidasa terminal. De hecho, la membrana microsmica
.aloja mltiples fo rm as de esta hemoproteina y dicha m ulti plici- La seleccin gn ica combinada con anlisis de inmunotra ns-
dad aumenta con la administracin repetida o la exposicin a sus- fere ncia de preparacio nes microSm icas. as como el uso de
tmcias exgenas (vase el texto siguiente). El no mbre citocro mo marcadores funcio nales relativamente selectivos e inhihidores
P-I50 (abreviado como P450 o CYP) deriva de las pro piedades selectivos de P4S0 permitieron identifi car muchas isoformas de
espectrales de esta hemoprotena. En su forma reducida (ferro - P450 (CYP: IA2, 2A6, 236, 2CS, 2C9, 2C1 S. 2C 19, 2D6, 2E I,
SI. \ se une con monxido de carbono para producir un complejo 3A4, 3AS, 4AII y 7) en el hgado de seres h umanos. De estas,
que abso rbe al m xim o la luz a 450 !lm. La abundancia relativa de CYPIA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP 2C9, CYP2D 6, CYP2El y
P-I50 en companlcin con la red uctasa en el hgado cont ribuye a CYP3A4 parecen las formas ms impo rtantes, represen ta n cer-
hacer de la reduccin de P450 hem un paso limitante de la velo- ca de 15,4, 1,20,5, 10 Y 30%, respectivamente, del con te nido
.:Jdad en la oxid<lcin heptica de frmacos. he p ~i ti co total de P450 en los seres humanos. En conjunto, ca-
Las oxidacion es m icrosm icas de los f rmacos requieren talizan la mayor parte del metabolismo heptico de frm acos y
P-I50, red uctasa de 1'450, NADPH Y oxgeno m olecular. En la xenobiticos (cuadro 4-2, fig. 4-4).
Frmaco
AH
Flalloprotefna
NAOP+ (redw::ida)
P4TO[Fe~3J
--.'--eL..5Ot
P4 ..31 \ ROH
Fe,
Reduclasa P450
AH
Aavoprolena
2
,-
NADPH (oxidada)
P450[Fe+O]
CO
I
P450[Fe-t2j
I
AH
====.CO
P450[Fe'2J
I
AH
P450 I
AOH
02 ~
RG URA 4-3 Ciclo del citocromo P450 en las oxdaciones fumacol6gicas. RH, frmaco original; ROH, metabolito oxidado; e-, electrn.
56 SECCi N I Principios bsicos
Chlidl'l clones
-p
R R
fenilbut3Z0na, anfetamina, warfarina, 17a-et inil
t{"
Hldro~llaclones alifticas RC~CH3 ~ RCH 2CH 20H Amobarbital, pentobarbital, secob<lrbilal,
RCH 2 CH 3 ~ RCHCH a ctorpropamida, ibuprofeno, giutetimida,
I fen ilbutazona, di g ito~i n a
OH
Epoxidadn H O H Aldrina
\/\/
RCH = CHR ~ R- C-C - R
Desalquiladn oxidativa
N-desalquilacin RNHCH 3 ~ RNH 2 + CH:zO Momna, etilmorfina, benzfetamina, aminopirina,
cafena, teofi lina
O-desalq ui laci6n ROCH 3 ~ ROH + CH 20 Codefna, p-nitroanisol
N-oxidacin
Aminas primarias RNH 2 -> RNH OH Anilina, dorfentermina
(contina)
CAPtTCLO 4 "Biotransformacin farmacolgica 57
H
I
OH
I
RCH=N - CH 2R
I
0-
-N - N - N Metimazol,propiltiourcilo
Oeshidrogenaciones Et anol
Reducciones
Red ucciones azo RN =NA, --+ RN H - NHR, ..... RNH 2 .. R,NHz Prontosilo, tartrzina
Reducciones nitro RN0 2 ..... RNO ..... RNHOH ---'> RNHz Nitrobenceno, cloranfenicol. clonzepam,
dntroleno
Red ucci ones ca rbonilo RCR' --+ RCHR' Metirapona, metadona, naloxona
OO
"H I
Hidrlisis
Vale la pena sealar que CYP3A4 sola cataliza el metabolismo urinarios de metabolitos especficos despus de la administra -
de ms de 50% de los frmacos de prescripcin que se metabo- ci6n de una sonda de sustrato selectiva para P450.
lizan en el hgado. La participacin de enzim as P450 individua-
les en el metabolismo de un frmaco determinado se detecta in
vitro mediante marcadores funcionales selectivos, inhibidores Induccin enzimtica
qumicos selectivos de P450 y anticuerpos contra P450. In vivo,
tal deteccin puede hacerse mediante marcadores no invasivos Con la administraci6n repetida, algunos de los frmacos con dife -
relativamente selectivos que incluyen pruebas de aliento o anlisis rencias qumicas que son sustrato para P450 inducen la exp resi n
t::
58 SECCIN T Principios bsicos
CUADRO 4-2 Enzimas P450 (CYP) del hgado humano y algunos de 10$ frmacos metaboli:ados
(sustratos), inductores e Inhlbldores selectivos
,., Paracetamol. antlplrlna, cafeina, clomlpramlna, fenacet ina, Tabaquismo, alimentos al Galanfina, furadi li na, ftuvoxamina
tacrin~,
ta mOlrifeno, teoflina, warfMina carbn, verduras crucferas ,
'86 Art",miJ;n;nll, hLJpropin, ciclofosfllmioll, efllvi renz, ifO$f~ midll, FenobMbitill, ciclofosfilmidil Ti clopidina, clopidogrel
k .. t~mina, S-mefobarbitlll, 5-mef"nitoina (N-desmetilll6n a
nirvanal), metadona. nevirapina. propofol, selegilina. sertralina.
IlclopldlM
' 09 Celecoxlb. nurblprofen(j, hexubarbltal, IbuproferlO, IOSJrt~n, Barbitricos, rifampic ina Acido t ienilico, sulfafenazol
fenitoina, tolblltilm i d~, trimetad iona, 5u lfafenazol, Swarfari na,
ierinaleno
2C19 Diazepam, 5-mefe nitona, naproxeno, nirvanol, omeprazol, Barbit ricos, rifampicina N3-bencilnirvano l,
propranolol N3 -benci lfenobarb ital, f luconazol
3A4' Paracetamol, alfentanilo, amiodarona, astemizol, cisapr ida, Barbitricos, carbamazepina, Azamulina, diltiazem, eritromicina,
cocana, cortiso l, ciclosporina, dapsona, diazepam, glucocorticoides, antibit i co~ fluconazol, jugo de toronja
dihidroergotamina, dihidropirid inas, diltiazem, eritromicina, macrlidos, pioglitazona, (furanocumarinas), traconazol,
etinilestradiol, gestodeno, indinavir, Iidocana, lovastatina, fenitona, rifampicina, hierba de cetoconazol, ritonavir,
macrlid05, metadona, miconazol, midazolam, mifepristona, San Juan troleandromicina
n ifedip ina, paclitaxel, progesterona, quinidina, rapamicina,
ritonavir, saquinavr, espiro nolactona, sulfametoxazo l,
sufentanilo, tacrolms, tamoxifeno, terfenadina, testosterona,
tetrahidrocanabinol, triazolam, troleandromicna, verapam il o
'CYP3AS t iene perfi les sim il ares de sllstratos e inh ibidores, pero ,alvo para lin os CII"ntos frmaco,;, cas i siempre t iene menOr activ idad que CYP3A4,
de P450 al intensificar la velocidad de su sntesis o disminuir el Otras sustancias ambientales que inducen enzimas P450 espe-
ritmo de su degradacin (cuadro 4-2). La induccin produce un cficas incluyen los bifenilos policlorados (PCE, polichlorinated
metabolismo acelerado del sustrato y casi siempre un descenso en biphenyl), que alguna vez se usaro n en la industria como mate-
la accin farmacolgica del inductor y de otros frmacos admi- riales aislantes y plastificadores, y la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-
nistrados al mismo tiempo, Sin embargo, en caso de los frmacos p-dioxina (dioxina, TCDD), un producto intermedio traza de la
que se transforman en metabolitos reactivos, la induccin enzi- sntesis qumica del defoliante 2,4,5-T (cap, 56).
mtica puede exacerbar la toxicidad mediada por el metabolito, El aumento en la sntes is de P450 requiere mayor transcrip-
Varios sustratos inducen isofofIllas de P450 que tienen di- cin y traduccin, junto con incre mento en la sntesis de hem,
ferentes masas moleculares; adems presentan especificidades su cofactor prosttico, Ya se identific un receptor citoplsmico
para sustrato, caractersticas inmunoqumicas y rasgos espectra- (llamado AhR) para los hidrocarburos aromticos policclicos
les diferentes, (p, ej " benzo[a]pireno, dioxina), La induccin se produce por
Las sustancias y contaminantes ambientales tambin son ca- la translocacin del complejo inductor-receptor hada el ncleo,
paces de inducir las enzimas P450, Como se indic antes, se sabe seguida de dimerizacin con Arnt (una protena nuclear rela-
que la exposicin a benzol alpireno y otros hidrocarburos arom- cionada) inducida por el ligando. Este tambin es el mecanismo
ticos policclicos, presentes en el humo del mbaco, carne al carbn para la induccin de CYP1A que producen las verduras crucfe-
y nlf{)~ productu~ de la pirlisis orgnica, inducen las enzimas ras yel inhibidorde la bomba de protones omeprazol, Hace poco
CYP1A y alteran la velocidad de metabolismo farmacolgico, se demostr que un receptor para pregnano X (PXR), miembro
CAPtTUI.O 4 Biolransformacin fa rmacolgica 59
Paracetamol
NHCOCH l
y
COOH I
OH O/UDP~ OH ~ AD~ "SOlH
OH OH / C;P2E1!CYP3A; ~
O~ C)' 2>'~-
~O
:~",","~dHO
no txIco
,""""'d''''o. t
t"'CO"""ltiVO 'O oNC~CH3
Sulfato
no tx ico
OH
~
O P""'",S
OH
~
~ ~
NHCOCH3 ..
0 ~
OH
Conjugado cido
mercapturlco
1
MUERTE DE CLULAS HEPTICAS
,
SCH 2CHNHCOCH3
COOH
AGURA 4-5 Metabolismo del pilrilcetamol {ilrribil il l centro) hilsta metabolitos heplltot6xlcos. GSH, g luttln: SG, fraccin glutatln,
fmesis. El nllmero de ejemplos especfico!: de tal toxicidad el tiempo, ~l GSI-I heptico se agola ms r pido dc 10 que pue-
Milducida por frmacos va en rpido aumen to. Un ejemplo es de regenerarse' y ~e' acumula un metabolito txico rCActivo . En
a bepatotoxiddad inducida por parncetamol (fig. 4-5). El pa- ausencia d e' nude'filos intracelulares, como GSTT, este meta-
:-acetamol, un analgsico antipirtico, es bastante seguro en bolito reactivu (N-acetilbenzoiminoqui11 0na) reacciona con
dosis teraputicas (1.2 g/da para un adulto). En condiciones los grupos l1\,u; koflicos de las protdil<'\s celtll i1Tcs, In qu e CIlU~il
.mnales, se so mete a glucuronidacin y sulfatacin hasta los hepatotoxidad .
~j ugados correspondientes, que en conjunto constituyen La caracterizacin qu imica }' toxicolgica de la naturale'la
d el total de los metabolitos excretados. La va alternativa eleclrofilica del metabolito reactivo del pamcclullItll condujo al
de conjugacin con GSH dependiente de P450 explica el 5% desa rro llo de a ntfdo lo~ eficnces: clstcamina y ,\'-at:elilcistena,
:estante. Cuando la ingesta de paracetamol rebasa por mucho La administracin de ,\'acetilcbtdna (el ms seguro de: los dos)
.oasdosis teraputicas, las vas de glucuron idacin y sulfatacin en las 8 a 16 h siguientes a la sob redosis d e paracctamol protege
K'satu ra n, por lo que la va dependiente de P4S0 adquiere cada a las vctimas de la hepatotoxicidad fulminante>, la muerte (cap.
wa. mas importancia. La toxicidad hepatica es mnima o nula 58). La administracin de GSH no es eficaz porq ue no cruza las
se dispone de GS H hep tico para la conjugacin, pero con membranas celulares con faci lidad.
62 SECCIN 1 Principios bsicos
y eliminacin farmacolgicas . De igual manera, los polimorfis- las concentraciones plasm ticas teraputicas. Por el contrario,
mos genticos en la expresin d e eST pueden tener efectos en estas poblaciones de metabolismo ultrarrpido, el profr-
adve rsos y txicos significativos en presencia de frmacos de- maco codena (otro sustrato de 2D6) se metaboliza mucho ms
pendientes de la conjugacin con GSH para su eliminacin. r pido a morfi na, lo que a menudo causa los efectos adversos
Hay in fonnes de defectos de o rigen gentico en el metabolis- indeseables de la misma, como dolor abdominal.
mo oxidativo fase 1 de debrisoquina, fe nacetina, guanoxn, es- Un segundo polimorfismo fa rmacolgico gentico bien estu-
partena, fenformina , warfarina y otros (cuadro 4-4). Parece que d iado afecta la (4)-hidroxilacin aromtica estereoselectiva del
kls defectos se transmiten como rasgos autosmicos recesivos y anticonvulsivo mefenitona, catalizada por CYP2C19. Este poli -
pueden expresarse en cualquiera de mltiples transformaciones morfismo, que tambin se hereda en forma autosmica recesiva,
metablicas a las que se somete una sustancia. ocurre en 3 a 5% de los caucsicos y en 18 a 23% de la poblacin
De las diversas variedades genticas reconocidas de polimor- japonesa. Es genticamente independien te del polimorfi smo de
fismos en el metabolismo fa rmacolgico de fase 1, las siguientes debrisoquina-espartena. En los ~s ujetos con metabolismo in-
estn muy bien caracterizadas y ofrecen in fo rmacin sobre los tenso", la 5-mefenitona se somete a hidroxilad n extensa por
posibles mecanismos subyacentes. Primero est el ti po de poli - accin de CYP2C 19 en la posicin 4 del anillo fenilo antes de su
morfis mo de oxidacin debrisoquina -esparteina, que al pare- glucuronidacin y excrecin rpida en la orina, mientras que la
cer ocu rre en 3 a 10% de los caucsicoS y se hereda como rasgo (R)-mefenitoina se somete a N-dcsmetilacin lenta hasta n irva-
autosmico recesivo. Los individuos afectados tienen alteracin nol , un metabolito activo. Sin embargo, los sujetos con "meta-
nI las oxidacio nes dependientes de CYP2D6 de la debrisoqu ina bolismo lento" parecen carecer por completo de la actividad.
y otros f rmacos (cuadro 4-2, fi g. 4-6). Es probable que estos hidroxilasa de (5)- mefenitona estcreoespecfica, por 10 que ambos
defectos en el metabolismo farmacolgico oxidativo se hereden enantimeros, (5)- y (R)-mefenitona, se N-desmetilan hasta nir-
juntos. Parece que la base molecular del defecto es la expresin vana!, el cual se acumula hasta concentraciones m ucho mayores.
&fectuosa de la protena P4 50, lo que da lugar a la formacin Por ta nto, los sujetos con metabolismo lento presentan signos
de poco o ningn metabolismo farma colgico catalizado por la de sedacin profunda y ataxia despues de dosis del frmaco que
tsoforma. Sin embargo, en fecha ms reciente se report otro ge- seran muy tolerables para los sujetos con metabolismo normal.
DOtipo polimrfico que produce metabolismo uJtrarrpido de La base molecular de este defecto es una mutacin en un solo
..rmacos relevantes por la presencia de varian tes all icas de 206 par de bases en el exn 5 del gen CYP2C19 que crea un si tio
basta con 13 copias gnicas en tndem. Este genotipo es ms de d ivisin anormal, un marco de lectura consecuente alterado
frecuente en personas de Etiopa y Arabia Saud ita, poblaciones para el mR NA y al final, una protena tru nca no fu ncio nal. En la
ftI: las que se presenta hasta en un te rcio de los individuos. Como clnica es importante reconocer que la seguridad de u n f rmaco
~ulta do, en tales sujetos son necesarias dosis dia rias dos o tfes puede verse muy reducida en personas con metaboli smo lento.
-n:ces ms altas de nortriptilina (un sustrato de 206) para alcanzar El tercer polimorfismo gentico relativamente bien caracteri-
zado es el de C YP2C9. Existen dos variantes muy especficas de
25
esta enzi ma, cada una con mutaciones de aminocidos que alte-
ra n el metabolismo. El alelo CY P2C9*2 codifica u na mutacin
Argl44Cisque altera las interacciones funcio nales con la red ucta-
20 sa P45Q. La otra variante allica, CYP2C9 ~3, codifica una enzima
> con una mutacin 1lc359Leu que tiene baja afinidad por mu-
;
1! chos sustnllOS. Por ejemplo, las personas que tien~n ~ l fenotipo
15
CYP2C9"3 tienen muy poca tolerancia al anticoagula nt e warfa-
,e,.
"O
~
rina. La eliminacin de sta en personas hOlllocigc') l ica,~ para
CYP2C9' 3 es casi 10% de los va l o re.~ normales y tales personas
tienen m ucha menor tolerancia al frm aco que las homoc i g'lIica..~
para el alelo nativo normal. Estos individuos tambin prcscntlln
5
un riesgo mucha ms alto de efectos adver~os con warfarina (p.
ej., hemonagia) y co n otros sustratos de CYP2C9, conwlen iwina,
-2.0
Iosartl1, tolbutamida y algunos an liinflamatorios no esternldeos.
Tambin hay re portes de vil.ri af1t~ allicas de CY i'3A4, pero al
Log,o de la tasa metablica parecer su contribucin a su bien cuuocida variabilidad interper-
sonal en el melnboli.~mo farmllcolgico es limitada. Por otro lado,
fiGU RA 4-6 Pollmorf!smo gentico en la 4-hldrOKitacin de debriso- la expresin de CYP3A5, otn.1 lsoformn heptica hum!ln!l, tk ne un
:;ama por accin de CYP2D6 en una pobtacin caucsica. Et histograma
polimorfismo marcado, va de U a 100% del contenido hcptitkn
iB!Wogaritmico de distribucin de frecuencia de la tasa metablica (MFt,
2finida como porcentaje de la dosis eKcretada como debrisoqutn~ Sin de CYPJ A. Se sab ~ qu~ esle polimorfismo proteico de C;YP3A5
~s dividida entre el porcentaje de la dosts e.,retada como meta- deriva del polimorfismo de \,In solo Iludetido (SNP, sil/gle m;leo-
~ 4-hidrOKidebrlr.oquina) en ta orina de 8 h recote<:tada despus de fide polimorpllism) dentro del inlrn J, lo cual permite Ir.lllSl.:rilus
a rgestin oral de 12.8 mg de sulfato de debrisoquina (equivalente a 10 con corte y pegado normales de CY PJA5 en 5% de 10$ cau.:asicos,
"""'1 de debrisoquina base). A las personas con valores de MR>12.6 se tes 29% de tos japoneses, 27% de los chinos, 30')(, de 10$ coreilllOS y
..sgn et fenotipo de sujetos con metabolismo intenso {EM, barras 0:-1.1 - 73% de los estadounidenfle$ de nI?;1 m..'gTll . Por tanto, puede Cl"Intri-
~Aq uellos con valores de MR <0.2 se designaron sujetos con metabo-
buir mucho a las diferencias interperwna.les en el metnhntismn de
.-no lento (URM, barras verdes) con base en los valores de MR (0.01 -0.11 lns sustratos prcfcrenciaics de CYP3A5, como rnjd~zolam,
*fldividuos con mltiples copias documentadas de variantes alllcas
CP206 resultantes de la am plificacin de este gen. (Datos de Woo lhoUSfl Los polimorfismos del gen CYP2A6 se caracterizaron en fecha
. . . Oebrisoquln hydrol<)'latlon poIymorphism amon-g Gha~~ns and Caucasians. Clln reciente y parece que su prevalencia est relacionada co n la raza .
...........::01 Ther 197~26;S&4.) CYP2A6 realiza la oxidacin de la nicotina y los fumado res con
-------=...- -
64 SECCiN 1 Principios bsicos
Ktividad haja de CYP2A6 consu men menos '(tienen meno r inci- mucho ms rpido que las ratas hembra maduras o los machos
dencia de cnncer pulm ona r. Hace poco se descu brieron variantes pberes. Tales diferencias en el metabolismo farmacolgico
al~licas de CY P2A61 B rdadonadas con metabolismo m s rpido tienen una relaci n clara con las ho rmonas and rognicas. Los
de la nicotina. An no se establece si los pacientes con estas va- reportes clnicos sugieren que existen dife rencias similares de-
riantes ms rpidas caen en el paradigmA c(lntrario de un mayo r pendientes del sexo en los seres humanos para el eta nol, propra-
comportamiento fumador e incidencia de cncer pulmona r. nolol. alg unas benzodiazepinas, estrgenos y salicilatos.
A ln contiJ'a n los dl:scubrimientos de poI imorG.STl lOS genticos
ad icionlllc.~ en el metabolismo larmacolgico (p. ej., CYP2B6) que
se heredan (le monera independiente de los ya descritos. Por ejem- Interacciones entre frmacos
pie,. ha y reportes de una va riacin de 20 a 250 veces en la expresin durante el metabolismo
interperMlnal de CYP2B6. en pa rte por polimorfismos ge n ~ti C()s.
A cllusa de su JipofUia rebtivamente alta. muc hos sustratos no
listo podra tI:ncr un impacto significilri vn en el metabolismo de
s, lo se conservan en el sitio activo de la enzima, sino que perm a-
vario~ frmacos de importancia clnica, comn cicJofosfamida.
necen unidos de manera inespecifi ca con la membrana lipdica
tlletado na, ef.wircn1., 'lClcgilina, y propofol. I.us estudios sobre el
del retkuJo endoplsm ico. En dicho estado pueden inducir a las
metabolismo de la teotlllnn en gemelos monocigticos y d icigti-
ell7.i mas microsmicas. sobre todo despus del uso repetido. Asi-
cos q ue indllyeron an:H si~ del rbol genealgico de va rias familias
m ismo, en la etapa aguda. segn las concentraciones farmacol-
revelaron que:' podra ha ber un polimorfismo distintivo para este
gicas residuales en el sitio activo, pueden inhibir por competencia
frmaco y que:' se heredn CC lmC) rasgo recesivo. 'I':;mbin pare<:e que
el metabolismo de un frmaco administrado al mi smo tiempo.
hay polimortlsmos genticos en el metabolismo farm acolgico
1.A's frmacos inductores de enzimas incluyen varios hipnti-
para la~ oXIdaciones de amino pirina }' carbodsteina. Existe nfor
cossedantes, antipsicticos, an ticonvulsivos, insecticidas y el ano
marin lCl uali1.ada de maO!:ra resular sobre los polimorfismos de
ti tuberculoso rifam picina (cuadro 4-5). Los pacien tes que toman
P450 humnno en http://www.il1ll1l.ki.se/CYPalleles!
barbitricos en forma habitual, otros hipnticos-sedantes o ciertos
Aunque los polimorfismos genticos en las o.xidaciones far-
antipsicticos a veces necesitan dosis mucho ms altas de warfarina
macolgicas a menudo impliCl.\n enzimas P450 especficas. tales
variaciones genticas tambin ocurren con otras enzimas. Existen
descripciones recientes de un polimorfismo en la oxidacin de tri CUADRO 4-5 lista parcial de f rmacos
metilamina, que se cree metabolizada sobre todo por mOllooxi- que intensifican e l metabolismo farmacol gico
genasa d e flavina (enzima de Ziegler), y produce el "sndrome de en seres humanos
olor de pescado" en sujetos con metabolismo lento, lo que sugiere
que las va riantes genticas de otras enzimas oxidati vas no depen- Inductor FarmiJcos cuyo metiJbolismo se int. nslflUl
dientes de P450 tambin podrian contribui r a tales polimorfismos.
Benzo[a]pireno Teofllina
para mantener el efecto teraputico. Por otra parte, la suspensin CUADRO 4 -6 lista parcial de frmacos que inhiben
del sedante inductor podra derivar en el metabolismo reduci- el metabolismo farmacolgico en seres humanos
do del anticoagulante y hemorragia, un efecto txico de las con-
centraciones plasmticas consecuentes del anticoagulante. Se han Inhibidor' Frmaco cuyo metabolismo se inhibe
observado interacciones similares en personas que reciben varias
combinaciones de regmenes farmacolgicos, como rifam picina, Alopurino l, cloranfen icol, Antipirina, dicumarol. probenecid,
antipsicticos o sedantes con anticonceptivos, sedantes con anti- isoniazida tolbutamida
convulsivos e incluso alcohol con hipoglucmicos (tolbutamida).
Se debe sealar que un inductor puede intensificar el meta- Clorpromazina Propranolol
bolismo de otros frmacos, y de l mismo. Por tanto, el uso con -
Cimetidina Clordiazepxido, diazepam, warfarina, otros
ti nuo de algunos medicamentos produce un tipo farmacocin-
tico de tolerancia, 10 que reduce en forma progresiva la eficacia Dicumarol Fenitorna
teraputica por intensificacin de su propio metabolismo.
Por el contrario, es posible que la administracin simultnea Dietilpentenamida Diet ilpentenamida
de dos o ms frmacos afecte la eliminacin del que se metabolice
con ms lentitud, con prolongacin o potenciacin de sus efec- Disulfiram Antipirina, etan ol, fenitoina, warfarin a
tos fa rmacolgicos (cuadro 4-6). Tanto la inhibicin competitiva
Etanol Clordiazepxido (?), diazepam (?).
del sustrato como la desactivacin enzimtica irreversible me-
metanol
diada por el sustrato aumentan las concentraciones plasmticas
del compuesto y tienen efectos txicos por frmacos con ndices Jugo de toronja Alprazolam, atorvastatina, cisapr ida,
terap uticos estrechos. De hecho, tales interacciones agudas de la ciclosporina, midalOlam, triazolam
terfenadina (un antihistamnico de segunda generacin) con un
inhibidor del sustrato para CYP3A4 (cetoconazol, eritromicina o Itracona zol Alfentanilo, alprazolam, astemizol.
.rugo de toron.la) causaron arritmias cardiacas letales (taquicardia atorvastatina, buspirona, cisapr ida,
helicoidal) que obligaron a retirar ese frmaco del mercado. In- cic losporina, delavird ina, diazepam,
digoxina, fe lodipina, indinavir, loratadina,
teracciones farmacolgicas similares con inhibidores del sustrato
lovastatina, midazolam, nisoldipina,
para CYP3A4 (como los antibiticos eritromicina y claritromici - fenitona, quinidina, rito navir. saquinavir,
na; el antidepresivo nefta7.0dona; los antimicticos itraconazol sildenafil. simvastatina, sirolims, tacrolims,
y cetoconazol, y los inhibidores de la proteasa de VIH indinaviry triazolam, verapamilo, warfarina
ritonavir), y la cardiotoxicidad consecuente, condujeron al retiro
o uso restringido del agonista de la S-hidroxitriptamina cisapri- ( etoconazol Astemizol, cic losporina, terfena dina
da. De igual manera, el alopurinol prolonga la duracin e inten-
sifica las acciones teraputicas y txicas de mercaptopurina por Nortriptilina Antipirina
inhibicin competitiva de la oxldasa de xantina. Por consiguiente,
Anticoflceptivos orales Antip irina
para evitar la toxicidad de la mdula sea, la dosis de mercapto-
purina debe reducirse en pacientes que reciben alopurinol. La Fenilbuta zona Fenltolna, tolbutamrda
rirnetidina, un agente usado en e! tratamiento de la lcera pp-
tica, potencia las acciones farmacolgicas de los anticoagulantcs Ritonavir AmlodJronJ, (lsapridJ, Itraconazol,
T sedantes. El metabolismo del sedante dordiazepxido se inhibe midalOlam. triazolam
ro 63% despus de una dosis nica de cimetidina; estos efectos se
m i,m en 48 h despus de suspender la cimetidina. Saqulnavlr Clsaprlda, derivados del cornezuelo de
Tambin puede alterarse el metabolismo si un frmaco ad- cente no, mid~zol~m, tri,'lZol~m
oninistrado al mismo tiempo desactiva en forma irreversible una
5ecobarbital SecoMrbitll1
~i m a metabolizadora comn. En e! curso de su metabolismo
por accin de! citocromo P450, tales inhibidores desactivan la Espirono lilctonil Diyoxinil
mzim.a y afectan su propio metabolismo r el de los otros Sllstra-
iOS de esa enzima. Esto es 10 que ocurre con las furanocumarinas Trol eMldromicina Teofilin ~, metlrredn50lon ~
Enfermedades que afectan el metabolismo podran alterar de manera importante el m etabolismo farma-
colgico en seres hu manos. Sin embargo, hasLa que se obtenga
farmacolgico evidencia suficiente de estudios clnicos en pacientes, tales ex-
135 enfermedades agud as o crnicas q \ JC afectan la estru ct ura o trapolaciones deben considerarse tentativas.
la funcin heptica alteran en forma notable el metabol ismo he- Por ltimo, se sabe que la liberacin de m ediadores inflama -
ptico d e algu no s f rm acos. Tales tras to rnos incl uye n hepatitis torios, d tocinas y xido ntrico relacio nada con in fecciones bac-
alcohlica, cirrosis alcohlica activa o inactiva, hemocromato- tt!rianas o vriCa5, cncer o inflam acin afec tan el m etabolismo
sis. hepatitis activa crnica, cirrosis biliar y hepatitis agud a virica farmacolgico por la desactivacin de enzimas P450 y au mento
o Carmacolgica. Segn la gravedad , estas enCerm edades p ueden de:su degradaci n.
afecta r m ucho las enzimas hepticas que metabolizan los me-
d icamen tos, sobre todo las oxidasas m icrosm icas, lo que alte-
ra la eliminaci n del co mpuesto . Por ejemplo, la vida media de
d ordia?.epxido y diazepam aumentan mucho en pacientes co n
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CAPfTU L O
Desarrollo y regulacin
de frmacos
Barry A. Berkowitz, PhD
Se han descubierto unos cuantos fr macos tiles desde que los a menudo debe optimizarse an ms por razones de potencia,
seres humanos empezaron a ingeri r o inyectarse susta ncias para selectividad, metabolismo farmacolgico}' conveniencia de
regis trar los resuhados (vase La h istoria de la farmacologa, en adm in istracin antes que el frmaco llegue al mercado. Los de-
el cap. 1), pero la mayor parle de los agentes de uso actual se safos regulad ores y demandas crecientes derivados de toxici-
descubrieron}' desarrollaron de ma nera metdica en los lti- dad farm aco lgica real o sospechada despus de la aprobacin
mos 100 anos. Para acelerar el desarrollo de frmacos eficaces y elevan an ms el costo del desarrollo de nuevos frmacos. Por
protege r a los pacientes de la toxic idad de los compuestos peli- la inve rsi n econmica requerida y la necesidad de tene r acce-
grosos, se inventa ron diversas tcnicas farmacolgicas y toxico- so e integrar de manera eficiente mltiples tec nologas, la ma-
lgicas. La avalan cha resultante de nuevos compuestos qumicos yor parte de los frma cos nuevos se desa rrollan en compaias
\' los esfuerzos pa ra comercializarlos ameritaron diversas forma s farmacut icas.
de regulacin legal. Este capitulo describe los mtodos para el Sin embargo, los incentivos del xito en el desarrollo farma -
desarrollo de nuevos frm acos y los aspectos de regulacin far- colgico pueden ser enormes. Se estima que el mercado mundial
macolgica gubernamental en Estados Unidos. de medicamentos en 2007 era de 712 000 m illones de dla res.
Enlre los primeros pasos en el desarrollo de un nuevo frmaco Las ventas m undiales en ese m ismo ao del frmaco con mayo r
~e ncue n t ra el descubrimien to o sntesis de un nuevo compues- venta en el mundo rebasa ron los 12 000 m illones de dlares. En
to el esclarecimiento de un nuevo sitio efecto r farma colgico. Estados Unidos, cerca de 10 a 12% del costo actual de atencin
Cuando se descubre un nuevo f rmaco, los pasos subsiguientes a la salud se ocupa en fannacos de prescripcin. Al mismo tiem-
buscan comprender la interacci n de la sustancia (mecanismo po, la invers in en frmacos puede tener beneficios enormes
de accin) con sus blancos biolgicos. La aplicacin repetida de para la salud. Por ejemplo, por cada dlar-paciente gastado en
esla estrategia da lugar a compueslos con mayor eficacia, poten - medicamentos que cOl1lrolnn In diabetes, colesterol o lu presi n
cia y selectividad (fig. 5- 1). Por ley, deben definirse la seguridad sangunea, se obtienen ahorros en costos por atencin a la .~a lud
vetkacia de los f rmacos antes que lleguen al mercado. Adems de 7, 5 Y 4 dlares, respectivamente.
de los estudios in vitro deben caracterizarse los electos biolgi-
.:os relevantes, el m etabolismo farmacolgico, perfil es fa rmaeo-
.:meticos y, en especial, debe valo rarse la seguridad relativa del DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS
fum aco in vivo en animales antes de poder iniciar estudios fa r-
~colgicos en seres humanos. Una vez que 5e hace la aproba- La mayor parte de los frm:lcos o productos far maco lgicos
dn reg uladora pueden realizarse las pruebas en seres h umanos lluevas se descubren o desarrollan mediante una o mas de seis
ro tres fases antes de considerar la ap robacin del frmaco para estrategias; 1) identincacin de un nucyo sitio ('f{'ctor farmllco-
general. La cuar ta fase que se encarga de la recopilacin de lgico; 2) diseilo racional de \111 nllCvo fir m aco con buse en la
~tos y vigilancia de seguridad adquiere cada vez m s importan- comp rensin de m ecnnismos biologicos, cstmct ura de un recep
.::,}" sigue a la aprobacin para uso general. tor farmacolgico y estructltrtl fllrma colgiGl) 3) lIIudilkuch'lll
Los costos de la investigacin y desarrollo de un solo frm a- quimic:l de Ilna molculll conocida; 4) deteccin d" acti vidad
.:u nuevo que llega al mercado son enormes y van en aumento , biolgica en grandes cant idudl!S de p roductos uat urales, b3.1l>;Os
.:IX! estimaciones desde 150 millones hasta varios miles de mil lo - di! suslancias descubiertas anles o gr.mdes catlogos dt p'pt idos,
aes d e dlares. Slo dos de cada \O f rmacos comercializados cidos nucleicos y oLras 11l0U'ulas orgn icas; 5) biotecnologia y
m:uperan las inversiones en investigacin y desarrollo, lo que uso de genes para producir Xptidos, protenas e info rmncln
rrpresen la una motivacin con siderable para desarrollar ~v en- tiles como objetivos te raputicOS, como foirmacos O con fi nes
exitosas". Es posible que se sinteticen miles de compuestos diagnsticos, }' 6) comb inacin de frmacn~ conocidos para ob-
~ p rue ben cientos de mi les de entre los catlogos de ca 01- tener efectos aditivos o sinrgicos, o para posicionar UI1 f\rmaco
_ lOS para tener un a n ueva iniciativa farmacolg ica, la cual en una aplicacin ternp\ltlco n\l eva.
67
68 St::CCJN I Principios oosicos
bior~ I 20-100
,,~I~ (Funclona
'en pSClel'ltes?)
Eficacia,
Compuwslo
Uder
selectividad,
mecanismo
,
Fase
1
Sint.,i,
qufmic4C,
optimizacin
""""~ --
Met!!ooll smo farmacolgico, valoracin de seguridad
... ..,
o
Mos (promedio)
2
INO NOA
8-' 2tJ
(expira la patente
(nuevo frmaco (nueva solicitud 20 aoos despus
experimen tal) farmacol6glca) de pres entar la solicitud)
FIGURA 5-' Proceso de desarrollo y prueba necesa rios para que un frmaco l legue al mercado en Estados Unidos. Alg unos de los requerimientos
podd<ln ser distintos para farmatos utilizados en enfermedades que ponen en peligro la vidil.
a:tividad til se estudia ms en busca de posibles efectos adver- Los compuestos elegibles que sobreviven el proceso de se-
~ en otros rganos, incluidos los sistemas respiratorio, gastro- lecci n inicial deben evaluarse con cuidado en busca de riesgos
intestinal, endocrino y nervioso central. potenciales antes y durante las pruebas cln icas. Segn el uso
Estos estudios pueden sugerir la necesidad de una modificacin propuesto del frmaco, las pruebas de toxicidad prec1nica in-
quirnJca adicional (optimizacin del compuesto) para alcanzar cluyen la mayor parte O lodos los procedimientos mostrados
propiedades fa rmacocinticas o farmacodinmicas ms conve- en el cuadro 5 1. Aunque ninguna Sustancia puede certificarse
Dientes. Por ejemplo, es posible que los estudios de administro- como completamente "segu ra" (libre de riesgo), el objetivo es
On oral muestren que el frmaco se absorbe poco o se metaboli- estim ar el riesgo relacionado con la exposicin al frma co elegi-
la rpido en el hgado; tal vez est indicada la modificacin para ble y considerarlo en el co ntexto de las necesidades teraputicas
.uejorar la biodisponibilidad. Si el frmaco debe administra.rse y la duracin probable del uso del compuesto.
por un periodo prolongado se realiza una valoracin del desa- Los objetivos de los estudios de toxicidad prec1nica incluyen
rrollo de tolerancia. Para compuestos relacionados o que tienen identificacin de toxicidad humana potencial, diseo de prue-
mecanismos de acci n similares a los ya conocidos que cau~ n bas para definir mejor los mecanismos txicos y prediccin de
drpendencia fisica o psicolgica, tambin se estudia el potencial los efeClos txicos especficos}' los ms relevantes para vigilarlos
de- ~u so . Adems se examinan las interacciones farmacolgicas. en los estudios clnicos. Adems de los estudios que se mues-
El resultado deseado de este procedimiento de deteccin (que tran en el cuadro 5-1 es conveniente hacer varias estimaciones
debe repetirse varias veces con anlogos congneres de las mol- cuantitalivas. I::stas incluyen la dosis sin efeclo, que es la dosis
ada.s originales) es un compuesto lder, es decir, una guia elegi- mxima con la que no se observa un efecto txico especificado;
-* para un nuevo frmaco exitoso. Se presentara una solicitud la dosis letal m lnima, que es la dosis ms baja que mate a cual-
.:ir patente para compueslo nuevo (una patente de materia) que quier an imal de experimentacin, y si es necesario, la mediana
115 mcaz o para una aplicacin teraputica nueva o no evidente de dosis letal (LOso)' la dosis que mata a cerca del 50% de los
una patente de uso) para una entidad qumica ya conocida. animales. En la actualidad, la LDo se estima a partir del menor
nmero de animales posible. Tales dosis se usan para calcular la
dosis inicial que va a intentarse en seres humanos, casi siempre
SEGURIDAD PRECLINICA y PRUEBAS lomada como un cenlesimo a un dcimo de la dosis sin efecto
DE TOXICIDAD en nimales.
E.s important reconocer las limitaciones de las pruebas pre-
Tddos los frmacos son txicos en alguna dosis. La bsqueda de la cl nicas, que incluyen las siguientes:
~d n correcta de las toxicidades limitantes de los frmacos 1. Las pruebas de toxicidad requieren mucho tiempo y son cos-
el indice teraputico que compara los beneficios y Jos riesgos tosas. Se necesitan dos a se is aos para recopilar y analizar
"un nUe\'o frmaco es parte esencial del proceso de desarrollo de
_ nuevo frmaco. La mayor parle de los f~rmacos experimen-
los datos de la toxicidad y paro estimar el ndice terapeutico
(una comparacin de la cantidad que causa el efecto terapu-
Iaies DO liega al mercado, pero el arte del descubrimiento y desa- tico deseado con la cantidad que tiene efectos txicos; cap. 2)
-"lo de frmaco s es la valoracin eficaz y el manejo del riesgo antes que el frmaco pueda considerarse listo para prol>arlo
%ulu- al beneficio y la evitacin no total del riesgo. en seres humanos.
"'l:.-:Jdad ilguda Casi siempre d os espedes, dos vlas. ldenllfiCilr la dosis sI n efecto y la dosis m3xlMa toleJada. En ~19U"Q~ casos, idemlflcar
la dosis agud~ let<al en cerca del 50'16 de los animales.
-4IIIiOdad subagu da o Tr@ sdosis,dosespecies. Talvez sean n ecesMio~ dos se m~nu a t"H mese~ de prueba antes del estudio ClfI'IIOO. M~n tr/l$
-:onica mayor es la duracin del u~ clnico esperaQ, es m.is p rolongada la prueba sublrgud.... Determjn~Jtos efeclo~ fisiolQltos
bioqulmicos.
-.3Oddadcrnica Especies r~dores y no roedores por ~ 6 meses. Nece~rias cUllndo pretende unrse el r:lJlrr ~~u en seres humanM por
periodos prolongados. Casi nunca es concurrente con Mtudio5 clinlcos. Determinarlos mismos pllr.limetros de VlIlOrllCin
_No
que en las p fl.Jeb.:ls de tox lcid... d suMguda.
~ en el desempe o Dos especies, casi siempre un roedor y conejos. Efe-cIO) dI! lil prlleb a en el compo rtamiento de npltrellmiento del Inirnill,
su reproduccin, parto, progenie, defectos ~ongnitos. desarrollo posnatal.
~J carcing eno Dos al'los. dos especies. Necesaria cU8rldo el f~rm(lco preterlde usarse en sere! hum ~ n Ol por po!riodo~ prolon~ado s.
Identificar patol ogla macroscpIca e hi stolgica.
~ mllt~geno Efectos de la prueba en I~ e~ tabilidad gentica y mutaciones en bacterias (prueb ... de ArnO:"~J o cilul85 de mamifcro en
cu l li~ o; prueba letal domirlante y efecto claswgnlco en r('ltone~.
~a experimental Determinar la sec uencia y los mecanismos de accin toxica. Descubrir los genes, pro tenas y vlas implicadas. Desarrollar
nuevos mtodos para valorar la toxicidad; usar modelos asistidos por comput adora.
-
70 SECCiN I Prilldpio~ b;hkos
2. Tal vez sean necesilrias gnlndes cantidades de animales para resullados de un estudio , linico. Por ejempl o, algu nas enferme-
obtener &ItOS p redinlcos v(\l!dos. I.{l.~ cienliflCllS estn pre ~ dades alteran la farmacocintica de los compuestos (caps. 3 y 4).
ocupados por tal situacin y se ha progresado en la reduc- La s concentraciones de los componentes sangu neos o hsticos
cin d~ las cantidades n:queridas para obtener datos vlidos. que se vigilan como medida del efecto del nuevo agente pue-
Lus mtodos de cul tivo cdular t' hstko in vitro y los mode- den modificarse por otras enrermedades u otras sustancias. Los
los cum pu Lac.ionales se utilizan cada vez ms, pero su valor intentos para evitar este riesgo casi siempre incluyen la tcnica
prcdictivo an es limitado. Sin tmb;rgo, algunos segmentos cnlZada (cuando es factible), as como la seleccin y asignacin
dtll publico intentan detener las pruebas C!l anima1".'! con la apro'piadas de pacientes a cada uno de los grupos de estudio.
creencia infund~da de que ya no ion necesMias. Para esto es necesario hacer pruebas diagnsticas precisas, co-
3. Las extrapolaciones dd ndice uraputicoylos daTOS de TOxici- nocer los antecedentes mdicos y farmacolgicos (incluido el
dad de anim ales a seres humanos son razo nablemente predic- uso de drogas rec reativas) yel uso de mtodos con validez esta -
liV05 para 111lich..u , pero no para tooos lo:'> efecros tx!cos. r.n d lslica pam la dist ribucin al azar de sujetos a grupos de estudio
la b(lsqueda de un proee~o mejorado SO" rorm un Consorcio particulares. Cada vez hay Jll3 S inters en analizar las variaciones
de Pruebas Pudictivas de Segllrldad (Predlctive Safety Testing genticas como parte del estudio que pudieran influir en que
COlJso/'tiulII) de dnco de ICis cnmpaias farmacuticas ms una persuna responda a un frmaco particular.
s ru l\des de Amrica, COI'I 111 fu ncin de advertencitl de la Food
alld Drug AJmin is rrarloll (rD A) para compilrti( mtodos de C. Tendencias de sujetos y observador,
laborato rio desarrollados de manera interna a fin de prcmosti.
y otros fadores
car la beguridad de los nuevos tratamientos antes de probarlo.~
en ~res humanos. En 2007, este grupo present a la FDA un La mayora de los pacientes tiende a responder en fonna positiva
conjunto de biomarcadores de daflo renal temprano. u cualquier intelVendn teraputica realizada por perM)nal intere-
4. Por razones estadsticas, es poco probable que se detecten los sado, atento y entusiasta. L1S manifestaciones de este fenmeno en
efectos adversos raros. d sujeto es la respuesta placebo (del latn "complacere") y podra
incl uir cambios fi siolgicos y bioqumicos objetivos, adems de
cambios en las molestias subjetivas relacionadas con la enferme-
EVALUACiN EN SERES HUMANOS dad. La respuesta placebo casi siempre se cuantifica mediante la
administracin de un material inerte con apariencia, olor. consis-
Menos de un tercio de los frmacos valorados en estudios clni- te ncia, etc., idnticos a la forma de dosificacin activa. La magnitud
cos llegan al mercado. La ley federal de Estados Unidos y las con- de la respuesta varia mucho de un paciente a otro }' tambin podrfa
sideraciones ticas establecen que el estudio de nuevos frmacos estar influida por la duracin del estudio. Asimismo existen efectos
en personas se realice ~gn los lineamientos ms estrictos. Sin adversos y "toxicidad" del placebo, pero casi siempre son subjeti-
embargo, los resultados con validez cientfica no se garantizan vos: molestia gi~trica, insomnio, sedacin y ms.
slo con cumplir las regulaciones gubernamentales; el d iseo y Los efectos de la tendencia del sujeto pueden cuantifi carse, y
ejecucin de un buen est udio clinico req uiere personal de varias dism inuirse en relacin con la respuesta medida dura nte el tra-
disciplinas, incluidos expertos en ciencias basicas, en ciencias cH- tam iento activo, po r medio de un estudio ciego. Esto implica el
nicas, en estadstica y otros. La neces idad de un diseo yejecu- uso de un placebo como se describi antes, administrado a los
cin cuidadosos se basa en tres factores de confusin principales mism os sujetos en un diseo cruzado, si es posible, o a un grupo
inherentes al estudio de cualquier frmaco en seres humanos. testigo separado. La tendencia del observador puede considerar-
se si se oculta la identidad del medicamento que se usa, placebo
o fo rma activa. ta nto a los sujetos como al personal que evala
Factores de confusin en estudios clfnicos las respuestas de ellos (d iseo doble ciego). En este d iseo. una
A. La historia natural variable de la mayor parte tercera persona conserva el cdigo que identifica cada paq uete
de medicamento; el cdigo no se rompe hasta que se hayan re-
de las enfermedades
copilado todos los datos clnicos.
Muchas enfermedades tienden a aumentar y disminuir en grave- Es ob,io que los efE!(;tos farmacolgicos que se observan en los
dad, algu nas desapa recen en forma espontnea, incluso a veas el estudios dnicos estn afectados pore! paciente que toma los frma-
cncer. Un buen diseo experi mental toma en cuenta la historia cos en la dosis y frecuencia prescrita. En un estudio fase 2 reciente,
natural de la en ferm edad mediante la evaluacin de una pobla- en los anlisis sanguneos se descubri que un tercio de los pacien-
cin lo bastante gran de de sujetos en un periodo sufici ente. Se tes que dijeron haber tomado el frmaco no lo tomaron. El apego
obtiene proteccin adicional contra errores de interpretacin por teraputico con protocolos es un elemento necesario a considerar.
las flu ctuaciones de la enfermedad m ediante un diseo cruzado,
que consiste en alternar periodos de administracin del frma-
co de p rueba, un placebo (el cont rol) y el tratamiento estandar Food and Drug Administration
(control positivo) si lo hay, en todos los sujetos. Estas secuencias
se varan en fo rma sistemtica, por lo que distintos subgrupos de Es responsabilidad de los que buscan comercializar un frmaco
pacientes recibe n todas las secuencias posibles de tratamiento. probarlo y presentar evidencia de su seguridad y eficacia relativas.
La FDA es el cuerpo administrativo que supervisa el proceso de eva-
luacin farmacolgica en Estados Unidos y otorga su autorizacin
B. La presencia de otras enfermedades
para la comerciali7.acin de nuevos productos fa rmacolgicos.
y factores de riesgo Fuera de Estados Unidos, la regulacin y aprobacin farma-
Las enfermedades y factores de riesgo conocidos y desconocidos colgica del proceso de comercializacin casi siempre es sim ilar
(incluidos los estilos de vida de los sujetos) pueden influir en los a la de ese pas.
CA PfTULO 5 Drsarrollo y regulacin de frmacos 71
CUA DRO 5-2 Leg islacin mayor referente a frmacos en Estados Unidos
....Jne Food and Orog Act 01 1906 Prohibi el eliquetado errneo y la adulteracin de los frmacos.
"'~ment (1912) to the Pure Food and Prohibi las ded<lr<ldones publicit<l,ias falsas o fraudulentas.
"""Aa
-.:.r.tson Narcotlc Act 01 1914 Estable<:i regul<lciones para el uso de opio, opiceos y cocalna (se agreg la marihuana en 1937).
;".OCJd. Orug, and Cosmetlc Act of 1938 Oblig a que los nuevos frmacos fueran segI.Jros y pI.JIOS (pero no requera prueba de eficaCia). Reforzada
por la FOA.
IUham-Humphrey Act of 1952 Otorg a la FOA el poder de determinar cules prodl.Jctos podlan venderse sin prescripcin.
'~U\ler-Harris Amendments (1962) to the Exigi prueb a de eficacia, as como de seguridad, para los frmacos nuevos liberados desde 1938;
::ood, Orug, and Cosmetic Act estableci lineamientos para reportar Informacin sobre reacciones <ldversas, pruebas cllnicas y publicidad
de f rm acos nuevos.
XTIprehensive Orug Abuse Prevention and Esboz colltroles estrictos par<l la manufactura, diStribI.Jcin y prescripcin de frmacos Cleadores de
Cx:rruol Act (1970) hbito; estableci esquemas y programas farmacolg icos para prevellir y Irat<lr la drogadiccin.
Ckphan Orug Amendmenls of 1983 Dio illCen tivos para el desarrollo de frmacos a fin de tratar enfermedades con menos de 200 000 p<lcientes
en Estado$ Unidos.
~ PTice Competition and Patent Resto- Abrevi las solicitudes de nuevos frmacos para hacerlos genricos. Exigi datos de bioequivalencla.
'lIOOn Act of 1984 Duracin de patente prolongada por la cantIdad de tiempo de relr<l50 CilusaOO poi" el procesarle revisin de
la FOA. No puede ser mayorde cinco ar\os ni extenderse ms de 14 anos despus de la aprobacin de la NOA.
~ption Orug User Fee MI (1992, reau- los fabric<lntes p3I}<ln t<lrif<lS <1 los usuarios por clenas solicitudes de frm<lcos nuevo'>..
7.FIZada en 2007)
::JIeury Supplement Health and Educa tion Est<lbleci estndares con respecto a Jos complementos dietticos, pero prohibi la revisin comple t<l de
11(1 (1994) 1<1 FDA de complementos y productos botnicos como frmacos. Exigi el establecimiento de etiquet<l
con informacin nutrimental y de ingredientes especificos que define a los complementos dietticoS y los
cI<lsiftca como pafte del suministro alimentario, pero permite la publiC<lcin no regul ada.
3oI:errorism Act of :ZOO:Z Intensific los controles de agentes biolgicos peligrosos y toxinas. Busca proteger la seguridad de
alimentos, agua o aporte farmacolgico.
~ and Orug Admlnlstratlon Amendments Otorga <1 la FDA mayor /II.Jtoridad sobre la comercializacin de frmacos, su etiquetado y pI.Jbl icid~d dired~
J,a of 2007 al con5I.J midor; exige estud ios posteriores a la aprobacin, establece sistem as de vi gilancia activa, hace ms
visibles las operaciones de estudios cllnlcos y re sultados para el pblico.
.~--~--------------
La autoridad de la FDA para regular los frmacos deriva de poco sanitarias y poco ticas en la industria empacadora de car-
~aci n especfica (cuadro 5-2), Si no se ha demoslrado que ne. Ell;edeml Food. Drug. l/ud Cosmetic Act de 1938 fue en grnn
.a medicamento sea "seguro y eficaz" parJ. un uso determinado medida Ulla r~a,ci n a las muer!!:s relacionadas con d uso de una
eD pruebas bien controladas. no puede ingresar al comercio in - preparacin de sulfonamida vendida antes de someterla a prue-
restaral para este uso.' bas. tanto d~ la sal prindpal como de su exdpiente, La talidomida
Por desgracia. "seguro" puede tener diferentes signifi cados es Wl ejemplo de Wl f rmaco que alter los metodos de prueba
NR el paciente. parol el mdico y para la sociedad. Es imposible farmacolgica y estimul la legislacin para la regulad/m farma -
Jemoslrar la ausencia compllda de riesgo. pero es probable que colgica. Este agente se introdujo en Europa en 1957- I<J5R cnn r.
a publico no comprenda este hecho. ya que a menudo asume base en pruebas an imales de liSO frecuente en ese momcntn. se
n
op- cualquier medicamento que se vende con la aprobacin de vendi como un hipntico "no t6xico pata el tratamicnto (lc la
.;i. FDA debe estar libre de M efeclos colaterales" gra\'e~. Dicha nausea mMutlna durante el embarazo. En 1%1 ~ publirnron rc-
.:IJIlfu.sin es un factor importante en el litigio e insatisfaccin portes sugestivos de llllC la talidomida era la caU!".a del incremcmu
.::a::J aspectos de los frmacos y la atencin mdica. espectacular en la Incidencia de un defecto congnito ran) llamado
La histo ria ele la regulacin farmacolgica (cuadro 5-2) refleja focomelin. un trastorno con ncortmniento o ausencia cornpld U~
qrjos fenmenos de salud que desencadenaron cambios impor- las ex.lremidndcs. Los esw dios epidemiolgicos aportaron eviuell-
antes en la opinin pblica. El Purc Pood and Drug Act de 1906 cin de la relnc!n de eSle defecto con elllsu de taliuumiua UUr..L!lte el
ronvirti en ley como respuesta a las revelaciones de prcticas primer trirn~strt del tmbaraw y el frmaco ~e retir del mercado
en todo el mundo. Se estima que 10 000 niilos Iii1.cieron con defec-
tos congnilos por 101 exposicin materna a este solo agente. La tra-
.~ue la FDA no con trola en fOlm3 dir~cta el comercio de frmacos dentro
_ ~t ad05. diversas leyes e,latal~. y fedfrales controlan la producci6n y co gedia condujo a la necesidad de pruebas ms extensas de efectos te-
.acalizaci6n interestatales de frmaco . ratgenos para los frmacos nuevos}' tuvo una funcin importante
72 SECC iN I Principios bsicos
en la estimulante autorizacin de las Enmiendas KefaLlVer-Harris con detalle a un nmero modesto dt: pacienles (100-200). Puede
de 1962, aunque entonces el frmaco no estaba aprobado para uso utilizarse un disefo con ciego sencillo, con un pl acebo inerte y
en Estados Unidos. A pe~ar de su desastrosa toxicidad [da! }' los un frm aco activo (control positivo), adlms del producto expe-
efectos en el embarazo, la talidomida es un frmaco relativamen- rimental. Por lo general. los estudios tase 2 se hacen en centros
te seguro para todos los ~rc."s humanos distintos al feto. Incluso clnicos especi ales (p. ej., hosp itales universitarios). En esta fase
el riesgo ms grave de toxkidad podra evitarse o manejarse si se puede detectarse una mayor variedad de efectos txicos. Los es-
comprende, y a pt'Sllr de su toxkidad ahora 1" FDA permite el uso tudios fase 2 tienen el ndice ms alto de fracasos fa rmacolgicos
limitado de talid{)mida como inmunorrcgulndor potente y para el }' slo 25% de los frmacos innovadores avanzan a la fase 3.
tralalllicntn dc cierms formas de lepro. En la fase 3, e! f r maco .s~ evala en un mayor nmero de pa-
cientes , on la enfermedad determinada (casi siempre miles). paro
el mejorestablenmiento y confirmacin de la seguridad y la efica-
Estudios clnicos: ellND y la NDA da. Con la informacin reunida en las fases l y l.los estudios fase
Una \'eO'. q ue se considem que d f rmaco est listo pa ra estu- 3 se disean para disminuir errores causados por los efectos pla-
dia.rse en seres humanos llt:bt: presentarse un A\'lso d e Exen- cebo, la evoluci n variable de la enfermedad, etc. Por 10 tanto, a
cin Experilm:nlal Reclamada para un Nuevo Fannaco (INO, menudo se utilizan tcnicas doble ciego y cru7.adas. Por lo general,
NQ';'~ ufClnimed fI,'nligutio/lal Exempliotlor a Nc w Drug) los estudios fase 3 se llevan a cabo en instituciones similares a las
(fig. 5-l). El IN D incluye 1) info rm acin soure 1.. composicin anricipadas para el uso final del frm aco. Los estudios de esta fase
}' (uenlt' dt'l frmaco; 2) informacin qu!mica y de manufactura: pucclen ser difciles de disear y ejecutar, casi siempre son cos-
3) todos los datos de los es tudin~ ~n an i m~lcs: '1) planes cIJnicos tosos por la gran cantidad de pacientes incluidos}' de datos que
y protocolos propuestos; 5) nombres )' crl'dcnci alcs de los mdi- deben reunirse y analizarsl. El f rmaco se formu la en la manera
cos q ue rcalizarlin los estudios clnicos, )' 6) compilacin de los que se pretende lanzar al mercado. Por lo general. los inyestigado-
d~tos clave relevantes para -=studiar el frm aco en pt'rsonas que res son especialistas en la enfermedad que se trata. Ciertos efectos
,~e pondr a disponiuilidad de los inve~ti gnd orcs y sus consejos txicos, soure todo los causados por procesos inmunitarios, pue-
de revisin institucional. den resultar aparentes por primera vez en la fase 3.
A mlnudo se requieren cualro a seis aos de pruebas clnicas Si la fase 3 cumple las expectativas se solicita lo. autorizacin
para acumular y analizar los datos necesarios. Las pruebas en para comercializar el nuevo agente. La ap robacin de comlrcia-
seres humanos se inician despus de completar estudios sufi - Iizan requiere la presentacin de una Solicitud de Frmaco
cientes sobre toxicidad animal aguda y subaguda. Las pruebas de Nuevo (NDA, New Drug A pplicatioll ) (o para productos bio -
seguridad crnica en animales, inclu idos estudios de carcinoge- lgicos, una Solicitud de Licencia Biolgica [BLA, Bi%gical -
nicidad. casi siempre se hacen al mismo tiempo que los estudios cense ApplicationJ) a la FDA. A menudo, la solicit ud contiene
clnicos. En cada una de las Ires fases fo rmales de d ichos estu- cientos de volmenes, reportes completos de todos los datos pre-
dios, los voluntarios o pacientes deben estar info rmados sobre el clinicos }' cln icos referentes al fr maco en revisin. El nmero
estado de la investigacin del frmaco, as como de los posibles de sujetos estudiados como apoyo de la NDA ha ido en aumento;
riesgos; adems, se les debe pcnnitir declinar o consentir a par- hoy en dia el promedio es mayor de 5 000 pacientes para los fr -
ticipar y recibir e! frmaco. Estas regulaciones se basan en prin- macos nuevos con estructura novedosa (nuevas entidades mo-
cipios ticos establecidos en la Declaracin de Helsinki. Adems leculares). La du racin de la revisin de la FDA que cond uce a la
de la apro bacin de la organizacin patrocinadora y la FDA, un aprobacin (o negacin) de la NDA varia ent re meses y aos. Se
consejo de revisin institucional (IRB) del centro en el que se asignan aprobaciones prioritarias para productos que represen -
realizar e! estudio farmacolgico c1lnico debe revisar y aprobar tan mejoras signific ativas en comparacin con los productos
los planes cientificos y ticos para pruebas en seres humanos. existentes en el mercado; en 2007, la mediana de tiempo para la
En la fase 1 se establecen los efectos del frmaco en fun cin aprobacin prioritaria fue de seis meses. Las aproba ciones estn -
de la dosis en un pequeii.o nmero (20-100) de voluntarios sa- dar, que tardan ms tiempo, se asignan a productos considera-
nos. Aunque el objetivo es enconlrar la dosis mxima tolerada, dos similares a los que hayen el mercado: en 20071a mediana de!
el estudio se disea para evitar la toxicidad grave. Si se espera tiempo para aprobacin estndar fue de 10.2 meses. En casos en
que el frmaco tenga toxicidad significativa, como en el caso de los que se percibe una necesidad urgente (p. ej., quimioterapia
tratamiento para cncer y sida, en la fase 1 se emplean pacientes para cncer), puede acelerarse el proceso de pruebas preclnicas,
voluntarios con la enfermedad, en lugar de voluntarios normales. dinicas y revisin de la FDA. Para las enfermedades graves, la
Los estudios fase 1 se realiz.an para establecer los limites probables FDA perm ite la comercializacin extensa, pero cont rolada, de
del intervalo de dosis clnicas seguras. Tales estudios pueden ser un nuevo frmaco antes que se completen los estudios fase 3;
no ciegos o ~a biertos": o sea, que tanto los investigadores como para enfermedades que ponen en riesgo la vida, puede permitir
los sujetos saben lo que se administra. Otra opcin es que Se'.In la comercializacin controlada incluso antes que se completen
"ciegos" y con grupo testigo con placebo. La eleccin del diseo los e!>tndios fa se 2. Cerca de 50% de los frmacos en estudios fase
depende del frmaco. la enfermedad. objetivos de los investigado- 3 llegan a comercializacin temprana controlada.
res y consideraciones ticas. Mw;hos efectos txicos predecibles Una vez que se obtiene la aprobacin para vender un f rma-
se detectan en esta fase. A menudo se hacen mediciones farma - co, inicia la rase 4. Esto constituye la vigilancia de la seguridad de!
cocinticas de absorcin, vida mcclia }' metabolismo. Los estudios nuevo f rmaco en las condiciones reales de uso en grandes canti-
fase 1 casi siempre se realiz.an en centros de investigacin, a cargo dades de pacientes. La importancia del reporte completo y cuida-
de farmaclogos clinicos con entrenamiento especial. doso de la toxicidad por parte de los mdicos despus del in icio de
En la fase 2, el f rmaco s~ t'studia en pacientes cOllln en!erme- la comercializ.acin puede apreciarse si se nota que muchos efectos
dad, para conocer su eficacia Cprueba de concepto") }' las dosis inducidos por f rmacos importantes tienen una incidencia de 1 en
C]ue v~n " m arse en cualquier estudio de seguimiento. Se estudia 10 000 o menos y que al),,'llnos efectos adversos pueden hacerse
CAPTULO 5 Desarrollo y regulacin de frmacos 73
aas aparentes despus de la administracin crnica. El tamao mo. A diferencia de un estudio fase I con estudios dosis respuesta,
* la muestra requerida para descubrir fenmenos o toxicidad in- en este estudio fase Ose administra un nmero limitado de dosis.
~ por el frmaco es mu}' grande para algunos efectos poco Tales estudios no se disearon para ser teraputicos.
..-nunes. Por ejemplo, es necesario que se expongan \'arios cientos
.. miles de pacientes para que se obsen'e el primer caso de algn
di!cto txico que ocurre con una incidencia promedio de 1 en Reacciones farmacolg icas adversas
. 000. Por lo tan to, los eectos farmacolgicos de incidencia baja Una reacci n adversa a un frmaco es una respuesta daina o no
suelen detectarse antes de la fase 4, sin importar el cuidado con intencional. Se dice que las reacciones fa rmacolgicas adverSaS
csque se realicen los estudios. La fase 4 no tiene duracin fija. constituyen la cllarta causa ms frecuente de llluerte, antes que
El tiempo desde el registro de una solicitud de patente}' la la muerte por enfermedad pulmonar, sida. accidentes y en ac-
JiPrObacin para comercializacin de un nuevo frmaco puede cidentes automovilistcos. La FDA estima adems que ocurren
r de cinco aos O mucho ms prolongado. Como la vida de 300000 fe nmenos adversos prevenibles en los hospitales. mu-
-.a patente en Estad os Unidos es de 20 aos, el propietario chos como resultado de confundir informacin mdica. Algu
,;Ir b patente (casi siempre una compaa farmacutica) tiene
nas reacciones adversas, como la sobredosis, efectos excesivos e
~os exclusivos para comercializar el producto slo durante
interacciones farmacolgicas, pueden ocurrir en cualquier pero
~riodo limitado despus de la NDA. Ya que el proceso de sona. Dichas reacciones se presentan slo en pacientes suscep-
~n de la FDA puede ser prolongado. a veces se agrega el tibles; inclu}'en intolerancia, idiosincrasia (a menudo de origen
ba!lpo que se ocupa en la revisin a la vida de la patente. Sin gentico) )' alergia (casi siempre mediada por mecanismos in-
embargo. la extensin (hasta cinco aos) no puede aumentar la munitarios). Durante el lND y los estudios clnicos fases 1 a 3. y
rz total de la patente a ms de 14 aos despus de la aproba- an tes de la aprobaci n de la FDA . todos los fenme nos adversos
.,:,00 de la NDA. Hasta 2005, la vida eficaz de patente promedio
(graves, con peligro para la vida, discapacitantes, razonablemen
=u=a los farmacuticos importantes era de II aos. Despus de te relacionados con el frmaco o inesperados) deben reportar-
a~iraci 6 n de la patente. cualquier compaa puede producir se. Despus de la aprobacin de 1;1 FDA para comercializar un
c. fi:rma co, registrar una ANDA (AND abreviada), demostrar la f rmaco, deben continuar la vigilancia. evaluacin}' reporte de
. i"3.Iencia requerida y. con la aprobacin de la FDA, vender el cualquier fenmeno adverso en los pacientes que est r~lacio
:IiI::i:::l2CO como un producto genrico sin pagar costos por licen-
nado con el uso del compuesto, incluidos sobredosis, accidente,
.:-.a.al propietario original de la patente. Enla actualidad, 67% de falta de la accin esperada, fenm enos que ocurren por el retiro
prescripciones en Estados Unidos son para frmacos gen- del f rmaco y ren menos inesperados no listados en la etiqueta.
~ Incluso los f rmacos basados en biotecnologia, como los los fenmenos que son graves e llespcrados deben reportarse a
....."Ucrpos }' protenas. ahora califican para designacin como la FDA en menos de 15 das. En 200B.1a FDA empez a publicar
~co y esto ha generado preocupaciones de regulacin. una lista trimestral de los frmacos en invest igacin por posi
l-na marca registrada es el nombre patentado de un frma- bies riesgos de seguridad. 1 ~1 capacidad para predeci r y evitar las
! casi siempre est registrado; este nombre registrado puede reacciones farmaco lgicas adversas. y para optimi7.ar el Indice
-:rottgerse por mt.'ios legales. siempre que se use. Un producto teraputicO del frmaco es IlJl objetivo cada yez 1ll~S impnrtante
;alente genrico no puede venderse con el nombre comer- de la farmacogentica y la mt:dicina personalizada.
a menos que tenga una licencia especfica. y a menudo se
illSigna con el nombre oficial ("genrico"). La prescripcin de
~cos se describe en el capitulo 65. Frmacos sin inters comercial, tratamiento
TI proceso de aprobacin farmacolgica de la FDA es uno de
bctores limitantes de la velocidad para el periodo que taro
de enfermedades poco comunes y filantropla
tIJl medicamento en llegar al mercado}' a los pacientes. El Los frmacos para cnfermcdadt:5 poco comunes, llamados orp/llm
a.rsmpriol1 Drug User Fee Act (PDUFA) de 1992, autorizado de drugs (si n interes comercial). pueden ser di ficHes do! investigar.
marro en 2007, intenta aumentar la disponibilidad de rt!cursos desarrollar)' comercializar. Ddx:n estahlecerse las pruebas de 1>( '
a b FDA para el proceso de aprobacin farmacol siCl y para guridad }' eficacia fn rmacolgicas C'll pt:lluens poblacio\\es, p<;ro
~ota r la eficiencia mediante el uso de tarifas obtenidas pur ~sto puede implictH un proceso complejo. Adefmis. com(\ la in.
o:ompaas que produzcan ciertos rrmacos}' productos bio vestigacin bsiQI de In tlsiopiltologia y lll C'calli~mos de la.q enfer-
_ para seres humanos. medades furas recibe rclmivamentc poca at..m:in o recursus, tan-
g proceso de desarrollo farmacolgico secuencial y lineal tradi- to en illstituciones a;admicos como industriales, es prubable que
.;aal descrito antes experimenta cada Ve't ms modifkaciones en haya pocos sitios o;:fectoref. mcionoles reconocidos para la accln
~to para acelerar en forma segun los estudios clnicos que de lus frmacos. AsimiSlllo. el costo del desarf(lllo dI;" un frm<lco
!'I"'DpOI"Cionan la "prueba de mecanismo" de accin}' la ~prueba d~ puede influir ml1cho ~Jl las prioridadrs cuando la pobladn de
~o" de que el f rmaco funciona en la enfermedad dctermi inters es relATivament e pequea. El 311Rpido pnr<'L c:1 do.:sanollo
~ En estas nueV'J.s estrategias, ciertas actividades de desarrollo, de illetlicamentos pnra enf~ rmedades VUW comunes ..,U~ llQ re
m estudios completos dc dosis-respuesta, el trabajo de for - ciben atencin prioritaria de la industria tradicional recibe ,aJa
_be,,' n farmacolgica final y los estud ios de toxicologa n largo
pueden posponerse. Se espera que dicha estrategia t!nfoque
vez m.~ ape}'o filant rpico o mcdianlt: Tl.'cursos de fundacio nes
no lucrativas, como la Cy5tic Fibrosis FUImlarion. lu I-fulJrillgtm'$
m:ursos en medicamentos con mayor probabilidad de xiTO Dise(ISe Socicty of America y la Gales FuundatWII _
disminuya las fallas en etapas avanzadas. En un ejemplo Se El OrpluJr Drug Act de 1983 proporciona incentivos para el
- un estudio clnico fase O(fase cero) para estudiar las propie desarrollo de frmacos para el tratamiento de una enrermedad o
fa nnacodinmicas y farmacocinticas de un fr maco, y su trastorno raros, definidos como "cualquier enfermedad o trastorno
~ con biomarcadores tiles }' con mediciones del mecanis que (a) arecte a menos de 200 000 personas en Estados Unidos, o
74 SECCiN I Principios bsicos
El autor agradece al Dr. Joh n Holaday por sus comentarios sobre e l descu brimiento y desarrollo de los f rmacos antlangiognicos.
t Los estud ios de caso son il ustra tivos y muy condensados. Presentan fenmenos clave, pero no siemp re se sealan todos los fenmenos,
colaboradores y contribuciones.
(b) que afecte a ms de 200 000 personas en Estados Unidos, pero DiMasi JA: Risks in new drug development: Approval success rates for
para el cual no hay una expectativa razonable de que el costo del invt'Stigalional drugs. elln Pharmacol Ther 2001 ;69:297.
desarrollo y disponibilidad de un fnnaco e n Estados Unidos para DiMasi JA: Rising research and development costs for nel'" drugs in a
tal enfermedad o trastorno se recupere con [as ventas de tal frmaco (Ost eontaillment environmen t. ) Health Eco n 2003;22: 151.
en E.~tados Unidos". Desde 1983, la fDA aprob para comerciali- tvans RP: Drugand Biological DCI,e1opmcnt: From MoleO/le to ProdllCl
zacin ms de 300 orp/an dmgs para el tratam ie nto de ms de 82 IImi Bcyond. Springcr, 2007.
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CA P1T U LO
C ASO CLNICO
L"n adolescente es atendido en el consulto rio de un cirujano mmHg. Al sentarse, la frecuencia cardiaca aumenta a 140 Ipm,
dmtista para extraerle la muela del juicio impactada. Est su presin desciende a 80140 rnmHg y se siente muy aturdido.
muy nervioso, al grado de que el dentista decide administrarle Se coloca al paciente en un sof y reposa 30 mino Al final de
en sedante para calmarlo. Despus de la administracin del ese lapso puede sentarse sin presentar sntomas y 15 min mas
6.rmaco (prometazina), el jovencito se relaja y se le extrae la tarde puede estar de pie normalmente. Qu efectos tuvo la
piaa, sin complicaciones. Sin embargo, al ponerse de pie, pa- prometazi na en el sistema nerv io~o autnomo que originaron
idece intensamellte y se desmaya. En el suelo rpidamente re- los sntomas y los signos del paciente? Por qu se aceler su
mpera el conocimiento, pero su frecuencia cardiaca es de 120 frecuencia cardiaca}' descendi su presin arterial?
latidos por minuto (lpm) y su presin arterial slo de 110170
ftrcostumbre se ha dividido al sistema nervioso en central (SNC; El sistema nervioso tiene algunas caracterslicas que comparle
~alo y mdula espinal) )' perifrico (SNP; tejidos neuronales con el sistema endocrino, otro gran sistema que regula fundones
:iKn. del SNC). La seccin motora (eferente) del sistema nervioso corporAles; comprenden integracin en zonas corticales superio-
~e dos grandes subdivisiones: los sistemas autnomo }' so- res; la posibilidAd de In flu Ir en fenmenos en diverr.as regiones
DiIOCo. El sistema nen 'ioso autnomo (SNA) en gran medida es del organ ismo }' el U50 extenso de relroal irm:nladn negativa.
.-kpendiente (autnomo) porque sus actividade.q no estn bajo Los dos slstemos utillz.1n sustandas bi oqum i ca.~ para la tr.lllsmi-
...aro( consciente directo. Regula de manera primordial fundo- sin de seales. En el sistema nervioso, la Irall5misin bioquimll.:4
*S de vsceras como el gasto cardiaco, flujo sanguneo a d iversos se hace de una neurona a otra y entre las n eurona~ y ~u~ efel;lQus.
~. y la digestin, todas necesarias para la vida. La subdivi- Dicha transmisin ocurro:: por medio de la liberacin de cant i-
.:ID somtica se ocupa en gran medida de funciones controladas dades pequeilas de sustancias Lransmi~oras, desde las terminales
s lDrma consciente como movimientos, respiracin}' postura. nerviosas, al interior de la sina psis. El neurot ral\~mi~or cnlZ1 ln
dos sistemas reciben estmulos aferentes (sensitivos) importan- sinapsis por dill.uin y activa o inhibe a clulas post~inpti cns (11
_ e aportan datos del medio interno y externo}' modifican los unirse a una molcula receptora cspcciali "ada. En llnm cuantos
s:.nulos motores o eferentes, a travs de arcos reflejos de magni- casos pllede slIrgir transmisin retrgrada desde lA clula pOMsl-
T complejidad diversas. nptica a la terminacin neuronal presinpTica.
77
78 SECCiN 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
E ~ posible modificar de manera selectiva ffi\IChns f\Jn ciones (fig. 6-1). Las dos divisiones provienen de neuronas de ncleos
del sisuma autnomo con el empleo de frma cos que remedan dentro del SNC y originan fibras eferentes preganglionares que
o bloqu ean las accione~ de neurotransmisores; tales fu nciones salen del tallo enceflico () la mdula espinal y lerminan en gan-
comprenden hlS que se produ~n en tejidos efectores. que inclu- glios motores. Las fibras preganglionares simpticas salen del
yen miocardio, mt'p;culo de fibra lisa, endotelio vascular, gln - SNC por medio de los nervios raqudeos torcicos y lumbares.
dulas exocrinas y crminacio nl'! s presinpt icas. Los frmacos con Las preganglionares parasimpticas abandonan el SNC, a travs
accin en el sislema autnomo son tiks en m uchos trastornos de los pares crallealc:s (en particular el tercero , sptimo, noveno y
d ln icos. Sin embargo. un n mero muy grande de producto s uti- dcimo)}' la tercera y la cuarta races sacras espinales.
lizado:. con o lros objetivos tienen efectos adversos en la fun cin Muchas de las fi bras prcganglionares somticas son cortas y
lid ~ i s lema mCltcionado. terminan en ganglios situados en cadenas paravertebrales que
estn a uno y otro lados de la columna vertebral. El resto de fibras
de ese tipo es un poco ms largo y termina en ganglios preverte~
ANATOMA DEL SISTEMA NERVIOSO brales. por delante de las vrtebras, casi siemp re en la superficie
AUTNOMO ventral de la aorta. Desde estos ganglios, las fibras si mpticas
pos ganglionares llegan a los tejidos en que se distri buyen. Al-
El SNA. so brc bases anatmicas, comprende dos gnndes divisiones: gunas de las fibras parasimplicas preganglionares terminan en
la simplil:a (toracolumbar) y la parasimptita (naneosacra) ganglios del mismo tipo (parasimpticos) que estn fuera de los
N
Aeh Nerv ios s impticos
Mscu lo del miocardio y liso,
M clulas de glndulas,
termina ci ones nerviosas
Mdula
espinal
Aeh
Nervio simptico
Glndulas sudorlparas
Bulbo
raqudeo
Nervio simptico
Msculo liso de va sos renales
~
.. ' ~~
Q
Epi,N E
Aeh
Nervio somtico
Msculo estriado
FIGURA 6 -1 Esquema en que se comparan caracterlstieas anatmicas y de neurotra nsmisores, propias de nervios del sistema autnomo y mo-
tores somt icos. Se seala s610 la susta ncia tra nsmisora primaria. No se incluyen los ganglios parasimpilticos porque muchos estn en el Interior de la
pared del rgano inervado, o cerca de sta. l os nervios colinrgicos se encuentran sealados en azu l; los noradrenrgl cos en rojo y los do pamlnrgicos
en verde. Algunas f ibras posgang lionares simpticas liberan acetilcolina o do pamina y no noradrenalina. la mdula suprarrenal, que es un ganglio
simpt ico modificado, rec ibe fibras preg anglionares simpt icas y li bera adrenalina y noradrena lina en la sangre. ACh, acetilcolina O, do pamin a;
Epi, adrenalina; M, receptores mu scar nicos; N, recepto res nicotni cos; NE, noradrena lina.
CAP(TUlO 6 Frmacos con accin en el sistema nervioso autnomo: introd uccin 79
arpnos inervados: constituye n los ganglios cilia r, pterigopala- El sistema nervioso entrico (SNE) es un conjunto grande y
~ submandibuJar, tico y algunos pelvicos. Sin embargo, la muy organ izado de neuronas que estn en las paredes del apa rato
~"Or parte de las fib ras preganglionares parasimpticas termi gastrointestinal (GI) (fig. 6-2). En ocasiones se le ha considerado
.an en neuronas ganglionares dis tribuidas en forma difusa o en como la tercera divisin del $NA . Se les identifica en la pared
=edes en las paredes de los rganos inervados. Hay que destacar del tubo digestivo desde el esfago a la porci n distal del colon y
~ ios trminos "s i mptico ~ y ~ pa rasimp t ico" son de ndole participan en actividades motoras }' secreto ras del intestino. Asu-
,a:tom ica y no depende n del tipo de neurotransmisor liberado men im portancia particular en la actividad motora del colon. El
~e las terminaciones nerviosas, ni del tipo de efecto excitato- SNE comprende el plexo m ientrico (de Auerbach) y el plexo
;:DO inhibitorio desencadenado por la act ividad nerviosa. submucoso (de Meissncr). Dichas redes neuronales reciben fi
_.\dems de estas divisiones motoras perifricas claramente bras preganglionares del sistema parasimptico y de axones sim
dttinidas del SNA, un gran nmero de fibra s aferentes transcu pticos posganglionares; tambin reciben estmulos sensitivos
~desd e la periferia a los centros de integraci n, que compren- proven ientes del interior de la pared del intestino. Las fibras de
:Iitg los plexos entricos (intestinales), ganglios de tipo autno- los cuerpos neuronales (pcricarion) de dichos plexos transcurren
;lID ~- el sistema nervioso central. Muchas de las vas sensitivas en sentido antergrado, ret rgrado y circula r hasta el msculo
~ punto final es el SNC terminan en centros de integracin de fibra lisa del intestino, para controlar la motilidad y las clulas
hi potlamo y el bulbo, e incitan actividad motora refleja secretoras en la mucosa. Las fibras sensitivas transm.iten estmu-
~ rt ada hasta las clulas efectoras por las fibras eferentes los quimicos y mecnicos de la m ucos.1 y de barorrcceptores, a
~ya se describieron. Un nmero cada vez mayor de datos ind i- las ne uro nas mOlo ras en los plexos y a neuronas posganglionares
.:aque algunas de las fibras sensitivas tambin poseen funciones en los ganglios simpticos. Las fib ras parasimpticas y simpti -
aDlOras perifricas. cas que e~tablecen sinapsis en las neuronas del plexo entrico,
Fibras posganglionares
Rbras
J )
Aeh
RA 6 2 Esquema simplificado de la pared intestinal y parre de los circuitos del sistema nervioso entrico (SNEI. El SNE recibe Impulsos de
~s sim ptico y parasimptlco y enva impulsos aferentes 11 ganglios simpticos del sistema n ervio~o central. En el SNEse han Identificado
.........""Ibles sustancias transmi.oraS o neu ro moduladoras; consltese el cuadro 6-1. ACh, aCtilcolina; A(, clula de ~bso rcin; CM, CII J'l~ musc ulllr
EC, clula enterocromafin; EN, neurona excitatoria; EPAN, ne urona aferente primaria extrlnsec3; SHT, serotonl n!l; IN, neurona inhibitori/l;
'1!\Irona aferente primaria intrinsc<a; LM, capa muscular longitudinal; MP, plexo mientrlco; NE, nOladr~natina; NP, neuropptidos; se, (l uta
....... a; SMP, plexo submucoso.
--~- - --- -
HU SF.CClN 11 Frmacos que nctan en el sistema nervioso autnomo
al parecer dc.~('mpean una funcin moduladora como lo indica de tipo autnomo tambin liberan algunas sustancias cotrans-
la observocln de que la anulacin de los impulsos provenientes misoras (que se revisan en el siguiente apa rtado), adems de los
de ambas divisiones dd SNA no interrumpe la actividad de las transmisores primarios descritos.
va~ gastrointestinales. De hecho, la desnervacin selectivn puede La sntesis, almacenamiento, liberacin y terminacin de ac-
intenslficnr en grado sumo la acli"idad motora. cin del transmisor, y erectos en el receptor son cinco caracte-
El SNE nct (m en rnrma semiautnoma y utUiu estmulos de la rsticas bsicas de la funci n de un neurotransmisor, que pueden
corriente mOlora del SNA, vara modular la actividad dd tubo di- "modificarse" por frmacos (servir como "blancos" para que ellos
gestivo y"devulver" e~tllIll!los sensitivos al SNC. mSNE aporta la a Ctl.'l ~n). (!:stas se reviS.1n con detalle ms adelante.)
si ncronlzodn necesaria de impulsos que, pur ejemplo, aseguran
el desplol'.omlento anlerbfudo y no el retrgrado del contenido
intestln(ll, y lu relajacin de los es finter~ en los puntos en que se Transmisin collnrgica
control' 1(1 pnrl.'u de los intestinos. Las terminaciones y varicosidades de las neuronas colinrgicas
Ln nnll tom la oc lasslntlpsis )' de las wliones dd sistema au- contienen inn umerables vesiculas pequeas adosadas a la mem-
tnomu e.~ el demento que rige la localizacin de los I:fl:ctos dd brana y (oncentradas cerca de la zona sinplica de la membrana
transmisor, alrededor de las terminacion es nerviosas. La5 5inap- celular (fig. 6-3), )' un nmero menor de veslcuJas grandes de cen-
5i5 cM stcl.~ com!! las de la unin ncurom uscuJar de mamferos tro denso situadas ms all de la membrana slnptica. Las vescu-
y grAn pllrte de las inteflleUron::llcs son rdalivaJll~nte herm- las grandes contienen una cantidad importante de cotransmisores
ticas" en cuanlO a que el nervio termina eJl pequeila5 vesculas pplidos (cuadro 6-1 ), en tanto que las pequeas daras contienen
muy (~rca del tcjido inervado, de modo que la va de difusin ms bien acetilcolina. Al inicio, las vesculas se sintetizan en el
desdll: la terminacin nerviosa hasta los receptores postsinpti- soma (cuerpo) de la nt:uro na y se transportan a la terminal, por
cos es muy corta. Pur e~\ nlzn, los efectos son relativamente los axones, en donde pueden reciclarse varias veces. t as vescu-
rpidos y localizados. A di ferencia de 10 comentado, las uniones las cuentan con protenas de la membrana p ropias de la vescula
entrll: [as terminales do! netltOnnS del siSTema autnomo y las c- (VAMP; vesic/e-associuled membrane proteins), que las alinean
lulas efectoras (msculo de fibra lisa, miocardio y glndulas), con sitios de liberacin en la cara interna de la membrana neu-
difieren de las si napsis clsicas en que el transmisor se libera de ronal y que participan para activar la liberacin del transmisor. El
una cadcllll de varicosidades en la fib ra dd nervio posganglionar sitio correspondiente de liberacin en la cara interna de la mem-
en la regin de las clulas dc musculo de fib ra lisa y no en las ve- brana de la terminal contiene proteinas sinaptosmicas propias
sculas, y las sinapsis del sistema autnomo son ms anchas que de nervios (SNAP; synllpro$omlll nerve-associated proteins).
las del sistema somtico. Por tal razn, los efectos comienzan La acetilcolina se sintetiza en el citoplasma a partir de la ace-
con mayor lentitud y suelen abarcar muchas clulas efectoras. tilcoenzima A (acetil-CoA) y la colina, gracias a la accin cata-
lItka de la enzima acetiltransferasa de colina (ChAT; choline
acetyltrll nsferase). La acetil -CoA se sintetiza en las mitocondrias,
ASPECTOS BIOQUIMICOS que aparecen en gran nmero en las terminaciones nerviosas. La
DE NEUROTRANSMISORES colina se transporta desde el lquido cxlracelular al interior de la
DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO terminal neuronal por un transportador de colina en la mem-
brana, que depende de sodio (CHT; cholil1(l transporter; fig. 6-3).
Una clasificacin tradicional de los nervios del sistema autno- Este cotransportador puede bloquearse por diversos frmacos de
mo se basa en las molculas primarias transmisoras como acetil- experimentacin llamados hemicolinios. La acetilcol ina, una vez
colina o noradrenalina, liberadas de las veSCulas y varicosidades sintetizada, se transporta desde el citoplasma al interior de las
term inales. Un gran nmero de fibras del SNA perifrico sinte- vesculas por un transportador propio d e vesculas (V AT; vesi-
tizan y liberan acelilcolina y se les nombra colinrgicas, es decir, c/e-associated transporler), impulsado por la salida de proto nes
actan al liberar acet ilcolina. Como se seala en la figu ra 6-1, (fig. 6-3). Este cotrans portador bidireccional puede ser bloquea-
comprenden todas las fibras eferentes preganglionares de tipo do por el vesamicol, frmaco de experimentacin . La sntesis de
autnomo y las fibras motoras somticas (que no son del siste- acetilcolina es un fenmeno rpido que permite la liberacin ins-
ma autnomo) que llegan tambin a msculos de fibra estriada. tantnea del transmisor. El almacenamiento de sta se logra por
Por lo comentado, prctica mente todas las fibras ererentes que la form acin de ~paquetes" de molculas de acetilcolina (por lo
salen del SNC son colinrgkas. Adems, lo so n muchas fib ras comn 1000 a 50 000 molculas en cada veslcula).
posganglionares parasim ptkas y algunas simpticas. Un n- Las vesculas estn concentradas en la cara interna de la termi-
mero importan te de neuronas posganglionares parasimpticas nacin nerviosa, rrente a la sinapsis, a travs de la interaccin de
utilizan xido ntrico o pptidos para la transmisin . las llamadas protenas SN ARE, en (sobre) la vescula (un subgru-
Muchas de las fibras simpticas posganglionares liberan nor- po de VAMP llamadas v-SNARE, en particular la sinaptobrevi-
adrenalina (conocida tambin como norepinefrina); son noradre- na; la sigla SNARE corresponde a synaptorelease proteins) y en el
nrgicas (a menudo se les llama slo ~ adrenrgicas"), es decir, ac- interior de la membrana de ia clula terminal (SNAP, llamadas
tan al liberar noradrenalina. Tales caractersticas de transmisin t-SNARE., en particular sinaptotaxina y SNA P-25). La liberacin
se sealan en la figura 6-1. Como se destaca, unas pocas fibras sim- del transmisor desde las vesCulas depende del calcio extracelular
pticas liberan acetilcolina. La dopamina es un transmisor im- y ocurre cuando un potencial de accin alcanza la terminacin
portantsimo en el SNC y hay datos de que pudiera ser liberada nerviosa y activa la penetracin suficiente de iones de calcio a
por algunas fibras simpticas perifr icas. Las clulas de la mdu - travs de conductos (canales) de calcio de tipo N. El calcio inter-
la ~upra rr ~llal, que son analogas en su formacin embrionaria a acta con la VAMP sinaptotagmina en la membrana vesiCular
las de las neuronas simparicas posganglionares, liberan una meo/.- y activa la funcin de esta ltima con la membrana de la termi-
da de adrenalina y norad rell:\l1na. Por ultimo, muchos nervios nacin y abre un poro al in terior de la sinapsis. La abertura del
CA PfTULO 6 Frmacos con accin en el sistema nervioso autnomo: introduccin 81
Axn
Hemico linios
AcCoA + Colina
Terminacin
nerviosa
1 (ChA Ti
AOh
Conducto
de calcio
Ca2+
botulinica
SNAP Aeh
AcelilcOlinesterasa Colina
~Acetato
.....fRA 6-3 Esq uema de la unin co linrgica generalizada (no se muestra a es cala). La colina se transporta al interior de lil terrninilcin nerviOSil
~a por un transportador de colina que depende del sodio (CHT); este puede ser inhibido porf~rma~os hemi~o l ni~os. En el ~itopl1"lSma , la
~ se sintetiza a partir de la col ina y la acet il-Co-A (AcCoA) por la enzima co lina acetiltransferasa ((hAn. Despus. la aceti lcolina es transpor-
waOilll\terior de la vescula de almacenamiento por un segundo trans portador. que es el propio de la vesfcula NAT). que puede ser In hibido por
_~",,"'-los pptidos (P), el trifosfato de adenosina (ATP) y los proteoglu~anos tamb in se depositnn en I~ ves~ulll . El tr~nsmisor se libNll ~UMdo
.... los con ductos de calcio sensibles a voltaj e en la membrana de la terminacin nerviosa. con lo que penetra dicho miner.. 1. El incremento
~.:? en el ca lcio intracelu lar origina fusin de vesiculas con la membrana de superficie y expulsin exodt6tlca de acetllcoll na y cotransmlsores
:0;5)<1 la sinapsis (vase el t exto). Dicho paso pu ede ser bloqueado por to)(ina botulnica. l.i:J accin de la ac etilcolina es anu lau<l por el meta bo -
::pe efecta la enzima acetilcolinesterasa. Los resultados en la termina~ln nerviosa preslnptl~a mod ulan la IlbNa~ln del transmisor. SNAP,
:i!S del sinaptosoma; VAMP, protenas de membrana, propias de la vescula.
arlmina en la expulsin exoctica de acetilcolina al espacio La liberacin de acetilcolina por parte de la vescula es bloquea-
_ . Una despolarizacin de un nervio motor somtico pue- da por la toxina botulnica, por la eliminacin enzimtiea de dO$
!: ~ cientos de paquetes al interior del espacio sinptico. La aminocidos de una o ms de las protenas de fusin .
. ' rizacin de una varicosidad del nelvio posganglionar de Despus de liberacin desde la terminacin presinptica las
aaOnomo o la terminal probablemente libera una cantidad molculas de acetilcolina tienden a unirse a su receptor y activarlo
y lo hace en un rea mayor. Adems de la acetilcolina se (colinoceptor). Al final (y por lo comn mu)' rpido) toda la ace-
,cuios cotransmisores en forma simultnea (cuadro 6- 1). ti!colina liberada se difunde dentro del radio de una molcula de
CApfTULO 6 Frmacos con a,cin en el sistema nervioso autnomo: introduccin 83
Axn
Na+
Tirosi na
Tennlnacin
nerviosa
CoooUCIO
de calcio
,c,;; ;jjr.--<2>--t-
{g Cocarna,
anlidepresivos
guanetidina tricclicos
NE
SNAP
1
Clula postslnptlca
Adrenoceptorss Otros
receptores
FIGURA 6-4 Esquema de 121 unin noradrenergica gene ralll1'ldi!l {no se mues tra 1'1 e$01la). l<t tirosi!l'" e~ lram port"d .. al inl\1rior dilla u!fml-
l10Kin noradrenrgiCiI o 1(1 varicosidad por un trilnsportador que d epende de sod io (A). En ese sitio dicho aminocido es transformado en ciOPiI -
...wna (consultese 1<1 figuril 6-5 re.pecto a detal les) y transportada a l Inte rior de la veslcula por e l transportador mOMllmlnico veSICu11lr (VMA n,
que puede ser bloqueado por la reserplna. El mismo transportador d e ~plllzllll'l norl'ldrt!nalinll (N E) y otras ~m ina s al int@rior dO:!b ln9"nul05.
la do pamina es transformada en NE e n la vesic ula por accin de la dopamina-p-hidroxilasa. El \rammi~or ~s liberado fisiolQicamentc cuando
lrI potencial de acci n abre los conductos de calcio sensibles a vo ltaje e Incrementa el nivel de calcio Int race lular. la fusin de v('sfculas con la
memb rana superficial origina expulsin de la noradrenalina, cotransmlsores y dopamlna - ~hldrox ll'l!a . Ulllber<lcl6n puede bloqut!<lr~e pr Mr-
-nacos como gua net idina y bretillo. Des pus de la liberacin, la noradrenallna s<lle d t! la sinllpsiJ o I!J trllnsportlldlllll toplllsmll d@llI Io!fm inotl
Plf el transportado r de noradrenalina (NEn que puede ser bloqueado por cocana y antidepresivos triciclicos o penetr.! en clul,,~ pu~uJlonal(!s
o periunionales. En la termin(n presinptica estan presentes receptores reguladores. SNAP, plOlclnas del slnaprosoma: VAMP. prorelna s de
"I'Iemb rana, propias de la vescula.
g. 6-4; NET). El transportador de la noradrenalina sude ser 1...11ibenlcin deJ transmisor vesicular almacenado, de~de lH
Barnaclo captador 1 o recaptador 1, y de l depende en parte la terminaciones nerviosas norndrcnrgica~, ('s semejanTe Al pro-
k nninacin de la actividad sinptica. Dicho transportador es inhi- ceso que depend.e de calcio. que se describi en las terlllhtaclo
bido por la cocana y por los antidepresivos tricclicos, con lo nes colinrgicas. Adems del transmisor primario (norad renaU-
cual aumenla la actividad transmisora en la sinapsis (consltese na), tambin se liberan al interior de la sinapsis cotransmisores
ti recuadro: Portadores de captacin de neurotransmisores). como el trifosfato de adenosina (ATP; adenosne triphosphate),
84 SECCIN 11 Frmacos que acnian en el sistema nervioso autnomo
OH
I
H c= o
HO
O
~
/
b-6-N~
1 I
-------- -------:
t
H H I L-Bminocido
Tirosina : dBscarboxilasa
. . }-e-~ ,:
o'
( Metlrosma Tlrosin8 hldroxilasa I
OH ,
HO
-o
HO
~
\/'II
Dopa
e-e- NH,
H H
H
I
Tiramina
:
/,
: Dopamina
17
C- C- NH
1 1
H H
2
-ot 0
HO H H
~ 1 1 , H
HO C-C - NH2 , O H
1
\ /, 1 H1 1
e-e - NH,
H HO
Dopamina \ /, ~ ~
Dopamlna ~hKl"";a,,, Oclop:amina
-o! ~I I Hidroxilasa
HO H :r",/o;g3dO)
~ I ____ __ _ J
HO ~ I ?-?- NH 2 -+ --- -- -
H H
Noradrenalina
FenilBtanolamina -N-metiltransferasa
HO H
-0
0 H eH,
~ 1 11
C- C- NH
HO \/'II
H H
Adrenalina
FIGURA 6 - 5 Biosn tesis de Cdtecolaminas. Es una etapa cineticol imitante, que incl uye conversin de tirosina a dopa, que puede ser inhibida por
la metirosina (a-metilt irosina). La otra v la sealada por He<has punteadas no ha ten ido im lxlflancia fisiolgica en los sere~ humanos. Sin em oorg o,
pueden acumularse tiramlna y octopamina en sujetos t ratados con inhibidores de la monoamlnooxldasa. [Con aUlorll~ci6n de Gr...,,,~pan FS, Gilrdne' DG ledl.
1o,,): B~fk ~nd Clinical EnO<;,ln oloQy. 7th "d . M(G,~w H i ll , 2003.)
la 3-hidroxilasa de dopamina y un pptido. Algunos simpati- mayor actividad de la noradrenalina en la sinapsisj para actuar
com imticos de accin ind irecta y mixtos como tiramina, an- no necesitan exodtosis de la vescula.
fetaminas y efedrina pueden liberar el transmisor almacena- La noradrenalina y la adrenalina son metabolizadas por va-
do, desde las te rminaciones ne rviosas noradrenrgicas, por un rias enzimas, como se indica en la figura 6-6. Ante la gran acti-
proceso que no depende de calcio. Los frmacos mencionados vidad de la monoaminooxidasa en la mitocondria de la termi-
son agonistas dbiles (algunos de ellos son inactivos) a nivel de nacin nerviosa hay un " recamb i o~ y generacin importante de
los adrenorreceptores. pcro sirven de sustratos excelentes para los noradrenalina incluso en la terminal en reposo. Los productos
transportadores monoamfni cos. Como co nsecuencia, son cap- metablicos se excretan en la orina y por ello es posible conocer
tados vidamente en las terminaciones de nervios noradrenr- el "recambio" o produccin de catecolaminas, por la cuantifica -
gicos por parte del transportador de la noradrenalina. En la ter- cin (anlisis) de los metabolitos totales en una muestra de orina
mi nac6n nerviosa son transportados todava ms por el trans- de 24 h, en el laboratorio (mtodo conocido a veces como cido
portador monoamnico vesicular al interior de las vesculas, en van ilil mandlico y metanemnas). Sin embargo, el metabolismo
las que desplaza a la noradrenalina, que ms tarde se expuJsa a no constituye el mecanismo primario para termi nar la accin
la sinapsis por un transporte inverso, por medio del transpo r- de la noradrenalina liberada fisiolgicamente desde los nen'ios
tador de la noradrenalina. Las anfetaminas tambin inhiben la noradrenrgicos. La cesacin de la transmisin noradernrgica
monoaminooxidasa }' tienen otros efectos que culminan en una es consecuencia de dos procesos: el primero es la difusin sim-
CAPiTULO 6 Frmacos con accin en el sistema nerl'ioso autnomo: introduccin 85
NEURONA S NO ADRENRGICAS
I;ejos del sitio recepto r (y metabolismo final en el plasma o el NI COLlNRGICAS (NANC)
) r el segundo, la recaptacin en el interior de la termina-
aerviosa por accin del transportador de la noradrenalina Desde hace aos se sabe que los tejidos efectores que reciben
-_ 6-4) o en la gla perisinptica u otras clulas. inervacin del si~tema autnomo (como intestin os, vaS respi -
ratorias 'i vej iga), contienen fibras nerviosas que lIO poseen
las caractersticas histoqumicas de la s tlbras colinrglcas ni
Catransmisores en nervios de las adrenrgicas (NANC; HOlladrellergic lIollcholilurgic
rgicos yadrenrgicos IlcurollS). Estn presentes ambas NANC motoras y sensitivas.
Los pptidos son las sustancias transmisoras ms comunes en-
se mencion, las veSCulas de los nervios colinrgicos y los contradas en estas term inaciones nerviosas, pero tambin se en -
~icos contienen otras sustancias adems del transmisor cuentran otras sustancias como la ~intasa de xidu nltrico)' la~
-o. Algunas de ellas identificadas hasta la fecha se inclu- urin as (cuadro 6-1) en varias terrninu.ciunes nerviosas. l ~l UlI J-
-el. en el cuadro 6-1. Muchas son tambin transmisores prima-
saicina, neurotoxina obte nida de pimieTl los pica ntes, puede hacer
d nervios no adrenrgicos ni colinrgicos, que se revisan en
que tales neuro nas liberen el transmisor (en particular &l!stancia
~nte apartado. Al parecer actan en varias formas en la P) y, en altas dosis, colmillar en la deslmccill de la neurOTm.
~:: de nervios que liberan acetilcolina o noradrenalina. En El sistema ms estudiado que cunl<!ne neuronas nu adrellrgi -
io. casos tienen una intervencin ms rpida o ms lenta cas ni colinrgicas adems de las fibras colinrgicas}' adnmrgicas
.:omplementar o modular los efectos del transmisor prima- es el entrico, en la pared intestinal (fig. 6-2). En el intestino del-
&ticipan tambin en la inhibicin retroalimentaria 'de la gado, por ejemplo, dichas neuronas contienen una o ms de las
tenninacin nerviosa y de las circundantes. siguientes sustancias: sintasa de xido ntrico (que genera xido
ntrico: NO); el pptido vinculado con el gen de cakitonina: cok-
cistocinina, dinornna, encefalinas, pplido liberador de gas trina,
PTORES DEL SISTEMA 5-hidroxitriptamina (serotonina), neuropptido Y, solllalostatina,
VI OSO AUTNOMO sustancia P y pptido intestinal vasoactivo (Vrr; vasoactive iJ1tcstiJtal
peptide). Algunas neuronas contienen inc1u~o cinco transmisores
:amera histrica, los anlisis de estructura/actividad con diferentes .
+ d ones cuidadosas de la potencia de diversos anlogos Quiz sea mejor llamar a las fibras sensitivas en los sistemas no
_.0.....,01:15 y antagonistas del sistema autnomo permiti eron adrenrgicos ni colinrgicos, "sensitivas-eferentes" o "sensitivas-
,-
~
/OH
/
OH
Ho~eH,
HO
O
Ho ~I?H,
-;/'
Adrenalina
CH
NHCHa
HO
O
Ho ~ liH,
P
Noradrenallna
eH
NH,
H00 ?H'
Dopamina
NH,
~~ Aa Aa <'~
<';:;,. Aa
/OH
Do ;/
OH
eH / -"'.>.\.
O O
D ;/ eH D
HO ~ I ?H,
COMT
~ Ao
Cido J.metoxi-4-hidroxi-
mandlico (VMA)
FIGURA 6-6 Metabolismo de las catecolaminas por acci6n de la catecol-o-metilt ransferasa ((OMn y la monoaminooxidasa (MAO). (Con autorizacin d~
G,eenspan FS, Ga,d ... , DG (~~~): 8clslc andClinicol EmkKrinology. 2th M. Me,aw-Hllt 2001.)
efector local", po rque una vez activadas po r estmulos sensitivos Integracin central
pueden liberar pptidos transmisores desde la propia termina -
cin sensitiva, desde ramas axnicas locales y desde colaterales En el nivel ms alto (mesencfalo y bulbo raqudeo) estn in-
que terminan en los ganglios del sistema autnomo. Los ppt i- tegradas mutuamente las do s divisiones del SNA y del sistema
dos en cuestin son agonistas potentes en muchos tejidos efec- endocrino, con impulsos sensitivos}' con info rmacin que llega
tores que reciben impulsos del sistema autnomo. desde los centros superiores del SNC, incluida la corteza cere-
braL Las interacciones de ese tipo son tales que los investigado -
res inicialmente llamaro n a! sistema parasimptico, trofotrpi-
ca (es dedr que estimulaba el creci miento), se utilizaba para el
ORGANIZACiN FUNCIONAL DE LA "reposo y la digestin" }' al sistema simptico lo denominaron
ACTIVIDAD DEL SISTEMA AUTNOMO ergotrpico (que ocasionaba gasto de energa), y que se activaba
en la reaccin de lucha o huida. En la actualidad, estos trmi-
La fu ncin del sistema autnomo est integrada y regulada en nos casi no indican 105 mecanismos en que se basan. pero son
muchos niveles, desde el sistema nervioso centra! hasta las clu- descripciones sencillas aplicables a muchas de las acciones de
las efectoras. Gran parte de la regulacin aprovecha la relroali- los sistemas (cuadro 6-3). Por ejemplo, la lenUficaci n del la ti
mentacin negativa, pero se han identificado otros mecanismos. do cardiaco (bradicardia) y la estimuladn de la actividad del
Dicha retroalimentacin asume importancia particular en las aparato digestivo son actos tpicos de conservacin y "almace
resp uestas del SNA a la administracin de frmacos con accin namiento" de energa, del sistema parasimptico. A diferencia
en el mismo sistema. de ello, la estimulacin cardiaca, el inc remento de la glucemia }'
CAPITULO 6 Frmacos con acdn ~ n el sistema nervioso autnomo: introduccin 87
....bn!del
~to r Sitios tlplcos d.locllliz:acin Resultados de unin a ligando
C.linouplores
ffiUsca rinico Neuronas del SNC, neuronas posganglionares simpticas y Formacin de PI y DAG; incremento del Ca' intracelular
algunos sitios preiinpticos
muscarinico Miocardio, mu~ulo liso, algunos sitios preslnAptlcos; neulOnas del Abertura de conductos de potasio, inhibicin de la
SNe adeniliklclasa
II'IUSCarnico GIAndulas exocrinas,. vasos (m ~ulo liso y endot elio): neuronas Similar a la unin del r@CeptOrM, -ligando
del SNC
~ musc ~rinico Neuronas del SNC: posiblemente termina cio nes de nervio vago Similar a la unin del receptor M -li gando
tr'IUsca rnico Endoteli o de vasos, en particular los del cerebro; neuronas del SNC Similar a la unin del receptor M, -ligando
nicot inico Neuronas pos.gangllonares, algunas terminaciones colinrgicas Abertura de )05 conductos de Na' ,K'; despolarizacin
presinptiCas
'-:otlnico lJiminas terminales Ileuromuscularei de msculo estriado Abertura de COnctUClOS d e N. ' ,K', despolarililcin
Clulas efectoras postsinptic3S, en particular de msculo liso Formacin de IPI Y OAG; Incremento del calcio intracelular
Term inaciones de nervios adrenrgicos preslnpt lcos: plaquetas, Inhibicin de la adenl lilciclasa; disminuci6n de cAMP
lipoc itos, msculo liso
C lulas efe<toras pomin pticas, en particular del corazn, Estimulaci6n d!! la adenililciclasa, incremento de cAMP
lipodtos y encfalo; terminaciolles de n!!rvios adrenrgicos y
colinrgicos preslnApticos, aparato yuxtaglomerul ar de tbulos
renales y epitelio del cuerpo ciliar
Clulas efe<toras pOstsinApticas, en part icular las de m usculo liso Estimulacin de adenllilc lclasa e incremento de cAMP_En
y miocard io algunas situaciones activa G, del corazn
Clu las efectoras postsinpticas, en particular lipocltos; corazn Estimul ~ci6n de adenllllclc laslI e incremento de cAMpl
'IIosKOfes dopamnicos
Estimulaci6n de la adenili lciclasa e incremento de cAMP E!tlmu l~ cln d e I~ ~de nllllclclasa e Increm ento de cAMP
Cerebro, tejidos efectores, en particulM msculo liso; Inhibicin de ad t2nllllclclasa; Incremento de 0 l dI!
terminaciones nerviosas presinptlcas cond uclanci ... del pot~ s,o
c:oooce rn det~l l e I~ funcin del re-ceptor p dQC O'~l n, pero ~I pa,ec@, .u"" iv.clnnc> ...,imul.l.f,,",,uer><:i.'1 ni " po:encl. del mO<:Mdio.
.onstriccin cutnea son respuestas generadas por la des- el siguiente apartado. En furt1H1 ~e lIlejante, las fibras scmiliv;!.$
_ de impulsos simpticos, activados en forma idnea ame purasimpiticas en la pan:d de la \'ejiga influyen en grado siS-
aaque de lucha o supervi\'encia . nilkutivo en los es Hmu l o~ ill hibi lorios simpticos que 1kS"'" a
~ un nivel ms sutil de interacciones en el tallo enceflico, dicho rgano. Dentro del SNR. lulo fibras simpticas de la pared
c.:n.ooraqudeo y la mdula espinal, se producen im portantes de los in testi nos establecen sillapsilo nmneuronas motora~ pre-
......oo,ones por colaboracin entre los sistemas parasim p:iT i- gunglionaes y posgangliona res que conLIolan la activid"d del
aunptico. En el caso de algunos rganos, las fibras scnsi- m sculo de fibra lisa de i nl~ s l i nos y las cdulas secretoras de
-rrnculadas con el sistema parasimptico ejercen control tales rganos (flg, 6-2),
ton relacin con los impulsos mo tores, en el sistema si m-
De este modo, las fibras sensitivas del barorreceptor del
..-:zrotideo en el nervio glosofarngeo influyen de manera
Integracin de la funcin cardiovascular
:mte en los impulsos simpticos de salida, desde el cen - LoS reflejos del sistema autnomo asumen importancia particul~r
-.somoto r. Dicho ejemplo se describe en m ayor detalle en en el conocimiento de las respuestas cardiova5Culares a frma co s
88 SECCIN n Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
CUADRO 63 Efec:tos direc:tos de la actividad de nervIos del sistema autnomo, en algunos rganos y sistemas.
los efectos de farmacos e n el sistema autnomo son similares, pero no Idntic:o s (consltese el texto)
Efecto de
OJo
Corun
Mscu lo 1150
Esfnteres Contraccin
", Relajacin M,
Secrecin Incremento M,
Msculo liso d e vias g enltourinarll$
PI.I
Eerina, Incremento M
A DRO 6 3Efectos directos de la actividad de nervios del sistema autnomo, en algunos rganos y sistemas.
-OS efectosde fdrmacos en el sistema autnomo son similares, pero no idnticos (consltese el texto).
Ccnt inuacin)
-,
~ne s
-,
metablicas
Gluconeognesis
Glucogenlisis
~1' ex
~ l'ex
.JDOCitos liplisis ~,
;t __ ~
h~
~. ~ Barorreceptorcs
u E
~H
R
. lencia Frecuencia. contrcti l )
: Ulor cardiaca /
pe''''''' ' /
pr~~l/n,
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-. =~:: : : -!"":;'\
-
""""0
~
AId",ecoo<
~
m ~"
~ EE
..e
:s _
~~l
~
; I
Flujo sanguln ec:w'tensin ____ Reolna. - ... Angiolensina
sangul l'\68 rena
FIGURA 6-7 Control por p arte del sistema autnomo y de t ipo hormonal. de la funcin card lovascular. Se identifi ca n dos bucles de retroali men-
tacin: el del sist ema nervioso autnomo y el de tipo ho rmonal. El sistema nervi oso simptico Influye en forma direc t a en cuatro var iables principales:
resistencia vascula r perifri ca, frecuencia y fu erza cardi aca s y tono venoso. Tamb in modula la prod ucc in de renin a (n o se incluye). El sist em a
nervioso para simptico infl uye directament e en la frec uencia cardia ca . Ad em s de estimular la secrecin de aldosterona. la angio t ensin a 11 intensifica
en forma directa la resi stencia vascular perifrica y facilita los efectos simp ticos (no se in cluyen). El efecto retrOdlimentario neto de cada bucle incluye
compen sar cam bios en la presin arterial. De ese modo, la d isminucin de d icha presin por la p rd ida sa ngune<l desen cadenara mayores impulsos
si mpticos (de salid a) y liberacin de renina. Por lo contrario, el in creme n to d e la pres in p or administraci n de un va soconstrictor hara q ue
d i sminuyera el fluj o sim p tico (de sa lida), reducira la liberacin de renina e intensifi ca ra el flujo de salida parasi mpatico (vagal).
Efea05 1nhlbitoriOl
ATP y adenor.ina PJ (ATP; P, (adenosina) Neuronas del sistema au tnomo adrenrgicos y coli n-rgicas
delSNE
Efectos exdtatorios
Adrenalina Beta Adrenrgicas; col inrgica s motor~$ so mticas
'lIm p'QYlslon~1. Indudiiblem",,,. cQnforml!' se pu bliquen rnjs Investig~ciones aum~lar I!'I numl!'ro dI!' transrniSQfC'S y S!tICK ~ q~ est~n.
CAPfTULO 6 Frmacos con accin en el sistemu nervioso au tnomo: introduccin 91
Axn Potencia! de
preganglionar membra na
'Espiga'
EPSP EPSP
IPSP lento lento tardio
M1
~ Pptidos
(TIpos de receplores)
Axn - Milisegundos _ _ Segundos - -- - . . _ Minutos _
posganglionar
TIempo
'lGU RA 6-8 Pot encia les post sinpticos excitatorios e Inh ibitorio s (EPSP e IPSP) en una neurona d e un gang lio de tipo autnomo. La neu-
..... posgangllonClr sealadCl en el lado izquierdo del esquema, con un electrodo de registro. debe pas ar por los cam bios de potencial de mem-
...., que se senCllcln de manerCl esq oemtica en el registro. La respuesta comienza con dos reacciones de tipo EP SP a la acti vaci n del receptor
.c:u'IKO {N), si bien el primero no alcanz el nivel umbral. El segundo, EPSP supraumbral, desencadena un potencia l de accin seguido por IPSP
d esencadenado por act ivacin del recept or M 2 (con la participacin posible de la 3ctiva ci6n del receptor dopaminico). A su vez, despus
_ PSP Clparece un EPSP ms lent o que depende de M I' seguido. en ocasiones. por un potencial post sinptico excitatorio inducido por pptido.
~s lento.
-Ddozca la regulacin presinptica. por intervencin de diver- diferentes receptores postsinpticos. Un ejemplo adecuado de
sustancias endgenas. este fe nmeno es la transmisin ganglio nar (fig. 6-8). Las clu-
las posganglionares se activan (despolarizan) como consecuencia
de la unin de un ligando apropiado, ti un receptor aceriJcolnico
~ u l a cin postsinptica nicotnico neuronal (NN)' El potencial postsinptico excitatorio
rpido que surge (EPSP; excitatory postsynaptic potenlial) desen-
_:egulacin postsi nptica se puede considerar desde dos pers
cadena un potencial de accin propagado si llega a un ~um bral" o
;as: modulacin por la actividad "acumulada" al nivel del
lmite. Despus de este hecho surge un potencial ulterior o subse-
tor prima rio (que incremen ta o disminu ye el nmero
cuente, hiperpolarizante, pequeo y de desarrollo lento, pero ms
:;eceptores o los desensibiliza; consultar el captulo 2), y la
du radero. el llamado potencial postsinptico inhibitorio lento
acin por otros hechos vinculados en forma temporal.
(lPSPi inhibitory postsynaptic poten tia!); dicha hiperpolarizacin
El primer mecan ismo se corrobor en algunos sistemas de
comprende la abertura de los conductos (canales) de potasio por
res/efectores. Se sabe que el incremento y la disminucin
los colinocepto res Mr Despus de IP$P surge un potencial pust-
numero de receptores ocurren en reaccin a la activacin
sinptico excitaturio lento y pequeo causado por el cierre de
r o mayor de ellos, respectivamente. Una fo rma extre
los conductos de dicho ion, por accin de los colinoceptures MI '
dt regulacin "aditiva", es decir, de incremento, se p roduce
Por ltimo, puede ser desencadenado un El'SP muy lento y
...~" de la desnervacin de algunos tejidos, lo cual o rigina
tardo, por la accin de pptidos liberados de otfl15 fibras, Dichos
ilidad excesiva del tejido (sobresensibiJidad) (despus
potenciales lentos modulan la capacidad de respuesta de Ins clu-
desnervacin) a activadores de ese tipo de receptor. Por
las postsinpticas a la actividad ulterim del nervio pre~in ptko
"""1>10. en el msculo de fibra estriada no rmalmente los recep- excita torio primario (para mi\s ejemplos. v~ d C'4 ptulo 2 1).
nicotnicos estn circunscri tos a las regiones de la lamina
..._na!, que est en la parte inferio r de las Lermillaciont:s de
motores somticos. La desnervacin quir rgica origina
".....'r."cin extraordinaria de los colinorreceptores nicotini- MODIFICACIN FARMACOLGICA
al todas las partes de la fibra. incluidas zonas que no tmian DE LA FUNCIN DEL SISTEMA AUTONOMO
.a>lloalguno con uniones de nervios molores. La supersen-
d farmacolgica relacionada con la supersensibilidad a La transmisin comprende mecanismos diferentes en segmen -
ervacin se observa en los tej idos efectores que reciben tos diversos del SNA. r.lln por la cual algunos frmacos pro-
,""","s del sistema autnomo desp us de administrar fnna - ducen efectos muy esped fic(J~, t:n tanto que en el caso de UlrUS.
que agotan las reservas de transmisores e impiden' la acti- sus acciones son menos sclt:divas. En el cuadro 6-5 se !nd uy~
de los receptores postsinpticos por u n lapso suficiente. un resumen de las fases de la lransmisin de impulsos, desd(' el
nrmplo, la administracin duradera de grandes dosis de rc- SNC hasta las clulas efl'clnras que recibt:n impl.lhos del sl~t e mn
.,.,... sustancia que origina agotamiento de la noradrenali na. autnomo. Los frmacos que bloquean la propagacin de pOTen-
. hacer que aumente la sensibilidad de las clulas efecroras cales de accin (anestsicos 10C.1les )' al!;unas toxinas naturales),
..mcuJo liso y card iaco, a las que llegan las fibraS simpticas tienen una accin netamenre no selt:clva o int'spectica. dado
que ocurri el agotamiento. que actan en un proceso que es comn en ladas las neuronas.
El segundo mecanismo comprende la modulacin del fen- Por ol ra pa rte, los medicamentos que actan en los fenmenos
uansmisor/receplor primario por situaciones desencade- bioqum icos que inte rvienen en la sntesis del transmisor y
por los mismos transmisores o de otro tipo, que actan en su almacenamiento son ms selec tivos, porqlle difieren las
' (>,6~ .pn,,,,,,..,, "1 ~ p OU~~A.
"muo) OJ",",,6 I~P SOtI~~W s;)looeJv itp eu!x0l.
"(>Ji'~)~ " eu!pul'6e\loJd '~J~h!P "1 1~U !'U~O!OuQ ""U II O) I ~). "OUlwI.'dOP 'eU lle UitJpeJON,
'(trOJ ... it'ew e ~P OUl,!ue6JOOJ)!WlllVlnOl109 ~p .... I"ol{
"(>!WQJlII)ilP (>JpIll!"We1!"S 1'1 A oqot6ud I~ (>UI>0J.,
opeuaJeWle J05!WSUell ap ul)WOJ OPUOI (ewp!xoauIWI?Q UOW)
lal?)!J!5UalU! :eW!lUa el <IP u9pJe el ilq! 4UI 5r)!6J9UillP\l SIlSO!AJilU sauopru(u.ual
JO S ! WSU~J l lap U9pJ~ J051WSUeJllap
el e'!I!>ualU! a e6uOloJd :ew!%ua ~I aq!4u l e) !I ~W I ZUiI ugpe"!l)eu l
UI?pe,,!pe 5e)ll'i'dw!seJw
e l el!"a :SO'!UIJe,s nw saJolda:><lJ e e6!1iIS SeJOPilJa sl'ln H" 'SilJOd aJaij
ell!l,e (5e)npU'i'16 'os!l 0lms("Iw) SIl)!I'i'dw!seJlld
5011.. SOJ!U!J ~)'Snw 5aJOl da:><lJ 501 UO) e6n as SeJOl)i1JiI sejnji') 'siI,olda:><l1:l
saJl'ln)snWOmilu sajlwlwJal seu lw'i'l
( ~Jeln,snwOJnau
sillllUIWJill seu lw~I'owo Ul;ne
e'!ld~UI5150d I'UI'Jqwaw el ua O'Iu91 ewal515 lap 50!16ul'5) 51D!U!10)jU
ll'Ue) la aJq~ :50)IUIIO)lU >ilJolda,aJ e e6n aS Sl')!6J 9 U!lOJ sauolun sej ap SilJoldaJat! eUIIO)!N
jOjoueJdoJd
l' u!weloua ~
.I01da:>OlJ
ugpJeJ\UO) eUI61JO :1;)5aJOlda:><l uo, ~6n as l'u!leuaJpl'JoN j<lP o,:nbojq o u9!)e"j))'d
SO)lld~U!515od saJO\daJaJ ua JO>lwsuen SO)II'P!Jl u9peJ aQ!1 n5 ap sandsap
lap ol"~Ja jaelUaW<IJ)U! :u9pelde) el aq!'.lul SOA!5aJdapllUe 'euJe)o) JOSIWSUI!J l jap u9peldelal:l
~ eU I KOIOJlrl-1)
l'SOjAJ OIU
JO,'Wsu\l'Jllap ul)DtJaq!11'1 aAnu!WS!Q ugpeUIWJ el P ol"e).p sopnpuo) eUjlr010UO),Q ap .\11119
eSOj/UOIu u<?p~u'wJa
U9p\l'Jaq!1 ns elnpoW el ap tU(>Jqwaw "') ua s;;uOldaJat! JOSjWSUeJlj<lp U9pI1JQIl
JOS!WSUl'1l
IO)jWPSa\ IOIP OJu . !W~u~ :> ",wl'lf
5!SaU!S eW5rjdolp : 1~u;:lJJeJdn> elnpiH.lJ
ns tanbolq A IlU!50J!1 ap rse)OJp !4 el aql4uI ASOJI6Jyu;Jpll SO)AJau ap sOluopeujuual (eU1SOJllaw) U(!U!SQ.lIIII~W
S!5alUjS I!U~ Jq w ~ w
el e'ij!).uill A eU!lo, i1p ugpelde, el eilnbol8 :50)16J9UIIO) 50!AJau ap sauope u!wal
U9Plnpuo) rrul~oIJ)(\!S ,'euIXOOpDJ10l ugp)l~ap
el eanbo lq :OIPOS ap 50pnpUO) 501l' i1nbO I8 5050lN. U S;UOX'lf 'Sa le)o j SO)!S1I1Sau\;! lepu.od I~P U9!)I?5~doJd
OIllS
owouynu OSO"JU V.W;;IIS"!S p tT;"\ 1Ir.~l'll "nb SUJI1WJ9:I TI N (}I:)J]S Z6
CAP!TULO 6 Frmacos con accin en el sistema nervioso autnomo: introduccin 93
3 ojo es un ejemplo adecuado de rgano con mltiples fu ncia- (inlenso) que suele surgir con intoxicacin por in hi bidores de co -
rws del sistema nervioso autnomo (5NA), control adas por varios linest erasa, recibe el nombre de cie/osposmo. la contraccin de
I"@U'ptores de ese tipo (autnomos). Como se incluye en la figura dicho m sculo tambin genera tensin en la red t rabe<u lar, abre
6-9, la c mara anterior es el sitio de algunos tejidos efectores que sus orificios y faci lita la salida del humor acuoso al conducto de
"l!Ciben el infl uj o del sistema au tnomo; incluyen tres msculos Schlemm. El mayor fluj o am inora la t ensin intraoc ular, resu ltado
dilatador y constrictor de la pupila en el iris, y el msculo ciliar) y muy til en individuos con glaucoma. los frmacos de bloqueo
e epitelio secretor del cuerpo ciliar. muscarnlco como la atropina evitan o revierten todos los efectos
la actividad de nervios parasimpticos y parasimpaticomim- mencionados.
tlCOS muscarnicos median la con traccin del msculo circular los adrenorreceptores a median la contraccin de las fibras
=rnstrictor de la pupila y del m sculo ciliar. l a contraccin del del dilatador de la pupila. de disposicin rad iada, en el iris, y ori
-.lsculo constrictor origina miosis, es decir, disminucin d el di- ginan midriasis; esto su rge durante la descarga simptica y cuan
-rfI'O pup ilar. Est e fenmeno suele aparecer en individuos ex- do se colocan en el saco conjuntival frmacos agonistas a como
:xJeStos a grand es dosis sistmicas O tpica s de pa rasimpaticomi- fenilefrina. Los adrenorreceptores ~ del epitelio ci liar faci litan la
...neos, en pa rticular, nhbidores organofosforados de colineste- secrecin de humor acuoso. El bloqueo de ellos (frmacos blo-
-asa. la contraccin del msculo ciliar causa la acomodacin del queadores ~) am inora la actividad secretora y tambin la tensin
ixo para la visin cercana. El fenmeno contrctil menciona do intraocular y consti tuye otra forma de tratar el glaucoma.
Conducto de Schlemm
Cmara
anterior
Red lrabecula~,><::--'ls:~
Eslnter (M)
Cristalino
"larRA 6 9 Est ructu ras de la cmar a anterior del ojo. En este esquema se incl uyen los tejidos con fu nciones de dpo autnomo Import~nt~s y
'Wfi'Qtores del SNA con el las vincu lados. El humor acuoso se secreta por el epitelio del cuerpo ci lia r, fluye al espdcio por delante del iris y sigue
~ trabecular hasta salir por el conducto de Schlemm (flecha). El bloqueo de los adrenorreceptores ~ que estn en el epitel iu ~il i a r hace
uya la secrecin del humor acuoso. Los vaso s sanguneos (no se muestran) en la esclertica e5tfm bajo con trol de tipo autnomo e Influyen
- ::re1aje del humor acuoso.
94 SECCiN 1I Frmacos que aculan en el sistema nervioso autnomo
Cfl rncl cr~li ca bioqumicas de cada transmisor, es decir. la snte- Furchgott RF: Role of endotbelium in responses of "d~u la r smooth
sis de no radrenali na es totalmente distinta de la de acetilcolina. mUKle 10 drugs. Annu Rev Pharmacol ToxicoI1984;24; 175.
La activacin o el bloqueo de los receptores de clulas efectoras Galligan JI: Ligand-galed ion channels in the entenc nervous systenl.
brinda maxima fktibilidad y sdectividad de efectos: es fcil di- Neurogaslrocntcrol MotiI 2002;14:611 .
ferenc iar los adrenorreceplort's, de los colinoceptores. Adems, Gershon MD, Tack J: 1111.' serolonin signaling syslem; Fro m basic. un -
es posible activar o bloquear de manera selectiva dentro de cada derstandi ng to drug developmcnt for functional G I diso rdcrs. Gas-
caegoria mayor, subgrupos de receptores individuales. Se inclu- trocnterology 2007; 132:397.
yen algunos ejemplos en el recuadro: Aspectos farmacolgicos C:olJ stcin DS et al: Dys.auton omias; CHnieal JisordeTSofth e autonomic
de medicamentos que actan en el ojo. nervous systcm. Ann Intern MeJ 2002; 137:753.
en los cuatro captulos siguientes se induyen ms ejemplos de Kirstei n SI., Insc1 PA: Autonomic nervous system pharmacogenomics:
la diversidad til de fenm enos de conlrol del sistema autnomo. A pmgrcss reporto Pharmacol Re\' 2004;56:3 1.
Langcr SZ: Presynaptic receplors regulating transmitter relea se. Ncuro-
chcm InI 200f\;52:2.
MikMhiha K: IP3 recc ptorICa"~ channel: from discov ery 10 n cw sig-
BIBLlOGRAFrA nnlin g Co:"l!lCcpt.'i. , Ncurochem 2007; 102: 1426.
A nd ': T$ ,O Il K -r-., Wein Al : l'hA rm acology of the lower urinal"'( traet: Symposium: Gastrointestin al Reviews. Curr Opin Pharmacol 2007:
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358:6 15. 88: 165.
Fnnacos activadores
de colinorreceptores
e inhibidores
de colinesterasa
Achilles J. Pappano, PhD
CASO CLrNICO
A ffi('dia tarde, un compaero lleva a 1M, de 43 anos, al depar- campo que por la maana haba sido fumigado con un mate-
tamento de urgencias porque su estado no le permite segu ir rial que ola a azufre. Unas 3 h despus de comenzar su trabajo
recogiendo verduras. Su marcha es inestable y al caminar se JMsinti opresin retroesternal que le dificult la respiracin
apoya en su auxiliador. JM tiene dificultad para hablar}' de- y solicit ayuda antes de mostrar desorientacin.
glutir, su visin es borrosa y los ojos estn llenos de lgrimas. tCuales son los pasos para la valoracin y el tratamiento
Su compaero seala que l se encontraba trabajando en un del enfermo y qu medidas se deben emprender?
Los estimulantes del receptor de acetiJcolina y los inhibidores roefectoras de tipo autnomo han recibido el nombre de efectos
de la colinesterasa en conjunto comprenden un gran grupo de parasimpaticomimticos y son mediados por receptores muscaT-
fr macos que imitan la accin de la acetilcolina (agen tes pam- nicos. A diferencia de ello, las concentraciones pequeas del alca-
si mpat icomimticos) (fig. 7-1). Los estimulantes colinorrccep- loide nicotina, estimulan a ga nglios de tipo autnomo y uniones
lores se clasifican con base en sus propiedades farmacolgicas, neuromusculares de msculo estriado, pero no a clulas efectoras
segn su espectro de accin, y con arreglo al tipo de recepto r de tipo autnomo. En consecuencia, se denomin nicotinicos a
activado (muscarinico o nicotnico). Los parasimpaticomimti- los receptores presentes en ganglios y en msculo estriado. Mas
cos tambin se clasifican con base en su mecanismo de accin, adelante, cuando se identific a la aceti1colina como el transmisor
porque se ligan en fo rma directa a los colinorreceptores (y los fisiolgico de los receptores muscarnicos y nicotinicos se uni en
activan), en tanto que otros actan de manera indirecta al inhibir el subtipo de colinorreceptores a ambos receptores.
la hidrlisis de la acetilcolina endgena. los colinorreceptores (o colinoceptores) son miembros de las
familias de conductos propios de la protena G (muscarlnicos) O de
tipo inico (nicotnicos), con arreglo a sus mecanismos de envios
ESPECTRO DE ACCIN DE FARMACOS de seflales trallsmembrana. Los receptores muscarlnicos contie-
PARASIMPATICOMIMTICOS nen siete dominios transmcmbrana cuyo tercer bucle citoplsmico
esta acoplado a protenas G que actan como transductores (flg.
Los estudios originales del sistema nervioso parasimptico in- 2-11). Los receptores en cuestin regulan la produccin de segun-
dicaron que la muscarina, un alcaloide, simulaba los efectos de dos mensajeros intracelulares y modulan la de algunos conductos
la descarga de impulsos parasimpaticos, es decir, eran parasim- inicos a travs de sus protenas G. La selectividad por agonistas
patkomimticos. La aplicacin de muscarina a los ganglios y a depende de los subtipos de receptores muscarinicos y protenas G
los tejidos efectores de tipo aut nomo (msculo liso, corazn presentes en una clul::l particular (cuadro 7-l). Tales receptores
)' glndulas exocrinas) mostr que la accin parasimpaticomi estn situados en las membranas plasmticas de clulas del siste-
mtica del alcaloide se produca por medio de la accin en los ma nervioso central, en rganos inenrados por nervios parasimp-
receptores situados en las clulas efectoras y no en los que estaban ticos, en algunos tejidos que no reciben fibras de tales nen/jos, por
p resentes en los ganglios. Los efectos de la propia acetilcolina y ejemplo, las clulas cndoteliales (cuadro 7-1), y en los tejidos que
de otros frmacos parasimpaticomimticos en las uniones neu- reciben nervios colinrgicos simpaticos posganglionares.
95
,;o;;
l~S~iri!.ul.antes colinormcep!o~~~~:
.
Alca loides
f- Frmacos de
accin directa
I
-[ M"''''''' '']-
<
I . .
R~~.P~~rfs.
Nicotinicos
f ACh -
I
Frmacos de
accin indirecta
-1
Revers ible
FIGURA 7-1 PrincipJ les \,Irupos de frmJcos activadores de colinorreceptorcs, rcceplOres y tejidos efeclOres. ACh, acetilcolina.
Los receptores nicotinicos son parte de un polipptido trans- en forma selectiva. Otros agentes estimulan los receptores nico-
membrana cuyas subunidades forman conductos inicos con tnicos en las uniones neuromusculares, de modo preferente, y
sele;;tividad por cationes (fig. 2-9). Tal e~ re;;eptores estn situa- ejercen menor efedo en los receptores nicotnicos en ganglios.
dos en las membranas plasmtica~ de clulas posgallglionares en La selectividad por rganos se logra por el uso de vas adecuadas
todos los ganglios del sistema autnomo, de msculos que reci - de administracin ("selectividad farmacodntica n). Por ejemplo,
ben fibras motoras somticas y de algunas neuronas del sistema es posible aplicar en forma tpka estimulantes muscarnicos a
nervioso central (fig. 6-1). la superfide de los ojos para modificar su funcin y al mismo
Los estimulantes de coli norreceptores no selectivos si estn tiempo llevar al mnimo los efectos a nivel sistmko.
en dosis suficientes, originan alteraciones muy difusas e inten -
sas en funciones de rganos y sistemas, porque la colinesterasa
posee mltiples sitios de acdn en donde produce sus efe;;tos MECANISMO DE ACCiN DE FRMACOS
excitatorios e inhibitorios. Por fortuna, se cuenta con medica- PARASIMPATICOMIMTICOS
mentos con suficiente sensibilidad, de modo que es posible lo -
grar los efectos buscados y al mismo tiempo evitar las reacciones Los agentes parasimpaticomimtkos de accin directa se ligan
adversas o llevarlas al mnimo. a receptores muscarnicos o nkotnicos y los activan (fig. 7-1).
La selectividad de accin se basa en varios factores. Algunos Los frmacos de accin indirecta producen sus efectos prima-
frmacos estimulan los receptores muscarnicos o los nicotnicos rios al inhibir la acetilcolinesterasa, que hidro]iza la acetilcolina
M, M del corazn Corazn, nervos, msculo Siete segmentos transmembrana, Inhibicin de produccin de cAMP,
liso vinculados con proterna G,o activacin de conductos de potasio
N. Tipo de msculo, receptor Unin neuromuscular de Pentmero [((ll)~ly)] Conducto de despolarizacin inica
de placa terminal fibras de tipo estriado de sodio y potasio
N, Tipo neuronal, receptor Cuerpo de neuronas Pentmero solamente co n Conducto de despol arizacin inica
ganglionar posganglionares de SNC subunidades a y 1\ por ejemplo, de sodio y potasio
dendritas (crA)l.(P2) (SNC) o a3a5(132), (ganglios)
'Lo ell"JCtLJr~ p"nt~rrnl rk. en e l 6rg~r>O e l<:trko del TOfp<!do y m<cu lo de feto de mamfero tiene dos \ubvnidades al. y r~>pectivam e nte, una subunidad de ~1, 5 y y. El e<ludio esle-
qu iornQuk<J ~.lJ ~xpr~ .. d<J p"r un .ubfnd icO!, por ~jO!mplo [(u 1),111y]. En ~ I m \~ulo d~ adulto I ~ \u bun d~d y e, 5u,tituida por otra e. Se :ono<en 12 rl'Ceptores nlcotln icos neurona le.
con "u<iv" ' u bunld~d ... " (,xl ... 10) y Ir'" ' ubun lu.d" , (P2-iJ41. L~ cornpo.;ki6n por .ubu" i d~d". v~ r" en diferente< tejidos de mJmlero,.
SNC, , 1" .." ,. n~,vlo. o L~nlr .1; DAG, d i 'L i l'l l i( ~rol; I~ >' tri~ (o~ (~ to dIO ill<Jl itol.
Con >uw, i..dn u.. Mill,if NS; A.. "",,!.r ly ,iIld . u!.ru fl it u iv,."ity 01 nicotin ic ~c~ tykhol i n ~ rO'< epwr< , Bio<h em So< Tram 2003;31:869.
CAPfTUlO 7 Frmacos activadores dl'" colinorrl'cl'ptores e inhibidores de colim.:~lcrasa 1)7
en sus dos com ponentes colina y cido actico (fig. 6-3). Los Algu nos inhibidores de colinesterasa tambin inhibcn la bu-
f rmacos de accin ind irecta, al inhibir la enzima menciona- tirikolinesterasa (seudocolinesterasa), lo cual interviene poco
da, aumentan la concentracin de aceti1colina endgena en la en la actividad de los parasimpaticomimticos de accin indi-
sinapsis }' uniones neuroefectoras. A su vez, el exceso de acetil- recta, porque esta enzima no es importante en la terminacin
colina estimula a los colinorreceptores para que desencadenen fisiolgica de la accin de la aceti1colina en la sinapsi~. Algunos
res puestas mas intensas . los frmacos en cuestin actan de inhibidores de colinesterasa cuaternarios tambin ejercen ac-
manera principal en el sitio en que se libera fisiolg icamente la cin directa pequea, como el caso de la neostigmina, que activa
acetikol ina y, por esa razn, amplifican la accin de esa cate- los coli norreceptores n icotinicos neuromusculare5 en forma di-
calamina endgena. recta, ademas de bloquear la colinesterasa.
Los parasimpaticomimticos de accin directa se dividen con cotina en forma liquida es lo bastante liposoluble para absorbe r-
base en su estructura qumica, en steres de colina (que inclu- se a travs de la piel. La absorcin de la muscarina, u na amina
\"{' la aceti1colina) y alcaloides (como la muscarina y la n icoti- cuaternaria, en el tubo digestivo, es menor que la de las am inas
na). Muchos farmacos de esta categora ejercen sus efectos en terc iarias, pero an as, despus de ingerida, es txica (como
am bos receptores y de este grupo la aceti 1colina es tpica. Otros ocurre en algunas setas) e incluso llega al encfalo. La lobelina es
ms tienen gran selectividad por el receptor muscarn ico o por un de rivado vegetal similar a la n icotina; tales aminas se excre-
tI nicotnico. Si n embargo, ninguno de los f rmacos tiles en tan de manera predominante por los riones. La acidificacin de
seres humanos muestra !>electividad por subtipos de receptores la orina acelera la eliminacin de las am inas terciarias.
de ambas clases.
HO
H3C
O o eH -
2
/ ' CH3
'N-CH3
....... CH
3
N
I
eH, '" N
o
Muscar lna Nicotina
Cloruro de
acetil co lina
cotinlHteruiI
++++ ..,
musc:ariniu
..,
nkotlnlCil
Cloruro de
CJrbacol
Insignificante .. ..,
directamente ill conducto de potllsio. Por lrimo, la activacin
del receptor mllscann icn en algunos tejidos (como corazn e Cloruro de Insignificante H Ninguna
betanecol
Imestinos) inhibe In nctividnd de la aLlcnililcicla.'>a. An mas, los
CAPfTULO 7 rrmaco$ activadores de colinorreceptOl'es e inhihidore~ de colinesura~a 99
Varicosidad del
G;IQ
P"A " ~-
B
Nervio motor somtico
e; e
,~
' --~;" ' - ..
...
........".... _. Colina
~ --i'~"
.;< AChE
Acetato
~
"
te rminal "
Excitac in Contraccin
Conducto cerrado Conducto abierto
FIGURA 7-4 Envio de senales muscarn icas y nicotinicas. A: Transmisin muscarinica en el corazn. La acetilco li na (ACh) liber3da de una varicosi-
dad de un axn co linrgico posgangl ionar. interacta con un receptor muscarnico (MRJ, a travs de G"o con un conducto de potasio. lo cua l origina
hiperpolarizacin. La abertura de 105 conductos de corrientes de sod io del marcapasos, dependiente de voltaj e (I~, cambia a potencia les ms negati-
vos y disminuye la fosfori laci6n de los conductos de ca lcio de tipo N (le,,). B: Transmisin nicotnic3 en la unin neuromuscular de msculo estriado.
La ACh liberada de la terminacin nerviosa motora interacta con subun idades del receptor nicotnico pentmero para abrirlo. y permite que el sod io
orig ine un potencial postsinptico excitatorio (EPSP). Este lt imo despolariza la membran3 muscula r y genera un potencial de accin y desencadena
una contraccin. La acetilcolinesterasa (AChE) de la matriz extracelu la r hidroliza ACh.
- ..
--------~,
-------
- -- - ----
100 SECCi N n Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
con ago nistas en las interfases formadas por las dos subunida - CUADRO 73 Efectos de los estimulantes
des a }' dos subunidades vecinas (P, )', E) . La unin del agonista de colinorreceptores de accin directa*
a los sitios receptores origina cambios en la conformacin de
la protena (abertura conducto) que permite la d ifusin nipida Organo Respue$ta
de los iones de sodio y pOlasio, hasta llegar a sus gradientes de
Ojo
concentracin (los iones de calcio tambin pueden portar car-
gas a travs del conducto del ion receptor nicotnico) . la unin Msculo esfinterlano del Iris Contraccin (miosis)
de una molcula agonlstn y uno de los sitios del receptor slo
Msculo ci liar Contraccin, para la visin cercana
incrementa en for mll mnlm~ la probabilidad de abertura del
conducto; la unin simultnea del agonista con los dos sitios Corazn
receptores intensifica la prohabilidad de abertura del receptor.
La aCliv-.Ki n del receptor nlmtnico causa despolari7.acin de la Nudo sinoauricular Disminucin en la frecuenc ia
((lonollopismo nega tivo)
nt:urona o de la nl embranrl de la lmina terminill neuromuscu-
lar. En el msculo estrirldo la despolnrizacln se propaga pur 1<1. Aurcula Disminucin de la potencia contrctil
mtllllmllla IlHlSC\llilf y origi na contraccin (f1g. 7-4 R). (inotropi smo negativo). Acortamiento
La o.;:upacin d\lrad~l'a del receptor nicotln\co por el agonis- del periodo refractario
ta anula la respuesta cftora, ~s decir, la neuronu posganglionar
Nudo auriculoventricular Disminucin de la velocidad de
deja de t!llviar impulsos (e(eclo ganglionar) y se relajan las c- conduccin (dromotrop ismo
I lIln.~ dclmsclllo estriado (dt:C IO en la lmina t~ rminal neuro- negativo). Prolongacin del periodo
n1usclllar). Adema ~, la presencia continua del agonista nicotni- refractario
co impide la recupernd6n elctrica de la membrana, de.spus de
Ventriculos Disminucin pequea de la potencia
la sillap~is (posunill) . De este modo, al inicio surge un estado
contrct il
de "bloqueo despulllrizftll tc" durante la ocupacin persistente
dd receptor porel agonista. Dicha ocupacin continua se acom - Vasos sangulneos
paa del retorno del voltaje de la membrana al nivel que tenia
Arterias Dilatacin (a. travs del EDRF).
en reposo. El recep tor pierde su sensibilidad al ago nista, y en ese
(onSl/iCcln (efecto direct o de dosis
estado es refractario a la reversin por parte de otros agonistas.
grandes)
Como se describe en el capftulo 27, tal efecto se ha aprovechado
para producir parlisis muscula r. Venas Dilatacin (a travs de EDRf).
Constriccin (efecto directo con altas
dmis)
B. Efectos en rganos y sistemas
Pulmone$
Gran parte de los efectos directos de los estimulantes de coli -
norreceptores muscarnicos en rganos y sistemas se prev con Msculo bronquial Contlaccin (b roncoconstliccin)
facilidad con base en 10 que se sabe de los efectos de la estimula-
Glndulas bronquiales Estimul ac in
cin de un nervio parasimptico (cuadro 6-3) Yde la distribucin
de los receptores muscarfn icos. En el cuadro 7-3 se incluyen los Tubo digestivo
efectos de un agente tpico como la acetilcolina. Asimismo, es
posib l ~ prever los efectos de ago nistas nicotn icos con base en lo Motilidad Intensificacin
que se sabe de la fisiol oga de los ganglios del sistema autnomo Esfinteres Relajacin
y de la lmina terminal motora de msculo estriado.
Secrecin htimulacin
J. Ojo, Los agonistas muscarn icos instilados en el saco con
juntival producen la con tracci n del msculo liso del esfnler Vejiga
del iris (lo cual ocasiona miosis) y del msculo ciliar (10 que ori- Mscu lo detrusor Contraccin
gina acomodacin). Como consecuencia, el iris se Kde.splaza" y
aleja del angulo de la cmilra anlerior y se abre la red trabecular Trigonoyesfinter Relajacin
en la base del msculo cUiar. Am bos efectos facil itiln la salida del
Glj ndulas
humor acuoso al conduClO de Schlemm, que recibe el drenaje de
la crnilra mencionada. Sudorpara s, salivales, Secrecin
lagrima les, nasofarngeas
2. Aparato cardiovoscular, Los efectos cardiovascul<l.res pri- - --
marios de los agentes mllscarnicos comprenden disminucin EDflf, factor relajan te deri~ado de eodot@l io.
de la resistencia vascular perifrica}' cambios en la frecuencia "$@sealan slo Io~ efel:to~ dlrec(o_; pu~n ser imponamella. respu~tal homeo~
(ticas a dichu acclone'S dilectas <consulta r ~ (6(0).
cardiaca. Las acciones di rectas incluidas en el cuadro 7-3 se mo-
difica n por reflejos homeostticos importa ntes, como se seil ala
en el capilulu 6 y se mueSlr:l en la figura 6-7. En seres humanos velocidad de conduccin del nudo aurieu!oventricular, adems
el goteo {'ndovcnoso de dosis mnimamente eficaces de acetil- de la hipotensin.
colina (cumo seran 20 a 50 ).!g/min) causa vasodi]ntacin, que L1S acciones directas de los estimulantes muscarnicos en el co-
llcasiuna dismin ucin dt la prtSin arteri al y suele acompaar- razn incluyen: 1) incremento en la corriente de potasio 01\(,\01))
se UC act:ler<l.ci6n refleja de la frecuencia cardiaca. Dosis mayores en las clulas de los nudos sinoauricular y iluriculoventricular, en
dt dio: ha catecolami na producen bradicnrdia y di.~minu}'en la lils clulas de Purkinjc }' ta mbin en los miocitos au riculares y
CAPfTUlO frmacos activadores de colinorrcccplOrc5 e inhibldores de colincstcrasa 101
w ntriculares; 2) dism inucin de la corriente lenta de calcio al endotelio intacto (flg, 7-5 ), Los agonistas muscarnicos liberan
interior de la clula (l e) en los miocardiocitos, y 3) disminucin fac tor relajante derivado de endotelio, que se ha idenl ificado
de la corriente activada por hiperpolarizacin (If) que controla como xido ntrico (NO), proveniente de clulas cndoteliales.
la des polarizacin d iastlica (fig. 7-4A). Las acciones menciona- El :JO se d ifunde a msculo liso adyacente de vasos, en donde
das son mediadas por receptores M 2 y co ntribuyen a lentificar activa la gua nililc iclasa e incremenla el nivel de cCMP, con lo
el ritmo del marcapasos in trnseco. Los efectos 1) y 2) causan cual aparece relajacin (fig. 12-2). Los vasos aislados p repara-
hiperpolarizacin , acorran la duracin del potencial de accin dos con el endotelio conservado reproducen en forma indefec -
y disminuyen la contractilidad de clulas auriculares y ventri- tible la vasodiJatacin que se obscrva en el organ ismo intacto.
culares. Como un aspecto anticipable, el bloqueo gnico de los El efecto relajanle de la acetilcolina fue mximo cllando hubo
receptores M 1 elimina el efecto bradicrdico de la estimulacin 3 x 10- 7 M (fig. 7-5), Ydesa parec i cuando no se con t con en-
\-agal }' el efecto cronotrpico positivo del carbacol en el rilmo dotelio y acetilcolina; en concentraciones mayores de 10-7 ;\1,
sinoauricular. origin con tracc in. lo anterior fue consecuencia del efecto
La lentiflcaci n direcla de la frecuencia sinoauricular y de di recto de la acetilcolina en msculo liso vascular, en el cual la
la conduccin auriculoventricular que ocasionan los agoniSIS activacin de los receptores :'v1 J esti mula la produccin de 1PJ Y
muscarnicos por lo comn se antagoniza por la descarga sim- libera calcio inlnlcelular.
ptica refleja, activada por la dismi nucin de la presi n artcrial Los nervios del sistema autno mo regulan el lona de arteriolas
(g. 6-7)_ l a interaccin simptica-parasimptica resultante es coronarias. L.l. acetilcolina liberada de los nen'os parasimpticos
compleja porque la modulacin muscarnica de las influenc ias posganglionarcs relaja e! msculo liso de tales arteriolas a travs
simpticas se produce por inhibicin de la liberacin de Ilo r- de la va de NOlcGMP en los seres humanos, como se describi
adrenalina}' por efectos celulares posunionales. Los receptores en prrafos an teriores. El dao al endotelio, como se obselVil en
muscarnicos que estn presentes en las terminaciones de nervios la ateroesclerosis, elimina dicha accin, y la acetilcolina puede
parasimpticos posganglionares permiten que la acelilcoHna li contraer el m(lsculo liso en arterias y originar vasoconstriccin.
berada por mecanismos nerviosos inhiba su propia secrecin. El msculo estriado recibe impulsos de nervios vasodilatadores
No es necesario que los receptores muscarnicos neuro nales colinrgicas simpticos, pero no se ha corroborado en experi-
~ n del mismo subti po que el que poseen las clulas efectoras. mentos la opinin de que en d icho lecho vascular la acetilcolina
Por tal razn, el efecto neto en la frecuencia del latido del cora- cause vasodilatacin_ An ms, las neuronas pueden liberar xi-
zn de pende de las concentraciones locales de! agonista en la do ntrico}' no acetilcolina_ A pesar de ello, este lecho reacciona
\iscera mencio nada, }' en los vasos y en el nivel de reactividad a steres collnicos exgenos, por la presencia de receptores M ) en
refleja. clulas de endotelio y de msculo liso.
La inervacin parasimptica de las ventrculos es menos ex- Los efectos de lodos los steres de la colina en elllparato car-
tensa que la de las aurculas; la activaci n de los receptores mus- diovascular son similares a los ocasionados por la acet ilcoli na,
carfn icos ven triculares causa un efecto fisiolgico mucho menor pero la gran diferencia reside en su potencia }' d uracin de ac-
que el que se observa en las aurculas. Sin embargo. du rante la ci n. Ante la resistencia de metacolina, carbacol y betanecol a
estimulaci n de nervios simpticos se manifiestan netamente la accin de acetilcolinesterasa, dosis menores administradas
los efectos de los agonistas muscarfnicos en la funcin ven tri- por via endovenosa quiz basten para producir efectos simila-
rular, por la modulacin muscarnica de los efectos simpti cos res a los de la acetilcolina, y es mucho ms duradera la accin
(-anragonismo intensificado"). de dichos steres colinicos sintticos, Los efectos de gran parte de
En e! organismo intacto la inyecci n intravascular de ago- los alcaloides parasimpaticomimticos naturales}' anlogos sin-
nistas m uscarnkos ocasiona vasodilatacin intensa. Sin em tticos en el rbol cardiovascular son muy similares a los de la
ba rgo, los primeros estudios en vasos aislados a men udo se- acetilcolina.
alaron una respuesta cont rctil a tales agentes. Ahora se sabe La pilocarpina es una excepcin interesante a los plantea-
que la vasodilatacin inducida por acetilcolina proviene de la mientos anterio res. Si se la adm inistra por via endovenosa (un
act ivacin de los receptores M ! y requiere la presencia de ejercicio experimental) puede generar hipertensin despus de
-6.5"'",--..,-
NA -8 w NA-8
Tiempo_
FIGURA 7-5 la activacin de los receptores musca rncos de clulas endoteliales por accin de la acetilcolina (ACh) liber el fc tor relajante de-
rivado del endotel io (xIdo nitrico), que relaja el mscu lo liso vascular, precontrado por concentraciones de 1IT"M de noradrenalina.la el iminacin
del endotelio por frotam iento anu la el efecto relajante y revela la contraccin causada por accin directa de la acetilcolina en msculo liso vascular.
(NA, noradrenalina [noreplnefrina]. las cifras denotan la concentracin logartmica aplicada en un punto cronolgico.) ICon autorizaci6n de Furchgott RF,
w.>dzki N: The obli9b10ry role of endotheliol cells In lh-e relllxalion of ano>rlal smooth mU'iC1e by acttylcholine, Naturt 198O;188:373J
102 SECCiN JI Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
una breve respuesta inicial de hipotensin. El efecto hipertensivo Ml , en particular los del hipotlamo, tuvi eron menor apetito }'
duradero puede provenir de la descarga ganglionar simptica, dism inucin de la masa grasa corporal.
causada por activacin de los receptores M 1 de la membrana A pesar de que fue menor la proporcin entre receptores ni-
celular posganglionar, que cierra los conduclos de potasio y cotnicos y muscarln icos, la nicotina y la lobelina (f g. 7-3) ejer-
desencadena potenciales poslsinplicos excitatorios lentos (des- cen efectos importantes en el tallo enceflico y la corteza cere-
polarizantes). Dicho efecto, a semejanza del efecto hipotensor, bral. La activacin de 105 receptores nicotlnicos se produce en
puede bloquearse po r atrop ina, un antimuscarni co. loci presinpticos y posts inpticos. Los receptores nicotnicos
pr'esinpticos permiten que la acetilcolina y la nicotina regulen
3. Aparato respiratorio. Los estimulantes l11uscarnicos con - la liberacin de algunos neurotransmisores (gl utamato, seroto-
traen el msculo liso del rbol bronquial. Adems, reciben esti - nina, CABA, dopAmina y noradrenalina). La acetilcol ina regula
mulllcin para que las glndulas de la mucosa traqueobronquial la liberacin de no radrenalina por medio de los receptores a3~4
secreten sus prod uctos. Tal cumbi nacin de efectos causa snto- en el hipocampo e inhIbe la liberacin de acetilcolina desde neu-
mu, en panicul ar en asmticos. La broncocomlriccin ocasio- ronas en el hipocampo y la corteza. El oligmero 04132, que es
nada por agonistas muscarnicos es eliminada en animales con el receptor nicotnico ms abundante en el encfalo, tiene una
"genoblacin" en que se ha mutado el receptor M3 , enorme afinid ad por el agonista. La exposicin po r largo tiempo
4. Vlas gastrointestinales. La administrucin de agonista~ a la nicotina intensifica la unin del agonista de gran afinidad
muscarnicos, como ocurre en la eHimulacin del sistema ner- y ello permite una liberacin mayor de dopam ina en el sistema
vioso pllrllsim ptico, incrementa la actividad secretora y moto- mesolnbico. Segn expertos, dicho efecto contribuye a la ac-
fa de 10$ intestinos. Son estimuladas intensamente las glndu-
ci6 n a1ertadora leve y la propiedad de '"'originar adicci n ~ por la
las ~a.livale!l y gastricas; la estimulacin es menor en d caso de las nicotina que se absorbe del tabaco. Cuando son elim inadas en
glndllltls del pncreas y del intestino delgado. En todas las asas experimentos de reconstitucin las subunidades ~ l' la uni n a
inTestinales aumenta la actividad peristltica y se obse rva relaja- acetilcolina disminuye y lambinla liberacin de dopamina. La
cin de muchos esfnteres. La estimulacin de la contraccin en nicotina, en conccntraciones altas, indu ce tcmblor, emesis}' es-
dichos rganos y sistemas comprende la despolarizacin de la timulacin del centro respiratorio; en niveles aun ms altos, cau-
membrana de las cclulas de msculo liso}' una mayor penetra- sa cOIl\'ldsiones que pueden culminar en coma letal. Los efectos
cin de calcio a ellas. Los agonistas muscarnicos no causan con- letales en el sistema nervioso central y el hecho que la nicotina
traccin del leon en ratones mutantes que no poseen receptores se absorba fcilm entc. son el fundamento del uso de dicho alca-
M2 y MJ' El receptor MJ es necesario para la activacin directa loide como insecticida.
de la contraccin de msculo liso, en tant o que el receptor M2 8. Sistema nervioso perifrico. Los ganglios del sistema aut-
aminora la sntesis de cAMP y su relajacin causada por frma - nomo son sitios importantes de accin sin ptica nicotnica. Los
cos sim paticomimticos. agentes nicotnicos incluidos en la figura 7-3 causan activacin
S. Vas genitourinarias, Los agonistas muscarnicos esti- extraordinaria de los receptores de igual nombre y desencadenan
mulan el msculo detrusor y relajan el trigono y los msculos potenciales de acci n en neuronas posganglionares (rig. 6-8). La
esfnterianos de la vejiga, con lo cual se estimula la miccin. propia nicotina tiene una afi nidad un poco mayor por los recep-
La fu ncin de los receptores M2 y M, en la vejiga al parecer es la tores neuron ales que por los nicotnicos de msculo estriado.
misma que tienen en el msc ulo liso de intestino. El tero de La accin es igual en ganglios parasimpticos }' en los simpti-
la mujer no es notablemente sensible a la accin de los agonistas cos. Por lo comentado, la respuesta inicial suele semejarse a la
comentados. descarga simultnea de los sistemas nerviosos parasimptico y
simptico. En el caso del aparato cardiovascular, los efectos dc la
6. GI6ndulas secretoras diversas. l os agonistas muscarni- nicotina son de modo principal simpaticomimticos. La inyeccin
cos estimulan la secrecin por parte de glndulas sudorparas parenteral de nicotina causa hipertensi n extraordinar ia; pue-
tennorreguladoras, lagrimales y nasofarngeas. de haber alternancia de taquicardia sim ptica, con bradicardia
mediada por descarga vagal. En el tubo digestivo y vas urinarias
7. Sistema nervioso central, El sistema recin mencion ado los efectos en gran medida son parasimpaticomimticos: se ob-
contiene receptores muscarinicos r nicotnicos; el encfalo tiene servan comnmente nuseas, vmitos, diarrea y expulsin de
un nmero relativamente mayor de sitios muscarinicos y la m- ori na. La exposicin duradera puede ocasio nar bloqueo despo-
dula espinal muestra preponderancia de sitios nicot n icos. Las lari7.a nte de los ganglios mencionados.
acciones fisiolgicas de los receptores mencionados se exponen En las termi naciones nen'osas sensitivas estn presentes re-
en el captulo 21. ceptores nicotinicos neuronales, en particular de nervios aferen-
En el sistema nervioso central se han detectado cinco subti - tes en arterias coronarias y en los corpsculos carotdeo yarti-
pos de receptores muscarinicos. Las acciones de M 1 a MJ se ana- co, y tambin en clulas gl micas de este ltimo corpsculo. La
lizaron por medio de experimentos en ratones con genes inac- activacin de los reccplores por estimulantes nicotnicos y de
tivados. El subtipo MJ se expresa en forma abundante en zonas los receptores muscarlnicos en las clulas glm icas por estimu-
enceflicas que intervienen en las funcio nes cogn it ivas. Los "ge- lantes muscarnicos, dcsencadena respuestas bulbares complejas
nes inaclivados" de los receptores f\\ se acompaaron de plasti- que incluyen alteracio nes resp iratorias y descarga vaga!.
cidad neuronal deficiente en el prosencfalo, r la pilocarpina no
induj o convulsiones en los ratones mutantes (en cuanto a Mi) ' 9, Unin neuromuscular. Los recepto res nicolnicos en el apa-
Los dtctos de la oxotren1orin a, agoni~ta mu ~cn rinico sinttico, rato de la lmina terminal neuromuscular son sim ilares pero no
en d sistema nervioso central (temblor, hipotermia}' antinoci idnticos a los que es'm en los ganglios del sistema autnomo
ceiXin) desaparecieron en ratones con receptores Ml mutados (cuadro 7-1 ). Los dos tipos reaccionan a la acelilcolina y a la
pIJt lII~c;J.n islllos hOlllOcigotos. Los animales sin los receptores nicotina. (Sin embargo, como se seilala en el capt ulo 8, hay
CAPITULO 7 Frmacos activadores de colinorreccplorcs e inhibidores de colineslern5a 103
diferencias necesarias en las estructuras de los receptores para msculo, y ello depende de la sincronizacin de la despolariza-
que acten los frmacos que producen bloqueo nicotnico.) cin de lminas terminales en todo el msculo. Los agentes nico
Cua ndo se aplica en forma d irecla un agonista nicotnico (por tnicos despolarizan tes que no se hidroliz.an con rapidez (corno
ion toforesis o por inyeccin endoartcrial) surge despolarizacin la propia nicoti na) hacen que surja en forma rpida el bloqueo
inmediata de la lmina terminal, ca usada por u n incremento en de despolarizacin; el bloqueo de la transmisin persiste incluso
la permeabilidad a iones de sodio y potasio. La respuesta con- despus de repolarizar la membrana (situacin que se expone en
trctil vara desde fascicula ciones desorganizadas de unidades ms detalle en los captulos 8 y 27); esta ltima fase del bloqueo
motoras independientes, hasta la conlraccin potente de todo el se man ifiesta por parlisis Ilcida en el caso de msculo estriado.
Las acciones de la acetilcolina liberada en los nervios motores (ca rbamatos. como la neostigmina), y 3) derivados orgnicos de
de tipo autnomo y somtico quedan anuladas por la hidrlisis ,icidos fosf ricos (organo fosforados, como el ecotiofalo). En la
enzimtica de su molcula. La hidrlisis se produce por accin figu ra 76 se incl uyen ejemplos de los primeros dos grupos. El
de la acetilcolin esterasa, presente en grandes concentraciones en edrofonio, la neostigmina y la piridostigmina son agen tes si n
la sinapsis colinrgica. Los parasimpaticomimticos de acci n tt icos de amon io cuaternario que se utilizan en medicina. La
indi recta ejercen su efecto principal en el sitio activo de d icha fisos tigmina (eserina) es una amina terciaria natural de mayor
enzima, si bien algunos tambin lienen acciones directas en liposolubilidad. que tambin se utiza en teraputica. El carbaril
los receptores nicotnicos. Las diferencias principales ent re los es miembro tpico de un gran grupo de insecticidas de carbamato,
miembros del grupo son de ndole qumica y fa rmacocintica, creado para tener un a enorme Iiposolubilidad y, con ello, hacer
dado que sus propiedades farma codinmicas son prcticamente que la absorcin po r el in secto y la distribucin en su sistema
id nticas. nervioso central sean muy rpidas.
En la figura 7-7 se incluyen algunos de los 50 000 productos
organofosforados. Muchos de los productos de esta categorfa (el
Aspectos bioqumicos y farmacocinticos ecotiofato es la excepcin) son lquidos fuertemente liposolu
bies. El ecotiofato, derivado tiocolinico tiene utilidad en seres
A. Estructura humanos porque posee u na duracin muy larga de accin pro-
Existen tres grupos qumicos de los inhibidores de co[inesteraS3: pia de otros o rganofos forados, pero es ms estable en so lucin
1) alcoholes simples (sencillos) que tienen un grupo de amon io acuosa. El somn es un "gas neurotxico" extraordinariamente
cuaternario, como el edrafoniO; 2) steres de cido carbmico de potente. El paratin y el malati n son profrmacos tiofosforados
alcoholes que tienen grupos de amo ni o cuat ernario o terciario (fosfato que contiene azufre); originalmente son inactivos, pero
Neosttgmina Carbarll
o
H,e
"- N - e11 - O
H'/
N N
I I
eH,
Ftsostlgmina Edrofonlo
FIGURA 7-6 lnhibidores de colinesterasa. La neostigmina es et ejemplo del {pico ster, compuesto de cido ca rbmico ([lJ) y un fenol que posee
un grupo de amonio cuaternario ([2J). La fisostigm ina, carbamato naturat. es una amina terciaria. El edrofonio no es un ster. pero se une al sitio activo
de la enzima.
104 SECCIK 11 Frmacos que actan I."n el sisll."ma nervioso autnomo
CH3CH3
o I I O
HsC2 - O,11 + / CH3 H3C - C-CH- 0 11:
/ P -;- S - CH 2 -CH2 - N - CH 3 I :::P"':-F
HsC2 - 0 ,
.
....... CH 3 CH 3 H3 C !
Ecoliofal o Soman
SC
H 2 - O '/ IT
HsC2 - O
P- O O" _
NO, - O'
- O/
R
P.....:
,, O -<
Paratin Pafsoxn
s O O
H 3C - 0, 1I I! ,11 :
H 3C-0 I
/ P -S -CH - C-0-C2Hs -
11
O
- + / p ~S-
Mslst ln Malaoxn
FIGURA 7~7 Estructura de algunos inhlbldores colinesteriisicos de organofosforados . Las lneas de guiones sealan el en lace que es hid rollzado
al unirse con la enzima. Los enlaces de steres sombreados rep resen t an los puntos de destoxicad6n de la molcula en mamferos y aves.
se transforman en derivados fosforados en los animales y phllllas converti rlos en sus anlogos oxigenados (fig. 7-7), fen meno
y se uti1i7.an como insecticidas. que se produce con gran rapidez en los insectos y los vertebra-
dos. El malatin y otros pocos insecticidas organofosforados
B. Absorcin, distribucin y metabolismo tambin se metabolizan de manera rpida por otras vas hasta
llegar a ser productos inactivos en aves y mamferos, pero no en
Como aspecto predecible, es muy pequea la absorcin de los
insectos; de ese modo, se considera que tales agentes tienen su-
carbamatos cuaternarios en las conj untivas, piel y pulmones,
porque su carga permanente los torna relativamente lipoinso-
lubles, De este modo, se necesitan dosis mucho mayores para la
ingestin que para la inyeccin parenteral. La distribuci n en el CUADRO 7-4 Uso s teraputicos y duracin de accin
sistema nervioso central es insignifi cante. A diferencia de ello, de los inhibido res de colinesterasa
la fi sostigm ina se absorbe perfectamente desde todos los sitios
Duracin
y puede aplicarse en fo rma local en el ojo (cuadro 7-4). Se dis-
aproxi mada
tribuye en el sistema nervioso central y es ms txica que los
Usos de accin
carbamatos cuaternarios ms polares. Los carbamatos son re-
lativamente estables en solucin acuosa, pero pueden ser meta- Al coholes
balizados por esterasas inespecificas en el cuerpo y tambin por
la coli nesterasa. Sin embargo, la duracin de su efecto depende Edrofonio Miastenia grave, SalSm in
en gran medida de la estabilidad del com plejo inhibidor/enzima neo adin~mico, arritmias
(consltese Mecanismo de accin, ms adelante), y no por me-
tabolismo ni excrecin. Caroamatos y agllntes similaru
Los inhibidores de colinesterasa organofosforados (excepto el
Neostigmina Miastenia gra ve, O.Sa2h
ecotiofat o) se absorben en forma adecuada desde la piel, pulmo-
neo adin~mico
nes, intestinos y conjuntiva, y por ello son muy peligrosos para
los seres hum anos y muy eficaces como insecticidas. Su estabiJ - Piridostgmina Miastenia grave 3 a6h
dad es relativamente men or que la de los carbamatos cuando se
disuelven en agua, y por tal razn tienen una vida media limi - Fisost igmina Glauco ma O.5a2h
tada en el entorno (en comparacin con las otras grandes clases
de in~ecticidas que son los hid rocarburos halogenados como Amben onio Miastenia grave 4a8h
el OOT) . El ecotiofato es muy polar y ms estable que muchos
otros organofosforados. Cuando se prepara en solucin acuosa Demecario Glaucoma 4a6h
para uso oftlmico consen'a su acti vidad durante semanas.
Orgn nofosfatos
Los imedicidas tiofosforados (paralin, malatill y com -
pue ~ tos similares) son fuertemente liposolubles y se abso rben
Ecotiofato Glaucoma l00h
con r<'lpid.:'z por todas las vas. r.I organi~mo debe activo.rlos o!
CAPTULO Frmacos nctjvadores de co!inorreceplorf~ e inhibidores de culincs1l"r;I:;;J 105
fici ente seguridad (inocuidad) para venderse al publico general. estable y es mas difcil su separacin o desdoblamiento incl uso
Por desgracia, los peces no elim inan el malatin y han muerto con compuestos de regenerador oxmicos.
grandes cantidades de ellos por el empleo intensivo del agente A veces se conoce a los inhibidores de o rganofosforados como
en masas de agua y cerca de ellas. Los vertebrados no eliminan inhibidores de colinesterasa "irrcversibles y se considera que son
D
,
eficazmente el paratin; de este modo, se considera ms peli- ~ reve rsibles" el edrofon io y los carbamatos porque muestran no-
groso que el malatin para los seres humanos y el ganado, y en tables diferencias en la duracin de su accin. Sin embargo, los
Estados Unidos no se le expende para uso pblico general. mecan ismos molecula res de accin de los Ires grupos no permi-
Todos Jos organofosforados, excepto el ecotiofato, se distri- ten esta descri pcin simplista.
buyen en todas las partes del cuerpo, incluido el sistema ner-
oso central. Por tal razn, los efectos txicos en dicho sistema B. Efectos en rganos y sistemas
constituyen un componente importan te de la intoxicacin con
Los efectos fa rmacolgicos ms notables de los inhibidores de
(ajes agentes.
colinestcrasa se localizan en el aparato cardiovascular y tubo di-
gestivo, los ojos y las uniones neuromusculares en msculo es-
triado (como se describi en el caso clnico). La accin primaria
Farmacodinmica es amplificilr las actividades de la acetilcolina endgena y por tal
A. Mecanismo de accin razn los efectos son similares (no siempre idnticos) a los de los
agonistas parasimpaticom imticos de accin directa.
La aceti1colin esterasa es la sustancia a la que se dirige en forma
primaria la accin de tales frmacos, pero tambin hay inhi- 1. Sistema nervioso central. En bajas concentraciones, los
bicin de la butilcolinesterasa . La primera enzima es extraor- inhibidores liposolubles de colinesterasa permiten la activa-
dinariamente activa. En la fase cataltica inicial. la aceti1colina cin difusa en los trazos electrocncefalogrficos y una respues-
se liga al si tio activo de la enzima y se hidroliza, con lo que se ta subjetiva de "alerta". En concentraciones mayores originan
gen era coli na libre)' la enzima acetilada. En la segu nda etapa convulsiones generalizadas a las que pueden seguir coma y paro
se rompe el en lace covalente de acetilo/enzima, con la adicin respiratorio.
de agua (hidratacin). Todo el proceso se produce en 150 mi- 2. Ojos, vios respiratorias y urinarias, tubo digestivo. los
crosegundos. efectos de los inhibidores de colinesterasa en los rganos men-
Todos los inh ibidores de colinesterasa incrementan la con- cionados. todos inervados en forma satisfactoria por el sistema
centracin de acetilcolina endgena al nivel de los colinorrecep-
nervioso parasimptico, desde el punto de vista cualitativo son
tares, al inhibir la acetilcolinesterasa. Sin embargo, los detalles muy semeja ntes a los efectos de los parasimpaticomimticos de
moleculares de su interaccin con la enzima varan con base en
accin directa (cuadro 7-3).
la prese ncia de los tres subgrupos qumicos mencionados.
El primer grupo, del cua l es ejemplo el edrofonio, consis- 3. Aparata cardiovoscular. Los inhibidores de colinesterasa
te en alcoholes cuaterna rios. Los agentes se unen de manera intens ifican la actividad en los ganglios simpaticos y parasim-
reversible por mecanismos electrostticos y por enlace de hi- pticos que env(an fibra s al corazn yal nivel de los receptores
drgeno al sitio activo, y ello evita el exceso de acetilcolina. acetilcolinicos en las clulas neuroefectoras (msculos cardiaco
El co mplejo enzimalinhibiclor no incluye un enlace covalente, y liso en vasos) que reciben fib ras colinrgicas.
y como consecuencia dura poco (2 a 10 min). El segundo gru- En el corazn, predominan los efectos en el componente
po co nsiste en steres de carbamato, como la neostigmi na }' la parasimptico. De ese modo, los inhibidores de coli nesterasa, el
fisostigmina. Dichos agentes muestran hidrlisis en dos fases edrofonio, la fisostigm ina o la neostigmina remedan los efec-
(en secuencia), anloga a la descrita en el caso de la acetilcolina. tos de la activacin vagal en el corazn. Se producen efectos
Sin embargo, el enlace covalente de la enzima carbamoi/ada es cronotrpicos, dromotrpicos e inotrpicos negativos y dismi-
mucho mas resistente al segundo proceso (hidratacin), y esta nuye el gasto cardi:lco; este ltimo fenmeno es atribuible a la
fase, por consiguiente, es duradera (30 min a 6 h). El tercer bradicardia, a la menor contractilidad de aurculas, y a la mo-
grupo comprende los organofosforados. Ellos tambin pasan derada reduccin de la contractilidad del ventrculo. El efeclO
inicial mente por la unin y la hidrlisis por parte de la enzima, redn mencionado surge como consecuencia de la inhibicin
con lo cual surge un sitio activo fosforilado. El enlace covalen- de la liberacin de noradrenali na (al nivel preunional) y lam -
te fsfo ro-enzima es muy estable y muestra hid rlisis en agua bin por inhibicin de los erectos simpticos celulares al nivel
~n un lapso de cien tos de horas. Despus de la fase inicial de posun ional.
unin/hidrlisis el complejo de enzima fosfofilada puede pasar Los inhibidores de colineslerasa ejercen efectos mnimos por
por una etapa llamada envejecimiento. Este ltimo al parecer accin directa en el mscu lo liso vascular, porque muchos le-
comprende la rotura de una de las uniones de oxgeno/fsforo chos vasculares no poseen inervacin colinrgica (la excepcin
del inh ibidor y refuerzo de la unin fs foro/enzima. La rapidez son los vasos coronarios). En dosis moderadas, los inhibidores
~n el envejecimiento vara con el compuesto organofosforado de colinesterasa incrementan la resiste ncia vascular sistmica y
particular. Por ejemplo en el caso del somn, agente qumi- la presin arterial, que se inicia en los ganglios simpticos en el
co blico, el envejecimiento se produce en 10 min, en tanto caso de compuestos de nitrgenos cuaternarios y tambin en los
que con el agente VX, es de 48 h. Si se administra antes del centros simpticos cen trales en el caso de agentes liposolubles.
envejecim iento, los nuclefilos potentes como la pralidoxima La atropina, que acllla en los sistemas nerviosos central y perif-
pueden romper el enlace fsforo/enzima }' ser utilizados como rico impide el incremento de la presin arterial y el aumento de
"regeneradores de colinesterasa", yen caso de intoxicacin con las co ncentraciones plasmticas de noradrenalina.
insecticidas organofosforados (cap. 8). Una vez que se produjo Por todo lo expuesto, los erectos cardiovasculares netos de
el envejecimiento el complejo enzima/inhibidor se torna ms dosis moderadas de inhibidores de colincsterasa consisten en bra-
------------ .
106 SECCIN n Frmacos que actl'Jan en el sistema nervioso autnomo
dicardia leve, disminucin del gasto cardiaco e incremen to de la particular en m sculos debilitados por agentes de bloqueo
resistencia vascular que culmina en aumento de la presin artedal. neuromusculares curariformes o por la miastenia grave. Con
(Por todo lo comentado, en sujetos con enfermedad de Alzhei- concentraciones mayores, la acumulacin de aceti1colina pue-
mer, que tienen hipertensin y reciben inh ibidores de colines- de culminar en fibrilacin de fibras musculares. Tambin es
terasa, es necesaria la medicin constante de la p resin arterial posible que haya descarga antidrmica de impulsos de la neu -
para ajustar el tratamiento antihipertensivo.) Si se utilizan dosis rona m otora, con lo que ocurren fasciculac iones que abarcan
txicas y grandes de inhibido res de colinesterasa, surge bradi- toda la unidad motora. Con la inhibicin profunda de la ace-
cardia intensa, disminuye en grado significativo el gasto cardiaco l'ilcolinesterasa surge bloqueo neuromuscular despolarizante
y ocurre hipotensin . y despus de ste aparece una fase de bloqueo no despolari-
zante como la que se observa con la succinilcolina (cuadro
4. Unin neuromuscular. Los inhibidores de colinesterasa 27-2 y figura 27-7) .
ejercen efectos teraputicos y txicos importantes en la unin Algunos inhibidores colinestersicos del tipo de los carba-
n ('uromuscular de msculo ('striado . Las concentraciones matos cuaternarios como la neostigmina tienen adems un
p('queas (teraputicas) prolongan e intensifican en forma efecto agonista nicotnico directo en la unin neuromuscular;
moderada las acciones de la acetilcolina liberada de manera ste puede contribuir a la eficacia de tales agentes para tratar
fisiolgica; ello illtensillca la palencia de la contraccin. en la miaSlenia.
Los principales usos teraputicos de los parasimpaticomimticos En ocasiones se diagnostican y tratan con agonistas parasim-
se centran en enfermedades de los ojos (glaucoma, esotrapia por paticomimticos casos de esotropia por acomodacin (estra-
acomodac in) ; tubo digestivo y vas urinarias (atona posope- bismo causado por error de acomodacin hipermtrope). Las
ratoria, vejiga neurgena), la unin neuramuscular (miastenia dosis son semejantes a las utilizadas en el glaucoma, o incluso
grave, parlisis neuromuscular inducida por curare), y en raras mayores.
ocasiones e! corazn (algunas arritmias auriculares). A veces se
utilizan los inhibidores de colinesterasa para tratar la sobredosis B. Tubo digestivo y vas urinarias
de atrop ina. En in dividuos con Alzheimer se han utilizado algu-
En trastornos clnicos con depresin de la actividad del msculo
nos inhibidores nuevos.
liso sin obstruccin, pueden ser tiles los frmacos parasimpa-
ticomimticos con ('fectos muscarnicos diredos o indirectos.
Usos cl nicos Los cuadros en cuestin incluyen el leo posoperatorio (atona o
parlisis del estmago o los intestinos despus de manipulacin
A. Los ojos quirrgica) y el megacolon congnito. Despus de la operacin
El glaucoma es una enfermedad caracterizada por mayor ten- o del parto puede surgir retencin de orina, o ser consecuencia
sin dentro del ojo. Los estimulantr;s muscarnicos y los inhi- de dao o enfermedad de la mdula espinal (vejiga neurgena).
bidores de colinesterasa aminoran dicha tensin al contraer el Los parasimpaticomimticos tam bin son tiles para intensi-
corpsculo ciliar y facilitar la salida de humor acuoso a travs ficar el tono de! esfnter esofgico inferior en individuos con
de! conducto de Schlemm y tal vez al aminorar la rapidez de su esofagitis por reflujo. De los steres colnicos, e! betanecol es el
secrecin (fig. 6-9). En pocas pasadas se trataba al glaucoma ms utilizado para los trastornos mencionados. En el caso de
por medio de agonistas directos (pilocarpina, metacolina o car- problemas gastrointestinales por lo comn se administra por
bacol) o inhibidores de colinesterasa (fisostigmina, demecado, va oral en dosis de lOa 25 mg tres a cuatro veces al da; en per-
ecotiofato e isoflurofato). En caso del glaucoma crnico los fr - sonas con retencin urinaria se puede aplicar por va subcut-
macos comentados se sustituyeron en gran medida por bloquea - nea en una dosis de 5 mg y repetirla a los 30 min, si es necesario.
dores ~ tpicos y derivados de prostaglandinas. Entre los inhibido res de colinesterasa, la neostigmina es la ms
El glaucoma de ngulo agudo es ulla urgencia mdica que utilizada para dichas aplicaciones. En caso de leo paraltico o
al inicio se trata con frmacos, pero casi siempre requiere ci- atona de la vejiga se puede administrar por va subcutnea di-
rugia para su correccin permanente. El tratamiento inicial cho frmaco en una dosis de 0.5 a 1 mg. Si es posible que el pa-
suele incluir una combinacin de un agonista muscarnico ciente ingiera la neosti gmi na se administra por va oral en una
directo y un inhibidor de colinesterasa (p. ej .. pilocarpina y dosis de 15 mg. En todas las situaciones comentadas e! clnico
fisostigmina), al igual que otros frmacos. Una vez controlada debe tener la certeza de que no existe obstruccin mecnica al
la tensi n intraocular y disminuido el peligro de prdida de la flujo de salida, antes de usar el parasimpaticomimtico. Por lo
visin se prepara al enfermo para ciruga correctiva (iridecto- dems, e! medicamento puede exacerbar el problema e incluso
ma). El glaucoma de ngulo abierto y en algunos casos el glau - culminar en perforacin como consecuencia de! incremento
coma secundario son cuadros crnicos en que no es posible tensional.
recurrir a la correccin quirrgica tradicional, si bien algunas Desde hace tiempo se ha utilizado a la pilocarpina para acre-
tcnicas nuevas de lser ~on tiles. Otros tratamientos del glau- centar la secrecin de saliva. La cevimelina, derivado quinucli-
coma SI;; des;;rihel1 el1 el re;;uadro, Tratamiento del glaucoma, dnico de la acetikolina, es el nuevo agonista muscarnco de
<:"11 el captulo 10. accin directa utilizado para tatar la xerostom<l que es parte del
CAPfT ULO 7 Frmacos activadores de colinorreceplores e inhihidores de co li n e~lo:ril S\ 107
snd rome de Sjogren y la causada por dao posradiacin de las ambenonio. Las dosis se ajustan hasta niveles ptimos, con base
glnd ulas salivales. en los cambios de la potencia muscular. Los frmacos mencio-
nados tienen accin relativamente breve y por ello obligan a ad-
C. Unin neuromuscular m inistrarlos co n frec uencia (cada 6 h en el caso de piridostigmi-
La miasten ia grave es una enfermedad auloinmunitaria que afec - na y ambeno nio y cada 4 h en caso de neostigmina; cuadro 7-4).
ta las uniones neuromusculares de msculo estriado. En ella. se Se cuenta con preparados de liberacin sostenida, pero deben
producen anticuerpos contra la principal regi n in mungena utilizarse slo por la noche y si son necesarios. Es importante no
que est en las subun idades a l del complejo del receptor/con- utilizar inhibidores de coli nesterasa de acci n prolongada como
ducto nicolnico. Se detectan anticuerpos en 85% de los sujetos los agentes organofosforados, porque las dosis necesarias en esta
con miastenia; dichos anticuerpos disminuyen la funcin del enfermedad cambian co n rapidez enorme como para permitir el
receptor nicolnico al: 1) establecer enlace con los receptores, control uniforme de sntomas con productos de larga accin.
proceso qu e estimul a su internalizacin y degradacin; 2) ori- Si son notables, 105 efectos del tratamiento muscarnico, pueden
ginar lisis de la membrana postsinptica, }' 3) unirse al receptor controlarse con la administracin de productos antimuscarni-
nicotnico e inh ibir su fun cin. Entre los signos frecuentes se cos como hl atropina. A menudo surge tolerancia a dichos efec-
;:ncuentran ptosis, di plopa, y dificul tad para hahlar y deglutir, tos de los inhibido res de la colinesterasa, de tal forma que no es
as como debilidad de extremidades. La enfermedad grave pue- necesaria la "dmi nistracin de atropina.
de afectar todos los msculos, incluso los que intervienen en la El bloqueo neuromuscular suele producirse como complemen-
r;:spiracin. El trasto rno se asemeja a la parlisis neurom uscular to de la anestesia quirrgica}' para ello se utilizan relajantes neu-
prod ucida por la d-tubocurarina y por agentes de bloqueo neu- romusculares no despolarizantes como el pancuronio y nuevos
rom uscular no despolarizan tes similares (cap. 27). Las personas frmacos (cap. 27). Despus de la ciruga es co nveniente revertir
con miastenia son muy sensibles a la accin de los frmacos cu- en for ma inmediata la parlisis farmacolgica; ello se logra con
rarifo rmcs y otros que interfiera n en la transmisin neuromuscu- fac ilidad con los inhibidores de colinesterasa, }' en este sentido
lar, como los antibiticos aminoglucsidos. los ms indicados son la neostigmina y el edrofonio. Para lograr
Los inhibido res de colinesterasa (pero no los agonistas de ac- efecto inmediato se administran por va endovenosa o intra-
cin directa del receptor de acetiJcolina) son bastante tiles para muscular.
lratar la miasten ia. Los individuos con miastenia de msculos
extraoculares pueden tratarse con inhibido res de colinestera- O. Corazn
sa solos (fi g. 7-48). Los sujetos que tienen debilidad muscular El ed rofonio, inhibidor de colinesterasa, de accin corta, se ha
mucho ms extensa tambin pueden recibir inmunosupresores utilizado para tratar taquiarritm ias supraventriculares. en par-
Icorticocsteroides, ciclosporina y azatioprina). En algunos pa- ticular la taquicardia supraventricular paroxstica. En tal situa-
cientes se hace timectoma; los individuos con ataque muy grave cin se ha sustituido por nuevos frmacos (adenosina y los anta-
pueden benefi ciarse de la administraci n de inmunoglobulinas gonistas de conductos de calcio, verapamil y diltiazem).
~- de plasmafresis.
El edrofonio se ut iliza en una prueba diagnstica de miaste-
E.lntoxicacin por frmacos antimuscarnicos
na. Por va endovenosa se inyecta una dosis de 2 mg despus de
medir la potencia muscular "basal" o inicial. Si despus de 45 s no En nios, la in toxi cacin por atropina es letal (cap. 8) yen adul -
surge reaccin alguna se pueden inyectar otros 8 mg: si la per- tos causa perturbciones conductuales graves y duraderas, as
sona tiene mastenia grave por lo comn surge mejo ra en la como rritmias. Los antidepresivos tridcl icos, si se consumen
potencia muscular que dura 5 min, en promedio. en dosis excesivas (a menudo en intentos suicidas), tambin
El edro fonio tambin se utiliza para valorar la adecuacin del originan bloqueo muscarnico profundo (cap. 30). El bloqueo
lratamienlo con inh ibidores de colinesterasa de accin ms lar- de receptores muscarfnicos producido por todos los agentes en
ga en individuos con miasten ia. Si se han utilizado dosis excesi- cuestin tiene natu ral eza competitiva y puede ser superado si se
,-as de tales inhibidores, la persona puede mostrar, como aspecto incrementa la cantidad de acetilcolina endgena en las uniones
paradjico, debilidad, por el bloqueo despoiarizante nicotnico neuroefcctoras. En teora, cabe recurrir a un inhibidor de coli-
de la placa moto ra terminal. nesterasa para revertir dichos efectos. Para ese fi n se ha utilizado
Los pacientes de esta catego ra tambin pueden tener sn- la fi sostigmina, porque penetra en el sistema nervioso y revierte
tomas de estimulaci n excesiva de los receptores muscarnicos los signos centrales y perifricos del bloqueo muscarnico. Sin
clicos abdominales. diarrea, sialorrea, exceso de secreciones embargo, como se describe adelante, la propia fisostigmina pue-
bronquiales, miosis y bradicardia). Dosis pequeas de edrofo- de ocasionar efectos graves en el sistema nervioso central, y por
nio (1 a 2 mg por via endovenosa) no prod ucen alivio e incluso ello su uso se restringe slo a pacientes con incremento peligroso
pueden empeorar la debilidad si el paciente recibe algn inhi- de la temperat ura corporal, o en caso de taquicardia supraven-
bidor de la colinesterasa, en dosis excesivas. Por otra parte, si la tricular muy rpida.
persona mejora co n el edrofonio, se puede incrementar la dosis.
Hay situaciones cHn icas en las que debe diferenciarse un a mias- F. Sistema nervioso central
tenia grave (crisis miastnica) de un tratamiento excesivo con La tacrina es un medicamento con accio nes anticolinestersicas
f rmacos (crisis colinrgica); tales casos suelen ocurrir en pa- y colinomimticas de otro tipo, que se ha utilizado para tratar
cientes con miastenia m u}' grave }' deben tratarse en un hospital las forma s leves o moderadas de la enfermedad de Alzheimer.
que cuente con medios <!dccuados de apoyo en una situacin de La eCicacia del f rmaco es poca y es notable su efecto txico en el
urgencia (p. ej ., respiradores mecnicos). hgado. Los inhibido res ms selectivos de la acetikolinesterasa
El tratamiento a largo plazo de la miasten ia grave por lo co - son el donepezil, galantamina }' rivastigmina, productos nuevos
mn ind ure piridostigmina; otra alternativa es neostigmin a o que al parecer brindan el mismo beneficio clnico pequeo que
108 SECCIK JI frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
la tacrina para tratar la disfuncin cogn itiva en sujetos con la Por fo rtuna, la nicotina se rnetilboliza y excreta con rapidez
enfermedad mencionada. El donepel puede admini strarse una relativa . El individuo que vive las primeras 4 h, por 10 comn se
vez al da, porque su vida media es larga y no m uestra los efectos recupe ra del todo si no han surgido hipoxia n i da o enceflico.
hepatotxicos propios de la tacrina. Sin embargo, no hay repor-
2. Efectos txicos de la nicotina a largo plazo. No se conocen
tes de estudios donde se comparen los dos fr macos nuevos, con
en detalle los costos del tabaquismo en la salud de los fumado
este ltimo medicamento. Los frmacos en cuestin se incluyen
res y las prdidas socioeconmicas para el pblico en general. Sill
en el capitulo 60.
em.bargo, en Estados Unidos la Notificacin dd Director Sanitario
sobre la Promoci6n de la Salud y Prevencin de Enfermedades en
1979 seal que "sin duda alguna el tabaquismo (fumar cigarrillos)
Efectos txicos es la mayor causa evitable de enfermedad y muerte prematura",
La copocidad txica de los estimulantes colinorreceptorcs vara declaracin que se corrobor y reforz por datos de in numerables
enormemente con base en su absorcin, acceso al sistema ner- estudios ulteriores. Por desgracia, el hecho de que la ms impor.
\'oso cenlrnl y rnclrlho!ismo. tan te de las enfermedades a causa dd tabaquismo comience en
forma tarda disminuye los incentivos "de salud" del aba ndono
A. Estimulantes muscarnicos de accin directa del tabaquismo.
Sin duda, la capacidad de adiccin que generan los cigarrillos
Prmacus como la pilocarpina y los steres de colin a causan sig-
guarda relacin directa con su contenido de nicotina. No se sabe
110S prededble~dt' exceso mw;carnico si se administran en dosis
el grado en que sta contribuye a otros efectos adversos y proba-
excesivas; tales efectos comprenden nuseas, vmitos. d iarrea.
dos del tabaquismo a largo plazo. Es muy probable que la nico-
urgencia pamla micd n.sialorrea, hiperhid rosis, vasodila tacin
tin,l contribuya al mayor peligro de vasculopata y muerte sbita
cutnea y constriccin brolllluial. Tod Q.~ 1m efectos son bloquea-
de origen coronario, que surge con el tabaquismo. Asimismo,
dos en forma mmpditiva por la atropina y sus congneres.
la nicotina probablemente contribuye a la elevada incidencia de
Algunas setas, en particulur las del genero bwcybe, contienen
recidivas de kera en fumadores con leera pptica.
alcaloides mu sca r ilico~. Su ingestin o rigi na los signos tpicos
Se conocen algu nas e~t ra tegias para auxiliar al individuo a
de exceso mUSGlrnico. en 15 a 30 m ino que son muy molestos,
interrumpir el tabaq uismo. Una de ellas es la administracin de
aunq ue nl ra ve7, letales. El tratamiento incluye 1 a 2 mg de atro-
n icotina como reposicin en forma de chicle, parche transdr
p ina por va parenteral (AmalJ ira muscaria, la fuente original de
mico, nebul izacin nasal o inhalado r; la posibilidad de que se
la muscarina contiene cantidades pequeilsimas de dicho alca-
abuse de stas es mnima y ron eficaces en personas motivadas
lOide).
para abandonar la adiccin. Su accin proviene de la absorcin
lenta de nicotina que ocupa los receptores 0.41}2 en el sistema
B. Estimulantes nicotrnicos de accin directa nervioso central y disminu ye el deseo de fuma r, y las sensacio
La nicotinil constituye la nica causa m s comn de este tipo nes satisfactorias que conlleva tal acto.
de intoxicacin (la toxicidad por vareniclina se expone en otros Otra estrategia es el uso de la varenic1ina. frmaco de apro-
apartados de este capitulo). Los efectos txicos agudos de dicho bacin recientc, muy eficaz para la interrupcin del tabaquismo.
alcaloide son perfe<:tumente defi nidos, pero menos importa ntes Es un producto sinttico con una accin agon ista parcial al nivel
que los efectos a largo plazo propios dct tabaquismo. Adems de los receptores nicotnicos 0.4p2. Posee tambin propiedades
de [os productos de tabaco, la nicotin<l tambin se utiliza en in antagonistas, que persisten gracias a su vida media larga; ello im
secticidas. pide el efecto estimulante de la nicotina en los recepto res Ct4~2
presinpticos, que origina liberacin de dopamina. La eficachl
,. Efectos txicos agudos. La dosis letal de nicotina es de de la vareniclina es superior a la del bupropin, un antidepresivo
unos 40 mg o una gota de lquido puro; eS la cantidad del al- (cap. 30). Sin embargo, su uso se ve limitado por manifestacio-
caloide que est en dos cigarrillos corrientes. Por fortuna, gran nes como nauseas e insomnio y por exacerbacin de cuadros
parte de ella en los cigarrillos se destruye al quemarse o es_ H
psiquitricos que incluyen ansiedad y depresin. Algunos pa
capa" con el humo "latt ral". La ingestin de insecticidas con cientes han seal:ldo ideas suicidas.
nicotina o de tabaco por parte de lactantes y nios suele con -
ti nuarse de vmitos, lo cual limita la cantidad de alcaloide abo
sorbido. C.lnhibidores de colinesterasa
Los efectos txicos de una gran dosis de nicotina son "exten- Los efectos txicos agudos de Jos inhibidores de la colinesterasa
siones" simples de los efectos descritos. Los ms peligrosos son: como los de agentes de accin direc ta, son extensiones directas de
I) acciones de estimuladn central que originan convulsiones y sus acciones farmacolgicas. El origen principal de estos prohle
pueden e\'olucionar al coma y paro respiratorio; 2) despolariza- mases el empleo de plaguicidas en la agricultura y en el hogar. En
cin de la placa terminal motora de msculo estriado que puede Estados Unidos se cuenta con unOS 100 productos o rganofosfora-
ocasionar bloqueo por despolarizacin y parlisis respirato ria, y dos y 20 inhibidores de colinesterasa de tipo carbamato en forma
3) h ipertens i n y arritmias cardiacas. de pesticidas y vermfugos para uSO veterina rio. Tales inh ibidores
El tra tamiento del nicotinismo agudo en gran medida es sin- utilizados en agricultura pueden originar sntomas de aparicin
tomtico. El exceso muscarln ico que es consecue ncia de estjmu- lenta o r pida, como se describi en el caso cln ico, y que persis-
lacin del ganglio parasim ptico se puede controlar con atropina. ten durante das. Los in hibidores de colinesterasa utilizados como
La cstimulacin del sistema nervioso cen tral suele tra tarse con agentes qumicos blicos (somn, sarin, VX) inducen rpidamente
.mticoLlvuhivos parclltcrillcs como el dlo zepam . El hlnqul:o ne u- sus efectos por sus grandes concentraciones presentes.
romu scu l~r!'l reacciono (l In fnrmacoterllpia y pueul: obligar a Es importante que el clnico identifique y trate en forma
la wntllAdn mecnica. inmediata los signos de intoxiCacin aguda si la persona tuvo
CAPiTULO Frmacos a<:tivadores de coHnorrcceptores e inhibidorcs de colinesterasa 109
exposicin intensa. Los signos iniciales predominantes son los unin de los agentes organofosforados, y de este modo, evita la
del exceso mu !>Carnico: miosis, sialorrea, hiperhidrosis, cons- inhibicin duradera de la colinesterasa. La proteccin se limita
triccin bronquial, vmito y diarrea. La afeccin del sistema al sistema nervioso perifrico, porque la piridostigmina en rea-
nervioso central (pertu rbaciones de la esfera cognitiva, convul- lidad no penetra en el sistema nervioso centraL La inhibicin
sionesy coma) pOf lo comn aparecen a muy breve plazo, acom- enzimtica de dicho frmaco desaparece en trmino de horas
paados de efectos nicotnicos perifricos, en particular bloqueo (cuadro 7-4), lapso que permite eliminar del cuerpo al agente
neuromuscular despolarizan te. El tratamiento siempre incluye: organofosforado.
1) conservacin de los signos vitales; puede haber deterioro, en La exposicin a largo plazo de algunos organofosfo rados,
particular, de la resp iracin ; 2) descontaminacin para evitar que incluyen algunos de los inhibidores de colinesterasa con
absorcin ulterior; para ello se necesita elim inacin de todas las tal propiedad, origina neuropatlas tardas, vinculadas con la
ropas y lavar la piel en caso de exposicin a polvos y sustancias desm ielinizacin de los axones. El prototipo de esta clase es
atomizadas, y 3) aplicacin parenteral de atropina en grandes el fosfato de triortocresilo, aditivo de aceites lubricantes. Sus
dosis, con la frecuen cia necesaria para controlar los sntomas del efectos no son causados por inhibicin de la colinesterasa.
exceso muscarnico. El tratamiento a menudo incluye la admi- sino ms bien por inhibicin de una esterasa ("blanco" neu -
nistracin de pmlidoxima, como se describi en el captulo 8, y roptico) (NTE), cuyos sntomas (debilidad de extremidades
la de benzodiazcpinas para combatir las convulsiones. escapulares y plvicas e inestabilidad de la marcha) aparecen
Se han creado medidas preventivas contra los inh ibidores una a dos semanas despus de la exposicin. Otro cuadro de
de colinesterasa utilizados como agentes qumicos blicos, para efecto txico en nervios, llamado sndrome in termedio, surge
proteger a soldados y civiles. Se suministra al personal jeringas uno a cuatro das despus de la exposicin a insecticidas orga-
de autoinyeccin que contienen un carbamalO, la piridostigmi- nofosforados. Tambin se caracteriza por debilidad muscular;
na y la atropina. La piridostigmina es el frmaco que protege en se desconoce su origen, pero al parecer depende de inhibicin
~ta situacin y, al unirse previamente a la enzima, impide la de la colinesterasa.
110 SECCiN 11 Frmacos que actUan en el siSlema nervioso aulnomo
i :,';" ,h , ,', Fi-';;.'",'':,:,'~'i:i,';;::~:, :;, , ':,','.',','.':: ,:""",,'"",'(,','-,:''. . ','.'.-" ,..,"'-:"i" ,"" ;,',',"'," "i '_::,:,',''' " :,,',' .i' ",_,!"" '::i,:!,!. ;,.- ;/. ','.' ";'-" ','," "" " " ."" ,. ,-" " " , . ,.'" ,''--'- ,. ,;',:.:" '. ,:,,-:,:,-: :"'::"', ".' '' ,"
1 ~ESUMEN':~;~\~"~ .~~,~~os utilizados por sus-efectos' parasimpaticomimeticos
[arbocol; agonistll mlJ.~"rrnlco 'j nicorlnico no selectivo: 1m 105 demos a,pecros es similar al betaneco/; se uriliza por vio tpica casi t:xclusivamente en el glaucoma
Varenic/lna: agonista PO/da/ releerivo o/ nivel de los ft!:Ceprores nicot(nicas a4p1."se usa exdusivamt:nrt: como raram/enro antitobquico
Piridostigmina: es semejan/e a la neos/lgmina. pero su accin dura mds (4 a 6 hj; se uriliza en /a miastenia
Fisasrigmina: e5 semejan/e a lo neosligmino. pero se trata de un alcaloide natural amfnica rerciario; pene"a en 5NC
Malarin: insecticida, relot/vamenlt: inocuo en mam(feros y aves, porque se meraba/iza por otros enzimas has/a formar productos inoclivos; usa mdico
ocasional como ectoporasiticida
Parori6n, otros productos: insecricidas, peligrosos po,a todos Jos animales; sus efectos txicos son Importames por empfoo en agricultura y la exposicin de
rrabajadores de gronJos (vase e/rexlO)
Sorjn, aIras productos: ' gas neurOIxico' utilizado exclusivamente en guerra y terrorismo
CAPTULO 7 Frmacos activadores de colinorreceptores e in hbidores de colinesterasa III
_P
__R__
E_P__A_R
__A__
D_D
__S__C
__D__M__
E_R__C_I_A E_S________________~~' \ \
__L__
PARASIMPATICOMIMTICOS
DE ACCiN DIRECTA
O@m@cario(HumorsOl)
VIa oftlmica: gotas al 0.125, 0.25%
'--V'
Donepezil (Arie. ptl
Acetilcolin, (Miochol EI Via 0 ..1, comprimidos de:; r lO mg
Solucin oftlmica: al 1%, va intrao~ular Ecotiofato (Phospholln.)
Betanecol (ge nrico) Va oftlmic a: polvo de 1.5 mg (0.03%) para reconstituir en wl ucin:
Va 0..1: comprimid os de 5, 10,25 Y5{) mg gotas al 0.06, 0.125 Y 0.25%
PuenteraJ: 5 mg/mI par.J inydn subcutnea Edrofonio (gen' rico, T.nsilon)
Carbacol Vla parenteral: 10 mglml para inyeccin 1.\11 o IV
Solucin oftlmica (Ipica, [$Opto Carbachol, Carboptic): $Olucin al G,lantamina (R. mlnyl)
0.75,1.5,2.25 Y3% Yia oral: comprimidos de 4, 8 Y 12 mg, solucin al4 mg/m l
Va oftlmica (intraocular, /l.1!ostat, Carbastat): SQlucin al 0.01 %
N.ostigmi"" (genrIcos)
Cevlmellna (Evoxac)
Va 01'<\1: comprimidos de 15 mg
Va oral: cpsulas de 30 mg
Vra parenteral: solucin al 0.2, 05, I Y 2.5 mglml
Pilocllrplna (genricos)
Fisostigmlna, .s.rina (genrica)
Via oftlmica (tpica): soluciones al 0.5, 1,2, 3, 4, 6, 8 Y10; gel al 4%
VIa oftlmica: pom~da al 0.25%; so!llcin al 0.25 )' 05%
DisposItivo oftlmico de liberacin sostenida (Ocusert Pilo20, Ocuse.t
Via p~renteral: 1 mg/m l para in yeccin 1M o IV I(nta
Pilo40): liberaci6n 20 y 40 ((.Ig) de pilocarpina por hora duran te una
semana. r<"Spcctivamente PI,idostigmina (Meninon, Regono! )
Va or.J1(SaIagen): comprimidos de 5 mg Va oraJ: comprx i mldo~ de 30 r 60 mg, comprimidos de liberacin
Varenlclina (Cha ntix) sostenida de 180 mg;jarabecon 12 mgfml
Va oral: c<.Jmprimidos de 0,5 y 1 mg Via parenteral: 5 mgfml por inye<:dn 1M o IV lenta
Rlvas1igmina (Exelon)
V[a oral: comprimidos de 1.5, 3. 4, 5, 6 mg; ~olucin con 2 mgfml
INHIBIDORES DE COLINESTERASA
Tacrlna (Cognex)
Ambenon io (Mytelase) Via oral: comllrimidos de 10,20,30 Y 40 mg
Va 0 . .1: comprimid w de 10 rng
Frmacos antagonistas
de los colinorreceptores
Achilles J. Pappano, PhD
CASO cLlNICO
JH, arquitecto de 63 aos de edad, quien refi ri a su mdico fa - girlos finalme nte hubo necesidad de una prostatectom a. En
miliar la aparicin de sntomas urinarios. Tiene hipertensin la actualidad seilala que la urge ncia uri naria y la polaquiuria
arterial }' en los ltimos ocho aos ha sido tratado adecuada- se han incrementado, lo que h a altera do su vida cotidiana. En
mente con un diurtico tiazdico y un nhibidor de la enzima opinin del lector: cul es la causa del problema del arquitec-
convertidora de angiotensina. En el mismo lapso, el paciente to JH? Qu informacin habra que reu nir para confirmar el
present signos de h ipertrofia prosttica benigna y para corre- d iagnstico? Q u tratamiento habrfa que in iciar?
113
114 SECCIN TI Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
< ;:?"'C/
-
c/
[
~
O
~O
_o
i ""[11
la forma de productos de hidrlisis y de conjugacin. El efecto
del frmaco en la funcin parasimptica disminuye a muy breve
plazo en todos los rganos, excepto en los ojos. Los efectos en los
msculos del iris y ciliar persisten 72 horas o ms.
_ _ "
_ _y _ _ _ ~J\ y_ __ ~
H + /CsH7
o C-O-CH 2 - CH 2 - N - CH3
M 'c"H,
Propantelina Glucoplrrolato
On O
~0N-~-CH,-NI\N-CH3
N
I=< LI
U N Plrenzeplna Dlclclomlna
(enfermedad pptica) (enfermedad pptlca, hlpermotilidad)
Troplcamida
(mldrltlco, clclopljico)
Ipratroplo Benztroplna
Sitios de localizacin primaria Nervios Corazn, nervios y musculo liso Glandulas, musculo liso y endotelio
Constante de disociacin
I .. pro~m ..dol)
Atropin~
Pirenzepin<l
I\F-DX 116
"
, 000
300
65
500
4000
Darifenacina 70 55 8
'S~ ui liza "" cl nica como a\l~nt@ .l e bloqueo r'KlUIOm Ulcula r.
)~ utillZll ffi c l n ic~ como ~nties p~smdlco Inll!StlMI.
'Se uli liZ<l en cln ica "" el tratamiento de la enfti<,~~ eJ eJe Parl<Jn$Qn.
~ miliZll nk~mM1 t~ ~n ;n......,stigado~.
' CotJeSpondiente a la atropina. (Ifras meno,e denot.ln mayo, afinidad.
AfOX 116, 11 ({1[(dietil.minolm.til ll-pip.... d ,nillKetilol5. ll-<lihld,o-6Hplrido-[2.3bj{l, 4Jbo.nrodiaze-pina-6-ofla; OAG, d ladlglicerol; IP ~ IrifosfalO de in01ilol; 4-DAMP. 4-difenil
acetoxi-N-melilpiperidin,_
nervioso central, en particular los cent ros bulbares parasimp- En el Renacim iento se considero que la dilatacin de las pupilas era
ticos, y un efecto ms lento y ms duradero de sedacin en el un signo de belle7.a y se acu el trmino dama bella (belladona)
encfalo. La escopolamina tiene efectos ms intensos en el siste- a tal planta y su extracto activo, porque se le us en gotas oftl-
ma nervioso central y origina somnolencia cuando se administra micas en esa poca.
en las dosis recomendadas, y amnesia en personas sensibles. En El segundo efecto importante de los antimuscarinicos en los
dos is txicas, la escopolamina y en grado menor la atropina, ori- ojos es debilitar la contraccin del msculo ci liar. con lo que
ginan excitaci n, agitacin, alucinaciones y coma. surge ciclopleja; tiene como consecuencia la prdida de la ca-
El temblor de la enfermedad de Parkinson disminuye por pacidad de acomodacin, y el ojo totalmente atropinizado no
accin de los antimuscarnicos con efectos en el sistema nervio- enfoc a los puntos de visin cercana (fig. 8-3).
so central, y uno de los primeros med icamentos utilizados para La midriasi s r la ciclopleja son tiles en oftalmologia. Sin
tratar dicha enfermedad fue la atropina, en la forma del extrac- embargo, ambas pueden ser peligrosas, porque con ellas se pue-
to de belladona. Como se comenta en el capitulo 28, el temblor de inducir glaucoma agudo en personas con un ngulo estrecho de
y la rigidez de le enfermedad de Parkinso n al parecer so n con- la cmara anterior del ojo.
secuencia del exceso relativo de actividad colinergica, a causa El tercer efecto de los antimuscarinicos en los ojos es dismi-
de la deficiencia de actividad dopaminergica en el sistema de nuir el lagrimeo. Las personas a veces sealan que sus ojos estn
ncleos basales/cuerpo estriado. A veces se logra ms eficacia secos o "arenosos" cuando reciben los f rmacos mencionados,
con la combinacin de un antimuscarinico con un precursor en grandes dosis.
de dopamina (levodopa ), que con uno u otro med icamento
solo. 3. Aparato cardiovascular. El nudo sinoauricular es muy
Las perturbacio nes vestibulares, y en particular la cinetosis, sensible al bloqueo de receptores m uscarinicos. Las dosis tera-
al parecer dependen de trastornos en la transmisin colinrgica puticas moderadas o grandes de atropina originan taquicardia en
muscarinica. La escopolamina es eficaz para evitar o revertir di- el cora7.on inervado y con latido espontneo, al bloquear el es-
chas alteraciones. tmulo vagal. Sin embargo, dosis meno res originan inicialmente
bradicardia, antes de que se manifiesten los efectos del bloqueo
2. Ojo. La accin constricto ra del msculo de la pupila (frg. 6-9) vagal perifrico (fig. 8-4); el estmulo vagal puede provenir de!
depende de activacin de un colino rreceptor muscarinico, la bloqueo de los receptores M I presinpticos (autorreceptores,
cual es bloqueada por la atropina tpica y otros alltimuscarnicos fig . 6-3) en fibras posganglionares vaga les, que normalmente
terciarios, y como conscclIcnda, queda ~in antagonismo la acti - limitan la liberacin de acetilcolinn en e! nudo sinusal y otros
vidnd dlntadorn simptiCil y surge con ello midrIAsis (fig. 8-3). tejidos. Los mismos mecanismos operan en el nudo auriculo-
CAPtTULO 8 Frmacos antagon istas de los cohnorreceptores 117
lO
Pupila
8
0-
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u_ "i' 6
~'% ",
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j~
, Acomodacin
1 1
O
O 15 30 45 60 9() , 4 6 8
Ti empo (minutos) (dias) "
RG URA 8-3 Efecto de gotas tp icas de escopo lamina en el dimetro pu pilar (mm) y en )a acomodacin (dioptras) en el ojo huma no normal. En el
-xIITIento O se aplic una gota de solucin al 0.5% y otra ms a lo s 30 minutos (flechos). Se h izo un promedio de las respuestas de 42 ojos. Se destaca
_ recuperacin extraordin ariamente lenta. (con ilJlorizacH>n de M~rronJ: Cydoplegla and mydriasis by use 01atroplne, scopol~mne. and homatropln~pII,~rine. Arch
Ct:lttIwlmoll940:23:340J
'"I!!'ntricular; en presencia de tono vagal intenso, la atropina Muchos vasos sanguneos no reciben fibras d irectamen-
~orta significativamente el intervalo PR del trazo electrocar- te del sistema parasimptico. Sin embargo, la estimulacin de
diogrfico al bloquea r los receptores muscarnicos en el n udo los nervios de d icho sistema dilata las arterias coro narias, y los
~uric uloven t ric u la r. En forma sim ilar, tambin hay bloqueo nervios colinrgicos simpticos d ilatan el lecho vascular del
de- los efectos muscarnicos en el msculo auricular, pero ca- msculo estriado (cap. 6). La atropina bloquea dicha dilatacin.
re de importancia clnica excepto en el fl ter y la fibrila- Adems, casi todos los vasos mencionados contienen recepto -
cin au riculares. A niveles teraputi cos los ant imuscarnicos res muscarlnicos en el endotelio, que median la varodilatacin
~ectan en menor medid a Jos ventrculos, porque en ellos hay (cap. 7), receptores que ro n fcilmente bloqueados por los ant i-
un grado menor de control por el nervio vago_ Los frmacos muscarlnicos. En dosis txicas y en algunas personas, con dosi s
menc ionados, en concent raciones txicas originan bloqueo de no rmales, 105 antimuscarnicos originan vasodilatacin cutnea
conduccin intravn lricul ar, que se ha atri buido a una accin particularmente en la mitad superior del cuerpo. Se desconoce
~n ests i ca local. el mecani smo por el cual surge dicho fenmeno.
16
FIGURA 8-4 Efectos d e dosis cada vez mayores de atropina en la frecuencia ca rdia ca (A) y en el flujo de sal iva (B) en comparacin con la
ocu paci n d e receptores muscarln icos en humanos. El efecto parasimpaticomimti co de atropin a en dosis pequeas se atri buye al bloqueo de los
recepto res muscarnic05 preslnpticos que suprime la liberacin de ilceti lcolin a. (Con autO,i%acln de We llstein A, Pithne, HF: Complex dose-,e'pon,e curve,
of at,opl ne In man explalned by dlfferent functlons 01 M, and M, cholinoceptors. Naunyn $<hmiedebe,gs Arch PharmacoI1988:338:19,1
118 SECCIN n Frmacos que actan en el sistema nervioso uutnomo
---- -
120 SECCIN II Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
Solifenacina 5mg qd
F. Trastornos de vas urinarias
Tolterodin a 2 mg bid
La atropina y otros antimuscarnicos han sido utilizados para
obtener alivio sintomtico en el tratamiento de la urgencia mic-
-----
bid, dos vece, a l d ia;t id, tre, vece, al d ia; q id. cuatro veces a l da; qd, diariamente.
cional causada por inflamaciones de poca monta en la vejiga
(cuadro 8-3). Sin embargo, en la cistitis bacteriana son esen -
ciales los antimicrobianos especficos. En la vejiga del humano te de mltiples dosis al dia. Se ha aprobado al trospio, que es
se expresan predominantemente los receptores M2 )' filiO' )' el un antagonista no selectivo, y su eficacia y efectos adversos son
subtipo M3 media la activacin directa de la contraccin. Corno similares a los de la oxibutinina. Otros antagonistas de aproba -
se observa en el msculo liso intestinal, el subtipo M2 acta de cin reciente son la darifenacina y la solifenacina, y tienen una
manera indirecta al inhibir la relajacin por accin de noradre- selectividad por receptores MJ mayor que la de oxibutinina o
nalina y adrenalina. el trospio. La darifenacina y la solifenacina tienen la ventaja de
Los receptores de acetilcolina en el epitelio de las vas uri - que se administran una sola yez al da, por su vida media larga.
narias, en nervios aferentes y en el msculo detrusor constitu- L"l tolterodina y la fesoterodina, antimuscaTnicos con selecti-
yen un "sustrato amplio" para la accin de los antimuscarnicos yidad por M ), se pueden utilizar en adultos con incontinencia
en el tratamiento de la vejiga hiperactiva. La oxibutinina, que urinaria. Poseen muchas de las caractersticas de la darifenacina
muestra moderada selectividad por los receptores M3' se utiliza y la solifenacina y se les expende en comprimidos de liberacin
para aplacar e! espasmo vesical despus de operaciones en vas extendida. La comodidad de los frmacos nuevos, de accin ms
urinarias, como la prostatectoma. Tamhin es til para frenar larga, no se ha acompaado de mejora en su eficacia global ni
la miccin involuntaria en personas con trastornos neurolgi- de disminucin en sus efectos adversos como la xerostoma.
cos como el caso de nios con meningomie!ocele. La oxibutini- Otro tratamiento de la incontinencia urinaria que no muestra
na ingerida o instilada a travs de una sonda en la vejiga en los mejora con antimuscarnicos, sera la inyeccin intravesical de
pacientes mencionados, al parecer mejora la capacidad de esa toxina A botulinica. Ll toxina en cuestin, al interferir en la libe-
v1seera hueca y logra mntincnciil y al mismo tiempo <1minora la racin de la acetilcolina por las neuronas (fig. 6-3) Yquiz por la
inlccdn yel dao (l riones. Ln oxibminina porvia transdrmi- actividad de los nervos sensitiyos en el epitelio de vas urinarias,
ca o por liberacin extendida ahorra la administracin frecuen - aplaca la incontinencia durante yarios meses despus de un solo
CApfTULO 8 Frmacos antagonistas de los colinorreceptores 121
rratamiento; en la actualidad no ha sido aprobada por la FDA en no "madura" el complejo (cap. 7). De los agentes comentados,
Estados Unidos para esta indicacin. la pralidoxima ha sido e! ms estudiado en seres humanos y es
La imipramina, antidepresivo tricc1ico con potentes acciones el nico que se puede obtener para empleo clnico en Estados
~ti m uscarnicas, se ha utilizado desde hace mucho para amino- Unidos. Su eficacia es mxima para regenerar la colinesterasa
rar la incontinencia de ancianos internados en asilos geritricos. que est en las uniones neuromusculares de msculo estriado.
TIene eficacia moderada, pero origina notables efectos txicos El frmaco es ineficaz para revertir los efectos txicos de los or-
<!D SNC. Para tal objetivo se ha aprobado el uso de propiverina, ganofosforados en el sistema nervioso central, porque al tener
.que es un antimuscarnico nuevo. carga positiva no pueden penetrar la barrera hematoenceflica.
Los antimuscarnicos se han utilizado tambin contra la uro - Por otra parte, la diacetilmonoxima cruza dicha barrera y en
litiasis para aplacar e! espasmo ureteral doloroso proveniente de! animales de experimentacin regenera parte de la colinesterasa
msculo liso, causado por la expulsin del clculo. Sin embargo, de! SNC.
.es debatible la utilidad en tal situacin . La pralidoxima se administra en goteo intravenoso a razn de
1 a 2 g en un lapso de 15 a 30 minutos. A pesar de la posibilidad
G.lntoxicacin por colinrgicos de que "madure" e! complejo de fosfato/enzima, publicaciones
La administracin excesiva de colinrgicos constituye una ur- recientes sugieren que puede ser til, en casos de intoxicacin
gencia mdica, en particular en comunidades rurales en que se grave, administrar dosis mltiples de pralidoxima durante va-
utilizan a menudo insecticidas a base de inhibidores de colines- rios das. El frmaco, si se usa en dosis excesivas, induce debili-
~tTasa, y en cultivos en que se consumen a menudo setas silves- dad neuromuscular y otros efectos adversos. La pralidoxima no
tres. El posibl e uso de inhibidores de colinesterasa como agases es recomendable para la anulacin de la inhibicin de la acetil-
oeurotxicos" en guerras bioqumicas tambin obliga a conocer colinesterasa por inhibidores de tipo carbamato . En e! captulo
los mtodos para combatir la intoxicacin aguda (cap. 58) . 58 se incluyen mayores detalles del tratamiento de los efectos
txicos de las anticolinesterasas.
J. Tratamiento antimuscarnico. Los efectos nicotnicos y Una tercera estrategia de proteccin contra la inhibicin ace-
muscarnicos de los inhibidores de la colinesterasa pueden ser le- tilcoli nestersica excesiva es el tratamiento previo con inhibido-
taJes. Por desgracia, no se cuenta con mtodo eficaz alguno para res enzimticos reversibles para evitar la unin irreversible del
d bloqueo directo de los efectos nicotnicos de la inhibicin de inhibidor organofosforado; la profilaxis anterior se puede ob-
rolinesterasa, dado que agonistas y antagonistas nicotnicos por tener con piridostigmina, pero se le reserva para situaciones en
igual bloquean la transmisin (cap. 27). Para revertir los efectos que posiblemente se prev intoxicacin letal, como sera en el
muscarnicos habr que recurrir a una amina terciaria (no cua- caso de una guerra qumica (cap. 7) . Se necesita usar simultnea -
ternaria) (de preferencia atropina), para tratar los efectos en SNC mente atropina para controlar el exceso muscarnico.
~- tambin los perifricos, causados por los inhibidores organo- Desde hace mucho se ha dividido a la intoxicacin por hon -
fosforados. Se necesitan a veces grandes dosis de atropina para gos o setas en la de comienzo rpido y la de comienzo tardo.
contrarrestar los efectos muscarinicos de agentes de extraordi- La primera por lo comn se manifiesta en un plazo de 15 a 30
naria potencia como e! paratin y los gases neurotxicos usados minutos despus de haber ingerido el hongo. Suele caracterizar-
en la guerra bioqumica: se pueden aplicar por va endovenosa se por signos de exceso muscarnico: nuseas, vmitos, diarrea,
1 a 2 mg de sulfato de atropina cada cinco a 15 minutos hasta urgencia miccional, vasodilatacin, taquicardia refleja (a veces
que surgen los signos de su efecto (xerostoma, correccin de la bradicardia), hiperh idrosis, sialorrea y en ocasiones bronco-
miosis) . A veces se necesita repetir e! uso de! frmaco muclJaS constriccin. A manita muscaria contiene no slo l11uscarina (de
,-&es, porque los efectos agudos de! anticolinestersico pueden la cual recibi su nombre dicho alcaloide) sino tambin otros
persistir 24 a 48 horas {} ms. En esta situacin que puede ser ms que incluyen agentes antimuscarnicos. De hecho, la in-
letal, se necesita a veces 1 g de atropina al da incluso durante un gestin de dicho hongo puede ocasionar signos de intoxicacin
mes, para e! control completo de! exceso muscarnico. atropnica y no exceso muscarnico. Otros hongos, en particular
los de! gnero blOcybe, originan la intoxicacin de comienzo r-
2_Compuestos de regeneracin de la colinesterasa. Tam- pido, del exceso muscarnico. En las intoxicaciones de esa ndole
bin se dispone, para combatir la intoxicacin por organofosfo - un tratamiento eficaz es la administracin parenteral de 1 a 2 mg
radas, de la segunda clase de compuestos que pueden regenerar de atropina .
b enma activa a partir del complejo organofosforado-colines - La intoxicacin tarda suele ser causada por Ama/Jila phalloi-
terasa. Estas oximas comprenden pralidoxima (PAM), diacetil- des, A. virosa, Galerina l1utumnalis o G. margirwta y los prime-
monoxima (DAM) y otros ms. ros sntomas aparecen seis a 12 horas despus de la ingestin.
Los primeros sntomas suelen incluir nuseas y vmitos, pero el
cuadro principal de efectos txicos comprende dai10 de clulas
hepticas y renales por las amatoxinas, que inhiben la poli me-
rasa de ARN. En esta forma de intoxicacin por setas carece de
utilidad la atropina (cap. 58).
H. Otras aplicaciones
Pralldoxima Diacetilmonoxima Los agentes antimuscarnicos a veces disminuyen la hiperhidro-
sis (sudacin excesiva) . Sin embargo, en el mejor de los casos,
El grupo oxima (=NOH) tiene enorme afinidad por el tomo e! alivio es incompleto porque por lo comn hay afeccin de las
de f sforo y estos frmacos hidrolizan la enzima fosforilada si glndulas apocrinas y no de las ccrinas.
122 SECCiN 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
Efectos adversos En varones ancianos habr que utilizar siempre con cautela
los antimuscarn icos y ser mejor no emplearlos si existe el an-
El tratamiento con atropina o sus congneres. dirigido a un r- tecedente de hipcrplasia prosttica.
gano o sistema, casi siempre in duce efectos adversos en otros Los antmuscarfnicos lentifican el vaciamiento del estmago,
rganos. De este modo, cuando un agente ant imuscaTnico se razn por la cual pueden intensificar sntomas en pacientes con
utiliza para disminuir la secrecin o la motilidad gastrointesti- lcera gstrica. Nunca se utilizarn los antimuscarnicos no se-
nal, surgen como efectos adversos mid riasis y cicloplejla, aun- lectivos para combatir la enfermedad acidopptica (cap. 62).
que se les considera efectos teraputicos si d icho agente se utiliza
en oftalmologia.
La atropina en concentraciones ali as hloquea todas las fun - FARMACOLOGIA BAslCA y CLINICA DE LOS
ciones parasimpticas. Sin embargo, es un frmaco cxttrlord ina-
riamente inocuo en adultos. El atro pinismo ha sido resultado AGENTES DE BLOQUEO GANGLIONAR
de intentos de suicidio, pero muchos casos proviem: de situacio-
Los agentes de esta categora bloquean en forma competitiva
nes en que se busc i.nducir alucinaciones. Lus sujetos intoxk.1-
la accin de la acetik o Hna y agon istas similares a nivel de los
dos presentan xerostomlJ. midriasis, 1J(]uicnrd ia, piel caliente e
receptores nicotinicos de ganglios de tipo autnomo, para-
hipertmkll, agitacin y delirio, incluso d urante una semana. A
simpLico y simptico. Algunos miembros del grupo tambin
menudo hay hipertermia. Los efectos han sido consignados en
bloquean el conducto inico que es regulado por el colinorre-
d dicho: "seco comu un hueso, ciego como un Illurcilo.gu, roju
ceptor nicotinico. Los frmacos de bloqueo ganglionar son im-
co mo IIn betabel y loco como un demente".
portantes y se utilizan en investigacin farmacolgica y fi siol-
Por desgracia, los lliflOS y en particular los 13ctantes son m uy
gica, porque bloquean todos los estmulos de tipo autnomo,
scnsibles a los efectos hipertrmicos de la atropina. Se ha sa-
eferentes. Sin embargo, su falta de selectividad ocasiona efectos
bido de casos en quc despus de la administracin accidental
adversos de indole tan diversa que su utilidad en seres humanos
de ms de 400 mg del (rmaco hubo recuperacin, pero se ha
es muy pequena.
sabido tambin de fallecimientos incluso con dosis de 2 mg. Por
esa razn hay que considerar que la atropina es un producto ex-
traordinariamente peligroso, si en lactantes o nios se rebasan Aspectos qumicos y farmacocintica
las dosis comunes.
Las dosis excesivas de atropina o sus congneres suelen Todos los agentes de bloqueo ganglionar que son interesantes,
tratarse sobre bases si ntomticas (cap. 58) . Los expe rtos en son aminas sintticas. El primero identi fi cado en esta categoda
el con trol de intoxicaciones no recomiendan el uso de fisos- y con tal accin, el tetraetilamon io (TEA), tiene una accin bas-
tigmina y algn otro inhibidor de wli nesterasa para re\'ertir tante breve. Se sintetiz el hcxametonio ("C6") y se introdujo
los efl"ctos de la sobredosis de atropina, porque el tratam iento clnicamente como el primer medicamento eficaz pa ra tratar la
sin tomtico ('s ms ,..ficuz. y menos peligroso. Si se juzga que se hipertensin. Como se indica en la figura 8-6, existe una relacin
necesi ta la fisos tigm ina se adminislr-,rn dosis pequeas lenta- neta entre la estructu ra de la acetilcolina agonista y los antago-
mente por la vena (1 0.4 mg en adultos; 0.5 a I mg en ni os). nistas nicotinicos, tetraetilamonio y hexametonin. El decameto-
I.as medidas sin tomticas pueden obligar al control trmico nio (anlogo "CiO del hexametonio) es un agente de bloqueo
con mantas de enfri amiento y co ntrol de convulsiones, con neuromuscular despolarizante.
diaupam.
La intoxicacin con dosis grandes de muscarinicos cuater-
narios se acompaa de todos los signos perifricos del bloqueo CH 3 CH l
parasimptico, pero pocos o ninguno de los efectos de la atro- 1 1
CH] ~ N +~ CH 2 ~ CH2 ~ CH 2 ~ CH 2 - CH 2 - CH2 - ~N - CH 3
pina en SNC; sin embargo, tales frma cos ms polares pueden
1 1
originar notable bloqueo ganglionar co n hipotensin ortostti- CH 3 CHa
ca extraordinaria (vase adelante). El tratamiento de los efectos
Hexametonio
antimuscarinicos, si es necesario, inclui r un inh ibidor colines-
ar
tersico cuaternario como la neostigmina. Para controlar la hi- CH2-CH3
CH,
~+ -
potensin se necesita a veces administrar un simpaticomimttico CH,
como la fe nilefrina. CH3 - CH2 - CH2 - CH3
CH, 1
NH- CH3 CH2-CH3
La mecamilamina, una amina secundaria, fue sintetizada to (hipotensin ortosttica o postural), porque hay bloqueo de
para mejorar la absorcin en el tubo digestivo. porque despus los reflejos posturales que normalmente evitan la acumulacin
de ingeridos los compuestos de bloqueo ganglionar dcltipo de de sangre venosa.
aminas cuaternarias eran absorbidos en forma mnima e irregu- Entre los efectos en el corazn estn disminucin de su con
lar. El trimelafn, un bloqueador ganglionar de accin breve, tractilidad, y dado que el nodo si noauricular suele estar domina-
se inactiva despus de su administracin por va oral y por ello se do por el sistema nervioso parasimptico, taquicardia moderada.
admin istra en goteo endovenoso.
4. Tubo digestivo. Hay d isminucin en la produccin de se-
crecio nes, aunque no en grado suficien te para corregir eficaz-
Farmacodinmica mente las enfermedades ppticas. Hay inhibicin profun da de la
motilidad y puede ser intenso el estrei'limiento.
A. Mecanismo de accin
Los receptores nicotnicos ganglionares. a semejanza de los de la 5. Otros rganos, aparatos y sistemas. El msculo liso de
unin neuromuscular de msculo estriado, pueden ser someti- vas genitourinarias depende en parte de la inervacin del sis-
dos a bloqueo despolarizanlc y no despolarizantc (caps. 7 y 27). tema autnomo para sus funciones normales. En consecuencia,
La propia nicotina, la carbamoilcolina e incluso la acetilcolin il el bloqueo ganglionar origina dificultad para iniciar la micci n
(si se amplifica su accin con un inh ibidor de colinesterasa) pue- y puede desencadenar retencin de orina en varones con hiper-
de n ocasionar bloqueo ganglionar despolarizante. plas ia prosttica. Hay defi cie ncia en la funcin sexual, porque
Los frmacos utilizados como antagollstas ganglionares se dosis moderadas pueden impedir la erecci n y la eyaculacin.
dasifican como antagonistas competitivos no despolarizantes. La sudacin tennorreguladora dism inuye con el uso de agentes
Sin embargo, el hexametonio en realidad genera gran parte de de bloqueo ganglionar. Sin embargo, la hipertermia no constituye
su efecto de bloqueo al ocupa r sitios den tro del conducto i nico un problema, salvo en entornos muy clidos, porque la vasodila-
nicotnico o sobre l, }' no por ocupar el propio colinorreceptor. tacin cotnea suele bastar para la conserYacin de la temperatura
A diferencia de lo mencionado, eltrimetafn al parecer bloquea corporal normal.
el receptor nicotnico y no el poro del conducto. El bloqueo se
puede vencer si se incrementa la concentracin de un agonista
6. Respuesta (J frmacos con accin en el sistema aut6t1o-
como la aceti\colina. mo. Los sujetos que reciben agentes de bloqueo ganglionar
reaccionan plenamente a los frmacos con accin en sistema
autnomo que actuan en los rece ptores muscarnicos, y los
B. Efectos en rganos, aparatos y sistemas adrenrgicos a y fl porque no se bloquean dichos receptores en
,_ Sistema nervioso central. La mecamilamina, a diferencia clulas efectoras. De hecho, puede haber intensi fi Cacin o in
de los agentes de ami nas cuaternarias y trimetaf.n, cruza la ba- cluso reversin de las respuestas (p. ej., la norad re nalina por va
endovenosa origina taquicard ia y no bradicardia), porque estn
rrera hematoenceflica }' penetra fcilmente en el SNC. Entre los
efectos se han sealado sedacin, temblor, movimientos co re- ausentes los reflejos homeostticos que normalmente moderan
fo rmes y trastornos psquicos. las respuestas del sistema autnomo.
2. Ojo. Los productos de bloqueo ganglionar originan ciclo- Aplicaciones clnicas y efectos txicos
pleja con prdida de la acomodacin, porque el msculo ciliar
recibe fib ras ms bien del sistema nervioso parasimptico. No Los antagonistas ganglionares se utilizan poco, dado que se dispo-
es tan predecible el efecto que tiene en la pupila, porque el iris ne de agentes de bloqueo del sistema autnomo, ms selectivos.
recibe fibras simpticas (que median la midriasis) y fibras para- La mecamilamina bloquea los receptores nicotn icos centrales y
simpticas (que median la miosis). El bloqueo ganglionar suele se ha recomendado como un complemento posible del parche ni-
ocasionar d ilatacin moderada de la pupila, porque el to no pa - cotnico transdrmico para d isminuir el deseo vido por nicotina
rasimptico es el que predomina en este tejido. en pacientes que intentan dejar de fumar. El trimetafn a veces
se utiliza para tratar emergencias hipertensivas }' en el aneuris-
3. Aparato cardiovascular. Los vasos sanguneos reciben ma artico disecante; para producir hipotensin que puede ser
predominantemente fibras vasoconstrietoras, del sistema ner til en neurociruga para aminorar la hemorragia en el campo
\; OSO simptico; en consecuencia, el bloqueo ganglionar dis operatorio, en el tratamiento de personas a quienes se practicar
minuye significativamente el to no arteriolar y venomotor. La tratamiento electroeonvulsivo. Los efectos txicos de los frma-
tensin arterial puede descender re pentinamente porque dismi- cos de bloqueo ganglionar se limitan a los de tipo autnomo, que
nuye la resistencia vascular perifrica y el retorno Yenos;o (lIg. describimos. En el caso de muchos enfermos, los efectos SOn in
6 i ). La h ipotensin es especialmente intensa con el sujeto eree- tolerables, excepto en el caso de empleo agudo o inmediato.
124 SECCI N II frmacos que actan en el sistema ner vioso autnomo
OFTALMOLOGIA
, Atropina Antago nismo co m petitivo Ca usa m idriasis y Exploracin de la retina; Utilizar en la for ma de got as oft lm icas
a n ive l de t odas lo, cicloplejla prevencin de sinequias Accin larga (5 -6 das). Efectm
receptores M despus de operac iones txicos: mayor tens in intraocular en
cas o d e glauco ma d e ng ulo ce rrado
Interacciones: con otros antimusca rn icos
Darifenaclna, solifemxina y tolteradina: ominas terciarias con selectividad un poco mayor por receptores Mj
Trospio: omina cuaternaria con menores efectos en 5NC
Pralidoxima Afinidad extraordinaria Regene ra la acet ilcoli- Ant id oto usual en la Va intrave nosa, cada 4 a 6 h Efectos
por el to mo de fsforo, neste rasa act iva; puede fase tem prana (48 txicos: puede ocasionar debilidad
pero no penetra la barrera an ular el b loqueo horas) de la in tox ica - muscu lar, en dosis excesivas
hematoencef lica (5 NC) de p laca t erminal de cin por inhibi dores de
msculo estriado colinesterasa
AChE, ~ceti kol i ne,te,,a: SNC, , i'tema r1erv io,o central; COPO, neumopotia obst ruct iva cr6nica.
CAPiTULO 8 Frmacos antagonistas de los colinorreceptores 125
Mepenzolato
Va oral: comprimidos de 25 mg REGENERADOR DE COLlNESTERASA
Metantelina Pralidoxima
Via oral: comprimidos de ~ mg Va parenteral: frasco co~ 1 g Y 20 mI de diluente para administracin
IV; autoinyector con 600 mg en 2 mi
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e A P TUL o
Agonistas
de adrenorreceptores
y frmacos simpaticomimticos
[talo Biaggioni, MD y David Robertson, MD*
Un hombre de 68 aos de edad acude con manifestacin de mmHg en bipedestacin. Hubo un aumento compensatorio
ligero mareo en la bipedestacin que empeora despus de las insuficiente de la frecuencia cardiaca (de 84 a 88lpm), consi-
comidas y en ambientes clidos. Los sntomas se iniciaron derando el grado de hpotensn ortosttca. La exploradn
hace casi cuatro aios y han avanzado lentamen te hasta el pun- fsca no aporta datos adicionales; no hay pruebas de neu-
10 de que se encuentra incapacitado. Se ha desmayado varias ropata perifrica o manifestaciones de enfermedad de Par-
veces pero siempre recupera el conocimiento tan pronto como kinson. Los estudios de laboratorio son negativos, excepto la
cae. En la revisin de sntomas revela ligero empeoramiento noradrenalina plasmtica que es baja, de 98 pg/ml (lo normal
de estreimiento, retencin urinaria fuera de proporcin con es de 250-400 pg/ml para su edad). Se hace el diagnstico de
el tamao de la prstata y disminucin de la sudacin. Se en - insuficiencia autonmica pura con base en el cuadro clnico
cuentra sano desde otros puntos de vista sin antecedentes de r la ausencia de frmacos que pudiesen inducir hipotensin
hipertensin, diabetes o enfermedad de Parkinson. Debido a ortosttica y de las enfermedades que suelen vincularse con
su retencin urinaria se le prescribi el antagonista <X I !am- nemopata autonmica (p. ej., diabetes, enfermedad de Par
sulosina, pero no pudo tolerarlo por empeoramiento de la kinson). Qu precauciones debera tener este paciente con
hipertensin ortosttica. La exploracin fsica revel en dec el uso de frmacos simpaticomimticos? Pueden usarse lales
bita dorsal una presin arterial de 167/84 mmHg, yde 106/55 frmacos en su tratamiento?
El sistema nervioso simptico es un regulador importante de viosas, que a su vez activa a los adrenorreo:eptores en los sitios
,irtualmente todos los rganos, aparatos y sistemas, algo en postsinpticos (captulo 6). Tambin en respuesla a diversos
particular evidente en el control de la presin arterial. Como se estmulos, como el estrs, la mdula suprarrenal secreta adre-
ilustra en este caso de estudio, el sistema nervioso autnomo es nalina, que se transporta por la sangre a los tejidos efectores. En
crucial para el mantenimiento de la presin arterial, incluso bajo otras palabras, la adrenalina acta como hormona, en tanto la
situaciones relativamente menores de estrs (p. ej., el estrs gra- noradrenalina lo hace como neurotransmisor.
tacional de la bipedestacin). Los frmacos que simulan las acciones de la adrenalina o
Los efectos finales de la estimulacin simptica son media- la noradrenalina se han denominado por lo general simpa ti-
dos por la secrecin de noradrenalina de las terminacions ner- comimticos. Se pueden agrupar por su forma de accin y el
efecto de los receptores que activan. Algunos de esos frma-
cos (p. ej., noradrenalina y adrenalina) son agonistas directos;
esto es, interactan en forma directa con los adrenorrecep-
'ws autore~ agradecen al Dr. Brian B. Hoffman, autor de este captulo en ~di tores y los activan. Otros son agonistas indirectos; su accin
aones previas, y cuyo trabajo ha sido actualizado. Tambin dan las gracias por
~ s comentarios acertados al Dr. Vscvolod Gurcvich y al Dr. Alfredo Gamboa
depende de la secrecin de catecolaminas endgenas. Estos
por proporcionar los datos de la figura 9-7. agentes indirectos pueden tener cualquiera de dos d iferentes
127
128 SECCI N 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
mecanismos: 1) desplazamiento de catecolaminas almacenadas algunos o todos los efectos caractersticos de las catecolaminas
desd e la terminacin nerviosa adrenrgica (p. ej ., el mecanis- endgenas.
mo de accin de la tirami na), o 2) inh ibicin de la recapta- Los efectos farmacolgicos de un agonista d irecto dependen de la
cin de catecolaminas ya secretadas (p. ej., el mecanismo de va de administracin, su afinidad relativa para los subtipos de adre-
accin de la cocana y los antidep resivos tri ccl icos). Algu nos norreceptores y la expresin relativa de esos receptores en los tejidos
f rmacos tienen acciones tanto directas como indirectas. Am bos efectores. Los efectos fa nnacolgicos de los sim paticomimticos in-
ti pos de simpaticomimti cos, directos e indirectos, ltim amen - directos son mayores bajo condiciones de aumento de la actividad
te COUS(l n activacin de los adrenorreceptores, que prod uce simptica y de almacenamiento y emisin de noradrenalina.
Los efectos d e las catccolaminas son mcdlndos por recep to- rece plores a a la fosfolipasa C. La activacin de los receptores
res de superficie celular. Son usuales los adrenorreceptorcs acoplados a la prolen a G por las ca!ecolamin as prom ueve la
acoplados a la p rotelna G (G PC R; vase capit ulo 2). La pro- d isociacin del difosfato de gua nosina (GT P) de la su bu nidad
tena receptora tiene un extremo N cxtracclular, atraviesa la a de la p rotena G correspondiente. El trifosfato de guanosi-
membrana siete ve-ces (dom inios IransmembrlJIa) y fo rma tres na (GT P) se une ento nces a esa p rotei na G y la subunidad a
asas extracelulares y tres intracelulares, co n un extremo e in- se disocia de la unid:td J3-"f. I..:l subun idad o: activada unida al
tracelular (fig. 9- 1). Los receptores acoplados a. la protena G GTP regula ento nces la fu n cin de su efector. Los efectores de
10 est n a diversas protenas efectoras cuyas actividades son las subu nidades o: activadas por adreno rrece ptores incluyen
reguladas por dichos receptores . Cada proref na G es un hele- cicJ asa de aden ilato, fosfodiesterasa de GMPc, fosfoli pasa e y
ro rri mero constitu ido por subun idades el, 13 y y. Las p rotenas conductos in icos. La subu nidad (X es desactivada por hid r -
G se clasifi can con base en sus subun idades a dis tintivas. Las lisis de la u n in del GTP con obtencin de G D P y fosfato , y
proteinas G de pa rticular importa ncia para la fu nci n de los la reu ni n subsiguiente de la subu nidad el con la subu nidad
ad re norreceptores in cluye n G., la p ro teina G estimulante d e J3-y. Las sub un idades ~ - y tienen acciones independ ien tes adi -
la cic\asa de adenilato; G I y G o' las pro telnas G inhibidoras de la cionales al o perar sobre u na d iversidad de efectores, como los
ciclasa de adenilato; y Gq )' GIl' las protenas G que aco plan los cond uctos inicos y las enzimas.
PKC
GDP PKC ~actva da
Receptor al GTP IP,
t
Protefna einasa
depelldiente de Cah
l~ C""o . libre
C"o'o
almacenado
Protena
cinasa activada
FIGURA 9-' Activacin de las res puestas u ,. La estimulacin de los receptores a l por las catecolaminas \teva a la activacin de la protena de
acoplil mlento Gq. La subunldad a activada (a ') de esa protena G activa al efector, fosfo lipasa e lo que lleva a la secrecin de IP1 (trifosfato 1.4.5 de
Inoslto]) '1 DAG Idiacllo;l lccrol) a partir deI4.s-difosfi'to de fosfatidilinositol (Ptd lns 4,5P ,). El IP, estimu la la emisin de las reservas de calcio secuestra-
dll5, lo I!lue causa una mayor concemraclll de Cd l < cltoplsmico. El C,, 2.. puede entonces activllr II las proteinas cinasas dependientes de Cal', que a
,' U vez: fosforila n a sus sustr,' tos. l a OAG activa a la protelna clnasa C (PKC). GTP, trifosfato de guanosina; GDP, difosfato de guanosina. Vase el texto
plfillos e.f"dos lId icionlll e~ de IlIlIctvacin del receptor a,.
CAPfTULO 9 Agonistas de adrenorrcccptores y frmacos s mp"ticon1inittlc(J~ 129
Los adrenorreceptores se identificaron en primer lugar desde a O2, lo que permite el empalme alternativo de los exoncs en
d punto de vista farmacolgico: los de lipo o: tienen las poten- ese subtipo mayor. Hay una variaci n polim6rfica extensa en el
cias comparativas adrenalina 2: noradrenalina isoprolerenol, gen del receptor D~ humano. Esos subtipos pueden tener impm-
\"" los de tipo ~, las correspond ientes isoproterenol > adrenalina tancia para comprender la eficacia y los efecto~ auv\.: l'sos d(' los
2: noradrenalina. El perfeccionam iento de antagonistas selecti- farmn cos anti psic61icos nuevos (captulo 29).
'I'OS revel la presencia de subtipos de esos receptores, que fi -
nalmente se identificaron por clonacin molecular. Hoy se sabe
que los subt ipos de receptores enumerados en el cuadro 9- 1 son Tipos de receptores
codificados por genes nicos.
De manera similar, la catecolamina endge na, dopamina, A. Receptores a
produce diversos efectos biolgicos que son mediados por in- Los receptores a l se acoplan a travs de protenas G de la famil ia
tn'acciones de los receptores especfi cos de dopamina (cuadro G q a la fos folipasa e, enzima que hidroliza los polifos fo inosti-
9-1). Esos receptores son diferentes de los o: y ~, y son de parti- dos y lleva a la formacin de 1,4,5, trifosfato de inositol (IP}) }'
.:u1ar importancia en el cerebro (captu los 21 y 29), Yen la vascu- diacilglicerol (DAG) (cuadro 9- 1, fig ura 9-1). El IP) promueve
b ru ra esplcnica y renal. L<l clonacin molecular ha permitido la emisin del Ca2~ que se encuentra en las reservas intracel ula-
identificar varios genes distintos que coditlcan cinco subtipos de res, lo que aumenta la concentracin citoplsmica de Ca2~ lib re
rKeptores, dos sim ilares a DI (DI YD s)}' tres similares a O2 (0 1, y la activacin de varias cinasas de protena dependientes del
D} Y04)' Hay una mayor complej idad debido a la presencia de calcio. La activacin de esos receptores tambin puede aumentar
intrones en la regin de codificacin de los recepto res similares el ingreso de calcio a travs de la membra na plasmlica cel ular.
a" es
ca
""
n.o C20
.,. Prazoslna C2
"x PraZosina C.
Salbutamof Buto~amna C5
"
~, C8
D, Fenoldopam i cAMP C5
D, ! cAMP C3
D, tcAMP C.
ua) 1'U!WBlaJU? cl (s) OlpcnJala U] 'JClnJ!SJA u9!snJ JOd CpCl SClJuanJ;S se H:l SO!qmB' B le!t;II u;p;nd sOIP ;P ~()ut'\RIV '~{)U
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[1'UOJnJU CUC1qW~LU e ua op1'nllS opnu~lU B 'ltIN B 'SylU o Jti:;lUl1!HdLU1' suu!<Iold OJU!lJ Jp B!Jlwej Bun 'g SUU!ISJJJ'1' se
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SOUJlU uySJ sCJndim!S S\!1!lPTIJIS~ sUI JpUOp 'SOJU)llaUBS SOS1'A 'SlllS!uo8e Jod sopl'dllJO sJJO)d;JaJ
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1'p1'q lnclcJsJ JP~l1d ssdeu!s sUI al' aUnSal UUlT1'ua1P1'10U q s;lOdJJJJ10UJlpB sOl 'SOlqW;)!U a);)IS Cl ;)nb S1' Jp '()UI 9)
'Cp UPD~S 1'UlI1'UJJpUJOU 'PI ~p %06 U11PJ 13N P apuop ' u 9z 9 suu)JoJd <lp B!I!lIIU} el u up'Cdo::lu JOldJ::l,lj Jp IlSUU!:) e <l p
-e10J PI' s~sd1'u!s sUI U<.I Z'PJ1jJ <ljUJlUJ1'IlJ!111'd s3 'alJtlJO <lIS? SOJqW<l!W lOd SJJOldJJJ1 Jp U9pBIlJO]SO] H[ IlJndW f ZJPfdllJ UOJ
anb elOd 1'!.'. Icdpu!1d 1'1 SJ ::IN) UUHUUJ1pUJOU JI' JOpU) JJJnJO ;mb lH;>pllzmq!SUJSJp ap ;lUC1JOdur! OIUS!UI!JJill un
-lodsU1'l) B 'ZJp~d1'1 UOJ l\!np1' u<lqJp U?!qWl'l OJnJ1 ;lP sO l 'U9!lSJnJ U': IlISU0511 [J lod
'SJJ'rJgJ JlUJWBllu UDS SJ10S!UISU1'JQJnau ~P U9pU1Jqll JI' OI1U;;IUlllp:mp OpllAlpll1'4 JS OU Jllb 'JOdJJJ,l 0.1)0 JI' u9ptrZmq!S
SOLUS!U1'JaUl sOl OUlOJ SU 'oilJuqUIa U!S 'opuladsJ OJlil910!S!j -U;)S;)P J::>npo1d U;)lqlllel SCSTUoEe Sl'IS Jod lOld:;'J;)J un::.p UODCZ
opap un 1'lJJ!dSJp ,{ g n SJ10ld<.lJ<.IJJOU<.Ilpe sor l' JUIl ~S USJ
-!l)qfSUJ5Jp C[ :mb p lod OSJJo1d IC JUUJJ JS 1!.8'019JlJQ U9IJUZI [
CJ)ldyu!s 'PJTIp!PUJq nI CPC[[ 1'UlT1'ualpBJOll UJ;q!J ;os 0PllUIl J -!qS!TasJp \11 'u1s!uo'ilu un Jod np!UalSOS o UPllJd;J1 U9PliAfPu U[ u
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1'1 e 0lUeUJ UJ s;ualS!8uQ:)Ll! sopUl[nSJ1 opep ueq SO!pn19J SOl 'lunJ:>qns U9PUZ!BJO[ mi UJ b'OqWl!J
,JtlblOd '1'A!lJ'r 1I9pefiqsaAU! Jp e;:uy un oPUJ!S Jna!S U1S3' 'CHIS\ 'SBuJ<l]oJd SU110 UOJ saJOl daJJl SOSJ JI' O[tlJUA 'SOJ!JpJdSJ
[;1 oWOJ SJpllpJUl1a]ua lIa SOJUUl1YJ SOl B seJqn?d'PJ;1 sBlsJndsJJ SOpP?OU1WU ::Ir s1J]IlJ?[OW dI' w,l!n[poJsoJ ,!Od [1'pJdsJ UJ 'lO]
sej JCJ!)!pOHl .{ aS1eZ![lq!suaSJp B JOldJJJJ un JI' U9!su;doJd 1'1 -d;)JJ1 PI' 1'::>!I)JJ <.I IUdleAoJ U9pIlJ!}!POlU cun J'PJJn[OAU! JpJnd
l eJ!}lpOUl 'BJIl!PlIlJ IllJUJP!}IlSU! e[ OWOJ 'SOIUJ1Ulpapcd SO C scp'Pzmq!SUJSJp senl?J SBI UJ saJodJJaJ sal al' U9pUIl) c JI' 1'p
pep![lq!dJJSIls e[ J1UalUalUJIS !SUQ:) JelJlre 0P1'11SOUI u1'q sowsu -!d!}J u9pu ln'ihJ 'B1 'SOlIlU!lU U~ ''lJP!dB1 UOJ uaJJlIJO U9)JUzmq
-lOLU ![od sosa al' souna[V 'sod!lOdeq sop1'w1'n CJUpJdsJ U9P -rsuasap al' SOWS1UBJaUl SQlO 'J1'[n [JJ ap!J1~dns 1'lu U91JU18~lU
-'PU !quIOJ uuu ua SOA!luqS!p sowsglOwHod UJJJnJO opnuJw V ns '10daJal 1"1' IlU)Jold 1'[ ap OI!qUl~ p U~ U9pJn.w11 u9P
'C JI~9[OJ1'lUJ1') 1'puelJoduq UJUJq Jnb SOp~J1}ou~wc JI' SUJ~nJJ -dp::>SUU1l JI' SO!qUlBJ llllJTI[OAU! ua[;ns ,{ 'SC!P o seJOq awcl!lp
OUloU91m: OSO!,\JJU I1WalS!S la U;J UE1,llJE Jnb smeWJH II NQI:J:J3S ZTI
CA PfTUlO 9 Agonistas de adreno rreccplurcs y frllliltS sUnpaticomirntticos 133
A B
Terminacin nerviosa
simptica posg anglionar
,
~VMAT~ VM"'~
'
~
' ~. ~~,
Anfetamina o
.
. o. .
, . :.
,
~ . .. {
o
." .. .. ..
. ..
NEl'
,, , , , ,, , , ,
NE"
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, .. --.;,;::==:!.>..
Transporte
.. .. in vertido
NE , , ~ . ..:- 'NE' ,~ ~:: : .: :" . f i
~"
~
, " ,
~- Clula electora '/ ~_ ...._~ .. ~~
Clula efectora
NE '
NE"'--'~ Transporte
~'- =f!J
' , " " ' , bI"'~
"'do
O ' " NE o " . . .O .' .
-._- . - o..
.. . .. .. .. lO........ ..
_.
~
..
Clul a efectora
FIGURA 9 3 M
Dianas farmocolgicas de los transportdores de monoamlnas. Los fMmacos de uso frecuen te como los ntidepresivos. 1.1$ lIIfcta
minas y la eocaina se d irigen a los t ransportad ores de monoami nas (noradrenalina, dopamina y serotonlna) con potencias diferentes. En A se mues-
tran los mecanismos de recaptaci6n de la noradrenalina (NE) de regreso a la neurona noradrenrgica J trJv~s del trJnsportador de norildrenallna
(NET) dond e un porcentaje se secuestra en vesc ul as presinptca s a travs del transportador d e monoamlnas vesicular (VMAn. En B y e se muestran
los efectos de las anfetamina s y la cocalna sobre esas vlas. Vase el texto para los detall es.
negro) acta corno sustrato del NET Ybloqueador de la recap- sinptica y ms all. En (C), los agentes como el metilfen idato y
tacin, lo que produce un transporte inverso y bloquea la capta- la cocana (hexgonos) bloquean la recaptacin de NE med iada
cin normal, lo que as aumenta la cifra de NE en la hendidura por NET y aumentan la seal dependiente de NE.
Se puede considerar a la feniletilamina como el compuesto ori- o ~ de la cadena aminada. La sustitucin por grupos -O H en
ginal del que se derivan los frmacos simpaticomimticos (Ag. las posiciones 3 y 4 origina los f rmacos simpaticom imticos
9-4). Est constituido por un anillo bencnico con una cadena conocidos en conjunto como catecolaminas. Los efectos de la
lateral de etilamina. Se pueden hacer sustituciones en 1) el ani- mod ificacin de la fenilet ilamina son de cambio de la afi nidad
llo de benceno, 2) el grupo amino te rminal. y 3) los carbonos o: de los frmacos por los receptores 0:)' ~, que abarca los limites
134 SECCiN II Frmacos que ac t an en el sistema nervioso au t6nomo
Ha
HO~ )
0 ' ,3 ,2,\, ~H,-~H2-NH2
Catecol Fenlletilamina
I HO OH
HO
h
O
OH
HO r ~ bH- GHZ- NHZ H00
_ ~ 6H-CH z-NH-CHa
Noradrenallna Adrenalina
HO
+
HO OH CH,
HO
O ;
-
'\ 6H- C~12-
Isoproterenol
NH-
CH,
H O OCHe CH,- NH,
Dopamlna
fiGURA 9 -4 La fen iletilamina y algunas catecolaminas importantes. Se muest ra e l cateeol p<lru referencia.
de la actividad Ct casi pura (metoxamina) hasta la actividad ~ sustitucin metilo en la noradrenalina, que origina la adrenalina,
casi pura (isoproterenol), as como influir en su capacidad in- aumenta la actividad en receptores ~r La actividad Paumenta ms
trnseca par'! acUvar los rcc{'pton:s. con la adicin del grupo isopropilo en el nitrgeno del extremo
Adems de determinar la afinidad relativa por el subtipo de amino (isoproterenol). Los agonistas selectivos PI requieren en ge-
receptor, la estructura qu mica tambin dctcrmin31as propieda - neral un radical gmnde en el grupo amino. Mientrns mas grande el
des farmacoc inticas de esas molculas y su biodisponibilidad. radical en el grupo amino, menor la actividad en los receptores o.;
por ejemplo, el isoproterenol es muy dbil en los receptores a..
A. Sustituciones en el anillo de benceno
Se encuentra la mxima actividad o. y p en las catecolaminas, p. C. Sustituciones en el carbono a
ej., frmacos que tienen grupos - OH en las posiciones 3 y 4 del Las sustituciones en el carbono o. bloquean la oxidacin por la
anillo de benceno. La ausencia de uno u olro de esos grupo~, en oxidasa de monoaminas (MAO) y prolongan la accin de tales
particular el hidroxilo en CJ , sin otras sustituciones en el anillo, frmacos, en particular los que no son catecolaminas. l.a efedri-
puede disminuir de manera nOloria la potencia del frmaco. Por na y la anfetamina son ejemplos de compuestos con sustitucin
ejemplo. la fenilefrina (l1g. 95) es mucho menos potente que la o. (frg. 9 5). Los compuestos a metilados tambin se llaman fe-
adrenalina: de hecho, su afinidad por el receptor (t. disminuye Casi
100 tantos y su actividad ~ es casi nula, excepto a concentraciones
HOO CH'O
I '\
muy altas. Por otro lado, las catecolaminas estn sujetas a desacti-
vacin por la transferasa de catecol-Q-metilo (COMT) y debido a
que esa enzima se encuentra en el intestino y el hgado. las cateco!a-
minas carecen de actividad si se administran por via oral (capitulo r ~ ;CH-
CH- NH
6). La ausencia de uno o ambos grupos - OH en el anillo fe nlico CH- CH2- NH-CH3 _ l' I 2
O ~ .~CH-Ct;1-:-NH-CH3
O ~
anfelamina (fig. 9-5) son activas por va oral, tienen una du racin
prolongada de accin y producen efectos en el .~istema nervioso CH2:-CH ...... NH2
central, que no suelen observarse con las catecolaminas. r r 11
- OH CHs - 1q3
Efedrina Anlelamlna
B. Sustituciones en el grupo amino
El aumento dd tamao de los fl1dicales nlqullo en el grupo ami FIGURA 9 -5 Algunos ejemplos d~ frmacos simpaticomimticos
no tiende a lmmcntar 13 acllvidnd de rcccplOT Il Por ejem plo, la que no son catecolam inas. El grupo isopropilo se muestra en gris.
CAPiTULO 9 Agonistas de adre norreceptores y frmacos simpaticomimticos 135
nilisopropilaminas. Adems de su resistencia a la oxidacin por CUADRO 9-3 Distribucin de los subtipos
)'LA O, algunas fenilisopropilarninas tienen una mayor capacidad de adrenorreceptores
de desplazar catecolaminas de su sitio de almacenamiento en los
nervios noradrenrgicos (captulo 6). Por tanto, un porcentaje Tipo Tejido Acciones
de su actividad depende de la presencia de reservas normales de
a, Cas i tod os los msculos Contracc in
ooradrcnalina en el cuerpo; son simpaticomimticos de accin li sos va sculares (inervados)
indirecta.
Msculo dilatador de la Contraccin (d il atacin de la
Los agonistas de accin directa suelen tener un grupo hidroxilo Msculo li so pilomotor Eriza el cabello
p, aunque la dopamina no. Adems de facili tar la activacin de Prstata Contracc in
los adrenorreceptores, ese grupo hidroxilo puede ser importante
para el almacenamiento de aminas simpaticornirnticas en las Corazn Aumenta la fuerza de contraccin
'Vesculas neurales.
Adrenorreceptores Probablem ente mltiples
postsin<ipticos en el SNC
sistemas neurales y hormonales involucrados en la regulacin de la Msculo liso respiratorio, Promueven la re lajacin del
presin arterial. El efecto neto de un simpaticomimtico determi- uteri no y vascular msculo liso
nado en el organismo ntegro depende no slo de su selectividad
relativa por adrenorreceptores a o ~ y su accin farmacolgica en Msculo estria do Promueve la captac in de potasio
esos receptores; cualquier efecto que esos agentes tengan sobre la Hgado hu mano Activa la glucogenlisis
presin arterial es contrarrestado por mecanismos compensato-
rios barorretlejos que pretenden restablecer la homeostasia. Clulas ad iposas Act iva la liplisis
Los efectos de los frmacos simpaticomimticos sobre la pre- o, M sculo liso Dilata los vasos sanguneos rena les
sin arterial pueden explicarse con base en sus efectos sobre la
frec uencia cardiaca, la funcin rniocrdica, la resistencia vas- o, Terminac iones nerviosas Regula la em isin de transmisores
cular perifrica y el retorno venoso (vanse figura 6-7 y cuadro
9-4). Las catecolaminas endgenas, noradrcnalina y adrenalina,
tienen efectos cardiovasculares complejos porque activan tanto a
tlico. Es ms, la estimulacin directa de los adrenorreceptores
receptores a corno~. Es ms fcil cornprender esas acciones des-
a del COTaln puede tener una accin inotrpica positiva leve.
cribiendo primero el efecto cardiovascular de los simpaticomi-
La magnitud del efecto restrictivo del barorreflejo es bastante
mlicos selectivos para un receptor adrcnrgico determinado.
notoria. Si se elimina la funcin barorretleja por el tratamiento
previo con un bloqueador ganglionar, trimetafn, el efecto pre-
A. Efectos de la activa cin sor de la fenilefrina aumenta casi diez tantos y ya no se observa
de los adre norreceptores ex, bradicardia (fig. 9-7), lo que confirma que el decremento en la
los receptores al se expresan ampliamente en los lechos vascu- frecuencia cardiaca vinculado con el aumento de presin arte-
lares y su activacin lleva a la venoconstriccin y la constriccin rial inducido por la fenilefrina era de naturaleza refleja, ms bien
anerial. Su efecto directo sobre la funcin cardiaca es de impor- que un efecto directo de activacin de receptores a ]'
tancia relativamente menor. Un agonista a relativamente. puro, Los pacientes con alteracin de la funcin autonmica (de-
como la fenilefrina, aumenta la resistencia arterial perifrica y bida a insuficiencia autonmica pura, como en el caso de estu -
dism inuye la capacitancia venosa. La mayor resistencia arterial dio, o a afecciones ms frecuentes, corno la neuropata auton-
suele llevar a un incremento de la presin arterial dependiente de mica del paciente con diabetes) muestran esa hipersensibilidad
la dosis (fig. 9-6). En presencia de reflejos cardiovasculares nor- extrema ante casi todos los estmulos presores y de disrninu-
males, el aurnento en la presin arterial despierta un incremento cin de la presin, incluidos los medicamentos. Esto en parte
en el tono vagal mediado por los barorreceptores, con dismi- se debe a insuficiencia de amortiguacin del barorreflejo. Tales
nuci n de la frecuencia cardiaca, que pude ser bastante notoria pacient es pueden tener tambin aumentos exagerados en la
(fig. 9-7) . Sin embargo, el gasto cardiaco tal vez no disminuya frecuencia cardiaca o la presin arterial cuando toman simpa-
en proporc in con esa disminucin de la frecuencia, ya que el ticomimticos con actividad adrenrgica ~ y ex, respectivamen-
aumento del retorno venoso puede incrementar el volumen sis- te. Esto, no obstante, se puede usar como una ventaja en su
136 SECCIN 11 Frm acos que acta n en el . istema nervioso autnomo
C..diac..,
Co ntra,tilid~d (P, )
a (reflejo vagal)
TTT
To, '"m
Volumen sis tlico 0,J., i T ,
G.1 StO cardiaco
, T TT
Presin arta rial
Med ia 11 T J
OiaSllica 1T .1.o i' H
1T
Sistli ca
TT
, Ool is p"que~a5 disminuyen, dosis gra ndes aumentan.
t. aumHlt..; J.. dismlnuyt; Oz sin , ..mbio.
tratamiento. El agonista, midodrina 0:, suele usarse para aliviar sin (captu lo 11). En pacientes con insuficiencia autonmica
la hipotensin ortosttica en ellos. pura, caracterizada por degeneracin neuronal de las fi bras
Hay diferencias impormntes en los tipos de receptores que se noradrenrgicas posganglionares, la clonidina puede aumentar
expresan predominantemente en los diversos lecnos \'3sculares la presin arterial porque efectos simpalicoliticos centrales se
(cuadro 9-4). Los vasos cutneos tienen predominio de recep- tornan irrelevantes, en tanto la vasoconstriccin perifrica se
tores a y se constrijjen en respuesta a la adrenalina y norad re- mantiene intacta.
nalina, al igual que los vasos esplcnicos. Los vasos del msculo
estriado pueden constre irse o dilatarse dependiendo de que se C. Efectos de la activacin
activen receptores ex o p. Los vasos sanguneos de la mucosa na-
de los adrenorreceptores P
sal expresan receptores a )' la vasoconstriccin local inducida
por los agentes simpaticomimticos explica su accin descon- La respuesta de presin arterial a un agonista de adrenorrecep-
gestiva (vase la seccin Usos teraputicos de Jos frmacos sim- tores ~ depende de sus efectos contrastantes sobre el corazn y
paticomimticos). los vasos sanguneos. La estimuladn de los adrenorreceptores
~ en el corazn aumenta el gasto cardiaco por impulso de la con-
tractilidad y activaci n directa del nodo sinusal para aumentar
B. Efectos de la activacin
la frecuencia cardiaca. Los agonistas P tambin dismin uyen la
de los adrenorreceptores a 2 resistencia perifrica por la activaci n de los receptores Pl , que
Los adrenorreceptores a 2 estn presentes en la vasculatura y su lleva a la vasodilatacin en ciertos lechos vasculares (cuadro
activacin produce vasoconslricci n. Ese efecto, sin embargo, 9-4). El isoproterenol es un agonista P no selectivo; activa los
se obsen'a slo cua ndo los agonistas al se administran en for - receptores PI )' ~r El efecto neto es mantener o aumentar lige-
ma local, por inyeccin int ra venosa rpida, o en dosis orales ramente la presin sistlica}' disminuir la diastlica, de manera
muy altas. Cuando se administran por va sistm ica esos efec- que se reduce la presin arterial media (fig. 9-6).
tOS vasculares son obstaculizados por los efectos cen trales de Los efectos directos sobre el corazn se determinan en gran
los receptores a que llevan a la inhibicin del tono si mptico y parte por 105 adren orreceptores ~I au nque los ~2 y, en menor
de
1(\ dismitlU!.:in la presil1 arteriaL Por t(\nto, se usa n agonis- grado los 0., tambin participan, en especial en la insufi ciencia
I(\S n~ .:':omo simpaticolticos en el tralamlento dI" la hiperten- cardiaca. La activacin de ad rcnorreceptores ~ aumenta el in-
CAPtT ULO O} Agonistas de ad renorrecePlorcs r rnmu.:os simpatiwmim.:tico~ 137
190/ 145
TA 1451100
Fe 170
L F8nil81ril'la
t90/ 124
160/82 175/110
TA 135190
FC ''0 210
Adrenali na
TA
130/50
95/28
LI~,,,,,,,,o '"
R GURA 9-6 Efectos de una inyeccin intravenosa sbita de un agente simpaticomimtico selectivo a (fenile frlna), uno selectivo ~ (isoprotere-
..:JI) y uno no selectivo (adrenalina) a un perro. Lo s reflejos se obstacu lizan pero sin eliminarse en este anima l anestesiado. TA, presin arterial;
:c. frecuencia card iaca.
yeso de calcio en las clulas cardiacas. Esto tiene consecuencias cos suprime [a secrecin de no radrenalina, pero no se sabe si
dtricas y mecnicas. Aumenta la actividad de! marcapasos, ello contribuye a los efectos cardiovasculares de la dopamina.
tullO normal (nodo sinoauricular) co mo anormal (p. ej., fi - Adems, la do pamina activa a los receptores 13 1 en el corazn. \
oras de Pu rkinje) (efecto cronotrpico positivo). La velocidad dosis baja, la resistencia perifrica puede disminuir. A velocida-
de' conduccin en el nodo auriculoventricular aumenta (efecto des altas de administracin en solucin, la dopamina activa los
dromotrpico positivo) y el periodo refractario disminuye. La receptores a vasculares y produce vasoconstriccin, que in cluye
rontractilidad intrinseca est aumentada (efecto inotrpico po- al lecho vascular renal. En consecuencia, las velocidades altas de
ti\'o) y la relajacin se acelera. Como resultado, la respuesta de administracin de do pamina en solucin pueden producir ac-
oontraccin del msculo cardiaco aislado aumenta de intensi- ciones similares a las de la adrenali na.
dad, pero tiene una duracin abreviada. En el corazn intacto la
?resin intraventricular aumenta y disminuye con ms rapidez
T el tiempo sistlico se reduce. Esos efectos directos son fcil- Efectos no cardiacos
mente demostrables en ausencia de reflejos evocados por cam- de los simpaticomimticos
bios en la presin arterial, p. ej ., en preparacio nes miocrdicas
Los ad rcnorreceplores esl" di~lribuiJos virlualmenle en to-
~la das y en pacientes con bloqueo ganglionar. En presencia de
dos los rganos, aparatos y sistemas. Esta seccin se dedica
~ \'idad refl eja normal los efectos directos sobre la frecuencia
a la activacin de los adrcnorreceplore~ que es cau.~a de los
rudiaca pueden ser dominados por una respuesta ret1eja ante
efectos teraputicos de los simpaticomimticos o que expli -
los cambios de la presin arterial. La estimulacin fisiolg ica del
can sus efectos adversos. Ms adelante se hace una descripci n
corazn por las catecolaminas tiende a aumentar e! riego san-
ms detallada del uso teraputico de los simpaticomiml icos.
guneo coro nario.
La activacin de los adrenorreccptores ~l en el msculo liso
bronquia l produce broncodilatacin, y los agonistas ~2 son
o- Efectos de la adivacin del receptor de dopamina importantes para el tratamien to del asma (vanse capitulo 20
La administracin intravenosa de dopam ina promueve la va- y cuadro 9-3).
sodilatacin de los vasos renales, esplcn icos, coronarios, cere- En e! ojo, e! msculo dilatador del iris contiene receptores
rales y, tal vez. otros de resistencia, a travs de la activacin Q; su activacin por frma cos co mo la fenilefrina produce m i-
de los receptores O j ' La activacin de los receptores D j en la driasis (fig. 6-9). Los estimulantes a tambin tienen efectos im-
\-ascuJatura renal tamb in puede induci r natriuresis. Se han usa- portantes sobre la pres in int raocul ar. Los agonistas a aumen-
do los efectos renales de la dopamina en clnica para mejorar la tan el flujo de salida del humor ac uoso del ojo y pueden USlrse
perfusin del rin en circunstancias de oliguria (gasto urinario en la clnica para disminu ir la presin intraocular. Por lo con-
normalmente bajo). La activacin de receptores Dl presinpti- trario, los agonistas ~ tiene n poco efecto, pero los antagonistas
138 SECCIN II Frmacos que actuan en el sistema nervioso autnomo
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80 -1-- L-1- ' 1 ' ...4.-L ....,- .......... I
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Fe
Ipm
o o
TA 100
mmHg 100
o O
l=tiJ
r, , 7.5 119 Ht+I
IJ., '->:::ffi- T
FIGURA 97 Efectos de bloqueo autonm icos sobre la respuesta a la fenilefrina en un ser humano. Izquierda: el efecto cardiovascular del ago-
nista IX selectivo, fenilefrina, cuando es administrado en dosis sbita intravenosa a un sujeto con funcin barorrefleja autonmica intacta. Obsrvese
que el aumento en la presin arterial (TA) se vincula con un decremento compensatorio en la frecuencia cardiaca (Fe) mediado por un barorreflejo.
Derecha: la respuesta en el mismo sujeto despus de abolir los reflejos autonmicos por acci6n del bloqueadora ganglionar trimetarn.la presin
arterial en reposo disminuye y la frecuencia cardi aca aumenta por el trimetafn, debido a la privacin simptica y parasimptica. En ausencia de la
amortiguacin por el barorreflejo, 51' requi ere casi una dosis 10 veces menor de fenilefrina para prod ucir un aumento similar en la presin arterial.
Obsrvese ta mbin la falta de decremento compensador en la frecuencia card iaca.
~ disminuyen la produccin del humor acuoso. Esos efectos son Las glndulas sudorparas apocrinas localizadas en las pal-
importantes en el tratamiento del glaucoma (capitulo 10), una Illas de las manos y en unas cuantas reas adicionales respon-
causa importante de ceguera. den a los eslimulantes de adrenorreceptores con aumento de
En los rganos gellitourinarios, la base de la vejiga, el es- la produccin de sudor. Se trata de glndulas apocrinas no ler-
fnter uretral y la prstata contienen receptores a que median morreguladoras que suelen vincularse con el eSl rs psicolgico
la contraccin y, por tanto, promueven la continencia uri- (las glndulas sudorparas ecrinas termorreguladoras de distri-
naria. El subtipo especfi co de receptor al involucrado en la bucin difusa son reguladas por nervios simpticos colinrgicos
constriccin de la base ves ical y la prstata es incierto, pero los posganglionares que activan a los receptores colinrgicos mus-
receptores al... probablemente tengan una part icipacin im- carnicos, capitulo 6).
portante. Ese fenmeno explica porque la retencin urinaria Los f rmacos simpaticomimticos tienen efectos importan-
es un efecto adverso potencial de la admin istracin del agonis- tes en el metabolismo intermedio. La activacin de los ad re-
ta al' midod rina. norreceptores P en las clulas grasas lleva a un aumento de la
La activacin del receptor a en el conducto deferente, las ve- liplisis y de la emisin de cidos grasos libres y glicerol hacia
sculas seminales y la prslata interviene en la eyaculacin nOf- la sangre. Los adrenorreceptores P3participan en esa respues-
mal. La detumescencia del tejido erctil que normalmente sigue ta en los a nimales, pero su intervencin en los seres humanos
a la eyaculacin tambin es causada por la noradrenali na (y tal qu iz sea menor. Las clulas grasas humanas tambin contie-
vez el neuropptido Y) emitidos por los nervios simpticos. La nen receptores al que in hiben la liplisis por disminuci n del
activacin a parece tener un efecto sim ilar de detumescencia cAMP intracelular. Los fr macos simpaticomimticos aumen-
en el tejido erctil de animales de sexo fe menino. tan la glucogenlisis en el hgado, lo que lleva a un aumento
Las glndulas salivales contienen adrenorreceptores que re- de la secrecin de glucosa hacia la circulacin. En el hgado
gulan la secrecin de amilasa yagua. Sin embargo, ciertos fr- humano, los efectos de las catecolaminas son tal vez mediados
macos simpaticomimticos, p. ej., clon idi na, producen reseque- sobre todo por receptores p, aunque los receptores al tambin
dad de boca. El mecanismo de ese efecto es incierto; es probable Plleden participar. Las catecolaminas en concentraciones altas
que el sistema nervioso central sea el efector, aunque tambin tambin pueden causar acidosis metablica. La ac tivacin de los
pueden contribuir las acciones perifricas. adrenorreceplores /31 por la adrenalina endgena y los frmacos
-~~ ~- -- - - ~
simpaticomimticos promueve la captacin de potasio por las acciones inotrpicas y cronotrpicas positivas sobre el corazn
clulas, 10 que lleva a un decremento del potasio extracelular. (predominantemente receptores B,l r la vasoconstriccin indu
Esto puede llevar a un descenso de la concentracin del pota- cida en muchos lechos "asculare~ (receptores (1). La adrenali-
sio plasmtico durante el estrs o a proteger contra su aumento na tambin activa a los receptores p ~ en algunos vasos sunguf-
du rante el ejercicio. El bloqueo de esos receptores puede acen- neos (p. ej ., los del msculo estriado) y causa su dilatacin. EJl
tuar el incremento de potasio plasmtico que ocurre durante el consecuencia, la resistencia perifrica total pucd/' en realidad
ejercicio. Por otro lado, la adrenalina se ha utilizado para tratar disminuir, lo que explica el decremento de la presin arterial
la hipercaliemia en ciertas circunstancias, pero se utilizan ms a diastlica que a veces se observa cnn la inyeccin de adrenalina
men udo otras alternativas. Los receptores ~ y <X:z que se expre- (fig. 9-6; cuadro 9-4). La activacin de los receptores ~, en el
san en los islotes pancreticos tienden a aumentar y d ism inui r msculo estriado contribuye a un mayor riego sanguneo du-
la secrecin de insulina, respectivamente, si bien el principal rante el ejercido. Bajo condiciones fis iolgicas la adrenalina se
reg ulador de la secrecin de insuli na es la concentracin plas- conduce principalmente como hormona; despus de su secre-
mtica de glucosa. cin de la mdula suprarrenalllacia la sangre, acta sobre clu-
Las catecolaminas son importantes reguladores endgenos las distantes.
de la secrecin de hormonas de varias glndulas. Como se La noradrenalina (levarterenol) es un agonista de receptores
mencion antes, la secrecin de insulina es estimulada por [os al y a 2, que tambin activa 105 recep tores~) con una potencia si-
receptores ~ e inhibida por los receptores (11. De manera simi- milar a [a adrenalina, pero tiene relativamente poco efecto sobre
lar, la secrecin de renina es estimulada por los receptores PI los receptores ~l. En consecuencia, la noradrenalina aumenta la
e inhibida por los ~; de hecho, los frmacos antagonistas de resistencia perifrica, y tanto la presin arterial diastlica como
receptores Ppueden disminuir la presin arterial en pacientes la sistlica. La activacin compensatoria barorrelleja tiende a
con hipertensin, al menos en parte por dismi nucin de la reni-
contrarrestar el efecto cronotrpico positivo directo de la nor-
na plasmtica . Los adrenorreceptores tambin regulan la secre-
adrenalina~ sin embargo, se mantienen [os efectos inotrpicos
cin de la hormo na paratiroidea, calcitonina, tiroxina y gastrinaj
positivos sobre el corazn (cuadro 9-4) .
sin embargo, la importancia fisiolgica de esos mecanismos de
La dopamina es el precursor inmediato en la sntesis de nor-
control probablemente sea limitada. A concentraciones altas la
adrenalina (fig. 6-5) Y sus efectos cardiovasculares fueron des-
adrenalina y los agentes relacionados causan leucocitosis, en
critos antes. La dopamina endgena puede tener efectos ms
parte po r promocin de la acumu lacin de leucocitos secuestra-
importantes sobre la regulacin de [a excrec in de sodio y la
dos en 1;1 circulacin general.
funcin renal. Se trata de un importante neurotransmisor en el
La accin de los simpaticomimticos sobre el sistema nervio-
sistema nervioso central y participa en estmulos de recompensa
so central varia de manera noto ria dependiendo de su capacidad
importantes para las adicciones. Su deficiencia en los ganglios
de atravesar la barrera hematoenceflica. Las catecolaminas son
basales lleva a la enfermedad de Parkinso n, que se trata con su
casi por completo excluidas por esa barrera y se observan efectos
precursor, la levodopa . Los receptores de dopamina tambin
subjetivos en el sistema nervioso central slo con las ms altas
velocidades de inyeccin en solucin intravenosa. Esos efectos son diana de los frmacos antipsicticos.
se han descrito como variables, desde ~nerviosismo" hasta ~el
chorro de adrenalina" o "una sensacin de desastre inminente".
Es ms, [05 efectos perifri cos de los agonistas de adrenorrecep- Simpaticomimticos de accin directa
tores ~, como taquicardia y temblor, son similares a las manifes-
taciones somticas de la ansiedad. Por el contrario, las sustancias La fenilefrina se discuti antes al describir la.~ acciones de IIn
no calecolamn icas con accin ind irecta, como las anfetaminas, agonista a l relativamente puro (cuadro 9-2). Puesto que no se
que fcilme nte penetran al sistema nervioso central desde la trata de u n derivado del catceol (fig. 9-4), no es desactivado por
circulacin, producen efectos cualitativamente muy d iferentes la COMT y tiene una duracin de accin ms prolongada que
en l, que van desde una alerta leve con mayor atencin a las las catccolaminas. Es un midritico y dC.<icongestivo eficaz que se
tareas aburridas; pasando por la elevacin del talante, insomnio, puede usar para aumentar la presin arterial (fig. 9-6).
euforia)' anorexia, hasta una conducta por completo psictica. La midodrina es un profrmaco que se hidroliza enzim:l.tica
Esos efectos no son fci les de asignar a acciones de mediaci6n mente hasta desglimidodrina, un agonista selectivo de recepto -
IX OP)' pudiesen representar un reforzamiento de los procesos res a l. La concentracin mxima de desglimidodrina se alcanza
producidos por la dopam ina u otros efectos de esos frm acos en casi una hora des pus de administrar la midodrina. La principal
e1sistemu nenrioso central. indicacin de la midodrina es en el tratamiento de la hipotensin
ortosttica, por lo general debida a una alteraci n de la fun cin
del sistema nervioso autnomo. Aunque el frmaco tiene efica-
FARMACOS SIMPATlCOMIMTICOS cia para d isminu ir el decremento de la presin arterial cuando
ESPECIFICOS el paciente est en bipedestacin, puede causar hipertensin en
decbito dorsal.
La metoxaOlina tiene una accin farmacolgica sim ilar a la
fenilefrina, ya que es en forma predominante un agonista direc-
eatecolaminas endgenas to de los receptores a l. Puede causar un aumento prolongado en
La adrenalina es un agonista de receptores ex y p, por lo que se la presin arterial por vasoconslriccin; tambin produce bradi-
trata de un vasoconstrictor y estimulante cardiaco muy poten- cardia de mediacin vagal. La metoxamina est disponible para
te. El aumento de la presin arterial sistlica que ocurre con la uso parenteral, pero sus aplicaciones clnicas son escasas y se
secrecin de adrenalina o su adm inistracin es causado por sus limitan a estados de hipotensi n.
140 SECCIN 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
Los agonistas selectivos ~ tienen una capacidad impo rtante Los agentes selectivos ~J incluyen a la dobutamina y un
de disminucin de la presin arterial por acciones sobre el sis- agonista parcial, el prenalterol (fig. 9-8). Debido a que son
tema n o:-ryioso co:-ntral, aunque su aplicacin directa en un vaso menos eficaces para activar a los receptores P1' vasodilatado-
sanguneo puede causar yasoconstriccin. Tales frmacos (p. ej., res, pueden aumentar el gasto cardiaco con menor taquicar-
clonidina, metildopll, gllllufacina, guaJ1abenz) son tiles en el dia refleja que la que ocurre con los agonistas ~ no selectivos,
trilt<1.1niento de' la hiperunsil1 (y algunos otros trastornos) y Se' como el isoproterenoL La dobutamina inicialmente se consi-
reViS;\ll en el c;\ptulo 11. La dexmedetomidina es un agonista se- der un agonista relativamente selectivo ~ I ' pero sus acciones
lectivo a l ue accin central inuicado para la 6edacin de pacientes ' son ms complejas. Su estructura qumica simula a la de la
inicialmente intubados y con ventilacin mecnica durante su tra- dopamina, pero su accin es mediada en gran parte por acti-
t;\miento en un;\ unidad de cuidados intensivos. Tambin dismi- vacin de los receptores a y p. Los preparados clnicos de do-
nuyen los requerimientos de opioides para el control del dolor. butarnina son una mezcla racmica de ismeros (- ) y (+), cada
La l.'ill'ltnetazolina )' b oximetazolina son agonistas a de aC- uno con actividad diferente en los receptores al ya 2. El isme-
cin directa. f rmacos que se han usado como descongestivos ro (+) es un potente agonista ~1 y un antagonista del receptor
l{picos debido a su capacidad de promover la constriccin de a J - El ismero (- ) es un potente agonista a J capaz de causar
la mucosa nasal. Cuando se toma en grandes dosis, la oximeta- vasoconstriccin significativa cuando se adm ini stra solo. Los
zolina pueden causar hipotensin, supuestamente por un efccto efectos cardiovasculares resultantes de la dobutamina reflejan
central si m ilar al de la clan idi na (captulo I 1). l.;) ox imeta7.01ina esa compleja farmaco loga. La dobutamina tiene una accin
tiene afmidad significativa por los receptores Ct2.~ ' inotrpica positiva causada por el ismero con actividad pre-
El i.~oJlroterenol (isoprenalina) es u 11 agon ista muy potente de dominantemente de receptores ~. Tiene un efecto inotrpico
1m receptores ~ y tiene poco efecto sobre los receptores a. El fr- relatiyamente mayor que el cronotrpico en comparacin con
m,lCO tiene acciones cronotrpicas e inotrpicas positivas; puesto el isoproterenol. La activacin de los receptores al probable-
qlle el isoproten'nol activa casi exclusivamen te a los rece ptores~, mente explique porque la resistencia perifrica no disminuye
es un potente vasodilatador. Estas accioncs IIcvan al incremento de manera sign ificativa.
notorio en el gasto cardiaco vinculado con un decremento en la Los agentes selectivos P2 han alcanzado un lugar importante
presin arterial diastlica y media, y una disminucin o un ligero en el tratamiento del asma y se revisan en el capitulo 20. Una
aumento de la presin sistlica (cuadro 9-4; figura 9-6) . aplicacin adicional es en el logro de la relajacin uterina ante
Los agonistas selectivos ~ son muy importantes debido a que un trabajo de parto prematuro (ritodrina; vase ms adelante).
la separacin de los efectos ~ l y ~2 (cuadro 9-2), aunque incom- En las figura s 9-8 y 20-4 se muestran algunos ejemplos de frma -
pleta, es suficiente para disminuir los efectos adversos en varias cos selectivos ~2 actualmente en uso; muchos ms estn disponi -
aplicaciones clnicas. bIes o en proceso de investigacin.
SELECTIVOS Il,
HO -o-
HO
eH,-eH,- NH
Dobutamina
HO -O o-eH'- f H- eH,- NH - eHleH,I,
OH
Prenalterol
SELECTtVOS 13,
'
-O\:
\
CH-CH- NH
HO I I
HO
OH CH 3
HO '
-0\ eH,-eH,
Ritodrin8
0-
HO
-
f H- CH2 - NH - C(CH3b
OH
Terbutalina
Simpaticomimticos de accin mixta dado como anorxico y tambin es un frmaco de abuso muy
conocido. El metilfenidato es una variante de anfetamina cuyo
la efedrina se encuentra en varias plantas y se ha usado en Chi- principal efecto farmacolgico y potencial de abuso son simi -
na durante ms de 2000 aos; se introdujo a la medicina oc- lares a los de las anfetaminas. El metilfenidato puede ser eficaz
cidental en 1924 corno el primer frmaco simpaticomimtico en Iguno~ nios con Lrastorno de hiperactiyidad con dtlcit
activo por va oral. Se encuentra en el ma huang, un preparado de atencin (vase Usos teraputicos de los frmaco~ ~impaLi
popular de herbolaria (captulo 64). El ma huang contiene ml- comimticos) . El nlOdafinil es un psicoe-stimulante que ditlere
tiples alcaloides similares a la efedrna, adems de ella. Puesto de las anfetaminas en estructura, perfll neuroqumico y efectos
que la efedrina es una fenilisopropilamina no cateclica (tlg. conductl1ales. Su mecanismo de accin no se conoce comple-
9-4) tiene una elevada biodisponibilidad y una duracin de ac- tamente; inhibe a los transportadores tanto de noradrenalina
ctn relativamente larga, de horas ms bien que minutos. Como como de dopamina y aumenta la concentracin intersticial no
con muchas airas fenilisoproplaminas, una porcin significati- slo de noradrenalina y dopamilla, sino tambin de serotoni-
va del frmaco se excreta sin cambios en la orina. Puesto que se na y glutamato, al tiempo que disminuye la concentracin de
trata de una base dbil, su excrecin puede acelerarse por acidi- GABA. Se usa principalmente para mejorar el estado de alerta
ficacin de la orina. en la narcolepsia y algunos otros trastornos. A menudo se vin-
La efedrina no se ha estudiado ampliamente en seres hu- cula con aumento de la presin arterial y la frecuencia cardiaca,
man os a pesar de su prolongada historia de uso. Su capacidad aunque sta suele ser leve (vase Usos teraputicos de los frma -
de act ivar los receptores ~ probablement e contribuy a su uso cos simpaticomimticos).
previo en el asma. Puesto que logra el acceso al sistema nervio- La tiramina (fig. 6-5) es un subproducto normal del me-
w central es un estimulante leve. La ingestin de los alcaloides tabolismo de la tirosina en el cuerpo tambin se encuentra en
de la efedrina contenidos en ma huang ha originado impor- altas concentraciones en algunos alimentos fermentados como
tantes preocupaciones de seguridad. La seudoefedrina, uno el queso (cuadro 9-5). Se degrada fcilmente por la MAO en el
de cuatro enantimeros de efedrina, ha estado disponible sin hgado y por lo comn se desactiva cuando se toma po r va
recela como componente de muchas mezclas de descongesti- oral por un efecto de primer paso muy intenso, p. ej., baja bio -
\-0 5 . Sin embargo, el uso de seudoefedrina como precursor en la disponibilidad. S se administra por va parenteral tiene una
fab ricacin ilcita de metanfetaminas ha llevado a restricciones accin simpaticomimtica indirecta causada por la secrecin
en su venta. de las catecolaminas almacenadas. En consecuencia, el espec-
La fenilpropano lamina fue componente comn de supreso- tro de accin de la tiramina es similar al de la noradrenalina.
res del apetito que se obtenan sin receta. Se retir del mercado
porque su uso se vincul con apoplej as hemorrgicas en muje-
res jvenes. Se desconoce el mecanismo de ese potencial efecto CUADRO 9 -5 Alimentos con gran contenido detiramina
adverso, pero el frmaco puede aumentar la presin arterial en Uotros agentes simpaticomimticos
pacientes con alteracin de los reflejos autonmicos.
Contenido de tiramina de una
Al imento racin promed io
Simpaticomimticos de accin indirecta Cerveza (No se encontraron datos)
Como se seal antes, los simpaticomimticos de accin indi- Alubias, habas Mnimo, pero contiene dopamina
rIXta pueden actuar por uno de dos mecanismos diferentes (tlg.
9- 3). En primer term ino, ingresan a la terminacin nerviosa Queso. natura l o ae-jado De nulo a 130 mg (chdar. gruyer,
y especialmente a lto en el Sl iltnn)
simptica y desplazan al transmisor catecolamnico almacenado.
Tales frmacos se han llamado ~desplazadores" de anfetaminas Chocolate Mni",O (p ero conti(!Il8
o similares. En segundo trmino, pueden inhibir la recaptacin feniletilaminal
de los transmisores emitidos por interferencia con la accin del Hgado de po ll o De nulo a 9 mg
transportador de noradrenalina, NET.
Embutidos. I'l!rmentados (p.e)., salami, De nu lo a 74 mg
pepperoni, salchicha ahumada)
A. Compuestos similares a las anfetaminas
Pescado ahum ado o en escabeche De n uloa 198mg
La anfetamina es una mezcla racmica de la fenilisop ropilami-
(p. ej . arenqu e en escabeche)
na (fig. 9-4), importante sobre todo por su uso y abuso como
estimulante del sistema nervioso central (captulo 32). Desde el (aracoles (No se encontraron datos)
punto de vista de la farmacocintica es similar a la efedri~a; sin
Vino {tinto) De nulo a 3 mg
embargo, la anfetamina ingresa todava ms fcilmente al siste
ma nervioso central, donde tiene efectos estimulantes notorios Levaduras (p. ej, complementos De2a68mg
w bre el talante y el estado de alerta, as como un efecto depresor alimentarios de levadura de
cerveza)
del apetito. Su ismero D es ms potente que el L. Las acciones
de la anfetamina son mediadas por la secrecin de noradrenali- Nota: En un pa, ie nte que est tomando un frmaco inhibidor de la ox idasa de monoami-
na y, hasta cierto grado, de dopamina. na s (MAOI. 20. 50 mg d ~ tiramina e n una comida pueden aume ntar !i g n ifi ,at iv~mente
l. presin arte ria l (v~a>e ta mbin ca pitu lo 30: Agentes ."tidepreSivo s). Ntese que slo
La mctanfetamina (N-metilanfetam ina) es muy similar a la
el queso. las s.ak hicha, el pescado en e"abech ~ y los comp le me ntos de levaduras cOn
anfetamina, con una razn todava mayor de acciones centrales: tienen sufi cl ent~ tiram ina pa ra ser consistente me nte pe ligrows. Esto no de""ta la po-
perifricas . La fenmetracina es una variante de la fenilisopro - sibilidad de qu e algu nos preparados de otros alimentos contengan cantidad es mucho
pilamina con efectos similares a la anfetam ina. Se ha recomen- mayores q ue el prom~d io de tilam ina.
---- -
_~~~u
-
142 SECCIN 11 Frmacos que aClan en el sistema nervioso autnomo
ros para el mejoram iento de la perfusin cerebral, coronaria y del cerebro. Sin embargo, los marcapasos electrnicos son ms
renal. Se toma mejor una decisin de uso de vasoconstrictores seguros y efi caces en el bloqueo cardiaco y deberan insertarse
o \'asodilatadores con base en la informacin acerca de la cau- tan prOnlo como sea posible si hay ndices de un bloqueo con-
sa subyacente, que pudiese requerir vigilancia con penetracin tinuo grave.
corporal.
El choque cardigeno y la insuficiencia cardiaca aguda por D. Induccin de vasoconstriccin local
lo general por in fano miocrdico masivo conllevan un mal pro-
nstico. La perfusin asistida mecnicamente y la ciruga car- Es deseable la disminucin del riego s.mguneo local o regional
diaca de urgencia se han utilizado en algunas situaciones. La para lograr la heffiostasia ell la ciruga, disminuir la disfuncin
sustituc in ptima de lquidos requiere vigilancia de la presin de anestsicos locales fuera del sitio de administracin y ami-
capilar pulmonar en cua y otros parmetros de la funcin car- nora r la congestin de las mucosas. En cada caso se desea la
diaca. Los agentes inotrpicos positivos, como dopamina o do- activacin de receptores (X y la seleccin del agente depende de
butamina, pueden proveer alivio a corto plazo de los sntomas la eficacia mxima requerida, la duracin de accin deseada y la
de insufi ciencia cardiaca en pacientes con disfuncin ventricu - va de administracin.
lar avanzada. En dosis bajas a moderadas esos frmacos pueden La hemostasia farmacolgica eficaz, a menudo necesaria
aumentar el gasto ca rdiaco, y en comparacin con noradrena- para la ciruga faci al, oral y nasofarngea, requiere sustancias
fina, causan relativame nte poca vasoconstriccin perifrica. El de alta ellcacia que se pueden administrar a concentraciones
rsoprolerenol aumenta mas la fr ecuencia y el trabajo cardiacos altas por aplicacin local. La adrenalina suele aplicarse en for-
que la dopamina o la dobutamina. Vanse el captulo 13 y el cua- ma tpica por taponamiento nasal (para la epistaxis) o cuer-
dro 13-4 para una revisin del choque relacionado con el infarto da gingival (para la gingivectoma). La cocana se usa todava
miocardico. en ocasiones para la ciruga nasofarngea, porque combina un
Por desgracia, el paciente con choque tal vez no responda a efecto hemosttico con la anestesia local. En ocasiones se mez-
ninguna de las maniobras teraputicas; la tentacin es entonces d a la cocana con ad renalina para obtener mxima hemostasia
de uso de vasoconstrictores para mantener la presin arterial. y anestesia local.
La perfusin coronaria puede mejorar, pero ese beneficio tal vez La combinacin de agonistas (X con algunos anestsicos lo-
st" contrarreste por la demanda del oxigeno del miocardio, as
cales prolonga mucho la duracin del bloqueo nervioso por
como una vasoconstricd n ms intensa en los vasos sanguneos infilt racin; la dosis total de anestsico local (y la probabilidad
de las vsceras abdomi nales. Por tanto, el propsito del trata- de toxicidad) puede as disminuirse. La adrenalina, 1:200 000
miento en el choque deberia hacer ptima la perfusin hstica, es el agente preferido para esta aplicacin, pero tambin se han
DO la presin arterial. usado la noradrenalina, la fenilefrina y otros agonistas Ct. Pue-
den ocurrir efectos sistmicos sobre el corazn y la vasculatura
perifrica incluso con la administracin local del frmaco pero
B. Hipotensi n ortosttica crnica suelen se r mn imos.
En bipedestacin, la fuerza de gravedad induce la acumulacin Los descongestivos de las mucosas son agonistas a que dis-
de sangre en las ve nas, lo que causa disminucin del retorno minuyen las molestias de la fiebre del heno y, en menor grado,
wnoso. Gradualmente se evita el decremento de la presin arte- del resfri ado comun, por disminucin del volumen de la mu-
rial por activacin simptica refl eja con aumento de la frecuen- cosa nasal. Esos efectos tal vez son mediados por receptores a l.
cia cardiaca y vasoconstriccin de venas y arterias perifricas. Por desgracia, puede ucurrir hiperemia de rebote despus del
La alteracin de los refl ejos autonmicos que regulan la presin uso de esos agentes y la utilizacin repetida de los farmacos a
anerial puede ll evar a hipotensin ortosttica crnica. sTa se altas concen traciones tal vez cause cambios isqumicos en las
debe ms a menudo a medicamentos que pueden interferir con mucosas, quiz resultado de la vasoconstriccin de arterias nu-
la funcin autonmica (p. ej ., imipramina y otros antidepre- tridas. La constriccin de esos vasos puede involucrar la activa-
si\"os tricclicos, los bloqueadores a para el tratamiento de la cin de receptor~s 0: 2 Por t!"jemplo. la fcnilefrina sud e lIsarSI": en
retencin urinaria y los diurticos), la diabetes y otras enferme- descongestivos nasales administrados en forma de aerosol. La
dades que causan neuropatas autonmicas perifricas y, me- administracin oral de frmacos como la efedrina o uno de sus
DOS a menudo, trastornos degenerativos primarios del sistema ismeros, la seudoefedrina puede alcanzar una duracin de
oervioso autnomo, como en el estudio de un caso descrito al accin ms prolongada, con el inconveniente de una concentra-
inicio del captulo. cin local mucho menor y mayor potencial de efectos sistmicos
El aumento de la resistencia perifrica es una de las estrate- cardiacos y en el sistema nervioso. Los descongestivos tpicos
gias para tratar la hipotensin ortosttica crnica y se pueden de accin prolongada incluyen xilometazolina y ox.imetazolina.
usar fr macos que activan receptores a pard ese propsito. La Casi todos esos descongesti\'os de mucosas estn dispon ibles
midodrina, un agonista al activo por va oral, se usa con esa como productos que se obtienen sin receta.
indicacin. Se puede intentar usar otros simpaticomimticos,
como la efedrina oral o la fenilefrina.
Aplicaciones pulmonares
C. Aplicaciones cardiacas Uno de los usos ms importantes de los frmacos simpaticomi-
Las catecolaminas, como isoproterenol y adrenalina, se han usa- mticos es en el tratamiento del asma bronquial, que se revisa en
do en el tratamiento temporal de urgencia del bloqueo comple- el captulo 20. Los ftmacos no selectivos (adrenalina), los agen-
to y el paro cardiacos. La adrenalina puede ser til en el paro tes selectivos ~ (isoproterenol) y los selectivos ~2 (salbutamol.
cardiaco en parte por redistribucin del riego sanguneo duran metaproterenol, terbutalina) estn dispon ibles todos para esa
te la rean imacin cardiopulmonar hacia las arterias coronarias indicacin. Los simpaticomimticos diferentes a los selectivos ~ 2
144 SECCiN 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
,
Una aplicacin de la farmacologa bsica a un problema clnico
El sndrome de Horner es un trastorno, por lo general unilate- adrenrgicas y prdida de las catecolaminas almacenadas en ellas.
ral, resu ltante de la interrupcin de los nervios simpticos en Debido a que los simpaticomimticos de accin indirecta requ ie-
la cara, cuyos efectos incluyen vasodilatacin, ptosis, miosis y ren reservas normales de catecolaminas, dichos frmacos pueden
prdida de la sudacin en el lado afectado. El sndrome pue- usarse para probar la presencia de terminaciones nerviosas adre-
de ser causado por una lesin preganglionar o posganglionar, rrgicas normales. El iris, debido a su fc il visibilidad y capacidad
como un tumor. El conocimiento de la localizacin de la lesin de respuesta a los simpaticomimticos tpicos, es un tejido de
(preganglionar o posganglionar) ayuda a decidir el tratamiento anlisis conveniente en los pacientes.
ptimo. Si la lesin del sndrome de Horner es posgang lionar, los simpa-
Una comprensin de los efectos de la desnervacin sobre el ticomimticos de accin indirecta (p, ej" cocana, hidroxianfetami-
metabolismo de los neurotransmisores permite al mdico usar los na) no di latarn la pupila anormalmente constreida debido a que
frmacos para localizar la lesin. En casi todas las circunstancias se han perdido las catecolaminas de las terminaciones nerviosas
una lesin loca lizada en un nervio causa degeneracin de la por- del iris. Por el contrario, la pupila se dilata en respuesta a la fen ile-
cin dista l de esa fibra y prdida del contenido de transmisores frina, que tambin acta directamente sobre los receptores a en
de la terminacin nerviosa degenerada, sin afectar a las neuronas el msculo liso del iris. Un paciente con una lesin pregang lionar,
inervadas por la fibra . Por tanto, una lesin preganglionar deja in- por otro lado, muestra una respuesta normal a ambos f rmacos, ya
tacta la neurona adrenrgica posgang lionar, en tnto una lesin que las fibras posganglionares y sus reservas de catecolaminas se
posganglionar causa degeneracin de las terminciones nerviosas mantienen intactas en esas circunstancias.
se usan rara vez en la actualidad, porque posiblemente conllevan lesin en el sndrome de Horner (recuadro: Una aplicacin de la
ms efectos adversos que los frmacos selectivos. farmacologa bsica a un problema clnico).
El glaucoma responde a diversos frmacos simpaticomimti-
cos y simpaticolticos (recuadro en el captulo 10: Tratamiento
Anafilaxia de! glaucoma). La adrenalina y su profrmaco dipivefrina, rara
vez se usan hoy, pero los agentes bloqueadores Pson de los tra-
El choque anafilctico y las reacciones inmediatas mediadas
tamientos ms importantes. La apradonida y la brimonidina
por IgE (de tipo l), afectan tanto al aparato respiratorio como
son agonistas selectivos 0:., que tambin disminuyen la presin
al cardiovascular. El sindrome de broncoespasmo, congestin
intraocular y tienen aprob~cin de uso para el glaucoma. El me-
de mucosas, angioedema e hipotensin int ensa, suele respon-
canismo de accin de esos frmacos en el tratamiento del glau-
der con rapidez a la administracin parenteral de adrenalina ,
coma an es incierlo~ pueden estar involucrados los efectos neu-
0.3 -0.5 mg (0.3 -0.5 mi de una solucin 1:1 000 de adrenalina) .
roprolectores directos, adems de los beneficios de disminuir la
La inyeccin intramuscular puede ser la va preferida de ad -
presin intraocular.
ministracin ya que e! riego sanguneo cutneo (y, por tanto,
la absorcin sistmica de frmacos por inyeccin subcutnea)
es impredecible en pacientes con hipotensin y en algunos
Aplicaciones genitourinarias
con alteracin de la funcin cardiovascular puede requerirse
la inyeccin intravenosa de adrenalina. La experiencia clnica Como se seial antes, los agentes selectivos Pl relajan el tero
y experimental amplia con el frmaco en la anafilaxia respal- gestante. Se han usado la ritodrilla, la terbutalina y frmacos
da a la adrenalina corno el agente ideal, porque en apariencia similares para suprimir el trabajo de parto prematuro. El prop-
activa los receptores a, P1 y Pl' los cuales pueden ser importan- sito es retrasar el trabajo de parto lo suficiente para asegurar una
tes para revertir los procesos fisiopatolgicos sub}'acent es a la maduracin adecuada del feto. Estos frmacos pueden retrasar
anafilaxia. Los glucocorticoides y antihistamnicos (ambos an - el trabajo de parto durante varios das, lo que brindara tiempo
tago nistas de rece ptores H 1 y H) pueden ser tiles como trata- para administrar corticoesteroides, que disminuyen la inciden-
miento secundario en la anafil<L'{ia; sin embargo, la adrenalina cia del sndrome de insuficiencia respiratoria neonatal. Sin em -
es el tratamiento inicial. Se recomienda que los pacientes con bargo, un metaanlisis de estudios antiguos y un estudio clnico
riesgo de hipersensibilidad a piquetes de insecto, alergias gra- con asignacin al azar sugirieron que tratamiento con agonistas
ves a alimentos u otros tipos de anafilaxia, cuenten consigo con 13 tal vez no tuviese beneficio significativo sobre la mortalidad
adrenalina en un dispositivo de inyeccin para autoadminis- perinatal y pudiese aJ,!mentar la morbilidad materna.
tracin (EpiPen). En ocasiones es til en tratamiento oral con simpaticomim-
licos para la incontinencia de esfuerzo. La efedrina o la seudo-
efedrina podra utilizarse.
Aplicaciones oftlmicas
La fenilefrina es un agente m idritico eficaz que se usa a menudo
Aplicaciones en el sistema nervioso central
para facilitar la exploracin de la retina. Tambin es un descon-
gestivo til para la hiperemia alrgica menor y e! prurito de las Las anfetaminas tienen un efecto de estimulacin del talante
membranas conjuntivales. Los silllpaticom imticos administra- (euforia) que es la base del abuso amplio de ese grupo farma -
dos corno gotas oftlmicas tambin son tiles para localizar la colgico (captulo 32). Las anfetaminas tambin tienen una ac-
CA P!TULO 9 Agonistas de adrenorrt'ceptores )' rnrmJCOA Aimpaticomilllticos 115
dOn de alerta}' retraso del sueo, que se manifiesta por mejor para la ADHD, pero debido 1'1 que no ~e ha definido su prrtil Ul'
,uncin a tareas repetitivas y por la aceleracin}' desincroniza- seguridad en nios, no ha obtenido a probadn de la rOA pJrJ
oon del ele<:troenccfalograma. Una aplicacin teraputica de ese esa indicacin.
dto es en el tratam iento de la narcolepsia. El modafinil, un
autvO sustituto de anfetaminas, tiene aprobacin de uso en la
::ucolepsia y se asegura que presenta menos desventajas (cam- Usos teraputicos adicionales
!Iios de talante excesivos, insomnio r potencial de abuso) que la Aunque el principal uso del agonistn a 2, clonidina, es en el trata-
.anfetamina en esas circu nstancias. El efecto supresor del apetito miento de la hipertensin (captulo 11), se ha observado eficacia
.;k estos agentes es fcil de demostrar en animales de experimen - teraputica del frmaco eula diarrea de pacientes con diabetes y
oon. En seres humanos con obesidad se observa una respuesta neuropala autonmica, tal vez por su capaddad de aumentar la
mielal alentadora, pero no hay pruebas de poder lograr mejora abrorcin de sal yagua del intestino. Adems, la clonid ina tiene
.alargo plazo en el control de pero con las anfetaminas rolas, en eficacia para dism inuir el deseo intensivo de narcticos y alco-
especial cuando se administran durante un tiempo relativamen- hol durante la abstinencia y para facilitar el cese del tabaquismo.
~ breve. Una aplicacin final de los simpaticomimticos activos La clonidina tambin se ha usado para disminuir los bochornos
en el sistema nervioso ce ntral es en el trastorno de hiperactivi - de la menopausia y se est utiliznndo experimentalmente para
6 d con dficit de atencin (ADHD), un sndrome conductual aminOfllf la inestabilidad hemodillmica durante la anestesia
.::onstituido por un periodo de atencin breve, hiperactividad y generaL La dexmedetomidina es un agonista a z usado para se -
problemas de aprendizaje. Algunos pacientes con este sndrome dacin bajo circunstancias de cuidados intensivos}' durante
responden bien a dosis bajas de metilfenidalo }' agenles relacio- la anestesia (captulo 25). Obstaculizan la respuesta simptica a la
Dados, o a la donidi na. Las f rmulas de liberacin prolongada ciruga, lo que pudiese ser til en algunas circunstancias. Dismi-
.;k metilfenidato pueden simplificar los esquemas y aumentar nuye los requerimientos de opioides para el control del dolor y
d apego al tratamiento, en especial en nios de edad escolar. no deprime lu ventilacin. La tizan idina es un agonista a 2 que
Los estudios clnicos sugieren que el modafinil tambin es til se usa como relajante muscular (cptulo 27) .
146 SECCIN 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
AGONISTAS u,
- Mldodrlna Activa a la fosfollp~S<l e, Contr~cci6n de mscu lo Hipotensin orlOsttlca Oral - profrm aco que se convierte
lo que produc~ lIlJmen to liso vaSClJlar que aumenta la en frmaco activo con un efe<to
del [alelo IntracelulIr y presl6n arterial (TA) mximo en una hOla' Toxicidad:
vnocomtriccin produce hipertensin en de<bito
dorsal, piloereccin (p iel de gallina) y
retencin urinaria
Felll/effW: Icpuede usar por vio Nporo momenimil'nro o corro plazo de /a TA tn lo hipotensill aguda ycomo descongcstivo por vio intranasal poro
producir voSCXOIlSfri"in nUiallocul
AGONISTAS tla
Clonldlna Inhibe a la ciclasa de Vasoconstflcci6n Hlpertensi6n Oral t ril nsdrmko efe<:to mximo
a<knilato e interacta con enmascarada por el efe<to en una a tres horas vida mooil del
otras vias intraceliJtares simpilticoUtko central, que f~rmaco oral de casi 12 horas produce
aminora la TA resequedad de boca y sedacin
AGONISTAS ~,
Dobutamlna ' Activa a la ciclasa de Hecto inotr6pico positivo Choque Cilrdigeno, IV. requiere titulacin de dosis ha sta
adenilato y aumenta la Insuficiencia cardi aca lograr el efecto deseado
co ntractilidad mlocrdica aguda
AGONISTAS ~
Sillbutamol ActiviI iI la dclasa de Dilatac in del msculo liso I Asma Inhalado durilci6n de 4 a 1) h Toxici-
DOPAM1NA
Agonistas D,
FenoldOpilm Activa a la ciclasa de
adenilat o
Reliljaci6n del msculo liso
vilscular
I Hipertensin Requiere titu laci6n de dosis hasta el
efecto deseado
Agonistas D
Bromocfiptna Inhibe a la ciclasa de Restablece las acciones de Enfermedad Oral . Tmocidad: nusea, cefillea,
adenilato que interacta con la dopamina en el sistema de Parkinson, hipotensin ortosttica
otras via s in tracelulares nervio so ce ntral hlperprolactinemia
' la dooutamln.1l litRe Olr.~ ~(60JleS M!@fflsdelefectodgonistaJi,_Vase el te~to para lo. detalles.
CAPITULO 9 Agonbtu de adrcnorrecepto rcs }' flrmaws silllpalicomimNio.:os 147
Los agonistas para biJX'rtensin aparecen en el captulo 11. los emple~dos para a.ma en el captulo 20. Los inhibidores de Nf' T S" listan en el capitulo JO.
Mecanismo de accin de nuevos adrenorrecepto res, que pudiese requerir varios das.
La tasa de retorno de la capacidad de respuesta de adrenorre-
Los antago nistas de adrenorreceptores a pueden ser reversibles o ceplores a J puede ser importante en particular en pacientes que
irreversibles en cuanto a su interaccin con ellos. Los antagonis- sofren un sucew cardiovascular sbito o que son elegibles de
tas reversibles se disocian de los adrenorreceptores y el bloqueo ciruga urgente_
puede contrarrestarse con concentraciones suficientemente al-
tas de los agonistas; los antago nistas irreversihles no se d isocian
y. por tanto. no pueden contrarrestarse. La fentolamina y la pra- Efectos farmacolgicos
'losina (lig. 10-1) son ejl'mplos de an tagon istas reve rsibles. Esos
A. Efectos cardiovasculares
frmacos y el labetalol, que se utilizan principalmente por sus
electos antihipertensivos, nsl como v:u ios derivados del corne- Debido a que el lona arleriolar y el venoso se de terminan en
zuelo de centeno (cap. 16), tambin son antagonista o agonista~ gran parte por la lctividld de adrenorreceptores a en el msculo
parciales de ad renor receptores a reversibles. La fenox ibC1l 7..arni - liso vascular, los rrmacos nnlagonistas de los adrenorreceptores
na. un agente relacionado con la rnota1.a~ nitrogenadas, forma a causnn disminucin de [ resistencia vascular perifrica y de la
un producto intermedio etileneirnonio reactivo (lig. JO-l), que presin arterial (fig. 10-3l. Esos frmacos pueden evitar los efec-
se une en forma covalente a lo~ adrenorreceptores a y da luga r;\ tos presores de las dosis usuales de agon istas a; de hecho, en el
un bloqueo irreversible. Los efectos de un antgnni sta reversible P2
caso de los ngonistas con efectos a y (p. ej., adrenalina) , el an-
t'n comparacin con uno irreversible se muestran en la figufillO-2. tagonismo selectivo de los ad rennrrecepl0res ('L puede convertir
Como se revis en los captulos 1 y 2, la duracin de accin una respucstu prt:sora en una depresora (Ag. 10-3). Este cambio
de un anlagonista revenible depende en gran parte de la vida en la respuesta se denomina reversin de la adrenalina; ilustra
media del frmaco en el cuerpo y la velocidad a la que se disocia la forma en que la nctivacin de ambos adrenorreceptores, a y p,
de su receptor: mientras ms corta sea la vida media del frma- en la vasculatura, puede llevar a respuestas opuestas. Los anla-
co en el cuerpo, menor tiempo requiere para que sus efectos se gonistas de adrenorreceptores a a menudo causan hipotensin
d isipen. Por el contrario, los efeclos de un antagonista irrever- ortosttica y taquicardia refleja; 1m bloqueadores no selectivos
sible p ueden persistir mucho despues de que el f rmaco se ha (a l = a 2, cuadro 10-1 l, suelen causar taquicardia significativa si la
eliminado del plasma. En el caso de la fenoxibenz.."lmina. el res- presin arterial disminuye respecto de cifras normales. La hipo-
tablecimiento de una capacidad de respuesta hstica desp ues del tensin orlosttica se debe al antagonismo de la estimulacin del
bloqueo extenso de adrenorreceptores a de pende de la sntesis sistema nervioso simptico por los adreno rreceptorcs a l en el
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2A 20 160 1.2 10 80
Noradrenalina (~molll) Noradrenalina ().ImoVL)
FIGURA 10-2 Curvas de dosis respuesta a la noradrenalina en presencia de dos f~rmacos bloqueadoles de adleno neceptores (( diferentes. Se de-
term in la tensin producida en tiras aisladas de bdzo de gato, un tejido rico en adlenOlreceptores IX. en respuesta a dosis grad ua les de noradrenalina,
Izq uierda: la tolazolina, un antagonista reve~ible, desvi la curva a la derecha sin disminuir la respuesta mxima cuando presenta concentraciones de
10 y 20 ~moVL De re<ha: la dibenamlna, un analogo de fenoxibenzamina de efecto irreversible, disminuy la respuesta mxima alcanzable con ambas
concentraciones estudiadas. (W.odjfi~ y reproducida con ~uloriz.>ci60 de BICkerton RK: The response of Isolaled o( cal 5PlHn 10 !ymp.lthomlmeti<: drugs and their anlagonin.
J ?h.1rmacol Exp The, 1963:142: 99.)
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L _M.'MM'a".,._~M
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H!C)'JS
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FIGURA 10-3 Arri ba : efectos de la fentolam ina, un fr maco bloqueador de adrenorreceptores u, sobre la presi6n arte ria l en un perro
anestesiado. Se demuestra la reversi6n de la accin de la adrenalina po r trazos que sealan la respuesta a la ad re nal ina antes (porcin media )
y despus (porcin inferior) de admin istrar fento lamina . Todos los frmacos se adm inistraron por via intravenosa. TA, pres in arterial;
Fe. frecuencia card iaca.
152 SECCIN TI FarmaCs que actlan en el sistema nervioso autnomo
msculo liso vascul ar; la contraccin de las ven as es un compo- tambin inhibe la recaptacin de la noradrellalina emitida por
nente importan te de la capacidad normal del mantenimiento de las terminaciones nerviosas adrenrgicas prcsinpticas. La fe-
la presin arterial en la posicin erecta puesto que disminuye el noxibcnzamin a bloquea los adrenorreceptores de bistamina
acumulo de sangre venosa en la periferia. La constriccin de las (H), acetilcoli na y serotonina, as como los adrenorreceptores a
arteriolas en las piernas tambin con tribuye a respuesta ortost- (cap. 16).
tica normal. La taquicardia puede ser ms notoria con agentes Las acciones farmacolgicas de la fe noxibenz.ami na se rela-
que bloquean adrenorreceptores presimipticos 0. 2 en el corazn, cionan principalmente con el antagonismo de los eventos me-
ya que la mayor secrecin de norad renalina estimula de manera diados por adrenorreceptores a . El efecto ms significativo es
adicional a los adrenorreceptores pen el corazn. la atenuacin de la vasoconstriccin inducida por las catecol-
aminas. En tanto la fc noxiben7.ami na causa relativamente poco
B. Otros efectos decremento de la presin arterial en individuos en decbito
dorsal, dismin uye la presin arterial cuando el tono simptico
El bloqueo de adrenorrcceptores a en otros tejidos produce mio- es alto, por ejemplo, como resultado de la bi pedestadn o por
sis (pupilas pequei'l as)}' obstruccin nas.11. Los adrenorreceptores disminucin del volume n sangu(neo. El gasto cardiaco pue-
al se expresan en la base de la vejiga y la prstata y su bloqueo de aumentar por efectos reflejos y debido a algn bloqueo de
disminuye la resistencia al fl ujo de orina. Los bloqueadores a, por adrenorreceptores 112 presinplicos en los nen'ios si mpt icos
tanto, se utilizan en forma teraputica para la retenc in urinaria cardiacos.
por hiperplasia prostatica (vase ms adelante). Los agentes indi- La fenoxibe nzamina se absorbe despus de su adm in istra-
viduales pueden tener otros efectos importantes, adems del anta- cin oral au nque la biodisponibiJidad es baja y sus propieda-
gonismo de adrenorreceptores a (vase ms adelante). des cinti cas no se conocen bien . El frmaco suele adminis-
trarse por va oral co n inicio a dosis de 10 mg/da y aumento
progresivo hasta alca nnr el efecto deseado. Un a dosis menor
FARMACOS ESPECIFICOS de 100 mg/da suele ser suficiente para lograr un bloqueo ade-
cuado de los adrenorreceptores a . El principal uso de la feno -
La fenoxibenzamina se une en fo rma covalentc a los adreno- xibenzam ina es en el tratamiento del feocromocitoma (vase
receptores a y causa bloqueo irreversible de duracin prolon- ms adelante).
gada (14 a 48 h o ms) . Es algo selectiva para los adrenorrecep- Casi todos los efectos adversos de la fe noxibenz.amin a pro-
tores a l' pero menos que la prazosina (cuadro 10-1) . El frmaco vienen de su accin bloqueadora de adrenorreceplores a~ los
ms importantes son la hipotensin ortosttica y la taquicardia.
Tambin ocur ren obstruccin nasal e in hibicin de la eyacu -
CUADRO 10-1 Selectividad relativa lacin. Puesto que la fenoxibenzamina entra al sistema nervioso
de los antagonistas de adrenorrecepto res central puede causar efectos menos especficos, que incl uyen
fatiga, sedacin y nu sea ~ como es un frmaco alquilante puede
Afinidad por 105 tener otros efectos adversos que no se han caracterizado aun,
adrenorre(eptores La fenlolamina es un potente antagon ista competitivo de
receptores II I y ~ (cuadro lO- l). La fen tolam ina disminuye
AntOllgonistas (1 la resistencia perifrica por bloqueo de receptores a J y posible-
mente tambin a l en el musculo liso vascular. Su estimulacin
Pra zosina, tera zosina, doxazosi n~ a, Cl:z ca rdiaca se debe a antagonismo de receptores 0. 2 presinpti-
cos (que lleva a un a mayor secrec in de noradrenalina desde
Fenox ibnzami na a, > al los nervios simpticos) y la activacin simptica de mecanismos
barorrdlejos. La fentolam ina ti ene tambin efectos inhibido-
Fe ntolami na a , = al res menores en receptores de serotonina y agonistas en receptores
muscarnicos y H Y H2 de histam ina. LoS pr incpales efectos
Yo hi mb ina, tolazo li na (:tl <t, adversos de la fent olamina tienen relacin con la estimulaci6n
cardiaca, que puede producir taquicardia grave, arritmias e is-
AntagonistOlls mixtos quemia del miocardio. La fentolamina se ha usado en el trata-
miento del feocromocitoma. Por desgracia las prese ntacio nes
La btalo l, carvedilol
oral e intravenosa de fentolamina ya no se encuentran di sponi-
Il, = Il O!: a > Cl:z
bles de manera con sistente en Estados Unidos.
La pra7..0sina es una piperacinilquinazolina efi caz en el tra-
AntOllgonistll5jl
tamiento de la hipertensin (cap, 11 ) . Es muy selectiva de re-
ceptores a y por lo general 1 000 veces menos potente en los
Metop rolol, acebutolol, a lprenolol, l} >>>l}
<X 2' lo que pudiese explicar la relativa ausencia de taquicardia
atf'nolol, betaxolol, cf'liprolol,
esmolol, ne bivolol que se observa con pra7.osina en comparacin con fentolamina
y fenoxibenzamina. La prazosina relaja el msculo liso vascu-
Prop ranolol, carte oloi, penbutolol, l} = Il
lar venoso, as como el msculo liso de la prstata, por bloqueo
pindolol, timo lol de receptores a j OLa prazosina es degradada ampliamente en el
hgado de los seres humanos, por lo que s610 casi 50% del fr-
Butoxamina ~ >>> Il
maco est disponible despus de su administracin oral. Por lo
comn, su vida media es de 3 h.
CAPTULO 10 Frmacos antagonistas de udrenorrccl'ptorcs 15~
------ ----- --
154 SECCIK n Frmacos que actan en el sistema nerviosu autnomo
para la contraccin del msculo liso en la prstata: los antago- agonista de adrenorreceptores a, como la fen ilefrina. U. f.u maco-
nistas selectivos del subtipo alA pudiesen llevar a una mayor efi- terapia alternativa para la disfuncin erctil incluye u l~ pro~luglun
cacia y seguridad en el tratamiento de esa enfermedad. Como se dinas (cap. 1M), siluenall y olros inhibiuores ue la rosfoJieslerasa
indic antes, la tamsulosina tambin es eficaz en la BPH y tiene del GMPc (cap. 12) yapomorfina.
efectos relativamente menores en la presin arterial a dosis baja.
Ese frmaco puede preferirse en pacientes que han experimen -
tado hipertensin ortosttica con el uso de otros antagonistas de Aplicaciones de los antagonistas 0:'. 2
adrenorreceptores a l '
Los antagonistas a 2 tienen relativamente poca utilidad clnica.
Brindan beneficio limitado en la disfuncin erctil masculina.
Ha habido inters experimental por el perfeccionamiento de an-
Disfuncin erctil tagonistas altamente selectivos para su uso en el fenmeno de
La combinacin de fentolamina con papaverina, el relajante ines- Raynaud a fin de inhibir la contraccin del msculo liso, en el
pecfico del msculo liso, cuando se inyecta en form a directa en tratamiento de la diabetes de ti po 2 (los ad renorreceptores a 2
el pene puede causar erecciones en hombres con disfuncin sexual. inhiben la secrecin de insulina) y en la depresin psiquitrica.
la administracin a largo plazo ocasiona reacciones fibrosas . La Es posible que u na mejor comprensin de los subtipos de adre-
administracin sistmica puede llevar a la hipotensin ortos- norreceptores a 2 1leve al desarrollo de nuevos frmacos selectivos
;:tica; el priapismo tal vez requiera tratamiento diredo con un del subti po, clnicamente tiles.
ANTAGONISTAS DE ADRENORRECEPTORES 13
0
~
Q- CHr CH- CH2- NH- CH(CH3)2
6H
o O- CH:rC H- CHr
6H
NH -CH(CH3)2
CH:f-CHz- 0 - CHa
Proprano~1 Metoprolol
6H
~1 \, N
"------1
n I
N ......... /
0
I
N
- CHrCH-
I
OH
CH
r NH-C(CH~
3
S
~ Tmolol
H
Plndolol
O
O~CH'-:- CH '- NH - CH(CH31'
HOOCH
_ CH'-NH_ b: -CH
O :C
H,
I R I
~, C- NH2 ~ ~o
II
OH CH 2- C - NH2
Labetalol Atenolol
F CO
I -. .;: :
~
OH
l - CH Z-NH - CH 2- CH
CH 100OH
?'"
:::::-...
I
F
Nebivolol
importante de las diferencias entre individuos en la eliminacin A. Efectos sobre el aparato cardiovascular
plasmtica del metoprolol (cap. 4). Los pacientes con metabolis- Los frmacos bloqueadores ~ administrados en forma crnica
mo lento presentan concentraciones plasmticas tres a 10 veces disminuyen la presin arterial en pacientes con h ipertensin (cap.
mayores despus de la administracin de metoprolol que aqueUos 11 ). Los me<:anismos involucrados no se conocen por completo,
con buen metabolismo. El atenolol, celiprolol y pindolol se meta- pero tal vez incluyan supresin de la secrecin de renina y efectos
bol izan en forma menos completa. El nadolal se excreta si n cam- en el sistema nervioso central. Tales frmacos no suelen causar
bios en la orina y tiene la vida media ms prolongada de todos los hipotensin en individuos sanos con presin arterial normal.
antagonistas P disponibles (hasta 24 h). La vida media del nadolol Los antagonistas de adrenorreceptores P tienen efectos noto-
se prolonga en presencia de insuficiencia renal. La eliminacin de rios sobre el corazn (fig. 10-6) Y son muy valiosos en el trata-
frmacos como el propranolol puede prolo ngarse en presencia miento de la angina (cap. 12) y de la insuficiencia cardiaca crnica
de enfermedad, disminucin del riego sangu(neo O inhibicin de (cap. 13), as como despus del infarto miocrdico (cap. 14). Los
las enzimas hepticas. Es notable que los efectos farmacodinm i- efectos inotr picos y cronotrpicos negativos reflejan la participa-
cos de esos agentes a veces se prolonguen mucho ms all de lo cin de los adrenorreceptores en la regulaci n de esas funciones .
predicho a partir de datos de su vida media. la conduccin auriculoventricuJar ms lenta con un intetvalo PR
awnentado es W1 resultado relacionado con el bloqueo de adre-
norreceptores en el nodo auriculoventricuJar. En ilrbol vascular,
Farmacodinmica de los agentes el bloqueo de adrenorrecepto res ~ se opone a la vasodilalacin
antagonistas de adrenorreceptores 13 mediada por adrenorrecepto res P1.lo que pudiese \levar en forma
aguda a un aumento de la resistencia perifrica por efectos me-
Casi todos los efectos de estos frmacos se deben a la ocupacin diados por adrenorreceptores a sin oposicin, como las descargas
y el bloqueo de los adrenorreceptores p. Sin embargo, algunas del sistema nervioso simptico en respuesta a la disminucin de la
acciones pueden deberse a otros efectos, que incluyen la actividad presin arterial por de<:remento del gasto cardiaco. Los frmacos
agonista parcial en los adrenorreceplores ~ y la accin de anest- bloqueadores P I no selectivos antagonizan la secrecin de renina
sico local, que difieren entre los bloqueadores ~ (cuadro 10-2). causada por el sistema nervioso simptico.
CAP(TULO 10 Frm acos antagonistas de adrenom:("l:plon~ 157
p, SI SI ~'"
Acebutolol
"J' "
Atenolol p, N, N, Baja 69 h 40
Esmolol p, N, N,
"J' 10min O
N, N, 14-24 h
Nadolol Ninguna
"J' 3l
,
Propran olol
0.5 mg/k g
Adrenalina 1 ~gIk Adrena lina 1 g/kg
Fuerza
contrcl;1
rJ
cardiaca
200
Presin
arterial 100
(mmHg) _.. Flujo
O NSSbd
artico
(Umin)
..
Frecuencia 1 min
cardiaca L-J
(lati dos/min)
F I GURA 1 0 -6 Efecto de la inyeccin de adre nalin a antes y d es pu s de propranolo l en el perro anestesiado. En presencia de un b loqueador de
adrenorreceptores~, la adren<llin a ya no <lumenta l a f uerza de contraCCin (medid a por un manmetro de ten sin adosado a la pa red ventricu lar) ni
la frecuencia cardiaca, La pt'"esin anerial aun es elevada por 1<1 adrenalin<l debido a q ue no se b loquea la vasoconstricc.in. (Rep,ooudd.1 con b\l\oritadn
do! Shanks RG: The pt.,,'mllcoIogy orll <ympatheUc bIockade.. Aro J Ca'diol l966;18:314
158 SECCiN 11 Frmacos que actan ten el sistema ntervioso autnomo
.:!d infarto miocrdico. Sin embargo, pueden ser beneficiosos en Son de inte rs el pindolol, acebu'o lo l, carteolol, bopindo-
prientcs que presentan brad icardia sintomtica o broncocons- 101, "oxprenolol ,~ <:eliprolol,* y penhutolol, porque presenta n
::kdn en respuesta a [os frmacos antagonistas de adre norre- actividad agonisla parcial ~. Son eficaces en casi todas las aplica -
.:~ to res ~ puros, pero slo si tienen indicacin slida para un ciones ca rd iovasculare.~ principales dd grup de bloqueadores
:.:.tdro clnico particular. P (hiperten sin y angina). Aunque puede ser menos prob.1bl~
La accin de anestsico local, tambin conocida co mo de que estos agonistas parciales causen bradicardia y anomalas
-estabilizacin de m embranas", es un efecto notorio de varios de lpidos plasmticos que los antagolli~ tns, no S~ ha definido
Soqueadores P(cuadro 10-2). Esa accin es resul tado del blo- el significado clnico glob<'ll de la actividad simptllico1l1im,etica
""..:eo anestsico local usual de los cond uctos del sodio (cap. 26) intri nseca. El pilldolol, tal vez. como resultado de sus acciones
'Ir puede dem ostrarse en forma experimental en neurollas aisla- sobr~ las ~nal es de serolollina. puede potenciar la acci n de
65, msculo cardiaco y la memb rana del m sculo estriado. Sin los medicamentos antidepresivos <.:om unes. El cellprolol es un
ClbargO, es muy poco p roba ble que ese efecto te nga importan - antagon ista ~ l selectivo con capacidad leve de activaci(n de los
.:'..a despus de la administracin sistmica de tales frmacos, ya adreno rrecePlores ~r
_~ la concentracin plasmtica que suele alcanzarse por esas Hay pruebas limitadas que sugieren que el celiprolol p uede
nas es m uy pequefta p ara que sean evidentes los efectos anest- te ner un meno r efecto vasoconst ricto r adverso en e[ asma e in -
s.cos. Estos bloqueadores Pestabilizadores de la membrana no cl uso promover la broncodilatacln . El acebutolol es tambin un
~ utilizan en forma tpica en el ojo. donde la anestesia local d e antagonista selectivo ~ I'
.l:l crnea sera muy indeseable. El sotalol es u n antagonista no El labetalol es un antagon ista reversible de los adre norrece p-
sdectivo de los rece pto res Pque carece de accin anestsica local ta res disponible como mezcla racm ica de dos pares de ismeros
r Wtiene efectos antiarrtmicos notorios de clase III que refle - (la molcula tien e dos centros de asimetra). Los ismeros (S,S) -
~ un bloqueo de los conductos del potasio (cap. l 4). y (R,S)- son casi inactivos, el (S,R)- y el (R, R)- son bloqueado res
potentes a y ~, respectivamente. La aflllidad del labetalol po r los
adrenorrece pto res o es menor que la de la fentolamina, pero el
AGENTES ESPECIFICOS (cuadro 10-2) [abetalol es al selectivo. Su potencia de bloqueo es poco meno r
que la del propranolol. La hipotensin inducida por labetalol se
=-= propranolol es el prototipo de agenle bloqueante p, Como acompaa de menos taquicardia que la que ocurre con fentola-
~ seal antes, tiene biodisponibilidad baja y dependie nte de mina y bloqueadores a similares.
1<1 dosis. Existe un a fo rma de propranolol de accin pro[onga- El carvedilol, medroxalo l ~ y bucindolol" son antagonistas
.!a; puede ocurrir absorci n du rad era del frmaco du rante un con alguna capacidad de bloqueo de ad renorreceptores a l no
:--riodo de 24 h. que tiene efectos min imos en adrenorrecep- selec:tivos de ad renorreceptores ~_ El carvedilol antagoniza las
ores m uscarnicos y O; sin embargo, p uede bloquear algunos accio nes de las catecolaminas de manera ms potente en Jos
reptores de serotonina en el cerebro, aunque no se sabe su ad renorreceptores ~ que en los al; tiene una vida media de 6 a 8
mportancia clnica. No tiene accin agon ista parcial en adre- h. Es ampliamente degradado en el hgado y se observa metabo-
oorreceptores p. lismo estereoselectiyo de sus dos ismeros. Puesto que el meta-
8 ruetoprolol, el atenolol y varios otros frmacos (cuad ro bolismo del carvedilol (R) tiene infl uencia de polimorfis mos en
I O~2 ) son miembros de un grupo selectivo ~l ' Estos age ntes [a actividad de CYP2D6 y de frmacos que inhiben la actividad
YJ.eden ser ms segu ros en pacientes que experimentan b ronco- d e esta enzima (como quin idina y flu oxetina, vase capitulo
.:onslriccin en respuesta al propranoloL Dada su seie<:tividad ~ l 4), pueden ocurrir interacciones farmacolgicas. El carvedilol
~Ian te leve deben utilizarse con gran precaucin , si acaso, en tambin parece atenuar la peroxidacin de Jpidos iniciada por
yacientes con antecedente de asma. No obstante, en individuos radicales libres de oxgeno, e inhibir la m it ogn es i ~ del msculo
elegibles con enfermedad pulmon ar obstructiva crnica los be- liso vascular, independienremente del bloqueo de lIdrenorrecep-
=.efi cios pueden superar a los riesgos, por ejemplo en aquellos to res. Eso~ efe<:tos pueden contrib uir a los beneficios cl nicos del
.:00 infarto miocrdico. Los antagonistas sele<:tivos PI pueden frmaco en la insuficiencia cardiat.ll crnica (cap. 13 ).
-ser preferibles en pacientes con d iabetes o enfermedad vascular El csmolol es un antagon ista de adrcnorreccptores 13 1 selec-
'X'rifrica, cuando se requiere tra tamiento con un bloquead o r~, tivo de accin ultracorla: su estructura contiene un clllllce str:-r;
~-a que los adrenorreceptores ~ 2 son probablemente im portantes las csterasas en los eritrocitos dqradnll con rapidez dicho fnn a-
ro el hgado (recuperacin de la h ipoglucemia) y los vasos san- co hasta un IIlctabolilo que tiene poca afinidad por t o.~ ad reno-
~J.jneos (vasodilalacin). receptores ~. En cons{.-'( uencia. el esmolol liene una vida media
- El nebivolol es e[ antagonista de adrenorreceptores PI an breve (caSi 10 min). Por e!lo, duran te la admi nistracin con tinua
ms selectivo 'i tiene la calidad adicion al de producir ,rasodilata- de ste en solucin se alcanzan concentraciones en equilibrio
e n, 10 que posiblemente se deba a una estim ulacin mal1=om- con ra pidez y las acciones teraputicas del frmaco te rminan r-
prendida de la via endotelial del xido n trico. . pidamen te cua ndo se d iscontina su administracin. 8 esmolol
El nadolol es digno de menci n por su duracin de accin tan p uede ser ms seguro de uso que los antago nistas de accin ms
prolongada, la cual es similar a la del timolol. El timolol es un prolongada en pacientes gravemente enfermos que requieren
~gen te no selectivo sin actividad anestsica local. Produce efec- antagon istas de los adrenorreceptores ~. Dicho agente es til
tos h ipotensores oculares excelentes cuando se admin istra por para controla r las arri tmias supraventriculares. las vinculadas
\ia tpica en el ojo. EI levobunolol (no selectivo) y el betaxolol co n tirotoxicosis, la hipertensin perioperatoria y la isquemia
( select ivo ~) tambin se admin istran por va oftlmica tpica en m iocrdica en pacientes gravemente en fermos.
el glaucoma; puede ser menos probable que este ltimo frmaco
induzca b ro ncoconstriccin que los antagon istas no selectivos.
El carteolol es un antagonista no selectivo del r:epto r p. 'No dispon ible m Estados Unidos.
160 SECCiN 11 Hrmacos que actan en el sistema nervioso au tnomo
Coli nomimticos
Pllocarpln.l, crbacol, f'ostlgmlna, ecotiofato, Contraccin del msculo Cilr, ilbertura de la Gotas o gel tpicos; inserto de pelfcula de
de mec.lrio malla trabecular: aumento del flujo de salida plstico de liberacin lenta
Agonidlua
AdrenaU"", dlj'llvefrlM
tlrimonidina Tpico
BloqlH!ador'i P
TImolol, bet3xolol, carteolol, levobunolDl, Disminucin de la secrecin acuosa del epltelio GOtas tpicas
metiplanolol ciliar
DIurticos
Prostaglilndinas
La butoxamina es un frmaco de investigacin selectivo de una aplicacin cl nica obvia para ellos: ninguno est disponible
adrenorrecepto res ~r No se han buscado activamente frmacos para uso clnico.
bloqueadores selectivos de adrenomx:eptores P2porque no hay
11 0
ro
.~
"B
.~
90
e
,u
J'
70
FIGURA 10-7 f recuencia cardiaca en un paciente con ca rd iopata isqum ica determinada por telemetra m ientras vea televisin. las deter-
minaciones se iniciaro n 1 h ante s de administrarle pla cebo (linea superior, en rojo) o 40 mg de oxpre nolol (lnea inferio r, en azul), un bloqu ea dor
~ no select ivo con activida d agoni sta parcial. No slo disminuy la f recuencia CCl rdiClca por el frma co bajo las condi ciones de este experim ento,
tClmbin va ri mucho m enos en res puesta a los estmulos. (Mod lfiCbd~ y re p rod u cld~ (On aUlori Z3C l6n de Taylor SH , Oxpren olr>llo clnica l practl ce. Am J (ardal
1933;52:340 .)
contraindicaciones relativas induren bradicardia, hipotensin, han definido los mecanismos, parece haber efectos beneficiosos
insuficiencia ventricular izquierda moderada o grave, choque, sobre el remodelado miocrdico y de disminucin del riesgo de
bloqueo cardiaco y enfermedad activa de las vas respirato- muerte sbita (cap. 13).
rias. Se ha sugerido que ciertos polimorfis mos de los genes de
los adrenorreceptores ~z pueden influi r en la supervivencia de los
pacientes que reciben antagonistas despus de sufrir sndromes Otros trastornos cardiovasculares
corontlrios agudos.
En algunos pacientes con cardiomiopata obstructiva se obseIV6
que los antagonistas de adrenorreccptores Paumentan el volu-
men sistlico. Ese efecto beneficioso se cree resultado de la dis-
Arritmias cardiacas
minucin de la velocidad sistlica ventricular y de la resistencia
Los antagonistas 13 a menudo son eficaces para el tratamiento al flujo de salida. los antagonistas 13 son tiles en el aneurisma
de las arritmias supraventriculares y ventr iculares (cap. 14). Se
sugiere que la mejor supervivencia despus del infarto miocr-
dico de pacientes que reciben antagonistas P(fig. 10-8) se debe
.~ .30
. .....
a la supresin de las arritmias, pero an no se demueslr3. Por " "
disminucin del periodo refractario nadal auriculoventricular, "
~ .25 ,"
o" "
o 36 48 60 72
Insuficiencia cardiaca " " Tiem po (meses)
Los estudios clnicos muestran que al menos tres antagonistas (3,
metoprolol, bisoprolol y calVedilol, son efi caces para disminuir FIGURA 10-8 Efectos del trata miento con bloqueadores 13 sobre
la mortalidad en pacientes seleccionados con insuficiencia car- las t asCls acumulativas de la tabla dem ogrfica de mortalidad por
toda5 1;S cau sas durante seis aos en 1 884 pacient es sobrevivientes
diaca crnica. Aunque la administracin de tales frma cos pue-
de infartos miocrdicos, q uienes se Cls ignaron al Clz;r para recibir place-
de empeorar la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, su uso bo (linea punteado en rojo) o timolo! (lnea cont;nUGen ozuf). (Reproducida
cuidadoso a largo plazo con incrementos de dosis graduales en (00 aUlorizadll de Pedersoo TR: SlJcyear fr>l!ow-up of [he Norwegbon multi<:~ter
pacientes que los toleran, puede prolongar la vida. Aunque no se Sl~dy on tl molr>l afteracute myoc~rdl~ 1 nfar<tioo. N Engl J Med 1985;313:1055.)
162 SECCIN n Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
artico disecante para disminuir la velocidad de aumento de la bajas de propranolol, en particular cuando se adm in istran como
presin sistlica. Los anlagonistas Ptambin son beneficiosos en profilaxis. Por ejemplo, se ha observado beneficio en msicos
pacientes con riesgo alto elegibles para la prevencin de resulta- con ansiedad de desempeo ("temor escnico"). El propranolol
dos cardiovasculares adversos en operaciones no cardiacas. puede contribuir al tratamiento sintomtico de la abstinencia de
alcohol en algunos pacientes.
;on m ayo r liposolubilidad (cuadro 10-2). Se requieren estudios su vida. Vn efecto cardiaco adverso de un antagonista P que
.IoIcionales diseados para com parar los efectos adversos en el pone en riesgo la vida puede contrarrestarse de m anera directa
sistema nervioso central de varios frmacos antes de que se pue- con isoprotercn ol o glucagon (el glucagon estim ula al coraz n a
6.n hacer recomendacio nes especificas, aunque parece razona- traves de receptores de glucago n, q ue no son bloqueados por los
ble un intento con los f rmacos hidroC.licos nadolol o alenolol en antagonsttls ~) , pero n inguno de esos mtodos t:art:ce de riesgo.
=n paciente que experimenta efectos desagradables del sistema Una dosis m uy pequea de un antagonista \j (p. ej., 10 mg de
r:ervioso central con otros bloqueadores p. p ropranolol) puede provocar insuficiencia cardiaca graw en un
Los prin cipales efectos adversos de los antagonistas de ad re- individuo susceptible. Los bloqueadores P plled en intl!'rilctuar
:iorreceptores pse relacionan con consecuencias predecibl es del con el an tagonista del caldo, verapamil; se han descrito h ipo-
bloqueo p. El bloqueo de adrenorrecepto res P1 vinculado co n tensin grave, bradicardia, insuficiencia cardiaca y anumalas de
d uso de age ntes no selectivos por 10 general produce empeora- la cond uccin card iaca como resultado. Esos efectos adversos
:niento de asma previo y otras fo rm as de obstruccin de vias res- poeden incluso surgir en pacientes suscepLibles q ue usan u n blo-
piratorias sin tener esas consecuencias en individuos no rm ales. q ueador Ptpico (oftlmico) y verapamil oral.
De hecho, un asma relativamente leve puede agravarse despus Los pacientes con enfermedad cardaca squ em lcil o hip er-
del bloqueo 13. Sin embargo, debido al potencial de rescate vital tensin fenovasc ular pueden tener mayor riesgo si se inter rum-
en la enfermedad cardiovascular, debe considerarse de mane- pe en fo rma sbita un bloqueo p. Es posible que el mecan ismo
ra slida el in tento de tratamiento individualizado en algunos de ese efecto involucre la regulacin ascendente del n mero de
pacientes, como en aqu ellos con enfennedad pul mona r obs- adrenorrecepto res p. Hasta que se d isponga de m ejores pruebas
uuctiva crnica q ue tienen ind icacio nes apropiad as de uso de acerca de la magn itud del riesgo se d ebe d isminuir en fo rma
bloqueadores 3,. Si bien los f rmacos antagonistas selectivos PI grad ual el frmaco , ms que in terrumpirlo de manera abrupta,
pueden ten er m enos efectos sobre las vas respiratorias que los P en especial aq uellos con vidas medias breves, como propranolol
no selectivos, deben utilizarse de manera ca utelosa en pacientes y metoprolol.
con enferm edad reactiva de vas respi ratorias. Los antagon istas Se desconoce la incidencia de crisis de hipoglucemia exacer-
selectivos PIpor lo general se toleran b ien por pacientes con en- b ada por los bloqueado res Pen pacientes con diabetes. No obs-
fe rmedad vascular perifrica leve a moderada, pero se debe te ner tan te, no se recomien da usar antagonistas p en pacientes con
cuidado en aquellos con enfermedad va~ ular perifrica grave o d iabetes insulinodependiente ~useep libles a reaedones de h ipo-
trastornos vasoespsticos. glucemia frecuentes si se d ispone de trata m ientos alternativos.
El bloqueo de ad renorreceptores 13 deprime la contractilidad y Los an tagonistas selectivos PIofrecen algun a ven taja en esos pa-
excitabilidad del m iocardio. En pacientes con funcin miocrd i- cientes, ya que la velocidad de recuperacin de la hipoglucemia
ca anormal, el gasto cardiaco puede ser dependiente del impulso puede ser ms rpida en comparacin con aquellos con diabetes
simptico. Si ese estm ulo se retira por bloqueo 13 puede ocurrir que reciben antago nistas de adrenorreceptores 13 no selectivos.
una descompensaci n cardiaca. Po r tanto, debe ejercerse pre- Hay un beneficio potencial considerable de estos fr macos en
caucin para iniciar antago nistas de ad reno rreceptores Pen pa- individuos con diabetes despus de un infarto m iocrd ico, por
cientes con insufi ciencia card iaca compensad a, aunque el uso a lo que siempre dehe valora rse el riesgo :beneficio en forma indi-
largo plaw d e esos frm acos en tales p acien tes puede prolo ngar vidual.
164 SECCIN 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
.. - - : " .....-
' .. - ._--_.._... _....._.-
ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES a
F@n o~ib@"l:~ m ini'l Bloqu@i'ld@man@ra Disminuy@ lapr@sinarterial Feocromocitoma Bloqueador irreversible vida
Irreversible los receptores (TAl, pero aumenta la ,estados co n elevacin media> 1 dia Toxicidad:
0: 1 y u<' ~ctivi'lcin frecuenc ia card ia ca (FC) por de catecolaminas hipotensin ortosttica
b~rofrefl eja indirecm activacin barorrefleja taquicardia. isquemia
miocrdica
F.. nr"lomina: ont0!70ni$tO$ al ya; vida mtdia dtcmi 45 min dtspu8 de $U inyeccin IV; $epSa poro trotar el feocromocitoma
Pri'l~osi n i'l Bloquea al ' pero no U; Disminuye la TA Hipertensin El mayor efecto depresor con la
Doxatosina hiperplasia prosttica primera dosis puede producir
Terazosina benigna hipotensin ortosttica
Tamsuloslna La tamsu loslna es El bloqueo U, ~ puede Hiperplasia prosttica La hipotensin ortosttica
ligeramente se lectiva relajar ms el msculo liso benigna puede ser menos frecuente
para a, ~ prosttico que el vaKu lar con este subtipo
Yohimbina Bloquea a l ' estimula Aumenta TA y Fe Disfuncin erctil Puede ca usar ansiedad ,
mayor actividad si mp~tica , hipotensin exceso de efecto presor si se
central. aumento bloquea el transportador de
de la secrecin de noradr,malina
noradrenalina
La betalol (vase la Bloqueo B> a , Disminuye TA con Hipertensin Oral, parenteral Toxicidad:
seccin de carvedi lol, incremento limitado de FC menos taqu icardia que otros
m~s adelante) ag entes a,
Butoxamil1a' Bloqueo tl, > 111 Aumenta la resistencia Sin indicacin clnica Toxicidad: provocacin de
perifrica asma
Pindolol 13" ~, con efecto Disminuye TA, disminud6n Hipertensin Oral . Toxicidad: fatig a , sueos
Aceburolo l simpaticomimtico leve de FC arritmias migraa vvidos manos fras
Carteolol intrinseco (",gonista puede evitar el
Bopindolol' parcial) empeoramiento de la
Oxprenolol' bradicardia
. Celiproioi'
Penbutolol
Carvedilol Bloqueo Il > a , I Vida media prolongada I Insuficiencia cardiaca I Oral , Toxicidad:fatiga
Medroxalol'
Bucndoloi' (vase l abetalol
en las lineas previas)
Esmolol tl, > ~J USO intravenoso ' vida media Control rpido de TA y Slo parenteral Toxicidad:
-10min arritmias, tirotoxicosis bradicardia hipotensin
e isquemia miocrdica
transoperatoria
..
P. R
. .E. .
S. E
..N. .
T .A. .
C. I..O. .
N. .
E .S. . D.
. .I .
S. P
..O. .
N. I..B. .
L .E. S
.. . . . . . . . . . . . ~~. ~ \
BLOQUEADORES ALFA "molol("',,;bloc) ~
Parolteral, 10 mglm! para inyeccin IV; 250 mg/ml para inyeccin IV
Alfuzoslna (UrOlCatral) en solucin
Oral: comprim idos de 10 mg (de liberacin prolongada) Labetdollgen'rlco, Normodyne, Trandatel
DOlCuos!na (gtn lrlco, Cardur,,) Oral: romprimidos de 100, 200, 300 mg
Oral: comprimidos de 1. 2, 4, 8 mg; C<:lmprinlldos de lilieracin prolon- Parenternl: 5 mgfmJ para inr=i6n
gada. de 4, 8 ms Leyobunol~ (Betagan Uquifilm, otros)
Feno)dbenzamil'l" O{t\jmlco: gotas al 1125. 0,5%
Oral; psulas de 10 rug Metipranofol {Optlprolnololl
Fentol".min " (gtnlrlcol Oft~lrnico: gOlas al 0.3%
Parenteral: frasco ompula de 5 rog para inyeccin Metoprolol (genrico, Lopreuor. Tapral)
Prazosln" (glnlrlco, Minipress) Oral: comprimidos de $O, 100 mg
Orel: cpsulas de 1, 2, 5 ms: Oral de lJbencln SQ5tellida: comprimIdos de 25, SO, 100: 200 mg
Parenterol: I mglml para nreceln
Sllodosin" (R"paflow)
Oral, cpsulas de 4, 8 ms NadoloI1911nricO. Corgard)
T"rnsuIosiRil(Flom u)
onU, comprimido~dc 20, 40, 80. 12Q, 160 mg
Oral: clpsuJas de 0.4 rug Nebivolol (8ystolicJ
Oral: tabl etas de 2.5, 5, 10 mg
Ter"%osin,, (gtnlrlco, Hytrinl
Oral: comprimidos y cpsula, de 1, 2, 5, 10 mg Penbutolol (Levatol)
Oral: comprimidos de 2(l mg
Tolazolina (Pri$(oline)
Parentera!: 25 mgfml para inyeccin Pindolol (ge n rico, Visken )
Oral: comprimidos de S, 10 mg
Propranolollgenric:o, lnderal)
BLOQUEADORES f3 Oral: comprimidos de 10, 20, 40, 60, 80, 90 mg; so luciones de 4, 8,
80 mglml
Aeebutolol (genlrico, Seetr,,11 Oral de liberacin sostenida: cpsulas de 60 , 80, 120, 160 ms
Ora~ cpsulas de 200, 400 rug Parenteral: 1 rug/ml para inyeccin
Atenolol (gtn l rieo, Tenorm!l'I ) Sotalol (gll'l lrlco, Betap"ce)
Oral; com prim idos de 25. 50, 100 rug Ora!: comprimidos de 80, 120, 160,240 mS
Patenten!: 0.5 rngfrn l pan inyeccin IV
nmotol
Setuolol Oral (gen~ Blocadrm ): tabletas de 5, 10, 20 roS
Oral (Kulone): comprimidos de 10,20 mg Oftlmico (genr ico, Timoplic): golas, gel, 0.25, 0.5%
Oftlmico (genrico, lktOplic): gotas al 0.25, 0.5%
Bisoprolol (gl!!nri(o, Zlbeta)
Oral: comprirni d o~ de 5, 10 mg INHIBIDOR DE LA HIDROXILASA
Carteolol DETlROSINA
Oral (Canrol): comprimidos de 25, 5 mg
Oftlmico (generico, Ocu press): go\a$ al 1% Met i, osina (Otmser)
Carvedilo! (Coregl Oral: clpsulas de 250 rnS
Oral: comprimidos de :>.125, 6.25, 12.5,25 rug; dpsulas de liberacin
prolongada de lO, 20, 40, 80 mg
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CAPiTULO
Frmacos
antihipertensivos
ea! 1. Benowitz, MD
CASO CLINICO
Un hombre de 35 aos acude con presin arterial de 150/95 observa slo obesidad moderada. El colesterol total es de 220
mmHg; en general ha sido sano, sedentario, ingiere varias be- yel de lipoprotelnas de alta densidad (HDL) de 40 mg/ lOO mi;
bidas alcohlicas combinadas al da y no fuma cigarrillos. Tie- la glucosa en ayuno es de 105 mgl lOO mi y la radiografIa de
ne antecedente familiar de hipertensin y su padre muri por trax es no rmal. El electrocardiograma muestra crecimiento
infarto al miocardio a los 55 aos. En la exploracin fsica se ventricular izquierdo. Cmo lo tratara usted?
167
1R SECCIN III Frmacos cardiovasculares y renales
CUADRO 1 1-1 Clasificacin de la hipertensin una baja ingestin diaria de sodio. Aquellos con h ipertensin
con base en la presin arterial lbil parecen ms susceptibles que los controles normales a pre-
sentar elevacin de la presin arterial desp us de una carga de
Presin arterial slstllcal sal.
,~ dlMtliclI {mmHgI Clltegorll La heredabilidad de la hipertensin esencial se calcula en casi
30%. Se han vinculado mutaciones en varios genes con diversas
<: 120mo NMmal
~ausas raras de hipertensin. Las variaciones funcionales de los
120-'s/SO.S9 Prehlpertensln genes de an giotensingcno, enzima convertidora de angioten-
sina (ACE, angiotensil1-converting enzyme), los adrenorrecep-
:.. 140/90 Hipertensin tores ~2 y la aducina o: (una protena de citoesqueleto), parecen
contribuir a algunos casos de hipertensin esencial.
140-159/90-')9 Etapa 1
~
la resistencia vascular perifrica en la hipertensi n esencial.
Parece, por tan to, que las cifras elevadas de presin arterial
suelen ser producto de una combi nacin de varias anomalas Ren ina
(multifactorial). Las pruebas epidemiolgicas sealan factores
genticos, estrs psicosocial, y factores ambiental es y dietticos
j
Aldosterona -+-- Angiotensina
(aumento de la ingestin de sal y disminucin de la de potasio
y calcio) como contribuyentes a la aparicin de la hipertensin.
No ocurre hiperlensin con el envejecimiento en personas con FIG URA 11-1 Sitios anatmicos de control de la presin arterial.
CA P(TULO II Frmacos antihipertensh'OS l69
le
Tallo
f
cerebral ~
f~- CP
Ncleo del hu solitao
Fibra sensorial
1. Barorreceplores !In
el seno carotideo
\ Presi6n arterial
vasomotor
Mdula
espinal 5. Terminacin
4. Ganglio
autonmico
nerviosa
L simplica "
La presin arterial en el paciente hipertenso se controla por cin de los vasos de capacitancia, q ue aumenta el retorno ve
los mismos mecanismos que en sujetos normotensos; dicho naso al coraz n), restableciendo as la presin arterial normal.
control d ifi ere del de sujetos sanos porque los barorrecepto res El mis mo barorrefl ejo acta en respuesta a cualquier evento
y el sistema de control de la presin y el volumen sanguneo re- que disminuya la presin arterial, incluido un decrem ento pri-
nales parecen ~aj ustarse~ a un nivel ms alto. Todos los frma- m ari o de la resistencia vascular perifrica (p. ej ., ca usado por
cos antihipertensivos actan interfiriendo con estos mecanismos un frmaco vasodilatador) o una disminucin en el volumen
no rmales, que se revisan a continuacin. inlravascular (p. ej . causada po r hemorragia o prdida de sal y
agua a travs de los riones).
A. Barorreflejo postural
B. Respuesta renal a la disminucin
Los barorreflejos se encargan de los ajustes rpidos, de un mo-
mento a o tro, en la presin arterial, como en la transicin de de la presin arterial
una postura de decbito a la erguida (fig. 11-2). Las neuronas Mediante el control del volumen sangufneo el rin se encarga
simpticas centrales de la regin vasomoto ra del bulbo raqu- pri ncipalmente del control a largo plazo de la presin arterial.
deo tienen actividad tn ica. Los barorreceptores carotideos son U na dism inuci n de la presin de perfusin renal causa re-
estimulados por la distensin de las paredes vasculares depen- distribucin intrarrenal del fl ujo sanguneo y aumento de la
diente de la presin interna (presi n arterial). La activacin de resorcin de sal yagua. Adems, la presin disminuida en las
los barorreceptores inhibe las descargas simpticas centrales. arteriolas renales as! como la actividad simptica neura l (va
En camb io, la dismin ucin de la distensi n produce decre- adrenorreceptores ~), estimulan la producci n de renina, que
mento de la actividad de los barorrecepto res. As, en el caso de aumenta la correspondiente de angiotensina II (fig. 11 -1 ycap.
un camb io a la posicin erguida, los barorreceptores perciben 17). La angiotensina 11 causa 1) constriccin directa de los
la disminucin de la presi n arterial resultante de la acumu - vasos de resistenci a y 2) estimulacin de la sntesis de aldos-
lacin de sangre en las venas por debajo del nivel del corazn terona en la corteza suprarrenal, que incrementa la absorcin
como disminucin de la distensin de la pared y se desinhibe la renal de sodio y el volumen sanguneo intravascular. La vaso-
descarga simptica. El aumento reflejo en la descarga simplitica presina secretada po r la neurohipfisis tambin tiene partici-
acta a travs de las terminaciones nerviosas para incrementar pacin en el mante nimiento de la presin art erial a travs de
la resistencia vascular perif rica (constriccin de arteriolas) y su capacidad de regular la resorcin de agua por el rin (caps.
el gasto cardiaco (estimulacin directa del coraz n y constric- 15 y 17).
Todos los antihipertensivos actan en uno o ms de los cua- de regulacin pr incipal o los mecan ismos por los q ue actan
tro sitios de co ntrol anat mico sealados en la figu ra 11-1 y (fig. 11-3). Debido a los m eca nismos de accin comunes, los
prod ucen sus efe ctos por interferencia con los m ecani smos frmacos dentro de cada categora tienden a producir una
no rmales de regulacin de la presin arterial. Una clasifica- variedad simila r de toxicidades. Las catego ras incl uyen las
cin til de tales agentes Jos o rdena de acuerdo con el sitio siguientes:
- -- ------ - - --
----
-------
J 70 SECCIN 1lI Frmacos cardiovasculares y renales
Centro vasomotor
Metildopa
Clonldina
Guanabenz
Guanfacina
Ganglios simpticos
Receptores ~ cardiacos Trimetafn
Propranolol y otros
bloqueadores ~
Enzima
convertidora de
. . angiotensine _ Renine ..
Anglolenslna JI ~c--- Anglotensina I Anglol6flSlngeno
t t
Aliskire-no
Captropll y otros
Inhlbldores de la ACE
FIGURA 11 -3 Sitios de accin de las principales cla ses de frm acos antihipertensivos.
1. Diurticos, que disminuyen la presin arterial por elimina- El hecho de que estos grupos de frm acos acten por dife-
cin de sodio del cue rpo y decremen to del volumen sangu- rentes mecanismos permite la combinacin de los de dos o ms
neo, y tal vez por otros mecanismos. grupos, con mayo r eficacia y, en algunos casos, d isminucin de
2. Agentes simpaticolllicos, que dismin uyen la presi n arte- la toxicidad (vase recuadro: Hipertensin resistente y polifar
rial por decremento de la resistencia vascular perifrica, in- macia).
hibicin de la funcin cardiaca y aumento de la acumulacin
de sangre venosa en vasos de capacitancia (los ltimos dos
efectos disminuyen el gasto cardiaco). Estos agentes se sub- FRMACOS QUE MODIFICAN
dividen de acuerdo con sus sitios de accin en el arco reflejo
simptico (vase ms adelante).
EL EQUILIBRIO DE SODIO Y AGUA
3. Vasodilatadores directos, que d ismin uyen la presin arte- Desde hace muchos aos se sabe que la restriccin de sodio en la
rial. por relajacin del msculo liso vascular, dilatan do as [os dieta disminuye la presin arterial en sujetos con hipertensin.
vasos de resistencia y aumentando tamhien en grados varia- Con el advenimien to de los diurticos se pens que la restric-
bles la capacitancia. cin de sodio era menos importante. Sin embargo, hoy en d a,
4. Agen tes que bhK)uctUl la Ilroduccin o acci n de la an glo- hay acuerdo general de que el control d iettico de la presin ar-
le.n .d na. y, por la.n to, tlminoran la resistencia vascular perife- lerial es una medida teraputica relativamente atxica y puede
rica y (pmendalmenle) el volumen sanguneo. incluso ser preventiva. Aun la disminucin leve del sod i<;l en la
CAPiTULO 11 Frmacos antihipertensivos 171
dieta disminuye la presi n arterial (en varios grados) en muchas Toxicidad de los diurt icos
personas hipertensas.
En el tratamiento de la hipertensin, el efecto adverso ms fre-
cuente de tales frmacos (excepto los ahorradores de potasio)
Mecanismos de accin y efectos es el agotamiento de potasio. Aunque muchos pacientes toleran
hemodinmicos de los diurticos bien grados leves de hipopotasiemia, sta puede ser peligrosa en
personas que toman digitlicos, quienes presentan arritmias cr-
Los diurticos disminuyen la presin arterial principalmente nicas o aquellos con infarto miocrdico agudo o disfuncin ven-
por agotamiento de la reselVa de sodio corporal. Al principio, tricular izquierda. La prdida de potasio se acopla con la resor-
los d iurticos aminoran la presi n arterial por d isminuci6n del cin de sodio y la restriccin de la ingestin del m ismo elemento
volumen sanguineo y el gasto cardiaco; la resisten cia vascular en la dieta, por tanto, disminuye al mlimo la prdida de potasio.
perifrica puede aumentar. Despus de seis a ocho semanas el Los diu rticos tambin pueden causar agotamiento de magnesio,
gasto cardiaco retoma a lo no rmal, en ta nto la resistencia vascu- alterar la tolerancia de la glucosa e incrementar la concentracin
lar perifrica declina. Se cree que el sodio co ntribuye a la resisten- de llpidos sricos. Los diurticos aumentan la concentracin de
cia vascular por aumento de la rigidez de los vasos y la reactividad cido rico y pueden precipitar la gota. El uso de dosis bajas dis-
neural, tal vez relacionadas con alteracin del intercambio del minuye esos efectos metablicos adversos sin alterar la accin
sodio-calcio. con un incremento resultante de calcio intracelu- antihipertensiva. Los diurticos ahorradores de potasio pueden
lar. Esos efectos son revertidos por los diurticos o la restriq;i6n producir hiperpotasiemia, en particular en pacientes con insufi -
de sodio. ciencia renal y aquellos que toman inhihidores de la ACE o an-
En la mayora de los pacientes los diurticos son eficaces para tagonista5 de los receptores de angiotensina; la espiro nolactona
d isminui r la presin arterial de JOa 15 mmHg, y tales frmacos (un esteroide) se relaciona con ginecomastia.
solos a menudo proveen el tratamiento adecuado de la hiperten-
si n esencial leve a moderada. En la h ipertensin ms grave, los
diurticos se usan en combinacin con f rmacos simpaticolti- FARMACOS QUE ALTERAN
cos y vasodilatadores para controlar la te ndencia a la retencin
de sodio causada por esos agentes. La capacidad de respues ta LA FUNCiN DEL SISTEMA
vascular, por ejemplo de constricci n o dilatacin, disminuye
por los frmacos simpaticolticos y vasodilatadores, de manera NERVIOSO SIMPATICO
que la vasculatura se comporta como un tubo rgido. Como con - En pacientes con h ipertensin moderada a grave, Jos esquemas
secuencia, la presin arterial se vuelve muy sen sible al volumen farmacolgicos ms eficaces incluyen un agente que inhibe la
sangulneo. As, en la h ipertensin grave, cuando se administran fun ci n del sistema nervioso simptico. Los frmacos en este
muhiples frmacos, la presi n arterial puede ser bien controlada grupo se clasifican de acuerdo con el sitio donde alteran el arco
si el volumen sangulneo es del 95% de lo no rmal, pero aumenta reflejo simptico (fig. 11-2). Dicha clasificacin neuroanat mica
mucho cuando es del 105% de lo normal. explica las n otorias d iferencias en los defectos cardiovasculares
de los frmacos y permite al clnico p redecir las interacciones de
esas sustancias entre si y con otras.
Uso de diurticos
La subclase de frm acos simpaticolticos muestra diferen -
Los sitios de accin dentro del rin y la farmacocin tica de tes patrones de toxicidad potenciaL Aquellos que disminuyen
diversos diurticos se revisan en el captulo 15. Los diurticos la presin arterial por acciones sobre el sistema nervioso central
tiazd icos son apropiados para la mayora de pacientes con hi- tien de n a causar sedacin y dism inucin de la funcin cerebral y
pertensin leve a moderada y fu nciones renal }' cardiaca nor- tal vez produzcan alteraciones del sueno, incluidas las pesadillas.
males. Los diurticos ms potentes (p. ej., aquellos que actan Los frmacos que actan por inhibici n de la tra nsmisin a tra-
sobre el asa de Henle), como la furose mida. son necesarios en ves de ganglios auto nmicos (bloqueado res ganglionares) p ro-
la h ipertensin grave cuando se utilizan frmacos mltiples con ducen toxicidad por inhibic i n de la regulacin parasimptica,
propiedades de retencin de sodiO; en presencia deinsuflciencia adems de un bloqueo simptico p rofundo, y ya no se utilizan.
renal, cuando la tasa de filtracin glomerular es menor de 30 a Los agentes que disminuyen, principalmente, la secrecin de nor-
40 ml/min, y en la insuficiencia cardiaca o la cirrosis, donde la adrenalina de las terminaciones nerviosas simpticas producen
retencin de sodio es notoria. efectos que son similares a los de la simpatectomla quirrgica, e
Los diurticos ahorradores de potasio son tiles para evitar incluyen inhibicin de la eyaculacin e hipotensin, que aumen-
el agotamiento excesivo de potasio y aumenta r los efectos nalr!- ta con la posicin erguida o despus del ejercicio. Los frmacos
urticos de estos agentes. Los antagonistas del receptor de aldos- que antagonizan los adrenorreccptores postsinpticos producen
terona en particular tienen un efecto favorable sobre la fj.mci n un espectro ms selectivo de efectos dependiendo de la clase de
card iaca de personas con insufi ciencia card iaca.. aquellos a los que se unan.
En el cuadro 11- 2 se enlistan algunas caractersticas fa rmaco- Finalmente, debe sealarse que todos los agen tes que d ismi-
d nticas y las dosis de mantenimiento inicial y usual de hidroclo- nuyen la presin arterial por alteraci n de la funcin simptica
rotiazida. Aunque los diurticos tiaz!d icos son ms natriurticos a pueden despertar efectos compensato rios a travs de mecanis-
dosis mayores (hasta 100 a 200 mg de hidroclorotiazida), cua n- mos que no dependen de los nervios adre nrgicos. As!, el efecto
do se administran como agentes nicos, las dosis menores (25 antih ipertensivo de cualquiera de esos agentes usado slo puede
a 50 mg) ejercen un efecto ms antihipertensivo que las dosis limitarse por la retencin de sodiO por el rin y la expansin
mayores. A diferencia de las tiazidas, la respuesta de la presin del volumen sanguneo. Por tal motivo, los frma cos antih iper-
arterial a los diurticos de asa contina aumentando a dosis va- tensivos simpaticolticos son ms eficaces cuando se utilizan en
rias veces mayores que el tra tamiento habitual. combinacin con u n di urtico.
172 SECCIN 111 Farmacos cardiOllasculares y renales
0- -<J
el embarazo. Dismi nuye la presin arterial principa1ment por
disminucin de la resistencia vascular perifrica, con decremen-
NH
to variable en la frecuencia)' el gasto cardiacos.
Casi todos los reflejos vasculares se mantienen intactos des-
pus de la administracin de metildopa )' la disminucin de la CI
presin arterial no depende m ucho de la postura. A veces ocu-
rre hipotensin postural (ortosttica), en particular en pacientes Clonidina
con disminucin de volwnen circulante. Una ventaja potencial de
este frmaco es que causa disminucin de la resistencia vascular La disminucin de la presin arterial por la clonidina se logra
renal. por disminucin de la resistencia vascular y mantenimiento del
---- -------- - - -
l 74 SECCi N II I Frmacos cardiova..-.culare!! y renales
riego sangu[neo renal. Como con la mctUdo pa. la clonidina dis- Los bl oqueadores ganglionares obstaculizan de manera com-
la prt;sin arterial en decbito dorsal y s610 rara vez causa
IlUIl UyC: petitiva a los colInorreceptores nicotlnicos en ne uro nas posgan-
hipotC1\Si6n pll$tural. No se observdn efectos presores de la c1oni- gliollares en los gangl ios simpticos y parasimpticos. Adems.
dinn despus dc la ingc.~Tin oc dosis tera puticas, pero una hix-r- esos frmacos pueden bloquear de manera directa el cond ucto
tensin Importante puede complicar una sobredosis masiva. nicotinico de la aeetilcolina en la misma forma que los bloquea-
dort's neuromus<ulares niootnicos (6g. 27-6).
Los efecto s adversos de los bloqueadores ganglionares son
Farmacocintica y dosis . ; extensin directa de sus efectos farmaco lgicos e incluyen
simpaticlisis (hipotensin ortosttica excesiva y disfu ncin
En el cuadro 11- 2 se m ucstnm las cllfllcteristlcas farm acocintl-
sexual) y paras lm paticlisis (estreimiento, retencin urinaria,
(as CO!!lunes.
precipitacin de glouco ma, visin borrosa, boca seca, etc.). Esas
La clon idina C~ lIpm;olublc e ingresa de manera rpida al
toxicid ades im portan tes son el pri ncipal m otivo d e aba ndono
cerebro desde la circ ulacin. Por .su vida medIa relativamente
de los bloqueado res ganglionares en el tratamiento de la hiper-
breve y el hecho de que el efecto antih ipertcnsivo tiene relacin
tensin .
directa con su concentracin sangunea, la doniclina oral debe
administrase cada 12 h (C"on la form a de parche) para mante-
lIt:r el cont rol uni forme de la presin arteriul. Sin em bargo, a
diferencia de la metildopll, la curva de dosis-respuesta de la do- AGENTES BLOQUEADORES
nidina es tal que el aumento de la dosis es ms efica? (au nq ue ADREN~RGICOS NEURONALES
tambin mas txico).
Asim ism o, se d ispone de una preparacin transdrm ica de Estos frmacos disminuyen la presi n arterial al evitar la se<:re-
don id ina que aminora la presin arterial duran te siete das des- cin fisiolgica normal de noradrenalina de las neuronas simp-
pus d~ una sola aplicacin. Esa presen tacin parece producIr ticas posganglionares.
m e !1n.~ sedacin que los comprimidos, pero a men udo se vincula
con reacciones cutneas locales.
Guanetidlna
En dosis suficientemente altas la guanetidina puede producir"
Toxicidad simpaticlisis intensa; durante m uchos aos, su gran eficacia
Son frecuentes la boca seca y la sedacin, am])os efectos de me- la hizo el frma co principal para el tratamiento externo de la
diacin central y dependientes de la dosis, que coi nciden tempo- hi pertensin grave. Por el mismo motivo, la guanetidina p uede
ral mente con el efecto nntihipertensivo del fr maco. producir todos los efectos txicos esperados de la "simp<ltecto-
l a donidina no debe admin istrarse a pacien tes con riesgo de m a farmaco lgica"; incluidos la hipotensin postural, dia rrea
J l:! prl:!sin del sistem a nervioso y es conveniente retirarla si ocu- y alteracin en la eyaculacin. Por tales efectos adversos, dicho
rrcsta dura nte su adm in istracion. El tratam iento concomitan tl:! frmaco hoy se usa ra ra vez.
con depresivos tricdicos puede bloquear el efecto antihiperten- La guanetidina es m uy polar para ingresar al sistema nervioso
sivo de la c1onidina. Dicha interaccin puede ser causada por la central. Como resultado, ese frma co carece de los efectos cen-
accin de bloqueo de los adrenorreceptores o: por los prep ara- trales observados con m uchos de los agen tes antidepresores des-
dos tricclicos. critos en este capituJo.
Es posible que la abstinencia de donidina despus de un uso El guanadrel es u n frm aco similar l la guanetidina, dispo-
prolongado, en particular a dosis altas (m s de 1 mglda) cause nible en Estados Unidos. La betanidina y el debrisoqun, agen-
una crisis hipertensiva que pone en riesgo la vida, mediada por tes antihipertensivos no d ispon ibles para uso cHnico en Estados
un aumento de la actividad nerviosa simptica. Los pacientes Unidos, son sim ilares.
presentan nerviosismo, taquicardia, cefalea y diaforesis despus
de omitir una o dos dos is del frmaco. Por tal riesgo, debe infor- A. Mecanismo y sitios de accin
m arse sobre su interrupcin sbita a todos los pacientes que la La gU<lnetidina inhibe la secrecin de noradrenalina por termi-
reciben. Cuando se decide discontinuarlo debe hacerse en for - naciones nerviosas sim pticas (fig. 6-4), efecto tal vez encarga-
ma gradual, en tanto se sustituye con otros antib ipertensivos. El do de casi toda la simpaliclisis que ocurre en los pacientes; se
trata miento de la crisis h ipertensiva consta de la reinstitucin tra nsporta a travs de la membra na de los nervios sim pticos
del tra tamiento con d on idina o la admin istracin de an tagon is- por algn m ecanismo del traslado de la m isma noradrenalina
tas de adrenorre<:eptores o: y ~ . (NET, captacin 1) y su captacin es indispensable para la ac-
cin del frmaco. Una vez que la guanetidina ingresa al nervio,
se con centra en las vesculas de transmisores, donde sustituye a
AGENTES BLOQUEADORES la noradrenalina. Debido a ese cam bio, el frmaco causa agota-
GANGLIONARES m iento gradual en las reservas de norad re nalina en la term ina-
cin nerviosa.
En forma histrica los f rmacos que bloquean la activa cin de Puesto que la captacin neuronal es necesaria para la activi-
neuro nas autonmicas posganglionares por la acetilcolina fue- dad hipotensora de la guanetidina, 105 frmacos que bloquean el
ron de los primeros agentes utilizados para el tratamiento de la proceso de captacin de catecolam inas o que desplazan ami nas
hipertensi n. La mayor parte de ellos ya no est dispon ible en de la te rm inal nerviosa (cap. 6) impide n sus efectos. Incluyen
clnica por su toxicidad intolerable en relacin con su accin cocana, anfetamina, antidepresivos tricclicos, fenotiacinas y
prim aria (vase ms adelante). fen oxibenzamina.
CA PITULO 11 Frmacos an lihipert(lISivQ~ 175
Reserpina
La reserpina, un alcaloide extrado de las raiees de la planta FARMACOS BLOQUEADORES
hind, Rauwolfia serpentina, fue uno de los prime ros frmacos DE ADRENORRECEPTORES ~
eficaces usados a gran escala para trata r la hipertensin. En la
adualidad es poco comn su uso por sus efectos adversos. DeJ gran n mero de bloqueado res ]3 estudiados, la m ayor par-
te muestra eficacia para disminuir la presin arterial. L IS pro-
A. Mecanismo y sitios de accin piedades farmacolgicas de varios de esos agen tes difi eren en
La reserpina bloquea la capacidad de las veskulas de transmiso- fo rmas que pueden conferir beneficio teraputico en c.icrtus cir-
res aminrgicos de captar y almacenar aminas bigenas, tal vez cunstancias clinicas.
con inte rferencia con un transpo rtador vi nculado con membra-
na vesicular (VMAT, vesicular membrane-associaled transpor-
ter; fig. 6-4), efecto que ocurre en todo el cuerpo y causa agota-
Propranolol
mien to de norad renalina, dopamina y seroton ina en neuronas El propranolol fue el primer bloqueador ]3 que mostr cOcudo en
centrales y perifricas. Los grnulos cromafines en la mdula su- la hipertensin y en la cardiopatia isqurnica. En la act~lljdad se
prarrenal tambin pierden sus reservas de catecolaminas, au n ha susti tuido en gran parte por los llloq uetloores Bcardiosclccti-
que en menor grado que las vesculas neurollales. Los efectos de vos, como m ctoprolol y atenolol. Todos los agen Les bloqueado-
la reserpina sobre las vesculas adrenrgicas parecen irreversi- fes de adr~norre<cptorcs ~ SOI\ ttlC5 para disminuir lo prCIIln
bles; d ura nte m uchos d as permanecen cantidades mnimas de! arkrial en la hipertensin leve a moderada. En la hipertensIn
frmaco un idas a las membranas vesiculares. grave, los bloqueadores ]3 son en es~ia l titiles pnm cvlln r 111
El agotamiento de aminas perifricas tal vez contribuya con taquicardia reOo:ja que a m enudo resulta de! tratamiento con va-
gran parte del efecto antihipertensivo beneficioso de la reserpi soililatadores directos. Los blequcadol"c.'l ~ han mostrndo dl ~ ml
na, pero no puede descartarse un componente central. EsteJr- n ui r la mortal idad de.'lpUfS (\(' un lnforto miocrdlcn y algunos
maco ingrei>a con facilidad al cerebro y el agotamiento d las tambin reducen lo mortnHdad en paclenles COI1 il1SU !k i~l l cia
reservas de aminas cerebrales causa sedacin, depresin mental cardiaca; son en particular ventajo!'(J1> para el tratalllimto d~ 1.-
y sntomas de parkinson ismo. h ipertensin en pacientes con tajes trastornos (cap. 13).
A las dosis ms bajas usadas para el tratamiento de la hiper-
tensin leve, la reserpi na d isminuye la presin arterial por una A. Mecanismo y sitios de.celn
combinacin de m enor gasto cardiaco y reduccin de la resis- La eficacia del propranolol para el tratamiento de la hix:rto."n -
tencia vascular perifrica. ;i6n asl como la mayor p arte de sus eft!"ctcs txitM rtsuhon del
bloqueo 13 no selectivo. Esto." frma co dismi nuye la p res!(lIl ar-
B. Farmacocintica y dosis terial principal men te como resultado de un dec remento en el
Vase cuadro 11-2. gasto cardiaco. Otros bloqueadores Pp uedcn d ism inuir e! gaste
--------- - - - - - - - - - -- -
176 SECCIN 111 Frmacos cardiovasculares y renales
cardiaco o la resistencia vascular perifrica en diversos grados, lidad por insuficiencia cardiaca y til, en particular en pacientes
dependiendo de su cardioselectividad y sus actividades agonis- con hipertensin e insuficiencia cardiaca.
tas parciales. El atenolol no se degrada en fo rma amplia y se excreta de
El propranolol inhibe la estirnuladn de la produccin de modo principal en la orina, con una vida media de 6 h; por lo
renina por las catecolaminas (mediada por receptores PI); es po- general se dosifica una vez al da. En estudios recientes se en-
sible que dicho efecto sea causado en parte por la depresin del contr que es menos efi caz que el metoprolol para prevenir las
sistema renina -angiotensina-aldosterona. Aunque de eficacia complicaciones de la h ipertensin. Un posible motivo para esa
mxima en pacientes con actividad alla de la renina plasmtica, difere ncia es que las dosis una vez al da no mantiene concen-
el propranolol tambin aminora la presin arterial en individuos traciones sanguneas adecuadas de atenolol. La dosis usual es de
hipertensos con act ividad de renina normal o incluso baja. Los 50 a 100 mglda. Los pacientes con d isminucin de la funcin
bloqueildores ~ pudiesen tambin actuar sobre los adrenorre- renal deben recibir dosis menores.
P
~e l-"tort6 pre.~ i m\ pt i cos pcrifCricos para disminuir la actividau
de 105 nervios slmp:\ticos vasoconstrictOfC: s.
En la hipertensin leve a moderada d prupmnolol produce Nadolol, carteolol, betaxolol y bisoprolol
una diSminucin significativa de la presin arterial sin hipoten-
El nadolo! y el carteolol, antagonistas no selectivos de receptores
sin postural notoria.
13, no presenta n degradacin apreciable y se excretan en u n grao
do considerable en la orina. El betaxolol y el bisoprolol son blo
B. Farmacocintica y dosis queadores selectivos P, degradados principalmente en el hgado,
Vase cuadro 11 2. La bradicardia en reposo y una disminucin pero con vidas medias prolongadas. Por tal raz n, estos frmacos
de la frecuencia cardiaca du rante el ejercicio son ndices del efecto se pueden administrar una vez al d a. El nadolol suele iniciarse a
bloqueador pde propranolol y los cambios en esos parmetros se dosis de 40 mglda, el carteolol a 2.5 mg/da, el bctaxolol a razn
puer.kn usar como guia para regular las dosis; puede administrar- de 10 mgldla y el bisoprolol a 5 mg/da. El aumento en la dosis
se cada 12 h Yse dispone de preparados de liberacin lenta. para oblener un efecto teraputico satisfacto rio debe ocurrir no
mas a menudo que cada cuatro o cinco das. Los pacientes con
C. Toxicidad disminucin de la funcin renal deben recibir dosis correspondien-
temente menores de nadolol y carteolol.
Los principales efectos txicos del propranolol son secundarios a
los bloqueos de receptores 11cardiacos, vascuIare.~ o bronquiales y
se describen con mayor detalle en el capitulo 1O. Las ms importan- Pindolol, acebutolol y penbutolol
les de esas extensiones predecibles de la accin de bloqueadores p
ocurren en pacientes con bradicardia o defectos de la conduccin Pindolol, acebulolol y penbutolol son agonjstas parciales. p. ej .
cardiaca, asma, insuficiencia vascular perifriC'd y diabetes. bloqueadores Pcon alguna actividad simpaticomimtica intrfn-
CUDndo se diswntinu3 el propanolol despus de un uso re- seca. Disminuyen la presin arterial por decremento de la resis-
gular prolongado , ulgunos pacientes pre.~entan un sndrome de tencia vascular y parecen aminorar menos el gasto O la frecuen -
abstinenc ia manifiesto por nerviosismo, taquicardia, aumento cia cardiacos que otros bloqueado res 13. tal vez por sus efectos
de la intensidad de la angina yde la presin arterial. Se ha comu- agonistas significativamente mayores que los antagonistas en
nicado infarto rniocrdico en unos cuantos pacientes. Aunque receptores P1 . Esto puede ser en particular beneficioso para pa-
la incide ncia de esas complicaciones es probablemente baja, el cientes con bradiarrilmias o enfermedad vascular perifrica. Las
propranolol no debe d iscontinuarse en (orma abrupta . El sn - dosis diarias de pindolol se inician con 10 mg; las de acebutolol
drome de abstinencia puede incluir regulacin ascen dente o su- con 400 mg, y con 20 mg las de penbutolol.
persensibilidad de los adrenorreceptores p.
gradan de manera estereoselectiva en el hgado, lo que significa dectibito dorsal. Ocurre retencin de sal yagua cuando se admi-
que sus vidas medias de eliminacin pueden diferir. La vida me- nistran estos f rmacos sin un diurtico y son ms eficac es cuan-
dia promedio es de 7 a 10 h. La dosis usual de in icio de carvedilo l do se utilizan en combinacin con o tros agentes, como un blo.-
para [a hipertensin comn es de 6.25 mg cada 12 h. El carvedi- queado r ~ y un diurtico. que cuando se administran solos. Por
101 disminuye la mortalidad en pacientes con insuficiencia car- sus efectos beneficiosos en varones con sntomas de hiperplasia
diaca y por ello es til en particular en quienes la padecen j unto prosttica y obstruccin vesical tales frmaco s se usan pri nci-
con hipertensin. palmen te en varones con hipertensi n e hiperplasia prosttica
El nebivolol es un bloqueador selectivo ~I con propiedades benigna concomitante.
de vasodilatacin que 110 son mediadas por bloqueo a. El o -
nebivolol tiene efectos bloqueadores 13 1 de selectividad elevada,
en tanto el ismero L causa vasodilatacin; se encuentra en el Farmacocintica y dosis
mercado como mezcla racmica. El efecto vasodilatador puede Las caractersticas farmacocinticas de la prazosin se muestran
ser causado por disminucin en la secrecin endotelial de xido en el cuadro 11 -2. La terazosina tambin se degrada ampliamen-
ntrico por va de la induccin de la si nteta5.'\ endotelial del mis
te, pero presenta muy poco metabolismo de primer paso y tiene
mo xido. Los efectos hemodinmicos del nebivolol, por tanto,
una vida media de 12 h. La doxazosina tiene u na biodisponibiJi-
difieren de los de los bloqueadores ~ puros, porque la resistencia dad intermedia y vida med ia de 22 h.
vascular perifrica dism inuye en forma agud .. (por nebivolol) en la terazosina a menudo puede administrarse una ve- al da,
contraposicin a su aumen to (por los agentes ms antiguos). El con dosis de 5 a 20 mgfda. La doxazosina suele administrarse
nebivolol se degrada ampliamente y tiene metabolitos activos; la una vez al da con inicio de 1 mg/da y aumento hasta 4 mglda
vida media es de 10 a 12 h, pero el f rmaco se puede administrar o ms, segn sea necesario. Aunque el tratamiento a largo plazo
una vez al da. La dosificacin en general se iniC-ia con 5 mglda con estos bloqueadores o: causa relativamente poca hipotensin
y aumento hasta 40 mg, de ser necesario. La eficacia del nebivo- postura!, ocurre un descenso precipitado de la p resin arterial
101 es similar a la de otros agentes antihipertensivos, pero varios
en bipedestacin en algunos pacientes poco despus de que se
estudios comunican menos efectos adversos.
absorbe la primera dosis. Por ese motivo, la primera dosis debe
ser pequea y administrarse al acostarse. Aunque el mecan ismo
de este fenmeno de primera dosis no es claro. se presen ta m~ a
Esmolol menudo en pacientes con dismin ucin de sal y volumen .
El esmolol es un bloqueado r selectivo ~ l que se degrada con ra- Adems del fenmeno de la p rimera dosis, la toxicidad co-
pidez mediante hidrlisis por las esterasas eritroclticas. Tiene una municada de los bloqueadores al es relativamente rara y leve.
vida media breve (9 a 10 min) y se administra por va intravenosa Incluye mareo, palpitaciones, cefalea y lasitud . Algunos pacien -
en solucin constante. El esmolol se administra en general con tes presentan una prueba positiva para el faclor 3ntinucle;:r sri-
una dosis de carga (0.5- 1 mglkg) seguida por su infusin constan - co en tanto reciben prazosina, pero esto no se ha vinculado con
te. La administracin suele iniciarse a razn de 50 a ISO flglkg/ sntomas reumticos. Los bloqueadores al no afectan los perfi-
mino y la dosis aumenta cada 5 min hasta 300 flglkglmin, segn les de lpidos plasmticos de man era adversa y pueden incluso
sea necesario para alcanzar el efecto teraputico deseado. El es- ser beneficiosos, pero no se ha mostrado que esa accin confiera
molol se usa para el tratamiento de la hipertensin transopera- alguna ventaja sobre la evolucin clnica.
toria y posoperatoria, y a vc<es para urgencias hipertensivas, en
particuJar cuando la hipertensin se vincula con taquicard ia.
OTROS FARMACOS ANTAGONISTAS
DE ADRENORRECEPTORES a
PRAZOSINA y OTROS BLOQUEADORES a ,
Los agentes no selectivos, fentolarruna y fenox.Ibenzamina , son
Mecanismo y sitios de accin titiles para el diagnstico y tratamiento del fe ocromocito ma y
en otras situaciones clnicas vinculadas con secrecin exagerada
La prawsina, la terazosina y la doxazosina producen la mayor de catecolaminas (p. ej., la fentolamina puede combinarse: con
parte de sus efectos antihipertensivos por bloqueo selectivo de proprano[ol para tratar el slndrome de abstine ncia de clonidina
adrenorreceptores al en arteriolas )' vnulas. Esos agentes pro- antes descrito) y su farmacologa se describe en el captulo 10.
ducen menos taquicardia refleja cuando disminuyen la presin
arterial que los antagonistas o: no selectivos, como la fentola-
mina. La selectividad de los adrenorrecepto res al permite a la
noradrena1ina ejercer una retroalimentacin negativa sin opo-
VASODILATADORES
sicin (mediada por adrenorrecepto res ~ presinpticos) de su
Mecanismo y sitios de accin
propia secrecin (cap. 6); en cambio, la fen tolarnina bloquea los
adrenorreceptores a presinpticos y postsinpticos con el resul- Esta clase de frmacos incluye vasodilatadores orales, hidrala-
tado de que la activacin refleja de las neuronas simpticas por zina y m inoxidil, que se utilizan para el tratamiento extemo a
los efectos de la fentolamina p roduce mayor secrecin del trans- largo plazo de la hipertensin; los vasodilatadores parenterales,
misor hacia los receptores ~ y una cardioace[eracin correspon- el nitroprusiato, el diazxido y el fe noldopam, que se emplean
dientemente mayor. para tratar urgencias hipertensivas; los antagonistas de los con-
Los bloqueado res a d ismin uyen la presin arterial por d ilata- d uctos del calcio, que se pueden ad min istrar en ambas circuns-
ci n de vasos de resistencia y capacitancia. Corno era de esperar. tancias, y los nitratos, que se usan principalmente en la angina
la presin arterial disminuye ms en posicin erguida que en de pecho (cuadro ll -3).
178 SECCiN TII Frmacos cardi ova.'lCu lar es r rena!e.~
CUADRO 11 -3 Mecanismos de accin pllestas compensatorias cardiovascul arcs (vase el recuadro: Hi-
de los vasodilatadores pertensin resistente y polifarmacia).
M1olCitnlsmos Ejltmpl05
lihM~m de xido ntrico por 1"1 Ntropru.,iato, hidrlllllzM, HIDRALAZINA
tlo rmiKO.OIli!llIi!ndot.lio nitral os,' hstarnina, ac et ilcolina
La hidralazina, un derivado de la hidrazina, dilata las arteriol~
DI!.IY\n u~ in dellngre!O de ca loCo V"erllpllmil, dlltlazem. nifediplna pero no las venas. Ha estado disponible du rante muchos anos..
HlperpolarlZ<lCIn de la membrana Mlnoxldil, dlaz6xldo aunque inicialmente se pens que no era en particular eficaz..
del msculo liso pOl abertura de porque aparece con rapidez laquHII:u.ia ante sus efectos antilti-
lo~ conductos do! potllJio pertensivos. Los beneficios del tratamiento combinado hoy se
reconocen y la hidralazina puede utilizarse de manera mas efi-
Activd n de los receptores de Fcnoldopam caz, en particular ante la hipertensin grave. La combinacin de
dopam!nll
hidralazina y nitratos es beneficiosa en la insuficiencia cardiaa
'VM~mpitulo 12. y debe considerarse en pacientes con hipertensin e insuficien-
cia cardiaca, en especial en estado unidenses de raza negra.
En el captulo 12 se re-visan de nlanera adicional l os vasodi-
lMadores. Todos stos son tiles en la hipertensin, relajan el
msculo liso de las arteriolas y as, aminoran la resistencia vascular
Farmacocintica y dosificacin
sistmica. El nitroprusiato de sodio y los nitratos tambin relajan La hidrala7,ina se absorbe bien y con rapidez; es degradada por el
las venas. La. disminucin de la resistencia arterial y la presin ar- hgado durante el primer paso, de manera que su biodisponibili-
terial media despierta respueslas compensatorias mediadas por dad es baja (en promedio de 25%) y variable entre individuos. Se
los barorreceptores y el sistem a nervioso simptico (fig. 11 -4), degrada en parte por acetilacin, a una velocidad que parece de
as como la renina, la angiotensina y la aldosterona. Como los distribucin bimodal en la poblacin (cap. 4). Como consecuen-
reflejos simpticos estn intactos, el tratamiento con vasodilata- cia, los individuos con acetilaci n rpida presentan un metabolis-
dores no causa hipotemin ortosttica O disfuncin sexual. mo mayor de primer paso, menores concentraciones sanguneas
Los vasodila tadores actuales trabajan mejor en combinacin y menos beneficio antihipertensivo ante una dosis determinada.
con o trOs frmacos anlihipertcnsivos que se oponen a las res- a diferencia de los sujetos con acetilacin lenta. La vida media de
Frmacos
vasodilatadores
!
Disminucin
de la rasistencia
vascular
'"roa
Disminucin
de la excrecin ( 1G) Disminucin
de la presi6n
Aumfmto
de estImulos eferentes
renal
de sodio '\ !
arterial
0
del sistema nerviOsO
simptico
A"moolod,
le secreci6n ...
I ~
G) de renin a
AumOfllo
j
Avmenlo de
Aumento da Aumento ele Aumento de Disminucin de
le resistencia la frecuencia la COnlractildad la capacitancia
de aldosterona " anglolensina 11 ~ vascular cardiaca cardiaca venosa
~1/
sistmica
Retencin 00 sodio,
1
Aumento de Aumento
.!Ium.!!nrodel volumen .. la presin del gasto
plasm.tico arlerial cardiaco
FIGURA 1 1 - 4 Respl.lestu tompenslt oriu 1 los vasodi latadores; base para el t ratamien t o combin ado con b loqueadores ~ y diurticos. 'J) Efecto
bloqueado por 105 diurticos. (V Efecto impedido por 105 bloqueadores p.
CAP(TIJLO II Frmacos antihipertensivos 179
N - NH2
H
Toxicidad
Hidrslazina Ocurren taquicardia, palp itaciones, angina y edema cuando las
dosis de bloqueadores ~ y diurticos son inadecuadas. La cefa-
lea, sudacin e hipertricosis, esta hima, en especial. molesta en
La dosis usual es de 40 a 200 mg/da. La mayor se seleccion las mujeres, son relativamente frecuentes . El minoxidil ilustra
como aquella en la que hay una peque a posibilidad de pre- cmo la toxicidad en una persona puede convertirse en el t rata-
sentar un sndrome similar al lupus eritematoso, descrito en miento de otra. El minoxidil tpico se usa como estimulante del
la siguiente seccin. Sin embargo, las dosis mayores prod ucen crecimiento piloso para la correccin de la alopecia.
vasodilatacin ms intensa y se pueden usar si es necesario. La
dosis cada 12 u 8 h provee un control constante de la presin
arterial. NITROPRUSIATO DE SODIO
El nitroprusiato de sodio es un vasodilatador potente de admi-
Toxicidad nistracin parenteral que se usa para tratar las urgencias hiper-
Los efectos adversos ms frecuentes de la hidralazina son cefalea, tensivas, as como la insuficiencia cardiaca grave. El nitroprusia-
nusea. ano rexia, palpitaciones, sudacin y rubor. En pacientes lo dilala los vasos sanguneos arteriales y venosos, disminuye la
con cardiopata isqumica, la taquicardia y la estimulaci n sim- resistencia vascular perifrica yel retorno venoso. Esas accio nes
ptica refleja pueden provocar angina o arritmias isqumicas. ocurren como resultado de la activacin de la cicJasa de guanila-
Con dosis de 400 mg/dla o ms hay una incidencia de 10 a 20%. to, ya sea por emisin de xido ntrico o por estimulacin directa
sobre todo en personas con acetilacin lenta del frm aco, de un de la enzima. El resultado es una mayor concentracin de cGMP
sndrome caracterizado por artralgias, mialgias, exantema y fie- intracelular, que relaja al msculo liso vascular (fig. 12-2).
bre, que simula e1lupus eritematoso. El sndrome no se relacio- En ausencia de insuficiencia cardiaca, la presin arterial
na con dao renal y se revierte al discontinuar la hidralazina. La disminuye po r menor resistencia vascular. en tanto el gasto
neuropata perifrica y la fieb re por frmacos son otros efectos cardiaco no cambia o dism inuye ligeram ente. En pacientes con
adversos graves pero muy poco comunes. insuficiencia y bajo gasto cardiacos, este ltimo suele aumen-
tar por la reduccin de la poscarga.
MINOXIDIL >NO
c~t-7~
El minoxidil es un vasodilatador muy eficaz por va o ral. Su efec-
to resulta de la abertura de los conductos de potasio en las mem-
/r/
branas del msculo liso por el sulfato de minoxidil. su metaboli-
to activo. El aumento de la permeabilidad al potasio estabiliza la
membrana en su potencial en reposo y hace menos probab.le una
contraccin . A semejanza de la hidralazina, el minxidil dilata
las arteriolas pero no las venas. Debido a su mayor efecto antihi- CN- I CN-
OMinoxldll
con lentitud por el rin.
El nitroprusiato disminuye en forma rpida la presin arterial
y sus efectos desaparecen en 1 a 10 min despues de discontinuar
su administraci n. El frmaco se inyecta por va intravenosa en
ISO SECCIN 1II F\,rmacos atrdioV'aS(ubres y renales
solud n. El nitroprusialo de sodio en solu,in acuosa es sensi- pliamente ti la albmina srica y tejidos vasculares. El diazxido
ble n 111 1m:, por 10 que debe prepararse antes de cada administra- se degrada en forma parcial; sus vas metablicas no estn bien
ci n y cubrirse con malerial opaco. Se recomienda cambiar las definidas. El resto se excreta sin cambios. Su vida media es de
soluciones adm inislnl.l.las despus de vnrias hora&. La dosis por casi 24 h, pero no est bien establecida la relaci n entre la con-
lo general se inicia con 0.5 ~g1 kgl m i n y puede a umenta r hasta centracin sangulnea y la accin hipotensom. El efecto de dis-
10 Ilglkglrnin ~egWl sea necesario pam controlar la presin arte- minuci n de la presin arterial despus de Wla inyecci n rpida
rial. Lu velocidades de infusin ms altas, 5i continan por ms se establece en 5 mln y dura 4 a 12 h.
de 1 h pudea causar lo.,.icidad. Debido a su eficacia y rpido Cuando se introdujo al mercado por primera vez el diazxi-
inIcio de efecto, el nitroprusiato se administra por bomba de do, se recomendaba una dosis de 300 mg por inyeccin rpida.
Infu~t6n con vigil anctll continua de la presin arterial a travs Parece, no obstante, que se puede evitar la hipotensin excesiva
de un registTll por cl\tter intraarterial. con el inicio de pequeas dosis (50 a 150 rng). De ser necesario,
se pueden repetir las dosis de 150 rng cada 5 min hasta que la
presin arterial descienda de manera satisfacto ria. Casi todos los
Toxicidad pacientes responden a un mximo de tres o cuatro dosis. De ma-
Adems de la disminucin excesiva de In presin arterial, la neraalternativa, el diazxido se puede administrar por infusin
toxicidad ms grave tiene rcln ~ in con la acumulacin de cia- intravenosa a velocidades de 15 a 30 mg/m in . Debido ti la menor
nuro; acidosis metablica, arritmias, hipotensin excesiva y la unin a pro tenas, ocurre hipotensi n despus de pequeas do-
muerte. Ha ocurrido en pocos casos tox.icidad despus de dosis sis en personas con insufi ciencia renal crnica y deben ad minis-
relativamente baja con nitroprusiato que sugiri un defecto en trarse dosis menores a esos pacientes. Los efectos de hipotensin
el metabolismo del cianuro. La ad ministracin de tiosulf.. to de del diazxido son tambin mayores cuando se trata antes a los
sodio como donador de azufre facilita el metabolismo del cianu - pacientes con bloqueadores ~ para evitar la taquicardia refleja r
ro. La hidroxocobalami na se combina con el cianuro para fo r- el aumento vinculado en el gasto cardiaco.
mar cianocobalamina, que no es txica. Ambos se recomiendan
co mo profilaxis o tratamiento del envenenamiento por cianuro
durante la adm inist.raci n de nitroprusiato. Eltiocianato se pue- Toxicidad
de acumular d urante la administracin prolongada del frma- La toxicidad ms significativa del diazxido es la hipotensin
co, por lo general de varios das, en particular en pacientes con excesiva, lo q ue da como resultado la recomendacin de su
insuficiencia renal que no excretan tiocianato a una velocidad uso a dosis fija de 300 mg en todos los pacientes. Tal hipoten-
normal. La toxicidad del tiodanalo se manifiesta por debilidad, sin ha producido apopleja e infarto miocrdico. La respuesta
de:;orienlllcin, psicosis, espasmos musculares y convulsiones y simptica refleja puede provocar angina, datos electrocardio-
el diagnstico se confirma al encontrar concentraciones sricas grficos de isquemia e insuficiencia cardiaca en pacientes con
mayores de 10 mgl l OO mI. Rara vez. ocurre hipotiroidismo tar- cardiopata isqumica, por lo que debe evitarse el diazxido en
dio por inhibicin de la captacin de yodo por el tiocianato en esa circunstancia.
la tiroides. Tambien se ha comunicado metahemoglobinemia El diazxido inhibe la secreci n de insulina deJ pncreas (ta.l.
durante la infusin de nitroprusiato. vez por abertura de los conductos de potasio en la membrana de
la celula P) y se utiliza para tratar la hipoglucemia secundaria a
un insulinoma. En ocasiones la hiperglucemia complica el uso
DIAZOXIDO del diazxido, en particular en personas con insuficiencia renal
A diferencia de los diurticos tiazidkos relacionados estruc-
El diazxido es un dilatador arteriolar eficaz de accin relativa- turalmente. el diazxido produce retencin renal de sal y agua.
mente prolongada y administracin parenteral, que en ocasio- Sin embargo, como el f rmaco se usa tan slo durante periodos
nes se usa para tratar urgencias hipertensivas. La inyeccin de breves esto rara vez constituye un problem a.
diazxido produce una cada rpida de la resistencia vascular
sistmica y la presin arterial media en relacin con taquicar-
dia sustancial y aumento del gasto cardiaco. Los estudios de ese FENOLDOPAM
mecanismo sugieren que impide la contraccin del msculo liso
vascular por abertura de los conductos del potasio y estabiliza- El fenoldopam es un dilatador arteriolar perifrico que se utiliza
cin del potencial de membrana en el nivel de reposo. en urgencias hipertensivas e hipertensin posoperatoria. Acta
principalmente como agonista de receptores de dopam ina, DI'
lo que produce dilatacin de las arterias perifricas y natriuresis.
aI
N~CH' El producto comercial es una mezcla racmica donde el ismero
(R) media la actividad farmacolgica.
NH El fenoldopam se degrada con rapidez, sobre todo por con-
el ~ s""""" jugacin. Su vida media es de 10 mino El frmaco se adm inistra
o,
por inyeccin intravenosa continua en solucin. El fenoldopam
Diazllido
se inicia a dosis baja (O. l llglkglmin) y se titula despus en for-
ma ascendente cada 15 a 20 min hasta un mximo de 1.6 .g/kgf
min o hasta que se logra la disminucin deseada de la presin
Farmacocintica y dosificacin arterial.
Desde el punto de vista qumico el diazxido es sim ilar a los diu- Como con otros vasodilatadores directos. la principal toxici-
rticos tiazdicos pero no tiene actividad diurtica. Se une am- dad es taquicardia refleja, cefalea y rubor. El fenoldopam tam-
CAPITULO 11 Frmacos antihipertensvos 181
bin aumenta la presi n intraocular y no se utiliza en pacientes o aumenta el gasto card iaco en la mayora d e los pacien tes q ue
con glaucoma. reciben dih idropiridinas. El verapamil tiene el efecto depre-
sor mximo sobre el corazn y puede aminorar la frecuencia
y gasto card iacos. El dilt iazem tiene acciones intermedi as. La
ANTAGONISTAS DE LOS CONDUCTOS farmacologia y toxicidad de estos f rmacos se revisa con ma-
DELCALC/O yor detalle en el captulo 12. Las dosis de antago nistas de los
cond uctos del calcio utilizados para tratar la h iperte nsin son
Adems de sus efectos antianginosos (cap. 12) y antiarrtmicos similares a las correspondientes para el tratami ento de la angi-
(cap. 14), los antagonistas de los conductos del calcio tambin na. Algunos estudios epide miolgicos sealan un mayor riesgo
dis mi nuyen la resistencia perifrica y la presin arterial. Su me- de infarto m iocrdico o mortalidad en pacientes que reciben
canismo de accin en la hipertensin (yen parte en la angina) nifedipina de accin breve para la hipertensin. Por lo tanto,
es de inhibicin del ingreso del calcio a las clulas de msculo se recomienda no usar dihidropiridinas orales de accin breve
liso arteriales. en d icho trastorno. Los antagonistas del calcio de liberacin
El verapamil, el diltiazem y los integrantes de la fam iHa de sostenida o aq uellos con vidas medias prolongadas proveen un
dihidro piridinas (arnlodipina, felodipina, isradipina, riicar- control constante de la pres in arterial y son ms apropiados
dipina, nifedipina y nisoldipina) son equivalentemente efica- para el tratamiento de la hipertensin crnica. La n icardipina y
ces para disminuir la p resin arterial yen la actualidad m uchas la c1evid ipina in travenosas estn d isponib les para el tratamien-
frmulas cuenlan con aprobaci n de uso en Estados Unidos. La to de la h ipertensin cuando no es fact ible el tratam iento oral;
clevidipina es un miembro reciente de este grupo formulado el verapamil parenteral y el diltiazem tambin pueden usarse
slo para uso intravenoso. para la misma indicacin. La nicardipi na por lo general se ad-
Las dife rencias hemodin micas entre los antagonistas de los ministra en solucin a velocidades de 2 a 15 mglh. La c1evidipi -
conductos del calcio pueden influ ir en la seleccin de alguno na se inyecta con 1 a 2 mglh al inicio y avance hasta 4a 6 mglh.
en particular. La nifedipina y otros frmacos dih idro piridn i- T iene un rpido inicio de accin y se utiliza en la h ipertens in
cos son ms selectivos como v3sodilatadores y tienen menor aguda que se presenta durante la intervencin quirrgica. Se
efe<:to depresor cardiaco que el verapamil y el diltiazem. La ha utilizado n ifedipina o ral de accin b reve en el tratamiento
activaci n simptica refl eja, con taquicard ia ligera, mantiene de u rgencia de la h ipertensin grave.
INHIBIDORES DE LA ANGIOTENSINA - - - - - - - - - - -- -
La renina, la angiotensina y la aldosterona tienen participacin Hay un sistema paralelo de generacin de angio tensina en
importante en al menos algunas personas con hipertensin esen- varios otros tejidos (p. ej., co razn) y puede ser causa de cambios
cial. Casi 20% de los pacientes con dicho tr astorno presenta una trficos, como la hipertrofia cardiaca. La enzima convertidora
cifra inadecuadamente baja y 20% tienen actividad de ren ina in volucrada en la sntesis de la angiolensina II hslica tambien se
plasmtica inapropiadamente alta. La p resin arterial en pacien- inhabilita por los inhibdores de la ACE.
tes con hipertensin con ren ina alta responde bien a frmacos Tres clases de frma cos actan de manera especfica en el
que interfieren con el sistema, lo que respalda la participacin sistema renina-angiotensina: inhibidores de la ACE: los inhibi -
del exceso de renina y angiotensina en ese grupo de individuos. dores competitivos de angiotensina en sus receptores, incluidos
losartn y otros an tagonistas no peptfdicos, y el al iski rcllo, un
antagonista de renina con actividad por va oral (cap. 17). Un
M ecanismo y sitios de accin cuarto grupo de frmacos, d de inhibidores del receptor de al
La secrecin de renina por la corteza renal se estimula por d is- dosterona (p. ej . espironolactona, eplerenona) se revisa con los
minucin de la presin arterial, estimulacin neural simptica y diurticos. Adems, los bloquC".Idores 13. como se seal an tes,
disminucin del aporte de sodio o aumento de la concentracin p ueden disminuir la secrecin de renina.
de sodio en el tbulo renal distal (cap. 17). La renina acta sobre
el angiotensingeno para la liberacin d el de<:apptido precur-
sor inactivo, angiotensina 1, que se co nvierte entonces, pri nci- I)I!HIBIDORES DE LA ENZIMA
palmente por la accin de la ACE endotelial, en el oclapptido CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ACE)
vasoconstrictor arterial, angiotensina II (fig. ll -S), que a su vez
se transforma en la glndula suprarrenal en angiotensina 111. El cap topril y otros frmacos de esta clase inhiben a la dipep-
La angiotensina 11 liene actividad de vasoconstriccin 'f reten- tidasa de peptidilo, enzima convertidora que hidroliza la an -
cin de sodio. Las angiotensinas 11 y 1II estimulan la secrecin giotensina I en angiotensina lJ y (bajo el no mbre de cin inasa
de aldosteron a. La angiotensina puede contribuir a mantener la plasmtica) inactiva a la bradicinina, un potente vasodilatador
resistencia vascular elevada en estados de hipertensin vincula- que acta al menos en parte por estimulacin de la secrecin de
dos con actividad alta de la renina plasmtica, como la estenosis xido ntrico y prostacicUna. La actividad hipote nsora del capto-
arterial renal, algunos ti pos de nefropala intrnseca y la h iper- pr es resultado de una accin inhibitoria sobre el sistema de
tensin maligna, as como en la hipertensin esencial despus renina-angiotensina y una estimulante del sistema de calicrena-
del tratamiento con restriccin de sodio, diurticos O vasodila- cinina (fig. 11-5). Se ha demostrado este ltimo mecanismo por-
tadores. Sin embargo, incluso en estados de hipertensin con que un antagonista de receptores de bradicinina, icatibant (cap.
renina baja estos frmacos pueden aminorar la presin arterial 17) obstaculiza el efecto de disminucin de la presin arterial
(vase ms adelante). del captop ri!.
182 SECCIN m Frmacos cardlovnsculnrc.<> y renales
R";""-0--.,---,-~ C,H,,,;n, 1
1
Angiotensina I
1 AIi~kireno )
Ir
- - - -->.
Bradlclnlna - - - - .
Aumento de la
snle~is de
prostaglandina9
AngiOtensina It Melabolitos
inactivos
~ARB~
Vasocon striocin S&Creci6n Vasodilatacin
de al'closterona
Espironolactona,
1
Aumento de la resistencia
1
Aumento de la retencin
eplerenOlla
1
Disminucin de la resistencia
vascular sistmica de sodio yagua vascular perifrica
~/ 1
Au mento da la Disminucin de la
preSin arterial presin ar terial
FIGURA 1 ' -5 Sitios de accin de los frmacos que Interfieren coo el sistema de renina-angiotenslna-aldosterona, ACE, enzima convertidora de
angiotensina; ARB, antagonistas de los receptores de angiotensina.
El enalapril es un prof rmaco oral que se convierte por hi- disminuyen la proteinuria y estabilizan la fu ncin renal (inclU50
drlisis en u n inhibidor de la enzima convertidora, enalaprilat, en ausencia de disminucin de la presi n arterial). Ese efecto
con efectos similares a los del captopriL El enalaprilat est dis- es en especial valioso en la di.abetes y estos frmacos ahora se re-
ponible slo para uso intravenoso. principalmente en urgencias comiendan para tratar dicha enfermedad, incluso en ausencia de
hipertensivas. Ellisinopr il es un derivado de lisina del enalapri- hipertensin. Tales beneficios probablemente provien en de una
lat. Otros frmacos de esta clase de accin prolongada son bena- mejor hemodinmica intIarrenal, con disminucin de la resis-
zepril, fo sinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril tencia de arteriolas eferentes glomerulares y la resultante corres-
y trandolapril. Todos son profrmacos como el enalapril y se pondiente de la presin capilar lntraglomerular. Los inhibidores
convierten en agentes activos por hidrlisis, principalmente en de la ACE tambin se aprobaron como extremadamente tiles
el hgado. para el tratam iento de la insuficiencia cardiaca y despus del in-
Los inhibido res de la angiotensina 11 disminuyen la presin farto miocrdico y hay pruebas recientes de que los inhibidores
arterial principalmente por decremento de la resistencia vascu- de la ACE disminuyen la incidencia de diabetes en pacientes con
lar perifrica. El gasto y frecuencia cardiacos no cambian de ma- alto riesgo cardiovascular (cap. 13).
nera significativa. A diferencia de los vasodilatadores di rectos,
estos agentes no caU5an activacin simptica refleja y se pueden
usar con seguridad en personas con cardiopata isqumica. La Farmacocintica y dosificacin
ausencia de taquicardia refleja puede ser causada por un reajuste En el cuadro 1) 2 se incluyen los parmetros fa rmacoci nticOi
descendente de los baro rreceptores o aumento de la actividad y las recomendaciones de dosis del captopriJ. Las concentracio-
parasimptica. nes mximas de enalaprilat, el metabolito activo del enalapril, ~
Si bien los inhibidores de la enzima convenidora de angia- presentan 3 a 4 h despus de la dosis de enalapril. La vida media
tensina son ms eficaces en condiciones vinculadas con activi- de ste es de casi 11 h ysu dosis usual es de 10 a 20 mg. una odos
dad alta de ren ina plasmtica. no hay una buena correlaci n en- veces al da. El lisinopril tiene una vida media de 12 h. Las dosis
tre sujetos en la actividad de la renina plasmtica y la respuesta de 10 a 80 rng una vez al da son efi caces en la mayora de los
antihipertensiva. De acuerdo con ello es innecesario ajustar de pacientes. Todos los inhibidores de la ACE, excepto fos inopril
manera dirigida la renina. y moexipril, se eliminan de manera principal por los riones;
Los inhibidores de la ACE tienen un a participacin, en par- las dosis de esos frmacos deben disminuirse en pacientes con
ticular, til para tratar pacientes con ncfropatia crnica, porque insuficiencia renal.
CAPITULO 11 Frmacos antihipertensivos 183
- -
- - - - - - - - - - -- -
184 SECCIN 111 Frmacos cardiovasculares y renales
Es d eseable la mono tera pia (trata miento con un solo f rmaco) en plazo indica su uso. Muchos est ud ios de la enzima convertido ra de
la hipertensi n debido a que e l cumplimiento posible mente sea inhibid ores de la a ngiote nsina tACE) comu nican una d ismi nucin
mejor y e l costo me nor, y tam bin porq ue en algu nos casos los mxi ma de menos de 10 mmHg de la presin arterial . En pacie ntes
efectos ad ve rsos son me nos. Sin e mba rg o, la mayora de pacie ntes con hipertensi n e n etapa 2 (>1 60/100 mm Hg) esto es inadec ua-
con hipertensin req uiere d os o ms frma cos, prefere nteme nte d o para preven ir todas las secue las de la afeccin, pero los inhi-
que acten por d ife rentes meca nismos (polifarmacia). De acue rdo bidores de la ACE conllevan importantes beneficios a largo plazo
con alg unos clc ulos, hasta 40% de los pacientes puede n respon- para prevenir o d isminuir la nefropatia en personas con d iabetes y
de r inadecuadame nte incl uso a dos agentes y se les co nsidera co n disminuir la insuficiencia cardiaca.
"hipertensi n resiste nte". Alg unos de esos pacientes presentan hi- Finalmente, la toxicidad de a lg unos f rmacos eficaces impide su
pertensi n secundarla tra ta ble que se ha pasado por alto, pero la uso a las dosis mximas. Se ha criticado el uso amplio indiscrimi-
mayorfa no, y se requie ren tres o ms fnnacos. nado de bloqueadores I!, porque varios estudios clnicos g ra ndes
Un motivo pa ra la polifa rmacia en la hipertensin es q ue la ma- indica n que algu nos miembros de l gru po, p. ej., metoprolol y car-
yor pa rte de los frmacos provoca mecanismos compensatorios ve dllal, bri ndan un mayor benefic ioso qu@otros,p. ej., ate noloI. Sin
reg ulatori os para ma ntener la pres in arteri al (vanse fig uras 6-7 embargo, todos los bloq ueadores J3 parece n co nllevar beneficios
y' 1-1), que pud iesen limita r no toriamente su efecto. Por ejemplo, similares de d isminucin de la morta lidad despus del Infa rto mio-
los vasodi latado res como la hidralazina producen un decre men- crd ico, por lo que estos frmacos estn particular mente ind icados
to significativo de la resiste ncia vascular pe rifrica, pero provocan e n pacientes con un infarto e hiperte nsin.
una taq uicardia compe n~ toria nte n~ y rete ncin de ~ I y ag ua En la prctica clnica, cuando la hiperte nsin no responde ade-
(fig. 11-4), que son capaces de casi revertir por completo su efecto. cuadamente a un esque ma de un frmaco, se ag rega un segundo
r.
La adicin de un bloqueador impide la taq uicard ia; la ad icin de una clase d ife rente con un mecanismo de acci n d iverso y pa-
de un d iurtico (p. ej., hidroclo rotiazida) impide la rete ncin de sal trn dis imil de toxicidad. Si la res puesta es an inadecuada y se
yagua. En efecto, los t res frmacos aumenta n la sensibilidad del sabe que e l cumplimiento es bue no, deberla ag regarse un terce r
apara to ca rd io vascular a la a ccin de los otros. f rmaco. Si t res frmacos son inadecuados (por lo genera l con la
Un segundo motivo es q ue a lgunos f rmacos tie ne n slo una inclusin de un d iurtico) puede ser necesaria la restriccin de so-
leve eficacia mxima, pero la d isminucin de la morbilidad a largo d io de la dieta y un frmaco adicional.
La e ncefalopata h ipertensiva es una manifestacin com n de terial debera cambia rse a an tih ipertensivos orales, porque e llo
la hipertensin m aligna. Su cuadro clnico consta de cefalea in- permite una terap utica ms constante a largo plazo de la h i-
tensa, confusin m ental y aprensin. La visin borrosa, n usea pertensi n. El propsito del t ratam iento en las primeras horas
y vmito y los dficit neurolgicos focales son frecuentes. Sin o dias no es la normalizacin complela de las cifras de presin
tratam ie nto, el sndro me p uede ava nzar d ura nte un periodo de arte rial, debido a q ue la h iperte ns i n crnica se vincula con
12 a 48 ho ras has ta las convulsiones, el estupo r, el coma e inclu- cambios autorregulato rios en el riego sangu neo cerebral. As.
so la muerte. la rpida no rmalizaci n de la presin arterial puede llevar a una
hipope rfusin y da o cerebrales. Es ms. la presin a rte rial de-
be ra d ism inui rse por casi 25%. con ma ntenim ie nto de la cifra
Tratamiento de las urgencias hipertensivas d iastlica a no menos de 100-110 m mHg. Posteriormen te se
pu ede d isminui r la presin arterial hasta cifras no rmales con el
El trata miento general de las urge ncias hiper tensivas requiere uso de medicamen tos orales du rante varias semanas. El frmaco
vigila ncia del pacie nte en una un idad de cuidados intensivos de uso ms frecuenle para t ratar las urgcncias hipc rtc nsivas es e l
con reg is tro contin uo de la presin arterial. Deben vigilarse c ui- vasodilatado r, n itro prusiato de sodio. O tms f rm ulas pare nten -
dadosamente la ingestin y exc reci n de liquidas y determ inar les que puede n ser eficaceS incluyen fenoldopam, nlt rogllccri na.
el peso corpo ral a d iario, como ndices del volumen de liquido labetalol, antllgon i sta.~ de los co nductos del La.ldo, dia zxJdo e
corporal total d ura nte el tratamie nto. hidralazina . El esmolo l se usa a menudo para t ra ta r la hiperte n
Se usan medicamentos anlihipertensivos parellterales para s i n tra ns y posnperatoria. Los d iurticos, com o la fll ro~midn.
d ism inuir rpido la presin arte rial (en u nas c uan tas ho ras); tan se administra n para preve nir la cxpansi n de vclumcn que suele
pronto como se alcance un control razonable de la presi n ar- ocurrir dura nte la administraci n de vasodibtadorc.'I pOl f'ntcS.
- - - ----- - -- .-
------ ------------------------- -
186 SECCIN ITT Frmacos cardiovasculares y renales
Farmacodntica,
Subclase Metanismode accin Efectos ApHcadonesdinicas toxicidad, interacciones
DIUR~TICOS
BLOQUEADORES el
Prazosina Bloquean selectivamente a Impiden la vasoconstr icc in Hipertensin hiperplasia Oral Toxicidad:
105 adrenorreceptores al simpMica dism inuyen el tono prosttica benigna hipotensin ortosttca
Terazosina
del msculo liso prosttico
Doxazosina
BLOQUEADORES ~
Metoprolol, otros Bloquean reCepto res ~ I ; Impiden I<i estimulacin ca rdiaca Hperten~in 1 Vase captUla 10
el caNediloltambin simptica dtsminuyerda Insuficiencia cardaca
Ca(vedilol
bloquea receptores ci. secrecin de renina
ProprClJlolol: prototipo de bloqueador fJ no selectivo
Arenolol: bloqueador selectivo {J, inuy ampliamente usado; se asegura que tiene menor toxicidad en el sistema nervioso-central
VASODILATADORES
Verapami l Bloqueo no selectivo de Aminoran la frecuencia y el Hipertensin, angina, Vase captulo 12
conductos del ca lcio del gasto cardiacos. disminuyen la arritm ias
Diltiazem
tipo l resistencia vascu lar
Nifedipina Bloqueo de condud05 Disminuyen la resistencia Hipertensin Vase captulo 12
del ca lcio vasculares > vasc ular
Amlodipina, otras
con ductos del calcio
dihidropiri dinas
ca rdiacos
Hidralazina Causa emisin de xido Vasodilata cin. disminuye la Hipertensin el minoxidil Oral: Toxcidad: angina,
ntri co resisten cia vascular .Ias arteriolas tambin se usa para tratar taquicardia . hidralazina:
son ms sensibles que las ve nas . la prdida de cabe llo sndrome similar al lupus
taqu ica rdia refieja eritematoso
Minoxidil Metabolito que abre Minoxidil: hipertricosis
condudos de K en el
mscu lo Iso vascula r
11I
CAPITULO 11 Frmacosanlih ipertensivos 187
FlIrmacodnticll,
Subdase Meca nlsmode a ce ion ffOOQS . Ap licaciones c!nieas toxicidad, jnter.(lU:UJ"c~
- -- - " " .
AGENTES PARENTERALES
Nitroprusla to Libera xido ntrico Vasod ilatacin po tente Urgencias hipertenslvas Pa renter~l. durac ill breve
INHIBtDOR DE RENINA
Aliskireno Inh ibe la actividad Disminuye la anglotenslna I y 11 Y Hi pertensi n Oral Toxiddad:
e n.lim.itica de la renlna la a ld osterona hlperpotasie mia, a[eraci6n
renal. terargeno potencial
. P.
. R..
E. S. .
E. N
. .T. .
A .C. .
I .O. .
N. E
..S. .D
. .I. S. .
P. O
. .N. .
I .B. .
L.E. S
. . . . . . . .. . . . . . t" \:\
BLOQUEADORES NitdoIol (genr"lco, (orgard)
Oral: compri midos & 20, 40, 80. 120, 160 mg
~
DE ADRENORRECEPTORES ~ Nebivolol (Bystolic)
Oral: comprimidos d~ 2.5, 5, 10 mg
Acebutolol (gen. rico, Sectrall
Oral: cpsub s de 200, 400 rug Penbutolol (Levatol)
Oral: comprimidos d e 20 mg
Ate nolol (genrico, Tenonnin)
Oral: comprimidos de 25. so.
100 mg Pindo~ (genrico, Visken)
Par~nteral: 0..5 mglml pan inya:cin Oral: comprimidos de 5, 10 mg
Betaxo lol (Kerlon e) Proprano lo l (genrico, tnderalJ
Oral: comprimidos d~ 10, 20 mg Oral: comp ri mid06 de 10, 20. 40, 60, SO, 90 mg; solucin oral 4, 8 mglml:
Intensol, so lucin de 80 mglml
Blsop rolol (Zebeta)
Oral de liberacin prolongada (gentico, Inderal LA): cpsulas de 60.
Oral: comprimidos de 5, 10 mg
SO, 120, 160 mg
Carteolol ((artrol) Parenteral: 1 mglm[ para inyeccin
Ond: comprimidos de 2.5, 5 mg
Timolot (gen ricO, 8Iocadr!")
CafVedilollCor"9l O ral: comprimidos S, 10,20 mg
Oral: wmpri midos de 3, 125, 6.5, 12..5, 25 mg;
cpsulas de liberaci n pro longada de 10, 20,
40,80 rng
FRMACOS SIMPATICOLITICOS
Esmolol (8reviBloc)
Parenteral: 10, 250 mglml para inyeccin DE ACCiN CENTRAL
Labetlllol (~lco, Nonnodyne, Trandate Oonldlna Ipnkico, Catapres)
O ral: comprimidos d~ 100, 200, 300 mg Oral: compri midos d~ 0. 1, 0.2, 0.3 mg
Parenteral: 5 mglml para in ya:cin Transd~rmca (Catapr~ 1TS): parches que lb>eran
Metoprolol (genrIco. Lopressor) 0. 1,0.2, 0.3 mgl24 horas
Oral: comprimidos de SO, 100 mg Guanabenz (gen rico, Wytensin)
Oral: comprimidos de liberacin prolongada Oral, comprimidos dt 4, 8 mg
(Torpol XL): 25, SO, 100, 200 mg
Guanfa ci na (Tenex)
Parentera!: L rnglml para Inyeccin
Oral: comprimi dGS d e 1, 2 mg
188 SECCi N II [ Fr macos cardiovasc warl"$ y ren ales
Vasodilatadores
y tratamiento de la angina
de pecho
Bertram G. Katzung, MD, PhD
YKanu Chatterjee, MB, FRCP
CASO CLN I CO
Un varn de 74 aos acude al mdico por sensacin de o pre- de interrumpir la marcha. En el supuesto de que el diagnsti-
sin en la cara anterior del trax al caminar mas de una cua- co exacto es angina clsica: qu tratamientos mdicos habr
dra. La molestia es difusa y no localizable; en ocasiones irradia que emprender para aplacar el dolor agudo de un ataque, para
al maxilar inferior, El sntoma es ms intenso cuando camina evitar ataques futuros y para disminuir las posibilidades de
despus de ingerir alimentos. pero cede en trmino de 2 a 3 min coagulacin de la sangre?
La cardiopata isqumica es el cuadro cardiovascular ms co suele ocasionar dolor. De hecho, la reserva coronaria dism inuye
mn en pases desarrollados, y la angina de pecho el trastorno en los pacientes en cuestin, a causa de d isfuncin endotelial, y
ms fre cuente que proviene de isquemia hstica, en que se utili- como consecuencia, puede surgir isquemia del miocardio con
zan los vasodilatadores. Su nombre denota el dolor retroeslernal menores necesidades de oxigeno. En algunas personas, no siem -
causado por acumulacin de metabolitos como consecuencia de pre se acompaa la isquemia de dolo r, con lo cual surge un cua-
isquemia del miocardio. Los compuestos bsicos para el alivio d ro Yasintomtico" o Yambulatorio" de isquemia. En la angina
inmediato de la angina son los niuatos orgnicos, por ejemplo, la variante el aporte de oxgeno disminuye como consecuencia de
nitroglicerina. Tambin es importante otro grupo de vasodila- vasaespasmo coronario reversible.
tadores, los antagonistas de conductos de calcio, especialmente La angina inestable, Wl sndrome coronario agudo, surge
con fin preventivo, y los antagonistas ~ que no son vasodila- cuando los episodios de angina acaecen en el reposo y se advierten
tadores, pero que tambin son provechosos para ese objetivo. cambios en el carcter, la frecuencia y la duracin del dolor re-
Nuevos frmacos estn en investigacin e incluyen aquellos que troesternal, y tambin se modifican los fa ctores desencadenantes
modifica n el metabolismo del miocardio e inhibido res selectivos en personas cuya angina habia sido estable. La angina inestable es
de la frecuencia cardiaca. causada por episodios de hipertona de arterias coronarias epicr-
La causa ms frecuente de angina es la obstruccin ateroma- dicas o por microcogulos de plaquetas que surgen muy cerca de
tosa de vasos coronarios de gran calibre (angina de esfuerzo o la placa ateroesclertica. En muchos de los casos, el mecanismo
clsica). Sin embargo, el espasmo transitorio de ronaslocaliza- en que d isminuye el fl ujo intravascular es la fonnacin de trom-
das de dichos vasos, que por lo comn proviene de algn atero- bos no oclusivos lbiles, en el sitio en que hay fisuras O lceras
ma oclusivo, tambin puede ocasio nar isquemia y dolor intensos de la placa. La evolucin y el pronstico de la angina inestable
del miocardio (angina vasoespstka o variante); esta ltima ha son variables, pero este subgrupo del sndrome coronario agudo
recibido tambin el nombre de angina de PrinzmetaL conlleva un elevado riesgo de infarto del miocardio y muerte y se
La causa primaria de la angina de pecho es el desequilibrio le considera una situacin de urgencia mdica.
entre las necesidades de oxigeno por parte del miocardio, y el En teora, el desequilibrio entre el aporte de oxigeno y la nece-
oxgeno que recibe a travs de la sangre de 105 vasos coronarios. sidad que tiene de l el miocardio puede corregirse al disminuir
En la angina clsica surge el desequilibrio cuando aumentan las la necesidad de oxgeno o aumentar su aporte (por aumento del
necesidades de oxigeno por el m iocardio, como ocurrirfa d u- flujo coronario). En la angina de esfuerzo es posible d isminuir la
rante el ejercicio y no se incrementa en form a proporcional la necesidad de oxgeno al aminorar el trabajo del corazn, o con
corriente sangunea por las coronarias. La isquemia resultante base en los datos de estudios recientes, al desplazar el metabolismo
191
- --- -----
---- - ------------------------------- - - -------
192 SEC CIN Tll Frl rmncos ca rdiova~culares y renales
dd mIocardio u Sllstratos qlle necesitan una menor cantidad de Factores determinantes del flujo arterial
o~dgeDo por unidad dd trifosfato d~ ad~ n osin a (ATP; admosine
triplfOsphare) producido. Por otra parte, en la angina variante hay coronario y el aporte de oxgeno
espasmo de vasos coronarios que p uede ser revertido por nitratos al miocardio
o antagonistas de los conductos d~ calcio. Han asumido impor-
El incremento de la necesidad de oxigeno por parte del corazn
t<'lnd<'l extraordinaria lo.~ frmacos hipolipemiantes y en particular
normal se satisface por el aumento del flujo sanguneo corona-
1M "eSIArlnus" en el tratamiento a largo plazo de la enfermedad
rio; este ltimo guarda relacin directa con la p resin de per-
ulcroesc1ertica (cap. 35), En la angina i.nestable se emprenden me-
fusin (presin artica diastlica) y la duracin de la distole.
didJos vigorosas para alcanzar ambos objetivos, es dedr, mejorar el
aporte de oxigeno y disminuir la necesidad de dicho gas. El flu jo coronario disminuye a cifras insignifi cantes durante la
sstole, razn por la cual la duracin de la distole se torna un
factor Iimitante del riego del miocardio durante la taquicardia.
La corriente coronaria es inversamente proporcional a la resis-
FISIOPATOLOGA DE LA ANGINA tencia del lecho coronario, y la resistencia depende ms bien
de factores intrnsecos como los productos metablicos y la
Elementos determinantes de la necesidad activ idad del sistema autnomo y tambin de algunos agentes
de oxgeno por el miocardio farmacolgicos. Se sabe que el dao del en dotelio de los vasos
coronarios altera su capacidad de dilatacin e incrementa la re-
Los determinantes principales de las necesidades de oxgeno del sistencia vascular coronaria.
miocardio se incluyen en el cuadro 12-1. El efecto de la presin
arterial es mediado por sus consecuencias en la tensin parietal.
Como resultado de su actividad incesante, las necesidades de ox- Factores determinantes del tono vascular
geno del miocardio son relativamente grandes, pues se extrae, en
promedio, 75% de oxgeno til incluso en situaciones en que no El tono de arteriolas y venas (tensin de msculo liso) intervie-
hay sobrecarga. La necesidad de oxgeno por el miocardio aumen- ne en fo rma decisiva en la generacin de las "cargas~ parietales
ta cuando lo hacen la frecuencia del latido y la contractilidad del del miocardio (cuadro 12-1). El tono arteriolar controla en for-
corazn, la presin arterial o el volumen ventricular. Tales altera- ma di recta la resistencia vascular perifrica y, como consecuen-
ciones hemodinmicas suelen acaecer durante el ejercicio fsico y cia, la presin arterial. En la sstole, la tensin intraventricular
con las descargas simpticas que a menudo desencadenan la angi- debe rebasar la tensin artica para que se ex.pulse sangre; de
na en personas con arteriopatia coronaria obstructiva. ese modo, la presin arterial es el elemento que rige la tensin
Los frmacos que disminuyen el tamao, la frecuencia del o carga parietal sistlica, en forma importante. El tono venoso
latido o la fuerza del corazn tambin aminoran la necesidad es el elemento que rige la capacidad de la circulacin venosa r
de oxgeno de tal vscera. De ese modo, los vasodilatadores, los controla el volumen de sangre secuestrado en el sistema venoso,
antagonistas ~ y los antagonistas de calcio generan beneficios en comparacin con el volumen que retorna al corazn. Por esa
anticipables en la angina. Un componente tardo y pequeo del razn, el tono venoso es el elemento que rige la tensin parietal
flujo de sodio permite conservar una fase larga de "equilibrio" y diastlica.
prolonga la corriente de calcio, de los potenciales de accin del En la figura 12-1 se seala en forma esquemtica la regula-
miocardio. Los frmacos que bloquean esta corriente lardia de cin de la contraccin y la relajacin del msculo liso. Los me-
dicho ion de manera indirecta aminoran la penetracin del mis- canismos de accin de los tipos principales de vasodilatadores se
mo, y como consecuencia, disminuye la fuerza contrctil del co- incluyen en el cuadro 11-2. Como se seala en las figuras 12-1 y
razn. El miocardio <'prefiere" a los cidos grasos como sustrato 12-2, los medicamentos p ueden relajar el msculo liso de vasos,
para la generacin de energa. Sin embargo, la oxidacin de los por varios mecanismos:
cidos grasos necesita mayor cantidad de oxgeno por unidad
1. Incremento de cGMP (monofosfato cclico de guanosina):
de ATP generado, en comparacin con la oxidacin de carbo-
como se seala en las figuras 12- 1 y 12-2, cGMP facilita la
hidratos. Por todo lo comentado, los frmacos 'lue cambian el
desfosforilacin de las cadenas ligeras de la mios ina y evita
metabolismo del miocardio hacia un esquema con mayor utili-
la interaccin de dicha protena con la actina. El xido ntri-
zacin de la glucosa (inhibidores de la oxidacin de cidos gra-
co es un activador eficaz de la guan ililcic1asa soluble, y acta
sos) tienen la posibilidad (cuando menos en teora) de aminorar
ms bien por el mecanismo comentado. Entre los donantes
la necesidad de oxigeno, sin alterar la hemodinmica.
moleculares importantes de xido ntrico estn el nitrop ru-
siato (cap. 11) y los nitratos orgnicos utilizados co ntra la
angina.
CUADRO 12-1 Factores determinantes en el consumo 2. Disminucin del calcio intracelular: los antagonistas del
de oxgeno por el miocardio conducto de calcio, como fenmeno anticipable, o riginan va-
sodilatacin porque aminoran el nivel de calcio intracelular
Tensi n parieta l
que es un modulador importante de la activacin de la cinasa
Tensin intraventricular de la cadena ligera de miosina (fi g. 12-1). (Los antagonistas
~ y los antagonistas de los conductos de calcio aminoran
Radio ventricular (vo lumen) la penetracin de dicho ion en las clulas miocrdicas, y con
Espesor de la pared ello aminoran la frecuencia, la contractilidad y la necesidad de
oxgeno de dichas clulas, en casi todas las circunstancias.)
Frecuencia ca rdiaca 3. Al estabilizar o evitar la despolarizacin de la membrana
de la clula de msculo liso vascular: el potencial de mem-
Contractil idad
brana de clulas excitables se estabiliza cerca del potencial
CAPfTULO 12 Vasodilatado!"ts y tratamiento de la angina de pecho 193
K'
Complejo de calcio-calmodulina
f
ATP
~ Ago'"'' p, 1
4;.--'--
MLCK" ..
t M/osJna-LC dnasa
(MLCK)
'f
_"-.~~ MILK(PO,k
Cad""" 1~~.. 1
(~~O~ii:~~) -l...----Adi
-. "-i~~ M~'rLC-PO,
~ CGMP
-....;...;~~ Miosina-LC
Contraccin
f
Relajacin
FIGURA 1 2-1 Control de la contra ccin de msculo liso y sit io de accin de los frmacos antagonistas de con ductos de cald o. La contraccin se
produce por la penetracin de calcio (que puede ser anulada por los antagonistas de conductos de calcio) a travs de conductos de calcio transmem-
bra n ~ . El calcio se combina con la calmooulina para fo rmar un complej o que t ransforma la eru:ima cinasa de cadena ligera de mios!na hasta su forma
activa (MLCK*). Esta lt ima fosforila las caden~ s ligeras de mloslna e inicia la interaccin de la miosina con la actlna. Otras protenas como cal ponina
y caldesmoo (no se Induyen) Inhiben la actividad de ATPasa de la mloslna durante la relajacin de msculo Uso. La int eraccin con el complejo de
ca1cio/calmodulina aminora su interaccin con la miosina duran te el ciclo de contraccin. Los agonistas beta1 (y otras sustancias que incrementan el
nivel de cAMP) pueden relaj ar el mscu lo 1150 al acelerar la ina<:tivacin de MLCK (flechas gruesas), y al fac ilitar la expulsin de calcio del interior de la
clula (no se seala). cGMP facilita la relajacin por el mecanismo que se seala en la figura 12-2.
de reposo, al incrementar la permeabilidad del potasio. Los fato cicli co de adenosina (cAMP; cyclic adenosine mono-
compuestos que abren los co nd uctos de potasio como el sul- phosphate) aumenta la rapidez de nactivacin de la cinasa
fato de minoxidilo (cap. 11) incrementan (a permeabilidad de la cadena ligera de miosina, enzima que desencadena la
de los conductos de ese ion, que probablemente dependen de interaccin de la actina con la miosina en las clulas men-
ATP. Algunos agentes nuevos en estud io para utilizar tontra cionadas. Al parecer constituye el mecanismo de vasodila-
la angina (como el nicorandil) pudieran actuar en parte por tad n causada por agonistas P2' frmacos que no se utilizan
el mecanism o mencionado. en la angina (po rque estimulan excesivamente el miocardio)
4. Incremento del , AMP en clulas de msculo liso vascular. y por el fenoldopam, agonista D I utilizado en urgencias de
como se seala en la figura 12-1, el incremento del monofos- hipertensin.
lJ!'--"~ ' ~
1l~_'ILo~;":"'Ii
Interior del vaso ,'
~
. . 'J
~'~" ::',"" Nitratos
Nitritos
eNOS
Ar~inina xido ntrico (NO)
capilar
~
lnt81"$ticio
Guanlfilciclssa
Clula de msculo
tI ~~ ~Sildenatill
liso de vasos
GTP
GC'
.. cGMP
PDE
.. GMP
~
Cadenas
ligeras de miosina
1 .. Miosina-LC-P04
~ .. Miosina LC
ACtina--{
!
(mlosina-LC)
Hilnlglice!l
Los agentes de esta categora son steres poliaJcohlicos simples Ilrillitralo~.
glieerilDI
de cidos ntrico y nitroso. El prototipo del grupo es la nitro-
glicerina; a pesar de que se usa para elaborar dinamita, las pre-
sentaciones utilizadas en medicina no son explosivas. La tableta
Farmacocintica
sublingual corriente de nitroglicerina puede perder su potencia
si se almacena, como consecuencia de volatilizacin y absorcin El hgado tiene una reductasa de nitratos orgnicos, de gran
en superficies de plstico. Por esa causa es necesario conservarla capacidad, que separa los grupos nitrato en forma escalonada
en recipientes de cristaJ hermticos. La nitroglicerina no es sen- desde la molcula original, y al fina l inactiva el f rmaco. Por
sible a la luz. esa razn, es muy pequea la biodisponibilidad de los nitratos
Todos los agentes del grupo de los nitratos con actividad tera- orgnicos tradicionales (como la nitrogli cerina y el dinitrato
putica tienen mecanismos idnticos de accin y efectos txicos de isosorbida) despus de ingeridos (tpicamente menos de
similares. Por esa razn, algunos factores farmacocinticos son 10 a 20%). Por laJ motivo, se prefiere la va sublingual, pues
los que rigen la seleccin del agente y la forma de tratamiento con ella no se produce el efecto del primer paso con lo que se
cuando se utilizan productos de esta categoda. alcanzan con rapidez concentraciones teraputicas en sangre.
CAPITULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho 195
La nitroglicerina y el dinitrato de isosorbida se absorben en tante de la tolerancia es una mayor generacin de radicales de
forma eficaz por la va comentada y en cuestin de minutos al- oxgeno libres durante el tratamiento con nitratos. Pruebas re-
canzan en la sangre niveles teraputicos. Sin embargo, la dosis cientes sugieren que la menor disponibilidad del pptido del gen
total admin istrada por dicha va debe ser muy mesurada. para de calcitonina (CGRP, vasodilatador potente) se acompaa de
evitar efectos excesivos; la duracin total del efecto es breve tolerancia a nitratos.
(15 a 30 min). Si se necesita una accin ms duradera, pueden El nicorandil y otros antianginosos en estudio, al parecer
admin istrarse preparados ingeribles que contengan una dosis combinan la actividad de liberacin de xido ntrico con la
suficiente para que se produzcan en la sangre concentraciones accin de apertllra del conducto de potasio, y as se tiene un
sostenidas del frmaco origin al y, adems, metabolitos activos. mecanismo adicional para causar la vasodilatan.
Otras vas de administracin en el caso de la nitroglicerina in-
cluyen la transdnnica y la vestibular (en la boca), en que se B. Efectos en rganos y sistemas
absorben adecuadamente estos preparados de liberacin lenta
(que describiremos adelante) . La nitroglicerina relaja lodos lo~ tipos dI; msculo li~o sin im-
El nitrito de amilo y nitritos similares son lquidos muy portar la causa del tono muscular preexistente (fig. 12-3). Prc-
voltil es. El compuesto en cuestin se expende en mpulas de ticamente no ejerce efecto directo alguno en miocardiocitos o
cristal muy delgado, empacadas dentro de una cubierta de tela msculo estriado.
protectora. De este modo, la ampolleta puede ser rota con los 1. Msculo liso vascular. Todos los segmenlos dd rbol vastu-
dedos y as se liberan en forma rpida vapores que se pueden lar, que incluyen arterias y venas de grueso calibre, se relajan
inhalar a travs del lienzo. Con la inhalacin se logra absorcin en reaccin a la nitroglicerina. Muchos de los datos sugieren un
muy rpida, y a semejanza de la va sublingual, se elimina el "gradiente de respuesta" en el cual las venas responden con
efecto de primer paso por el hgado. Por su olor desagradable y concentraciones mini mas de los frmacos, y las arterias, con can-
accin muy breve ya no se utiliza el nitrito de amilo para tratar tidades un poco mayores. Las arterias co ronarias epicrdicas
la angina. son sensibles, pero los ateromas concntricos pueden impedir
Los compuestos de nitrato sin cambios, una vez absorbidos, la dilatacin significativa. Por otra parte, las lesiones excntri-
tienen una vida media de slo 2 a 8 mino Los metabolitos parcial- cas permiten que aumente el flujo cuando los nitratos relajan el
mente desnitratados tienen vidas medias ms largas (incluso 3 h). msculo liso en sitios distantes a la lesin. Por ltimo, se dilatan
De los metabolitos de nitroglicerina (dos dinitroglicerinas y dos las arteriolas y los esfnteres precapilares, en parte por respuestas
formas mononitro), los derivados dinitro muestran notable efi- reflejas y en parte porque los diferentes vasos sanguneos tienen
cacia como vasodilatadores; es probable que dependa de ellos diferentes capacidades para liberar xido ntrico del frmaco .
gran parte del efecto teraputico de la nitroglicerina ingerida. El El resultado directo primario de una dosis eficaz de nitro-
metaholito 5-mononitrato de isosorbida constituye un metabo- glicerina es la relajacin intensa de venas, con incremento de
lito activo de este ltimo frmaco y se le expende para uso oral, la capacitancia venosa y decremento de la precarga ventricular.
con el nombre de mononitrato de isosorbida. Su biodisponibi- Hay disminucin significativa de las presiones en vasos pulmo-
lidad es de 100%. nares y e! tamao de! corazn. En caso de no haber insuficiencia
La excrecin de estos compuestos, que se realiza ms bien en cardiaca disminuye e! gasto cardiaco. Dado que aumenta la ca-
la fo rma de derivados glucurnidos de los metabolitos desnitra- pacitancia venosa puede ser intensa la hipotensin ortosttica y
tados, se hace principalmente por los riones. culminar en sncope. La dilatacin de algunas grandes arterias
(incluida la aorta) puede ser importante ante el incremento in-
tenso de su distensibilidad. Efectos comunes de la nitroglicerina
Farmacodinmica y el nitrito de amilo son pulsaciones en la arteria temporal y una
cefalea pulstil que tal vez dependa de pulsaciones de arterias
A. Mecanismo de accin en el msculo liso
menngeas. En la insuficiencia cardiaca la precarga suele ser
La nitroglicerina es desnitratada por la glutatin S-transferasa anormalmente grande; los nitratos y otros vasodilatadores, al
en el msculo liso y otras clulas. En tal situacin se libera el aminorar la precarga, pueden tener efecto beneficioso en el gasto
ion nitrito que ser transformado en xido ntrico (cap. 19). cardiaco en tal situacin (cap. 13).
Una reaccin enzimtica desconocida y diferente libera el xido Los efectos indirectos de la nitroglicerina consisten en las res-
ntrico en forma directa, de la molcula del frmaco original. puestas compensatorias desencadenadas por barorreceptores y
Como se seala en la figura 12-2, el xido ntrico (o un deriva- mecanismos hormonales que reaccionan a la disminucin de la
do S-nitrosotiol) activa la guanililciclasa y aumenta el nivel de presin arterial (fig. 6-7); todo ello suele originar taquicardia y
cGMP que son las primeras fases orientadas a la relajacin aumento de la contractilidad cardiaca. Puede ser significativa la
de msculo liso. Tambin pudieran participar la produccin de retencin de sodio yagua, en particular con nitratos de accin
prostaglandina E o de prostaciclina (PGI2) y en la hiperpolariza- intermedia o larga; dichas respuestas compensatorias contribu-
cin de la membrana. No hay datos de que los receptores del sis- yen a la gnesis de la tolerancia.
tema autnomo participen en la respuesta primaria de nitratos. En personas normales sin enfermedad de coronarias, la ni-
Sin embargo, son frecuentes las respuestas reflejas autnomas, troglicerina induce un incremento significativo aunque tran-
desencadenadas cuando se administran dosis hipotensoras. sitorio en el flujo coronario total. A diferencia de ello, no hay
Como se describir en el prrafo siguiente, la tolerancia es un pruebas de que aumente el flujo coronario total en personas con
aspecto importante en el uso de los nitratos; puede ser causado angina por alguna arteriopata coronaria obstructiva de tipo
en parte por disminucin en el nmero de grupos sulfhidrilo ateroesclertico. Sin embargo, algunos estudios sugieren que la
hsticos, pero se le puede evitar o revertir slo parcialmente con redistribucin del flujo coronario de las regiones normales, a las
un agente regenerador de sulfhidrilos. Otro mecanismo impor- isqumicas, pudiera participar en el efecto teraputico de las ni-
,I
I
I 196 SECCIN IH f rmacos cardiovasculares y renales
I
I
i
I
I
II
A
10 mN 1 J J 1 1 1
B
10 mN 1 r 1 1
K+ NTG
K' NE NE K'
e
10 mln
10mN I fL 1
NE NTG
'"
~
L
10 mln
10mN
1 1
K" Vempamil
FIGURA 1 23 Efectos de vasod ilata dores en la contracc in de segmentos de vena de humanos, estu diados in vitro. A indica las contracciones
inducidas por dos agentes vasoc:onstri ctores, nora drenalina (NE) '1 pot asio (K' ). B indica la relaj aci n inducida por nitroglicerina (NTG ) a razn de 4
.mol/l. La relajacin es rpida. e se ocupa de la re1iljacin inducida por verapamil, a razn de 2.2Jmol/L. ~a relajacin es ms lenta pero ms sosteni
da. (Co n autorizaci n de Mlkkel$e n E. And e rsso n KE, Bengn50" B: Effe<:ts ofver8~ mil M d nltroglyc.... in on c()l1troKti~ relponlfl to pOtassi um a nd noudren ali ne in Is.oIated human
p@'rrp ~al v,.;= Acta Pharm",oI To~I(OI 1 978:42:14.)
troglicerinas. Los compuestos en cuestin tambin ejercen un inorgnicos es demasiado pequeo como para ocasionar me-
efecto inotrpico negativo dbil en el corazn, por medio del lahemoglobinemia importante en el adulto. En lactantes que
xido ntrico. an son amamantados la flora intestinal puede transformar
cantidades importantes de nitrato inorgnico, por ejemplo. en
1. Otros rganos con msculo liso. En experimentos se ha el agua dulce, en ion nitrito. Adems, el nit rito de sodio se uti-
demostrado la relajacin del msculo liso de bronquios, tubo liza para curar carnes; por esta razn puede haber contacto
digestivo (incluidas las vas biliares) y vas genitourinarias. Las inadvertido con grandes cantidades de ion nitrito y ocasionar
acciones de los nitratos. por ser breves. rara vez tienen utilidad efectos txicos graves.
cl nica. Durante decenios recientes se ha vuelto muy difundi do En fecha recienle se ha identificado una aplicaci n terapu-
en algu nos segmentos de la poblacin el consumo de nitrito de tica del efecto del n itrito, por lo dems txico. La in toxicacin
amilo y nitrito de isobutilo (no nitratos) por inhalacin como con cianuro es consecuencia de la formacin de complejos del
productos supuestamente afrodisiacos, para obtener placer. Los ion citocromo con el ion cianuro (e N-). El hierro de la meta-
nitritos liberan xido ntrico fcilmente en el tejido erctil y en el hemoglobina muestra extraordinaria afinidad por CN-; por lo
msculo liso vascular, y activan la guanililciclasa. El incremen to expuesto. la administracin de nitrito sdico (NaNO}) poco
resultante de cGMP origina desfosforilacin de las cadenas li - despus del contacto con cianuro, regenera el citocromo acti-
geras de miosina y. con ello, relajacin (fig . l 2-2). lo cual inten- vo. La cianometahemoglobina producida puede se r elinlinada
sifi ca la ereccin. Los f rmacos usados para tratar la disfunci n todava ms por la administracin endovenosa de riosulfato
erctil se exponen en el recuadro: Frmacos usados en el trata- sdico (NalSp,); el compuesto mencionado es producto de
miento de la disfuncin erctil. la formacin del ion tiocianato (SeN-) , que es menos txico y
3. Accin en plaquetas. El xido nt rico liberado de la ni se excreta fcilmente. La metahemoglobinemia, si es excesiva,
troglicerina esti mula la guanil ilciclasa en plaquetas. como lo puede ser tratada por administracin endovenosa de azul de
hace en el msculo liso. El incremento de cGM P que aparece es meteno; el antldoto mencionado ha sido sustituido por la hi-
el que causa la disminucin de la agregacin plaquetaria. Por droxicobalam ina, forma de vitamina BI2 que muestra enorme
desgracia, los datos de estudios prospe<:tivos recien tes han se afini dad por el cianuro y lo convierte en otra form a de vitami-
alado que no se obtiene beneficio alguno en la supervivencia na Blr
cuando se utiliza nitrogllcerina en el infarto agudo del mio
cardio.
Efectos txicos y tolerancia
4. Efectos adversos. El ion nitrito reacciona con la hemoglo-
bina (que contiene hierro ferroso) para producir metahemo- A. Efectos adversos agudos
globina (que co nt iene hierro frrico). Esta ltima tiene muy Los efectos adversos agudos principales de los nitratos orgni-
poca afinidad por el oxgeno y por ello grandes dosis de ni- cos son extensiones directas de la vasodilatacin teraputica:
tritos pueden ocasiona r seudocianosis, hipoxia hlstica y muer- hipotensin ortosttica, taquicardia y ce falea pulstil. El glau-
te. Por fortuna. la concentracin plasmtica de nitritos que es coma, considerado alguna vez como una contraindicacin, no
consecuencia del uso de grandes dosis de nitratos orgnicos e muestra empeoramiento y es posible utilizar los nitratos en
CAPITULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho 197
presencia de incremento de la p resin intraocular. Sin embar- No se conocen en detalle los mecanismos por los cuales
go, tales productos estn con traindicados en caso de hiperten- surge la tolerancia. Como comentamos, pudiera ser explicada
sin intracraneal. parcialmente la toleranda a la nitroglicerina por la disminucin
en la liberacin de xido nitrico que es consecuencia de la de
plecin de los compuestos tilicos en tejidos. La compensacin
B. Tolerancia
sistmica tambin interviene en la tolerancia del organismo h u-
Con el contacto continuo con los nitratos puede surgir toleran- mano intacto. En el comienzo se produce intensa descarga sim-
cia completa en el msculo liso aislado (Iaqu ifilaxia) yel huma- ptica y despus de uno o ms das de adm inistrar los nitratos
no intacto se vuelve cada vez ms toleran te cuando se utiLizan de larga accin, la retencin de sodio yagua puede revertir los
preparados de accin larga (por va oral o transdrmica") o in- cambios hemodinmicos favorables originados normalmente
travenosa continua, por un lapso mayor de horas, ininterrum- por la nitroglicerina.
pidamente.
El con tacto ininterrumpido a altas concentracio nes de ni-
tratos se observa a veces en la industria qumica, en particular C. Carcinog@nicidadd@derivados
con la manufactura de exp losivos. Si es inlensa la co ntamina- de nitratos y nitritos
cin del sitio de trabajo con compuestos voltiles de nitratos Las nitrosaminas son molculas pequeas con una estructura
o rgnicos, los trabajadores observan que al comenzar. su se- ~-N -N O formadas por la combinacin de nitratos y nitritos,
mana laboral (lu nes), presentan dolor de cabeza y mareo tran- con aminas. Algunas nitrosaminas son carcingenos potentes
sitorio (enfermedad del lunes). Despus de un da o ms los en animales, al parecer por la convers i n de ellas a derivados
sntomas desparecen por el desarrollo de tolerancia. Al fina - reactivos. No hay prueba de que tales agentes originen cncer en
lizar la semana, cuando aminora la exposicin a las sustancias seres humanos, pero se advierte una notable correlacin estads-
qumicas, desaparece la tolera ncia y por ello reaparecen los tica (epidemiolgica) entre la incidencia de carcinoma esofgico
sntomas cada lunes. Se han se.alado otros peligros de expo- y gstrico y el contenido de nitratos de alimentos en algunas cul-
sicin industrial que incluyen dependencia. No hay datos de turas. Las nitrosaminas tambin estn presentes en el h umo de
que surja la dependencia fsica como consecuencia del uso te- tabaco y de cigarrillos. No hay pruebas de que las dosis pequeas
raputico de nitratos de acc in breve contra la angina, incluso de nitratos utilizados en el tratamiento de la angina o riginen ni-
en grandes dosis. veles corporales notables de nitrosami nas.
198 SECCIN lIT Frmacos catdiovascu lares y renal es
Accin breve
Largllcdn
Nitroglicerina, ingerible de accin sostenida 65-1 3 mg durante6 a 8 h 68 h
Nitroglicerina, parche de liberacin lenta, transdrmico 10-25 mg pO' 24 h (un parche al da) 8- IOh
FARMACOS QUE ANTAGONIZAN tipo L, pero estn en estudio intensi\'o OtTOS selectivos, para con-
ductos de calcio de diversa ndole, Se piensa que algunos an-
LOS CONDUCTOS DE CALCIO
liconvulsivos actan (cuando menos en parte), al bloquear los
conductos de calcio de las neuronas (cap, 24).
Desde finales del siglo X IX se supo que la entrada de calcio era
necesaria para la contraccin de msculo liso y cardiaco. Una
'\'ez identificado el conducto de calcio en las clulas miocrdicas
se detectaron diversos tipos de conductos de ese ion en tejidos
Propiedades qumicas y farmacocintica
diferentes (cuadro 12-4) y dicho descubrimiento permiti la ob- El verapamil, el primer compuesto clnicamente til del grupo
tencin de frmacos antagonistas con utilidad clnica. Los anta- de estos f rmacos, fue fruto de los intentos de si ntetizar anlo-
gonistas de que se dispone para usar en el aparato cardiovascu- gos ms activos de la papaverina, alcaloide vasodilatador pre-
lar son exclusivamente antagonistas de conductos de calcio de sente en la amapola. Desde esa fecha se ha observado que do-
CUADRO 12-4 Propiedades de algunos conductos reconocidos de calcio, actIvados por voltaje
l Ca, 1.1- M sc ulo estriado o liso; neuronas (Ca, IA est Umbral largo, grande y alto Verapamll, DHPs, Cd ~~, co-aga -IIIA
Co\.I.3 el'l la retinil); clulas endocrinas, hueso
T Ca).I - Corazn, neuronas Umbral breve, pequeo 'J baj o sFTX, f1unarizlna, Nilo, mibefradiP
CiI,3.3
N Ca.),2 Neurooas, espermatozoidei1 Umbral breve '1 alto Zlcon otlda.,l gilbapentina,
~-GVIA. w-aga-ll A. Cdlo
CUADRO 12 ~ S Farmacolog fa clnica de algunos frmacos que bloquean los conducto$ de calcio
Siodl$ponibilidilld
frmaco despus ck! IngestiII (%) Vida mediill {h} lndicosdones Dos'1$
Dihidropi, idinas
Nifedlpin a 45-10 4 Ang ina, hipertensin, ) -10 gammas (p.g}/kg por vfa IV;
fer)6meno de Raynaud 2Q-40 mg ingeridos cada 8 h
Nlrnodlp iM
" 1-' Hemorragia Sl.Ibaracnoldea 40 mg ingeridos cada 4 h
Nisoldipira
'" 6-" Hipertensin 20-40 mg Ingeridos una vez al dia
Dive rsos
Oiltiazem 40-65 34 Angina, hipertel'lsl6n, 75-1SO gammas !J.tgl/kg por vfa IV;
fenmeno de Raynaud 30-80 mg ingeridos cada (5 h
Ver'apaml 20]5 , Angina, hipertensin, 15-10 gammas (.Ig)/kg por vla IV;
arritmias, mlgrai'ias 80-160 mg Ingeridos cada 8 h
cenas de agentes de eSlructura diversa poseen la misma accin angina y otras indicaciones. La nifedipina es el preparado ms
farmacolgica fundamental (cuadro 12-5). En la figura 12-4 estudiado del grupo, pero cabe suponer que las propiedades
se incluyen tres antagonistas de conductos de calcio, qumi- de otras dihidropiridinas son similares, salvo que se seale 10
camente diferentes. La nifedipina fue el prototipo de la familia contrario.
de dihidropiridinas de antagonistas de los conductos de calcio; Los antagonistas de los conductos de caldo son agentes con
se han investigado docenas de molculas de dicha famil ia y en actividad despus de ingeridos y se caracterizan por un gran
Estados Unidos han recibido aprobacin siete de eUas contra la efecto de "primer paso por el hgado", notable un in a proteinas
H ' C - oH'\f"CH,
H3C-O
0
-CH3
C= N
Verapamil
O
NO,
O
Q"
s
-
N - CH2- CH 2- N\
/ CH,
11 11 O CH,
H3C - Q- C C- Q- CH 3 Ij ~ Q- C- CH 3
11
H,C N CH, O
H O
1
Niledipina CH, Dill iazem
~ticas y metabolismo extenso. El verapamil y el di1tiazem so y respuestas contrctiles normales. Las clulas son relajadas
!1.:nbin se utilizan por va endovenosa. por los antagonistas de los conductos (fig. 12-3). El msculo liso
de vasos al parecer es el ms sensible, pero se puede identificar
relajacin similar en msculo liso de bronquiolos, tubo digesti-
Farmacodinmica vo y tero. En el rbol vascnlar, las arteriolas al par~ct:r son ms
sensibles que las venas; la hipotensin ortosttica no constituye
A.. Mecanismo de accin una reaccin adversa comn. La presin arterial uisrninuye CUl!
:1 conducto de calcio de tipo L es el tipo predominante en msculo todos los antagonistas de los conductos de calcio. Las mujeres
..:d corazn y de fibra lisa y contiene algunos receptores de fr- pueden ser ms sensibles que los varones a la accin h ipotensora
.;=cos. Est compuesto de subunidades al (la mayor, que forma del diltiazem. La disminucin de la resistencia vascular perif-
~ro), as como a , y y . Se ha demostrado que la nifedipina rica es un mecanismo por el cual los frmacos de esta categora
2
T (tras dihidropiridinas se ligan a un sitio en la subun idad al' pueden ser benetlciosos en el caso de la angina de esfuerw. Se
~ tanto que el verapamil y el diltiazem al parecer 10 hacen con ha demostrado, en sujetos con angina variante, disminucin del
-Keptores muy similares pero no idnticos en otra regin de la tono de las arterias coronarias.
r ima subunidad. Desde el punto de vista alostrico, la fijacin Entre los antagonistas de conductos de calcio existen impor-
tantes diferencias en la selectividad por vasos. En trminos ge-
~ un frmaco a los receptores de verapamil o diltiazem modi-
nerales, las dihidropiridinas tienen una proporcin de efectos
;ica la fijacin de dihidropiridina; las regiones de receptores son
en msculo liso vascular, en relacin con los efectos cardiacos,
eru-reoselectivas, porque se observan diferencias notables en la
mayor que el diltiazem y el verapamil. Adems, ellas pueden di-
.c:nidad por unin con estereoismeros, yen la potencia farma- ferir en su potencia en diferentes lechos vasculares. Por ejemplo,
:.:Hoglca en el caso de enantimeros de verapamil, diltiazem y se ha dicho que nimodipina es particularmente selectiva por los
..:cngneres de nifedipina pticamente activos. vasos cerebrales. Las diferencias mencionadas al parecer se de-
E! antagonismo de los frmacos mencionados se asemeja al ben a variantes de "empalme" en la estructura de la subunidad
.:*>queo de los conductos de sodio por parte de anestsicos loca- del conducto al .
.es (caps. 14 y 26) . Los frmacos actan desde la cara interna de
11 membrana y se fijan con mayor eficacia a conductos abiertos
2. Miocardio. El msculo cardiaco depende en gran medida de
la entrada de calcio en las clulas para 511 funcin normal. La ge-
1" a los inactivos. La fijacin del frmaco aminora la frecuencia
neracin de impulsos en el nudo sinoauricular y la conduccin
Ot abertura en reaccin a la despolarizacin. La consecuencia es
en el nudo auriculoventricular (los llamados potenciales de accin
=.na disminucin intensa en la corriente de calcio transmembra-
de respuesta lenta o dependientes de calcio) pueden disminuir
::;, que a su vez hace que se produzca relajacin duradera en el
o quedar bloqueados del todo, con los antagonistas de los con -
=.lisculo liso (fig. 12-3) Y en el msculo cardiaco, con disminu- ductos de calcio. El acoplamiento de excitacin/contraccin de
~in de la contractilidad en todo el corazn y decrementos en todas las clulas miocrdicas necesita de la entrada de calcio en
~ frecuencia de marcapasos de nudo sinusal y en la velocidad ellos de tal forma que los frmacos en cuestin disminuyen la
ie conduccin del nudo auriculoventricular.* Algunas neuro- contractilidad del corazn por un mecanismo que depende de
::ilS poseen conductos de calcio de tipo L, pero su sensibilidad a la dosis. En algunos casos puede disminuir el gasto cardiaco; tal
.:hos frmacos es menor, porque los conductos en ellas pasan reduccin de la funcin mecnica del corazn es otro mecanis-
:::lenor tiempo en los estados abierto e inactivado. mo por el cual los antagonistas de los conductos de calcio dismi-
Los frmacos en cuestin disminuyen las respuestas de mscu- nuyen la necesidad de oxgeno en sujetos con angina.
Jo liso a la penetracin de calcio, a travs de conductos de calcio Diferencias importantes entre los antagonistas activos de con-
operados por receptores, aunque no con la misma intensidad. El ductos de calcio provienen de los detalles de sus interacciones
:.xueo puede ser revertido parcialmente al incrementar la COll- con conductos de iones del corazn y, como se destac, de sus
.::entracin de calcio, si bien no se alcanzan fcilmente las concen- diferencias relativas en msculo liso y clulas miocrdicas. El
bloqueo del conducto de sodio es peCllcio con el verapamil y
nciones necesarias de dicho mineral. El bloqueo se puede rever-
todava menor con el diltiazem. Es insignificante en el caso de la
tir parcialmente por el uso de frmacos que incrementan el flujo
nifedipina y otras dihidropiridioas. El verapamil y el dilLiazem
rr.msmembrana de calcio, como los simpaticomimticos.
interactan cinticamenle con el receptor del conducto de cal-
Otros tipos de conductos de calcio son menos sensihles al cio en tlUa forma distinta de como 10 hacen las dihidrnpiridinas;
moqueo por accin de los frmacos de esta categora (cuadro bloquean taquicardias en clulas que dependen de calcio, por
12-4). Por consiguiente, dichos frmacos afectan en grado mu - ejemplo, el nudu auriculovenLricular, en forma ms selectiva que
cho menor a tejidos en que intervienen importantemente otros las dihidropiridinas (conslLese el captulo 14, si se desean deta-
tipos de conductos (neuronas y muchas glndulas secretoras), lles adicionales). Por otra parte, al parear 1" dihidropiri(H'r"Ias
que los msculos cardiaco y liso. bloquean los conductos de calcio del msculo liso en concentm -
ciones menores de las necesarim; para producir electos cardiacos
B. Efectos en rganos y sistemas significativos; por tal razn, originan depr~~in del corazn en
grado menor de como lo hace el verapamil o el diltiazem.
1. Msculo liso. Muchos tipos de msculo liso dependen de la
penetracin de calcio transmembrana para mostrar tono en repn- 3. Msculo estriado. Los antagonistas de conductos de cal-
cio no deprimen la accin delmsculu esLriado, porql.l.e ello~
utilizan "fondos comunes" intracelulares de calcio para man -
'.-\.lgunas dihidropiridinas en dosis muy pequeas y en algunas circunstancias tener el acoplamiento excitacin/contraccin , y no requieren
;;::tensifkan la penetracin de calcio. Algunas de ella;, especiales, como Bay K
.i644, en realidad incrementan la penetracin de dicho ion en todos los rangos en grado importante la penetracin de calcio a travs de la
de sus dosis. membrana.
202 SECCIN III Frmacos cardiovasculares y renales
4. Vasoespasmo e Infarto cerebrales despus de hemorra~ relativamente breve tienen la posibilidad de agravar el peligro de
9;0 suburacnoidea. La nimodipina, miembro del grupo de las problemas cardiacos adversos yes mejor no usarlos. Los sujeto!'
JihiJropiridinas. que son an ragonista~ de los conductos de cal- que reciben f rmacos antagonistas ~ son ms sensibles a los efec-
cio, m uestra lIotable afinidad por Io.~ vasos cerebrales y al parecer tos cardiodepresores de los antagonistas mencionados. Entre los
amnora la morbilidd despus de hemorrAgiA subaracnoidea. En efectos txicos de poca monta (molestos pero que no obligan a
Estado$ Unidos re;ibi aprobucin pan\ Sll uso en sujetos que interrumpir la administracin de f rmacos) estn hiperemia fa-
h ~ban tenido Wl acadente cerehrovasculnr hemorrgico. pero cial. mareos. nuseas. estreimiento y edema perifrico. EJ estre-
en fecha reci~nte fue retirada del mcrrndo. Dicho frm aco posee ~imiento es particularmente frecuente con el verapamil.
efectcs similares y St utiliza por goteo endovenoso y dentro de ar-
terillS cerebrales para evitar el vaSQespasmo cerebral que surge con
el lll'cidentc ..:erebrovascular. Tambin el verapamil, a pesar de que Mecanismos de efectos clnicos
no po~e vascsdectivida, se ha utilizado por III Y!! endoarterial en Los antagonistas de conductos de calcio d isminuyen la potencia
el ncddentc ;erebrovJ.5cular. Algunos datos sugieren que los an- contrctil del miocardio y con ello aminoran las necesidades de
tagonistas de los condlll1os de calcio tambin pueden d isminuir el oxigeno de esa capa m uscular. El bloqueo que ellos o riginan en
dai'lU cerebral despu ~s de un accidente trombocmblico. el msculo liso de arterias amin ora la presin arterial e intraven-
tricu lar. Algunos de los medicamentos de esta categora (como
$. Otros .f.cros. Los antagon istlls de conductos de calcio in-
verapamil o d iltiazem) tambin ejercen un efecto an tiadrenr-
te rfieren en grado m.inimo en el acoplam iento de estimulo/se-
gico inespecfi co, que pudiera contribuir a la vasodilatacin
crecin en glndulas y terminaciones nerviOSlls, por dife rencias
perifrica. Como consecuencia de todos los efectos en cuestin
Cllt re el tipo de conducto de dicho ion y la sen sibilidad, en dife-
dism inuye la tensin parietal de ventriculo izquierdo, que a su
rentes tejidos. Se ha demostrado que el vcrapamil inhibe la libe-
vez aminora las necesidades de oxgeno por el miocardio. La
racin de insulina en seres humanos. pero para ese fi n las dosis
lentificacin de la frecuencia cardiaca con el uso de verapamil o
necesarias son mayores que las que se utilizan en el tratamiento
diltiazem disminuye todavla ms las necesidades de oxgeno del
de la angna de pecho.
miocard io. Los frmacos que bloquean los conductos de calcio
Un cmulo importante de da tos sugiere que los antagonis-
tambin alivian y evitan el espasmo focal de arterias coro narias,
tas de cond uctos de calcio pueden interferir en la agregacin
que illterviene en la angin a variante. Por tal motivo, el empleo
plaquetaria in vi/ro y evitar o aplacar la generaci n de lesiones
de dichos agentes ha surgido como e! tratamiento profilctico
ateromatosas en animales. Los estudios en seres humanos no
ms eficaz contra esta fo rma de angina de pecho.
han definido su participaci n en la coagulacin de la sangre y
Los tejidos de nudos sinoauricular y auriculoventricular com-
la ateroesclerosis.
puestos predo minantemente de clulas de respuesta lenta y que
El verapamil, segn algunos estudios, bloquea la P-glucopro-
dependen de cald o, son afectados en grado extraordinario por d
teina encargada del transporte de muchos frmacos "exgenos",
verapamil. en grado moderado por el diltiazem yen mucha menor
fuera de las clulas cancerosas (y de otros tipos) (cap. 1); al parecer
magnitud por las dihidropiridinas. Por 10 expuesto, el verapamil
otros antagonistas de conductos de calcio gen eran un efecto simi-
y el diltiazem disminuyen la conduccin del nudo auriculoven-
lar. si bien dicha accin no es estereoespecfica. Se ha demostrado
tricular y son efi caces para tra tar la taquicard ia supraventricu-
que el verapamil o rigina reversi n parcial de la resistencia de c-
lar de reenlrada, y amino rar las resp uestas ventriculares en la
lulas neoplsicas a muchos quim ioterpicos, in vi/ro. Algunos re-
fibrilaci n o el flter auriculares. La n ifedipina no tiene efecto
sultados en seres humanos sugieren efectos similares (cap. 54). La
alguno en la conduccin au riculoventrkular. El antagonismo
investigacin en animales sugiere que en los seres humanos posi
simptico inespecfico es ms nota ble con el diltiazem y lo es en
blemente los antagonistas de calcio sean tiles en el tratamiento
grado menor con el verapamil. Al parecer la nifed ipina carece de
de la osteoporosis, trastornos de la fecundidad y anticoncepcin
dicho efecto. Por todo lo expuesto. la taquicardia refleja notable
en '~.l1"ones. modulaci n inmunitaria e incluso esquistosomiasis.
en reaccin a la hipotensin se observa con mayor frecuencia
con la nifedipi na y en menor grado con el d iltiazem y el verapa~
Efectos txicos mil. El mdico debe considerar las diferencias mencionadas en
Los efectos txicos ms importantes sealados con los antago- los efectos fa rmacolgcos al escoger frmacos que bloquean los
n istas de cond uctos de calcio constituyen extensiones d irectas conductos de calcio, para tratar la angina de pecho.
de su accin teraputica. La inh ibicin excesiva de la entrada de
calcio puede originar depresin grave de la fundn cardiaca que Usos clnicos de antagonistas
incluye paro de! corazn. bradicard ia, bloqueo auriculoven tri-
cular e insuficiencia cardiaca; los efectos mencionado s han sido
de conductos de calcio
raros en el uso clnico. Adems de la angina tienen eficacia probada en la hipertensin
Estudios retrospectivos de casos y testigos sealaron que la (cap. 11) y en las taqu iarritmias supraventriculares (cap. 14) los
nifedipina de accin inmediata agravaba el peligro de infarto de antagonistas de conductos de calcio. Su eficacia es moderada en
miocardio en sujetos hipertensos. Los antagonistas de liberacin otros trastornos que incluyen m iocardiopat fa hipertrfica, mi-
lenta y accin larga de conductos de calcio y vasoselectivos sue- graa y fenmeno de Raynaud. La nifedipina p resenta eficacia
len ser tolerados satisfactoriamente. Sin embargo. segn algu- moderada en el parto prematu ro, pero es ms txica y no tiene la
nos sealamientos, las dihidropiridinas, en comparacin con los m isma eficacia que el atosivan, un antagon ista de oxitocina an
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), en fase de investigacin (cap. 17) .
agravan el peligro de trastornos cardiacos adversos en sujetos con En el cuadro l 2-5 se incluyen las propiedades farmacocinti-
h ipertensin, con diabetes o sin ella. Los resultados en cuestin cas de los compuestos de esta categora. La seleccin de un agente
sugieren que los antagonistas de conductos de calcio de accin particular que bloquea los conductos de calcio debe h acerse con
CAPiTULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho 203
d conocimiento de sus posibles efectos adversos especficos y tam- estudios con asignacin al azar en individuos con angina estable
Din de sus propiedades farmacolgicas. La nifedipina no dismi- han sealado mejores resultados y mejora sintomtica con los
nuye la conduccin auriculoventricular y, por tal razn, puede antagonistas beta, en comparacin de los antagonistas de con-
utilizarse con mayor seguridad que e! verapamil o e! diltiazem en ductos de calcio.
vresencia de anomalas de la conduccin auriculoventricular. La Entre los efectos adversos de los hloqueadores beta en la an-
~ombinacin de verapamil o diltiazem con antagonistas ~ puede gina estn incremento del volumen telediastlico y del tiempo
originar bloqueo auriculoventricular y depresin de la funcin de expulsin, y ambos tienden a aumentar las necesidadr;-s dr;-
ventricular. En caso de insuficiencia cardiaca manifiesta, lodos oxgeno del miocardio. Los efectos nocivos comentados de los
los antagonistas de esta categora pueden empeorar todava la agentes sealados pueden ser ~neutralizados" por el empleo
insuficiencia, como consecuencia de su efecto inotrpico negati- concomitante de nitratos. como describiremos adelmte.
\"0. Sin embargo, la amlodipina no incrementa la mortalidad de Las contraindicaciones para utilizar los antagonistas ~ son
'illjetos con la insuficiencia comentada por disfuncin sistlica asma y otros cuadros de broncoespasmo. bradicardia grave, blo-
no isqumica de ventrculo izquierdo y puede utilizarse en for- queo auriculoventricular, sndrome de bradicardia-taquicardia
ma innocua en tales enfermos. e insuficiencia grave e inestable del ventrculo izquierdo. Entre
En personas con disminucin relativamente pequea de la las complicaciones posibles estn fatiga, menor tolerancia al
presin arteriallas dihidropiridinas pueden disminuirla todava ejercicio, insomnio, sueos de contenido desagradable, empeu-
ms, con efectos nocivos. El verapamil y e! diltiazem al pare- ramiento de la claudicacin y disfuncin erctil.
cer gene ran menor hipotensin y pueden ser tolerados mejor
en tales circunstancias. En individuos con e! antecedente de
taquicardia, flter y fibrilacin auriculares, verapamil y diltia- NUEVOS A NTIANGINOSOS
zem brindan ventajas netas por sus efectos antiarrtmicos. En
e! paciente que recibe digitlicos habr que utilizar con cautela el Ante la elevada prevalencia de angina no ha cesado la bsque-
\erapamil, porque puede incrementar las concentraciones san- da de nuevos frmacos para combatirla. Algunos de los pro-
guneas de digoxina por medio de interaccin farmacocintica. ductos o grupos de medicamentos en estudio se incluyen en el
Con e! diltiazem y la nifedipina se han demostrado incrementos cuadro 12-6.
en e! nivel de digoxina en sangre, pero tales interacciones son Los moduladores metablicos (como la trimetazidina) han
menos frecuentes que con el verapamil. sido llamados inhibidores pFOX debido a que anulan par-
En personas con angina inestable los antagonistas de con- cialmente la va de oxidacin de cidos grasos en el miocardio.
ductos de calcio de liberacin inmediata y accin breve pueden El metabolismo cambia hacia la oxidacin de cidos grasos en
agravar el peligro de problemas cardiacos adversos y en conse- el miocardio isqumico y por ello aumenta la necesidad de ox-
cuencia, estn contraindicados (consultar Efectos txicos y to- geno por unidad de ATP producido. La inhibicin parcial de la
lerancia en prrafos anteriores) . Sin embargo, en suj etos con enzima necesaria para la oxidacin de cidos grasos (3-cetoacil-
infarto sin onda Q el diltiazem disminuye la frecuencia de angi- tiolasa de cadena larga, LC-3KAT) al parecer mejora el estado
na despus de tal problema y puede utilizarse. metablico del tejido isqumico. Inicialmente se incluy a la
ranolazina dentro de este grupo de f rmacos, pero en la actuali-
dad se piensa que su mecanismo principal de accin teraputica
BLOQUEADORES BETA comprende disminucin de la contractilidad; dicha accin es
consecuencia del bloqueo de la corriente de sodio tarda que
Los agentes que bloquean los adrenorreceptores ~ , a pesar de
no ser vasodilatadores (con la excepcin posible de! nebivolol)
(cap. 10), son extraordinariamente tiles en el tratamiento de CUAD RO 1 2-6 Frmacos o grupos medicamentosos
la angina de esfuerzo. Los efectos beneficiosos de esta categora en investigacin para utilizar en angina
de frmacos dependen ms bien de sus efectos hemodinmicos,
es decir, disminuciones de la frecuencia cardiaca, de la presin Frma co$
arterial y de la contractilidad, que a su vez amnoran las nece-
Moduladores metablicos como la trimetazidina o la ranolazina
sidades de oxgeno por el miocardio, en el reposo y durante el
ejercicio. La disminucin de la frecuencia cardiaca se acompaa Agentes bradicrdicos directos como la ivabradina
tambin de incremento en el tiempo de riego (perfusin) dias-
Activadores del conducto de potasio como el nicorandil
tlico, lo cual puede mejorar el riego coronario. Sin embargo, la
reduccin de la frecue ncia cardiaca y la disminucin de la pre- Inhlbidores de Rh<H:inasa como fasudil
sin arterial y como consecuencia la reduccin del consumo de
oxgeno por el miocardio, al parecer constituyen los Inecanis- Facilitadores de la proterna cinasa G, como detanonoato
mos ms importantes para alivio de la angina y mejora de la Sulfonllureas, como la gllbenclamida
tolerancia al ejercicio. Los antagonistas beta tambin pueden ser
tiles para tratar la isquemia asintomtica o "ambulatoria". El Tiazolidinedionas
trastorno en cuestin no origina dolor, aunque suele ser detec-
Inhibidores de vasopeptidasiI
tado por la aparicin de los tpicos signos electrocardiogrficos
de isquemia. La administracin a largo plazo de un bloqueador Donantes de xido nitrico como l-arg inin a
beta acorta el "tiempo total de isquemia" al da. Los bloquea-
dores beta aminoran la mortalidad de personas con infarto re- Capsaidna
facilita la penetracin de calcio por medio del cambiador de ricular. No se han sealado otros efectos hemodinmicos impor-
~odjo/cakio (cap. 13). En Estados Unidos se ha aprobado el uso tantes. Al parecer la ivabradina disminuye los ataques anginosos
de In ranotarlna .:ontra la angina. con eficacia semejante a la de los antagonistas de conductos de
Los llamados fl'maco~ bfl\dicrdicos, que son antagonistas calcio y los antagonistas p. Una ventaja de dicho frmaco es que
del conduelo de sodio ' reo n selectividad relativa (como la iva- no posee efecto alguno en el msculo liso del tubo d igestivo}'
brndln n). lentiAcan la frecuencia cardiaca al inhibi r los condue- d e bronquios y se espera que en un futu ro lo apruebe la FDA en
Los Je sodio activados por hlperpolarizacin, en el nudo sinoau - Estados Unidos.
CUADRO 127 Efectos de los nitratos solos y juntos con antagonistas Po antagonistas
de conductos de calcio en angina de pecho
-Aefl~jo ba ,~eplOl.
..
P. R
. .E. S.
. E. .
N. T.
. A. .C. '..O. .
N. .
E .S. . .
D. .
' .
S. P. .O. .
N. '..B. .
L .E. S
.. . . . . . . . . . . . ~~' \ \
Frmacos utilizados
en la insuficiencia cardiaca
Bertram G. Katzung, MD, PhD
YWilliarn W. Parrnley, MD
CASO CLNICO
Un varn de 50 aos sinti fa lta de ai re con el ejercicio, se- una infecci n vrica, con insuficiencia cardiaca en etapa C.
manas despus de tener una enfe rmedad v rica. Tambin Se le pide que siga una dieta hiposdica y se le prescribe tra-
present hinchazn de los pies y tobillos y fatiga cada vez tamiento con un diurtico (furosemida, 40 mg dos veces al
ms intensa. En la exploracin tlsica se observ que en el da), y digoxina, 0.25 mg al dfa. Con las medidas anteriores
decbito le faltaba un poco el aire, pero que se sen ta me- ya no le aqueja la falta de aire con el ejercicio y puede estar
jor sentado y erecto. Su pulso es de lOS latidos por mi nuto en decbito sin senlir disnea. Se agrega un inhibidor de la
(lpm), regular y su presin arterial de 90/60 mmHg. En los enzima convertidora de angiotensina CACE) (enalapril, 20
campos pulmonares se captan estertores crepitantes en am- mg dos veces al d a) y en las siguientes semanas persiste su
bas bases, y se advierte aumento de la tensin venosa yu- mejora. Tres meses despus de la visita inicial no tiene sn-
gular. Se oye un tercer ruido cardiaco, pe ro al auscultar el tomas en el reposo ni con el ejercicio de poca intensidad.
corazn no se perciben soplos. Hay hepatomegalia y ede- Su frecuencia cardiaca es de 80 lpm y su presin arterial es
ma de tobillos y pies (intensidad, 3+). En el ecocard iogra- de 110/70 mmHg. Un nuevo ecoca rdiograma indica que su
ma se observa que el corazn est dilatado y su contraccin corazn disminuy de tamalio (aunque no alcanz las di -
es deficiente, con una fraccin de expulsin de ventrculo mensiones normales) y la fraccin de expulsin de ventrcu -
izquierdo de casi 20% (normal: 60%) . Ante las anomalas lo izquierdo mejor a 40%. De qu otras opdones farma -
del trazo ECG se le practica un angiograma coronario que colgicas se dispone si el estado clnico permanece estable?
muestra arterias del corazn normales. El diagnstico pre- Con qu tratamien tos se cuenta si su insuficiencia cardiaca
sun dona! es miocardiopata dilatada como consecuencia de empeora de manera repentina?
La insuficiencia cardiaca aparece cuando el gasto cardiaco es in- cardiacos; la fra ccin de expulsin puede ser normal a pesar de
adecuado para aportar el oxigeno que necesita el organismo. Es la disminucin notable del volumen sistlico. Otros trastornos
un trastorno altamente letal cuyo ndice quinquenal de mortali- cardiovasculares se tratan con mayor eficacia (en particular el
dad, segn se sabe. es de 50%. La causa ms comn del trastorno infarto del miocard io), y por esa razn, un nmero cada vez ma-
en Estados Unidos es [a arteriopatla coronaria, y otfo facto r yor de enfermos viven un lapso suficiente para que surja insu-
importante es la hipertensin. Se deben difere nciar los dos tipos ficiencia cardiaca, de tal manera que sta constituye uno de los
de insufi ciencia. En promedio, la mitad de los pacientes tiene problemas cardiovascu1ares cuya prevalencia va en aumento.
insuficie ncia sistlica, en que disminuye la accin impelente de La insuficiencia cardiaca es un cuadro progresivo que se carac-
tipo mecnico (contractilidad) y tambin la fraccin de expul- teriza por disminucin gradual del rendimiento y la funcin del
sin. El resto del grupo tiene insuficiencia diastlica, en que el corazn, en muchos casos marcado por episodios de descompen-
endurecimiento y la prdida de la relajacin adecuada intervie- sacin aguda que a menudo obligan a la hospitalizacin. Por esa
nen de manera importante para aminorar el llenado y el gasto ra7.n, el tratamiento se orienta a dos objetivos un poco distintos;
209
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210 SECCIN 111 Frmacos cardioV"dS<ulares y renales
1) reducir los sntomas y lentificar la evolucin, en el mayor grado A. Sensibilidad de las protenas contrctiles al calcio
posible, durante periodos de estabilidad relativa y2) tratar episodios No se conocen en detalle los factores determinantes de la sensi-
agudos de insuficiencia descompensada. An ms, el tratamiento bilidad al calcio, como la curva que vincula el acorta miento de
de la insuficiencia sistlica no es idntico al de la insuficiencia dias- las miofibrillas cardiacas con la concentracin de calcio citopls-
tlka, Los factores en cuestin se exponen en Farmacolog.a cllnica m ico; sin embargo, algunos fa rmacos modifica n la sensibilidad
de m t di;arnentos utilizados en la insuficiencia cardiaca. in vitro a dicho ion. Ellcvosirncndan es el ejemplo ms recien
St pitma q ue el defecto primario en la insuficienda sistlica te del frmaco que incrementa la sensibilid ad al calcio (tambin
temprana reside en los mecanismos de acoplamiento de excitacin! puede inhibir la fosfodiesterasa) y reduce los sntomas en modelos
contmcdn del corazn, pero el cuadro dinico tambin abarca de insuficiencia cardiaca.
orros procc~os y rganos, que i.ncluyen el reflejo barorrecel'tor, el
sistem a nervioso simptico, los rh'ioncs, la angiotensina II y otros
p{:ptids, la aldosterona y la apoptosis de los miocardlocitos. La
B. Cantidad de calcio liberado
identificacin de tales factores ha permitido el perfeccionumiento del retfculo sarcoplsmico
de diversos tratamientos farmaco lgicos (cuadro 13-1). Un incremento pequeo en el calcio citoplsmico libre, causado
Los datos de grandes estud ios d ln icos han indicado que la por la-penetracin de dicho ion durante la generacin del poten-
farmacoterapi a orientada a "objetivos no cardiacos", es ms til cial de accin, desencadena la abe rtura de los conductos de calcio
en el tra tamiento a largo plazo de la insuficiencia m~ nd o n ada, sensibles a rianodina y controlados por calcio (RyRl) en la mem-
que los tradicionales frmacos inotrpicos positivos (cardio- brana del retic ulo sarcoplsm ico cardiaco, y la liberacin rpida
glucsidos o d igitalicos). Investigacion es amplias indican que de una gran cantidad del ion al interior del citoplasma, muy junto
los inhibidores de la ACE, los antagonistas de los receptores de al complejo de actina - tropon ina~tropomiosi na. La cantidad libe-
angiotensina. los bloqueadores ~, los antagonistas de los recep- rada es proporcional a la almacenada en el retculo antes dicho,
tores de aldosterona y la combinacin de hidralazina/nilratos, ya la cantidad del calcio "estimulante" que penetra en la clula a
constituyen los nicos recursos de uso actual que prolongan en travs de sus membranas. (La rianodina es un potente alcaloide
la realidad la vida de personas con insuficiencia cardiaca crni - vegetal con propiedades inotrpicas negativas que interfiere en la
ca. Tales estrategias son tiles en la insuficiencia sistlica y dias- liberacin de calcio a travs de los conductos de SR del corazn.)
tlica. Por otra parte, los frmacos inotrpicos positivos pueden
ser beneficiosos en la insLlficiencia aguda. Los cardioglucsidos C. Cantidad de calcio almacenado
ta m bin disminuyen los sntomas en la insuficiencia sistlica en el retculo sarcoplsmico
crnica. Otros frmacos inot rpicos positivos siempre han dis-
min uido la supervivencia en la insuficiencia crn ica. La membrana del reticu(o sarcoplsmico contiene un tra nspor-
tado r muy eficiente para la captacin de calcio conocido como
ATPasa de calcio del retculo endoplsmico/sarcoplsmico
(SERCA). Durante la distole, dicha bomba conserva en niveles
Control de la contractilidad cardiaca normal
muy bajos el calcio citoplsmico libre al "bombearlo" al interior
La potencia de la contraccin del miocardio depende de varios del retculo sarcoplsmico. SERCA normalmente es inhibido
fenmenos que culmina n en el desplazamiento de los ftlame n - por el fosfolamban; tal inhibicin se anula por la fosfori lacin
tos de acti na y m iosina en la sarcmera cardiaca (fig. 13- 1). Al de d icha sustancia por la proteincinasa A (p. ej., por los ago nis-
fi nal, la contraccin es consecuencia de la in teraccin del calcio tas P). Entonces, la cantidad de calcio secuestrado en el retculo
activador (durante la sstole), con el sistema de actina-tropon i- endoplsmico depende en parte de la cantidad accesible a dicho
na-tropomiosina, y con ello d isminuye la interaccin de actina- transportador y de la actividad del sistema nervioso simptico;
miosina; el calcio mencionado es liberado del retculo sarcopls- todo lo anterior depende, a su vez, del equilibrio del calcio que
mico (SR, sarcoplasmic reticulum), y la cantidad asi generada penetra (que se hace ms bien a travs de los conductos de calcio
depende de la que se almacen en dicho retculo y la cantidad de la membrana, reg ulados por voltaje) y la salida de dicho ion.
de calcio estimulante que penetr en la clula duran te la fase de es decir, el calcio extrado de la clula (ms bien por medio del
equilibrio del potencial de accin. intercambiador de sodio/calcio, tra nsportador de la membrana
celular) . La cantidad de calcio liberado del retculo sarcoplsmi-
co d epende de la respuesta de RyR al calcio '"acti vador~.
CUADRO 13-1 Grupos de frma cos ms utilizados
en la insuficiencia cardiaca D. Cantidad de calcio Hactivador"
La cantidad de calcio activador que penetra en la clula de-
DiurticO'> pende de la disponibilidad de los conductos de dicho ion en la
Antagonistas de los re<eptores de akkmerona membrana (predominantemente el tipo L) y el tiempo que dure
In hibidores de la enzima convertidora de angiote nsina abierto el conducto. Como se describe en los captulos 6 y 9, los
Antagonistas de los re<:eptores de angiot_ensina simpaticomimeticos hacen que aumente la cantidad de calcio
Bloqueadores beta que penetra, gracias a la accin de tales conductos. Por lo con~
Cardioglucsidos trario, los compuestos que los antagonizan (cap. 12) aminoran la
pen etracin del ion y deprimen la contractilidad.
Vawdatadores
Agonistas beta
E. Actividad del intercambiador de sodio/calcio
Bipiridinas
El cotransportador bid ireccional (NCX) utiliza el gradiente de ser
Pptido natriurtko
dio para desplazar el calcio contra su gradiente de concentracin,
CAPITULO 13 Frmacos utilizados en la insuficiencia cardiaca 211
i~
= Inters ticio
Citoplasma
. ;;::=
Retculo
sarcopls mlco
AyA
Aclina-tropomiosina-troponina Miosioa
z
,
Saroomera -----------+~ .
FIGURA 13-1 Esq uema de la sarcmera del miocardio, con sitios de accin de vari os frmacos que modifica n la contract ilidad, La bomba de
sodio, ATPasa de sodio y potasio es el sit io en que actan 105 cardioglucsicos. NCX es el intercambiador de sodio/calcio, Cav-L es el conducto
de calcio de tipo l regulado por voltaj e. SERCA (ATPasa de calcio del retculo endoplsmicolsarcoplsmlco) es una ATPasa portadora de calcio que
bombea dicho ion al interior del retfcu lo sarcoplsmico (SR). CalS es el calcio ligado a calsequestrina. una protelna de unin con conducto, de gran
capacidad. RyR (receptor de rianodlna RyR2) es el conducto de calcio activado por el propio calcio en la membrana de retlculo sarcoplsmico. que
es activado para liberar el calcio almacenado. los sensibilizantes de calcio act an como un complejo de actina-u oponina-tropomiosina en el cua l el
calcio activador desencadena 1(1 interaccin contrctil de la actina y la miosina. Las flechas negras representan procesos que inician la contraccin o
apoyan el tono bClsal. Las flechas verdes sealan proceses que estimulan la relaj acin.
desde el citoplasma hasta el espacio extraceluJar. Las concentraciones F. Concentracin de sodio intracelular
extracelulares de los dos iones son mucho menos lbiles que las y actividad de la ATPasa de sodio y potasio
intracelulares, en circunstancias fisiolgicas. Por todo lo com enta-
do, la capacidad del intercambiador de sodio/calcio para realizar La AT Pasa de sodio y potasio al "expulsar" el sodio intracelular
tal transporte, depende netamen te de las concentraciones intrace- constit uye el factor determinante de la concentraci n de d icho
lula res de los dos iones, en particular, del sodio. ion dentro de la clula. La penetracin de sodio por los conductos
- _.
2 12 SECCi N 1Il Frmaws cardiovasw lares y renales
regulados por voltaje, que acaece cornn parte normal de casi to-
,~.~~~~~~I
dos los potenciales de accin del coraz n, es otro facto r determi-
nante, si bien la cantidad de sodio que penetra con cada poll'ndal
d~ accin es mucho menor de 1% del sodio intmcelular total. l.a
ATPasa de sodio y potasio al partcoer constituye el sitio primario
/
, Eslfmulo del seno caroldeo
~
, Rujo sangulneo renal
'1
en que acta la digoxina y otros carJioglucsidos.
Potencial
de membrana
mV O[ I
-50
I
L"
detectora
de calcio
10-4
ULmx [
O
1....., , :O . t I + .... ~
J\. , " ! . 1 , ...... J\. ".V"",,~
Contraccin 3 mg [ J"....._ _ _ ____ _
100 ms
J\_ ~
FIGURA 13-5 Efectos de la ouabana, cardioglucsido, en u!Jido cardiaco aislado. Los trazos superiores indican los potenciales de accin descn-
C<lde nados durante el periodo testigo, los que a parecen en los comienzos de la fase "tera putica" y, ms tarde, cuando Surgen los efectOs txicos. Los
trazos medios indican la luz (L) emitida por la sequorina, protelna detectora de ca lcio (en relacin con el mxi mo posible, L~) y es casi proporciunal
a la concent racin de calcio libre n((acelular.los trazos inferiores sealan la tensin desencadenada por los pote nciales de ccin.la fase inici ~1 de
la accin de la ouabafna (Al seala un acortamie nto leve del potencial de accin y un incremento extraordina rio en la concentracin de cald o li bre
intracelular y la te nsin contraetil. La fase txica (S) se acompaa de despolarizacin del potencial de re poso, acorta miento extrao rdina rio del
pote ncial de accin y la a parici n de despolarizacin oscilatoria, incremento de ca lcio y contraccin (flechas). Ms '" milisegundos. ICon la ~ utori~!(l6n
amabl e de P ~s y H Gi l Wler.)
Al habe r mayo res concent raciones dis mi nuye el pote ncial c uestin pu ede c ulm in ar en fib rilaci n y si afecta al ven t rculo,
de memb rana en reposo (se to rna menos negativo), como con- las a rritmias sern rpidame nte letales si no son corregidas de
secuencia d e inh ibicin de la bo mba de sodio y del me nor nivel m a nera opo rt una.
de potasio int racelular. Al evolucionar los efectos txicos, sur - Las acciones de los cardiogl ucsidos de lipo autnomo en el
gen poten ciales u lteriores oscilatorios de despolarizaci n des- coraz n abarcan los s istemas paras im ptico y simptico. En la
pus de potenciales de accin normalmen te provocados (fig. zona ms baja de las dosis, predomi nan los efectos parasimpati -
13-5, conjunto B). Los potenciales ulteriores, conocidos tambin comimticos cardioseleclivos; de hecho, tales efectos de bloqueo
com o despolarizaciones ulteriores tardas (DAD ; delayed de tipo atropnico explican una parte impona nte de los efectos
afte r depo larizatiol1s), surge n junto co n sob reca rga de las re- elctricos tempran os de los digitlicos (cuadro 13-2). La accin
servas de calcio in tracelular y oscilaciones en la concentracin en cuesti n comprende sensibilizacin de los baro rreceptores,
intracel ular de dic ho ion li bre, Cuando Jos po tenciales ulte- estimulacin vaga] cent ral y facilitaci n de la transm isin mus-
riores alcanzan un lm ite o n ivel, desencadena n p o te nciales de carln iea en el m iocard iocito. La ine rvaci n colin rgica es muc ho
accin (despolarizaciones prematuras o "latidos" ectp icos) ms ab unda nte en las aurc ulas, y por esa razn las acciones co-
acoplados a los po te nciales de accin normales previos. Si los m entadas afectan la funcin de nudos a uricular y auriculoven-
potenciales ulterio res en el sistema de conduccin de Purkinje t ricula r en grado mayor que la funcin del sistema de Purkinje o
J1egan a u n n ivel u mbral por los meca nismos a nte rio res, en ven tricula r. Alg unos de los efectos pa rasi mpaticomimticos son
el electrocardiogra ma quedar registrado el bigem in ismo (6g. tiles en el tratamiento de a rritmias de diversos tipos. En niveles
13-6). Si prosigue la intoxicacin, cada potencial de accin txicos, los d igitlicos incrementan la corriente simptica de sa-
provocad o por potenciales ulteriores, por s m ismo ocasionar lida; el efecto anterior no es esencial para que surjan los efectos
!lll po te ncial ul te rior m s all del umbral y se esta blecer u na tpicos de intoxicaci n d igitlica, pero sensibili1.an al m iocard io
taquica rdia a utoper pe t uada. Sin tratamie nto, la taquicard ia en e intensifica n todos los efectos txicos del frmaco.
CUADRO 13-2 Efectos de la digoxina en las propi~ades elctricas de los tejidos cardiacos
Tejido o Ylfiables Efectos en d05is teraputicas Efectos en dosis txi cit$
S~tema de Purldnje. musculo venuicutar Mod~ada! perlodo refJawlllo Em as/stole, taquicardia. fibrilacin
El ectrocard iogra ma t Intervalo PRo J. intervillo Ql Taqu icardiI, fibrilaci n, pa ro en d.osis muy altas
216 SECCIN III Frmacos cardiovasculares y renales
cia cardiaca es la dobutarnma. Dicho frmaco, por va parente- linao Por ltimo, los frmacos comentados aminoran la remodela-
ral hace que aumente el gasto cardiaco, junto con disminucin cin del corazn y vasos, a largo plazo, efecto que pudiera originar
de la presin de llenado ventricular. Se han sealado algunos la menor mortalidad y morbilidad (vase Farmacologa clnica).
casos de taquicard ia y de aumento en el consumo de oxgeno Al parecer los antagonistas de lus receptores AT de anglo-
por el miocardio. Por esas rawnes, existe una gran posibilidad tensina como el losarln (~ ps. 11 y 17) poseen efe([os benefi-
de causar angina de pecho o arritmias en personas co n arteIo- ciosos sim ilares aunque ms limitados. Hay que pensar en el uso
pata coronaria, y tambin existe un riesgo alto de taquiftlaxia de los antagonistas de los receptores de angiolensinu en indivi-
que acompana al uso de cualquier estim ulante 13. El goteo in- du us que no toleran los inhibidores de la ACE porque le~ ca\l-
termitente de dobutamina por la vena puede ser beneficioso en sa tos incesante. En algunas investigaciones, fue beneficioso el
algunos sujetos con insuficiencia cardiaca crnica. candesartn cuando se flgreg a un inhibidor de ACE. AJiskiren.
La dopamina tambin es til en la insuficiencia cardiaca agu- inhibidor de renina aprobado recientemente en Estados Unidos
da y pudiera ser muy beneficiosa si existe la necesidad de incre- contra la hipertensin, est en fase de investigacin clinica con-
mentar la presin arterial. tra la insuficiencia cardiaca. Los resultados preliminares sugieren
que su eficacia es similar a la de los inbibido res de la ACE.
personas con insuficiencia cardiaca grave pero estable, efecto que nocivos de concentraciones elevadas de catecolaminas (incluida la
nn se observ con el bucindolo1. otro bloqu.eante ~. No se cuenta apoptosis), incremento en el nmero de receptores ~, lentificacin
con datos exhaustivos de la llcci6n beneficiosa del bloqueo p, pero de la frecuencia carruaca y dismin ucin de la remodelaCi6n, por
entre los mecanismos sugeridos esTn la disminucin de los efectos medio de inhibicin de la actividad mitgena de las catecolaminas.
C 2 DisrT)inuir la carga ergonmIca del corazn (lImitar actividades. asumIr reposo absoluto temporal)
C.D s Admini'>l:rar inhibidor de la enzima convertidora de angiol enslna O antagonistas de los receptores de anglolensll'\3
6 Adlllinistrar digitaliwsen casode haber disfuncin sistlica con tercer rulelo o fibrilacin auricular
D \O Resincronizacin ca rdiaca si dentro del ritmo sinusal normal hay un intervaloQRS amplio
11 Trasplantede corazn
' Orden tpico; Pi'dentes diferent.n n.ecesltan a w<es un orden diferMte de intervenciones.
Con autorizacin de ACClA!iA 2005 Guk\elinr Update lo< !he Diag....:msand Ma~enl 01 Chronic Hea rl Failure In Iht Adult. Clrculatlon 2OOS; 112:e 154.
CAPfTULO 13 Frmacos utilizados en la insuficienda cardiaca 219
derada o grave, porque los dos frmacos al parecer dis minuyen taquicardia excesiva y los efectos adversos de los niveles altos de
las tasas de morbilidad y mortalidad. catecolaminas en el corazn, contribuyen al deterioro de los sujetos
con dicha insuficiencia. Los resultados sealan claramente que los
frmacos en cuestin son beneficiosos si su uso se inid a con gran
INHIBIDORES DE LA ACE y ANTAGONISTAS
cautela y en dosis bajas. a pesar de que el blvqul'O "inmediato d~ n
DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA los efectos de apoyo d~ las catecolaminas puede empeontr 11.1 insufi-
En personas con disfuncin del ventriculo izquierdo pero sin ciencia del corazn. Se necesita el transcurso de varios meses de tra-
edema, en primer lugar habr que probar un inhibidor de ACE. tamiento para que se advierta mejorla alguna y suele coJlsistir ('11 un
Estudios de gran magnitud sealan claramente que los inhbido- incremenLo peque'lo de la fraccin de expulsin, lentilcacin de la
res mencionados son mejores que el placebo y los vasodilata- frecuencia cardiaca y aplacamiento de 1 0.~ sntomas. Comu se Illl?ll -
dores, y hay que pensar en su uso junto con los diu rticos como don, no todos los bloqueadores J3 son lltUes pero d bisoprolul. el
tratamiento de primera lnea contra la insufi ciencia cardiaca carvediJol yel mctoprolol han disminuido la mortalidad. estn en
crnica. Sin embargo, los inhibidores comentados no sustitu yen marcha investigadom:s con nebivolol. un nuevo bloqueador Il
a la digoxina en pacientes que ya la reciban, porque si se les A diferencia de lo sealado, los frmacos que antagoni2Jn el
prIva de dicho cardioglucsido, se deterioran en el lapso en que calcio al parecer no son tiles en el tra tamiento de perso nas con
reciben los inhibidores de la ACE. insuficiencia cardiaca. El efecto depresor en la fun cin del cura-
Los inhibidores en cuestin, al disminuir la precarga y la poSc.1rga ro n p uede empeorar la in suficiencia de ese rgano.
(como el enalapril) en sujetos asintomticos lentifican la evolucin
de la dilatacin ventricular y con ello el deterioro progresivo que es
propio de la insuficiencia cardiaca. Por tal TaZn. dicha categoria DIGIT LlCOS
de frmacos son beneficiosos en todos los subgrupos de pacientes, La dlgotina est indicada en personas con insuficiencia cardiaca
desde los asintomticos hasta los que muestran insuficiencia crni- y fibrilacin auricular; brinda su mayor utilidad en sujetos con
ca grave. El beneficio al parecer es caracteristico de toda la clase de dilatacin del cOrJ.zn y tercer ruido cardiaco. Por lo comn se
frmacos y son eficaces todos los miembros de esta categora. administra en casos en que fueron ineficaces los diurticos y los
Los antagonistas de los receptores AT I de angiotensina JI inhibidores d e la ACE para controlar los sntomas. En promedio,
(ARB, como el losartn) causan efectos hemodinm.icos bene- slo la mitad de sujetos con ritmo sinusal normal (los que tienen
ficiosos semejantes a los que generan los inhibidores de la ACE. disfuncin sistlica corroborada) obtienen alivio de su insuficien-
Sin embargo, grandes estudios en seres humanos sugieren que cia con los digitlicos. Se observan mejores resultados en pacientes
los antagonistas de los receptores de angiotensina deben utili- de fibrilacin auricular. Si se decide recurrir a un cardioglucsido
zarse slo en personas que no toleran los inhibidores comenta- se elige a la digoxina en muchos casos (la nica que se distribuye
dos (por lo comn por la tos) . en Estados Unidos). Si Jos sntomas son de poca intensidad es
ms segura la digitalizacin lenta a razn de 0. 125 a 0.25 mg al da
VASODILATADORES y tiene la misma eficacia que el mtodo rpido (0.5 a 0.75 mgcada
8 h en tres dosis, seguida de 0. 125 a 0.25 mg al d a).
Los frmacos de esta categora se dividen en: arteriolares selec- Es dificil escoger el nivel ptimo de efectos digitlicos. Por des-
tivos, venosos y otros que muestran efectos vasodilatadores no gracia, pueden surgir los efectos txicos antes de detectar el punto
selectivos. La seleccin de un agente debe basarse en los signos final teraputico. La medicin de las concentraciones de digoxina
y sntomas del enfermo y en las mediciones de la hemodinillnica. en plasma es til en individuos que al parecer son extraordinaria-
Sobre tal base, en individuos con grandes tensiones de llenado en mente resistentes o sensibles; conviene un nivel de 1 ng/mI o menos.
los que la manifestacin principal es la disnea. son ms tiles los Los digitlicos, por tener un efecto inotrpico positivo y persis-
d ilatadores venosos como los nitratos de accin prolongada por- tente pero moderado, en teoria pueden revertir todos los signos y
que d isminuyen las tensiones de llenado y los slntomas de con- sntomas de la insuficiencia cardiaca. Ellos no tienen influencia al-
gestin pulmonar. En individuos cuyo s!ntoma primario es la fa- guna en la tasa de mortalidad, pero d isminuyen la hospitalizacin
tiga por disminucin del gasto de ventrculo izquierdo, puede ser yel nmero de fallecimientos por insuficiencia cardiaca progresi-
til un dilatador arteriolar como la hidraJazina, para mejorar el va, a expensas de un incremento en la tasa de muerte repentina. Es
gasto cardiaco antergrado. En muchos enfermos con insufi cien- importante destacar que disminuye la mortalidad en sujetos con
cia crnica grave que casi no mejo ran con otros tratamientos, el concentraciones de d igoxina srica menores de 0.9 ng/mI, pero au-
problema por lo com n incluye incremento de las tensiones de menta en aquellos con niveles mayores de 1.5 ng de digoxina/ml.
llenado y d isminucin del gasto cardiaco. En esas circunstancias
se necesita la dilatacin de arteriolas y de venas. En una investi-
gacin hecha en estadounidenses de raza negra que ya reciban Ot ros usos cInicos de los digltlicos
inhibidores de la ACE, la adicin de hidralazina y dinitrato de Los digitlicos son tiles en el tratamiento de arritmias auricu-
isosorbida disminuy la mortalidad. Como consecuencia, en el lares por sus efectos parasimpaticomimticos cardioselectivos.
comercio se cuenta con una combinacin fija de ambos frmacos En el fl ter y la fibrilacin auriculares, el efecto depreso r del fr-
que es el dinitrato de isosorbida/ hidralazina, destinado slo a ese maco en la cond ucci n auriculoventricular permite controlar la
segmento de la poblacin estadounide nse. frecuencia ventricular excesivamente acelerada. Tales frmacos
se utilizan tambin para controlar la taquicardia auricular pa-
BLOQUEADORES BETA Y ANTAGONISTAS roxstica y la del nudo auriculoventricular. En la actualidad se
DE LOS CONDUCTOS DE CALCIO prefieren para dicha indicacin los antagonistas de los conduc-
tos de calcio y la adenosina. La digoxina est contraindicada ex-
Las investigaciones del tratamiento con bloqueadores ~ en per- plcitamente en personas con el sndrome de Wolff-Parkinson-
sonas con insuficiencia cardiaca se basan en la hiptesis de que la White y con fibril acin auricu1ar (cap. 14).
220 SECCIN IU Frmacos cardiovasculares y renales
Efectos txicos con insuficiencia cardiaca crnica, que reciban desde antes tra-
tamiento mdico ptimo.
A r eur df los bt:neficios escasos y los peligros identificados, los
dlgitAI!COS an se usan en forma. amplia, y sus efectos txicos son
frecuentes. Las medidas para corregir didl05 efectos. que se mani-
fiestan por cambios visuales o perturbaciones gastrointestinales,
TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA
por lo comn no van ms all d e disminuir la dosis del producto. DIASTLICA
Si opll recen arri tmias y ."o:'! pueden atribuir a estos frmacos, tal vez
se necesi({'n medldA .~ ma s Intensivas. Se deben practicar en forma ; Muchos de los estudios clnicos se han hecho en sujetos con cfu...
seriada mediciones de Il\.q concentraciones srkas de digitlicos y funcin sistlica, y por esa razn, son pocas las pruebas de la su-
de pOTnSIO, as como realizar electrocardiogramas, para combatir perioridad o inferio ridad de frmacos en la insuficiencia cardiaCJ
los efectos txicos notables de estos frmacos. Si hay anomalias con conselVacin de la fraccin de expulsin. Muchas au torida-
electrolticas habr que corrt~girl a.s (van.se prrafos ameriores). des se indinan por el empleo de los grupos medicamentosos des-
En la into.x.1cad6n digitllca grave se advierte hiperpotasiemia critos. El control de la h ipertensin asume importancia particular
(que ya exista) al momen to del diagnstico (por la prdida de y hay que pensar en la revascularizacin en caso de haber arteria-
potns lo desde el compartimiento intracelular de msculo liso y .pata coronaria . Ltl taquicardia limita el tiempo de llenado y por
otros tejidos). An ms, por lo comn disminuye el automatis-
tal razn los frmacos bradicrdicos son en particular tiles, a!
m o. y los antiarrtm icos ad m in istrados en lal situaci n pueden menos en teora.
ocasio nar paro cardiaco. El mejor tn. ta mien to incluye la colocll-
cin i n m~d iata de un cat{er-marcapasos temporal yadminis-
traci n de anticuerpos an tid igitlicos (fab inmunitario contra TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA
digoxina). Los anticuerpos identifican la digoxina y los cardio-
glucsidos, provenientes de otras plantas adems de dicho digit-
CARDIACA AGUDA
llco. Son muy tiles para revertir la intoxicacin grave con gran Los sujetos con insuficiencia crnica a menudo presentan crisil
parte de estos glucsidos. agudas de su problema. Los episodios de ese tipo por lo comn
Las arritmias ind ucidas por d igitJicos a m enudo empeora n son a causa de ejercicio intenso, emociones, consumo de sal en
con la card ioversin; esta ltima debe reservarse para casos de los alimentos. falta de cumplimiento terap utico o incremento
fibrilacin ventricular si los glucsidos indujeron la arritmia. de las exigencias metablicas por fiebre, anemia u otros facto res..
El infarto agudo del miocardio es u na causa frecuente e impor-
tante en especial de insuficiencia aguda Ccon insuficiencia cr-
TRATAMIENTO DE RESINCRONIZACIN n ka o sin ella).
CARDIACA El mejor trata m iento para individuos con infarto agudo del
m iocardio es la revasc uJari zad6n de urgencia, con angioplas-
Los pacientes con ri tmo sinusal no rmal y Wl intervalo QRS tia coronaria y una endo prtesis. o un agente trombolftico. In-
amplio. como seria mayor de 120 m ilisegundos. m uestran de- duso con la revascularizacin puede surgir insuficiencia aguda.
fi ciencia en la sincronizacin de la contraccin ventricular, y si M uchos de los signos y sntomas de las insuficiencias aguda y
este fenmeno afecta la contraccin del ventrCulo izquierdo, crnica son idnticos, pero sus tratamientos son diferentes, dada
aparece disminucin del gasto cardiaco. Se demostr que la re- la necesidad de una resp uesta ms rpida y la frecuen cia relati-
sincro nizacin con estimuJacin biventricular o de ventrculo vamente mayor e intensidad de la congestin vascular pul monar.
izquierdo, de tipo exgeno, d ism inuye la mortalidad en sujetos en la fo rma aguda.
En sujetos con las formas agudas de infarto d el miocardio e sin profun da. Ellevosimendan se aprob para ut ilizar en la
insufi ciencia cardiaca son en especial tiles las mediciones seria- insuficiencia aguda en Europa y se demostr que no es inferior
das de la presin arterial, gasto cardiaco . ndice de trabajo sist- a la dobutamin a. Los vasodilaladores paca utili7.ar en Rujetos
lico y presin capilar pulmonar. La situacin de tales enfermos con descompen sacin aguda incluyen nitroprushllo, n itroglice-
se puede defi nir con base en tres mediciones hemodinmicas: rina y nesiritida. La disminucin de la poscarga suel e mt:jorar
presin arterial, tensi n de llenado de ventrculo izquierdo e la fraccin de expulsin, pero no se ha corrobor3do una super-
ndice cardiaco. Una de las clasificaciones de esa nda le y los vivt'ncia mas p rolongada. Un subgrupo pequt'iio dt, individuos
tratamientos idn eos que han sido ms eficaces se incluyen en con insuficiencia card iaca aguda mostra r hiponatriemia. qua
el cuadro 13-4. Si la presin de llenado excede los 15 mm Hg y p or el incremento de la actividad de vawpresina. En Estados
el ndice de trabajo sistlico es menor de 20 g_M/m 2, la tasa de U nidos se aprob el uso de conivaptn, antagonista de recep-
mortalidad es mayor. Los niveles intermedios de las dos varia- tores V,. y V2, para el tratamiento parenteral de la h iponatril:-
bles comentadas conllevan un pronstico m ucho mejor. mi3 euvolm ica . Datos de algunos estudios en seres humanos
E! tratamiento endovenoso es la norma en la insufici encia indicaron que dicho frmaco y los antagonistas de V 1 similac('s
cardiaca aguda. De tos diu rlicos, la fu rosemida es el ms uti- p ueden tener un efecto beneficioso en algu nas personas con in-
lizado. La dopamina y la dobutamina son frmacos inotrpi - suficiencia cardiaca aguda e hiponatriemia . Hasta la fecha al
cos positivos cuya accin inicia con rapidez. aunque dura poco parecer los antagonistas de vasopresina no disminuyen la mor-
tiempo; b ri ndan su mayor utilidad en individuos con hipoten- talidad.
OIUR~TICOS
Furosemida Diurtico con ~cci6n en Irl crementa la excreci rl InsufICienci a Glrdiaca Vias ora l e IV duracirl, 2-4 h - Efectos
asa d e Henle: disminuye la de rodio yagua- agl.ld~ y crn ica txicos: hlpovolemia, hipopotasiem i<l,
resorci9n del cloruro d e sodio disminuye la precarga hipertensin ntenria hipotensin OftO'>ttica, o totoxicidad,
y de potasio en la porcin y la posca rg<l C<l rdiacas (u<ldros con edema alergia a sulfonamidas
ascendente gruesa del asa de reduce el e-dema
Herl le en la nefrOrla (ca p. 15) pu lmonar y perifrico
Hidroclorot i<lzida DIsminuye 1<1 resorcin de Igu ales que I ~ Insuficiencia crfllca Va oral solam ente duracl rl, 10 <1
cloruro de sodio en el [bulo furosem lda, itunque la leve - hipertenSin 12 h - Efecto~ txicos: hiponatrlemi<l,
con l orneado distal eficacia es menor leve-moderada hlpopotasiemia, hiperglucemi<l,
hipetcalduria hiperu rlcemia, hiperllp ldemia, alergia a
sulfonamidas
- Olros tres diurticos con accin en asa de Henle: la bumetanlda y la tor~mida son similares o la furosemida; el cido etacrfnico no es una 5ulfonamlda
- Otros tiazidas: bsicamente tados son similares o la hidrodorotlazlda y se diferencian $JO en aspectos (annacocinticos
ANTAGONISTAS DE AlDOSTERONA
EspirOM lactOlla Antagonista de los Mayor excrecin de InsufIClenc~ Va o tCI l duracin 24-72 h (comienzo y
receptores de aldost eron/! sodio yagua aminora cardiac\! crnica te rmlrlaclrl de accin lentos) Efectos
erl citop lasma erl tbulos la remod e\acin- alclosteronJsmo klr(os is, toxicos:htp erpot.<lsiemla y acciones
cole<lOres de la nefrona . disminuye la mortalidad tumor de suprarrena- a ntlarld rge",,~
posible efecto de membrana les! . hipertensin
Eplerenono: semejarte o lo ~5pironolactOfJa; efecto antialdosternlco mds sele.ctivo y nlng/JI'lO occII antlondrognica imponanre
ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA
InhibldOrts Inhibe ACE. di~minuye la Dilatacin arteriolar Insufidencla ca rdiaca Vla oral - vid~ media. 2-4 h. pero se
de la enzl~ fonnacin de AII al Inhibir La y venosa . aminora la crn ica hipertensin - administra en dosis graodes patCI
conyertklora de oonve r~ 6n de Al a Al! secrecin de aldosterona nefropat la diabtica que su accin dure 12 a 24 h . Efeaos
anglotl nsi na incrementa el gasto fxiCO$: tos., hiperpotaslemla, edema
(AC E) cardiaco - reduce la anglo rte ur6tk:o -Interacciones: aditiva a
Captoprll remodelaci6n del corarl la de otros antagoni stas de angiotensina
Antagonistu de Antagoniza los efeclos de AII 5imUar a los inhibidOfes Simil ar <1 los inhibidore~ V/a oral - duracin, 6-8 h - Efectos
los (lcep1ores al rlivel de lO'> receptores AT, de la ACE de la ACE - se ha txicos: hiperpotasiemla; edema
de angl otensir141 utilizado en sujetO'> angioneurotico /n/eroccIOnl!$:
{AR8l: que no tolerarl los aditiva a la de otrO'> anlagool5t<l5 de
- Losartarl Inhibido res de la ACE an giotensina
Antiarrtmicos
Joseph R. Hume, PhD
v Augustus O. Grant, MD, PhD
CASO CLN I CO
Una maestra jubilada de 69 aos acude al mdico por pade - mes siguiente no ceS:lTon las palpitaciones intermitentes y
cimiento de un mes de evolucin con palpitaciones, d isnea la fati ga. El registro eJectrocardiogrfico con tin uo durante
intermitente y fatiga. Tiene a ntecedente de hipertensin. 48 horas corrobor la aparicin de paroxismos de fibri-
El trazo electrocardiogrfico indica fib rilacin auricular lacin auricular con frecuenc ia cardiaca de 88 a 11 4 Ipm.
con frecuencia ventricular de 120 latidos por minuto (lpOl) El ecocardiograma indic que la fraccin de exp ulsin del
y signos de hipertrofia del ventrculo izquierdo. Recibe ventriculo izquierdo era de 38%, sin anomalas localizadas
warfarina como anticoagulante y ha comenzado a consu- de la cintica parietal. En esta fase: debera iniciarse la ad -
mir 50 mg de metoprolol al da, en una presentacin de ministracin de un antia rrtmico para conservar el ritmo
liberacin sostenid a. Despus de siete das, el ritmo cam- sinusal no rmal?; en caso afirmativo, qu frmaco habra
bi espontneamente a sinusal normal. Sin embargo, en el que seleccionar?
225
226 SECCiN 1lI Frmacos cardiovascularcs y renales
Vella cava
Nudo AV
.... ,
Impulso
, supramximo
r---r----
Fa..
O
mV I
Haz.de
-100 '-- -.--- :~
----- Potencial en reposo
ECG
-~-- QT--
200ms
FIG URA 14-1 Esq uema del corazn y de la actividad elctrica normal en l (registros intracelulares de zonas Indicadas y registros ECG).las c-
lulas de nudos sinoauricular (SAl y auriculoventrlcular (AV) y del sistema de Purkinje muestran actividad de marca pasos (despolarizacin de fase 4)_
El trazo electrocardiogrfico es la manifestacin (en la superficie cutnea), de las ondas de despolarizacin y repolarlzacin del corazn. l a onda P es
generada por la despolarizacin auricular, el compleJo QRS se produce por la despolarizacin del msculo ventricular y la onda T por la repolarizocir
vent ricular. De este modo, el lntefValo PR es un Indice que traduce el tiempo de conduccin de la auricula al ventriculo, y la duracin de QRS indica e!
tiempo necesario para activar a todas las clulas miocrdicas ventriculares (es decir, el tiempo de conduccin intraventricularJ. El intelVa[o QT refleja
Ja duracin del poteru::ial de accin ventricular. ms" milisegundos.
Bases inicas de la actividad elctrica flexibles de las cadenas de pptidos que componen las protet-
nas del conducto). Cada tipo de conducto posee su "co m pueru ~
de la membrana propia (se piensa que los conductos de wdio, calcio y algunos dr
El potencial tra nsmcmbrana de las clulas m loclrdicas depende potasio, tienen dos tipos de compuertas reguladoras). Los con
de las concentraciones de algllnos iOlles, en part icular sodio duelos de los que depe nde ms bien el pOlencial d e accin dr
(Na"), potasio (K' ), calcio (Cal.. ) y cloruro (CI-), en ambos lados las clulas m iocrdicas se abren y cierran (sodio, calcio y variQJ
de la membrana , a~ como de la permeabilldad de ell a a cada iones de potasio) gracias a cambios de voltaje en ambos ladm
Ion. Lns iones hidrosoluhles mencionados no pueden difundirse de la membrana celular, es decir, son sensibles a voltaje. Mu-
libremt!nte a travs de la membrana lp ida de la clula, en reac- chos tambin son modulados por las concentraciones inicas !
cin a w, gradientes elctricos)' de concenlracin; para tal di- el "entorno" metablico, y algunos de los conductos de potasie
fusin se necesitan conductos (protenas especficas que forman son ms bien sensibles a ligandos y no al voltaje.
poros). Sobre esa base, los iones cruzan membranas celulares en En opinin de los expertos, todos los flujos jnicos que con-
reaccin a sus gradientes slo en momentos especficos del ciclo trib uyen al pote ncial de accin de las clulas miocrdicas se ilU!-
cardiaco, en que se abren dichos conduCIOS. Los movimien tos de tran en la figura 14-2. En reposo, gran parte de dichas clulas IK'
los io nes generan co rrientes que forman la base del potencial son muy permeables al sodio, pero al comenzar cada potenci.i.
de accin de las clu las miocrdicas. Los conductos individua- de accin se tornan extraordinariamente permeables a l (va.5('
les muestran especificidad rdativa por iones, y el flujo de iones adelante). En trminos electrofisi olgicos, la conductancia del
a travs de los mismos es controlado por "compuertas" (zonas conducto rpido de sodio aumenta repentinamente en reacd::.
CAPTULO 14 Antiarrltmicos 227
Flujo {TiPO L
vce CACNA l!Cav 12
de ca2+ Tipo T _ _<~~_ _ __ _ _
CACNA 1G, l /Cm 3.1. 3.2
...
-
Flujo
transitorio { 1m, KCNDJ/Kv 4,3
al exterior
de la clula
\ro, KCNA4/Kv 1.4
RocM" [
cadores
'"
I~
KCNA 1/KvLQT 1
KCNH2/hERG
--------
tardios
(1,,;) KCNA5IKv 1.5
'""
7?
'" CFTRlCFTR
Rectilicador al la - -.,. - - - -- --
interior de la clula. lltl - - -- - - - -- - KCNJ1IKir 2.1
Corriente
del marca pasos, If
= HCN2, 41HCN2, 4
Intercambio Na'
- SLC8Al /NCX t
NKAlN1-41Na, EIomba
de potasio
FIGURA 14-2 Esquema de los ca mbios de permeabilidad inica y fen menos de transporte que surgen durante un potencial de accin y el
periodo diastlico que le sigue. El color amarillo denot(l el fluj o al interior de l a membr(lna celular (despolarizantes); el co lor azul seala el flujO al
exterior de la cl ula (repolariza ntes). Se han identificado mul tiples subtipos de flujos de potasio y caJcio, con sensibilidades d iferentes a an tagonistas.
l<I mllad derecha de la fig ura incluye los genes y las protenas de las que depende cada tipo de conducto o tra nsportador.
al estimulo despolarizante. En forma similar, con cada potendal ltimos, la penetracin de grandes cantidades del jon explica la
de acci6n entra calcio y sale potasio de las clulas. Por tal mo- despolarizacin de fase O. La situacin del potasio en la clula
tivo, adems de los conductos inicos, las clulas deben contar miocrdica en reposo es muy diferente. En este caso, el gradien-
con mecanismos para conservar una situacin inica transmem- te de concentracin (140 mmo1!L en el interior y 4 mmol!L en
brana estable, al generar y conservar gradientes inicos. los me- el exterior) hara que el ion fuera expulsado de las clulas,
canismos activos ms importantes son la bomba de sodio, que pero el gradiente elctrico lo aerastraria al in terior, es decir, el
es la ATPasa de sodio y potasio, desc rita en el capitulo 13. La gradiente hacia el interior de la ceJula (intergrado) est en equi -
bomba y otros tra nsportadores inicos activos contribuyen de librio con el que acta. hacia afuera (extergrado). De hccho, .u-
manera indirecta al potencial transmembrana, al conservar los gunos conductos de potasio (los llamados de ~rectificador inter-
gradientes necesarios para la difusin a travs de los conductos. no") estn abiertos en la clula en reposo, pero por ellos Iluye
Adems., algunas bombas y cambiadores generan un flujo neto poca corriente, a causa del equilibrio mencionado. El equilibrio,
de corriente (p. ej., al sustituir dos iones de potasio por tres d~ llamado ta.mbin potendal de inversin, respecto a cada iOIl,
sodio), razn por la cual han sido llamados ~electrgenos". est regido por la ecuacin de Nernst:
Cuando la membran.1 de la clula miocrdica se vuelve per-
meable a un ion especifico (p. ej., cuando se abren los conduc
tos selectivos para dicho ion), el desplazamiento del ion por la
membrana depende de la ley de Ohm; corriente = voltaje + re-
sistencia, o corriente = voltaje x conductancia. La conductancia
depende de las propiedades de la protena del conducto:i6nico en que C. y el son las concentraciones extracelular e intra-
individual. El trmi.no voltaje representa la diferencia en tre el cel ular, respectivamente, multiplicadas por sus coeficientes de
potencial real de membrana y el potencial "inverso" de ese ion actividad. Conviene destacar que el incremento del potasio ex-
(el potencial de membrana en que no fluida corriente incluso si tracelular torna a El( menos negativo, y al surgir tal situacin, la
estuvieran abiertos los conductos). Por ejemplo, en el caso del membrana se despolariza hasta que se alcanza El: nuevo. Por lo
sodio en la clula miocrdica en reposo se advierte un notable comentado, la concentracin de potasio extracelular y la fun-
gradiente de concentracin (1 40 mmol!L de sodio externo; 10 cin del conducto de "rectificacin interna" constituyen los dos
a 15 mmol!L de sodio interno) y un gradiente elctrico (O mV fac tores que rigen el potencial de membrana en la clula mio-
externo; - 90 mV interno) que "arrastrarla" a los iones de sodio cedica en reposo. Las condiciones necesarias para aplicar la
al interior de las clulas. El sodio no penetra en la clula en repo- ecuacin de Nernst se aproximan a la porcin ms alta del trazo
so, porque estn cerrados sus conductos; cuando se abren estos supramximo (utilizando concentraciones de sodiO) y duranle
r
I
(
P~ XKe+PNIX N aQ ) concentraci n srica de potasio modifican la conductancia del
Emcm - tl l x log N
p~x K;+ PNX al mismo (a mayo r potasio extracelula r mayo r cond ucta ncia de
ste) sin importar los ca mbios simples en la fuerza estimulante
I electroqufmlca, y este efecto suele predominar. Como resulta-
En las clulas d el marcapa.<;ns (normal o eclpko) du rante
do, los efectos reales o bservados de la hiperpotosif!mlo son:
la distole se produa la despolnrizncln espon tnea (poten-
me no r duraci n del potencial de acci n, co nd ucci n ms lenta.
cin l de marc.apasos) (fase 4, fig. 14-1). Dicha despolarizaci n
frecuencia reducida del marcapasos y menor a rritmogenesis del
es cOllSecu encia d el In crem ento grad ual del fl ujo despolarizan-
. mismo. Po r el contrario, los efectos rea les obse rvados de la hipo-
te u travs de los l:ondu clos inicos especiales activados por'
potoslemlo son: mayor duraci n del pote ncial de accin, mayor
lu hiperpolari :..acin (If' llam ado tambin In) en las clulas del frecuencia del ma rca pasos y mayor arritmognesis del mismo.
marca pasos. El efecto de cambiar el potasio exlracelular es ms Adems, al parecer, la frecuencia del marcapasos y las arritmias
complejo en las clulas del m arcapasos que el que se o bserva en originadas en clulas eapicas del marca pasos son ms sensi-
clu las q ue no perte necen al sistem a menc ionado, porque en el bles a los cambios de la concentraci n srica de potasio, frente
marcapasos es muc ho mas importan te el efecto de la permeabi- a las clulas de) nudo sinoaurlcula r. Estos efectos del potasio
lidad al potasio (consltese recu ad ro: Efectos del po tasio) . En srico e n el corazn quiz contrI buyen a la mayor sensibi lidad
el marcapasos (e n particula r en el ectpico) el resultad o fin al que se ha o bservado en los a ntia rrltmicos bloqueado res de los
del increm ento del potasio extracel ular, por 10 comn es la len- cond uctos de potasio (quinidina o 50talol) d urante la hlpopo--
tificacin o la interrupcin d e la actividad del marcapasos. Por tasiemia con un potencial de accin prolo ngad o y tendencia a
el contrario, la hi popotasie mia s uele facili ta r la aparicin d e ca usar taq uicardia helicoidal.
marca pasos ect picos.
La membrana en la clula activa depen de del flu jo de sodio. Desde el pun to de vista funcio
En las clulas au riculares, de Purkinje y ventricula res normales, conviene describir el ~ com po rtam ento" del flu jo de sodio
D
cl"impulso ascendente o creciente del potencial de acci n (fase O) trm inos del estado de los t res conductos (fig. 14-3). Se ha
Reposo
Activado
Desactivado
0 Na+
_ 41
i: r Umbral I~:I )
- - 60
i ~:I
E -60
F ....
'.
FIGURA 14-3 Esquema de los conductos de sodio, que en forma cfctica experi mentan diversos estados de conforma<in durante el potencial
acci n del corazn. Las transiciones e ntre los estados de reposo, activacin y desactivacin dependen del pote ncia l de membrana y del facto r crona-
lg ico. La 'compuena" de activacin se muestra con la letra m y la de desactivacin con la letra h. Debajo del esquema de cada conducto se sei'iala"
las potenciales tpicos para ese estado, en fu nci n del tiempo. La Hnea de guiones indica el segmento del potencial de accin du rante el cual se des-
activan por completo o de modo parcial muchos de 105 conductos de sodio, y de este modo quedan disponibles para la reactivacin.
CAPITULO 14 Antiarrftmicos 229
SIdo la protena del conducto de sodio de la clula miocrdica cin de la velocidad del impulso ascendente" mximo (llamado
W'" se sabe que el estado de dicho conducto en realidad representa V mil.' correspondiente a la velocidad mxima de cambios del
ronformaciones protenicas diferentes. Adems, se han identifi- voltaje de membrana), menor amplitud del potencial de acci n,
.:3do regiones de la protena que condicionan comportamientos reduccin de la excitabilidad y menor velocidad de conduccin .
~cos como la "percepcin del voltaje", la formacin del En la fase estable o de meseta del potencial de accin. muchos
poro y la desactivacin. Las compuertas que describiremos
H
-LQT- l
LQT-2
Cromosoma
afectado
11
7
G..
defectuoso
KCNQl
KCNH2 (HERG)
Conducto inico
o prot~nas afectada s Resultado
lf
l F _ _ m_,j
LQT-3 3 SCNSA ,~ Gf
lQT4 4 Anklrina-B' lf
- ~~ _ .
LQT-S 21 KCNEl (mink) lf
LQT-6 21
-< ,.;.=KCNE2
e
{M iRP1)
17 KCNJ2 Lf
o' - ,-", . ,-
CACNAl c
l QT-8'
5OT-l
"
7 KCNH2 Gf
.- -,-
1
SOl-' 11 KCNQl G'
SQT-3 17 KCNHl ,~ Gf
' HCN4 codifica Ullil corri,."te de marcapasos e n I~, c"lulas del nudo sinoauricula r; las mutaci<>nes l!f1 el gen de lo, conductos el.. sodio (SCN5A) originan defectos de conduccin.
GF. gananc ia de funcin; LF, prdida de funcin; LQT, , indrom e de QT largo; PCCO, tra,torno progresivo de la conduccin card iaca; SQT, srnd rome de QT corto.
Obstruccin y extincin
del impulso anlergrado
Rama de Purkinje
Regin
con depresin
FIGURA 14-6 Esquema de un circuito de reentrada en ramas del sistema de Purkinje, en el punto en que penetra n en la pared del ventrculo. A: en
circunstancias normales la ellcitacin elctrica se ramlflGl alrededor del drcuito y es transmitida a las ramas ventricula res y se eKtingue en el otroextremc
del (ircuito por (hoque de impulsos. 8: surge un rea de bloqueo unidireccional en una de las ramas, que evita la transmisin de impulsos antergrac10s
en el sitio de bloqueo, pero el Impulso retrg rado puede propagarse a tr~vs del sitio del bloqueo si halla tejido eKcitable, es decir. el periodo refractario
es ms breve que el de conducci6n. Dicho Impulso reeKcita el tejido que atraves previamente y se establece la anitmia de reentrada.
CAPTULO 14 Antiarrtmicos 233
No bloqueado .0 .0
H H H
Bloqueado @ 0 .@
t t
I
o
~o
0
-460
:!i
Ee -!l20
S"
.2 -1380
g
u
0 - 1 640
3"
:
-2300 I Y ,
o 3 4 5
" en milisegundos
Tie mpo
FIGURA 14-8 Bloqueo de conductos de sodio (que depende de estado y frecuencial por accin de antiarritmicos. Esquema superior: mecanis-
mo de la accin depresora selectiva de antiarrftmicos en 105 conductos de sodio. La mitad superior de la figura indica la poblacin de conductos que
pa~ por un dcJo de actividad durante un potencial de accin, en ausencia de frmacos: R (reposo) -+ A (activado) ...... I (desactivado). La recuperadl"l
se produce por la va 1...... R. Los antiarrftmicos (O) que bloquean los conductos de sodio se unen l sus receptores en los conductos, como lo demues-
tran las flec has vertkales para formar complejos de frmaco-conducTo que indica n las sIg las R-E, A-O e 1-0. La unin de los frmacos con los recepto-
res varia con el estado del conducto. Muchos de los antagonistas de los conduClos de sodio se ligan a un receptor activo y desactivado del conducto
con mucha mayor avidez que como lo hacen en el conducto en reposo. Adems, la recuperacin desde el estado 1-0 al R-o es mucho ms lenta que
la que ocurre con I l R. Como consecuencia, la actividad rpida (ms activaciones y desactivaciones) y la despola rizacin del potencial de reposo (ms
conductos en estado 1) facUltarn el bloqueo de los conductos y suprimirn de manera selectiva las clulas arrltmicas. Grfica inferior: reduccin
progresiva del flujo de sodio al interior de la clula (denexiones descendentes) en presencia de un derivado de lidocalna. La curva ms grande es el
nujO inicial de sodio desencadenada por la fase de voltaje despolarizante; las amplitudes ulteriores del nuJo de sod io disminuyen progresivamente
por el bloqueo acumulado previo y el bloqueo en cada despolariZacin. (Con autorizacin de Stamer FC, GrantAO, Str. uss He: Me-chilnism50fu.e-<;itpendent blodc
01 sodillm eh.annE-b In IOIcitable mI!rYIlnants by loral ~nesthe'tlcs. Biophys J 1984:-46:1 S.)
que son ms susceptibles a. S'r bloqueados. Los conductos en aminoran la ~pend ien te" de la curva de fase 4 al bloquear
clulas norm ale.~ que bloquea un frmaco d u.rante los ciclos de cin cronotrpica positiva de la noradrenalina en el corazn.
activacin/desactivaci n normales pierden rpidamente el fr- En el caso de las arritmias de reentrada que dependen de
maco desde los recepto res. durante el segmento de reposo del depresi n crtica o extraordinaria de la conduccin, muchos
ciclo (fig. 14 -8). Los conductos en el miocardio despolarizados tiarrtmicos la lentifi can todava ms por medio de uno o do
por largo ti empo (es decir con un potencial de repo~o con una mecanismos: 1) disminucin de equilibrio dinm ico en el mio.
positividad mayor de - 75 m V) se recuperan muy lentamente del mero de conductos no bloqueados disponibles, lo cual aminora
bloqueo, si es que lo hacen (vuse tambin el conjunto de la de- las corrientes excitadoras a un nivel menor del necesario para la
recha, figura 14-4). propagacin (fig. 14-4, conjunto de la izquierda), y 2) prolon-
F.n clulas (on automatismo anormal, muchos de los fr ma.- gacin del tiempo de recuperacin de los conductos que a!!.
cos mencio nados disminuyen la pendiente de fase 4, al bloquear pueden alcanzar el estado de reposo y disponibilidad, lo c~
los conductos de sodio o calcio y asf disminuir la razn de per- prolonga el periodo refractario eficaz (fig. 14-4, derecha). Come
meabil idades de sodio (o calcio)/potasio. Como consecuencia, el consecuencia. es imposible la propagacin de extrasistoles tem-
polencial de membrana d urante la fase 4 se estabiliza muy cerca pranas; los impulsos ulleriores se propagan con mayor lentitud "f
del potenciaJ de equilibrio del potasio. Adems, algunos agentes estn sometidos a bloqueo bidireccional de conduccin.
pueden incrementar el umbral (tornarlo ms positivo). Los fr- Por los mecanismos comentados. los antiarrtmicos supri-
macos que bloquean a los adrenorreceptores Pindirectamente men el automatismo ectpico y la conduccin anormal que St
CA PfTULO 14 Antlarrilmicos 235
::.nifiesta en las clulas despolarizadas (y que las mantiene un medicamento que tiene accin teraputica (antiluritmica)
Ji., actividad elct.rica), en tanto que casi no afecta la activi- en las circunstancias del tratamiento inidal, p\l ede tornarse
~d elctrica en las zonas del corazn con polarizacin nor- proarrtm ica o arritmgcna si las frecuencias del corazn .~o n
=aJ. Sin embargo, conforme aumentan sus dosis, tales agentes rpidas (un mayor desarrollo del bloqueo), acidosis (recu pe ra-
.:q,rimen la conduccin de tejido normal y culminan al final cin ms lenta desde el bloqueu en relacin con dichos frma-
Itn arritmi as farmacoinducidas. An ms, la concentracin de cos), hiperpotasiemi o i~ quemi a.
ANTIARRITMICOS ESPECFICOS
El esquema ms usado para clasificar las acciones de los anti- y prolonga la duracin del com>lejo QRS en el ECG. El frmaco
.uritmicos incluye cuatro clases: tambin prolonga la duracin del potencial de accin, por el blo
1. La accin de clase 1 consiste en el bloqueo de los conductos q ueo inespecfico de los conductos de pota.~io. Pudiera ser menos
de calcio. Las subclases de tal accin reflejan los efectos en la eficaz que la quinidi.l1a (vase ms adelante) en la supre8in de la
duracin del potencial de accin (APD; aClion potellnal dura- actividad del marcapasos ('etepico anormal, pero es ms eficaz p:ir3
tion) y la cintica del bloqueo del conducto de sodio. Los far- el bloqueo de los conductos de sodio en (el uJa~ despolarizadas.
macos con accin de clase l A prolongan la APD y se disocian
del conducto con cintica intermedia; los medicamentos con
accin de clase 1B acortan la APD en algunos tejidos del cora-
zn y la disocian dd conducto con cintica rpida; los medi-
camentos con accin de clase IC ejercen efectos mnimos en
APD y la disocian del conducto con cintica lenta.
1. La acci n de clase 2 es simpaticoltica. l os productos con la
accin mencionada disminuyen la actividad adrenrgica P
en el corazn. La procainamida ejerce accio nes depresoras directas en los
3. La accin de clase 3 se manifiesta por prolongacin de la nudos sinoauricular y auriculoventricular, que son apenas anta-
APD. Muchos de los productos con la accin mencionada gonizadas por el bloqueo vagal farmacoinducido.
bloquean el componente rp ido del fluj o tardo de potasio
con intervencin de rectificador, I!(r'
4. Los frmacos de clase 4 bloquean el flujo de calcio en el Efectos extra cardiacos
corazn. La actividad comentada lentifica la conduccin en
regiones en que el impulso supramximo del potencial de La procainamida posee propiedades de bloqueo ganglionar; di-
accin depende del calcio, por ejemplo, en los nudos sinoau- cha accin dism inuye la resistencia vascular periferica y puede
ricular y auriculoventricular. originar hipotensin, en particular si se usa por la va intrave-
nosa. Sin embargo, en concentraciones teraputicas, sus efectos
U n frmaco particular puede tener varias clases de acciones
vasculares perifricos son menos notables que los de la quinidi-
como lo indican sus efectos en la membrana yen el trazo elec-
na. La hipotensin por lo comn depende del goteo endovenoso
trocardiogrfico (ECG) (cuadros 14-2 y 14-3). Por ejemplo, la excesivamente rpido del frmaco o la presencia de una disfun -
amiodarona comparte las cuatro clases de acciones. La exposi- cin bsica y grave del ventriculo izquierdo.
dn de los fnnacos por lo comn se basa en su clase predomi-
nante de accin. Algunos antiarrltmicos como la adenosina y el
magnesio no encajan fcilmente con el esquema anterior y por Efectos txicos
ello se les describe por separado.
Los efectos cardi ot xi co~ de la procainamida incluyen prolon-
gacin excesiva del potencial de accin, prolo ngacin del inter-
FARMACOS QUE BLOQUEAN valo QT e induccin de arritmias de la va riedad taquicardia ven-
tficular polimorfa en entorchado (torsade de pointes) y sncope.
LOS CONDUCTOS DE SODIO Tambin puede haber lentificacin excesiva de la conduccin y
desencademlmicnto de nuevas arritmias.
(CLASE 1) El efecto adverso ms nocivo de la administrad n de procai-
Los frmacos con accin anestsica local bloquean los cenduc- namida ]JOr largo tiempo es un sndrome que se asemeja al lupus
tos de sodio y aminoran el flujo de dicbo ion, INI . Constituyen el eritematoso y que sude incluir artralgias y artritis. En algunos pa-
grupo ms antiguo de antiarrtmicos que an se utilizan. cientes tambin aparecen pleuritis, pericarditis o enfermedad del
parnquima pulmonar. En raras ocasiones el frmaco induce ne-
fro pata tipica. Durante la administradn por largo tiemposurgen
PROCAINAMIDA (SUBGRUPO lA) anomalas serolgicas (como son el incremento de los ttulos de
anticuerpos antinuc1eares) prcticamente en todos los enfermos, e
incluso si no surgen sntomas, ello 110 constituye indicacin alguna
Efectos en el corazn para interrumpir e! USO de! frmaco. En promedio. 33% de pacien-
La procainamida, al bloquear los conductos de sodio, lentifica la tes que reciben procainamida por largo tiempo terminan por mos-
fase de impulso del potencial de accin, lentifica la conduccin trar dichos sJnd romes similares al lupus, pero reversibles.
236 SECCIN 111 Frmacos cardiovasculllTCS y renales
Adenosina O O O O + ...._. O +
,:::<' - - .... -'.'--
Amiodaro na
Diltiazem -- +
O
r,
+++
O
tr
O O
tr
_<o, .c,.,-
+
+++
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Disopiramida
Oofetillda
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Procainamida
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Propafenooa
Propranolol
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>,,-'"
-
+
O
~
H
...
.-
~ ~-=. ,,"- .~i_
Qu inldlr'la
~
t n O
~
H +
50lal0l O O n ttt O U ++
.~ ,-.
Verapamil O + O t +++ U
Vemakalant "' O
"'
na, data. no disponibles.
Otros efectos adversos incluyen nuseas y diarrea (en 10% la disminucin del volumen de distribucin y de la depuraci~
de los casos, aproximadamente), erupciones, fiebre, hepatitis renal que acompaan a la insuficie ncia cardiaca, obligan tar.:.
5%) y agranulocitosis (en promedio, 0,2%). bin a disminui r las dosis. La vida media de NAPA es mue!'
ms larga que la de la procainamida, y por tal razn, se acum!.O
con mayor lentitud. De este modo, es importante medir las co::.-
Farmacocintica y dosis centradones plasmticas de procai namida y NAPA, particular-
La procainamida se lldministrn inocuamente por vas intraveno- mente en sujetos con deficiencias circulatorias o renales.
~a e intramuscular, y despus de ingerida se absorbe satisfacto- Si se necesita que el efecto de la procainamida sea rpido, 51!"
riamente. Un metabolito de ella (N-acetilprocainamida, NAPA) puede administrar una dosis intravenosa incluso de 12 mg/k!-
posee actividad de clase 3. Se ha dicho que la acumulacin exce- para introducir el frmaco co n una velocidad de 0.3 mglkglmi::
siva de NAPA culmina en la aparicin de taquicardia ventricular o meno r. Despus de la dosis mencio nada sigue o tra de 2-5 mg
polimorfa en entorchado duranle cl lratalllicnto con el frmaco, min en la fase de mantenimiento, con medicin cuidadosa Ge
en particular e11 sujetos con illSuru:iencia renal. Algunas perso- las concentraciones plasmticas. El riesgo de efectos txicos ~
nas acctilan rpidamente la procainamida y terminan por mos- el tubo digestivo o en el cora7.6n aumenta con concentraciones
trar concentraciones elevadas de NAPA. En dichos pacientes al plasmticas mayores de 8 flg (gammas)lml o concentraciones ~
parecer es menos frecuente el sfndrome hipico. NAPA superiores a 20 I--Iglmilili tro.
La procainamida es eliminada por metabolismo heptico de Panl controlar las arritmias ventriculares se necesita por leo
NAPA y po r eli m inacin renal . Su vida media es slo de 3 a comn una dosis total de 2 a 5 g de procainamida/da. En el pa-
4 h, lo cual obga a la administracin frecuente o a emplear pre- ciente ocasional en quien se acwnulan grandes concentraciones
sentaciones de liberacin lenta (prclica comn). El metaholito de NA PA es posible administrar las dosis con menor frecuen&
NAPA es eliminado por los riones. Como consecuencia, en la tambin lo anterior es factible en casos de neuropata, donde st
insuficienci a renal habr que disminuir la dosis del frmaco. lentifica la eliminacin del frmaco.
CAPITULO 14 A ntiarritmicos 237
_.
Adenosina
Efectos en l.
velocklad del
n......
H
Efectos en
elJMriodo
refractario d.1
nudo AV
m
Int.rv. lo
'R
m
Duracin
de QRS
o
Int ernlo
QT
O HH
Utilid.d en. arritmia,
Sll~aventrlrul(ll' VMtricular
Vid.
IMdI.s
..; 10 ~
"
AmiOdarOM
Dittiazem
Oisoplramk:la
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...
+++
+
H+
H +
(<,(' m" Il ~5)
+8h
7-8 h
Dofetillcla J.m O O O tt H
Esmolol !I ff tt O O + + IOmin
Propranolol !I . ff tt O O + + 5h
Verapamll
Vernakalant
' Pu @d~
!I
...
+++
i.:>..... ' .
7h
2h
QUINIDINA (SUBGRUPO 1 Al
Efectos en el corazn
La quinidina ejerce accio nes similares a las de la procainami-
da: lentifica el ~impulso" ascendente del potencial de accin y Quinidina
238 SECCIN 111 Frmacos cardiovasculares y renales
Efectos extracardiacos tres veces al da, pero se ha utilizado inclllsp 1 g al da. La dosis
en cuestin debe disminuir en individuos con insuficiencia r('-
Los efectos adversos gastrointestinales como diarrea, nuseas y nal. Ante el peligro de desencadenar insuficiencia cardiaca, no !le
vmito se observan en 33 a 50% de los pacientes. En concen- recomienda utilizar dosis iniciales grandes (de saturacin).
traciones txicas surge un snd rome que consiste en cefalea,
mareos y tinnitus (cinconismo). En contadas ocasiones surgen
reacciones de idiosincrasia o inmunitarias que incluyen trom-
bocitopenia, hepatitis, edema angioneur tico y fiebre.
Uso teraputico
Se ha demostrado la efi cacia de la disopiramida en diversas arri:-
mias supraventriculares, pero en Estados Unidos su empleo ir"
Farmacocintica y uso teraputico ha aprobado slo para tratar arritmias ventriculares.
I
La quinidina se absorbe fcilmente en el tubo digestivo y se eli-
mina por el metabolismo heptico. Rara vez se utiliza por sus
efectos adversos en co razn y de tipo extracardiaco y porque se LIDOCAiNA (SUBGRUPO 1 Bl
cuenta con antiarritmicos mejor tolerados.
La lidocana muestra una incidencia pequea de efectos .................. .
un alto grado de efica cia en las arritmias que surgen con el inf"aM
agudo del. miocardio. Se la utiliza nicamente por va intravenOSi.
DISOPIRAMIDA (SUBGRUPO 1 Al
Efectos en corazn CH' O
Los efectos de la disopiramida son muy semejantes a los de la
procainamida y la quinidina. Sus acciones antimuscarnicas a
nivel cardiaco son an ms intensas que las de la qu inidina. Por
Q-
~ ) HN_C11 _ CH2 _ N ~C2H~
C2Hs
0
O
~N
g
1
Efectos txicos
Efectos txicos
Las concentraciones txicas de la dlsopiramida desencadenan
todas las alteraciones electrofisiolgicas descritas en el aparta- Entre los antagonistas de conductos de sodio m s utilizados. b
do de la quinidina. La disopiramida, como consecuencia de su Iidocana es el que menos efectos cardiotxicos tiene. Pocas ,-(-
efecto inotrpico negativo, puede desencadenar insuficien cia ces con su uso surgen efectos proarrftmicos que abarcan paro di']
cardiaca de nueva aparicin o tal problema en individuos con nudo sinoauricular, empeoramiento de las deficiencias de la co::-
depresin preexistente de la fun cin del ventriculo izquierdo. duccin y arritmias ventriculares. En grandes dosis, en partico-
Por ese efecto, el frmaco no se utiliza como antiarrtmico de lar en sujetos con insuficiencia cardiaca preexistente, la lidOC3nl"
primera lnea en Estados Unidos; tampoco debe usarse en indi- puede originar hipotensin en parte al deprimir la contractilidao:.
viduos con insuficiencia cardiaca. del miocardio.
La actividad atropin iforme de la disopiramida explica gran Los efectos adversos ms (recuentes de la lidocaina (a sem~
parte de sus efectos adversos sintomticos: retenci n de orina janza de los de cualquier otro anestsico local) se ejercen en 1..
{muy a menudo aunque no exclusivamente en varo nes con hi- esfera neurolgica: parestesias, temblo res. nuseas de orig~
perplasia prosttica), xerosto mla, visin borrosa, estreimiento central, aturdimien to leve, pert urbaciones de la audici n, bal-
y empeoramiento del glaucoma preexistente. Tales efectos obli- buceo y convulsio nes. Los efectos en cuesti n se observan COI:.
gan a veces a interrumpir el uso del frmaco. mayor frecuencia en ancianos o personas por lo dems vuln~
rabies, o cuando se administra con demasiada rapidez el com.-
puesto por la vena. Tales efectos dependen de las dosis y so=
Farmacocintica y dosis breves; las convulsiones mejoran con el diazepam intravenoso.
En trminos generales, si se procura q ue las con centracio n~
En Estados Unidos la nica presentacin de la disopiramida es plasmticas no rebasen los 9 ..t.glml, la lidocan a es toleradi
la ingerible. La dosis tpica para usar por esa va es de 150 mg satisfactoriamente.
CAPTULO t4 Antiarritmicos 239
Ji 100 tA /\ f\ f"'('r,
patias se necesita a veces que transcurra n 24 a 36 h. Los frma-
cos que disminuyen la corriente sanguLnI.'a por el hgado (como
el propranoJoJ o la cimetldina) pueden aminura!' la elimillldn
~ ~U~-+---11-1-
de la lidocalna y agraV"dr el peligro de efectos txicos, salvo que se
O --1 lentifiquen Ins velocidades de goteo. Si el goteo endove noso dura
ms de 24 h, disminuye la eliminacin y aumentan las concen -
Tiempo en milisegundos traciones plasmticas. Las enfermedades renales no cjcro;en efe;to
algu no en la biotransformacin de la lidocaina.
FIGURA 14-9 Simulacin computadorizada del efecrodel potencial
de membrana en reposo, en el bloqueo y desbloqueo de conductos de
5Odio por la ldocana, conforme se despolariza la mem brana. Trazos su Uso teraputico
periores: potenciales de accin en la clula miocrdlca ventricular. Trazos
inferiores: porcentaje de conductos bloqueados por e! frmaco. Se m ues- La lidocana es e! frmaco m s indicado para terminar la taqui-
tran segmentos temporales de 800 ms. El paso ad icional de tipo se indican cardia ventricular y evitar la fibrilacin vent ricular. despus de
.;en los trazos). Lado izquierdo: con el potencial normal de reposode - 85 la cardioversin en caso de isquemia aguda. Sin embargo, e! em-
mVel frmaco se combina con los conductos abiertos {activados} y desac-
pleo profilctico sistemtico de dicho fnnaco en la situacin co-
tivados durante el potencial de accin, pero el bloqueo se revierte rpida-
mente dura nte la distole porqu e la afin idad del frmaco po!'" su receptor mentada en realidad puede increm entar la mortalidad total, quiz
e:; pequea cU<lndo el conducto se recupera hasta su estado de reposo en al aumentar la incidencia de asistolia, y no constituye una medida
--35 mV. Segmento medio: se ha producido dao metablico, por ejem- asistencial comn. Muchos mdicos administran lidocana por
plo, isquemia por oclusin coronaria, que origina despolarizacin gradual via IV solamente a personas con ar ritmias.
con el paso del tiem po. Con nuevos potenciales de accin qu e se origi nan
de potenciales ms despolarizados, la fraccin de conductos bklqueados
aumenta porque ms conductos permanecen en estado desactivado con MEXILETINA (SUBGRUPO 1 Bl
potenciales menos negativos (ftg. 14-4, iZquierda) y la constcn tecrono-
lgica pa ra el desb loqueo du ra nte la distole aumenta rpidamen te co n La mexiletina en un congnere de la lidocalna, activo despus
potenciales de reposo menos negativos (f'9. 14-4, derecha). Segmento
de inge!'ido. Sus acciones electrofisiolgica y an tiarrltmica so n
de la derKha: ruda la notable un in con el frmaco, su rge bloqueo de
conduccin y prdida de La excitabilidad de este teJido, es decir, el tejido
sim ilares a las de la docana. (La fenilhidantona es un anticon -
enfermo (despolarizado) muestra supresin selectiva. vulsivo (cap. 241 que ta mbin ejerce efectos electrofisiolgicos
si milares y se ha utilizado como an tiarrltmico.) l.a mexiletina
se utiliza para tratar las arritmias ventriculares. Su vida m edia
Farmacocintica y dosis de eliminacin es de S a 20 h, lo que permite admi nistrarla dos
o tres veces al d a. La dosis diaria habitual es de 600 a 1 200 mgl
El m etabolism o de primer paso extenso por el hgado hace que da. Con las dos is teraputicas se observan a me nudo los efectos
slo 3% de la Iidocana ingerida apa rezca en el plasma. Por esta adversos propios de ella; abarcan predominantemente la esfera
razn, ser mejor administrarla por va parentera!. El frmaco neurolgica e incluyen temblores, visin borrosa y letargo. La
tiene una vida media a u na a dos horas. En ad ultos, se comienza nusea tam bin es un efecto frecuente.
con una dosis de "saturacin" de 150 a 200 m g. aplicada du rante
unos 15 minutos (en goteo solo o en una serie de peque as in-
yecciones endovenosas lentas) e inmediatamente comenzar con
la fase de mantenimiento a base de goteo endovenoso a razn de
2 a 4 mglmin, para alcanzar un nivel teraputico en plasma, de 2 a
6 .tglm!. La cuantificacin seriada de las concentracio nes plas-
mticas de lidocana es de gran utilidad para ajustar el ritmo de
goteo. Algunos pacientes con infarto del miocardio u otro cua-
Mexiletina
dro agudo. necesitan concentracio nes mayo res (y las tol~ ran);
lo ante rio r puede depender del inc remento de la glucoprtefna
al -cida en plasma, una protefna reactiva de fase aguda que se La mexileti na muestra eficacia n otable y probada para aliviar
liga a la Jidocana, de modo que queda una menor cantidad de el dolor crnico, en particular el de la neuropata diabtica y de
ella d isponible para ejercer sus efectos farm acolgicos. lesiones nerviosas. La dosis usual es de 450 a 750 mglda, por va
En sujetos con insuficiencia cardiaca, el volumen de distribu - oral; no est aprobado su uso con dicho fi n..
cin y de eliminacin corporal total del frmaco puede disminuir.
Por esa razn, habr que aminorar las dosis inicial (de saturacin)
y de mantenimiento. Los dos efectos se "antagonizan" entre s y FLECAINIDA (SUBGRUPO 1 Cl
por ello la vida med ia quiz no aumente como se podra antici-
par con base slo en los cambios de la eliminacin. En personas La flecain ida es un an tago nista potente de los conductos de so-
con hepatopata disminuye enormemente la eliminacin desde el dio y potasio con una cintica lenta de desaparicin de! bloqueo.
-,-
(Obsryese que si bien bloquea algunos conductos de potasio, directos en la membrana. Como se describi en el captulo l~
no prolonga el potencial de accin ni el intervalo QT.) Se usa algunos de los frmacos de esta categora muestran selectiviJa
actualmente en sujetos con funcin cardiaca por lo dems nor- por los receptores ~l del cora7-n; algunos poseen actividad sim-
mal y que tienen arritmias supraventricuJares. No posee efectos paticomimtica intrnseca; otros tienen notables efectos directO!lI
antimuscarinicos. en la memb rana y otros ms prolongan el potencial de accin de!' .
corazn. No se conocen en detalle las contribuciones relativas de
0- CH2 -C~ los efectos de bloqueo ~ y directos en la membrana. en relacioo
< (LHH,-Q
con los efectos antiarrlmicos en los f rmacos de esta
los bloqueadores ~ son tolerados en grado baslante sali
pero su eficacia para sup rimir las extrasstoles ventriculares ti
I meno r que las de los antagonistas de los conduclOS de sodio..-\
- CH1-CI)
pesar de ello, hay pruebas fi rmes de que los agentes en
Rec.I.;, . pueden evitar el infurto recurrente y la m uerte repentina en per-
sonas que se recuperan de infarto agudo del miocardio (cap. 10).
La flecainida tiene gran eficacia para suprimir las extrasstoles - El esmolol es un bloqueador ~ de accin breve utilizado p~ 1I
ventriculares. Sin embargo, puede ocasionar exacerbaciones graves dominantemente como antiarritmico, en el caso de arritmias dl!
de arritmias aun si se usan dosis normales en personas que tienen cante las operaciones y otras de tipo agudo. Consltese el captuh
desde antes taquiarritmias ventriculares. y en las que presentaron 10 para obtener ms datos. El sol31ol es un bloqueador ~ no selec
un infarto del miocardio y ectopia ventricular. La situacin se ha tivo que prolonga el potencial de accin (accin de clase 3).
demostrado en forma notable en el Cardia c Arrhythmia Suppres-
sion Trial (CAST), terminado prematuramente porque se detect
un incremento de 2.5 veces en la cifra de mortalidad en personas FRMACOS QUE ALARGAN EL
que reciban flecainida y frmacos similares del grupo 1C. La fle-
cainida se absorbe satisfactoriamente y su vida media es de unas 20 PERIODO REFRACTARIO EFECTIVO
h. Se elimina por metabolismo en el hgado y por los riones. La
dosis usual de dicho fnnaco es de 100 a 200 mg cada 12 h .
AL PROLONGAR EL POTENCIAL
DE ACCiN (ClASE 3)
Los frmacos de esta categorla alargan los potenciales de acci
PROPAFENONA (SUBGRUPO 1 el
por lo com n al bloquear los cond uctos de calcio en el miocar-
La propafen ona posee algun as semejanzas estructu rales con el dio o inte nsificar el fl ujo al interior de la clula. por ejemplo. iI
propra nolol y muestra dbil actividad bloqueado ra ~. Su espec- tra vs de los conductos de sodio. La prolo ngaci n del potenc:.ill
tro de accin es m uy similar al de la quinidina, pero no prolo nga de accin por un gran nmero de estos medicamentos tiene ..
eJ potencial d e accin. Su cintica de bloqueo de los conductos menudo la propiedad indeseable de "dependencia inversa CO!:
de sodio es similar a la de la flecainida. El frmaco es melabo- el uso"; la prolongacin del potencial de accin es menos no-
Iizado en eJ hgado, y su vida media promedio es de 5 a 7 h . La table con grandes velocidades (en las cuales es deseable) y maJ
dosis d iaria us ual de pro pafenona es de 450 a 900 mg dividida en notable cuando la frecuencia es lenta, en una situacin en la roL
tres tomas, cada 8 h. El frmaco se utiliza preferentemente contra puede contribuir al peligro de que surja taquicardia ventricuLi:
arritmias supraventriculares. Sus reacciones adversas ms fre - polimorfa en entorchado.
cuentes son el regusto metlico y el estrer1imiento; tambin pue- Muchos frmaco s de esta categora p rolongan el interv"" '.
de haber exacerbacin de la arritmia. QT, pero se advierte notable variacin de uno a otro en su ca
pacidad proarrtmica para originar taquicardia ventricular poli-
morfa en entorchado, a pesar de que prolonga notablemente d
MORlelZINA (SUBGRUPO 1 el intervalo comentado. Datos de estudios recientes sugieren que b
sola prolongacin excesiva de QT quiz no sea el elemento q~
Se trata de un derivado fen otiazlnico antiarritmico que se utili- mejor anticipe la aparicin de taquicardia ventricular polimor
z para combatir las arritmias ventriculares. Es un bloqueador fa en entorchado farmacoinducida. Otros factores importantes
relativamente potente de conductos de sodio que no prolonga adems de la prolongacin men cionada incluyen estabilidad dd
la duracin del potencial de acci n. En Estados Unidos se la ha potencial de acci n y aparici n de "triang ulacin". dependentiz:
retirado del comercio. inversa con el uso y d ispersin de la repolarizacin.
~ fase de investigacin la dronedarona, anlogo que no posee ocasiOJl.1r hipotiroidismo o hipertiroidismo. Antes de n ar su uso
mos de yodo. habr que valorar la funcin de la gl.1ndula tiroides y haa:r rm. di-
ciones peridicas de vigilancia. Los ef{."I:tos se han descrito practica-
mente en todos los rganos y sistemas, y por ello es mejo r rw.r.lonlt
la administradn de amiodarona siempre que sll ~:ln nuevo.~ IiJnt~
mas en un enfenno, que incluyan agravamiento de la arritmia.
Farmacocintlca
Am lodBrona
La amiodarona se absorbe en forma variable y su biodisponibili -
dad es de 35 a 65%. En el hgado es meta balizada y el rnctaboJito
principal, que es la dcsclUamiodarona, es bioactivo. La vida me-
d ia de elinlinacin es compleja y posee un cornpom:DL(' nipido
Efectos en el corazn de tres a 10 das (la mitad del frmaco) y otro lento que dura va-
laamiodarona prolonga en gran medida la duracin del potencial rias semanas. Una vez interrumpido el uso del medicamento, sus
~ accin {y el intervalo QT en el ECG) al bloquear Kr' Durante efectos subsisLen durante uno a tres meses. Incluso 12 me.o.es d e.~
u administraci n a largo plazo tambin bloquea II(,' La duracin pus de interrumpi r el uso se puede encontra r el mooicamcnlO
potencial de accin se alarga uniformemente, con muy diver- en los tejidos. La dosis total de "'5.,tUl"3ci6n" o in icial es de 10 g Y
sas frecuencias cardiacas, es decir, el frmaco no tiene u na accin por lo cornun se alcanza con dosis dJarias de 0.8 a 1.2 g. La dosis
de "dependencia inversa con el uso". A pesar de que en la actua- de mantenimiento es de 200 a 400 1118 al dJa. Los efectos farma -
Udad se le clasifica como f rmaco de la clase 3. la amiodarona colgicos se pueden alcanzar rpidamente con la vfa intravenosa
tambin bloquea en grado significa tivo los conductos de sodio (dosis inicial o de satul'3ci6 n). El efeClo de prolongaci n de QT
desactivados. Su capacidad de prolongar el potencial de accin re- es pequeo con dicha va de administracin, en tanto que pueden
fuerza dicho efecto. Tambin tiene acciones adrenrgicas dbiles ser notables la bradicardia y el bloqueo auriculoventricuJar.
! de bloqueo de los conductos de calcio. Entre las consecuencias Las interacciones medicamentosas de la amiodarona son im-
de ellas estn la lentificacin del latido cardiaco y de la conduc- portantes y hay que hacer una revisin de todos los frmacos
cin del nudo auriculoventricular. La gran variedad de acciones pu- cuando se la comience a usar y cuando se ajusten sus dosis. La
diera explicar su gran eficacia.Y su pequea incidencia de efectos amiodarona constituye un sustrato del citocromo CYP3A4 del
como taquicardia ventricuJar polimorfa en entorchado. a pesar hgado )' aumentan sus concentraciones por la accin de frma-
de que prolonga significativamente el intervalo QT. cos que inhiben dicha enzima como la cimelid ina. antagonista
de receptores H1 histaminrgicos. Los frmacos que inducen la
accin CYP3A4, como la rifampicina, disminuyen la concen-
Efectos extraca rd iacos tracin de amiodarona si se administran en fo rma simultnea.
La amiodarona inhibe las dems enzimas de dtocromo meta-
La arniodarona dUata vasos perifricos, accin que es notable des-
bolizantes del hgado y puede originar concentraciones elevadas
pus de adminislracin endovenosa y puede depender de la ac-
del medicamentos que sean sustratos de tales enmas como la
d n del vehiculo usado. digoxina y la warfa rina.
VERNAKALANT O '"
CH~OzNH f _ ' JHCHzNHCHiCHJI:!
SolBlol
Los escasos resultados de fmlacos muy especficos cuya accin se
dirige a conductos nicos inico~ y la eficacia de los antagonistas
de conductos de varios ion ~ como la amiodarona, ha cambiado El sotalol se absorbe satisfactori amente despus de inger
el inlf:rs en la obtencin de antiarrftmicos, y en vez de ello, se do y su biodi sponibilid ad es cercana a 100%. No se m etaoo-
intenta ahora la slntesis de antagonistas de mltiples conductos liza en el hgado ni se liga a proten as plasm ti cas. Se excrelJ
de iones. El vernakalant es un frmaco de esta categora an en p redominan tement e por los riones, en su form a originai
investigacin, creado para tralar la fibrilacin auricular. con una vida media aproximad a de 12 h. El sotaloI. po r su far-
El vernakalant prolonga el periodo refractario auricular efi - m acocintica relativamen te sencilla, tiene escasa in teracci=
caz y lentifi ca la conducci n po r el nudo auriculoventricular. No m edicamen tosa d irecta. Su reaccin ad versa ms notable ~
cambia el periodo refractario ventricular eficaz.. En dosis cln icas el corazn es u na extensi n d e su accin farmacolgica: ta-
mximas de 1 800 rngld a no modifica el intervalo QT en ECG. q uica rdia ventricular poli morfa en e nto rchad o, relacionad:.
Bloquea IKw-' l A a. e 11' Las corrientes mencionadas intervienen con la dosis, con una Incidencia cercana a 6% con la dOS"'J
en fonua decisiva en la repolarizadn auricular y su bloqueo diaria mxim a recomendada. Lo s individ uos con insuficien-
explica la prolo ngacin de ERP auricular. El frmaco es un an- cia cardiaca franca pued en mostrar un a m ayor d epresin d~
tagonista llenos potente de IJer y, como consecuen cia, prolonga la funcin ventricular izquierda durante el tratamiento co:
menos el potencial de accin en el ventrculo. El vernakalant sota101.
tambin produce un bloqueo "cineticodependiente" del con- En Estados Un idos el sotaJol ha sido aprobad o para tratar
ducto de calcio. La recuperacin desde el bloqueo es rpida, de a rritmias ve ntriculares letales y para co nservar el ritmo sinu
tal forma que el bloqueo sign ificativo se observa slo con gran- sal en sujetos con fib rilacin auricular. Tambin se ha apro-
des velocidades o potenciales de membrana menos negativos. bado para trata r a rrit mias supraven triculares y ventricular"
En concentraciones teraputicas el vernakalant no ejerce erecto en ni os. Disminu ye el nivel um b ral para la desfi brilacitl
alguno en la frecuencia ca rdiaca. cardiaca.
.en riones como la cim etidina prolongan la vida media de la traciones teraputicas alarga el tiempo de coaduccin del nudo
dofetilida. Los efectos de prolongacin de QT y los riesgos de auriculovenrricular y el periodo refrac tario eficaz. El vcrapamil
proarritmias ventriculares guardan relacin directa con la con - suele lentifica r el nudo auriculoventricula r hlr su accin direc-
a nt racin del f rm aco en plasma; por tales motivos las dosis ta, pero su actividad h ipotensoru 11 IIl'CCS origina un peque-o
de dofetilida deben basarse en la depu racin calculada de crea- incremento refle-jo de la velocidad de descarga del nudo sin03U-
tinina. l a ad mi n istraci n de este f rmaco debe comenzarse en ricular. Asimismo. suprime las posdespolarizaciones temprana
Wl hospital des pus de medir por p rime ra vez el intervalo Q1' y tardla y puede antagonizar las res puestas lentas que rw.:en en
corregido con base en la velocidad (QT) y la~ concentracio nes tejido fu ertem ente despolarizado.
de electrlitos en suero. El intervalo "basal" de dicho trazo Ee
que rebase los 450 m ilisegundos (500 ms en presencia de un re-
traso de conduccin intraventricuJa r), la bradicardia con m enos Efectos extracardiacos
de 50 pm y la hipopotasiemia, constituye n contraindicacio nes El vera pum il o rigina vasodiJatacin perifri a. que putd~ ser
relativas para su em pleo. beneficios.' en 1<1 hip~rten si n y trastornos vasoespsticos peri-
En Estados Un idos se h a aprobado el uso de dofetilida para la fricos. Sus acciones cn el m sc ulo liso originan dive rsos efectos
conservacin del ritmo sinusal normal en individuos con fibrila- extracardiacos (cap. 12),
cin auricular. Tambin es eficaz p ara restaurar el ritmo sinusal
e-n individuos con fib rilacin auricular.
Efectos txicos
IBUTILlDA los efectos cardiotxicos de! verap.1mil depende n de la dOSis Y
suelen ser evitablcs. Un error frecue nte ha sido administrar por
La ibutilida lentifica la repolarizacin cardiaca por bloqueo del la vena el frmaco a un paciente con taquicardia ventricular diag-
componente rpido (1,) del flujo de pot asio con intervencin nosticada err neamente como supravcntricular. En esta situacin
de- rectificador tardio. Tambin se ha sugerido la activacin del puede haber hipotensin y fibrilacin ventricular. Los efectos ino-
flujo lento d e sodio al inte rior d e la clula como u n mecan is- trpicos negativos del verapamil pueden limitar su utilidad clnica
mo ad icional de- prolongacin del potencial de accin. Despus en e! corazn enfermo (cap. 12). El medicamento induce bloqueo
de administracin endovenosa el frmaco es eliminado rpida- auriculoventricular si se usa en grandes dosis o en jmfjviduos con
mente del plasm a, por m etabolismo en el h gado. Los metaboli- afeccin del nudo auricruoventricular. Dicho bloqueo puede ser
tos son excretados por el rin y la vida media de eliminacin es tratado con atropina y estim ulantes de los adrenorreceptores ~.
de 6 h, en promedio. Entre los efectos extracardiacos adversos del frmaco estn
La ibutilida endovenosa se utiliza pan la conversin aguda de estreimiento, lasitud, nerviosism o y edema perifrico.
fl ter y fibrilacin auriculares. en ritmo sinusal normal. Es m s
eficaz. en el fl te- r que en la fibrilacin auricular. con una media
cronolgica de 20 m in hasta la term inaci n. La reaccin adversa Farmacoclntica y dosis
ms importante es la prolongacin excesiva del intervalo QT y La vida media del ve rapami1 es de 7 h, aproximadamente. El h -
la taquicardia ve ntricular polimorfa en ento rchado. Despus de gado lo metaboliza en forma extensa despus de ingerido, y su
admin istrar en goteo endovenoso la ibutilida se necesita vigi- biodisponibilidad es slo de 20%, en promedio. Por esa razn,
lancia electrocardiogrfica continua dura nte 4 h o hasta que el habr que administrarlo con cautela en individuos con disfun -
intervalo QTc recupera sus caractersticas in iciales. cin heptica.
En aduJtos sin insuficiencia card iaca ni enfermedad del nudo
sinoauricular o aur iculoventricular, cabe recurrir al ver:lpamil pa-
FRMACOS QUE BLOQUEAN renterat para elim inar la taquicard ia supra vent ricular, si bien en
estos casos la adenosina es el medicamento de primera \fnea. La
EL CONDUCTO DE CALCIO (CLASE 4) dosis del f rmaco incluye la administracin inidal directa de 5 mg
Los frmacos de esta categora. de los cual es el verapamil es el por la ven a, en un lapso de 2 a 5 mi n, seguida, minuto:> Jl.:spus.
prototipo. fu eron usado s por primera vez en seres humanos de una ..egunda dosis de 5 m g, si es IIIxl'Surio. Despues dl: ese mo-
como agentes an tianginosos y por ello se les expone con ma yor mento cabe administrar dosis de 5 a 10 mg cada 4 a 611 o n_'CllJTir
detalle en el captulo 12. El verapamil y el dilliazem tam bin po- al goteo endovclloso constante de OA I-1g1kglm in.
seen efectos antiarrtmicos. Las dihid ropi ridinas no comparte n Lt~ dosis eficaces despus J e ing{'ridas son m ayo res que las
la efi cacia antiarrtmica y pueden destmcadenar arritmias. en dovenos."'\s, por el metabolismo de primer paso, y V'M ia ll de
120 a 640 mg al da en tres o cuatro fracciones.
VERAPAMIL
Uso teraputico
Efectos en corazn La taquica rdia supraventricular es la principal indicacin de ve-
El verapamil bloquea los conductos activados y desactivados de rapamil contra arritmias. Se prefiere la adenosina o el verapamil,
calcio, de tipo L, es decir, su efecto es m s n otable en tejidos es- en comparacin con frma cos antiguos (propranolol, d igoxina,
timulados con ms frec uencia que en los que tienen una polari- edrofonio, agentes vasoconstrictores y cardioversin), para ter-
zacin menos completa en reposo, y en aq uellos en los cuales la minar el trastorno. El verapamil tambin lentifica la frecuencia
acti vacin depende- exclusivamente del flu jo de calcio, como se- ventricular en la fibrilacin y el fi ter auriculares. Solamente en
ria en los nudos sino.1uricular y auriculoventricular. En co ncen - ocasiones convierte el flter y la fib rilacin auriculares en ritmo
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244 SECCiN 111 Frmacos cardiovasculares y renales
Desde hllce ms de , 00 anos se ha sabido que la reentrada en Otra forma de tratamiento no farmacolgico es el cardiover-
modelos simples in vitro (como los circuitos de tejidos conduc- sor-desfibrilador implantable (ICD ), aparato que detecta de
tores) se podla InterrumpIr permanentemente al seccionar el manera automtica y corrige arritmias que pueden ser letales,
ci rcuIto en cuestIn. El concepto mencionado se aplica en la como la fibril acin ventricular. Los ICO se utilizan ampliamente
ilCTualldad il las rrltmias con v[as anatmicas definidas (p. ej., en ind ivid uos que han sido "rea nimados despus de tales arrit-
N
reentrada lIuriculoventricular con el uso de vlas accC'sorias; re- mias y en algunas investigaciones se ha sabido que la aplicacin
entrtlda del nudo lIuriculoventricular, tlter auricular y algunas de ICO disminuye la mortalidad en personas con arteriopalfa co-
formas de taquicardia ventricular) por medio de la ablacin con ronaria que tienen una fraccin de expulsin de 30% o menor
catter de radiofrecuencia o la crloablacin . Estudios recientes yen individ uos con insuficiencia cardiaca de clase 2 o 3 sin el
han indicado que la fib rilacin auricular paroxstica y persistente anteced ente de arritmias. El empleo cada vez mayor de trata-
puede originarse de alguna de las venas pulmonares. l as dos for- mientos antlarrtmicos no fa rmacolgicos trad uce los progresos
mas de fibrilacin auricular se curan al aislar elctricamente las en Iccnologras importantes y una apreciacin creciente de los
venas pulmonares, por ablacin con catter de radiofrecuencia o peligros de la administracin de los frmacos disponibles. por
durante una ciruga cardiaca. largo tiempo.
sinusaI. El frmaco a veces es til en las arritmias ventriculares. la cafena, y sus efcctos son poten dados por los inhibido res de
Sin embargo, la administraci n endovenosa en un individuo con captacin de adcnosina, como el d ipiridamol.
taquicardia ventricular sostenida puede desencadenar colapso he-
modinmico.
Efectos txicos
La adenosi na origina hiperemia cutnea en 20% de los pacim-
DILTIAZEM tes, d isnea o ardor retroesternal (taJ vez vinculado oon bronro-1
espasmo) en ms de 10% de los pacientes. Puede surgir bloqui
El diltiazem al parecer tiene una eficacia similar a la del verapamil
en el tratamiento de las arritmias supraventrkulares, que inclu- auriculoventricular intenso, pero es muy breve. Puede haber
yen el control de la frecuencia en la fibrilacin auricular. Para esta fib rilacin auricular. Entre los efectos txicos menos comu.oell
ltima indicacin se cuenta con lUla presentacin intravenosa del estn cefalea, hipotensi n, nuseas y parestesias.
frmaco y origina hipotensin y bradicardias muy pocas veces.
MAGNESIO
DIVERSOS ANTIARRITMICOS El magnesio en solucin para goteo endovenoso, utilizado ori-
Algunos agentes utilizados para tratar las arritmias no concuerdan ginalmente en individuos con arritmias inducidas por d igitE
con la organizacin corriente de clases 1 a 4; comprenden digit- 005, que estaban en estado de hipomagnesiemia, posee efeell
licos (sealados en el captulo 13), adenosina, magnesio y potasio. antiarrtmicos en algunos sujetos con magnesiemia normal. K
se conocen los mecanismos de tales efectos. pero se sabe que d
magnesio influye en ATPasa de sodio y potasio, los conducto
ADENOSINA de sodio y algunos de potasio, as como los de calcio. La adlI-
nistradn del magnesio al parecer conviene en individuos C(l!:
arritmias inducidas por digitlicos en caso de haber hipomag
Mecanismo y uso clnico
nesiemia; tambin podda estar indicado en algunos sujetos CI
La adenosina es un nudesido que aparece en forma natural en taquicardia ventricular polimorfa en entorchado incluso si
todo el organismo. Su vida media en la sangre es menor de JO magnesiem ia es normal. La dosis usual es de 1 g (en la forma de
segundos. Su mecanismo de accin comprende la activacin del sulfato), por va endovenosa en un lapso de 20 minutos, que se
flu jo de potasio al interior de la clula con intervencin del rec- puede repetir una vez si es necesario. Estn en investigacin h
tificador e inhibicin del flujo de calcio. Las dos acciones tienen accin y las indicaciones del magnes io como alltiarrtm ico pa...Q
como consecuencia hiperpolarizacin notable y supresin de los as obtener un mejor conocimiento de tal frmaco.
potenciales de accin que dependen de calcio. En admi nistra-
cin endovenosa d irecta la adenosina iohibe de modo d irecto la
conduccin del nudo auriculoventricular )' prolonga el periodo POTASIO
refmetarlo de dicho nudo. En la actualidad es d frmaco ms
indicado pam la conversin inmediata de taqui crdia supraYcn- Al comienzo de este captulo se expusieron los datos de impor
tricular paroxstica, en rilmo sinusaJ, por su eno rme efi cacia (90 tancia de las concentraciones del io n potasjo en el interior y en t!.
a 95%) y su accin brevisima. Por lo comn se administm en exterio r de la membmna de la clula miocrdica. Los efectos de!
una dosis endovenosa d irecta de 6 mg seguida, si es necesario, de incremento del potasio en suero (potasiemia) pueden resumirst
otra dosis de 12 mg. Una variante poco comn de la taquicardia de este modo: 1) accin despolarizante del potencial en repose
ventricular es la sensible a adenosi na. El frm aco es menos eficaz y 2) acci n estabilizadora del potencial de rnembrana, y esto ..L
en caso de haber antagonistas de su receptor como la teofJ.J.ina o timo origi nado por incremento de la permeabilidad al potasia.
CAPTULO 14 Antiarrltmicos 245
la fibr ilacin auricular e5 la arritmia sostenida ms frecuente en combinacin con un bloqueador f.-adrenrgieo. l a dlgoxina pue-
seres humanos. Su prevalencia au menta de 0.5%, aproximada- de ser til en presencia de insu fi ciencia eardiaca. El segundo ob
mente, en sujetos meno res de 55 aos, hasta 10% en personas jetivo serIa restaurar y con ~rva r el rit mo sl nusal f1(mnal. Algu nas
que tienen ms de 80 aos. El d iagnstico por lo regular es di- investigaciones indican que el control de la frecuencia (con~@rva r
recto, por medio de la electrocardiografa. En el ECG se puede la frecuencia ventricular en limites de 60 a 80 Ipm) produce resul
identificar algn infarto previo del miocard io, hipertrofia ve n tados mayores en cuanto a beneficies/riesgos, que el solo control
tricular izquierd a o preexcitacin ve ntricular. El hipertiroidismo del ritmo (conversin en ritmo slnusal normal) en el estade a largo
es una causa tratable e importante de fi brilacin auricular y hay plazo de sujetos con fibrilacin iluricular. Si se juzga conveniente
que practicar un conjunto de pruebas ti roideas en el momento el control del ritmo por lo comn se restaura el ritmo sinusal por
del diagnstico, para descartar tal posibilidad. Con los datos de medio de ca rdieversln con cor riente directa (en Estados Unidos);
la anamnesls y la exploracin flslca como orientacin, el mdico en alg unos pases se utilizan en el comienzo antiarrltmicos de dil-
debe valora r la presencia y magnitud de la card iopatla primaria, se 1. En el caso de sujetos con fi brilacin auricular paroxlstica se
de preferencia con tcnicas sin penetracin corporal como la puede restaurar el ritmo sinusal no rmal con una sola dosis gran
ecocardiografa. de de propafenona o flecainida ingerida, a condicin de que el
El tra tamiento de la fi brilacin auricular tiene como objetivo mdico corrobore Inicialmente con monitores la Inocuidad en liI
eliminar simomas y evitar las complicaciones de la tromboem- situacin. la ibutilida endovenoSd restau ra a COrtO plazo el rit mo
bolia y la Insufici encia cardiaca Inducida por taq uicardia que es sinusal. En el caso de urgencia en que se ne<;esite restaurar el rit-
el resultado de que dura nte largo tiempo no se pudo controlar la mo sln usal, como sera en la fi brilacin auricular i!curnpala da de
frecuencia cardiaca. El objetivo teraputico inicial es el control de hipotensin o angina, la modalidad preferida es la cardioversin
la respuesta ventricular que por lo comn se alcanza por el empleo con OC. Para conservar el filmo sinusal normal se utiliza un antl
de un solo frmaco an tagonista de los conductos de calcio o en arrftmlco de clase I 03.
La hipopotasiemia origina un mayor peligro de posdespolariza- para suprimir el nudo sinoau ricular) y lentifica la conduccin.
ciones temprana y tarda y actividad de marcapasos ectpico, en Los niveles insuficientes o excesivos de potasio pueden ser arrit-
particular en presencia de d igitlicos. La hiperpotasiemia de pri- mge nos; por eUo la admi nistracin de este ion se o rienta a nor-
me los marcapasos ectpicos '(se necesita que sea muy inte nsa malizar los gradientes y reservas corporales de potasio.
RESUMEN Antiarrtmicos
CLASE lA
- Procal namlda Bloqueo de 1,... l entifIca 13 velocidad de En muchas de las Vas oral, IV, 1M - elimillitd<l por
(prim ario ) e 1.. conduccin y la del marcapasos arritmias auriculares y m etabolismo en el hig<ldo hasta el
(sewnd3rio) p rolonga la duracin del ventriculares f<irmaco m etabolito N-acetilpJOcainamida (NAPA;
potencial de accin y la de s.egunda linea en consult3ret texto) y tambin por los
di!.OCia del condLJCto de 1... et caso de muchas riones se ha dicho que el m etabolismo
con cintica intermedia arritmias ventriculares de NAPA int erviefle en ta gnesIs de
efectos depresores d irectos en sostenid as. que surgen la taquicardia ventricular polimorfa en
los nudos sinOiluricular (SA) y con el Infarto agudo entorchado en \ujetos en insuficiencIa
<luriculoventricu lar (AV) del miocardio rellitl - Efectos txicos: hipotensin . Ia
ad ministracin por targo tiempo origina
sntomas reversibles si milares al tupus
Diwpl' amlda: ~m$nr~ a la procainamida, pero posee notables efectos anrimuscarinicos; puede desencadenar insuficiencia cardiaca
OiI/nld/na: slmllaro la pf(x:ainam;d~ pero ms txica (cincanismo, taquicardia ventr!tular polimorfa en entorchado/; rara vez se utiliza
CLA$E1B
Lidocaina BlOQUeo dc los Bloquea los co nductos Elimina las taquicardias Va IV meta bolismo de pri mer paso po r
co nductos activados y desactivados, ventriculares y evita la el hlgad o disminuir la dosis en sujetos en
de sodio (JI'.) con cintica r<ipld a - no fibrllain ventricular in sufi Cie ncia cardiaca o con hepatopatia.
prolonga el potern:la l de acci n despt;s de la Efectos txicos; slmomas neurolgicos
y en realidad puede acortarlo ca rdloversl n
Mexilerina: can~nere de ladocaina con acrividad despus de ingerida; se utiliza en arritmias ventriculares y en slndromes de dolor crnico
(continla)
CApITULO 14 A n tiarrtmicos 247
RESUMEN Antiarrtmicos
ClASE lC
Flecalnkla Bloqueo d e cond uclo de Se disocia del con ducto Atritm la s Vra oral metaboli smo por hlgildo
sodlo(ltJ con cintica lenta no hay sup raW!nt.lculares en y riones vida media en promedio
modifkadones en 1<1 dur<lci!1 1<1 perSOna con corazn 20 h. Efec:/osl"icos: f,jrmaco
del poten cia l de acdn Silno no utilizar en proarrftm lco
cuadros I ~qumicos
(despus de i nfarto del
miocardi o)
, Propafenono: activo despvs de ingerido, COfl acri'vidad b/oqueodo.o fJ dbil; cmltmlos suprovenrrku!ares; meloboli5l1Jo lH!prko
Moricizina: derivado renotiaz/nico, aaivo despu~ de ingerido; arritmias ventriculares, pero es un producto proarrltmlco. Retirado c/d mercado en Estados
Unidos
CLASEl
Pro pranolol Bloqu@Ode Efectos d irectos en membrana Arrit mias auriculares y Vas oral y parenteral. su accin
adrenoceptores P (bloq ueo de los conductos de prevenci n de Infa rtos dura 4 a 6 horas Efecroj txicos:
sodio) y prolongacin de la r@petltlvosy mu erte as ma, bloqueo AV, in suOcienci<l
duracin del pOlenci,1 de acdn f@Pfl1tina cardiaca aguda . /ntetocciOfle5; con
lentifica el automa li'iffio d@l nuclo otros depreso .~del coral:n y
SA y la velocidad de conduccin produ ctos hipotensores
del nudo AV
EsmoJol: producto de accin breve. que se usa slo por vfa IV; Sf! ufillzo c<NItra arrirmios transoperatorir15 y otros arritmias agudos
CLASE 3
Amiodarona Bloquea 'm conductos 1"" Prolonga la duraCin de! Arritmias ventriculares Va s o ral e IV absordn
1.... 'CH.; los adrenonecep- poten dal de accin y el int @fvalo y supraventIiculares y acumu lacin en tejidos,
l ores Il al . lentifica la frecuencia g raves variables met<lbolismo por
cardiaca y i<I conduccin por el el higado y su eliminacin es
nudo AV . pequena inddenda de com pleja y lenta Efectos txicos:
t aquicard ia ventricula r polimorfa bradicardIa y bloqueo ca rd iaco
en entorch<ldo en caso de afeccin del corazn;
vasodil;ltacin perifrica, efectos
txicos en pu!monese hfgado
hipertlroldismo o hipotiroidismo
Interacciones; mucha s con base en
el metabolismo por la enzima CYP
Dof etilidiJ Bloqueo d e 1", Prolonga el potencial de acdn y Conservacin o VIa Ofal. seexcreta por rir'iones '
el periodo refracta rio eficaz restauracin del ritm o Efectos flWc~taq u lca rdl/l ventricular
sinusal en casos de polimorfa en entorchado (emprender
fibrilacin auricu l ~r la admi nlsuacin de la dofetilida en
el hospital) lnteracciones; aditivas
con cuos la.milCOS que prolOl1gan el
intervalo ar
SotaleH: bloqueador adrenrgico {J, prolonga en forma directa el potencial de accin; se utiliza con/ro arritmias ventriculares y fibrilacin auricular
/tMl/ida: antagonista de lo~condUCfas de potasio y puede acUvar el flujo al interior ck la c8ulo; ulilizaci6n por vIo IV paro C';mvertirel flter y la fibrikzcln
auriculares (en ritmo sinusol)
Oronedarono: der/vado de am/edarona, en inves tlgaci6n; accl6n en mltiples comiueros; disminuye la mortalidad en sujetos con fibrilacin auricular
Vemakalant: producto en iMl'stigacln que acta en mltiples conductos en avrlculas; prolonga el periodo refractario auricular y es I'ficln en lo fibrilacin
dl'dlchacmora
CLASE4
Verapam il Bloqueo del conducto de Le ntifica el aut omatism o del nudo Taquicardias Vas oral e IV m etabolismo por
ca lcio (ti po lCo" ) SA y la velocidad de conduccin supravent riculares el hlgado usarlo ca utamente en
del nudo AV. disminuye la persoflas COf1 disfuncin heptica
contr<lctilidac! del m iocndiO Efec/os (6)(ico~ l' intet'lXc/onl'S:
aminora la ten sin arte rial consultar el ca p tulo 12
Dlltlazl'm;equivalente a verapamil
(conrina)
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248 SECCi N I II Frmacos cardiovu5cu lares y renales
RESUMEN Antiarrtmicos
DIVERSAS
Adenos in a Activa el rectificador Inter6g rado Acdn muy breve y POI lo Taquica rd ias So lamente va IV. su acdn du ra
e I~ bloquea le.. comun bloqueo AV com pleto supravent ricu lares 10 a 1S segu ndos Efectos txicos:
paroxsticas hiperemia facial, sensacin d e
opr~in relrostemal, mareo
Interacciones: mlnlmas
Magnesio Acc i n poco conocida Normaliza o in creme nta la Ta qu kard ia vent ricula r Via IV .Ia d uracin depe nde de la
Inte ract a con la ATPasa d e mag n esiem i ~ poli mo rfa en e nlo rcnad o dosis. Efectos txicos: deb ilidad
sodio y pota sio asi como con los arritm ias ifldu cidas por mus cula r en ca so de sobredos is
cond uctos de pOtasi o y calcio d ig it<ilicos
Potasio Incremenl" la pefmeabilid<Jd yel LentifICa los marGilpa'iOs AtTi tmias inducid as por Vlas ora l e IV Efectos 'xicos:
flujo de potasio ect6p lcos lentifica la d igittilicos arrit mias a rrit mias de reentrada, fibriladn o
velocidad d e (onduccin en vlnculildils con p<lro en caso de sobredosis
e l corazn nlpopotasiem ia
. P.
. R..
E. S
..E. N
..T. .
A .C
..I .O. .
N. E
..S. .D
. .I. S. .
P. O
. .N. .
I .B. .
L.E. S
............ ~~
ANTAGONISTAS DE LOS CONDUCTOS BLOQUEADORES BETA ACEPTADOS
DE SODIO PARA USAR COMO ANTIARRrTMICOS
Oisopirllomlda Ac.bul~~
Vla oral: cps ulas de 100 y ISO mg Vla oral: cpsulas de 200 Y400 rug
Va oral, liberacin controlada; clpsulasde 100 y 150 rog Esmolol
FleCilinldll Va parenteral: 10 rnglml; 250 mglml para inyo:ain lV
Vla oral: comprimidos de SO, 100 Y 150 rn.g PUlpra nolol
Lidocalnllo Vla oral: comprimidos de lO, 20, 40, 60, 80 Y90 mg
VIa paren!cru/: 100 mghnl inlnlllllscular (1M): ooIoo ... de lO, 20 mgl V[a ora!.liocracin S01itenida: cpsulas de 60, 80, 120}' 160 mg
mi para inyeccin in travenosa (IV); sol ncin con 40. 100 Y200 mgl SoI udll por va oral: 4, 8 mglrnl
",1 poro 1lIe7.dos intraven~ solucin intr.wenosa prcmczclada (UD Va p;arenteral: 1 mglml p;ara Inyo:ain
M/lllcin glucou<b al S%, en dosl$ de 2, 4 Y 8 mglml
Me xil etin ll
Va oral: <p~uws de ISO, 20() Y 250 III g AGENTES QUE PROLONGAN
Procalnllomid. EL POTENCIAL DE ACCIN
VI" oml: cmlll'rimidos y cip!ula5 de 250, 375}' 500 ms:
Vla oml. compri m idos de lih:rnci n so.;t~nida: comprimidos de 250. Amiod a rona
500, 750 Y I 000 mg Vfa oral: eompri midus de 100,200 y400 mg
\'", puenteral: 500 mglrnJ.ln}'ectabll.'S Vfa parente ral, ISO mgl3 mi pa ra goteo
endovcnoso
Prop.f.non.
Vo urol: c')lIlpr illJido~ y eapslllu de 150, 225 Y 300 mg Oofetlllda
V{a oral: cpsulas con 125, 250 }' 500 .g (gammas)
Sulfato d e quinidina (83% d. qulnldln. basel
V!a ornl: r.oml'rilll i d()~ lIe 20() y 300 Illg Ibutilida
li herlldn !jOl,li'nitLt, vla parentemJ: (on' primi d", de 300 ms Vla p;arent"ral: 0.\ g/mI de solucin para goteo endoveJl<lso
Gluco na lo d e quinidinal62% 4e qulnldinllo base) Sotalo l
VID"ml,m",rac,n OOliteuida: ooJllprulIIdo$ de 324 mg Vla oral: cpsulas de80, 120. 160 Y240 mg
VIDPllrenlcrW: 80 mgfml para ln~dn
Poliga laduronllto d. quinidin. (6% de qulnldlna base)
Vf" "'KI: w llIprlllidos de 275 lllg
CAPTULO 14 Antiarrtmicos 249
Diurticos
CASO C LfNICO
Un varn de 65 aos llega al departamento de urgencias con pulso 120 latidos por minu.to (lpm) y 20 res piraciom:~ pOI'
dific ultad para respirar. Su esposa indica que desde hace minuto. En la auscultacin del trax se iden tifican esterto-
mucho es hipertcnso. pero nunca haba te n ido sntomas, y res gruesos in tensos, p<"ro no hay trazos clcclrocardiogr-
por ello no aceptaba los medicamentos antih ipertensivos _En ficos anormales, salvo signos de hipertrofia Jd ven triculo
el lt imo mes advi rti edema cada vez ms intenso de ma- izquierdo. Al ser ate ndido se le administra un di urtico por
lolos, menor tolerancia al ejercicio}' dificultad para d ormir va intravenosa y se le interna en III u.nidad de cuidados in-
en decbito, pero no seal episodios de dolor o molestias tcnsi\'os. ~Qu diurtico es el ms adecuado con tra el edema
retroesternales. Muestra edema blando hasta las rodillas y pulmonar agudo que m uestra, acompaado do!': insuficiencia
se siente muy inC modo cuando est en decbito, Sus sig- cardiaca? Cules son los posibles efectos txicos de d icho
nos vi tales comprenden presin arterial de 190/140 mmHgi frmaco?
Las anomalas en el volumen de lquidos y composicin de de;:- El capitulo presen te se d ivid e en lrcs secciones. L1 prime-
IrBras son alteraciones clnicas frecu entes e importantes. Los ra se ocupa de los mecanismos de transporte por los tbl1los
medicamentos que bloquean fu nciones de transporte especficas renales. La n efrona se divide en su estructura )' ru ncion es en
de los tbulos re nales son tiles para combatir los traSlOrnos en algunos segmen tos precisos (Ag. 15 -1, cuadro 15- 1). Muchos
cuest in. Desde la antigedad se han descrito agentes que incre- diurticos ejercen sus efectos en protclnas espccfkas de trml'.
mentaban el volumen de orina (diurticos), pero fu!.' apenas en porte transmembrana en el epitelio de tbulos renales. Otros
1957 cuando se pudo contar con un agente potente (la c1orotia- diurticos ejercen efectos osmticos que impiden la reso rci n
zida) para uso generalizado. . de agua (man ito!), inh iben la accin de emimas (acetazolami
Desde el punto de vista tcn ico un ~d ju r t ico" es un agente da) o inte rfieren con los receptores de hormonas en clulas del
que in cre menta el volumen de ori na, en tanto que un "natriur- epitelio renal (antagonistas de recep tores de aldosterona). Las
tico" au menta la excrecn de sodio por riones. Tales frmacos fun ciones de cada segmento de los ri ones guardan relacin
casi siempre intensifi can tam bin la excrecin de agua, y por ello Intima con las propiedades bsicas de frma cos que actan en
se les llama diurticos. Los llamados d iurticos osmticos (apar- ellos, lo cual se expone en la segunda seccin. Por ltimo, en
tado Agentes que alteran la excrecin de agua), son f rmacos que la tercera seccin se comentan las aplicaciones clnicas de los
no son natriurticos directamente. diul'ticos.
251
.
252 SECCIN 111 Frmacos cardiovasculares}' renales
NaHC0 3 C a2~
Tbulo NoCI NaCI Tbulo contorneado
(+PTH)
dislal
Tbulo recto
proxim al
~K"
K' <i=l- kl== H'
ca" <:==Ir Tbulo
GlomlUlo H,o Mg"<=lr, colector
,0 Na' ~
Corteza
Porcin e:.:terna
de la mdula
K~~t ~ _ - -- - --------- NaCI
K'
Diu rticos
Porcin
<::=- H'
CD Acetazolamido ascendente
o
3'
Aganles osmticos (manltol)
gruesa
H,O
~
Ag entes con acc in lln 01as a
~ de Hanle (como turosemldu)
Porci n
deSCnde nlelina / (+ADH)
o ~ --1--- TOb"~
o Tiazidas colector
FIGURA 15-' Siste ma de transporte en tbulos y sitio de accin de diurticos. ADH, hormona anlidiurtica.
_ MECANISMOS DE TRANSPORTE
POR LOS TBULOS RENALES --
Tubu lo contorneado Resorcin de 65% de sodio/potasio! Muy grande Na/H I (NHE3); anhidra5~ Inhlbldores de ~r>hid r d,"l
;Jlllimal (PCT) ca lcio filtrado y magnesio; 85% de carbnica carbni ca
bicarbonato de sodio y prcticamente
l OO% de glucosa yaminoocidos.
Resorc in isoosmtlca de agua
Tbulo proximal, Secrecin y resorcin de cidos y bases Muy grande Tran spo rt~dOl e5 de icido5 Ninguno
segmentos rectos o rg~nicasque incluyen cido riCO y (como t'1 o do urico) y
muchos diurticos
"'~
Porcin descendente fina Remrcin paslya de agua Grande Aquaporjn,,~ NInguna
del asa de Henil'
Porcin ascendente Resorcin activa de 15 a 25% de sod iol Muy pequel'\a NalK/2C1 (NKCC2) Dlureticos con ~ccl n en el
gru esa del asa de Henle potasio/cloruro fil trados; resorcin asa deo Henle
ITAL} secundaria de calcio y magnesio
Tbulo contorneado Resorc in activa de 4 a 8% del sodio y Muy pequea Na/CI(NCa TI;uida$
distal (DCr) C1 ; resorcin de calcio, bajo co ntrol de
la hormona paratlrOldea
Tbulo colector cortical Resorcin de sodio (2 a 5%) acoplada a Variable) ConduClOS de sodio (ENaq, Diurticos ahorradore5 de
ICen SKred n de potasio e hidrogenlones COnduClOS de potasio, I potasIo
trans portador de H,'
aquaporinas
Con ducto co lector Resorcin de agua bajo Variable) AQUBporlnas (\nta']oniSla nt' v.uopreslna
sistema mencionado de transporte permite al sodio penetrar en ximal, y por esa razn, el lquido residuallumin:l l wnticnc de
la clula desde el interior (luz) del tbulo, en sustitucin de u n manera predomi nante d ururo de $odio_ En eSt' sitio y en tal si-
protn (H- ) expulsado desde dentro de la clula. Como ocurre tuacin persiste la resorcin de M)({io, pero el hidr6gl'no secre-
en todos los segmentos de la nefrona, la ATPa5a de Na ' /K" en la tad() por el intercambiadur de N,l / H- ya no se liga a HC0 1 .
membrana basolateral impulsa e! sodio resorbido ylo hace pasar El ion hidrgeno libre hace que di~lt1i!luya (se odd ifiqul") eliH
al interior del plano intersticial para conservar una concentra- del interiur dd tllbulo, con lo cual activa un inlcn:umbiador de
cin intracelular baja de dicho ion (Na 1). El ion de hidrgeno Cl/base poco definido (flg_ 15-2). El efecto neto del inlercambiu
secretado a la luz (conducto interior) del tbulo se combina (on ~ paralelo" de Na-/ H-t y d dd Cl-base es la ~so rcin de cloruro
el bicarbonato (HCO)-) para formar cido carbnico (H l C0 3) de sodio. Hasta el momento nu 5~ cuenta con diuretkos que ac-
que es deshidratado con rapidez hasta que se forma bi xido de tuen en esle proceso "comhinado".
carbono yagua, por accin de la anhidrasa carbnica. El bixido El agua se resorbe en proporcin directa a la resorcin dl' clo-
de carbono producido por deshidratacin de H1CO} penetra en ruro de sodio en el tbulo proximal, razn por la cual la osmo-
las clulas del tbulo proxi mal por difusin simple y en ellas es lalidad del liquido luminal perman!;'c" casi conSlanle en todo su
rehidratado de nuevo hasta formar HICO ), fenm enO' fa cilita- trayecto, y aumenta la concentracin de un soluto ('inerte" como
do por la anh idrasa carbnica intracelular. Despus de la diso- la inulina confurme se resorbe agua. Si en el liquido tubular hu-
ciacin de HSO j , el ion hidrgeno queda disponibl e para ser biera grandes cantidades de un soluto "inerte" como el manitol
transportado por e! interca mbiador de Na"H" y el HC03- es (un diurtico osmtiCO), la resorcin de agua harla que se au-
expulsado de la clula por el transportador de la membrana ba- mentara la concentracin de! soluto y la osmolalidad del lquido
solateral (frg. 15-2). Por todo esto, la resorcin de bicarbonato tubular, y al final cesara la resorcin hdrica subsecuente.
por parte del tbulo proximal depende de la anhidrasa carb- Los sistemas de secrecin de cidos orgnicos estn en el ter-
nica. Dicha enzima puede ser inhibida por la acetazolamida y cio medio del segmento recto del tbulo proximal (segmento S2)'
otros compuestos con igual funcin. y secretan diversos cidos de ese tipo (cido rico, antiinflama-
HCO j - y los solutos orgnicos son extraidos en gran medida torios no esteroideos INSAID; lIonsteroidal anti-inflammatory
desde el lquido tubular en el segmento ltimo del tbulo pro- drugsJ, diurticos, antibiticos y otros productos) al1quido
-
-=
H, O
~ ~~ cho segmento del rin, y tambin en la concentracin de orina..
Lq secrecin de ADH es regulada por la osmol aHdad del suero
'1~ y por el estado volumetrico. Entre los nuevos antagonistas de
~
ADH estn los vaptan os (vase Agen tes que altera n la excrecin
de agu\\).
",O fi
V,
GAMP .. PROSTAGLANDINAS
) 1~~
Las prostaglandinas con trib uyen a las func iones de los r iones
y de muchos otros rganos (cap. 18) . El fin n sintetiza y posee
receptores para cinco subtipos de prostagland inas (PGE, PGI.
~,JI ~ PGD, PG f." Y tromboxanos). No se conoce en detalle la parti-
cipacin de algunos de los receptores en la fisiologa renal. Sin
embargo, se ha de mostrad o que las prostaglandinas del subtipo
H,O -:- :- AQP2
~tr ~ H20 PGE participan en fo rma nlensa en la regulacin de la resorcin
de cloruro de sodio e intervien en en la actividad de algu nos di u-
"'" r ticos. En tre sus m uchas acciones, la pros taglandina E, (PGE,
FIGURA 156 Transporte de "gua a trav~s d@lasmembranaslumi- disminuye la resorcin de sodio en TAL del asa de Henle y d
n~ 1 y ba s olater ~ 1 de I;s clulas del conducto colecto r. Seccin superior, transporte de ag ua en tbulos colectores, mediado por ADH.
exi$tf! poca permeabilidad al agua @nausencla de hormonaantidiu- Las acciones de PGE, contribuyen a la eficacia de los diurticos
rcrica (ADH). Porcin inferior, en presencia d~ ADH, se ins~rtiln ilqua-
purill<ls en 1,1 membr~na apica l, lu cual intensifica de modo notable la con accin de asa de Henle. De ese modo, el bloqueo de la snte-
perm~abilldad al agua. (AQP2, ~ on ductos hldricos de aquilporina apical; sis de prostaglandinas interfiere en la actividad de los diurticos
AQP3,'I, conductos hldricos de aquilporinA basolateral; V" receptor V] del tipo mencionado (vease Diurticos con accin en el asa de'
de vaso preslna.) Henle).
---- -------------------
CAPTULO 15 D i urllco~ 257
CUADRO 15-2 Cambios en 10$ perfiles de electrlitos dura n slo dos a tres das. En el tratamiento prolongado C~ IIC-
en o rina y pH corporal en reaccin a diurticos cesari,\ la admil1i~tr"cln de HCO; .
Grupo
,
Electr litos en o rin a
NuHCOJ ., pH
(Mpora l
C. Alcalosis metablica
El cuadro eu cuestin suelt: tratarse por corrt!ccin \it: las ano-
malus en la potasit:mia corporal lolal, vol umen intravasculllr
carbnica '" o con ccntmciones de mim'r~l ocor,iC() ides. Si n cmbur!o\u, si b
alcalosis proviene del uso exce:<;ivo de diur licu~ eH ilJ(l iYi !:1I1O.~
Agente con accin en el +++ + O con insufiencia cardiaca grave, pued!: !:s!tLl' contrai ndicada la
de Henle
asiI reposicin del volumen intravu~ula r. En t;l le~ casos, la \lCC!.l -
Taazida~ H , , , :zolamida es util para corregir la alcalosis y generar una pC(luena
diuresis adicioU, para la correccin dI,.' la sob rec<lrga yolum -
Combinadn de agentes -, , H , trica. Esle frmaco tambin se ulili1.11 p" rn wrregir a muy breve
(on accin en el asa de plazo la alcalosis metablica que tal "el. aparezca en el Ulaleo de
Henle y tiazidas la acido~s respiratoria.
Farmacos ahorradores de , (, )
potasio D. Mal agudo de montaa
- . inc~ mento; -, deCJ~mento; O, sinumbios. Las person a ~ que ascienden ni pidamente por amba de Jos 30()()
melros de alturn (mn ntaista~ o viajero~) presentan a veces de-
bilidad, mareos, insomnio, cec y lll.L~ea~. El cuadro suele ~r
en sitios extrarrenales. El cuerpo ciliar del ojo secreta HeO;- desde de poca intensidad y dura unos cuanlos das. En casos ms gnt-
la sangre, al humor ;lCUOSO. En forma similar, la formacin del ves, el edema pulmonar o cerebral de evoludn rpid~ puede ser
lquido cefalorraqudeo por parte del plexo coroides comprende letal. La acetazolamida, al disminur la formaun dI" lquido cc-
la secrecin de HCO)-. Los procesos mencionados extraen" dicho falorraqudeo}' acidificar el pH de bote y del encfalo, intensifica
io n bicarbonato, de la sangre (en direccin opuesta a la que se la ventilacin y disminuyen 10j sintoJ11<ls del mal de lIlnta.
observa en el tbulo proximal), pero ell forma simila r, son anu-
lados por los inhibido res de anhidrasa carbnica. E. Otros usos
Los inhibidores de anhidrasa carbnic;l se han utilizadu C0l110
complementos en el tratamiento utlu ('j)ile).~j;" y en algunas forlllas
Indicaciones clnicas y dosis (cuadro 15-3) de parlisis peridica hipoporasimica, usi COIllO p ,1n !ncremm-
tar la excrecin de fosfatos por orina Jurante la hiptrfostalclllia
A. Glaucoma intensa.
La disminucin en la fo rmacin de humor acuoso, por accin
de los inhibidores de anhidrasa carbnica, aminora la tensin
en el interior del ojo; tal efecto es utU para tratar el glaucoma y
Efectos txicos
por ello se ha tornado la indicacin ms frecuente para u tilizar A. Acidosis metablica hlperclormica
los inhibidores de ese tipo. Los inhibi dores tpicamente activos
Com o una situacin anticipable, surge acidosis como conse-
(dorzolamida, brinzolamida) se expenden en el comercio y dis-
cuencia de la disminucin de las rest'rvas corporales Ik HC<\-
minuyen la tensin intraocular sin generar concentraciones de-
que pcrsisl\.' durantel:o.rgo tiempo, por accin de los inhibluvrt"s
tectables en plasma. Por esa razn, los agentes tpicos eliminan
de la anhidrasa .:arbnlca (cuadro J 5-2) y limita la etIcaci: Jiu-
los efectos metablicos diurticos y sistmicos.
rtica de tales f;'i rmacos a dos a tres d fas. A dircrcnda del ~f~to
diu rtico, lu t\cidosi~ persiste cn la medida en ql JC no se inlt:-
B. Alcalinizacin de orina rrumpa el uso dd frmaco_
A partir de la orina cida se resorben mcilmente cido rico, cis-
tina y o tros cidos dbiles. Por tal motivo, la excreci6n de ci stina B. Clculos renales
por los ri ones (en la cistinuria) }' de Otros cidos dbiles. se in-
tensiJka al incrementar el pH de la orina (alcalinizar) por medio
de inhibidores de anhidrasa carbnica. Si no se administra en
forma continua ion bicarbonato, los efectos de la acetaiolamida
J.a fosfa ruria y la hipcrcaldu ria se observan d ora nte la respues-
ta bicarbona tric: a inhibidol"t's de la anhidru~a carbn ia. Con
el empleo a largo plazo tambin disminuye la excrecin de fac -
I
tores solubilizanles (como el citrato), por los riones. Las sales
de calcio son relati vamente insolubles cn el pH alcalino, lo cual
CUADRO 15-3 Inhibidores de anhidrasa ca rbnica significa que se intensifica la posibilidad de clculos renales, con
utilizados por va oral en el tratamiento del glaucoma dichas sales.
H2N- 0 2S
-o-
~3
5 6
2\\
,\
Furosemlda
COOH
o
el el
H'C=T-~--U--O-CH'-COOH
La somnolencia}' las parestesias son fr~u entes despus de admi -
ni:.lrar gra l1 de.~ dosis de la acctazolamida. Los inhibidores de an-
h idrasa carbnica se plleden cumular en sujetus con insuficien-
cia renal, )' COII ello surgir efectus txicrn; en el sistema nervioso. C,H,
Tambin a veces aparecen recciones de hipersensibilidad (fiebre,
Cido etacrnlco
erupciones, supresin de mdula sea y nefrit is int ersticial) .
FIGURA' 5-7 Oos diurtico5 con accin en el dSO de Heole, El grupo
metileno (som breado) en el .tiddo etacrinico es reactivo y se puede
Contraindicaciones combinar con los grupos sulfh idrilo libres.
I.a alcalinizad n de la orina inducida por inhibidores de anhi-
drasa carbnica dism inu ye la excrccin de N H i - por orina (al
trallSformarlo en NH J que se n~,~orhe rpidamente) }' puede 2 a J h, Y la de la torsemida, 4 a 6 h. La vida media depende de la
contrihuir a la gnesis de hiperamoniemia y de encefalopala funcin renal. Los ngentes de esta categoria actan en la cara Iu-
hepMlca en los cirrMicos. minal del tbulo, y por ello su actividad di urtica guarda relaciD
co n su secreci n po r parte del tb ulo proximal. La d ismi nucio.
en la secrecin de los di urticos co n accin en el asa de Heok
DIURTICOS CON ACCiN puede ser consecuencia de la admin istracin simul t nea de agen-
tes como los anriinflamatorios no eslero ideos o probeneeid, que
EN EL ASA DE HENLE compiten por la secrecin de cidos db iles en el tb ulo proxi-
mal. Se han identificado metabolitos del cido etacrinico y de 11.
1. ,()~ diurticos de esta categora inhiben de manera selectiva
furosemida pero no se sabe si poseen actividad diurlica alguna.
la resorci n de cloru ro de calcio en la rama ascendfnte gruesa La torsemida tiene como m nimo un m etabolito acti vo con una
(T AL). Dada la gran capacidad de absorcin de d icha sustancia vida media mucho ms larga q ue la del comp ues to original.
por el segmento mencionado y el hecho de que la accin d iur-
tica de estos fi. rmacos no se frena por la aparicin de acidosis,
CVIllV O(urrc con los inhlhidores de anhidrasa carbnica, los Farmacodinmica
diu r~ticu~ con acd6!1 ell el asa de 1!cnlc so n [os ms eficaces
f'lltno: todils los frma cos de esta categora. L08 diurticos con accin en el asa de Henle inhiben NKCC.
el transportador luminal de Na - /K- /2C1- en la TAL del asa dt
Benle. Al inhibir el transportador lumi nal los diurticos de CSI
Aspectos qumicos categora dism inuyen la resorci n de cloruro de sodio y tambien
reducen el potencial "luz-posi tivo" que proviene del reciclado dt
l os .:los f.i rm.1cos prototipicos de esta c-.llegorlu son la furosemida y potasio (lig. 15-3). Este potencial normalme nte "impulsa" la re-
el ;'leido etarnnico. l.as estructuras de ambos se incluyen en la figu - sorc in de cationes divalentes en el asa de Henle (fig. 15-3), }' al
r:o. 157, A.dems de la ru rosc mida, otro~ diurticos sulfonamidicrn; disminuir el potencial, los diurticos de esa clase hacen que au-
con accin en el usu d~' HL'llle ron la bumetanid;l y la to rsemida, mente la excrecin de magnesio y calcio. El uso duradero de esl05
El acidCJ etacrinko (que no es un derivado sulfonamdico) es frmacos puede ocasionar hipomagnesiemia notable en algunOf
un de rivado del cido Ccnoxiactico, que co ntiene u na celona y sujetos. La absorcin intestinal del calcio inducida por vitami-
11n gru po metileno arl p centes (fig. 15 -7). El grupo metilcnico
na O tambin puede - ume n ta r y se reso rbe ac tivamente dic ho
(som breado en la ligura) forma un ad uclo con el grupo sulf ion en DCT ; por esa razn, los d iurticos con accin en el aSl
hidriliC() li bre de la cisteina. El ad ucto co n cistena al parecer de Henle por Jo comn no causan h ipocaJciemia. Si n embargo.
COnst ltll)'C un a fo r mol ct iva dd frmaco. en trastornos que o riginan hiPercalciemil se puede intensificar en
Los diurticos orgnicus mercuriulc-s t-Illbin inhiben el forma provechosa la excrecin de calcio con la administracin de-
trJllsporte de cJOT\lf() de sodio en TAL, pero no se les utiliza, por diurticos con accin en el asa de H enle en combinacin con la
sus t r~" lus txicos. admi nistracin de soluciones salinas eo goteo endovenoso.
Tam bin se demostr que los diurticos con accin en el asa
Farmacoclntlca de Heme ind ucen la expresin de una de las cidooxigcnaSolS
(COX-2), que participa en la s~ntes i s de prostaglandinas a partir
Los diurticos con accin en el asa de Henle se absorben con ra- del cido raqllid6nico. Se sabe que cuando menos una de las
pidez}' el ri.n los elimina por t1ltradn glomt:rular )' secrecin prostaglandinas (PGE2), inhibe el tra nspo rte de cloruro de sodio
tubula r. La absorcin de 1:0. to r~emida despus de su administra- en TAL, Y con ello participa en las accio nes de los diurticOl
cin ural es ms n pida (1 h) que la de la furoscmida (2 a 3 h ), Y con actividad en el asa de Henle de los riones. Los anliin,lma-
cosi es t1O com pleta co mo la que ocurre despus de administm- to rios no esleroideos (NSAlDs; nOMsteroidal antiinjlammatory-
cin int ra venoso!. 1~1. dur-cin del efecto de la fu rosem ida es de dmgs) (como la indometacina) que d isminu)'enla acti vidad de-
c APl r ULO 15 Dh,rlico9 259
.:idooxigenasa, interfi eren en las acciones de los diurticos que para reponer las prdidOls de sodio por orin a )' apor tar d oruro y
.:tUan en el asa de Henle al aminorar la s ntesis de prost'lglan- a~ievitar el agotamiento volumtrico ex tracelul<!r.
dinas por los riones; dich a interferencia es mnima en suje-
lOS por lo dems normales, pero puede ser grave en individuos
con sndrome nefrtico o cirrosis heptica. Los diurticos de Efectos txicos
esta categora tie~en efectos directos en la corriente sangunea
.& diversos lechos vasculares. La fu roscmida intemificn la co- A. Alcalosis metablica hipopotasimica
rrien te sangunea por rione~ . El frmaco en cuestin y el cido Los diurticos con accin en el asu de Hlnle11 inh ibir \" re-
l'tacrnico, segn algunos estudios, disminuyen la congestin so rcin de cloruro de sodio en TA L, Incrementan la llegndCl de
pulmonar y las tensiones de llenado de ventricu lo izquierdo en dicha sUSlancia al cond ucto colC'C tor, fle'nllleno que 0(a"ion.1
b insufic iencia cardiaca antes que se produzca U ll incremen - pUf parle de ste un aumento en la secrecin de iones de pll
10 mesurable en la diuresis. Los efectos en cuestin en el tono tasio e hidrgeno, y asi s\lrge olcnlosis melablica hipopOug1 ~
nscular perifrico tambin pueden provenir de la liberacin de mica (cuildro 15 -2). Dicho efecto txico est ~'Il [um:in dl' la
f'rostaglandi nas por los riones, inducida por la fu rosemida. magn itud de la diuresis y se revierle por reposkil1 de potaSiO y
correccin de la hi povolem ia.
Furosemida 20-80 mg
Contraindicaciones
Torsemld a S-20 mg
La furosc mida, bumeta nida y torsemida pueden mostrar una
En dosis nk. o ~ n dos fraCCione,. reactividad alrgica cruzada (comn) en personas sensibles a
s =~
elc eNi
El uso excesivo de cualquier diurtico es peligroso en caso de
ci rrosis heptica, insuficiencia renal apenas compensada o insu-
ficiencia cardiaca.
H N-
2
O S
2
~ I . . .NH
S ......
0,
TIAZiDICOS
Hidroc io rotiazlda
Los diurtico~ tiazdicos fueron producto de los intentos de
sintetizar inhibidores mls potentes de In anhidrasa carbnica.
Ms adelante ~e supo que las tiazidas inhiban el transporte de
e,H,
cloruro de sodio de manera predominante en el tbulo conlOr-
m'ado distal. Sin embargo, algunos miembros de esta calegora
r e iellen actividad inhibitoria notable de anhidrasa carbnica; la
tia?.idn prototpica es la hidrodorotiazida.
ce;
H
tienen un grupu ~ul(oIlUllldico no SllStituido (fig. 15-8) .
Se plledlo'll ;dmini.~trar las tia7.ida~ por 'lla oral pero existen
dlferencii;ts en su metabolismo. La dorotiazida, el frmaco ori-
i
el -::;.....-- I CH3
ta dC' manCHl predomillnnle por el sistema biliar, pero una can- Metolazona
tidad suficiente de la forma activa se elimina por el rin, para
ejl':rcer ~.~ .~ ll efecto diurtico en el tbulo contorneado distal.
FIGURA 1 S-8 Hidroclorotiazida y agentes sim il ares.
Todas las tiazidas se secretan por el sistema de sC'crecin de
cidos orgnicos en cltbulo prox im,ll y esl ablecen competen -
cia por la secrecin de cido rico, en ese sistema. Como conse-
cuencia, el consumo J; tiuJus pl,.l.edc aminorar la s~'(rCdll de
dicho :l.cido, y as incrementar su concentracin en suero.
CUADRO 15-5 Tiazidas y diurticos similares
L\s ti.uidas inhiben la resorcin de cloruro de sodio desde el Bendroflumetazida 2.5 10 mg Dosis nica
ladu luminal de las clulas epiteliales en el tbulo contorneado
distal, <1 1 hloCJ.near el transportador de sodio/doro (NCCi Na+ / ( I orotia~ida 0.5-2 9 Dos dosis
el InmSpOrll'r ). A diferencin de 1<1 situ<1cin que priva en TAL en fraccionadas
la ,;uul 1us diL.Ll"clicos con accin en el usa de Henle inhiben I~ re-
sorcin de calcio, las tiazidas en realidad intensifican la resorcin Clol1alidona ' 25-50 mg Dosis nica
dt: dicho mineral. Tal intensificacin, sC'gn algunos expertos, es
,;ullsecumciu dl' efectos Cilios (llbulos contorne<ldos proximal y Hidroclo rotiazida 25 -100mg Dosis nica
dislal. En el lbulo proxim.\I, la dismi1ltlCin volumtrica indu-
cida pOrtllla tiazida causa incremento dd sodio y rcsurcin pasi- Hidroflumetazida 12.5-50 mg Dos dosis
fraccionadas
va del calcio. En el tbl.llu cunturneado dislalIa dismi nucin del
sodio intracelular por el bloqueo de 1<1 penetracin de dicho ion,
Indapamida' 2.5- 10mg Dosis nica
indncido por la tiazida, intensifica el intercambio de Na+!CaH
en la membrana basolateral (tI,II;. 15 -4) e incremen ta la resorcin
Meticlotiazida 2.5-10mg Dosis nica
global de calcio. L,'ls tiazida s rara ve7. originan hipen:alciemia
como consecuencia de la mayor reso rcin, pero pueden "desen-
Metolazona' 2.5- 10 mg Dosis nica
mascararh1", si C'st presente por aIras ((lusas (corno hiperpara-
tiroid i~m o, carcinoma, sarcoidosis). Las tiazidas son tiles para
Politiazida 1-4mg Dosis nica
tratar los clculos rC'nales causados por hipercakiuria.
La acci on de las tia;ddas depende en parte de l~ prodlJCcin Quinetazona' 25 - 100mg Dosis nica
de prost<lglandinas por rioJles. Como se describi al exponer ,l
los diu rticos con accin en el asa de Henle, las acdones de las Triclormet iaz ida " 4mg Dosis nica
tia ~.idas tambi n pueden ser inhibidas por antiinflamatorios no
esteroideos, en algunas sil uaciones o enfermedades . ' No e, UM iazida. pero es una sullo namida cual i1a1ivamente sim ilJ r J las ti az i d~l .
CAPfr ULO 15 Diurricos 26 1
E. Reacciones alrgicas
Las tiazidas son sulfonarnidas y tienen reactividad cruzada con
otros miembros de ese grupo qufmico. En ocasiones raras se
advierte fotosensibilidad o dermatitis generalizada. En COnfa -
das ocasiones aparecen reacciones alrgicas graves que incluyen
anemia hemolitica. trombocito penia y pancreatitis necrosante
aguda.
H
,C
o
F. Otros efectos txicos ". 11
o 'S - C - CH~
Pueden observa rse debilidad, fa tiga fcil y parestesias similares 11
las que causan los inhibido res de la anhidrasa carbnica. Se han Espirooolactona
sealado casos de impotencia, pero quiz dependa de disminu-
cin volumtrica.
C'():CO-NH-[ NH,
Contraindicaciones H;N N NH 2
Ami lorida
El uso excesivo de cualquier diurtico es peligroso en personas
con cirrosis heptica, insuficiencia renal apenas compensada O
insuficiencia cardiaca (consltese el texto siguiente). FIGURA 159 Diurticos aho rradores de potasio.
=
abso rcin (y la secrecion de putasio) en ese sitio tS regulada por Tambin se ha ol>servado que las dosis pequeas de e plerenolll
la aldosterona, como se descrihe en prrafos anteriores. Los an - (25 a 50 mgldia) pueden interferir en algunos de los efectos fibrti-
tagonistas de a ld!! ~ Il'ron3 Ult erfierell en tal proceso. Se observan cos e inflamatorios de la aldosterona. Al realiza r tal tarea aminorao.
efectos similares en relaci n con la biotransformad 6n del ion la evoluci n de la alb uminuria en d iabticos. De mayo r importan-
h idrgeno por par tl! de las clulas intcrcalart's del t(hulo colec- cia f5 que se ha observado que la eplerenon3 di~mi n uye los defec-
tor y ellu explica en park la acidosis m etl'lhli ca observada con tos del riego del miocardio despus de infarto de dicha capa. En UIl
lus all tagollistas d e aldosterona (clll'ld ro 15-2). estudio clnico, la eplereIlona di ~ minuy 15% la cifra de mortah-
La c:spironolacto na y In eplerenoll3 ~ unen a los receptores dild (en cnmp.uucin con placebo) en personas co n insuficiencia
de minerolocort icllitles y d isminuyen la actividad de aldostero card iaca leve o moderada, despus de infarto del miocardio.
na. lo'l umi lu rida y Id triamtcrcno no bloquean estn lt ima hor-
mlllla, ~ ill o que, en vez de ello, interfieren de modo di recto en
la pC'llI:Lncin de so.::ilo n travs de los conductos epiteliales de
Efectos txicos
didlU ion (ENaC) de 11'1 m embrana ap ical del tbulo colector. A. Hiperpotasiemia
La sccccd n de potn... io est ncoplnda <l 1;.1 penetracin de sodio A diferencia de muchos otros dimticos, los que aho rran potasirla.
eH ese segm ento, raZn por la cuall us agentes de esta calego ra d isminuyen la exc recin de dicho ion por la orina (cuad ro 15-2
tambin ~un diu r ticos eficaces ahorradorl's de po tasio. y pueden ocasionar h iperpotas iemia leve, moderada o inclUSllr
La~ ucciones de los antagonistl'ls de aldosteroIlll dependen de la letal. El riesgo de di cha complicacin se agrava en fo rma nota-
produccin de prostaglullI.l ina por rio llt~s. Las accioncs de los d iu- ble por la presencia de nefropatfa (en la cual puede disminw:
rl icos aho rradore, de potasio pueden inhibirse por lus an tinfla - la excrecin mxi ma de potasio), o por el uso de otros frmacm
matorios no esteroideos, en algu nas situaciones y enfermedades. que arnino mn o inhiben la actividad de renina (bloqueadores IL
NSAID, aliskireno) o la actividad de angiotensina ][ (inhibido-
Indicaciones cllnlcas y dosis (cuadro 15-6) res de la enzima convertidora de angiotensina [ACEJ, inhi bidores
del re<:epmr de angiotensingeno). Muchos de los dems diurti-
Los dilln~liC()~ ahorradores de putasio .~O ll muy til e.~ en estados (Os causan prdida de potasio, razn por la cual es ms frecu enk
de exceso de mi rwralocorticoides o en el hipcraldosteronismo la hiperpotasiemia cuando se utilizan como diurticos nicos le
(tam bin llamado aldosterollis rno), causado por hipersecrecin aho rradores de potasio, en l'special en personas con insuficiencia
primaria (slndrume de Conll, produccin ectpica de ho rmona renal.
ndrenocorticotrpica) O de hipcral dosteronisIllo secundario (des- En el caso de las combinaciones fijas de diurticos ahorrado-
encadenado por insuficiencia card iaca, cirrosis heptica, sindrome res de pota sio y t iazidas. la hipopotasiemia inducida por estas J..
nl'frlicu u otros trastornos que se aco mpaan de dism inucin del lilIlas y la alcalosis metablica no son ta n intensas. Sin em bargo.
volumen intrava.qcular l'reclivo). Los diurticos como las tiazidas u dadas las variaciones en la biodisponibilidad de los compo nen-
agenlt's con accin en el asa de Henlc causan o exacerban la con- tes de preparados con dosis f1ja~, suelen predominar los efecta.
lntccin volu mt rica y pueden lK.<lSionor hiperaldosteronislllo .~e
ad ve rsos propios de las azidas. Por tal mo ti vo, a menudo ts
cundario. Dentro del marco de una mayor secred n de minernlu-
preferible ajustar las dosis de los frmacos por separado.
lUrticoides y t': l aporte excesivo dl' sodio a sitios de la nefrona distal,
se produce climinaci n (prd ida) de potasio por riones. Lo ~ di u-
ntico5 ahorrador!;'!> de potasio de uno o ambos tipos son tiles ell
B. Acidosis metablica hiperclormica
tal situacin, para aminora r la rf5puesta secretora de dicho ion. Los d iurticos ahorradores de potasio, al inhibir la secrecin dt
hidrogeniones juniO con la de potasio, pueden origina r acidosi.
similar a la que surge con la acidosis tubul ar renal de tipo IV.
CUADRO 15-6 OIuri!tlcos ahorradores de potasio
y combInaciones (disponibles con dlferfmtes nombres C. Ginecomastia
comerciales) Los esteroides sintticos pueden ocasionar anomalas endocri.n21
al actuar l'n los re<ep to res de otros esteroides. Se han sealado ca.
AV_Rt. ahorrfidor
la espiro nolacto na gine<:omastia, impotencia e hiperplasia prosta-
Nomb re [omen:ial d_potulo Hidroclorotia:dd.
tica benigna, mism as que no se han sealado con la eplerenooa.
Ald ~(t,lZi d c Esplronolactona, 25 mg SO mg porque es mucho ms selectiva que la espironolactona en relacia.
Ald.sdone Espl rono lacto na, con el receptor mineralocorticoide, pues es prcticamente inacti-
Z5,5 0 0 100 mg va al nivel de los receptores de and rgenos o de progesterona.
Triamtereno. 75 mg
E. Clculos renales
SOmy
El tria rntereno tiene escasa solubilidad)' puede p recipitarse en la
M~~7.lde-1 S mg Triamll#reno, 37.5"'9 lS mg orina y originar clculos renales.
Mida mor Amilorld &. 5 mg
interrumpir la administracin de potasio por va oral si se admi- na y evitar la anun a, que en otraS circunstancias, surgirla por la
nistran dichos diurticos. Los pacien tes con insuficiencia renal "presentacin de grandes cargas de pigmentos al rin (';O lllO
n
crnica son en especial vuln erables a tal problema r slo en raras hemlisis o rabdomili sis) . Algunos sujetos oligrkos no TI:
ocasiones deben recibir ese tipo de diurticos. El empleo con- accionan a los diurticos osmticos; en consecuencia, huy qUI:
comitante de otros agentes que amino ran la actividad del siste- utilizar una dosis de pru eha de manitol (12.5 g por va cndo-
ma de renina-angiotensina (bloqueadores Po inhibidores de la venosa) antes de comenzar a adm inistrarlo en goteo continuo
ACE) agrava la posibilidad de hipcrpolasiemia. Los individuos por la vena. Es importante interrumpir el u.~o de dicha sustancia,
con hepatopatas pueden mostrar disminucin del metabolismo salvo que se ad\'ierta IIn incremento en la diuresis a ms de 50
de triamtereno y espironolactona, situacin en la cual hay que mUh durante las primeras 3 h despus de introducir la dosis de
ajustar con gran cuidado su dosis. Los inhibidores poten tes de prueba. Cada 1 a 2 h se puede repetir la dosis de 12.5 a 25 g de
la enzima CY P3A4 (como el celoconazol y el itracona7..0l) pue- manitol para conservar la diureliili (;on uIla velo(idad mo)'or
den incrementar en grado extraordinario las concentraciones de de 100 mI/h. No conviene utilizar el manitol por largo tiempo.
~le renona en la sangre.
B. Disminucin de las presiones intracraneal
e Intraocular
AGENTES QUE ALTERAN Los diurticos osmticos alt eran las fuerus de Starlin g y con ello
el agua sale de las clulas)' tli;minure el volumen intracelular. El
LA EXCRECiN DE AGUA efecto en cuestin se utiliza para disminuir la presin intracra -
ncal en trastornos neumlgicos y reducir la presin intraocular
DIURIlTICOS OSMTICOS
antes de procedimientos oft almolgicos. Por va endovenosa se
El tbulo proximal y la porcin descendente del asa de I-Ienle administra una dosis de 1 u 2 g de maniloUkg de peso. La pre
son muy permeables al agua (cuadro 15-1). Cualquier agente sin ntracraneal. que debe ser medida en form,3 serj,3d,3, debe
osmticamenle activo filtrad o por el glomerulo, pero que no es d i.~ minuir en un plaw de 60 a 90 mill.
AGONISTAS DE HORMONA
Indicaciones clnicas y dosis ANTIDIURTICA (ADH)
A.lncremento del volumen de orina La vasopresina y la desmopresina se utilizan en el tratamiento
Los diurticos osmticos se utilizan para incrementar la excre- de la diabetes inspida central. Sus datos se exponen en el cap-
cin de agua, y no la de sodio; tal efecto puede ser til cuando tulo 37. La accin que ejercen en riones al parecer es mediada
la retencin vida de dicho ion limita la respuesta a frmacos de modo predomi nante por los receptores V2' si bien pueden
corrientes. Se puede utilizar para conservar el volumen de ori- participar los receptores Vlo.
.
264 SECCi N 111 Frmacos cardiov;ls<:ulares y renales
C. Otrosefectos
Farmacocintlca En el captulo 29 se sealan los efectos advers.os que surgen con
El conivaptn )' la democidina tiene n vida media de 5 a JO h. administracin de litio. Es mejor no utilizar la demeclociclina 5
personas con hepalopala (cap. 44) y en nios menores de 12 aos.
Farmacodinmlca
Los lntagonistas de la hormona antidinrtica inhiben los efectos COMBINACIONES DE DIURTICOS
de t\1 hormona en el lbul o colector. El COni Vlptn antagoniza
dichil ilccin al nivd Ue los receptores V l. Y Vl" El litio Yla deme- FRMACOS CON ACClON EN EL ASA
docidina al parecer dism inuyen la formacin del monofosfato DE HENLE Y TIAZIDAS
delico de adenosin:l (("AMP) en respuesta a ADH .
Algunos pacientes se tornan resistentes a 1:15 dosis usuales de dio-
rticos con accin en el asa de Henle o Jo son despus de mostrJl"
Indicaciones clnicas y dosis una respuesta iniciul positiva. Dichos frmacos tienen una vida
media breve (2 a 6 h), Y por ello el est:ldo resistente puede de-
A. Sndrome de secrecin inaproplada de ADH pender de un intervalo excesivo entre una y otra dosis. La reteo-
Los antagonista; dt 1:\ ho rmona \ntidiurtica se utilizan para tra- cin de s.odio por los rio nes puede aumentar enormemente es
tar SIAO H cuando esto no se corrige con la restriccin hdrica. el lapso ('n que deja de estar activo el f rmaco. Despus de lle\..
mfra;lorno suele Upu~'(c r en el entorno extra hospitalario en q ue al mnimo el intervalo entre otra dosis de f rmacos con accin ea.
es impo;ible practicar lu restriccin de agua, o dentro del hospi - el asa de Hcnle o llevar al mximo la dosis. el empleo de los dar
ta\, en que se n ece~i t:1T1 p.lra otros fines grandes volmen es de medicamentos que actan en sitios diferentes de la nefrona puedt
soluciones intrav c no.~f1.S. 1<:1 carbonato de litio se puede utilizar mostrar sinergia extraordinaria. Los frmacos con acdn en el asa
pm1! combatir dicho sndrome, pero la resp uesta no es predeci- de Henle y las tiazidas en combinacin, suelen generar diur~
hle. 1...1 demeduciclina en dosIs de fiOO a 1 200 mgldia produce un cuando ningu no de los dos, solos, tiene eficacia mnima en est
re.~ult;)do ms pre<k-cibJc y t.'S menOll txica. Dehen conscnrarse, sentido. Se han identificado algu nas causas de dicho fe nmeno.
u truvs de \;gilanci;), concentraciones plasmticas adec uadas (2 En p rimer lugllr, la res.o rd n de cloru ro de sodio en TAL o 5
~l glIl11 ). A dift'rCIKia de la demcclocid ina, el conivaptn se ndmi- DCT puede aumentar cuando se bloquea el otro. La inh ibid O.
nlstra pM inyeccin IV, de tal forma que no ~e le puede utiliza r de ambos, par todo lo comentado, origina algo ms que um.
por hugo tiem po fucr:\ del hospital. Pron to estarn disponibles respuesta diurtica activa. En segundo lugar, las tiazidas suelts
tn t'l llleIcado cllix.ivaptn y el tolvaptn para conSUlTlO CTilI. originar natriuresis leve en el tbulo proximal. que suele ser eh-
si mulada por la mayor resorcin en TAL Por 10 mencionado,
a . Otras causis de incremento 1:1 combinac i n de diu rticos con :lcd n en el asa de fl enle \'"
tiazidas bloquean la resorcin de sodio, en cierta medida, en lo.
en las concentraciones de hormona antldiuretica tres segmentos en cuestin.
La hormona ant JiurJtica ta mbin aumenta en reaccin a la La metolazona es un frmaco si milar a tiazidas que suele uti-
disminucin del voluml!n sanguneo circulante efectivo, como li7.arse en personas refractarias a los agentes con accin en d
sue ll! ohserVUIse en lu insuficiencia cardiaca congestiva. Si 110 asa de Henle 50105, si bien es posible que otras tiazidas tengar:.
,onvienc la reposicin volumtrica puede surgi r hiponatriemla. la misma eficacia. An ms. el frmaco en cuestin se distribu-
Comn ocurre en el caso Je $iADH. el tra tamiento ms indica- ye slo en preparados ingerible:'.. en lan to que la clorotiazida Sf'
do suele ser lu restriccin hldrica. En personas con insu fi ciencia puede administrar por va parenteral.
CA "(lULO 15 Diurdicrn. 265
La com binacin de diurticos con accin en el asa. de Hen[e y eventual; por lo gcnC'ml, el lru tarn ienln implica rest riccin .-le
tiazidas moviliza enormes volmenes de lquido incluso en IX'rso- cloruro de sodio de los alimentos o suplemenLos de clor uro
nas que no tuvieron respuesta a los agente~ solos. Por esa razn, es de potasio; si no hay re s pu~s tu pw.:uc agregarse un di urtico ;ho-
esencial la vigilancia hemodinmica minuciosa. No se recomienda rrador de pota~io para dismimli r 1" exaecin de dicho ion en
el uso sistematico fuera de hospitales. An ms, la prdida de po- fOl'll1;l not"ble. L" e~TrnTegi a anterior suele ser innucua, lJ~ro L'S
o tasio es muy frecuente y obliga a administrar dicho ion por via p;:- mejor no utilizarla en s uj~tos con insuficiencia renol y I:! n quie
ren teral, con mediciones cuidadosas del estado hidroflectrolitico. nes reciben anlagonistas de angiukn ~i na, como lo~ inhibJdores
de la ACE, en quienes .~ u eJ e apa recer hiperpotaslcmla letal en
reaccin a [os d iurticos aho rrado res de potasio.
DIURI!TICOS AHORRADORES DE POTASIO
Y AGENTES CON ACCiN EN EL ASA
DE HENLE O TIAZIDAS
~I ucho s de los pacientes que recihen diurticos con accin en el
asa de He nle o tiazidas desarrollan hipopotasiemia de manera
En el cuadro 15-2 se inclu}'e u n resu men de los efectos de los sodio yagua es ta n in lC'llsa que' se necesi ta una combin3c1n de
diu rticos en la excrecin de electrlitos por la orina. tialidas y diurticos con accin en dicha asa.
Al combatir Jj insuficiencia cardiaca con diurticos h ay '1\.1~'
recordar siempre que el gasto cardiaco cn tales enfermos Slj con
ESTADOS EDEMATOSOS serva en parte gracias a las 't!n~iol1l:~ grandes de- IkmldQ, En con
secuenci a, el uso excesivo de dicJl()s fi.rmacos puede dism inui r
Una justificacin frecuente del uso de diurticos es la disminu - el retorno venoso)' reducir todava ms el gasto cardiaco, ~i tU ;l
cin del edema perifrico o pulmonar, en el cual se acumul Jj- cln en espe<.:ial crtica en la insufie ncia del ventriculo derecho.
quido como consecuencia de trastornos del corazn. riones o El signo definitorio Ol' este problema es la congc.<ltitln al n ivel sts-
vasos, que am inoran la llegada de sangre a los ri ones. Dic!m t6mico, ms que de vaSOS pulmonares. Como signo anticipabh:.
reduccin es "percibida" como vol umen arterial efectivo insu- la con traccin vol l1m ~trica inducida por diurli(.os am inonl el
ficiente }' culmi na en retenci n de sod io yagua y la aparicin reto rno ve noso y puede afectar fuertemente el gslo canlilco si 1;1
de edema. El empleo cu idadoso de los d iurticos moviliza dicho pre.~i n de llenado del ventriculo q uierdo dism inuye il me n o~
edema inte rsticial sin disminuir de mane ra significativa el vo- de 15 mmHg (cap. 13), La disminucin del gasto C:lrcl la co que
lumen plasmtico. Sin embargo, [a administracin excesiv:1 de es consecuencia de disfuncin de Yl'Illrculo izquierdo o derecho
di urticos puede disminuir todav .. ms el volumen arterial efec- culmina en disfuncin renal, como consecuencia d~'lu red ,K-
tivo, y con ello aminorar el riego de rganos vitales. Por todo lo cin de las presion es de riego o perfu sin .
expuesto, el empleo de diurtic para movilizar lquido de ede- El mayor aporte de sodio a la rama ascendente gruesa (TAL)
ma obliga a la vigilancia cuidadosa del estado hemodinmico y a activa la macula densa ydismi nuye la fll tracin glomerular (GFR;
conoce r la fisiopatologia de la enfermedad primaria. glomerllltlr fi[tmtio" rate). por retroalimentacin tubuloglolllcru-
lar (TG). El mecan ismo que explica dicha retroalimentaci n (.' S
la secrecin de adenosin3 por parte de Ia.~ clulas de la m acul
INSUFICIENCIA CARDIACA densa. que en forma local causa constricci n de arteriolns oferen
Cuando disminuye el gasto del corazn por insuficiencia cardiaca, tes, fe nmeno que disminuye la fillracin glolUerular. La d i~rni
el cambio resultante en la presin arterial}' el flu jo sanguneo en nucin de G FR mediada por re troalimentacin tubu [og[onll!: rl!-
los riones se "pe rcibe ~ como hipovolemia, y ellos pueden re tener lar exacerba la disminuci n que ori~ll al inicio e [ rlll!:nor ga~to
sodio yagua. Al inicio, tal respuesta fi siolgica incrementa el vo- cardiaco. Investigaciones rccicntl'S collllntagonist;ls del l'eceptor
lumen intravascular y el retorno venoso al corazn, y puede res- de adenosina (como rolofllina) sl"ilalan que ql1i z.\ en un futuro
taurar en forma parcial el gasto cardiaco, a lo normal (cap. 13). no lejano sea posible evitar esta complicacin del triltamiento con
Si la enfermedad primaria causa deterioro del gasto cardiaco di urticos en individuos con insuficiencia cardiaca. El uso de ro-
pese a la expansin del volumen plasmtico. los rioneli siguen 10fi1ina junto con un diurtico permite la diuresis eficaz en sujetos
rete niendo sod io y agua, que en un momento pueden fugarse de con insuficiencia cardiaca. sin produci r descompensacin renal.
los vasos y ac umularse en el plano intersticial o en los pulmo nes La alcalosis metablica ind ucida por diurticos es otra reac-
en forma de edema. En este punto se necesitan los diurticos cin adversa que puede daa r todava ms la funcin card iaca;
para d ism inuir la acumulacin de liquido de edema. en particu- tal complicacin se puede tratar con la reposicin de potasio y la
lar en los pulmones. La dismi nucin de la congestin vascular restauracin del volumen intravascular con solucin salina; sin
pulmonar por medio de diurticos puede mejorar la oxigenacin embargo, no se puede utilizar la solucin mencionada en la in-
y con ello la funcin del miocardio. La disminucin de la precar- suficiencia cardiaca gf;lve, incluso en personas que han recibido
ga aminora el tamano del co razn y ste puede funcionar con dosis excesivas de diu rticos. En tales casos, el empleo com ple-
una longitud ms eficaz de sus fibras musculares. El edema que mentario de acetazolamida permite corregir la alcalosis.
acompaa a la insuficiencia cardiaca puede ceder con diurticos Otro efecto txico grave del uso de diurticos. en particular
con acci n en el asa de HenIl'. En algunos casos, la retencin de en el cardipata, es la hipopotasiem ia, misma que puede exacerbar
-
"IlJ!l?wst:d llUOJJ1S0P[U J p SJUO!JUJlUJJ llO J SI![ 'souIl8.!9 Silr.l U~ H![nqn t191)1ll1J U[ U9p-e1l:l1!Jl:l!W U,)p u9P
2lUJ lU\W 111 O!POS Jp llpllW]Jd U9!JUJIJJ Jb ns 'syWJpV "(C!W -llrn8:u Il U;) OUJ01SUl l Fl ;lU;L\J<llll! ~! n b ep ua O.lJd 'UQPUJ IJJ
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-WlO) E[ JOd ) OJlll} tuSlld UJ lUllOA OIr U9pnU1WS1P ~(S Il J1W-?I S1S -os dP U9pUJ131 U\lSneJ 'OJ1W? 1S!S U~"OlClUOlJl sndn p SlllllFllli
RrllnJSEA SJUOP&JJ1l Jod) son" lod oSJp JOU::IW UJ,{npUl SJlJqmp 111 uo, u ;:SJns Jnb Sll OUl O) 'SCjl1:do[n.!:lwof smpnW
lPll UO PUdW U9p1:nl!S ll[ UJ SJ uogp SO] lod orpos <lp U9PU;)IJ J "OZUle! Ole \.' So p\!![m"aJ sor ua ;qr.laplS lI OJ Epu;,pUaJSI'J I
u ll'ndxJ OIllb SOWS1 UIlJJ W sOl "Ilws\l[d UOI SI!J!19'UO SJUOISUdl J UJ!I ou OJJd 'llprle fIlU31 lllJuapunS ul UOJ S~ IU. !? ~'<.l S;1I&1 U ~ sop
gJOUJ tu ,{ \lI Jod Sl.' J!lYISOJ Pl lf s,molSUJI 5C Jp OI U;nUdlJ U! uo, -mbn.lp SOUJ01 SLlJI sOl CfEd ;1A"<l.!q 11 J E1C.ll ued lIt;! ~:I sO'lPJl11P
,""u nf 'S!lPSC ,( CWJp'" ::Ip ;SJEgEdruo:lll Ud[",nS Slll1UdOllld~q Slll ;p U9P\~J lS1U!WPl" e :lnb mn1pll tlUl<J qoJ d "Isa ap SO!PIllS;1 SOl
SOPOI !SE:) "UpI1UOpU;:llll EDU:lPUIl,"U! 1:[ Jp ' 4 rZIJUI OOS a OO. Jp
JOU;l UL S!SJJ 1l1P UOJ '"s &:) !J~fi !lo .. Sl!llilOj ~U[ "nb 0:lllS9UOJd JO[
"JI.1 \fd3H SISOIlIlIJ -JlU UJu:m ep uap t]nstl1;)P od!l OtplP ap "Sl.'JPI.l'5 no OUn ~"C wJOJ
~t![ anb II .Jq;,p JSOlla !\.'Pl 'S&1EU;).! cpuapunSUjl!1 J p lT9 p ll UlwnJ
""r-!JlllUpd IljredoJjdu UOJ SlluOSJJd U~ SJ"1&J13 S\lLU Ol:mw B1 o PIlP!SU:lIU1'! UI!J,Jlll SO:)q ~j 111P s01 IS :lp ClU~ II!--' [a J\!ppn nr
ms SllpUdllJJSUOJ SC 'SOW1J)UJ SOl SOPOI UJ eUJl u9p un) El mcd S11<J) U! [~JlS !sqn s 'O~U !l [1) JOd "S!s!1"!lI"[' "rS<HIOSJ5 E.rO ,( CUl l
.... U lOS!P ;)pJnd SOJ!l;"Jn!P JI> O,\ !SdJXOl osn IOl Olnb Ol p JllSdd II 'ow ;}J1U;:J o p!nb![.lp SO\!SOl")X;:J SJUawl"110"\ U~U;}IIJ.I o putm, '( UTUll1l11
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n JJS Jp~nd OJIlWJn 0 l.(J10 "OJ~X91 OJ w~nbs l odn OIp Bpn21l
-uaUl SOU:lW sopuS HI!SUJ) Jnb SlS![ j.1P & SOPllnUOS SU[ usn :lU!
~l<ll IlpUJP!jIlSU! el "lfAOl 0l!UElU [<l Olnb ap SOlCp Aet ou 'cpuiJ 'SJlu;)pcd:;p ()J :lwl)u lIluS u n \l SOJ1 ~JnlP J SJ \!JISllll l11pC u,JpJ nd
.gp JO d Tenqnl U9pJnJlsqo E J!nU1WSIP llpOJl UJ SOllU;)Sm 'OjhllqWd 1l lS "1.'J!lr.ll1jJleu es;:JndS:ll euo Jl!A.I<JS UO:;J o J\lJJ UlS
G{IllJ0I1!da S1l1n1y' SC J;)CJUO' uOIPJnd OInbJOd 'Ol!UIIW id muo, llled u9P LlJ11U C clSllq o u anbJod 'SO'!llJn!P ~nl so so PUJua q
" '1l9lOS0 sOJ!lyJn! p ;)P osn P Ud s;uOII U1 UI)Se dIS1X;) 'OUl!l1) oJOd UM (U!UIflUI S OIp JUU lW lt:n.l;)Wo~ u<)pnll[fJ) "1o\lU~ SJ
.IOd "SlSH?!PJJd <l p aSll) UJ slslT?!P 11 SOPP<lWOS sOl<lfns U.J lD!J)
]l1UJJ cptT<Jp1]nsul \11!S "e n2e <lp A UOl ::lS;' Jp U91JU.:'l):ll m1U!~!JO
-wJ n OA llillllJJJqOS lllllllq wo, eJlld SJ!! ll JJS uap;:md '(lllP/SW u9g1J pp SOU.IO.lSCJl SO ~ p sOl{Jnw OJ;d 'O!POS .)p Ep!pJ?cI u\' s
e 0\7) IIp!WJSOln) Jp S;JJOUJW 0lj,n w slSo P ,{ (lll P'SW 01 Il S) -llTn sll!1\1d oJj Ol U seUltll[v "B'!Jl;1wn[OA "Il!S1l1so.)mOl Ll UJ sa UO\!!J
"ftIOZe Ol~W J p U9PElI!qWO, llun o '(&lPfl: P!UlasOJry Jp S ur OOS SO[ ;)P CI!A U9Pcd!)!1Jcd El Ud U;)'!(J~p:! IUl s;)pep-'IU J<:Ij UJ SL"iJlA!G
IIISIlI'U!) S!SOP Stllt! ua 'a1 uJH ap llse <I U<I u9pn u o:) SOJll1JnlP
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m UOJ lluosJad uun U d SISJJn lp e Jl! lnW!lSd IlJ1:d o!Jes;,Ju OS\ld
~aH dP eSIl [a ua u9!"e UD' SO'!lyJnl P ap S!SOP ll[ "M"!l"C)!J!ulJ!S
~UCW Jp Jel OU1lm: E1 Ed ;Sl IlZ!!ll n u;)pon d 'soTOS ucsn JS lS o py "EtpUUl U3 S<lUOPUS!1S<)AU! <lp SOlCP UOJ U(!JZ:)J"t~pSJ JS Stlpnr Sl~r
~ Jq OSIDSd <lp 'SO.)llilllYj sOle) ;mb OpllAJ;"lSqO Ile <lS ;IU;!pJJ l.'lj' :lnb ~q1so d S3: "llU:!J 119PlmJ q Uil SOAPOU U SUSUPlPUJq ~Ol"";)P
~j U3 ~U!tu/lU Of;1p sou<lm e a,{nuIl.1 s p Jll[nJ;} Wo'3 U9PEJlpj Il[ UJ:lJ:l fil !S il'>JC""ll[lln u;,qJp :lnb na ospJld OI\1llUOW [C OJUEn,
S;.)IlJ!j;}U ! UDS 'sO!A;}Jd S;)WJO)Ul uI)8OlS 'SCPIZll!l sel "C!lO;lSC UJ OSUJS UO, <ISIX<J Ol! ol;)d 'so,eUUVj S04'!P :Ir SO) !U!P so!pnS"Cl
-oW;)d !4 Jlm!8jJo uJp;md O!SIl IOd Jp S3JOpeJ104E SOJ!lyJnlP SOl SdlqCJJw nuu! OPCZ!'l:!J UCl{ as "0)\!lP11:) QWlll'l [J JllnJSIlA OUnl
"1!SOp pll 111 JEqJ.J,eXJ Jp <lnd a nbJOd 'ep!ul"I!OZCJ:)c JC.) lPul al! ; UJ sOp;'j;} J;ma[<J fL1 'S,JUOtTP Jod e n~c U1 POS dP U9p:-J1JXJ n
.-,f;W S3: "S;}IUCIJOdwl SJl!O pl!!W[ seSJJ \!p lJ)OUO J O!JIlS,DJU s;: \1\'1<11& ilnb SOA!lJl!OSM S,JlUJi'i'1l110S dNG ,( dN:1 'dNH \ INV
'tIllldOJp U uo, Ol IU Jplld u n eJcd O:lPyJ1l!P un JBUOpJJpS IV "1&uaJ uypunj III Jp saJIPU 50110 n CU! u !lc<ln "p u yp
"U9!su:'IlJJd!lf e J p ' UdWnOA ~p alUJ!puJd~p aluauodw o:) 3 -EU11l1!<l &1 lCJOU!W e U!S s!S:lJn!p "Il npltlf! IS;) ,( SdJl!lnJsc.-\O!pJ e:)
JROlUOJ llJed esopy;, u:lq 101S dp;,n d ~'O'!lyJll! P Jp U9PIl1IS!tl lurp& sOl laW~l\! d SOl l cn'IlP,Jds;:J U:lUCtU ap &lO(dW "U9Z\lJOJ [:"Ir
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~pU <llJl UCIISJnW Jlln8:lJ o JOd "E!du<:IIOPlnu El U<:I so(a[dwoJ SOIlJ " [1 o un O[9~ OJild 'sop!ld-?d SOlj'IP 1l w:)J)?J1l1Jl&U OlUO' U;))
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m ueu lurn J ;)nb S:luogu ;)p ~'dpEpaWl;)JU<:I UO, sonp!,,!pu! S01 ld N Hl CP! ILJ1S<lU '[dNVl ep!IP:ld.re) SOJ!29OJllUlJllj sd) ua8c ~';IJ l
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tOJ llyJnl P <lp U9PlllSlU!WPC & ' u91SUJ U:xJ!4 o cWdpa JJJJEdE cpc:l<ln e 1!nU!WS1P OIp U!) II O!POS <lp IllS<l2u! ns en U! WS1P .Jllb
-';>!lSJnJ UJ SOlIUOlplld SO u a opulln J "S<llOPC!P;)LU SOl~O AseupOlP J! u;}pl!d le JlllPllOS [e J1l1JAJ :lp:lnd ~s JO!lJ UC O[ 0 POl ~ SOJm. !S!p
'SeU! PUllSlllSOld 'S<lJ 01'!JI~U O:lOS-eA :lp u9pC.!Jq![ ll[ :lp O!pJW 100 ;)P SOJ !X91 SO pJjJ II J lnqPlUOJ ,{ SJ jU;}:lIlqns S\l:lC!pJllJ Sll!W llJJC
99,
E
CA PiTULO 15 Diurticos 267
En ocasiones son tiles los diurticos cuando la ascitis y el lo cual origina hipercakiur ia que p uede tr.1ta rse con tiazidas que
edema son intensos. Sin embargo, los cirrticos suelen ser resis- intensific;m la resorcin de calcio en el tbulo contorneadu d is-
:.entes a la accin de los diu rticos con accin en el asa de Henle, tal. y as! aminoran la conn:ntracin de di cho ion en la orina. Es
por la meno r secrecin de d ichos f rmacos en el lquido tubular important!:! en tal sit uacin disminui r la ingestu de )Quiu, por-
r por los n iveles altos de aldostcrona. A diferencia de ellos, el que el exceso de cloruro de sodio en los alimentos p uede ~ an u1ar
lema de origen cirrtico por lo comun reacciona de manera por exceso" (abrumar) el efec to hipocaldrico de l a.~ t i az ida ~.
extrao rdinaria a la espirollolactona y la ep lereno na. En algunos Los clculos de calcio mmbin pueden surgir por aumentu en la
pacientes es til la combinacin de diurticos con accin en el absorcin de dicho ion por los intestinus o !.llldiCftlll ser idi0l'-
~ de Henle y un antagon ista del receptor de aldostero na. ticos. En tales situacion<.' s ta mb in son eficaces las tiazidas. pero
Es importante destacar, y en particular en la insuficiencia car- deben utUiz\rse com o complemento de otras med idas.
diaca, que puede ser desastroso en la situacin anterior el U!iO in-
tensivo de los diurticos. La administracin de grandes do~is de
dios puede causar ago tamiento importante del volumen inlnlvas- HIPERCALCIEMIA
rular, h ipopotasiem ia y alcalosis metablica.
Consecuencias desafortunadas del uso excesivo de estos fr- El cuad ro en cuesti n puede C"Ollstiluir una u rgencia mdica.
macos en el enfermo cirrtico son el sndrome hepatorrenal y la l.os diurticos con accin en el asa de 1en le disminuyen en era-
encefalopata heptica. do signitlC<ltivo la resorci n de calcio. y por ello son mu y efi
caces para e.~ti m u la r la expulsin de d ich o ion por la orilla. Sin
embargo, los diurticos m encion .. do$, si se IIMn solos, pueden
EDEMA IDIOpATICO ocasionar notable contraccin volumtrka; ell caso de surgir,
los diurticos comentados son ind1c,u::es (y;1 veces mntrapru-
A pesar de estud ios intensivos. no se conoce en detalle la fislo- ducentes) porque intensifican la rt>so rci a de cal cio en el t bulo
patologa del edema idioptico (retencin fluctuante de sodio, y proximal. Po r tal razn , se debe mlm inistra r solucin salina en
edema). Algunos estudios sugieren que el empleo intermitente forma simuhnea con los diurticos de ese tipo. para conservar
de d iurticos contribuye a tal sndrome. El edema men cionado asila diuresis encaz de calcio. La estrategia usual es admilli)tnlr
quiz deba tra tarse slo con la restriccin moderada de sod io, en por la vena !iOlucin salina normal y furoscrnida (80 a 120 llllS)'
la medida de lo posible. Una vez que comienza la diuresis debe compararse e igualarse la
velocidad de goteo de solucin salina CO Il la de la diuresis a fin
de evitar la disminucin \"Olumtrka. Segn se ne'esi t~. ~e puede
agregar cloruro de pntC\slo a la soluci n salina en vellodisis.
ESTADOS NO EDEMATOSOS
HIPERTENSiN
DIABETES INSPIDA
Las acciones diurtica y vasodilatadora leve de las tiazidas son ti-
les para tratar a casi todos los individuos con hipertensin esen- La diabel,s inspida proviene de la produccin udl cicnte d", hor
cial y p udiera ser suficiente en muchos de ellos. Los diurticos con mona antidi ur tica (diabetes inslplda neurgcna tl central), o de
accin en el asa de Henle por lo com n se reservan para sujetos la reaclividad inadecuada a la accin de dicha hormona (diabe-
con insuficiencia renal o cardiaca. Se demostr que la restriccin tes inspida nefrgena). S6lo en la d iabetes inspida central es
moderada de la ingesta de sodio en alimentos (60 a 100 meq/da) efica z la administracin de ADH com plemellrarl~ o alguno de
puede potenciar los efectos de los di urticos en la hipertensin su s anlogos. Las lia das disminuyen la poliu ri~ y la polidipsia
esencial y aminora r la prdida de potasio por riones. en am bos tipos de diabetes inspida; este efecto bendkioso "p"-
Los datos de un estudio reciente muy gran de (ms de 30 000 rentemen te paradjico es mediado p()r la dismin ucin volum-
participantes) indicaro n que los diurticos baratos como las tia- trica de plasma, con el decrementn acompafiante de la filtradn
zidas causan resul tados sim ilares o superiores que los obtenidos glomerular, intensificacin de la re~o rc in proximal de dOfuro
con algn inhibido r de la ACE o un antagonista de los cond uc- de sodio y agua, y por una meno r llegada de Ilqu ido a los seg-
tos de calcio. Este resultado importante refuerza la utilidad de men tos encarlSad us de la d ilucin, en puntos ulteriores. Dc este
las tiazidas en la hipertensin. modo, d isminuye el vol umen m ximo de orina d iluida que pue-
COIl los diur ticos se obtienen a menudo buenos resultados de produdrsc y las tillzidas aminoran de m anera signlfi,ativu
como frmacos nicos, pero tambin son importantes en perso- la d iuresis en el sujeto poli rico_ En tal situacin, la restriccin
nas que necesitan de varios medicamentos para controlar su pre- de sodio en alimentos puooc potencia r los efeCIOS beneficioso:t ell:
sin arte rial. Los diurticos intensifican la eficacia de muchos fr - las tiazidas en el volurru:n de orina. El litio (U) IItili:tado en el
macos, en particular los inhibidores de la ACE. Los pacientes que tratamiento de trastornos maniacodepresivos, es una causa fre -
reciben vasodilatadores potentes como h idralazina o m inoxidil, cuen te de diabetes insipida nefrgena y pueden ser tiles las tia-
por lo regular necesitan diurticos de manera simultnea,' porque zidas para combatirla. Es importa nte medir co n gran cuidado las
los vasodilatadores o riginan retencin notable de sodio yagua. concentraciones sricas de litio en los pacientes mencionados
porque los d iurticos pueden disminuir la eliminacin de dicho
mineral por los riones y hacer que aumenten di chas concen-
NEFROLlTIASIS traciones y llegar a lim ites txicos (cap. 29). La poliuria ind u-
cida por litio puede revertirse en fo rma parcial por amilonda
En promedio, 66% de los clculos renales contienen fos fato u que bloquea la penetracin de dicho m ineral en las clulas de los
oxalato de cakio. Muchas personas que tienen tal problema pre- conductos colectores, en grado muy similar a la forma en que
senta n un defecto en la resorci n de calcio en el tbulo proximal, bloquea la penetracin de sodio.
268 SECCiN III frmacos carJiovasculares y renales
Acetazo lamida y La irlhibicirl de la enzim a Dism inuye la resorcin Glaucoma, mal de Se cuenta con preparados
otros evita la deshidratacirl de de HC0 3- en el rin y asi montaa y edema con de administracin olal
H,CO y la hidratacin or igina diuresis autolim1tada alca losis y tp icos duracin de
deCO, .Ia acidosis metablica accin: en promedio 8 a
hiperdorm ica disminuye 12 h. Efecto, rxiw,: acidosis
(acidifica) el pH corporal y metablica, clculos renales,
aminora la presin intraocular hiperamoniemia en (irticos
- flrln~olamiaa, aarz%m ida: fpi,o~, para glaucoma
DIURTICOS CON ACCiN EN EL ASA DE HENLE
- F urosemid ~ Inhibicin del Inoemento notable de la Ed ema pulmonar, edema Preparados ingeribles y
tr"n~pot~dor de N,,!Kl2CI excrecin de NaCl, moderada perifrico, hipertensin, parenterales - duracin
en la porcin ascendente prdida de potasio, alcalosis hipercalciemia o de accin, 2 a 4 h. Efectas
d el asa de Henle met~b6I1c~ hlpopotaslmlca hiperpotasiemia aguda, tx(:os: olotoxicidad,
y mayor excrecin d~ cal<::io y insuficiencia renal aguda, hipovolemia, prdida de
magnesio por orin~ sobredosis aninica --potasio, hiperuricemia e
hipomagnesiemia
Bumetollida, forsem ida: 5ulfonamfdiW5 wmo la furosemido, con occin en el oso de Henle
Acido etacrnica; na es una sulfonamido, pera pasee octividod tpico en el asa de Henle y l1JoQer(l(i(l (lccn vr( osrica
TIAZIDAS
Hidroclorotiazida Inhibicin del Incremento pequeo en la Hipertensin, insuficiencia Preparado ingerible duracin
transportador de Na/CI excrecin de NaCl ,prdida de cardiaca leve, nefrolit iasis, de accin, 8 a 12 h - Efectos
en el tbu lo co nto rn eado potasio mod erada - ~IcJ l osis diabetes in spida txicos: alcalosis metablica
di,tal metablica hipopotasiemic~: nefrgena h ipopotas imica, hiperurieemia,
menor cantidad de calcio en h iperglucemi a, hiponatriemia
orina
Melolazona: gron aCeptaCin para ufilizar con agentes con efecro en el asa de Henil', para obtener efectos sinrgicos
Clororlarida: slo se dispone de la presentocin parenteral (IV)
DIURTICOS AHORRADORES DE POTASIO
Espirono lactona Arltagoni sta Disminuye la retencin de Aldosteronismo de Lentitud am que inicia y
farmacolgico de la sodio y la prdid a de potasio cualquier causa. desaparece el efecto - duracin
~Idust~,una: anta goni sta por rione, antagonismo de la hipopotasiernia por otros de efecto, 24 a 48 h Efectos
dbil de los rece ptores de aldosterona en corazn y vasos, diurticos estado ulterior txiC05; hiperpotasiemi a,
andrgen o poco dilucidada al infarto del miocardio ginecomastia Icon la
espironolactona, pro no con La
eplerenona) intera ccin aditiva
COrl otros frmacos que reti enen
potasio
, Arnilorida Antagon iza lo, conductos Di'irn in uye la retencin de Hipopotasiemia por otros Activa despus de su
de sodio epiteliales en los sodio y la prdida de potasio diurticos disminuye la administracin oral- duracin
t(bulos co lectores incrementa la eliminacin de poliu ria inducida por li tio de accin, 24 h. Efectos
litio txicos: acidosis metablica
hiperpotasimica
FIJll'rerrwlfl: simi/"'llln I'Spironlllllclllrr<J, pero ms selectivo en relocin con el receptor de o/dosterona
Triomtereno~ meconismo deaccillsimi/ar a la de ami/orida, mue/lO men05 po/ente pero mds txico
DIURt!:TICOS OSMTICOS
MJnltol ~fecto osmtico fsico er'\ Ir'\crememo notable en Insuficiencia renal por Administracin IV Efectos
I~ dist ri bucin de agua la produccin d orina; una rnayor carga de txicos: nuseas, vmitos,
h~t i(~ , po,']u e S retenido disminucin del vol umen solutos (rabd omilisi s, cefalea
en l compa rt imiento en ceflico, menor presi n quimioterpicosl,
v~scular intr~ocul~r; hiponatrie- incremento de la presin
mia inicial seguida por intracraneal, glaucoma
hipernat riem ia
OTROS AGENTE5
Conivapt'n Antagonista al nivel de Disminuye la resorcin de agua Hiponatriemia Presentacin IV solJmente
receptores de ADH Vr y V2 e incrementa la concentraci n EfeCfOSt",iC05: reacc iones en el
de sod io p lasmtico sitio de venoclisis
CAPiTULO 15 Diuni:lico.\ 269
Va oral: com prim<l! <1" 125 r 250 mS ~() Y XCI rnl:; snluciuna m;en1Jle! ,on 6
Vlp 01111: comprimidO& de 20,
Producto ingerible de libemci n sostenida: cpsulas de ~ mg y 10mB1ml
Va parenlera!: polvo para inyeccin, con SO() mg Va parcncub 10 mglrnlparu inye",i n 1M o IV
Amilorida Hidroclorotiaz ida
Va ora\: comprimidos con 5 mg Vla oral: cripsulas fe 12 _ ~ m;; U"II]>1 illIlJrn; u~ 25, 50 r IOQ 111g, w ll1"n
Bendroflumetlazlda Ingerlble o m 1())' 100"';Il1Il
Va oral: comprimidos de 5 y lO mg Hidronum.tlllidll
Brinll:olamlda Ipilra trastornos oculares) Va "nll: COlllp rullidos de 50 nlg
Preparado oftlmicO'. suspensi6n al I ~ Ind.pllmld.
Bumetanlda Va oral: co mprimidos de 1.2$ r ,2,5 mS
Va oral: comprimiJiJS con 0. 5, 1 }' 2 mg Mllnitol
Va parenkral: ampolleta con 0.5 mg/2 mi para inyecci6n IV o 1M Vi~ pu cntcnJ: solucin al 5, 10, 1~ Y 20o. ]l.ml ill )'C~ltlll
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CAPfTULO
Histamina, serotonina
y alcaloides del cornezuelo
Bertram G. Katzung, MD, PhD
CA SO CLNICO
Un varn de 35 ailOS acude al mdico familiar, por p resentar cual se recuper sill tratamienlo. En la explo racin fls lca no
ampollas rojas, elevadas y pruriginosas en brazos y piernas. se advierten sntomas de vfa.~ respiratnri;ts ni manifesfacionts
Dos das antes, consumi un platillo picante y condimenta- de edema farngeo. El m~dico fum iliar plantea el diagnstico de
do en un restaurante al que haba ido por primera vez. En la urticaria causada por alergia a alimentos y sugiere qu~ el pu-
maana siguiente observ que las palmas y las plan tas estaban ciente ingiera un antihistamfnico que se obtiene sin prescrip-
enrojecidas y con prurito. En el transc urso del da en brazos y cin mdica. Al da siguiente el pac iente llama para sealar
piernas aparecieron lesiones similares, elevadas y pru rticas que el antihistamnico aplac en forma moderada el prurito,
y al momento de la consulta tenia algunas ms en el tro nco. pero que persisten las ampollas y aparederon o tras nuevas.
Scnala que unos dos aos antes tuvo un cuadro similar, del Qu Olras medidas teraputlc.1.s son apropiada.~?
Un hecho sabido de tiempo atrs es que muchos tejidos contie- (cap. 18) Ylas citocinas (vase cap. 55), collstituyw d grupo de
nen sustancias que despus de ser liberadas debido a algunos autacoides.
estimulos, causan efectos fisiolgicos como rubor de ]D piel, La histamina y la st!rotonina, por sus efectos am plios r en gran
dolor o prurito y broncoespasmo. Tambin se sabe que mu- medida adveTSOs, no tienen aplicacin clnica en el tratamiento
chas de las sustancias en cuestin estaban en el tejido nervioso de enfermedades. Sin embargo, poseen enonne inters clnico los
y que poselan mltiples fu nciones. La histamina y la seroton ina compuestos que activan selectivamente algunos subtipos de recep-
(5-h id roxitriptamina) son ami nas biolgicamen te activas que tores o antagonizan de ese mismo modo las acciones de tales ami-
actan a manera de neurotransmisores, se les detecta en tej idos nas. En este captulo se destacan los aspectos farmacolgicos bsi -
diferentes del nervioso, ejercen efectos fisiolgicos y patolgi- cos de las aminas agonistas y la farmacologa clnica de los agentes
cos complejos a travs de receptores de mltiples subtipos y agonistas y antagonistas ms selectivos. Al final, se revisan los alca-
suelen ser liberadas de manera local. Tunto con los pptidos en- loides de cornezuelo de centeno, compuestos que poseen actividad
dgenos (vase cap. J 7), las prostaglandinas y Jos Jeucotrienos agonista parcial en los receptores serotonnicos y de otros tipos.
271
-
... ..
272 SECCiN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
La histamina fue sintetizada en 1907 y aislada ulteriormente de enterocromafi nes (EeL; enterochromaffin-like cells) del fa:
tejidos de mamferos. Las hiptesis iniciales en cua nto a las po- del estmago. Las clulas Ee L liberan histamina, uno de los
sibles acciones fisiol gicas de la histamina hstica se basaron en cretagogos primarios de cido gstrico para activar a las cll
semejanzas entre los efectos de la histamina intravenosa y los parietales de la mucosa y as producir el cido (cap. 62).
sntomas de choque anafllctico y dailo hstico. Se observ enor-
Ill e variacin de una especie a otra, pero en los seres humanos,
la sustancia constituy un mediador importante de reacciones Almacenamiento y liberacin de histamina
aUrgicas (como la ur ticaria) e inna malorias inmed iatas, aunque
La histamina almacenada en los mastocitos puede liberarse
slo bubo una parti cipaci n Pl'llur=n en la anafilaxia. La sustan- varios meci1nismos.
cia mencionada interviene de manera importante en la secrecin
de cido por d estmago (cap. 62) y ncta como neurot ransmi-
sor y neu romod ulador (cups. 6 y 21 ). Nuevas prue bas indican A. Liberacin i nmunitaria
que tumbit-n interviene en la quimiotaxis de los leucocit os. El principal mecanismo fls iopatolgico de la liberacin de hi
mina por mastocitos y basmos es inmunitario. Las clulas ro-
d onadas, sensibilizadas por los anticuerpos gE adheridos a
FARMACOLOGIA BAslCA membranas superficiales, se desgranulan explosivamente c'
DE LA HISTAMINA do se exponen al antigeno apropiado (fig. 55-5, fa se efecto:
La liberacin de ese tipo o bliga a contar con energa y calcio.
desgranulacin ocasiona la liberacin simultnea de histarniDI.
Aspectos quimicos y farmacocintlca trifosfato de adenosina (AT P) y otros mediadores almacena,
1", hlm.mina esto\. distribuida en plantas y en tejidos de animales en los grnulos. La histamina liberada por el mecanismo a:
yes componen te de al;unos venenos y secreciones urticantes. Tior es mediado ra de reacciones alrgicas inmed iatas (de ti po
Dicho com puesto se forma pordescarooxilacin del aminoci - como la rinilis alrgica primaveral y la urticaria aguda. Las
do L-histidina, r .....lccin catalizada en tcjidns de mamferos por la ta ndas liberadas durante las reacciones in mun itarias medi
enzima histidina dcscarhoxi lasa . Una vez formada, la histamina se por IgG o IgM que activan la cascada de complemento tam
alm;"lcena o se inactiva COIl rapidez. Muy poca se excreta en su for- liberan hislamina de clulas cebadas y basfilos.
ma oriJilim. Las principales vas metablicas comprenden la COIl- Por un mecanismo de co ntrol retroalimentario negativo
versin en N-metilh istamina y cido Illetili midazolacetico (IAA; d iado por receptores H 2, al parecer la h istamina modula su
imulll zoleacetic acid). Al guna.~ neoplasias (mastod losis sistemi - pa liberacin y la de o tros mediadores, desde mastocitos se'
ca, urticaria pigmentaria, carci noide gstrico y a veces leucemia bilizados, en algunos tejidos. En seres humanos, dichas c ~1
m; e:lgtna) se .\com parmll de un mayor nmero de mastodtos o de la piel y los basfllos presentan el mecanismo retroalimerua
basflJos y una ma)'or excrecin de hist:lmina y sus metabolitos. rio negativo citado y no lo tienen los mastodtos del pulmn.
ese modo, la h islamina puede actuar y limita r la inlensidad de
reaccin alrgica en la piel y la sa ngre.
F\.CH 2 - 0'~-NH2 La histamina endgena tiene una funcin moduladora en
versas reacdones inflamatorias e inmunitarias. U na vez lcsioi
HN / N
'-../ el tejido, la histamina liberada causa vaso dilatacin local y salida
Hlstamlna mediadores de inflamacin aguda (complemento, protena e Tea;.
tiva) y anticuerpos, presentes en el plasma. Dicha sustancia a'
por quimiotaxis activa, clulas inflamatorias (neutrfilos, eosi
Casi toda la histamina hstica est secuestrada y almacenada los, bast1los, rnonocitos y linfocitos); tambin inhibe la liberad
el' gr~J1ttlos (veslclllas) en l11<1stocitos o basfilos; el contenido
del contenido del lisosoma y algunas de las funciones de lin(( .
hisr:lllllrdcCl de muchos tejidos guarda relacin directa con el
T Y B. Muchas de las acciones en cuestin son mediadas por los
nmero de ma.~toci tos. 1.1 forma ~ a l m aCl' llada " se inactiva desde
ceplores H y H~. Es probable que tambin la histamina moduk
d punto de vista biolgico, pero como se mencion, inn ume- liberacin Je pptidos desde nervios, en reaccin a la inflama, .
rablp.,<; p.;tinllllos dese ncadenan su liberacin desde las clu las
y en este ca.ro actnaria por medio de receptores HJ presinptiCOL
comentadas y permiten que la ami n ~l libre ejerza sus acciones en
tejidos vecinos. l.os mnstocitos abundan, en especial, en sitios
en (.Iue puede haber algu na lesin h st(a como cond uctos na- B. Liberacin qumica y mecnica
sa li!..~t boca y pk:.; superu(;ies internas corporales y vasos sangu- Algunas aminas. que incluyen f nnacos como la morfina y la
neos, en particular en pu ntos de presin y bifurcac iones. bocurarina, desplazan la histamina de su forma "almacenada-
En alsu!los tt'jidos, como el en cfalo, se detecta h istamina que el interior de las clulas; para la liberacin de ese tipo no senecr
no est pre.~en t e en lns l1l<1stocitos, qu~' acla cumo neurotrans- sita energa, lesin ni J esgranulacin de mastocitos. La prdida
m bor en los mismos. l'ruebas de p e~C1 indican que la histamina gnnulos de estas ltimas celulas tambin libera h istamina, poTqllo<
endgena, en l\.U ;u:.c..in como nC'lIfotransmisora, interviene en los iones de sodio en el lquido extracelular desplaza n con rapil
IIlU C.hIlS funciones enceflicas, como co ntrol neu roendocrino, la amina del complejo en que est. La lesin qumica y med~
regulaciones cJ.rd io \,;lsc.ular, trmica y de peso corporal, dormir de mastocitos cau~ desgr,lIlulacin y con eUo liberacin de lu.
y dt:!~pt:!rt ar (caps. 21 y 37). tamina. El compuesto 48/80, de tipo experimental, libera seleca
Un sitio extral1eurnnal import ante de alm uc.enamiento vamente histamina de los rn.!stocitos hsticos por un proceso
de histn mina y su liberacin son las clulas si milares a las desgranulacin exocittica en que se necesitan energa )' calcio.
CApfTUI_O 16 Histamina, seroronina y alcaloides del cornezuelo 273
ar macodinmica una disminucin en la pen etraci/l oc calcio a tnwl'S ele los con
duetos ele tipo N ot' oicho io n en las terminaciones nerviosas.
Mecanismo de accin Los receptores H, aparecen pri nci pal mente en le u coci t u~ ~ 1l la
...z histamina ejerce sus acciones b iolgicas al combi n ars~ con mdula sea roja y en la sangn: ci rculantt'. Tales f('Ccptofes;t1
l'eaptores especficos que estn en la mem brana superficial de la parecer d e~empea ll efeocLo$ quimiot:kticos imporu nrcs en los
.:aula. Los cuatro receptores distintos de tal sustancia identifica- eosi nfilos)' mastocitos. En dicha situacin p udieran inl r:r\'cnir
hasta la fecha se clasificaron como H a HJ y se describen en en fo rma parcial en la infla macin y la alergia: tambin pueden
G cuadro 16- 1. A diferencia de otros recept ores de tran smisores modul ar la pmduccin de estos t i po ~ cdulares)' meelinr, tnl \'el.
m:linicos que ya se revisaron, dentro de los tipos principales de en parte, lus efectos que se h abl1Jl ident ificado de la h6t aJ1l in ~" e"
esta catego rfa no hay subfam ilias, aunque se han descrito algu - la produccin ue cit oc i na ~.
as va riantes ~con empalmes" de varios tipos de receptores.
Se logr la clonacin de los cuatro tipos de receptores}' perte-
B, Efectos de la histamina en t ejidos,
K'Cen a la gran superfamilia de tales estructmas que lienen siete rganos y s istemas
regio nes de membrana y se acoplan con las p rotenas G (G PCR; La hi~laIT1illa liellc efectos potentes en el msculo liso y en m io-
G proleins coupling regions ). La estructura de los receptores cardiocitos, en <llgunas cdulas enaoteli ales y nervIosas, ~n IlIs
HJ )' H 2 difi ere de ma nera sign ifica tiva y al parecer gua rda una :>ecretOnl5 del est mago)' en aquellas que intervienen ,'n la ill
:nayor semejanz,1 con los re<epto res muscarinicos}' d~ 5-HT I , flama ci n. Si n emhargo, la sensibtlidad a d icha sustancia va ra
respectivamente, que entre s. El recepto r H4 tiene homologia eno rmeme nte de una e.~pecie a o tra. Los cobayos son mu y sensi
~roximada de 40% con el receptor 1-1), aunque al parecer no bies; lo son ~ n grado u n poco me nor los seres hU11l:mos, perros
guarda una relacin cercana con otros receptores hista mlnicos. y gatos; y son m ucho menos sensihles los m lnnes y fatas.
Se ha demostrado que los cuatro receptores muestran actividad
1. Sistema nervioso. La hista m illa e~ un estimulante> poto~l'te de
ronstitu tiva en algunos rganos y sistem as; de este m odo, se
t.erminaciones ne rviosas sen sitivas, en particular las I.jlll.' IIw,Jifln
crea de manera tradicional que algunos antihistamnicos eran
el dolo r}' el prurito. Dicho efeclO mediado por H l tfS un cumpo-
los antagon istas farm acolgicos, pero ahora se les califica de
ne nte im portan te de la respuesta urticariana }' de las TCU;UlIeS
.agonistas inve rsos (caps. I y 2). Por tal razn, muchos de los an -
a las p icadurcl~ de insectos y de ortigas. Algunas pruebas sllgi~ren
tago nistas de receptores H J' de la primera y de la segunda gene-
que las concentraciones locales grandes tambin despolari:LUn las
raciones (vase adelante) probablemen te so n agonistas inversos.
ter minaciones ne rviosas eferentes (axnicas) (eollsltcse "Tri
Adems, una sola molcula puede actuar como agonista en un
ple respucsta .. ). En el ratn y tal " el en los sw.!s humanos, los
receptor hista mnico y ser an tago nista en otra. Por ejem p lo el
receptores H "modul an" el envo de sea les para la inspiraCin
do benpropit, ago nista de receptores H 4' es antagonista O ago-
}' la espi racin a las neuronas que intervienen en 1" respiraci n.
nis ta inverso en los rece ptores H J (cuadro 16- 1).
Los re.:eptores HJ presi npticos tambin intelvienen dtf manera
En el encfalo, los receptores HI y I'Lz se encuentra n en las
importante en la modulacin de la liberacin de neurotransmI-
membranas postsin pticas, en tanlo que los receptores H) son
sores en el si.~tema nenioso. Los agon istas de HJ dis mi nuyen la
presinplicos de ma nera predominan te. La activacin de los re-
liberacin de acetilcolina, transm isores amn icos }' pepl idos en
ceptores H que estn en endo telio, clulas de msculo liso y
diversas zonas del encfal o y de nervi os p erifricos.
terminaciones (termin ales) ne rviosas, suelen desencadenar u n
incremento en la h idrlisis de fosfoinositol y tambin en la con - 2. Aparato cardlovascular. En los ~eres humanos, la inyeccin
centracin de calcio in tracelular. La activaci n de los feoceptores o la venoclisis de histamina causan disminuci n de las pre.~ioncs
H, presentes en la mucosa gstrica, m iocardiocitos y algunas c- sistlicas y diastlicas generales)' aceleracin dI.' la frecuencia
luias inmu nitarias incrementa las concentraciones int racelulares card iaca. Los cambios en las presiones mem:il.)lJat!as son can-
de mon ofosfato cclico de adenosina (cAM P) por m edio de G,. sados por accin vasodilatadora directa de d icha sustancia en
A semejan za del ad renorreceptor P2' en algunas circ unstancias las nrte riolas y cn los esfn teres precapilares: la acclcrud ll 01.'
el receptor Hl puede aco plarse a G y activar la cascada de IP1- la frecuend n cardiaca incluye las Olc ones esti mulantes d ~ la
DAG (l,4,S-tri fosfato d e inosilOl-c1iacilgl icerol) . La activacin histamina en el corazn y laq ltica rdi3 refl eja. Comn un fenmeno
de los re<eptores HJ disminuye la liberacin del transmisor desde congruen te con la ...-asodil atac:in, duran te la adm inistracin
las neuronas h istam inrgicas y de o tro tipo, quiz mediado por de histamina tambin pueden surgir hiperemia facial, sensacin de
H, Presinlipticas: neuronas de encfalo, G, J. cAMP Met ilhistamlna R-a, Imet it, Tiopt!ramina, yodofen pro pil, do~nprop it,'
plexo mientrico y otras immepip tr i po ll ~ rt'
Agonisl~ il1Vl.'<SO.
'"
calor y cefalea. La vasodilatacin ocasionada por dosis pequeas de msculo liso del ojo y tubo digestivo. Sin embargo, las embara-
histamina depende de la activacin del receptor H 1 y es mediada zadas que sufren reacciones anafi1cticas pueden abortar coJm'
en forma principal por la liberacin de xido ntrico, desde el en- consecuencia de contracciones inducidas por histamina, y ~
dotelio (cap. 19). La disminucin de la presin arterial suele acom- algunas especies la sensibilidad del te ro basta para utilizad,
paarse de taquicardia refl eja. Dosis mayores de histamina activan como base para un bioensayo.
el proct'SO de vasodilatacin y estimulacin cardiaca directa en que
6. Tejido secretor, Desde hace mucho se ha aceptado que
interviene cAMP mediado por H l' En los sere!\ humanos, los efec-
. histam ina es un estimul<1.nte potente de la secrecin de cil
lu~ carJiovasculares dI! dosis pequeas de histamina por lo comn
por el estmago, y en menor magnitud, de la pepsin<1. gstrica
~on antagonizados slo por antagonistas dld r('ceptor HI'
de la produccin del factor intrnseco. El efecto es causado ver
El edema inducido por hi.~tam i na es co nsecuencia de la ac-
activacin de los receptores H1 en clulas parietales del estm
cin de dicha amina en los receptores H I en los vasos de la micro-
go y se acompal) a de una mayor actividad de adenili1cic1asa,
circulacin, en particular los poscapilares. Tal efecto proviene de
u na mayor concentracin de cAM P y tambin de increme
la ~eparadn de las clulas endotclialcs, que permite el trasuda
en la concentracin de calcio intracelular. O tros estimulan'
do de liquido y molculas del mismo tam ao que las protenas
de la secrecin de cido por el estmago como la acetilcoli na
pequi:fms en el tejido periva~cul ar . El efecto es el q ue causa la
la gastrina n o incrementan la concentracin de cAMP a pes.
\1rtkaria, que denota la liberacin de histamina en la piel. Los
de que los antagonistas del receptor Hz pueden disminuir
estud i o.~ de clulas endotdiules sugieren quc la actina }' la mio-
efectos mximos en la produccin de cido (pero no queda abe
sina se contraen en el interiur de d ichas clulO\s, con lo cual se
lido). Las acciones comentadas se exponen en mayor detall~
,~epara n las clulas endotdiules y aumenta la permeabilidad.
el captulo 62. La histamina tambin estimula la secrecin en
I.o.~ efectos d irectos de la hislumilla C1\ el miocardio inclu
intestino delgado y el colon. A diferencia de ello, los agon!
yen mayor contractilidad y aceleracin del ritmo de descarga
histaminicos con selectividad por H, inhiben la secrecin de ci
del mi1.rcapasos. Amhm efectos son mediados de manera prin
do en el estmago estimulada por ali mentos o pentaga srri na,
cipal por los receptores H,. En el miocardi o auricular de los se
algunas especies.
res humanos la histamina "tambin disminuye la contractilidO\d,
La h istamina ejerce efectos menores en la actividad de o
efe~lo mediado por los receptores H l' No ~ ha dilucidado la
tej idos glandulares, en concentraciones corrie ntes. Las concs
importancia fi siolgica de las acciones mencionadas, en el cora-
tradones muy gra ndes p ueden o riginar descarga de mdula
;n. Algunos de los signos y sin tomas anafilacticos en el aparato
prarrenal.
cardiovascular provienen de la histamillt\ liberada, si bien otros
med iadores intervienen y al parecer son ms importantes que la 7, Efectos metablicos. Estudios recientes en ratones ,
pfopi hi stamina en l o~ ~eres humanos. bloqueo gnico del receptor H) demueslran que la ausencia
3, MU~1I10 liso bronqulolor. En los seres humanos y cobayos la mismo en los animales hace que awnente la ingesta de alimen
histum ina origina broncocon.<ltriccin mediada por los recepto dismin uya el conswnodeenerga y surja obesidad Tambin, los
res Hl' En los cobayos, l.tI. ~{('cto es la causa de fallecimiento por males muestran resistencia a la insulina y concentraciones may
1;1 :tcci6n txica de la histamina, pero en los seres humanos con de !eplina e insulina en la sangre. No se ha dil ucidado si el rec,
v.~ respi r<1.torias normales no es intensa la brollcoconstriccin
H] ejerce una funcin similar en los seres humanos, pero estn
desplls de que se "dmln;stran dosis pcqueflas de tal sustallcill. marcha investigaciones intensivas para dilucidar si se pueden
Sin embargo, los aSIl1;\tkos son muy ~enslbles a la histamina. li7.ar los agonist<1.s de H) en el tratamiento de la obesidad.
La broncoconstr:dn inducida en ellos qu i7..1 rep resenta una 8 , Lo " triple respuesto". La inyeccin intradrmica de hi.
re.~puest a nerviosa hi pcractiva. porque tales (.'lIfcrmos tambin mina causa una respuesta caracterstica que incluye rubor, edr.
f(';)ccionan ('n fo rma excesiva a olros estimulas, y la respuesta ma y eritema, descrita por primera vez hace tiempo. El e f~
II b histamina puede hloquearse con flinnacos que bloquean el comprende la interven cin de tres tipos de clulas diferentes:
sistC'lIlll aut nomo, como los agentes bloqueadores ganglionares lulas de msculo li so en la microcircul acin; endotelio de ca,
y t'lmbin por nn tngnni stas de receptores H I (cap. 20). La prueba lares o veni1! as yterminadones sensitivas. En el sitio de la inr~
de provocucill con illt!taco!ina t!s muy utilizada, pero tambin se cin aparece una ?Ona de enrojecimiento por dilatacin de \";
ha n.'Currido a mtodos que emplean dosis pequeas de histamina fi nos, seguida a muy corto plazo por una roncha edematosa en
inhal:ui.:l, en el diagnstico de hiperreactividad bronquial, en quie- sitio mencionado y un eritema rojizo e irregular alrededor de
nes se sospech a asma o fibrosis qustica. A (lifercncia de las pero roncha. Se ha repo rtado que el eritema es causado por un re;
sonos norlllllles, ellos pueden ser 100 a 1 000 veces ms sensibles axnCo. Todos los efectos anteriores se pueden acompaar
I1 la hi ~ta lT1in<1. (y la metacolina), Unas cuantas especies (cumu el una sensacin de pntrito.
CO I1 CJO) reaccionan a la histamina con bru llcodi/llacin, lo cual Es posible obtener efectos locales se mejantes, con la inyeo
rctlcja el predomi!lio del re.:eptor H 2 en sus vas respiratorias. de liberadores de h istamina (compuesto 4f!/80, morHna y O'
4, Mllsculo liso de tubo digestivo. La h lstamina contrae el por va intradrmica o al aplicar los antgenos apropiados a.la
musculo liso del lubo digestivo)' la contrucci n indudda por de una persona sensibilizada. Muchos de los efectos locales
ella el1 el lleon de cubayo es un bioensayo estndar para identi- pUl-den evitar con dosis adecuadas de un agente bloqueador del
licur la um inu. El intestino de los se res humanos no es tan sensi- ceptor H j , pero tambin pudieran panicipar tos receptores ~ y ~
ble co mo el de! cobayo, pero dosis grandes de histamina pueden
9. Otros efectos mediados posiblemente por re ceptores
ocasionar dia rrea, en parle COIllO consecuencia de dicho efecto;
histamnicos. Adems de la estimulacill local de termi nacil.
lal aCd1] de la histamina es mediada por receptores Hl'
/les nerviosas del dolor en la periferia, por medio de re<:ep"
5. Otro.\' rgano.\' de msculo liso. En los seres humanos, la H., y Hl' la histamina puede participar en los mecan ismos
h islllmina por lo comn no ejerce efectos significativos en el nocicepci n en el sistema nervioso central. Se demostr qlK
CAPiTULO 16 Histamina, serolOnina y Illcltluillcs del cornaudo 275
Mrimamida, eleccin inicial para la accin bloqueadora de re- Es importante no administrar histamina usmtiws (Slllvo
.::rpIores Hz y anlogos nuevos sin efecto en los receptores H l ' H 2 como parte de una valoracin de lu funcin pulmona r cuidado-
HJ' posee accin analgsica significativa cn roedores cuan do samente vigilada) o II perSllllas con ulceropati" activa o hemo-
!Ir les administra en el interior del sistema nervioso central. Se- rragia de tubo d igesti\'o.
_ e:-::pertos, la analgesia es simi lar a la producida por opioides.
~ no se han sealado con tal compuesto fenmenos como to-
to"ancia, depresin respiratoria ni estreJllicnto. Se desconoce ANTAGONISTAS DE HISTAMINA
el mecanismo de dicha accin, pero los com puestos comentados
~ie ran constituir una clase nueva e importante de analgsicos. Los efectos de la bistumi na liherada en el organismo pueden
disminuirse ell Vari3S for mas. Los an tagonisla~ fisioI6gko$,
CIl particula r la ad renalina, actan en el m.sculo liso, en fllTma
Otros agonistas de histamina con1raria a como lo hace la histaminu, pero en diferen tes recep-
tores. Lo anterior asume imporlancio dinica porque la inyec
'mtituciones pequeas en el anillo imidazlico de la h istami
cin de adrenalina puede s-lvar la vida ~n la anafi laxia sistmicu
~ modifican en grado significativo la selectividad de 105 corn
yen otr05 I,;uauros en que se produce la liberadn lTIaSiV~l ,k,
?tiestos. por los subtipos de receptores hi stamnkos. Algunos de
histamina (y dt: olros llIedi<1dores).
dios se incluyen en el cuadro 16-1.
Los inhibidoces de 111 liberacin aminoran la dt:sgranulaciu
de mastocitos que es consecuencia de factores inmunitarios des-
FARMACOLOGIA CLINICA encadenant~~, por la interacc:ion dtl antgeno con IgE. Al pa-
recer poseen este efecto d crolllolin }' el nednCf('Imil (cap. 20)
DE LA HISTAMINA y se utilizan pa ra tratar el asma, si bieIlno ~ conoce en det.1l1c
el mecanismo molecular en que se fu nda su accin. Al parecer
Usos clnicos tambin aplacan la liberucin de histamina los agoni.~tas de
:\drenorreccplorcs P2.
En laboratorios de funcin pulmonar se ha utiliz.1do la histami
Los antagonistas de receptores de hislamin a constitl1yen el
na en aerosol como prueba de provocacin de bipcrreaclividad
tercer recurso para dismin uir las respuestas mediadas por di-
b ronquial. En la actualidad no tiene otras aplicaciones en los
cha sustancia. Desde h uce ms de 60 aos se ha podido contar
seres humanos.
co n compuestos que untagoniZtlll en forma competitiva mu-
chas d e las acciones dI;:: la hislam.illa en el mU~Cll JO liso. Sin em-
ba rgo, apenas en 1972, con el advenim ien to de la bu ri mamida,
Efectos txicos y contraindicaciones antagonista de receptor 1\. hle posihle antagonizar la act ivi -
Los efectos adversos de la liberacin de histamina, como los que dad estimulante de acido gstrico, por mecHo de la histamllla.
se observan despus de administrar tal sustancia, dependen de La obtencin de antagonistas seleclivm de receptor 1-11 logr
la dosis. Surgen hiperemia cutnea, hipotensin, taqu icardia. que se contara con medios ms eficaCes para tra1ar la enferme
cefalea. ronchas, broncoconstriccin y perturbaciones gastroin dad pptica (cap. 62). No se cuenta con antagonis1as se.lectiv()s
lestinales, efectos que tambin se observan despus de ingerir de H.1 y H1 para empleo en seres humanos. Sin emhar):!o, se
pescado descompuesto (intoxicacin por cscmbridos) y hay encuentran en fase cxpetimental !lntagonislas poten tes y par-
datos de que la h istamina producida por accin bacteria na en la cialmente selectivos del receptor HJ' como sonia tioperamid a
carne del pez constituye el principal agente causal. )' el clobenpropir.
Los compuestos que bloquean en forma competitiva ];, hista- potentes de mucho~ dc l o~ miembros de la primera gmcracin.
mina al nivel de los receptores H l se nan utilizado para tratar Los agt'nte.s de e.~e grupo tambin tienen muyor capacidad de
trastornos alrgicos y desde hace muchos aos en Estados Uni- bloquear los receptores del sistema autnomo. Los antagonistas
dos se expenden en el comercio muchos antagonistas de dicho de H] de la segunda generacin tienen accin Illenos ~d;nte,
receptor. Es posible obtener sin prescripcin mdica muchos de lo cual se debe en parte ti su distribucin mellaS compl eta den-
ellos, solos}' en combinaciones como las "tabletas contra res- tro del sistema nervioso central. Todos los antagonistas Je e~ta
friados~ y somnferos suaves (cap. 63). categora son aminas estables con la estructura general que se
muestra en la figu ra 16- 1. Las dosis de algunos de ellos se sea-
lan en el cuadro 16-2.
FARMACOLOGIA BAslCA Los agentes de este grupo SI.' absorben con rapidez una vez
DE LOS ANTAGONISTAS DE RECEPTOR H, administrados, y alcanzan sus concentraciones mximas en
sangre en 1 a 2 h. Su distribuci n en el cuerpo es muy amplia y
los agentes de la primera generacin penctran con facilidad en
Aspectos qulmicos y farmacocintica el sistema nervioso central. Algunos de ellos se metabalizan de
Por comodidad se ha dividido a los antagonistas de receptor H l manera extensa mas bien por sistemas microsmicos en el hgado.
en los de la primera y los de la segunda generacin. Los grupos en Algunos de los productos de la segunda generacin se metabo-
cuesti n se diferencian por los efectos sedantes relativamen te lizan por el sistema CYP3A4 y con ello presentan interacciones
.
276 SECCI N IV f rmacos con acciones impo rtantes en ti msculo liso
F\
<( eH,
X- V- C- C- N
\
I ' L f \CH- O--CH 2 -CH2 -
O/
\
eH,
~ h
X es: CoN
Y9S; C, O, os6 omile
" ,
Dlfcnhldramina o dimcnhldrlnato
el
-o
~ J
CH- CH 2 - CH 2
- NI
\
eH,
< }-b-o
OH
01
" N,
eH,
6 OH eH,
Clorofenlramlna
dH 2 - CH2 - CH2 -6 H- Q\'( - 6 - COOH
- I
eH,
Fexofenadlna
FIGURA 16-1 Estructura gene ral de los a ntagon istas dll' receptor H, y ejemplos de los principales subgrupos. Los subgrupos qu lmicos estn
sel'lalados por la zona sombread.l.
I mpMt.1 n te~
cuando a iras fa rmacQs (como el cetaco ll llzol) in - c uencia de la semejanza de la estructura general (flg. 16-1 )
hiben este subtipo de las enmas del citocromo P4 50. Muchos la que ti enen frmacOS que ejercen efectos al nivel del coH
de los frmacos tienen una accin eficaz que dura 4 a 6 h des - cepror musca rfnico, del adrenoceplor a, de la seroto nina y
pus de usar una sola do~i.~, pero 1" medicina y algunos agentes o tros sitios recepto res de anestsicos locales. Algun as de
de la scgundn generacin tienen una accin ms duradera, 12 propiedades son tiles en el tratamiento y o tras son indesea!
a 24 h. Los agen tes nuevos son mucho menos liposoluhles que (adversas) .
los de la primera g~n ~ r;lci n y sirven de sustratos dd trans-
J. Sedacin. La sedacin es un efecto frecuente de la pri.Jntr
portador de P-glucopro telna en la barrera hematoenceflica;
generaci n de antagonistas de H l' pero la intensidad de ella
como r~sllltad() , penetra n co n difi cuhad en el sistema nervioso
ra de uno a o tro subgrupos qumicos (cuadro 16-2) y tam
central o no lo hacen. Mud ws antagonistas de HI poseen meta-
entre los pacientes. El efecto es lo bastante no table con algUIlllo
bolitos activos; por ejemplo, se pueden obtener los metabolitos
frmacos al grado de utilizarlos como "somnferos auxili3I$
uclivu~ de hidroxizina, terfenadina v loratadina en la fo rma de
(cap. 63), pero 11 0 SOll id6neos para utiliza r en horas diurna.
fa rmacos (cctlriztn a, fenoxifenadin; y desloratad ina, respecti -
El efecto se asemeja jJ de algunos ant imuscarn icos y es
vamente).
diferente de la sedacin "desinhib ida" producida por los seda
tes-hipnticos. No se ha sealado su consum o compulsivo.
las dosis corrientes, en ocasiones nios (y raras veces adul
F~rmacodinmica manifiestan excitaci n y no sedacin. Co n dosis muy gra
al nivel txico an tes del co ma surgen estimulaci6n, agita
1.(ls antogonistas de H l neutros y los agonistas HJ inversos ami-
intensa e incluso convulsiones. La segunda generacin de
nnra n () bloqu': an las accion':S de la histamina, por un in co m-
tagonistas de 1-1 1 tiene esca~o o nulo efecto sedante o estiml
!'t'liti..,a reversible con los receptores 11 1, Se demostr que algu -
lante. Tambin tienen menos efectos en el sistema autn,
nos son agonistas inversos, y es posible q ue todos acten por
(los metabolitos activos) que la primera generacin de an!"
medio de ese mecanismo, Es muy pequeia ~u potencia al nivel ~ m~i = '
riel recC'ptor H 2 y POC(\ eJl el receptor HJ' PQr ejemplo, los agentes
mencionados pueden bloquea r por completo la co nt r<lcci n del 2. Acciones antinauseosas y antiemticas. Algunos a:
rn {~'\l lo liso de bronquiolos o de tubo digestivo inducida po r gonistas de H, de la primera generacin son muy activos
h i~t a m n a, pero no cambi::m los efectos q ue tienen en la secre- evitar la cinetosis (cuadro 16-2). Su efi cacia es menor contra
ci n de cido por el estmago )' la q ue se observa en el corazn. episodio de ella, una ve ... desencadenado. Algunos antagon'
Los antagonistas de receptor H I de la prim':ra generaci n de H , y en particular la doxilamina (presente en el Bendectin
pO~':':n muchas acciones paro bloquear los efC'ctos de la his- utilizaron mucho en el tratamiento de las nuseas y los vnm.
lamina. El gran numero de dichas accio nes quiz sea conse- del embarazo (vase adelante).
CA P1TULO 16 Hislamlnll, se rolonill:' y ltk!oicles del l;orner.uclo 277
CUADRO 16-2 Algunos antihistllmfnicos con accin en receptor H1 , de empleo en seres humanos
Etanol amln as
Derivados de plpernina
Alqu ilamlnas
Derivados fenotiazinicos
Diversos
Pipe,idina
Fexofenadlna 60mg
Diversos
Cetirizi na 5-10 mg
3. Efectos antiparkinsonianos. Algunos de los an tagonistas 5. Acciones de bloqueo de adr@nomu:eptores. Lus efectu)
del receptor H L, y en particular la difenhidramina, muestran de bloqueo de receptores a pueden demostrarse en el ~'aso de
efectos supresores inmediatos de los sntomas extrapiramidales muchos anrago ni sta.~ de receptores H" cn particl1 l.,r los del gru-
que surgen con algunos antipsicticos. El frmaco se administra po de 1., fenotiazina, como la prometazina. l a accin en cuestin
por va parenteral contra l as reacciones distnicas agudas a los puede originar hipotensin ortosttlca en personas susceptibles.
antipsicticos. No se observa bloqu ~o del re ceptor~ .
4. Acciones anticolinoceptoras. Muchos agentes de la pri - 6_ Accin de bloqueo de seroton/na. En algunos de los anta-
mera generacin. en part icular los de los subgrupos de la gonistas de HJ de la primerd generacin y en particular la cipro-
etanolamina y la etilendiamina, muestran efectos al ropini - heptadina, se han detectado intensos cfectos de bloqueo de los
form es notables en los rece ptores muscarnicos perif ri cos . receptores de serotonina. Dicho frmaco se distribuy como un
Tal accin pud ie ra explica r algunos de los beneficios (n o co- agente antiserotonnico, y se sealan sus caractersticas con ese
rroborados) sealados en casos de rinorrea no alrgica, pero grupo de f rmacos. A pesar de ello, su estructura se asemeja a la
tamb in pueden ocasiona r retencin de orina y visin borro- de los antihistamnicos del subgru po de la fenotiazina y es un
sa (d iplopa). poten te antagonista del receptor H"
278 ~a~CCI N IV F:ifm3cos con acciones importantes en el msculo liso
7. Anestesia ID cal. Algunos antagonistas de H de la primera de diversos productos de esta categora. Adems, la eficacia
genc'.lcin son anes,lsJcos locales p()tentes. Bloquean Jos .::on - nica de un grupo puede disminuir con el uso ininterrumpido.
duetos de! ~odio en membranas, excit[)bles en lil misma forma el cambio a otro grupo puede recuperar la eficacia por un mea-
que lu hacen la procana y la lidocaina. La dlfcnhiurlll1lin3 y la nismo no expl icado.
promelui na en realidad so n ms potentes que la procalna como Los antagonistas de H de la segunda generacin se utili7M
;ult:sLtskos loca1cs,. A veces se utilizan para obtener anestesia lOCal mas bien para tratar la rinitis alrgica y la urticaria crnica. Al""
en ind ividuos alrgicos a los anestsicos loc<lles corrientes. Un nas comparaciones doblemente annimas con tlgentes antigua'
corto nlJmcro de los agentes de esta categoria tambin ntagoni - (como la fluorofeniramina) sealaron que su eficacia teraputica
7,an los conductos de potasio, d icha accin se expone en prrafos em casi igual. Sin embargo, la sedacin)' la interferencia en
~i;uientes (consltese Efectns txicos). mnncJo seguro de mquinas y motores que se observa casi en
mitad de personas que reciben antihistamnicos de la primera g!'-
8. OtraJ (f(~/DneS_ Algunus anlagonistas de H como la eCli-
ncracin, se detectaron slo en 7% de quienes recibieron agen:
ri'l.il1<l, inhiben la liberacin de hi.~tamilla por parte de los mas-
de la segunda generacin. Los nuevos frmacos son mucho II:Ja
tochos )' tumbin de oLros mediadores de inflamacin. Dicho
caros, incluso en presentaciones que se obtienen sin prescripciOl
fenmeno no depende del bloqueo del rccc:ptor H y pudiera re-
mdica.
/leja r un efecto en el recepto r H4 (vase adelante). No se conoce
en detalle el mecanismo que interviene en tal situacin, pero pu-
dkril participar en los efectos beneficiosos de dichol! frmacos B. Cinetosls y alteraciones vestibulares
en el tratamiento de alc:rgias como la rinitis. Unos cuanto anta- La escopolamina (cap. 8) y algunos antagonistas de H de la pe.-
gunista s de HJ (como terfenadina, acrivastina) inhiben el trans- mera geneT(lein son los agentes disponibles ms eficaces p'
portador de P-glucoprotena que aparece en clulas cancerosas, evitar la cinetosis. Los antihistamnicos con la mxima efka
el epitelio de inLestinos y los capilares del cerebro. Se desconoce en esta situacin son la difenhidramina y la prometazina. El
la importancia de dicho efecto. menhidrinato, que se anuncia casi exclusivamente para tratar
cinetosis, es una sal de la difenhid ramina. Las piperazinas (a.
clizina y meclizina) tambin poseen actividad importante
FARMACOLOGA CLINICA evitar tal problema, y ron menos sedantes que la difenhidramial
DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H, en casi todos los pacientes. La dosis es igual a la recomend:
contra trasto rnos alrgico~ (cuadro 16-2). La escopolamina r
antagonistas de H son ms eficaces para evitar la cinetosis y
Usos clnicos combinan con efedrina o anfetamina.
Se ha afirmado que los antihistamnicos que son eficaces p;a
La primera generacin de anragonistas de receptofes H inclu- evitar la cinetosi.~ tambin lo son contra el sndrome de Mni,
ye ~lgun{)s de los [armacos ms promovidos y qU( se expenden pero tal aseveracin no se ha corroborado.
~in prescripcin m~dica. La prlvalencia de cuadros alrgicos y la
inocuidad ,,'/I iva de tale8 productus contribuyen a su consumo
C. Nuseas y vm itos del embarazo
intenso. El hecho de que no C;1U~en sedaci n contribuye a que
muchos ~ntjhistarnfnicos de la segunda gen.eracin se prescri- Se han estudiado a algunos antagonistas de Hl por su pos:
b~n (y L()~UllHlIl) con gran frecuencia. utilidad para combatir el "malestar matinal"'. Los derivados PI
perazinicos dejaron de ulilizarse con tal indicacin cuando
A. Reacciones ahirgicas demostr que tenan efectos teratgenos en roedores, La dcm-
lamlna. anta;onista etanolamnico de H I' se recomend para
Los anlihisramnlcos con accin en HJ suelen ser algunos de los aplicacin como componente del Bendectin, un frmaco que
fti nnacos que se utilizan como primera opcin para evitar O obtena con prescripci n mdica y que tambin contena pirida
cumuatir los sntomas de rca.:.:iollcs <llrgkas. En la rinitis o la xin<J. Los posibles efectos de la doxilamina se publicaron en foF
rillusinusitis primaveral alrgka y la urtic.lria, en la.~ cuales la his- ma amplia en la prensa no especializada despus de 1978, co:
tami na t:s el mediador primario. Ins antagonistas de H consti- consecuencia de algunos sealamientos de malformaciones -
tuyen los frmacos de primera l nea y suelen ser muy eficaces si tales posiblemente vinculados con la ingestin de Bendectin
se administran ante.~ de la exposicin a alergens. Sin embargo, la gestante. Sin embargo, algunos estudios prospectivos gran,
en el asma hronquial , en el cual parlicipan algunos mediadores, en donde participaron ms de 60 000 embarazadas, de las cu.
dichos antU;Ullistas son muy ineficaces. ms de 3 000 ingirieron llendcctin, no identificaron increm
El ,lIlgioedema puede desencadenarse por la liberacin de alguno en la incidencia de defectos congnitos. A pesar de tal
histamlna, pero 111 pafl;'Cer es pt' r~mado por las cininas pptidas formaci n. el fa bricante del frmaco lo retir del mercado
n
l{Ul' no se ";mlago1izan por los antihistaminicos. En la derma-
la controversia incesante, publicidad adversa y juicios legales.
titi.~ atplca se utilizan antihistamnicos como la difenhidnuni-
na. ms bi('n por Sil efecto ~eda nte secundario que disminuye el
prurito.
Por lo comn se prefiere a Jos anl ihistamnicos con accin en H
Efectos txicos
utilizados par..t cllmbatir cuadros alrgicos como la rinosi nusitis, En p,irrafos anteriores se describi la variedad de efectos
en un intento de lleva r al mnimo lo.~ efectos sedantes; en Esta- antihistamnicos de los antihistamnicos al nivel de H; se
d!1~ Unidos los mas utilizados ron las alquil~1llinas}' agentes no utilizado algunos de estos efectos (sedacin, accin antimusca-
$C'dantes (le ];1 segunda generacin. Sin embargo, de una a otra rnica) con fines teraputicos, en particular, de preparados -:
pcrsonn vnria mucho el efecto sedante y la eficacia ternputica se obtienen sin prescripcin mdica (cap. 63). A pesar de eft;
CAPiTULO 16 Hist~lllina. serotonina y alclllu;d~ del C01'nt'!welo 279
.os dos efectos comentados siguen siendo las dos reacciones ad- arritmias ventr icu lar~s letales. Los antimicticos y los anlillli -
~s ms frecuentes cuando se utilizan tales frmacos como crobianos mencionados inhiben el lIletabolismo (le muchos
.Ii:ltagonistas de los receptores histamnkos. f rmacos que depende de CYP3A4. y han'u que' rt llll1t"l1 ten ~1)
Entre los efectos txicos menos frecuentes del uso sistmico forma significativa las concentrnciones de Il!,~ anlihislamiJliCi').~
estn la excitacin y las convulsiones en nios, la hipotensin en la sangre. El mt';Ulll~mU JI.' lal efedo toxico coml"rc':M.de el
postural y las respu estas alrgicas. Las acciones medicamento- bloqueo de los conductos del pota.~io HERG 01:,) en el corazn.
gs alrgicas son relativamente frocuentes despus del uso t6pi- encargauosue la re polarizacin d~1 potencial de accln (cap. 14).
.:o de an tagonistas de H l' Los efectos de la sobredosis siSlmi- El result,do es que el potencial de accin se prolollMa )' ~ i d fl'-
.:; excesiva de los antiguos f rmacos son parecidos a los de la tardo es excesivo, cul minar en arrilmia~ . En Est, dos Unidos ~I':
:SObredosis de atropina, y el tratamient o C~ d mismo (caps. 8 y retiraron del mercauu la lcrCE'IHld ilhl y el st.-mi1.ol, al identificar
- ). La sobredosis de astcmi1.01 o de terfenadina puede inducir tales problemas. En p::lises en que an estan disponibles habr
.uritmias cardiacas, stos ya no se distribuyen en Estados Uni- que considera rlo; como contraindicados en sujetos que recilx'u
dos. El mismo efecto puede ser causado con dosis normales, por cetoconazol. itraco naml o macrlidos.)' en personas con hepato
mteracci6n con inhibidorcs enzimticos (vase Interacciones pata. El jugo de toronja tambin Illhibe CYP3A1 e inaemenT:I
medicamentosas) . en grado notable los niveles slln~llin ('os de terfen.,l'Ih1;1.
En d caso de los antagonista; de 11 1 que causan sedacin
profundll, el empleo concomitante de otros medicamentos 4 ~W
Interacciones medicamentosas
dep rimen el sisll'ma nervioso centr:1 origina efectos adi l ivo~ y
En algunos pacientes que recibieron los primeros agentes de la estn conlrailldicudos en perron:~ que conducen vdl,:uJm II
segunda generacin de frmacos, como tc rfenadina o astemizol, operan maquinaria. En forma simibl', los efecto~ de hloqueo del
al exponerse a cetoconazol, traconazol o antib iticos macr- sistema autnomo que tienen los alltihstaminic) .~ originales se
lidos como la eritromicina, de modo simult neo, presentaron agregan a los de los frmacos de bloqueos muscarlnicu y a.
La sntesis de los antagonistas del receptor H, se bas en la ob- La dcvada incide ncia de enfermedad ulcerosa pptica des
servacin de que los agonistas del receptor H1 no influlan en perl gran intcres por las posibilidades terapt:!u l ka~ de los un
la secrecin de cido del estmago inducida por histamina . La tagonistas del receptor H2 cuando se le si ntetb: originalmente. A
manipul acin de b molcula de histamina dio como res ultado pesa r de que no constituyen lo ~ ag cllll'S llltlS ctlcnccs di~ponJ
la obtencin de frmacos que bloqueaban la secrecin de cido bIes, su capacidad de dis mi nuir 1:1 secrecin de ,kiLlo g,trico
gstrico, pero que no te nan efectos agonistas o antagon istas al con efectos txicos muy pequeos, 1m hall vuelto muy popui::l-
nivel de H 1. A semejan za de los o tros receptores histamnicos, el res e incluso se expenden sin prescr ipcin mdica. lJn eJ captulo
receptor H 2 muestra actividad constitutiva y algunos antagonis- 62 se describen con mayor d et ~lIe.
las de H2 son agonistas inversos.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H3 Y H. - - - - - - - - - -
No se dispone hoy en d la de los ligandos .~el ec[ivos con HJ o H 4 Los antllgonistas de H~ podran utilizarse en cuuu rv~ infla -
para empleo clnico general, pero existe enorme inters por sus matorios crnicos como el asma, en que intervienel1 de nmllcrn
posibi lidades teraputicas. l os ligandos con selectividad por 1-1] decisiva los eosinfUos y los m3S1ocitos. No se cuenta con un 11
pudieran ser tiles en trastornos del sueo, la obesidad y proble- gando con selectividad por H p,lfa usar en ,~e r e5 hllmallos, pcw
mas de la esfera cognitiva y psiquitrica. Segn investigaciones, adems de los agenres en inves tig~dlI inciLtidos en el cu;'tdro
el tripolisant, agonista inverso de receptor H J , disminuye los 16-1, mudlOs antagonistas con !;t'lecti'd d ad por HI (difenhidra-
ciclos del sueno en ra tones mutantes y en seres humanos con mina, cetirizina )' lo ratadina) tienen afinidad moderad:1 por di -
narcolepsia. Se ha demostrado intensificacin de la obesidad en cho receptor. Algunos estudios sugieren que los antagonistas del
ra tones con bloqueo gnlco de receptores H ), H J' receptor H, pudieran ser tiles contra el prurito.
SEROTONINA (S-HIDROXITRIPTAMINA) - - - - - - - - - - - -
Antes de la iden tificacin de 5-hidroxitriptamina (S-HT) se saba d e msculo liso en la mucosa intestinal al que se dio el nom-
que si dejaba coagular la sangre, el cogulo liberaba al suero una bre de enteramina. La sntesis de 5-h idroxitriptamina en 1951
sustancia vasoconstrictora (t nica); se le llam seroto nina. Estu- logr esclarecer que la serolon ina y la enleramina eran el mismo
dios independientes definieron la existencia de un estimulante metabolito del 5-hidroxitriptfano.
-=
-'~.-
Q)I
0.
I
"N
'eH "COO-
' pina, por un mecanismo muy similar al que utiliza esta lliml
para agotar las catecolami nas de Ye~culas en los nervios adre-
nrgicos (cap. 6) .
H La serotonina se metaboliza por la monoaminooxidasa f
producto intermedio, 5-hidroxiindolacetaldehdo es oxida.1&.
L-trip1fano
todava ms por la aldehdo deshidrogenasa hasta obtener ci
~AJ
2
11 A. Mecanismos de accin
N o
H
La serotonina pos;e innumerables acciones, }' al igual que
histamina, muestra diferencias entre muchas especies, lo ro&.
Melalonina
(N-acetll-s-metoxlserotonlna) dificulta las generalizaciones. Las acciones de la serotonina
mediadas por un nmero extraordinariamente grande de reccp
FIGURA 16-2 Slntesis de serotonina y melatonina a partir del tores de membrana celular. En el cuadro 16-3 se incluyen l os~
c-triptfano . ceptores de serotonina identificados hasta la fecha. Se han det~-
CAP(T ULO 16 Histarnina, .<.erotonllla y alcaloides del cornezuelo 281
S-HT" Sistema nerviOsO ent rico Go' EPSP le nto 5 Hldroxiindalpi na Re n 7.~rrid,l
~HT. Pla quetas, msculo li >o, Gq, i IPl nM~til- SHT Ketanserlna
corteza celebral
S.HTJ rea postrema, nelVio ~ El recept ores un cond uelo 2MetflS-HT, Gr,mis.etr6n, oml;",....,1 n~ ll,
sensitivo y entrico inico de ~io y potilsio md orofenilbigUJlnldJl tropi~etrf1
8-OH-{)PA T _ 8-hldro~I2-(dl,...propilamin~)te1rallna; CP93129 5-hid'OId-3(4-1 ,2.S,&-te1rahidropiridilo~lndol; LYJ34370 '" rumafllto de 5-(4-HuOIollf'Al'nlln).lmlno3 (I -rn"trlp'
pWdina-4-iloj l H indol; SB20474 1 N-(1 -metil S indolilj-/oI'-(l-metil-5-isoti.lzohlju'N; WAYl 006JS ~ N-wrbutH 34-(2nwtoxlfenlljplpe'alln" 1 Iu Henil,lI nJlilnamida.
tado siete fam ihas de subtipos del receptor de 5-HT (a los que se plantas urU.;antes, Adems, J !H.' J'lonin<'l es 11 11 ~ctlv~dor pn-
han dado subscritos del 1 al 7), seis que incluyen los recepto res tellte dt: la~ tt:rminacioncs quimioscnsibles qu~' ~'sttill ~'Jl d lecho
acoplados a protena G del tipo usual serpentino 7-lranSlllcm- de los vasos coronarios. 1....1 activacin de los receptores 5 HT J
brana y un canal inico regulado por ligando. Este llimo re que t.'stn (' 11 las l erlll i llacione.~ vagal~s aferentes, es parle del
ceptor (5-HT 3 ) es un miembro de la fa milia de cido nicOlinicol refle jo quintiorreceptor (cullocido ta mbi;'n Ce"lme"l de Bezolcl -
GABA A de las protenas de los conductos de sod io y pOlasio. Jarisch). La respucsla refleja consiste en bradicardia e hipOTen-
sin notables, :mnquc se desconoce ~ u impvrlanclll fisiol gica.
B. Efectos en tej idos, rganos y sistemas La bradicardia es mediada pe"lr lo.~ impulsos vagalt:s '1 u/,; lk ~ltll lll
corazn i' puede ser bloqueada por a t ropin~. La hipO lcnsin es
1. Sistema nervioso. La serotonina se encuentra en diversos consecuencia de la disminucin del gu~to cardiaco que " su W7.
sitios del encfalo. En los captulos 21 y 30 se expone su participa. es resultado de la bradicardia. ()Iros agenles activan el rd lcjo
cin como neurotransmisor y su relacin con las acciones dc fr- quimio rreceptor, y entre ellos se encuen tran los ago nlst:ls coli.
macos que muestran actividad en el sistema nervioso central. Ella noceptores nicotnicos, y algunos glucsidos cardiacus como la
es precursora de la melatonina en la glndula pineal (fig. 16-2); ouabana.
vase el recuadro: Aspectos farma colgicos de la melatonin a) .
Los receptores de 5-I-IT 3 en el tubo digestivo y en el cehtro del 2. Aparato respiratorio. La scrutoniri l'j{,fce U11 pequei'l o
vmito en el bulbo raqudeo parlicipan en el reflejo del vmito efecto cslimulanle direclo en el msculo liso de briJnquiolos en
(cap. 62). Asumen importancia particular en el vmito causado seres humanos normales, tal Ve"l por intcCIlK'diacin de l o.~ re-
por sustancias quim icas "emetgenas" como los quimiolerapu- cepto res 5-HT 2A Al parecer tambin facilita la liberacin de
ticos antineoplsicos. Los receptores 5- I-IT Jp }' 5- HT4 lambin acelilcolina desde las term inaciones "agales en bronquios. En
intervienen de manera importante en la funcin del sistema personas con el sndrome carcinoide surgen episodios de bron-
nervioso enlrico. coconstriccin en respuesta a las mayores concenlraciones de la
A semejanza de la histamina, la seroton ina es un estimulante amina o de pptidos liberados por el tumor. La serOlonina tam-
potente de las term inaciones nerviosas sensitivas que transpor- bin puede ocasionar hiperventilacin como consecuencia del
tan impulsos del dolor y prurito y de ella dependen algunos de reflejo quim iorre<:eptor o de estimulacin de las lerminaciones
los sintomas causados por picaduras de insectos y contacto con nerviosas sensitivas en bro nqu ios.
282 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
3. Aparato cardiovascular. Lo! serolonina produ.ce directa- facilita el peristaltismo. Las acciones en cuestin son causadas pm'
mente wntnlccin dd msculo liso vascular, por mediacin de la actividad directa de la serotonina en los rt:ceptores S-I-IT, ~
los receptores 5-HT, . En los seres humanos tal sustancia es un msculo liso, adems de una accin estimulante en clulas gan-
vasoconstrictor pote;'te, excepto en msculo estriado y en mio- glionares que estn en el sistema nervioso entrico (cap. 6). U.
c~rdio , en lo~ qut: dilata los va~os. Dicha vasdilatacin induci- activacin de los receptores S-HT1 en el sistema nervioso entri-
da por , -HT, necesita, cuando menos en parte:, de la presencia co hace que se intensifique la liberacin de acetilcolina, y con en..
de clulas del endore lio vascular. Si hay lesin de dicha capa se media el efecto prodntico o de intensiflcacin de la motilidaC
conlrat:n los va~os coronarios. Como se mencion, la sertnina propio de agonistas selt:ctivos de la serotonina como la cisaprilh.
tambin desencadena bradicardia refleja por activacin de los Los agentes de esa categoria son tiles en algunos trastornos d.!iI
receptores 5 -HT~ en las terminaciones nerviosas quimiorrecep- tubo digestivo (cap. (2) . La produccin excesiva de serotonina ~"I"
toras .to. menudo surge una respuesta trifsica en la presin arte- otras sustancias) por el tumor carcinoide se acompaa de dia m:a
r.i.ul dl'~pus de illyc'cttlr serotonilltlcll animales de experimenta- intensa. Son escasos los efectos que tiene en las secreciones, r l.
cin. Al principio se advit:rtt: disminun de la frt:cuencia y dd ndole de ellos, en trminos gent:rales, es inhibitoria.
gasto c~f[liacns y de l~ presin arteri al, causados por b respuesta
5. Msculo estriado. En las membranas del msculo estria-
quimiorreceptora. Despus de tal disminucin aumenta la pre-
do estn presentes receptores 5-HT 2, pero no se ha dilucidada
sin arterial, como consecuencia de vasoconstriccin . La tercera
su importancia fisiolgica . El sndrome por serotonina es w;
lase indlly~ de nllt:vo disminucin de la presin arterial, atribui-
cuadro que se acompaa de contracciones de msculo estriada
da a diht~cil"n de . .rasos qle l1ev~n sangre al msculo estriado.
y se desencadena cuando se administran inhibidores de mono-
Los vasos en pulmones y !"ifiones al parecer son en particular
aminooxidasa junto con agonistas de serotonina, en particut.:
sensibles a la accin Irasocon strictoru de la scrotonina.
los 3ntidepresivos de la clase del inhibidor sdectivo dt: la recap-
T.a .;~rntnnin~ t<1ll1 hit~n contrae l<1s venas; la venoconstriccin
tacin de serotonina (SSRls; se/ective serotonin reuptake illm-
comentada, con incremento del llenado capilar, al parecer es
bitor; vase captulo 30). La hipertermia del sndrome serotoru-
d origen de la hiperemia cutnea que se observa despus de la
nico es consecuencia de la contraccin muscular excesiva, pCRI
allminislracin de dicha ~us lan a o cuando la libera un tumor
el sndrome en cuestin probablemente dep ..nda del efecto <Uf'
C<1IYinoiril". '.,1Sl" rotonina ejerce efectos cIOnotrpicos e inotr-
dichos frmacos ejercen en el siskma nervioso central (cuadro
picos p()~itiv()s directos de poca magnitud en el cora7.n, que
16-4 y recuadro: Sndrome por serotonina y cuadros similaresl
quiz no tengan importancia dlnica. A pesar de ello, d incre-
menlo duradern de las concentraciones de serotonina en sangre
(como se observa en el sndrome carci noide), se acomparla de
alteraciones patolgicas en d endocardio (fibroplasia subendo - FARMACOLOGIA CLINICA
nrdica) que pudieraIl culminar en di slunont:s valv\llares o de DE LA SEROTONINA
la wnrillccil"n elctrica.
La serotonina hace que las plaquetas se agreguen, al ,lCtivar
los reccptorcs 5-HT 2; tal n:sp,lcsta, a diferencia dt: la agregacin Agonistas de serotonina
ind udn durnnte In formacin de cogulo, no se acompa.a de la
La serotonina no es usada como frmaco en seres humanos. Sin
liher<1cin de serotonina almacenada en las plaquetas. No se ha
embargo, algunos agonistas con selectividad por subtipos de re-
dilucidado la importancia de dicho efecto.
ceptores han resultado ser tiles. Se ha puesto gran inters en b.
4. Tubo digestivo. La serotonina es UTl estimulante potente del buspirona, agonista de S-HT l A' por su utilidad corno tlllsioltico
m.~Cl1 1 o liw del tuho digestivo, r en ellas intensifica su tono y eficaz no benzodiazepnico (cap. 22). La dexfenfluramina, otro
CA PjTUJ,O 1(, Histamina, st'wtonina rakaloide~ del cornezuelo 283
CU ADRO 16-4 Caracterfsticas del sndrome por serotonina y otros sndromes con hipertermia
Sindrome por serotonina SSRls, antid ep resivos de la ~egunda Hipert@nsln.hlperreflexia,temblor, Sedacin (beozodiilz@pinils),
generacin; MAOI, linezolid, clono, hiperterm ia, hiperactlvldad partilisis, intub'.IC:i n y
tram<tdol. meperidina, rentanil o, de ruidos Intestinales, dlallea, ventilac:in; :>eliXIr "'" dnt,l1)nizar
ondan setrn, $u matriptn, MOMA, midriasis, agitacin, coma ; S-HT co[] ciprohep l ddlfM o
lSD, hiprico, g inseng comienza en t rmino de horas clo rp, orndzin~
SUidrome neurotptico Antipsictlcos con bloqueo de D Parkinsorrisrno 111lcn50 agudo; DifRnhidrilmina (parentera!),
hiperlensln, hipertermia.. ruid os Pflfnamient si la temperatura
intest inales normales o apagados; es muy alta; sedacin con
comienzo ('n t~rmino de 1 a::l benzodiazepinas
Hipertermia mali gna Anestsicos vo ltil es, succ inilcolina Hipertermia. rig idez mu scul'lr, Dantrolena, enfrio'lmi@nto
hipertenSin, taq u lc~rd la; co mi enza
en trm ino de minutos
& importam.. imeuumplr Inmedialilmente el uso ~ lOS r~rm"os desoenaoo.""ntt1. El tr~t~m"'nIO de p.lmH8 If~ ~I sel\alitdu en " eg .Ita.
loIJ.OI. inhibido~ de monoamlnooxidasa; MDMA. metl lendioxi-metanfelami .... riAtiI..i.).55RI. inhrbldOfe. d. l. rtupt;>d6" "'Iectl...... de seroronlna_
~go nista S- I-n selectivo. se utiliz ampliamente como anorex- los triptanos, comprenden alcaloides del corncwclo, analgsi-
geno. pero se le retir del mercado por sus efectos txicos. La su- cos antiinflmnatorios no estero id eos, bloqueadores de adreno-
presin del apetito al parecer se vincula con la accin agonista al reccpton.s ~ y tambin de conductos del calcio, anlidep resorcs
nivel de los receptores S- HT K en el sistema nervioso centraL El triciclicos)' $$Rl}' algunos anticonvu lsivos. Aln ms, algunos
sumatriptn y sus congneres son agonistas eJicact:s para tratar de los gru pos de ffit."dicalllentos son eficaces sln par.l profilaxis
la migraa aguda y los alaques de cefalea en brotes. }' no para combati r el ataque agudu.
Se han planteado dos hiptesis primarias pllnl explicar la ae
cin de I n.~ frmacos comentados. En primer IU,ll;ur, lo~ triplanos,
Agonistas de 5-HT lD1lB y migraa loS alcaloides del corn e;>:\lelCl y ICls antidepresort:s PU;UC Il alli-
Los agonistas de S-HT w / IB (triptanos) se utilizan casi en forma var los receptores 5-HT ll)!1j en las term nJcon e~ presinpticas
exclusiva contra la migraa. La forma "clsica" de este trastorno d<!lnervio trigmino para inhibir la liberacin ~le }k'ptilios va -
se caracteriza por un aura de d uracin variable que puede acom - sodilatadores, y los agentes an ticonvulsivos put:den suprilllir el
paarse de nauseas, vmitos y escotomas visuales e incluso he- desencadenamiento excesivo de impulsos de dicha.~ Terminacio-
mianopsia y anomalas del habla; despus del aura surge cefalea nes nerviosas. En segundo lugar, la.~ at.:t.:io!les vasoco n s t rictoru~
intensa. pulsatil y unilateral que dura horas o incluso uno o dus de los agonistas dt: 5-HT directos (triptanos y come7.llelo) pueden
das. La m igraila ~com ll " no tiene la fase de aura, pero el dolor evitar la va~odi lalacin y la distensin de las termi n ~lcio nts de l
es similar. Despus de un siglo de estudius intcnsos /la se conoce dolor. Es posible que ambos mecanismos contribuYll1l a tal ae
en detalle la fisiopalologa de la migraa y es un punto sujeto a cln, en el caso de al guno~ frmacos . En la actualidad el suma-
controversias. El perfH sinto matico vara de un pacien te a otro, Iriptan y sus congcnercs son prod uctos de primer.lllnt..l contra
pero la in tensidad del dolor justifica el tratamien to intensivo en los ataque~ agudos e intensos de lIIigraila. en llludlOS enfermns
la mayor parte de los casos. (6g. 16-3). Sin <!mbargo, es mejor no utilizarlos en individuos que
La migraa abarca la distribucin delnc rvio trigmino y ar- se encuentran en riesgo de Il'l(MTrar arteriopatfa corUllaria. P<lH\
terias intracraneales (y posiblemente extracraneales); los nervios controlar el dolor de la m igral'a Stlelen ser til es los analgsicos
en cuestin liberan neurotransmisores pptidos y en particular con accin antinflamatoria como el cido acctll salldlico y el
el pptido del gen de caJcitonina (GGRP; calcitonin gelle-rela- ibuprofeno. En raras ocasioues, como en ':;1..~0~ resistentes al tra-
ted peptide; captulo 17), vasodilatador muy potente. Pud ieran tamien tn, son neccsarios opioidcs parenterales. En in d ivid uo.~
participar la sustancia P y la neurocinina A. Al parecer el signo con nuseas yv6mitos muy inlensos pudiera ser t il la lIletod o-
comn de los modelos de migraa en animales y fragmentos pramida pa rent<!raL
de biopsia de sujetos migraosos es la extravasacin de plasma Se ha observado que el propranolol, la amilriplilina y algunos
y protenas plasmiticas al interio r del espacio perivascular. y antagonistas dc conductos del calcio, ~on eficaces en la profi1axi~
probablemente constitu}'3 el efecto de los neuropptidos en los de la migrai'ta en algunos mfcrmos y no tiellel' 11tillii.,d en el tra-
vasos. Ladistensin mecnica causada por dicho edema perivas- tamiento de la migraa aguda. Tambin se ha ob~rvado que el
cular puede ser la causa inmediata de activacin de las termina- cido valproico yel topiramato (anticonvulsivos) ("'''p. 2'1). IlIUes-
ciones nerviosas del dolor en la duramadre. El comienw de la tran eficacia proftlctica satisfuctoria en muchos pacientes con
cefalea a veces se acompaa de un incremento extraordinario en migraa. La flunari zina, un antagonista de conductos del calcio
la am plitud de las pulsaciones de la arteria temporal, y el alivio que se UtUi1.a. en Europa, segn algunos sealamientos de estudios
del dolor por medio de tratamiento eficaz en ocasiones se asocia en seres humanos. disminuye de manera eficaz la intensidad del
con dism inucin de as pulsaciones mencionadas. ataque agudo y evita sus repeticiones. El verapamil al parecer po-
No se conocen en detalJe los mecanismos de accin de fr- see eficacia pequeii.a como profilctico contra la migraii.a.
macos antim igrai'losos, y ello se debe en parte a que son muy El sumatriptan y los dems triptanos son agonistas selectivos
variados los grupos y las acciones de medicamentos. Adems de de receptores S-HT 1D y S-HT 18; es posible identificar la semcjanza
~
de la esLr ucLur, lit' lu~ tripta nos co n la del ncleo 5-1-IT, e n el cornezuelo, en presentacio nes pa renterales, orales y rectales.
esquema qu t' 1Se muestnl. Los tipos de receptu res mencionados fa rmacocintic.'1 de los triptanos difiere notablemente y se se:'
.~e de tectan en \'3 S05 cerebrales)' meningeos y t'n dios median su en el cuadro 16-5. Muchos efectos adversos son leves e incluy
con~tricdn . '1'ambien est<i n presentes en neuronas }' probable- disestesias (hormigueo, calor y otras), mareos, debilidad rn USCII
menLe ach.ian como receptores inhibitorios presinpti cos. lar, dolor cervi cal y en el caso de la presentaci n parenteral
sumatriptn, rt!'ucciones en el sitio de la inyeccin. En 1 a
de los pacientes hay molestias retroesternales y se ha sealad
Jolo r de ese tipo, probablemente porque los fr macos puede!
C / CH:
causar vasoespasmo coronario. Por tal razn, estn cont rain'
CH, NH SO~_ CH;?j
I \': H2 - CH2 - N ' CH3 cados en sujetos con arterio patia coronar ia y en individuos,
angina. O t .1 desventaja es el hecho de que los efectos de
" - d uran menos que lo que la cefalea (en particular de almo trip
su mat riptn, rizatri pta n )' 7..olmi triptn, cuadro 16-5). Ca:
Sumltrlptn cunsecuencia, en ocasio nes son neasa rias varias dosis du raaa.
un ataque duradero de migrarla, y sus efectos adversos limitan
dosis m xima segma diaria. Adems. los productos en cues
Todos los J.gonistns de 5- HT dd tipo de los triptan l)~ Cl)n tra son caros. El naratriptn y el eletriptn estn contrain dicados
1,\ mi gr'l!la tienen la Illi ~ rna cHcilcia o incluso mayor que la de individllos con deficiencia heptica o renal grave o sndrOme!
ntrns fmcos pllm cmpko illllleuiuto. como los alcaloides del vascu]rcs perif ricos; el frovatriptn no est indicado en pe
nas con vasc ulo pa ta perifrica y tampoco lo est el zolmitripl
e n individuos co n el s'nd rome de W olff- Parkinson- White.
ANTAGONISTAS DE SEROTONINA
FIGURA' 6 -3 Efectos del sumatrlpt~n (734 pacie ntes) o el placebo
(370 pacie nte~) en snto mas de mtgraa aguda 60 min despus de la
inyecc.in de 6 mg por lIia sulxut.!lnea. Todas las dife renc ias entre el Las acdones de la sero tonina, a semejanza de las de histam;
pl,>cebo y pi <,umalriptn tUllieron significacin estildlstlca. tCQn iOutOl'in"" se pueden antagoniza r en varias formas. El antagonismo es
Qn d e C,dy RK y 'Qt~ Tre~!mt!rn uf acu!p m!g",11\!' wlth suIxUIJI'II'OU' 'umatrlpra.... talmente deseable en pacientes poco comunes que tiene n twma
JAMA 1991;26S:l831.) carcinoide, y ta mbin pudiera ser til en otros t'dstornos .
CAPTULO 16 Histamina, serotonilla y akaloides dd cornezuelo 285
Su m atriptn Oral, nasal y subcutnea 1.5 (0.2 por vla subcutnea) 25-100 (oral) 100 2
Zoim itriptn Ora l, nasa l 1.5-3 1.252.5 10 2.'
Como se mencion antes, la sntesis de serotonina puede Las aplicaciolles clnicas principales de la ciproheptadina in-
inh ibirse por p -clorofenilalanin a y por p -c1oroanfetaminn. Sin cluyen el tratamiento de manifestaciones del tumor careinoide en
embargo, los dos agentes son demasiado txicos para uso ge- msculo liso y la urticaria crigena. La dosis usual en adultos es de
neral. El almacenamien to de la serotonina se puede inhibir con 12 a 16 mglda divididos en tres o cuatro dosis. Tiene lllgllntllltih-
reserpina, pero su empleo en e! carcinoide es prcticamente dad en el sndrome por serotollllHl, I.ll'ro tUlte el hecho de que slo
imposible, por los efectos simpa ticolticos de tal producto (cap. est disponibl<:' en comprimidos, se debe triturar la ciproheptadim\
11) y las concentraciones altas de serotonina circulante que son y administrarla en una sonda gstrica en personas inconscientes.
consecuencia de su liberacin. Por tales razones, el bloqueo de La ketallserina (fig. 16-2) es un antagonista de los receptores
receptores constituye la estrategia teraputica ms importante 5- HT, en msculo liso y otros tej idos, y posee actividad antago-
en situaciones de exceso de serotonina. nista mnima o nula en otros receptores 5- HT () H,. Sin emb;1f-
go, el frmaco comentado bloq uea potell temente l o~ adreno
receptores a l en vasos. Elmcdicameuto es lln tllltagonisla de
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES los receptores 5- HT.1 en plaquetas y de la agregacin plaquetaria
DE SEROTONINA estimulada por la serotonina. El mecanismo que interviene en
la accin hipotensora de la ketanserina probablemente abarca el
~I uy diversos frmacos que actan en otros receptores (como bloqueo de adrenorreceptores a l en mayor grado que el antago -
seran los adrenorreceptores a , y los receptores histamnicos nismo de! receptor 5-HT;> . En Europa se dispone de la kentanse-
HI) tambin bloquean los receptores serotonnicos. La fen oxi- fina para tratar la hipertensin y cuadros vasoespsticos. pero 511
benzamina (cap. 10) produce bloqueo perdurable al Ilivel de los uso !la se ha aprobado C!l Eslados Unidos.
receptores S-HI lo Adems, los alcalodes del cornezuelo (ex- La r itanserina, orro antagonista de 5-HT 7 , tiene poca o nin -
puestos en el ltimo aparlado de este captulo), son agonistas guna accin bloqueadora a . Se ha sealado qu~ modifi ca ~ l ti ~m
parciales al nivel de los receptores de serotonina. po de hemorragia y aminora la formacin de tromboxulIo, q lliLi:
La cipr oheptadina se asemeja a los antihstamnicos fenotia- al alterar la funcin plaquetaria.
znicos en su estructura qumica y posee notable efecto de anta- El ondansetrn es el prototlpico antagonista de 5-HT3" l Ysus
gonista del receptor H 1 Ytambin de antagonista de 5-HI z. Las anlogos asumen gran importancia pa ra evitar la nusea y vmito
acciones de dicho frmaco se pueden anticipar a partir de sus que surgen con operaciones y con quimiMer<1.putko" <111tineopl-
afmidades por receptores histamnicos HI y de 5-H'I'. Evita los sicos. Sus caracterstica., se exponen en el capitulo 62.
efectos de ambas aminas al nivel de! msculo liso, pero no acta Despus de considerar los efectos diversos atribuidos a la seroto-
en la secrecin estomacal estimulada por la histamina. Tambin nina y la naturalC'.l<\ heterognea de los receptores de 5-HT podran
muestra notables efectos antimuscarnkos y causa sedacin. ser clnicamente tiles otros antagunistas ~;J; c t ivus de 5-HT.
Los alcalo ides de esta categora son producidos por Clllviceps Desde hace mas de 2 000 aiios se reconocieron los trastornos
purpurea , hongo que ataca hierbas y granos y en particular el caractersticos que surgen en epidemias de intoxicacin por cor-
centeno almacenado en un medio hmedo o apii.ado. El hongo nezuelo (ergotismo), por ingestin accidental de sus alcaloides.
sintetiza histamina, acetilcolina, tiramina y otros productos bio- Los efectos ms impresionantes de la intoxicacin son la de-
lgicamente activos, adems de los peculiares alcaloides que lle- menc ia con alucinaciones floridas ; el vasoespasmo duradero que
van su nombre. Los alcaloides modifican los adrenorreceptores puede culminar en gangrena, y la estimulacin del msculo liso
a, los receptores dopamnicos, los receptores de S-HT y quiz del tero, la cual en el embarazo puede ocasionar aborto. Desde
otros tipos de tales estructuras. Los hongos que parasitan otras la poca medieval se dio el nombre de fu ego de San Antonio al
plantas he rbceas generan alcaloides similares. ergotismo, pues se recurra a dicho santo para disminuir e! dolor
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286 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
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6-metilergolina - H - H
Er9otamil'la' -H - CH)
A..ido h~tJgico - 11 - COOH - CH,-<
Di['tilamida del - H o
cido li'>rg lco 11 (l-ergocriptioa - H - CH{CH Y1 - CH 2- CH{CH Yl
(lSD) - C - N{CH 2- CH1I1
Bromocrlptina + + .... O
loJ efectol 8gon ilta, e'tn ind i(~do~ por +; 10$ anlagon ina, por-, la ~u,e n c I 8 ~ ef~lo por Cl.l8 ~flnld "d 'elat iva po' el 'ecepto' 1,1 :.cIk.o IJ ~ I nmero de + o ,igno, - , PA ,ignilic~
..,Ina pa ,cial lpue<le n d etect"r~ ambos efe<:to$ a!iooista y an t.goni,ta) . SNC .. ~iltem~ '"'..... iolo (enlr. l.
de absorcin y las concentraciones sanguneas mximas despus de sus efectos en el comportamiento son mediados por IQ~ t:lt:c:to.~
Lt ingeslin del frmaco se pueden mejonlr con el consumo agonistru al nivel de los receptores de 5-11'1'2 que estn anlo:s u
de cafena (vase ms adelante). Los alcaloides amnicos lam - despus de la sinapsis (preuniona1cs o posunionales) e11 d Slste
bien se absorben en el recto y el vestbulo bucal y despus de ma nervioso cemral. A p"sar dI;' investiguciulIl;'!; alllplias, lI S~
b aplicacin por aerosol en inhalador. En trminos generales, la ha identificado alguna utilidud d nica de los efectos de la !'I ietll-
absorcin despus de inyeccin in tramuscular es lenLa pero fi,\ - amida del do Iisergico en el sisLema llt'.rvioso central. El abuso
ble. La bromocriptina y la carbegolina se absorben de mancra de dicho producto ha plsaJo por etapas de l.':ervescencla y de
satisfacto ria en el tubo digestivo. rervescencia, pero allll es ilmplio (~e expone en el capitulo 32) .
Lls alcaloides del cornezuelo se metabolizan de manera c)( - Los recepto res dopilminicos en el sistema nervioso cenlral
tensa en el organismo. Los metabolitos primarios son hidroxila- int('rvienen de manen! importante en el control motor extrapi-
dos en el anillo A y los alcaloides pptidos son modificados cn ramidal y en la regulacin de la l ib~racin de prolactina por la
la fraccin pptida . hipfisis. En el captulo 28 s~' Cxpoll(,lllas <!c..::tones tie b hromo-
crlpUna, ergolina pplida ~'Il d sistema extrapiramidal. De 1m
derivados del cornezuelo disponibles en el comercio, lu br-
Farmacodinmica mocriptilla, la cabergolina y la pergolida son los que muestran
A. Mecanismo de accin mayor seleclividad pur lus n:ccpLores dopamnicos en la hipMl -
siso ~:stos suprimen de manera directa la secrecill de pruludiull
Los alcaloides del cornezuelo actan en receptores de diversos ti- de los pituicitos, al activar los receptures dopaminicos regnlMio.
pos, Como lo indican los perfiles de color cn el cuadro 16-6, cnl.. res (cap. 37) . Establ ecen competencia por la unin (':u1l tule) si-
estructura del cornezuelo se detectan los ncleos de catecolami- tios, con la propia dop.'lmln.'l y con otros agonistas doparnlnicos
nas (fenilctilamina, conjunto izquierdo)}' 5-HT (indol, C0I1jUlltO como la apomorfina .
derecho). Los efectos incluyen acciones agonista, agonista parcial
y antagonista al nivel de los adrenorreceptores a y los reccptores 2. Msculo liso vascular. lAI acci<;1I de los akaloid.'s dd cor-
serotonnicos (en particular 5- HT I " y 5-H1'lI.l; en menor grado, nezuelo en el msculo liso vascular depende del frmaco, (le la
5- HT 2 Y5-HT J ), Yacciones agonistas y agonistas parciales en especie y de cada tipo de vaso, y por d Io slo se pueden hncer
los receptores dopamnicos del sistema nervioso central (cuadro pocas generalizaciones. En los sr:res humanos, la ergotamin:l y
16- 7). Adems, algunos miembros de la fam ilia del cornezue- compuestos similarC'S contraen cllsi ludo!; los vaws, si se USan
lo poseen notable afinidad por receptores presinpticos, en tan to en concentraciones nu nomolares (frg. 16-4), El v:J.~eRp:J.smo es
que otros muestran mayor selectividad por los que estn despus duradero; dicha respuesta puede ser bloqueada en forma parcial
de la unin (posunionales) . Se advierte un potente efecto estimu- por los agentes corrientes de bloqueo a. Sin embargo. el efecto
lante en el tero, que al parecer guarda un vnculo ntimo con de la ergotam ina tamhin abarca la llamada "inversin de adre-
los efectos agonistas o agonistas parciales al nivel de los recepto- nalina" (cap. 10) Yel Moqueo de la respuesta a oLros agonistas 0..
res 5-1-iT2. Las variaciones estructurales intensifican la selectivi- Este doble efecto refleja la accin agonisla parcial <.ld [inlliU:o
dad de algunos miembros de la famil ia por tipos especficos de (cuadro 16-7). La ergotamina se disocia con gnm lentitud dd
receptores. receptor n, razn por la cual sus electos agonista y antagollista
duran largo tiempo, en ese receptor. El efecto en los adrennrre-
B. Efectos en rganos y sistemas ceptores 13 es mnimo o nulo.
Gran parte de la vasoconslriccin causada por los alcaloides
1. Sistema nervioso central. Como lo indican las descrip- del cornezuelo se puede atribuir a los efectos agonistas parcia-
ciones tradicionales del ergotismo, algunos de los alcaloides les al nivel de los adrenorreceplores a, pero una parte podra ser
nat urales son alucingenos potentes. La dietilamida del cido consecuencia de los efeclos al nivel de los receptores de 5-HT.
n
lisrgico (LSD; Iysergic acid diethylalllide o "cido es un com- ) En los receptores 5-HT1 en vasos se manifiestan los agonistas
puesto sinttico del cornezuelo que demuestra ntidamente tal parciales de ergotamina, ergonovina y metisergida. La accin
accin. El frmaco se utiliz en el laboratorio como antagonista antimigraosa especifica e intensa de los derivados del corne-
perifrico potente de 5-HTl' pero pruebas de peso sugieren que zuelo, segn se pens originalmente, provenia de su accin en
288 SECCiN IV Frmacos con acciones im port antes en el msculo liso
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Concentracin (lag M)
FIGURA 16-4 Efectos de derivados del cornezuelo en la contraccl6n de segmentos aislados de tiras del tronco basilar de seres humanosextra m
du rante cirugia. Todos los derivildos del corn ezuelo son agon istas parciales y todos son ms potentes que los agonistas completos, noradrenalina
sero toni na_ DH!; dihidrocrgotamina; ERG, ergotamina; 5-HT, serotonina; MS. metisergida; MT, metilergometrina; NE, noradrenalina, (Con ~urorlud6n
Mall<,:.srnw<':lnltz~r E. En, S Hydl'O.o/ll)'Pr"ml~t Aokdlanisml in Pnmory tkodachts. OIHOO J. S.lXefla PR ledirorsl. RaV1!l1 Press. 1992.)
RESUMEN Frmacos con acciones en los receptores de histamina y serotoniria; alcaloides del cornezuelo
Difenhidramina Anl "gonlsmo competitivo a Disminuye o evita los IgE media las alergias Vas oral y p<lrenteral. duracin
nivel de los rffeptores H, efectos histaminicos en p<lnlcular en de accin 4 a 6 h . Efectos txicos;
en msculo liso. en la rinitis alrgica sed acin cu ando se I,ltilita en
c lulas I n m l,lni t ~ris primaveral y la la rin itis alrgica primaveral: en
tambin ant agon iz~ los unicari a empleo sn t oma s de bl oqueo musca rlnlco
rece ptores muscarlnlcos moderado como y en hipotensin onosttlca
y los "d renoceptores a sedante. antiemtico Inremaiones: sedacin aditiva
fuenemente sedante y contra la clnetosls junto con otros sedantes,lncluido
el alcohol inhibicin moderada de
CYP2D6; puede prolongar la accin
de algunos bloqueadores jl
Sev... nd~ g ene r.ci!l:
(elirizina Antagonismo competitivo Disminuye o evita los IgE media alergias, Va oral duracin de iKcln 12-24 h
al nivel de los receptores H, efectos hlstamlnlcos en en p<lnicular la rinitis - Efectos txicos: con dosis e~cesivas.
musculo liso y en clulas alrgica primaveral y sedacin y arritmias Imeracclones:
inmunitarias la unlcarl a mlnimas
- Otros antagon istas d! recep for H, de la primera generacin: la ciorfeniramina es (In antagonista de esta categora COI1 menor efecro sedantey efectos escaSIX
en el ~ i5t!!ffW a u fno1ll0
Antagonistas de receptores H ~ de la segunda generocin: la IOfolodillo y la fexofenodina 50n muy semejontes o lo ceririzina
j
S-HT.:
Ttgaserod. Consulll:rrel
caplru/ov]
- Ergolamina Efectos mixtos de agonista Causa conl riKcin Migrafla y cefalea en Vas oral. p.1renteral - duraci6n de
parcial ,,1 nivel de S-HT, y Intensa de msculo brotes accfI. 12 a 24 h ; Efectos txicos:
adrenerreceptores (1 liso. bloquea la vaso- el vasoespasmo duradero origina
const riccin IIgonista el gangrena; eSp<lsmo uterino
Ute rll lielllctivoli:
~ rgo novi na Efectos mixtos de agonista Igual que la ergotamina Hemorragia puerperal Vas oral. parenteral (metllergonovina
p ar~la l al nivel de 5-HT y poca selectividad por migra a duracin. 2 a 4 h Efectos txicos:
adrenorreceptores a msculO liso del tero como la erg otam ina'
Con selectivi d;Jd por el liiltllml nllrvlol o , . ntra!:
Dietil.lmida del jCldo I Agonista de 5-HT1 Ydopaml-I Alucinaciones . fii rmaco I Ninguna producto I Va oral - duracin de accin. varias
lisrgico nll en el SNC ant.lgonista de pslcotlcomimtico del que se abusa horas Efectos rxicos;estado
5HTlen tejidos perifficos ampliamente psictico duradero. revlviscencla
Bromrxrlptlrl(!, pergolido: derivado del comezuelo que se utiliza en la enfermedad de Parkinson (rop. 2B) y en el proJactinoma (cap. 37)
CAPITULO 16 Histamina, serotonin.l y 3kaloide.~ del :orne7.u",lo 291
P.R~E. S.. E. .N. T.. A. .C. .I .O. .N. .E .S. . .D. .I .S. P. .O. .N. .I .B. .L .E. S.. . . . . . . . . . . .~("
.. \ ,\
Ep lnutl ne Zo lmltrlptin
Preparado oftlmico: wlu(in al 0.05% Va oral: comprimido, dt 2.5 f S fUt;: ~"'''pri lllld{)~ de 2.5 de o.l",;mlc -
sracin t n la ba.
Fexofe nildinil ,
Vla nasal: 5mg
Via otlli: comprimidos de 30, 60 Y 180 mg; comprimidos de 30 mg <k <ks-
inltgraci6n r:pi<b; SUS(lCII$in con 6 Illglml
Hi-drOlli:rinil ANTAGONISTAS DE 5-HT
Va (lraJ: comprimidos de 10, 2S y SO mg; dpsulas con 25, 50 Y100 mg; Cons .. ltesc cl capitulo 62
Jarabe con 10 mgl5 mi; suspensin con 2S mg/5 mi
Vla parenttra l: 25 y SO mgfml para inyeccin
Ketotife no
AGONISTAS DEL RECEPTOR
Preparado oftlmico: solucin al 0.025% DE MELATONINA
Levocabastina Ril melten
Preparado oftlmico: solucin al 0.05% VJa orol: comprimidos de 8 mS
!!f!
'Ol rol "nhh ;.,I~m;n;a" ,~ ~xpenden solamente en cQmblnaciones, por ~j~mrJo , (011)0 1:0 fenil~fr;na.
-rJ ulmenhuriualo c]; s;J dorut""filfn;u de I~ d,f(oh.dnm ,na.
Pptidos vasoactivos
Jan A. Reid, PhD
CASO CLiNICO
En una revisin sistemtica se observ que un varn de 45 la enzima convertidora de angiotcnsina (ACE angiotmsin-
aos tena hipertensin arterial (165/ 100 mmHg), cifra que converling enzymc). Con d nuevo frma co la presin llep; a
continu igual en dos consultas de vigilancia. El mdico le niveles casi normales. Sin embargo, despui..s de algunas .~ema
recet inicialmente hidroclorotiazida, un diurtico que suele nas de recibir ese f rmaco, el paciente volvi al mdico y se-
utilizarse para combatir la hipertensin. Aunque dicho fr- al que tenl;! tos persistente. Adems. ~e dett.>chl ron algunos
maco disminuy la presin, sta persisti en niveles an altos signos de angioedema. Cul es el mt:canisrno por el que el
(145/95 mmHg) y por ello se envi al paciente a una clnica enalapril disminuye la presin arterial? t Por qu en ocnsione~
universitaria de hipertensin. La valoracin del md ico en esa causa tos y angi<X!dema? Qu otros f:irn1aco~ son lilies para
institucin indic incremento de la actividad de ren ina plas- inhibir la secrecin de renina o suprimir el sistema de nmin;l-
mtica y de la concentracin de aldosterona. Por esa causa se angiotensina y disminu ir la pre.~ i n anerial. sin los credos ad-
sustituy la hidroc1orotiazida por enalapril, un inhibidor de versos del enalapril?
Los pptidos son ut ilizados por casi todos los tejidos para la presina, cndotelinas, neuropptldo Y y urotensilln) y los
comu nicacin intercelular. Como se seala en los captulos 6 vasodilatadores (bradicinina y dninas similares, pptidos
}' 21, desempean func iones importan tes en los sistemas ner natriurctico e intestinal \'asoaclivo, susta ncia P, neurolen-
viosos autnomo y central. Algunos pptidos tambin ejercen sina, pcptldo del gcn de calcitonin: y adcenomedullna). El
efect os directos decisivos en msculo liso vascular y en Olro~ capitulo presen te se ocupa de las acciones de los r~ptidos en
sitios; incluyen los vasoconstrictores (angiotellsilla I1, vaso- el m sculo liso.
ANGIOTENSINA - -
BloslNTESIS Renina y factores que controlan
la va para la formacin y el metabolismo de la angiotensina 1I su secrecin
se resume en la fi gu ra 17-1. Las fases principales incluyen la se- La renina es una aspanil proteasa quc cataliza en fo rma especfi -
paracin de la angiotensina I a partir del angiotensingeno, por ca la hidrlisis del decapptido angiotensina 1 a partir del angioten-
accin enzimtica de la ren ina; conversin de angiotensina I singeno. Se sintetiza en la forma de prehonnona, que es mtxlific-.lda
en angiotens ina I [ por la enzima convertidora, y degradacin de hasta el tipo de prorrenina, sustancia inactiva, y despus;! la for-
angiotensina [1 por algunas peptidasas. ma de renina activa, glucoproteina com puesta de 340 aminocidos.
293
294 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
Nervios
simpticos
renales Carga
~
de sodio ~ NO
de la mcula
densa
Presin
de arteria ----~c:>~---- CGMP
e(E>
cAMP
Ca 2+
ANP
Ca 2+
PKA
-0 CGK
Ranina
activa
FIGURA 17~2 Estmulos fisiolg icos importantes para la secrecin de ren ina y (propuesta) integrac in con las vas de ser'lalizacin en la c lula yux-
tagl omerular. AC, adeni lilciclasa; Ang 11, angiotensina 11; ANP, pptido natriurtico auricular; cGK, proteincinasa G; GC -A, guanil ilciclasa en partculas;
1P1, inositol trifosfato; NO, xido ntrico; PDE3, fosfodiesterasa-3; PKA, proteincinasa A; PLC, fosfolipasa C; sGC, guanllilciclasa soluble. Icon auto rln cin
de Schwe d. F el. l: Renin rele.,e . Physio logy 2007;22;310.)
en la superficie luminal de las clulas del endotelio vascular, y por ca la liberacin de adrenalina y noradrenalina desde la mdn-
consecuencia, en ntimo contacto con la sangre circulante. la suprarrenal)' como factor de mayor importancia, facilita
En fecha reciente se observ que las clulas endoteliales vascu- transmisin simptica al actuar en las terminaciones nervi ~
lares de riones, corazn y testculos expresaban en forma abu n- adre nrgicas; este l timo efecto comprende el incremento en
dante un homlogo de la enzima convertido ra, conocida como liberacin y disminucin en la recaptacin de noradrenali.oaJ
ACE2. A difen-ncia de la enzima original, ACE2 slo posee un La angiotensina Ir tambin tiene una accin inotrpica posi '
sitio activo y aclua como carboxipeptidasa y no como dipeplidi!-. directa menos im po rtante en el corazn.
ca rboxipeptirh~a. Separa un solo aminocido de la terminal C de
angiotensina I que fo rma angiotensina (1 -9) inactiva, pero que
Corteza suprarrenal
es transformada en angiotensina ( 1-7) por accin de la ACE, La
ACE2 tam b{~n degrada angiolensina 11 en angiotensina (1 -7) y L, angio te nsina 11 acta en forma d irecta en la zona glome:
esta llltima, que po~ee actividad vasodilatadora, posiblemente sea de la corteza suprarrenal en donde est imula la sntesis y li be~
antagonista de la actividad vasoconstricto r.l de angioteosina I\. cin de aldosterona. En concentraciones grandes, dicho age
La ACE2 tambi~11 difiere de la ACE en que no hidroliza la bradi- ta mbin estimul:\ la sntesis de g1ucoco rticoides.
cinina y no es an11lada por los inhibidores de la enzima conver-
tidora (vease adelante). Por consiguil:!utl:!. la enzima !>i' asemeja
Riones
ms bien a una angi ulcnsinasa y no a la enl.ima convertidora.
Se ha planteado que la ACE2 interviene en enfermedades La angiotensina 11 acta en los riones al producir la constrif::
cardiovascula res y renales, diabetes, embarazo }' neumopatia. cin de los vasos, incrementar la reso rcin de sod io en t
Como aspecto interesan te acta como receptor de coronavirus, p roximal e inhi bir la secrecin de re nin a.
pa n Clll<ls quc origi nan el sndrome d~ neumona coron<lvrica
<lgud :\ y gra.ve. Sistema nervioso central
Adems de sus efectos centrales en la presin arte rial, la angi
Angiotensinasa tensina 11 ac ta en el sistema nervioso central para estimular
La angiolcllsilla n, cU),a vida media plasmatica es de 15 a 60 s, ingestin de lquidos (efecto dipsgeno) y aumentar la secTl
se elimina con rapidez dl' la rculacin por diversas peptidasas de vasopresina )' hormo na adrenocorticotrpica (ACTH; a,
al Mcid;.~ en forma global como angiotl'nsinasa. Se metaboliza nocorticotropic hormone). No se conoce en detalle la impon.'
dllmn ll' su p.1 SO PO!' nmchos de los lechos vasculares (una excep- cia fisi olgica de los efectm de la angiotensi na 11 en la sed (ef
cin notable ~on los pulmones). Mllcho~ de los metabolitos de dipsgeno) y la secrecin de hormonas de la hipfisis.
angiotl'nsina II son biolgicamente inactivos, pero el producto
inldal de la accin de la aminopeptidas3, que es Ides-AsplJan-
Crecimiento celular
giotensina 11, conserva intensa actividad b iolgica,
La angiotensina 11 ejerce una fu ncin mitgena en las clulas
\'asos y de miocardio y puede co ntribuir a la gnesis y evolul .
ACCIONES DE LA ANGIOTENSINA 11 de la hipertrofia cardiovascular. Tambin posee efectos imi
tan tes en el cndotelio vascular. Por todo esto, se ha dicho
J!stil ('nzima ejerce acciones importantes en msculo liso vascu- la hiperacti vidad del sist~ma de reninaangiotensina consti
lar, en cortel...1 suprarrenal, riones, corazn y cerebro, Por me- uno de los fa ctores ms importan tes en la gnesis de la \ 'i
dio de las acciones comentadas, el sistema de renina-angio tensi- lopad a hipenensiva. Pruebas abundantes indican que los iflhQi
n a in terviene de manera decisiva en la regulacin del equi librio dores de la ACE y los antago nistas del rece ptor de angioten
hidruelectrolticQ y (1) la presin ar h! rial. La actividad excesiva 11 (vase adelante) lentifican O imp iden los cambios morfo1-...
d(' dicho ~ i slema puede ocasionar hipertensin y perturbacio- cos (remodelacin) despus del infarto del miocardio, que
nes de la h omeostrt~ia (j e liquidos y electrlitos. otras circunstancias culminaran en insuficiencia cardiaca.
ansina JI Y la saralasina (vase adelante) se ligan por igual a los Inhibidores de la enzima convertidora
subtipos. La proporcin relativa en que estn ambos subti-
?JS vara de un tejido a otro: los receptores A T 1 predominan en de angiotensina
el msculo liso vascular. Hoyen da se utiliza en forma amplia una clase importante de in-
~{ uchas de las acciones conocidas de la angiotensina 11 son hibidorcs de la ACE activos por va oral. Ejemplos de los m,b po-
mediadas por el receptor AT que es un receptor acoplado a la tentes en el comercio son el captopril y el enalapril. Difieren en
;."'Olena G . La unin de angiotensina JI a receptores AT en el su estmctura y farmJcocintica, pero en la practica corriente puede
msculo li~o vascular activa la fosfolipasa C y genera nositol utilizarse de manera indistinta el WlO o el otro. Los inhibidores de
aisfosfato y diacilglicerol (cap. 2). Los fenmenos comentados, la ACE dismillu)'enla resistencia vl1K\llar ~istmit.:l sin a;elerar la
que suceden en trmino de segundos, culminan en la contrac- frecuencia cardiaca, y estimulan liJ n<ltrinresis. Como ~e de,~crihi
cin del msculo liso. en los caprulos 11 }' 13 son eficaces para tratar la hipertensin, dis-
La estim uladn del crecimiento vascular y cardiaco por la min uir la morbilidau y la mortalidad en la insuficiencia cardiiJCiJ
.angioten sina TI es mediada por otras vas, quiz por cinilsas de yen la d isfuncin del ventrculo izquierdo despus de infarto del
m asina que actan o no como receptores como la cinasa de ti- miocardio, y retrasar la progresin de la ndropata diabtli<,:u.
rosina Janus Jak2 y, la mayor transcripcin de genes especifica s Los inhibidores de la ACE, adems de bloyulur 1u conversin
cap. 2). de iJngiotensina Ten TT, tambin inhiben la degradacin de otras
El receptor AT posee una estructura y una afinidad por la sustancias, que incluyen hradicinina, sustancia P)' encdalina~ .
angiotensina II semejantes a las que muestra al nivel de receptor La accin de tales inhibidores para anular Id melubulislUU lle
AT I . Sin embargo, a diferencia de 10 sealado, la estimulacin de bradicinina contribuye en forma Iloluble a su accin hipotenso-
los receptores AT 2 causa vasodilatacin, que podra antagonizar ra (fig. t t -5), '1 al parecer son la causa de algu nos de los efectos
la vasoconstriccin que es consecuencia de la estimulacin del adversos como tos y angioedema.
ret:eptor AT . La vasodilatacin mediada por el receptor AT 2 al
parecer depende del xido ntrico (NO) y pudiera participar la
va del receptor Bl de bradicinina-xido ntrico-cGMP. Antagonistas del receptor de anglotensina
Los receptores AT> estn en gran nmero en todos los teji -
dos durante el desarrollo fetal, pero son menos abundantes en Se cuenta con potentes antagonistas peptidos de la accin de all-
el adulto, en que se expresan en cantidades suficientes y gran - giotensina II y el mejor conocido es la saralasina, agofil~cla pllr-
des slo en la mdula suprarrenal, tejidos de rganos de repro- cial. El frmaco disminuye la presi6n arterial en sujetus hiperten
duccin, endotelio vascular y zonas del cerebro. El nmero de sos, pero puede desencadenar respuestas presuras ell particular
receptores AT z aumenta en cuadros patolgicos como la insu- cuando las concentraciUllCS cin:ulunles de angiotcnsina TT son
ficiencia cardiaca y el infarto del miocardio. Las funciones de pequefi.as. Debe administrarse por va endovenosa, ra;<,n por la
dicho receptor al parecer incluyen el desarrollo de tejido fetal, cual se utiliza slo para fines r.le inwstigacin en la hipertensin
inhibicin del crecimiento y la proliferacin, diferenciacin ce- que depende de renina y otros estados hiperreninmicm.
lular, apoptosis yvasodilatacin . Poseen inters muchu mayor los anl,lgonista s 110 flptidos
del receptor de angiotensina II (AREs; Imgio/;n:;in receptor
blockers). Despus de ingeridos, losartn, valsartn, eprosar-
tn, irbesartn, candesartn, olmesartn y telmisartn son
INHIBICION DEL SISTEMA antagonistas competitivos activos, potentes y especlcos, de los
DE RENINA-ANGIOTENSINA receptores AT de angiotensina. La eficacia de ell08 <::n la hiper-
tensin es semejante a la de los inhibidor<::s de la ACE, pero se
Ante la importancia del sistema recin sealado en enfermeda- acompaan de una menor incidencia de tos. A semej anza de los
des cardiovasculares, se han realizado intentos importantes por inhibir.lures de la ACE, los ARB lentifiCiJnla evolucin de la ne-
la obtencin de frmacos que 10 inhiban. Se dispone ahora de fropatia diabtica. Los antagoni stas tambin son eficaces en el
gran variedad de agentes que antagonizan la formacin o la ac- tratamiento de la insuficiencia cardiaca )' constituyen unu ulter-
cin de angjotensina II. Algunos de ellos bloquean la secrecin nativa til si BU se luleran en (orIlla adecuada los inhibidores de
de renina, pero los nuevos inhiben la conversin de angiotensi- la ACE. A semejal17..a de estos ltimos, son tolerados de modo
na I en II, bloquean los receptores AT y angiotensina e inhiben satisfactorio, pero no deben adminislrar~e a individuos con 11(' -
la accin enzimtica de la renina. fropata no diabtica, ni a mujeres enbant:Ludas.
Los antgonistas no pptidm del receptor de angiorensina 11
actuales muestran selectividad por el receptor AT. El uso durade-
Frmacos que antagonizan la secrecin ro de tales frmaco s desinhibe la secrecin de fI-'lIina e incrementa
las concentraciunes de angiotensil1a JI circulantes; por esa razn,
de renina
puede haber una mayor esti111ulaci6n de los receptores Al 2, si-
Algunos medicamentos que interfieren en el sistema nervioso tuacin que puede ser importante, porque h an surgir.lo datos de
simptico inhiben la secrecin de renina, 'i entre los ejemplos que la activacin del receptor recin mencionado origina '~J.sodi
estn la cJonidina y el propranolol. La primera inhibe la secre- latacin y otros efectos beneficiosos. Para fines de investigacin se
cin de renina al disminuir la actividad de nervios simpticos cuenta con antagonistas del receptor AT 2 como PD 123177, pero
en riones, accin mediada por estructuras centrales del sistema por el momento no tiene aplicaciones en seres humanos.
nervioso y tambin pudiera ejercer una accin intrarrenal direc- Los beneficios clnicos de ARB son similares a los de los inhi-
ta. El propranolol )' otros agentes que antagonizan los adreno- bidores de ACE, pero no se sabe si un grupo de frmacos posee
receptores ~ actan al uanular~ los receptores ~ in trarrenales y ventajas netas en comparacin con el otro. Las combinaciones de
extrarrenales que participan en el control nervioso de la secre- frmacos en que se mezclen un inhibidor de la ACE y un ARB,
cin de renina. poseen varias ventajas posibles, y son obieto de investigaciones.
298 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liMl
!
incremento de la re ni na pl:l...:n atica, el aliskiren suprime la ac-
1iv iJau de d(.:hu enzima y disminuye la presin arterial (efecto
I
~
que depende de I ~ dosiS) en forma similar a los inhibidores de
lu ACE (f'ig. 17 3) . La inocuidad y tolerancia del ali skiren al ~
"
p:lrecer son similares a 13~ de los an tagon istas de angiotcl1sina
y al placebo.
La inhibicin del sistema de ren ina-angiotensina COIl lnhibi- ~
,
~ -40 ~
_ CININAS
BloslNTESIS DE CININAS
nasas que acta n en los sustratos protenicos llamados ci n i n~
Las clnlnas son pptidos vasod ilatadoref. poten tes sinte tizados genos. El sistema de calicreina-cinina tiene algunas caractersticaf
por la accin de en1.ims conocidas como calicrc[nas o d ninoge- en comn con el de ren ina-angiotensina
CAPTULO 17 Pptidos va~activos 299
Efectos en glndulas endocrinas y exocrinas Los estudios en ratones a los que se eliminaron los receptores 8
funcionales sugieren que estos ltimos participan en la respuestz
Como se mencion, las precalicrenas y las caHcrcinas estn en inflamatoria y pudieran ser importantes en Jos efectos a largo plazr
algunas glndulas, como el pncreas, y adems rio nes, nles- de cminas, como la sntesis de colgeno y la multiplicacin celub:::
tino~, glndulas salivales y sudorparas, }' pueden ser liberadas A diferencia de ello, los receplores 82 tienen una distribucin mur
en los lquidos que ellas secretan. No se conoce la funcin de las amplia, lo cual concuerda con la multitud de efectos biolgicos qtr
t'u'Limas en tales tejidos; estas (o las cininas activas) pueden di- son mediados por tal estructura. Los receptores B2 estn acoplacb.
fundir desdt: los rganos hasta la sangre y actuar como modula- a la protein3 G, y su unin con el agonista pone en marcha mJ:;.
dor!:S locales de la corriente sungune:l. I.as cin inas tienen dichos pIes fenmenos de transd uccin de sei'lales que incluyen moviliza.
:feclos intensos en el msculo liso y lambi~n mndlllan el tono de cin del caldo, tr,,nspo rte de cloruro, formacin de xido ntrico
conduclos salivales y pancreticos e in tervienen en la regulacin aclivacin de fosfolipasa e y A 2 Y de adenili1ciclasu.
de la motilidad gastrointestinal. La.<; cin i ml,Q tllmbin influyen en
d transporte de agua. dec t rl i llJ~. glucu:.a y am inocidos a fra -
r
v ..Id epitdiQ pueJen regular ti transporte de esas sustancia); METABOLISMO DE CININAS
en ti tubo Jigestivo y riloncs, Por ltimo, las calicrenas pueden
irHervcnir en la activadn fisiolgica de algunas prohormonas Las cin inas ~e m etabolizan rpidamente (su vida media es mt'
r
illduida la proinsulina la prorn:nina, nm de 15 s) por exopeptidasas o endopeptidasas inespedfias
lIamadlls comnmente dn inllsas. Se ha n defmido con precisi
dos cin inasas plasmticas. La cininasa 1, que al parecer se sintea
Participacin en la inflamacin za en el higado, es una carboxipeptidas.1 que libera el residuo r -
Desde hace m ucho se sabe que la bradicillillU prm.luce los cuatro gininico en el radical carboxilo te rm inal. La dninasa 11 aparea'
~igl1\)~ c!sims de I~ i ntlnrnacin: rubor, calor local, h inchazn y en el plasma y en clulas del endotelio vascular en todo el cuero
dolor . .Estas se generan con rap idez desput!:s de I~sin de tejidos po. Es idntica a la enzi ma convertidora de angiotensina (Aa.
>' desempcflan una funcin importante en la gnesis y la perpe- peplidil dipeptidasa), que se expuso en prrafos anteriores.
tuacin de tales procesos inflamatorios. cininasa n inactiva las cininas al sepa rar el dip ptido fenila laru.
arginina en lO! te rm inaci n carboxilo. A semejanza de la angia
te nsina r, la bradicin ina se hidroliza en fo rma casi total dura;
Efectos en nervios sensitivos un solo paso por el lecho vascular de los pulmones.
~
d~ ANP, pero circula en menor concentracin.
"l" ~
8NP l~ fp: , Vil!
El I'ptido natriurrico de tipo C (CNP) est compuesto de
22 am inocidos (fi g. 17-5) Y se sita predomina ntemente en d
eu . ~Iy.
1i...~~~ sistema n~r vioso central. aunque tambin puede estar en otre:.
IIQ Ar Q Arg ,_
""", / .
tejidos como el endotelio de vasos, los riones e intestino. ~"
se le ha de lectado en concentraciones importan tes en la circula-
cin. Dicho pptido tiene menor actividad natriu r tica y diu~
rica que ANP y ENP, pero es un vasodi1atador potente y pudiera
intervenir en la regulncin de la resistencia perif rica.
La u rodilatina se sintetiza en los tbulos distales de los rio-
nes por el ~ procesami e nto ~ alternativo del precursor del ANP_
Desencadena en forma potente natriuresis y diuresis y por el
eNP """" acta como un regulador parac rino de la excrecin de sodio
agua. Tambin relaja el msculo liso vascular.
FIGURA 17-5 Estruct Urili de los pptidos natriurl ico auricu lar
(ANP); nan!urtlco c~rebra l (BNP) y natriurtico de tipo e (CNPI, En ver- Farmacodinmica y farmacocintica
de se sei'lala n las secuencias que son comunes a los tres pptldos.
Gly:; glicina; Phe '" fenila lanlna; Tyr '" tlroslna; Lys = lisina; Gln '" g lma- Las acciones biolgiC'dS de los pptidos natriurticos son mediadai
mina; Cys. cisterna. por la "'asociacin" con receptores especficos de gran afin idad
que se encuentran en la superficie de las celulas ~ efectoras". St
han identificad o tres subtipos de receptores llamados ANP",
misma estrudurd que ANP, con una extensin de cuatro am i- ANP !I Y ANP e El r~ceptor ANP A consiste en una proteina <ut'
noicidos t:! n d extremo N-. abarca toda la membrana)' que tiene 120 kDa, y su actividad
La ANP provkne del extremo carboxilu de un Im~cllr~ or co- enzimatica est vinculada con su dominio intracelular. Sus b-
mun llamado preproANP. El pcplido natriu rtico auricular se gandos primarios son ANP y BNP. El receptor ANPs tiene er
sintetiza de manera principal en clulas de 1u aurcula cardiaca, tructura similar al de ANP A' pero su ligando primario al parece
pero tambin lo huce en d miocardio ventricular, por neurOllns es el CNP. Los receptores ANP A Ya ANP s' pero no el ANP c' sea
en los sis l ema~ nervioso central y perifhico, y en los pulmones. las enzimas de la familia de las guan ililcidasas.
El estimulo mis Ilotablll pllra la libemcin (le ANP desde el Los peptidos llatri urticos tie nen una vida media breve en b
corJ.l,n es la distensin o eSTiramiento au ric war a travs de los circulacin. Se m etabolizan en los riones, hgado y pulmones
m nduclOS fnicos mecanosensiblcs. La liberacin de ANP tam - por la endopcptidasa neutra, NEP 24.11. La inhibicin de esu
bin aumenta por la expansin volumctrkll, 1,1cambiar el suj eto ltima hace que aumen te n en la circul<lcin las concentraciono
de la pusicin de hlpediacin a la de decbito, y con el ejercicio. de pptidos natriureticos y haya mayor natriu resis y d i u res~
Lu liberaci n de AN P tamh'n puede inuelllenlarse por estim u- l.os pptidos ta mbin se eliminan de la circulacin al unirse JI
lacin simpatica IXlC medio de adct'nurreceplOres U I.~ ' endotelinas receptores ANP e en el endotelio vascular. D icho receptor se une
a travs del subtipo de receptor ET A (vase adelante), glucocor- a los peptidos natriu reticos con igual afinidad. El receptor r d
ticoidl'~ y vasop resinas. La concentracin plasmticn del pp- ppt ido a l unidos so n internalizados. El pptido es degradada-
lido ;luricular aumenta en varios estados patolgicos como la por mecan ismos enzimticos y el receptor vuelve a la supcrficir'
llSuficiencia GlrdiaCB, aklostcronismo primario, insuficiencia rellal celular.
crnica )' slndro mlt de Sff.reci n inupropiada de hormona anti- La admin istracin de BNP en la fo rma de n esi['ilid a (cap.
d iurtica. 13) en individuos co n insuficie ncia cardiaca grave in cremenu;
La administracin del pept irJo nl\triurtico auricular inere- la excrecin de sodio y mejonlla hemodinmica. Sin embargo.
mcnlu en forma rpida ~ in l en ~a la ~crcci n de sodio y el flujo dicho peptido se ha adm in istrado en goteo in travenoso cons-
de orina. Aumenl l filtracin gl om~ rular, con cambio~ peque- tante, y ha originado dao renal letal. La ula ri tida, que es la
'l!~S o sin ellos el1 el Oujo sungunco renal, de tal forma que au- forma sintt ica de la urodilatina, ejerce efectos beneficiosos en
mentlla {rocCn de I1lt raCn. La natriuresis inducida por ANP ri ones y aparato cardiovascular en individ uos con insuficien-
provienlt del incrementu en la fi ltracin glomerula r y disminu - cia cardia ca descompensada o cirrosis con retencin de sodio..
cin Cl1la reso rcin de ~odio en el t(bulo proximal. Asimismo. Tambin es necesario administrarla por goteo endovenoso.
el ANP Inhibe la secrecin de re nina, aldmlernna y vasopresina, Una estrategia ms promisoria pudiera ser utilizar frmaco.
cambios <ue tambin put.>dcn illlensificar la cxcred n de sodio que inhiban la endopeptid asa neutra q ue se ocupa de la degea-
CA I'{TUJ.O 17 PpidoSV3S0aCtvos 303
4.Jcin de ANP, situacin que se comenta en lneas siguientes grandes de ANP y BNP; este IllHmo ha terminado por ser un
en el apartado de Inhibidores de vasopeptidasa. Los sujetos marcador diagnsticu )' pronstico de la enfermedad mencIo-
con insuficiencia cardiaca tienen concentraciones plasmticas nada.
INHIBIDORES DE VASOPEPTIDASA - - -- - - -- -- - - - -
Los inhibidores de vasopeptidasa son una nueva clase de frmacos El omapatrilat, sampatrllat )' fa.ddotri lat son tres de los inhi-
con efectos cardiovascuJares que inhiben dos enzimas de meta - bidores de vasopcplidasa sintetizados en forma reciente. El prime-
ioproteasa, NEP 24.11 Yla enzima convertidora de angiolensina; ro, al cual se ha presmdo Illa)'o r atencin, dislllillll y~ la p r~'s i lI
dios incrementan en fo rma simultnea las concentraciones de arterial en modelos animale.~ de hiptrten~ion y tamhitn ..n pacien-
pptidos natriurticos y disminuyen la formacin de angiotensina tes hipertensos; asimismo, mejora la funcin cardiaca en persoMs
JI. Como consecuencia, incrementan la vasodilatacin, reducen con insLlJlciencia del corazOll. Por desgracia, el omapatrilat cau~a
b vasoconstriccin y aumentan la secrecin de sodio, lo cual a SLI una incidenci,l grande de (lngioedcma adems de to, )' llnln'os. )'
\~l am inora la resistencia vascular perifrica y la presin arterial. no se ha aprobado su uso clnico.
ENDOTElINAS - -- - - _....._............._ - -- - - - - - - --
El endotelio puede generar diversas sustancias con actividades l.a expresin del gen ET- I se intensif'iG\ por f,KtOI"L'S de cre-
\"asodilatadores (PGI 2 y xido ntrico) y vasoconstrictoTaS; estas cimiento}' citocinas, il1cluido el fuctor ~ tran~torm a nt e de creci
ltimas incluyen la familia de la endotelina, pptidos vasocons- miento (TGIl.~ ; trmzsforml,zg growtlt factor-m y la intedeIJ r.in~ I
tricto res potentes que fueron aislados en forma original de clu- (IL-l) , sustancias vasoactivas que inc1u)'cn angiotcnslna 11 y V3S0-
las del endotelio de la aorta. presilla, y cargas ll lccJ licus. Su expresin es inhibida por d xido
nt rico, la proslacicJina y d pepti{lo natriurtko lIuricuhlf.
L..1 eliminacin de endotelinas desde la circLllacin es rpida y
Biosfntesis, estructura y e liminacin en ella inte....iene la degradacin enzimtica por NEP 24.11 )' b
eliminacin por d receptor ET n.
Se han identificado tres isoformas de endotelina: la descrita ori-
ginalmente (ET- l ), y dos pptidos similares, ET -2 Y ET -3. Cada
isoforma es producto de un gen d iferente y se sintetiza en la Acciones
fo rma prepro, que es modificada hasta obtener un propptido
y despus el pptido maduro. La preparacin hasta los pptidos Las endotdinas ejercen amplias acciones en el organismo. En pM-
maduros se produce por accin de la enzima convertidora de ticular, causan constriccin que depende de su dmi .~, en muchos
endotelina. Cada endotelina es un pptido de 21 aminocidos de los lechos vasculares. La admini.~tr<1ci(,n endovenoM de -;,T - t
que contiene dos enlaces disulfuro. La estructura de ET- l se disminuye en forma rpida y transitoria la presin arteria], se-
muest ra en la figura 17-6. guida de incremento dUTll(lero. La rt'spuesta depresora e5 come-
Las endotelinas estn d istribuidas de manera amplia en el cuenda de la liberadn dt prostacidini1 y oxido Ililricn, por el
o rganismo. La predo minante es ET-I, secretada por el endote- endotelio \'3scular, en tanto que la respuesta presora proviene de
lio vascular. Tambin la producen las neuronas y los astrocitos la contraccin directa del msculo liso vascular. L1s elldllll'l i n.~
en el sistema nervioso central, y cndometrio, mesangio renal, tambin ejercen acciolles inotrpica y crono trpica positivas y di-
clulas de Sertoli, epitelio mamario y otras clulas. Los princi - rectas en el corazn y son potente.~ va.<,()const r ictore.~ corn llr i tl~.
pales productores de ET -2 son los riones e intestinos, en tanto Actan en los rijlones hastil C lu~r va!>OCunslriccin, y di:;minuir
que ET-3 se le detecta en concentraciones mximas en el enc- la filtracin glomerular y la excrecin de sodio r agua. En el "pa-
fa lo, pero tambin en el tubo digestivo, pulmones y ri i'lones. rllto respiratorio causan contraccin potente del msculo liso en
Las endotelinas estn presentes en la sangre, aunque en con- trqLlea y hronquios. Las ~n dnte1in; s inZerilCtan con algunos sis-
centracin pequea; al parecer actan en forma local por un temas endocrinos, e intensifican la secrecin de renina, aldosteron<1,
mecanismo pa racri no o autocrino)' no como hormona~ circu- vasopresina y pptido natriu rtico auricular. Talllbi~n lIlUI;'~tnl ll
lantes. d iversas acciones en los sistemas nerviosos central y ptrifrico,
tubo degestivo, hgado, \'Ias urinarias, aparatos reprod uctores
masculino y femeni no, el ojo, el sistema locomotor y la piel. Por
ltimo, ET -1 es un potente mitgeno de clulas de msculo liso
vascular, miocardiocitos yclulas de mesangio glomerular.
Los receptores de endotelina estn distribuidos en forma
amplia en el cuerpo. Se han clonado dos subtipos de recep!Ores
leu As> 1... lIe Trp e de endotelina, llamados ET A Y ETs Y se han definido sus se-
cuencias. Los receptores ET A muestran gran afinidad por ET- l
FIGURA 17-6 Estructura de la endotetina-l hum<ln <l. )' poca afinidad por ET -3}' se encuen tran en clulas de msculo
Cys'" cisterna; Lys '" lisina; Tyr '" tirosina; Phe = fen ilalanina. liso, en las cuales media n la vasoconstriccin (fi g. 17-7). Los
'"'
304 SECCi N IV Frmaws con acciones importalltes en 1'1 mu~cll l(1liso
-Fuerras de Fueris de
cizaHamienlo grandes
Sangre Angiotenslna 11 NO
CitOOf'\89 PGt.
Trombina ANP
Endotelio ECE
ProproET l ---+ ET-! gra nde ---+ El-,
vascular
El-1 NO PGI 2
Intersticio
ET,
o
Vasoconstriccin vasodilatacin
Proliferacln Antfpro liferacin
Msculo
liso vascular
o
o
FIGURA 177 Generacin de la endotelina-l (ET- 1) en el endotelio vascular y sus efectos directo e indirecto en clulas de msculo liso, medlacb
por los rp.ceptores ET ~ Y ET S" ANP, pptido natri urtico ~uricular; ECe, enzima conve rtidora endotellal; NO. xido ntrico; PGI:. prostaglandina 12,
rtce p tore_~ FT 11 tienen nfinidades casi iguales por ET-l y El -) Los mecanismos de transduccin de sciales desencadena,
Y estan mas bien sobre cl ulas del endott!lio vasc:ular, sitio en por la unin de ET -1 a sus recepto res vasculares incluyen la 5-
el cual median la liuerudn de PGl 2 y xido ntrico. Algunos timulacin de fosfo lipasa e, fo rmacin de inositol trisfosfato
receplOres ET g tambien estn pre!\erll es I!n clu las de msculo liberacin de caldo desde el retculo endoplsmico. todo lo
liso y median la vasocollslriccin. Ambos subtipos de recepto- culmina en vasoconstriccin. En cambio. la estimulacin de
re~ pertenecen a la familla de ell os COIl un dominio transmem- sntesis de PGlz y de xido ntrico hace que disminuya la c<
bru rm spluplc acoplndos a protenas G. centracin de calcio intracelular y surja vasodilatacin.
============~===~ - .. ~-- ~~
CAPiTULO J 7 Pptid us vasuacl ivos 305
-
- - - - - - - - - -- - ~
'U9WplS ap lm!U ,{ nu ![npawou.JJp8 cI .Jpu.JJdwOJ 'OIJ lnpUI <lp sywa p\! <lllb (SOP
[1':' e[ UO) %O( <Ir [lllnpnljS;} U!gO[OWOl{ cu n 'O!p.JwOJd u,) . !ld~d a p ) llll!uOIPleJ ,)p e!1!WE) E ;')p OJqtuajW un S<I (ap!Jdad
lIPoX.:Ild soppyOU!UlIl Lf <lp osandmo:> ,l~ d'H!):) >!UJT!lUt! E[ P3JV/3J-311<lS 1I!IIOJP/I1J ~ dll~: o pcuopualll lI?O~ op!ld?d 1'3
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ua) ;}"!U le epeJjs!u!wpe CU!su<l j OJnau lod eppnpOJd C!~';}jj U9pc [ n UI~ .\ 021l W~lsa la JOd llu!sd.Jd ,( opp~ a p U9paJ:><lS n
'1m! E[ Il!UlJ.:nod!l{ el <lp ;}IU<lod I!IS!Uogelul'! u n sa Ol<lW!Jd ap U9PjqlqU! 'e!lUaJn l~Jad!4 'sc]JcsUod!40u;Jpe SIlUO lUlOt
1698l>"ijS) IUcuau!pam JOd ,{ V8tr6ZJtmS so pndyd ou se sUI ;JI' se ung1l Jp U9P;)J;)JS JO(IlW 'JIlln,SEA pEPlIlqeawJad
SCIUU lod sop-e;mboq las uap;md ,LN ;}P ~Jo ld~DaJ SOl Jo.<elU ' U':'!SUOJ IOdL 4 ' UI;U 'UIC IH)OSU A eS IlID IlJp,;J)p.Jd u9]:t1J1
'llJapuod ep!pJ?d el ua ,{ nmnJ al' -nJlp 111 UJ ep"lU1S!UjWpV 'e' !ll wedop U':'!S!lUSU CJIUJIL;1U L!l
P "'P SO jU <l U! sOl \la S<I!l1! las uapand Uy!qtuc.l. ' UOSU!:lfllld ,Jp U9ptlnpolU ,\ U9Pd<lJpOUllUe "l! WJJlod!!.l OlUOJ SJ1UJJod
~w [<l.{ c!ualJoz!nbsJ el 'l'!JllOJ SOJ!1tlildcJ<l1 s'lluailc OlUo:J S;} SUl';))'" .l:lJar" [lUIU aJ [aAIU [Il 1l1IS1UfWPr. JS opunn:) "IlJl;))p:ld
m lI11Ji3!p nd U9pll?lnsaAU! ap aSE) 1I;) SO)UUIly; SOl 'lLLIN 111 U() 1IDO! llU OWlOq llun ui'!.Jwu .\ lu~Hn OSO!.i\JlU EUT~:S!S
1691N 'lL91N '1991N 'E9 16v10d U<ln:H]! a (O -S) IN "'1' ];J ua CIOPCllpOlUO.m;JU o tllOSl lU SU1JJlOJIlau $:1 'S:lUOpUI\; sop
d?d SOBOglUl! UDS sopo 1 'l!'mJ,I)UaOlllW<lt t!J<llJUq e Ue1 <lU<ln CU!SU<llU.m.lU B[ 'SUPlldIL!OJllaU SOJIO ap Ilzue(JillJS V
mb EU!SU<ll01n,) u,)p SelS!UO~e 0P1U:>lqo ueq;)s uillqwe.L ".LN <lp ( 1 le 8 lap UOS .Jnb 'sop
' u9!';)<lPS <l p S\1u~<ll oJd -pyou!we SOWP9 sps sOl Joo epl!lpaU1 sa .L'l ~p Pcp .... !pe IlI;1P
~p emUl e) el <lp <lped ~ .lnb CUCJq lU:>lUsu ell O!lf! WOP 0los ;1ucd UIlJO 'So lUJw!le Jp u 9Psagul1l"P s?ndsap u,:,pcn"J!" e[ 1:
UO;) cuploJd eu n 5<1 ' l N 101d<l~J 1<1 ~CUCJqlUaWSU p.JI SOl U Ul:laJ:laS as so p!1d,;Jd sop sO'"J 'Ol1x oqJn:> OWa.I1XJ p UJ N EUIP:>W
p <ll<llS u ~od a nb ' ~ lmplOJd e e sope[dooe Cl[!wCjl?dns -OJ nHI <lp CP U;11D;1S e J UJ!lUU:l <llLh O!:! IJWCI JO\1W .Jp o pqd.;td
l'
U<I:>;)U;)lJad S;)lOld;naJ soulU]Jd Sop 50'] ,(l.N tJ.N ,IJ.N OlIO .T,N Jp U9pHUJOj el ua!q SJ!lU ClIO!SC"JO U9pClUJUJSUI:..J1
u'8 !S;)P;)S f...iN s'!Jolda:>al <lp SOd !lqns S<lJI UOJp.uop as e[ 'otqS<lllI! ]J U3: "seSOlhJJU S;UOpIlUj"lUl; S\!I JpS;P selun[ sep
'SOJ1l9J!sdnuc SOJCLU1"f} lod -eJ<lq![ tlo.' <lnb 'N ClllP<lWOJ[\;JlI .\ IN "'p 1I9PllllUOJ El UJ u,)!'!
. npo1d 501u S;lllfe(;:w;:s S;llopa01 sOl ua SOPJj;) llll!8!JO pUl s~tu uuu!wnJ lOSlnJ;ld IdP S<lupOC'JLl !POlU SI!I 'OJq<lJ<lJ 1" U']
<lhlU 1l .LN <lp ugp1l1lS!U!Wpe cl<lnb OpllJ1SOlU<lp Cl <lS op 'sopp~
)U<l W 1<1 UOJ ;)IUamSUOJ op<ldse OWO:) "seSOJp <lp osnqe <I -oulwn Sj"S UOJ lN re Jll{!W!S oppd?d u n 'N eIJTpaUlOJn;1U el
lmS up(led ap pep.lwJ.ljU<I el 'ej U<lJjOZlnbs/ e l OWOJ SCJju~wed a U;)]l llOJ U?!qUlcl anb a puIl12 s~w 10SJIlxud un ,)P ,)lJud OUlO:>
stl,,\ ucdplIJed ;)nb U<I SOJIU!P sOJpem U;) 1!U;)I\.I;)IU ! Cl;)!pnd eZ! I.))U!S as "U9perrDJp el U;) ., OI\!lSJfp oql\l p u a U?!qwlll eq\!l
, d E[ 'so:>!u! w edop sema!sls sOl f.. eU1su:)JOJn:m e <lJ1U<I S;) ;)nb oo ns as s;mdsap anbunc ' leJ IU <I) OSO!,U.l U ClU.lIS!S 10JP 011
J U1 sO[n:> U!h UaU<ljApe ,}S eJlu,):> OSOll\.l;')u eW<llS!S id u::! - UaWICu!5!JO OPIlS!l' opjld?(h~XJp!J 1 UII S~ (.L N) IlUTSU;:JjOJ n,)u 1'11
-------~~ ------------ VNISNUOUn:lN _
'SlSall1"lltm.{ SlS;)JO!P
"((:9 'deJ) lUC1!daJde opcwcn
1lSne;) 's:luog)J SO ua '.J.. 5:11t.-I.!Ies sClnpuyfi Sl![ <lp lUJD<lJ:J<lS Il[ CI
"1 OIS ,~ so:>!dyJatO! lU nb sOlOd 50ppnpll! SOl!w 9h ,( l'dSn~U
-nU/l lsa U~!qWl'.L "so!nbuuJ4 SOU !15alU l 'J UII;)SUt. OS![ OIl.;lSI.lW 1"
121],\a eJed SOP!uf) SOPIllS] UOI 9qolde ;)S 501101 ~p OJ:llU1Jd I:I
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"dVJ;)IO!lU!nb Jod II p!:>npUj S!S;} W<I e[ JCl!Iw SOUJ01SCJI SOJIO
U9pIlJ,)Q" e l Jod epElp.lW 5:1 U9IJeeuposl'.A lq ' S;)~ llIIu e s~p;Jd
!saJd;)p el JelllJ j eJed sa[lll.l J X ueJOI!pn d OInb OpP.:l!PU! ueq -sa sll un8[1l so u Ilwn4 saJ;)S ua llpuryOJd U9ISU 9lodq egne~ (
<ll:>aJ sO:>jU)p SO!pmS1 "o[ej~>:>u;) a U;) UeJ10lUOId ,{ leJO u 9 DeJl ;)waod lUlo!)alJlllOpUl Il[! P u n ~a "Slsawa ,{ sll,)snyu ' U9!S 9lJcl91 p
~ pe ns ap s~n dsOlp SOA!PC sOhllXJr~ ,(nlU uos Opi:Zpdl 'pep<l]strc 'Olu:wuepodUloo outrn ~OP;}d~B u;:, 'J[[Ulap ua SIlP!X>U
UU4 JS l)IN opndi1d Ol! JOtdaJOIJ [OIP St!ISlUOSl'lll ll sou n}IV -O:> ou IUIUOI:> odlJ ;lr S:ltlopJe seS.!:I\]p clJ~dtua~~( 1 "scuruP!llbnl
"OPltlJ dp u9pUZm'\OW e l \! OltljSOj)J1IOl!SOU! PP Clp U![!LUUj el <lp ,ll Ulll-wdw! sv w OJqwOI\.U P $" ti \'1?~I1'lsm 1'1
lU,S e e uedoJ1l;)s SO1d Jp sodnqns S/JI S01,1)[N S<llOldJ:lJl "(9 "dEJ) IUJll[IJUUUlJOlj OlUO:;' ,\ OJ]JjllU.J
Jod Sop\! jpaw UOS O:>!J9j]Jad ., [U1IUOI:) ,}A!U 1e d epuelsns OS0AJOIU \'UlJlS!5 P U~ lOg!LUSU'eJl ~p J!AJ<I~ ul<1!pnd anb U,) 'OA! I
;,p SOPOIP 501 <lp ;)lJed uelS 'SOUCUIIll( SOIJ<lS SOl ti!) 'JOjd;)JaJ -sagp oqnl P UJ ., '( Il "du;)) JOSWSU\llIOJ\\<lU OUlOJ el)pe :mb 1:1
. JOd aqulou pepluge UCllSd nw Uy!qwe l 9 V SCU1U1X>J tlJ '{1!ll UOI' OSO I Al~U ClU<I!S!S ]a ua eJ IUan'll.l as d RPUUlSns Ir]
-wu sel 'oSJcqW;) U!S 'oue wn4 0 11lJ?:>ua 101 UOl OIlueU!WOpald eu "sop ! d?d't~:>p uos s'tUl U Dom~u sop sel
jnbUl OI p JOld;):>aJ ,l )l N JO lda:>aJ pp Opp;));)Jd op u eS" p s,) ;Jnb 1I1U!!1 u,) 'op!ld;de::l<lpun un so} d ep utllSns l'1 "1) ,{ y ntJTup
'l9 u elsn s C'] '()lN ,( ~N (1)lN sopelUl'1I OP!S uel( :mb '9 ell OJn;)u sel uos E!HUlej e ;)P SOlqUI;J!lU !WJIO "U \llu o:> 0 nxoqllD
1d \! sO pllldo;)e eu! uP!nbe a p s;)Jolda;)al saJI Jod Sllpe!p.lw OW,UIX3 p U;} 1;)~\,-n<l1 -"I~- X -,) 4J IlpUOIn)<lS t i t1-"+fl!dmo, <lnb '"el[
'iI ,{ V seu!upOlnall se ,( d epUClsns e1 ;Jp SOIlIOpJe sq -luPlnbul lll ap Sop!ldyd ap "lJltlLUllj II I 11 aJ<l u ;J1Jad epuulsns ejs:::r
' - - - - - -- ------------- - - - - - - - -- - d VIJNV.LSnS _ I
OS!] onJ~1;t tU 1;J UOI S;JIUlllJod lU! ~UOP){l uo) ~()J\lWJH Al NQI:) :)3:S 90\
CAP [TULU 17 Pplidosvasoactivos ,)07
A semejanza de I::a calcitonina, CGRP aparece en grandes ca n- Las acciones de CGRP son mediada.~ por dos grupos de sie-
tidades de las clulas C del tiroides. Est distribuido ampliamen- te domi nios trnnsmembrona ll a nla{lo~ CGRP I }' CGRPz. Se han
~ en los sistemas nerviosos central y perifrico, en los aparatos obtenido antagonistas ptplidos y no peptidos de dichos reccp-
.:.:ardiovascular, digestivo y urogen ital. Tambin aparece junto tores. De los productos no pptidos con que se I:ucuta, c1ll1ejor
.:on la sustancia P (vase antes) en algunas de las regiones men- dellnido es BIBN4096BS que muestra afi nidad yespeci fl cic!;-tli
cionadas; y en otras, coexiste con la acetilcolina. notables por el receptor de CGRP en ;e~/; humano/;.
Cuando se inyeCla CG RP en el sistema nervioso central causa Se han acumulado pruebas d~' que la liberacin de CCRP
dectos d iversos como hipertensin y supresin de la alimenta- desde el nervio trigmino interviene de manera rlecisivl en
06n. Si se le inyecta en la ci rculacin sistmica puede originar la fisiopatologla de la membrana. El pptido se libera duran-
hipotensin y taquicardia. La accin hipotensora es consecuen- te ataques de migraa. y d trlllaJlli~'IlIIJ salisfactorio de (!icho
cia de la accin vasodilatadora potente de dicho pptido: en tmstorno con UII agonista selectivo de serotonina norrnilll-':il
consecuencia, CGRP es el vasodilatador mas potente que se ha las concent racio n e~ intracraneal es de CGRP. [n fecha recien-
descubierto. Dilata mltiples lechos vasculares, pero es en parti- te se demostr que BIBN4096BS es eficaz y tolcntdo contra lfl
cular sensible la circulacin coronaria. migrafla.
ADRENOMEDULlNA
la adrenomedulina (AM) se descubri en el tejido de feocromo- Las acciones de la adrenomedulina son mediadas por lu~ re-
a lOma de la mdula suprarrenal de seres humanos. Es un pplido ceplores similllrcs al de cakitollilla acoplado a protena G, cnn
de 52 aminocidos y un anillo de seis aminocidos }' una secuen- siete dominios lramllnelllbrana (CRLR) , que muestra coensam-
cia de amidacin en el extremo carboxilo. A semejanza de CGRP, blaje con los tipos 2 y 3 de una familia dI" proll"intls lIlodifl-
..\...\ ., es miembro de la familia de pptidos de 1.'1 calcitonina. cadordS de la actividad de los receptores (RAMP) y COIl ello se
La adrenomedulina est distri buida ampliamente en el orga- forma un sislema de rcceptor-correccptor. L'I unin de adrl"llU
nismo y su mxima concent racin se localiza en las glndula/; medulina con CRLll al:liva Cs' estimula la (ormacin de cAMP
suprarrenales, hipotlamo y adenohipfisis, aunque tambin se en clulas de musculo liso vascular e intensifica la prodUCCin dI"
detectan concentraciones grandes en riones, pulmones, apara- xido nhrico en clulas endoteliaks. Tambin participan otros
tos cardiovascular y d igestivo. La adrenomedulina en plasma al vas de sealizacin.
parecer proviene del corazn y los vasos. Las concentraciones de A\,'I circulante aumentan durante Id
En los animales, la adrenomedulina dilata los vasos de resisten- ejercicio inten;o y tambin lo hacen en otros estados patolgi-
cia en los riones, encfalo. pulmones, extremidades posteriores cos que im:hlycll hipertensin esencial, insuficiencia cardlac.1 y
y mesenterio, con lo cual surge hipotensin duradera y notable. reMI y choque sptico. No se ha definido la participacin Je AM
Tal situacin a 5U vez o rigina incrementos reflejos en la frecuencia en los estados mencionados, pero en la actualidad ~e piensa qlle
y gasto cardiacos. L'IS respuestas en cuestin tambin se observan dicho pprido acta como antagonista fis iolgico de las acciones
durante el goteo enJovenoso del pptido en seres humanos sanos. de vasocollstrictores como ET l r ongiotensin\ 11. Por las accio-
La adrenOOledulina tambin acta en los riflOnes e incrementa la nes comentadas, l\M podrlo protegl.:r contra ~obrlUrU y k'sin
excrecin de 50dio }' ejerce algunos efectos endocrinos como in- cardiovasc uhues y tambin podra ser beneficioso pan! tratar al-
hibicin de la secrecin de aldosterona y de insulina. En el sistema guno~ lra!itornos en esa misma esfera.
nervioso central intensifica la corriente simptica "de salida".
II (cptores Y_se identifi can ms bien en el ~ i stcm a nervioso central manos. SR120107 A y SR120819A son antagonistas de Y acl\'
y pudierJ.~ parLidpar en el control de la ingesta de alimentos. despus de ingeridos y tienen una accin duradera. BIIE0246
T ambin median la activacin del eje hipotlamo-hipfisis-su- el primer antagonista no pptido con selectividad por el rec~
prarrenales por el ~PY. Los receptores Y6 al parecer no contri- tor Y, .
buyen ten gruuo importante a los efectos f1siolgicos JI' NPY en Ls frmacos anteriores son tiles para analizar la imPOrtaD
seres humanos. cia de NPY en la regulacin cardiovascular. Al parecer, se . .
R~ posible contar mll antagon istas no pptidos selectivos del que dicho pptido no es tan indispensable en la regulacin de
receptor NPY, para investigacin . El primer antagonista de ese hemodinmica en situaciones normales de reposo, pero pue .
tipo (receptor Y 1J. HI HP3226 se estudi con mayol- deten mien- tener mayor trascendencia en trastornos cardiovasculares, indm
to. TI1 vivo tiene una vion media breve. En modelos animales, das hipertensin e insuficiencia cardiaca. Otros estudios sen;
bloquea lJ.s n:spuestas vasoconstrictora y presara al NPY. En- que el NPY puede intervenir en trastornos de la alimentaao.
Ir los anlllgoniMas con $lruduni similar (Y) se encuentran Cnvulsiones, ansiedad y diabetes, y los antagonistas de recepta
nm03304 y TI409/22, los cuales se han estudiado en seres hu- res Y, y Y" pudieran servir como agentes contra la obesidad.
_ UROTENSINA - - - - - - - - - -
La urotensina 1I (U-I I) se identitk originalmente en peces, pero se L1S acciones de u-u son mediadas por un receptor acapl;
sabe que algunas isoformas estn en especies de mamferos, inclui- a protena G conocido como receptor de VT, que est ampbl.
dos seres humanos, ratones, ratas y cerdos, La V-U humana es un mente distribuido en el encfalo, mdula espinal, corazn, mscda.
pptido con 1I aminolCidos, y los sitios principales de expresin de liso vascular, msculo estriado y pncreas. Algunos efecto ~
dicha sustancia en seres luuBanos incluyen cerebro, mdula espi - pptido, incluida la vasoconstriccin, son mediados por la fosir-
nal y riones, Tambin aparece en el pla~ma y el pptido circulante lipasa e, va de transduccin de senales de IP ~ - DAG.
pudiera provenir de manera predominante de los riii.ones. In vitro, l.as modificaciones del puente disulfuro de U-U han gent"D-
U -U es un constrictor potente del msculo liso vascular; su activi- do antagonistas del receptor de UI, y est en fase obtencin
dad d~pende dellipu de vasu y de la especie de la cual se obtuvo. antagonista no pptido, el palosurn.
1~"l constriccin aparece principalmente en arterias, en las cuales A ungue al parccer U -II slo interviene en un grado pequeii
U -U puede ser ms potente quc la cndotelina 1 y la vuelven as el en la salud, se han acumulado datos de que part icipa en enf5-
V"asoconstrictor mas potente que se conoce. Sin embargo, en algu- med<ldes cardiovasculares y de otra ndule. En particular, se
nas situacium's tambien puede causar vasodilatacin. In vivo, posee sellalado que los niveles de U-II plasmticos aumentan en
efectos hemodinmicos complejos y los ms notables son vaso- hipertensin, insuficiencia cardiaca, diabetes meJlitus e insc:-
constriccin regional y depresin cardi:l.ca. En cierta forma, tales ciencia renal. Adems, los datos del primer estudio que uti'-
etCctos se asemejan a los producidos por ET-l. A pesar de ello, al un antagonista del receptor UT en seres humanos, sugieren
parecer no es grande la participacin del pptido en la regulacin el palosurn pudiera ser beneficioso en diabticos con ne;
normal dd tCl!lO vascular y la presin arterial en seres huma nos. pata.
CAPIT ULO 17 P~plidll~ vasoa;1ivm JOIJ
INHI81DORES DE RENINA
Aliski ren Inhibe la actividad cat"ltica de la Dil"tacin arterlolar menor secrecin de Hipertensin
renina aldosterona mayor e)tcrecln de sodio y
agua
AGONISTAS DE VA SOPRESINA
V"sopresina Agonist" de los receptores V, Iy V1l I Vasoconsnlcdn I Choque por vasodilatacin
dearginin"
I de vasopreslna
ANTAGONISTA S DE VASOPRESINA
Conivaptn Antagon ista de receptores V, (y V)
de vasopresina
I Vasod il atac in Uso posible en hipertensin e
insuficie ncia cJldiaca hiponat riemia
I
Relcovaptn: mayor selectividad porel receptor V,
PPT1DOS NATRIURTICOS
Neslritlda Agonista de receptores de pptido Mayor e~crecln de sodio yagua Insuficiencia ca rd iaca'
natriurtico vasodilatacin
INHI81DORES DE VASOPEPTIDASA
Omapatrilat Disminuye el metabolismo Vasodila tacin m"yore)tcr!Cin d e sodio Hlpertemin . insuficiencia cardiaca l
de pptidos natriurtioos y la yagua
formacin de anglotensin 1I
I
ANTAGONISTAS DE ENDOTtllNA
Basen tn Antagonista no selectivo de Va5Odllil\acJn I Hipl?rtl?llsin dI? ilrtl?ria pulmonar
ANTAGONISTAS DE SUSTANCIA P
Aprep itant Antagonista se lectivo de los Antagoniza algunos efectos de la SUSTancia P Prevenci n de niusea ~ vmito
receptores NK, taquicininicos en el sistema neNioso c~n t ra l Inducidos por q uimioterapia
(cantin)a)
.
PD1491 63 Agonist~ d~ receptores centrales Interacta con sistemas Posibi lida d de us o paril trata r la
de neu rotenslllfl dopamfnicos centra les esq u izofren ia y la e nfe rmedad de
Parkinson
Eicosanoides:
prostaglandinas,
tromboxanos, leucotrienos
y compuestos similares
Emer M. Smyth, PhD y Garret A. FitzGerald, MD*
Los eicosanoides son productos de oxigenacin de cidos grasos clula, y 3) el fenoUpo particular ut' clula. Las canu::l:ri!;,Jicas
poliinsaturados de cadena larga. En el reino animal estn amplia- de los eicosanoides sintetizados suele reflejar 4) la fOrlna por- la
mente distribuidos y tambin lo estn en diversas plantas (junto cual eS estimulada la clula. Es p0sible b formld<\n de product()~
con sus precursores). Constituyen una familia muy grande de diferentes pero afines, a partir de precursores distintos del {Cido
compuestos muy potentes y cuyo espectro de actividad biolgica araquidnico. Por ejemplo, los cidos homo-y-IiMI..ko (C20:3-6)
es amplsimo. Ante dicha amplitud de actividades, los eicosanoi - o eicosapentaenoico (C20:5-3, EP Al, generan pmduct()~ difere11te,s
des, sus antagonistas de receptores especficos e inhibidores emi- en cantidad 'l caractersticas, de<1- los qtlf prmienen de AA. Dicho
mticos, y sus precursores en aceites vegetales y de peces, poseen cambio en la formacin de un producto es el ..Jemenlo bsico para
enormes posibilidades de ser usados con fines teraputicos. usar cidos gmsQS obtenidos de peces poiquilotrmio:.:os o de plun
tas, como complementos nutricionales en humanos. Por ejemplo, Id
tromboxano (TXA),porente vasoconstrictor y agonista de plaqlle-
ACIDO ARAQUIDNICO y OTROS tos, es sintetizado a partir de AA, por la va de COX El metabolismo
PRECURSORES POLIINSATURADOS de EPA por esa va genera TXA y compuesto relativamente inac-
tivo. En la actualidad se investigan de manera activa la hiptesis de
El cido araquidnico (AA), o cido 5,8 ,1 1,14-eicosatetraenoi- que la sustitucin de cido araquidnico en los alimentos, por cido
CO, que es el ms abundante de los precursores eicQsanoides, es eicosapentaenoico, pudiera disminuir la incidencia de trastornos
un cido graso de 20 carbonos (C20) que posee cuatro ligadu- cardiovasculares agudos, gracias a efectos que llevan al mnimo la
ras dobles (su frmula es C20:4-6). En primer lugar es necesario trombosis y las arritmil\.'l, y que disminuycnla tcmin arlcri.u.
que el AA sea liberado o movilizado desde su posicin sn -2 de
los fosfolpi do~ de la membrana, por accin de una o ms Ji-
pasas del tipo de la fosfolipasa Az (PLA) (fig. 18-1) para que
SINTESIS DE EICOSANOIDES
se produzc<ll<l sntesis de eicosanoides. Tres fosfolipasas (como Productos de las sintasas de endoperxido
mnimo) median la liberacin de cido araquidnico a partir de
los lpidos de la membrana: fosfolipasa citoslica (cPLA,); se- de prostaglandina (ciclooxigenasas)
cretora (sPLA 2) e independiente del calcio (iPLA). cPLA: es el Dos isoenzimas peculiares de la cic100xigenasa transforman el
compuesto que predomina en la liberacin inmediata del cido cido araquidnico en endoperoxidasas dc proslaglanrJina. La
araquidnico, en tanto que sPLA, inducible e~ el producto que sintasa H -1 de prostaglandina (PG) (COX-l) se expresa en forma
participa en casos de estirnulacin- sostenida o intensa de la pro - constitutiva en casi todas las clulas. A diferencia de ello, la sin-
duccin de AA. El cido araquidnico tambin puede ser libera- tasa 2PGH (COX-2) es inducible; ,~uexpre~in vara notablemen-
do por la combinacin de fosfolipasa e y lipasa de diglicrido. te con el estmulo. COX -2 es 11n producto gnico inmedi ato de
El cido araquidnico, despus de ser movilizado, es oxigenado respuesta temprana CUyd cantidad aumenta extrilordinilri~111ente
por cuatro vas independientes: las de cidooxigt!nasa (COX), li- por fUfOrzas de cizallamiento, factores de crecimiento, oncoesti-
pooxigena&a, de P450 epoxigenasa,)' la de eicosanoide (frg. 18-1). mulantes y citocinas. COX-l genera prostanoides para "fum:iollfOs
Entre los factores que rigen el tipo de eicosanoides sintetizados de mantenimiento interno" como la citoproteccin del epitelio
estn: 1) la especie de Ipido que acta como sustrato; 2) el tipo de gstrico, en tanto que COX-2 es la fuente principal de prostanoi-
des en la inflamacin y el cncer. No obstante, la diferenciacin
anterior es muy simple; cada enzima participa de modo priva-
'Los HutOffS agradecen la, con tribucion es de los Dre,. Ma rie L. Fo~gh )' Peter tivo en procesos fisiolgicos y fisopatolgicos, pero existen otras
W Ramwell que elaboraron e,te capitulo en la edic in ant nior de esta ob ra. situaciones cn que ambas actan coordinadamente. Por ejemplo,
313
314 SECCION IV f'rmacos con ...cciones importantes en el msculo lisu
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H11 ir M los 100'011,." 'IJ
Radicales libres
Diversos eslfmulOl> iisieos,
quimicos, inllamato /ios y mitgerl06 --+- Fosfolipasa A2
cidos epXleicosatriel'lOicos Isoprostanos
(EET)
9 , 6' ,
~ .~ COOH
FI<iURA 18-1 V~s de la liberacin y del metabolismo dt!! kido a raqu id6nico (AA).
CAPT ULO l B Eicosanoides: prost ug[mdinas, trom bOlmnos, leucutrietlOS y comp uestos similares 31 5
~OOH
cido araquld6nlco
Cic/ooxigsnasa 1COX1
COX2
?71"~ COOH
o~
: j PGG 2 1
OOH
Peroxidasa 1 COX-l
COX2
~OOH CQOH
~
,.o:
O
,,~
~
~
:
OH
' COOH
TXA2
/
(tromboxa no)
/ OH
' il
I PGH,
-------..
~
Hq ~
'?
IJ,'
'r
OH
,J~
-\
PG?
(proatac cUna)
V'Y/'>-..............,/ .
6H
J-r-'~COOH ~OH P1GF
~
HO
"
OH IPGE2 !
HO
,
Jr'-~ COOH
! O :
OH
\
IPGD2
'-
~ ~ ~
HO :
OH IPGFa I
1S_dasoxl\12.14
PGJ2
FIGURA 18-2 Biosntesis de prostanoides. l os nombrE'S de los compuestos estn den tro de rectllgulos.
Algunos productos de la serie del cido araquidn ico tienen droxilo hasta formar la cetona correspondiente. por accin de la
utilidad clnica. El alprostadi.l (PGE 1) puede aprowcharse por dcsh idrogenasa 15-0H de prosl.lglandina . El metabolismo lIHi~
sus efectos de relajacin del msculo liso para conservar permea- avanzado se hace por red uccin L\11, oxidacin 13 u oxiuan ro_
ble el cond ucto arterioso en algu nos recin nacidos en espera de Las metaboli tos inactivos se pueden identifi car y medir en sangre
ser operados del corazn, yen el tratamien to de la impotencia. y o rina por inm unoanlisis o por ~sp cc tromet ria de masas, como
El misoprostol, derivado de PGE1, es una prostaglandina cilo- un "ret1ejo" de la sntesis in vivo JI:' sus cOmptl estos de origen.
protectora usada para evitar la lcera pptica y en combinacin
con la mifepristo na (RU-486), para terminar el embarazo en sus
comienzos. Las PGE1 y PGF10 se utiliza n en obstetricia par.! in- Productos de l. lipooxigenasa
duc ir el parto. El latanoprost y compuestos si mi are~ muestran El metabolismo del cido araq llidnko por p~ rte de las So, 12-,
actividad tpica com o derivados de PGE.o:. y se usan en oftal- 15- li pooxigen a~s (LOX) origina los :leidos hidroperoxieicosat e.
mologa p ara tratar el glaucoma de ngulo abierto. La proslaci - traenoicos (HPETE), que son tramfurmados ni pklamenre en de
c1ina ( PG~. epoprostenol) es sintetizada preferentemente po r rivados hidroxi (H ETE) y en lcucotrienos (fig. 18-3); de estos
el endotelio de va sos y es un vasodilatador e inhibidor intenso ltimos, los ms estudiados son los prod ucidos por 5-LOX que
de la agregacin plaquetaria; se le utiliza para combatir- las h i- est en los leucoci to~ (ncutrfilos, basfilus, eosinfilos y monoci
pertensiones p ulmonar y portopulmomu. A diferencia de ello. tos-m:lcrfagos) y otras clulas que intervienen en 1" inflam acin,
el tromboxano (T XA,) posee propiedades daii.inas (agregacin como las cebadas y las dendr ticas. La via antt'ri or es de enorme
de plaquetas, vasoconst ricd n). Por esa razn, se han sintetizado inlers porque est vinculada con el asma, el choque anafil ctico
antagon istas del receptor de T XA, e inhibidores de su sntesis, y co n enfe rmedades cardiov',.sculares. la estimulacin de dichas
para uso en tr.!sto rnos cardiovasculares, si bien ambos ti pos de clulas incrementa las c oncellt mc ion ~ de caldo Intracelular y
compuestos (salvo el cido acetilsalicilico) an no han demos- origina la liberacin de cido ar;\qllidnico la incorporacin del
trado su uti lidad en seres humanos. Todos los productos natura- oxgeno mole~'ular por 5-l 0 X, 1"11 COl1jUI1TO con una proteiull
les de COX son objeto de metabolismo rpido hasta formar con aclivadonl de 5-LOX (FLAP), y en ese momento genera elleu-
productos inactivos, por medio de h id ratacin {en lo que toca cotricno A4, un epxido inestable (l.TA~ ) . Dicho compuesto in -
a PGI. y TXAz>, o por oxidacin del grupo fundamental 15 hi- termedio se transforma en el dihldroxileucolri(;'no B~ (LTBJ, o ~
~
~ COOH
~ "
cido araqUidn ico,\YP2~ ~ COOH
FLAP 15oLOX \
CYPJA, 4A. 4F
~ ~ _ __ ~
9t... COQH
~
~ ~asa de LTA4
Sintasa deLTC
y
/ I L.TA4 I OH OH
OH
, ~COOH
r r
~ COOH -
r
C _ CsH l1
,
S- Cys - Gly '" I LTB 4 1
f LTC4 1 ~111
l
- OT
OL
, OH
1:'LTD4
eH
~
:
11 S - Cys - Gly
11 Dipeptidas a ~COOH
,
OH
~C5H11~ - Cys
I , I:~E~ I
FIGURA 18-3 6iosintesis de leucotrienos (Ln. Se ha ca lificado colect ivamente como cisteini l (eys) Ll , a los leucotrienos l Te" LTD. Y l TE . FLR'
protelna actlvadora de 5-LOX; GT, g l ut~mi l transpeptidasa; GL, g luta rni l leucotrienasa. *Productos ad icional es incluyen S, 6-; 8, 9-; Y 14, 15- EET; Y 19-
18-, 17-,y1 6-HETE.
conuga con glutatin para generar leucolrieno C4 (LTC), que es reoqu mico, 15R-HETE puede ubtenerse por la accin de COX,_
someTido a degradacin seriada de la fraccin glutati6n por parte acetilado por cido acetilsaliclico y transformado ulteriorm
d" p"ptid;~;~, para general' LTD i YLTE 4 , Los tres productos men - en los leucocitos por accin de 5-LOX, en 15-epi-LXA i o 15
cionados han si do denominados cisteinilleucotrienos. Los II:'\1co- LXB 4 , las llamadas lipoxinas activadas por cido acetilsalidti.:l
trknos son 1cncrados predominantemente en los leucocitos, pero 12-HETE, producto de 12-LOX, tambin puede ser som
clulas no leucocticas (como las endotcliales) que expresan en- a redisposicin molecular catalizada, hasta la fo rma de , .
li..llH1S de la va de 5-LOX/FLAP p\1edl:m captarlo.~ y trandormJ.r epoxihidroxi eicosatrienoicos, llamados hepoxilinas. Los ,
LTAJ derivado (k' leUC()(jt~, en un fenmeno llamado biosntesis puestos mencionados se pueden obtener in vitro, y una vez
transcelular. TambiCn se ha demostrado la formacin transcelular tetizados, pueden tener potentes efectos biolgicos; sin emb,
de prost<lgl;ndi ln~; p0r ejempl0, bs celulas endoteliales pueden no se ha definido la importancia que tienen los compuestos
Iltili1.ar IlGH ) plaquetarill pura sintetizar PGI 2. d6genos en las funciones biolgicas del ser humano.
LTC~ y LT D 4 son broncoconstriclores y se les conoce como La~ LOX que estn en las dlulas de la epidermis son difen
los wmponentes primarios de la sustancia de reaccin lenta de de las enzimas "habituales" y al parecer, los cidos araquid'
Jn lIlllfilnxi,1 (SRS-A) . Son cuatro las categoras cn la obtencin y linoleico no son los sustratos naturales para LOX epidrJl,;:ll
ele 1111 f~rmac() C()f'ltra leuc()lrien()~, segn sus m ecanismos, y son: La acumulacin epidrmica de 12R-HETE constituye una cara
lus illhibidores de la enzima 5-LQX; antagonistas del receptor de terstica de la psoriasis e ictiosis y est en fas e de investiga;
leucotrieno; inhibidores de FLAP e inhibidores de fosfolipasa Az. para tratar las dos dermatosis proliferativas mencionadas.
LT A1 , pr0ducto principal de S-LOX, se puede tran sformar
en las plaqLlctas pOI' mediacin de 12-LOX, en lipoxillus LXAi y
LXB~. Los dos mediadores tambin surgen por medio del meta-
Productos de epoxigenasa
bolismo por parte de 5-LOX, de 15-HETE, produclo generado a
SIl vez del metabolismo por medi o de 15 -LOX-2, del aeido ara- Isoenzimas especficas de las monooxigenasas micros ~
quidnico. La 15-LOX-1 prefiere como sustrato al cido linoleico del citocromo P450 transforman los AA en cidos hidrl
pn rn (OrrTH\1' ci dn 15S-hidrnxioctadecudienoico. El ismero este" o epoxieicosatrienoicos (figs. 18-1 y 18-3). Los productos son :!l
CAPfTUlO 18 Eicosanoides: prostaglan di nas, tromboxanos, leucotrimus y Wl ll p Lt es tns ~il11i LlI"~s 3 \'
HITE, generado por las hi droxi lasa~ de CYP (CY P3A , 4A y 4F), dicales libres en el lido uaquidnico y lp idm; !\imjlare~. Lo~
y los cidos 5,6-, 8,9-, 11 ,12-, Y 14,15-cpoxleicosatrienoicos isoprostanos son estereois meros de prostaglandinas; dud1,.l
l iT) que se obtienen a partir de la epoxigenasa de CYP (2), que estas ltimas pueden lener lIHldlOS ccntros :lsimt ricn~,
X). La biosntesis de tales productos puede ser alterada por fac- existe un gran n mero <le pnsihle!\ eM~roismeros. No se nece-
ODres farmacolgicos. nutricionalcs y genticos que cambian la r
si ta de COX pa ra la formacin de los isoprostallos, ~ u ill1.ib i-
expresi n de P45Q, Las acciones biolgicas de los EET dism inu- cin con cido acdilsulidlico II otros NSA rn no dt!be altemr la
~ cuando son convertidos a los ci do~ dihidroxieicosatrienoi- va isoprostllku. El mecan ismo de I':pimeri7.adn pri mario C ~
.:os (DHET ) correspondientes, aunque biolgicamente menos l:l peroxidacin del cido araquidnco, por parte de r.l d icllk~
.activ os, por accin de las epoxidohidroxilasas. A d iferenc ia de libres. La peroxidacin se ~ rod llce mientras el ~; idn mencio-
bs prostaglandinas se pueden incorporar las EET y DI JET en nado est at"ul esterifkiHin con In~ fosfo lpidos de la membru-
Jos fosfolpidos, y con ello p ueden actuar como sitios de alma- na. Por lo expuesto, u diferencia de 1(15 prll~ l a .;t.1l1dil1;S , d k hos
.;;onamiento . Las protenas que se unen a cidos grasos intra- estereoisnwros son "almacenados" como parte de la mernlmt-
~e1u1ares pueden fijarse de manera d iferencial a EET y DHET na; ms adelante son d esdoblados por las fosfohpos:Js. d rCIl
Y con ello modular su metabolismo, actividades y sus po5iblcs lan y son excretados ellla Orin:l. lo~ i"")prostanos aparecen en
"blancos moleculares". Los EET so n sintetizados en las clulas cantid ades rel:Jtivamente sr:lltd es (su nivel es 10 YI:(.:I:S muyo r
endoteliales r originan dilatacin en d iversos lechos vasculares en la sangre ren la orina, que las prostllglnndinils derivadas de
;al Kabrir" los conductos de potasio activados por calcio, de gran COX). Ejercen poteotes efectos vasoconstrictorcs cuando se in -
ronductancia, en el msculo liso; lo anterior ocasiona hiperpola- troducen en go teo en el lecho vascular de riones y otros rga
rizacin de clulas de msculo liso y vasod ilataci6n, con lo cual nos, y pueden activar los recepto re~ de prostcll1oid .. s. T,11l1hUn
disminuye la tensin arterial. Pruebas de peso indican que EET pueden modllllu otros aspectns de 1" funci n vascular, que in
pudieran actuar como faclo res h iper palar lzantes derivados duyen las inter:lcciones de adhesin de ku<.:o(tos y plaqueta~
y la angiognesis. Se ha pensado que pm'den cont ribu ir:ll me-
de endotelio, particularmente en la circulacin coronaria. En
canismo fisiopatolgico de las respuestas inflam:ltorias, de una
consecuencia, ha surgido inters por los in hibidores de la epoxi-
manera no sensible a los inhib idores de COX. Una dificultad
dohidrolilsa soluble, corno posibles frm acos <lntitrombticos y
particular par:l iden tificar las posibles funciones biolgi(.:as de
antihipertensores. T ambin se han sealado acciones antiinfla-
los isoprostanos (se ha demostrado que algunos uctuau como
matorias, antiapoptsicas y proangigenas de los EET.
ligandos ocasion:ll~s en los receptores de prostllg!;Uld inas), e.~
que si bi en se necesiTln (1 VeceS grandl:s cOllcentnH.; iunes de
isoprostanos indivi d \ll l e~ para desen;adcJHu llllll rl~s puest;, il!
Isoeicosanoides
vivo se forman simultneamenlc mlliples compue~tos en un
Los isoeicosanoides. familia de ismeros de eicos,moides, se for- en torno de I':st res oxidativo. Se han descrito ismeros de lenco
man por mecanismos no enzimticos, por accin directa de ra- trienos}' EET, lInlogos.
-
-' -
318 SECCI()N 1V Frnlll.cos co n acciones importantes en d msculo liso
~ ~
~D -1 ~,
~~ ,
, +
Act ivacin de Rho
1'Ca'~ --
I
'-.. /' 8
t
1'cAMP
I
, + ____ 8 ____ _ _1
FIGURA 18- 4 Receptores de prostanoides y sus vl"s de emisin de sefia les_fMLP, MetLeuPhe, formilado, un receptor de pptidos pequeos; pu:.
fosfo lipasa e -[:3. Todos los receptores mostrados son del tipo 7-transmembran, acoplados a protena G. Los trminos "relajante", "contrctil" e "
bidor" se refieren a la ca ra cte rizacin fi logentica de sus efectos primarios. ''''Todas las isotormas EP.l se acoplan de G1, pero algunas tambin a
las vas G, o de Gll/ll , RhoGEF, fa ctor de intercambio rha del nucletido de guan ina. (onsltese el texto en busca de detal les.
trad6n intracdular de calcio. Algunos estudios han si tuado a G mitgeno es potenciado por la exposicin de las clulas de mus
en pasos subSl.'cuenles de la vla de cysLTr lo liso a la testosterona, que incrementa la expresin de TP en
Lo~ proslanoide~ estimulan los receptores activados por el clulas de ese tipo de msculo. PGF 2" tambin es vasoconsl:
proliferador de peroxisoma (PPAR), si se allUden ir vitro en un ra, pero no mitgena de msculo liso. Otro vasoconstriclOf5
nmero suficiente, pero no hay certeza de que los co mpuestos isoprostano 8-iso- PGP 20;' conocido tambin como iPF '(llII.
en cuestin alcHncen un nmero suLldente para actuar in vivo puede actuar a travs del receptor 'J'P.
corno ligandos de receptores nucleares endgenos. Las prostaglandinas dilatadoras, y en particular PGI 2 )' PGI!
activan la vasodilatacin al incrementar la concentracin
cAMP y d ism inuir la de calcio intracelular en el msculo
Efectos d e prostaglandinas y tromboxanos predominantemente por medio de los receptores IP y EP4.
Las pro~taglandinas y los tromboxanos ejercen efectos impor- vascular es sintetizada por clulas de msculo liso y de en,
tant~s ~n msculo liso de vasos y de vas respiratorias, gastro- lo, y en este ltimo tipo de clulas, la contribuyente prin;
imesrinales y reproductivas. La contraccin del msculo men- es la isoforma de COX-2. En la microcirculaci6n, PG E2 es
ciunado es nH:'uiadu por la liberacin de calcio, en tanto que los susta ncia vasodilatadora producida por las clulas endo:
efectos relajantes 10 son por la generacin de cAl"rp. Muchos de les; tambin puede actuar con la misma funcin (en partil
los efectos contrctiles de los eicosanoides en msculo liso son como un mediador dominante de la hiperemia inducida ;
inhibidos por la disminucin del calcio extracelular o por me- la niadna, un hipolipemiante), si b ien la importancia de di
dio de frmacos que bloquean los conductos de ese ion. Otros prostanoide en el aparato cardiovascular est en investigad
sitios ef('ctor('s importantes son plaquetas y monocilus, rillO nes,
~i~tema nerviuso o:.:entral, terminaciones de nervios autnomos
2, Tubo digestivo. Gran parte de las prost~glandinas y
prl.'sin\pticos, terminaciones de nervios sensitivos, rganos en- boxanos activan el msculo liso del tubo digestivo. PGE,
docrinos, tejdo adiposo)' los ojos (los efectos en estos ltimos medio del receptor EP3 ) y PGF 2a (por medio de PF) cauSa.
pueden incluir la participacin d(' msculo liso). contraccin del msculo longitudinal, en tanto que PG Fl a
sa la contraccin potente del msculo circular y de modo
bU por PCl l en tanto que P GE~produce relajacin (por
A. Msculo liso
de EP 4). La administracin de PGE1 o de PGF 2a origina .
1. V"SQs. TXA l es un vasoconstrictor poten!!:; tambin es un cos (consltese Farmacologa clnica de los eicosanoides..
mitgeno de las clulas de msculo liso y es el nico eicmanoide prrafos siguientes). Los leucotrienos tambin ejercen ef.
que posee tal efecto, con base en datos convincentes. El efecto contrctiles potentes.
CA PfTUlO 18 Eicosanoidcs: prostaglandina, lrom boxnnos, 1cu(Otno:llU~ y CO!llpuesll\S simJlMci 319
l
G,; t PLC rCa "
J. Carcinogne$is de l colon
FPA.'
"". isoPs G,,;tPlC, t e,1 2-; Defi ciencia en las fases d el parto
t Ateroesclerosis
t FibJOsls cilFdiaca
TP~ TXA, iSOPs G", G\lI1l' GHI' j plC, lCa' \ j TIempo de h~rnorragJa
activacin de Rno
BlT, LTB, Gtu G,; tea! '" J.cAMP Moderada su presin de 1& re~pue~td inflamato ria
12(R)-Hm
(ySlT I LTO, lTC/lTE. GQ; TPlC, T ea ' -, J. Respu esta illJldta y ild~p!ativ~ Inmunitaria de la
permedl!illd~d de lIasos
CySlT1 lTC/lTO, lTE, Gqo' t ple, Tea l . , ! Respucsta inflamatoria '1 fibrtlca de pulmones
'w Ya,~mes hlb,ida~ de Io~ 'f:<:t pto'es de ric:osanoldes e~tn sei'lalad.. cuando ~sl conviene.
(a". C<l1do ;ntr~celular, cAMP. 3'S'monofosf~to dellco de ad enoSlna, PLC, fosfolip:asa C: Isol's, lsopromno.; ISd-PGJ .. IS-de50xl-~''''-PCJ J '
='
merulonefrilis y el rcrhazo de un riMn injertado). las clulas de esteroideo s incrementan itl vivo la liberaciu de norad renalina,
m1lamacin (monocitos-macrfagos) liberan cantidades sustan- lo cual sugiere que las prostaglandma!'i pudieran tener una par-
.:iales de TXA 2. En teora, los inhibidores de la sintasa de TX A. ticipacin fisio lgica en tal proce$O. Por todo lo comentado, la
o los antago nistas de su receptor deben mejorar la funcin renal vasoconstriccin qll" surge Ju rante el tratamiento con inh ibido
en esos pacientes, pero no se cuenta todava con un frJllllco de res de COX puede provenir, en purtc, de III rrr aynr liberacin de
ese tipo para humanos. La hipertensin se acompai\a de Incre- noradrcnalina, y (le 1I1 inhihicin de la slntcsis endolldiul de los
mento en la'sntesis de TXA 2 y de disminucin de la de PGE l y Vilsodilatadores PGE l y PUJ.... Allrblls prostagland inas sensibili-
PGI, en algunos modelos animales, como el modelo de rin :ltIn a lils term inaciones de nervios perifricos, a estlmulu!! dulu-
Golclblatt. Se desconoce si los cambi os mencionados co nstitu- rosos, al intensificilr su e.\:citabilidnd (le membrana terminal. Las
~n facto res contribuyentes primarios o respuestas secundarias. prosl,glandillJ.s tambitn modulan d dulor a nivel cen lwl.
En forma similar, se ha seialado que aumenta la formaci n de COX-l y COX -2 son expresadas en la mdula espinal >, libe
TX..-\, en la nefrotroxicidad inducida por ciclosporirm, pero no r.lll proslaglandinas en reacci6 n I1 t'sthnulns dolorosos p~ ri teri
se ha-corrobo rado que exista una relacin causal. r
coso PGE~ tal ve.. tamhin PGDl , PGI: y PGPla , wnLribuY"n a
la llamada sensibilizlIdII centml, incremento en la e-,:dtabilid ad
D. rganos de la reproduccin de hls neuronas del asta dorsal de la mMula, 10 cunl in t ~ !l s ifI Cil
el dolor, amplla el rea de percepcin dulo rosa y OC<ls ioll,l do lor
l. rganos reproductores de la mujer. Los estudios en ani- proveniente de estmulos antes inocuos.
males demuestran la participacin de PGE1 y PG F~tI en la fase
inicial de fenmenos de lil re produccin como la ovulacin, la
lutelisis y la fecundilci6n, El msculo ut ~rino se contrae po r F. lnflamacin e Inmunidad
accin de PGr la' TX Al y concentraciones peq ueas de PG El; lo PGE l y PG I. son los prostanoides predominanteS que intervie-
relajan PGT 2 y concentraciones grandes de PGE l . PGFltl,junto nen en la infl amacin. Ambos intensitku n extraordinarimneIt e 1.1
con la oxitocina, es esencial para el desencadenamiento del par- formilci6 n de edema y la infrltlllcilI de leucocitos al enimular la
to. En prrafos siguientes se expondrn los efectos de las pros- llegada de sangre illa regin inflamada. Las dos prost agl lI d i nlL~
taglandinas en lil funci n uterina (vase Filrrnacologia clnica de sealadas. por medio de lIctivlIcin de EP z y de IP, respectivamen-
los eicosanoides), te, incrern entilll la permeabilidad vascular y la infiltra cin de leu-
cocito~. TXA" por medio de su ncciIl como ,lgon ista plaquetario
2. rganos reproductivos del varn. A pesar de que en ell- tambin illcr~mellta b s inlemcciones plaquetas/leucocitus.
quido seminal se descubriero n lils prostaglandinil5 y que poseen I.as prostaglandlnas, a pesar de quc tal vez no sean elaboradas
efectos uterotr6picos, lils acciones de ellas en el semen son hipot- por linfocitos, pue<len con tri buir de manera poslti"lI o m:KuliVll
ticas. Lil fuente principal de dichas sllstncias es lil vet;icula semi- il la funci n de ellos, PGEz suprime la re spue~t(\ inmull olgi-
nal; la prstata, a pesar de que su nombre se us para acunar el de ca al inhibir la diferenciacin de los li nfoci tos TI el1 p l a ~ma cito s
"prostaglandinil", y los testiculos. sinteti7.an solamente cantidades secretores de anticuerpos, y con ello deprimen la respuesta de
pequeas_ No se conocen en detalle los factores que regulan la anticuerpos humorales. Tambien inhibe la proliferacin de los
concentracin de prostaglandinas en el plasma seminill del varn, linfocitos T estimulada por mitgeno y la liberacin dc citodnas
pero la produccin de ellas es estimulada por la testosterona. En el por p" rte de linfoc i to~ T HI sensibilizados, La PGE l y d TXA 2
plasmil seminal no se han identificado tromboxano ni leucotrie- tambin pudieran intervenir en el desarrollo de linfocitos T al
nos. Los varones con una concentracin pequea de prostaglan - regular la lpopto~i~ de timocltos Inmad uros. PGD z' product ' I
dinas en el liquido seminal son relativamente infecundos. principal de las clu]ls cl!badas, e,~ un poderoso quimluulrayente
Las prostaglandinils que relajan el msculo liso como la PGE I in- de eosinn.Jos, en lus cuales tilmbin induce la desgranulacin y
tensifican la ereccin del pene al reliljilr el musculo liso de los cuer- la biosintesis de Itucotrienos. PGIJ, lambien induce la quimio-
pos cavernosos (vase Farmnculoga clniCil de los eicosanoides), taxis r la migracin de li nfocitos Tia., ms bien por activacin
de DP2' aunque tambin se ha ddirlid() b i n t ~ rvell ci 6 n de DP .
E. Sistema nervioso central y perifrico No se ha dilucidado la torma en qUt los dos receptores sealados
coord iniln las acciones de PGDl en la infl amacin )' Ia inmuni-
7. Fiebre. PGE, incrementa la temperntu ril co rporal, predomi-
dad. El p roducto de degradacin de PGD 2, 15d-PG Jr en lils con-
nantemente por intervencin de EPI' aunque tambien participa centraciones que se forma n en la realidad hl vivo, I nlllb i ~n p ucde
EPI' en particular cuando se admiIlistrn de manera di recta en activtlr lus eos in filos por medio del receptor DP l (CRTH2).
los ventrculos cerebrales. La ild mi n i ~trac i ll de PGf 2u Y PGI2
exgenas, induce fiebre, sit Ulcin que no ocurre con PGD 2 y
TX A 1 . Los pirgenos endgenos liber.m interleucina-I, lo que a G. Metabolismo de h uesos
su vez estimula la sntesis y la liberacin de PGE,. Dicha s-intesis Las prostaglilnd inils abundan en el tejido del esqueleto y son
es bloqueada por el cido acetilsalclico y otros antipirticos, producidas por los osteoblastos y por clulas hematopoyticas
vecinas. El principal efecto de las prostaglandinas (en particu-
2. Dormr (s ueo). Cuando se introduce en goteo PGD1 en los
lar PGE 2, que acta en EP.J itl vivo es incrementar el recambio
ventrculos cerebrales origina sueo natural (como lo confirma
seo, es decir, estimulan la resorcin y la fo rmacin de hueso.
el anlisis electroencefalogrfico) por activacin de los receptores
La delecin del receptor EP~ en mtones ocasiona desequilibrio
DP y la liberacin secundaria de adenosina, El goteo de PGE 2 en
entre lil osteoc1asia y la osteognesis, con lo cual surge un baliln-
la porcin posterior del hipotlamo origina el estado de vigilia,
ce negativo de la masa y la densidad seas en anim ales de mayor
3. Neurotransmisin. Los compuestos de PGE inhiben la li - edad. Las prostaglandinils pueden mediar lo s efectos de fuerzas
beracin de no radrenalinil desde las terminaciones de nervios mecnicas en huesos y cambios en ellos d urante la inflamacin.
simpticos posganglionares. An ms, los ilntiinflamatorios no L1 delecin del receptor EP4 y la inhibicin de la biosintesis de
~
pros taglandinas, se han relacionado con re tardo de la consoli - carci nognesis. A diferencia de ello, EP3 no interviene en alguu.
dacin de frac turas en modelos animales. Los inhibidores de cnceres o incluso tienc una accin proteclora contra ellos. St
COX tambin lentifican la cicatrizacin del m sculo estriado al vinculado la transactivacin del receptor del factor de creci rnir!ll
interferir en los efectos prostaglandn icos en la proliferacin, la to epid rmico, con la actividad prooncgena de PGE 2
difere nciacin y la fib rosis de miocitos en respuesta a lesiones.
Las prostaglandinas pud ieran contribui r a la dism inucin de la
masa sea que se observa en la menopausia; se ha propuesto que Efectos de los metabolitos de IipooxigenaSl
los antiinflamatorios no esteroideos pudieran tener utilidad te- y derivados del citocromo P450
rap utica cont ra la osteoporosis y evita r la prdida sea en ancia-
nas. Sin embargo, no se han reali7;ldo evaluaciones con test igos Las acciones de las lipooxigenasas generan com puestos que
(le dichas inte rvenciones correctoras. Los NSAID, en particular gulan las respues tas celulares especficas que son importan t.
los qlll:' son especificas para la inhibici n de COX -2, retraS3 n la la infl<1m acin y la inmunidad. Los metabolitos derivados
cicatr17.adn sea en los modelos experim entales de fractura. citocromo P450 afectan las funcio nes de transpo rte de ne'
de manera d irecta o por medio del metabolismo hasta la fo
cin de compuestos activos (vase adelante). Se desconocen
H, Ojos gra n medida las funcio nes biolgicas de los cidos hid roxieil
Los de rivados de PGE y PGF disminu y;m la tensi n intraocular. satelmenoico e hid roperoxieicosaeno ico, pero su potencia -
No se ha dilucidlldo el mecanismo de accin de lul fenmeno, macolgica es impresionante.
pt'TO quid com pre nde u n incremento dt' 1.1 salida del humor
acuoso, de la Cmlm ante rior del ojo, por la vla uvcoemt'ral
A, C lulas hemticas e inflamacin
("t"3S(' Fonnacologia clnica de los eicusuno ides),
LTB~, al actuar en BLT I , es u n po tente quim ioatra)'eme
li nfocllos T, eos infilos, monocilOS y posiblemente clulas
l. Cncer badas; los cisteinil leucotrienos son quimioatrayentes pOI
Ha surgirlo gran inll'rs por la participacin de las prostaglan - de eosinfilos y linfocitos '1': dichas sustancias tam bin ge'
dinas, y en particulur la va COX -2, en la etiopatogenia de los grupos diferentes de citoci nas, al activar cys LT y cysLT de
cin~res. La inhi bicin farm acolgi ca o la delecin gentica de lu las cebadas. En conce ntracion es mayores, dichos leucotn
COX-2 fre na la formacin de tu m ores en modelos de cnceres tambin estimulan la adherl"ncia y la desgranulacin de ea:
de colon, mama, pulmones y otros rganos. Grandes estudios filo.~, la liberacin de cilocinas o qu imiocinas y la formacill
epidmliolgicos en .~eres humanos han ~ealudo que el uso e.~ radicales oxigeno. Los cisteinilleucotrienos ta mbin con
pordico ele anriinflam atorios no t'sleroideos &e acompaa de yen a la inflamacin al incrementar la pl"rmeabilidad endoti
di;minuciones significativas en el riesgo relativo de que surjan y con ello estimular la migracin de clulas de inllamaci&
dich os cnceres y 0 1ros m.s. En individuos CO I! poliposis col- sitio en que ella apa rece. Desde hace m ucho se ha dicho en
niell de !ipl) fa miliar, los inhibiJores de COX d ismitlUyen sig- ma decid ida q ue los leucotrienos intervienen en la patogeni.J.
nificativam ente la forrnaI1 de plipos. Los polimorftsmos de 1<1 inflamacin, especialmente en en fermedades crnicas I
COX-2 se han vi nculado con un mayor riesgo de que surjan al- el asma )' la enteropata infla matoria.
gunos cinceres. Los datos de ulg1.lnos t'st udlos ha n sugerido que Las lipoxi nas ejercen efectos diversos en los leucocitos,
la expresIn de COX-2 ;;e acompafla de marcadores de evolu- incluyen activacin de monodlOs y m acrfagos e inh ibiciD
cin tumoral en cncer de mama. En tejido m amario de ra to nes neutrfil os y eosinfllos, as como activacin de lin focitos.
hembra, .OX-2 es proonc6geno, en tan lo que el uso de NSAID Iipoxinas A y B inhiben la citotoxiddad natural de los linf(
se acompafi,1 I,.k uismlilll cion del ri e~go de cncer mamario en citoltico~.
illujere.. ('n particular el de los tumores con posi tivid.1d de re
ceptores de hormonll~. A pes.1T de los claro~ en apoyo de COX2 B. Miocard io y msculo liso
como la fllt'nlt' predominante de prostaglandinas p roollcge n .1~,
no.~ I11Ul reali udo estudios c1inlcos con asignacin al a7..ar para
,. Aparato cardiovascular. 12 (S)-HETE estimula la prl
d ilucidar silos cfc< to~ anl io llcgenos superiores acaecen con la racin de las clulas de msculo liso en vasos y su migracin..
inhibiCin selectiva COX"2, en com paracin con la accin no concentraciones pequcas; pudiera interven ir en la prolife
selecti va de NSAID. Por lo com cntndn, los da tos obtenidos de de la m iointima que se observa des pus de dao vascular, (1
modclo~ unimalt:S )' de estud i o.~ epidemiolgicos cn humanos,
el cllusado por a ngiop l a .~tia. Su estereoismero. 12(R)HETE
e~ quim ioatra)'ente pero s potente inhibidor de la ATPasa
cnncuerlian en la participacin de COX- l y tamoin de COX-2
en la produccin de pro~t an nides proonc6genos. sodio y potasio en la crnea. Los LTC.1 y LT IJ4 disminuyen
La PGE 2, con~id erada como el principnl pm~ t all oid e proonc- contractilidad del mioca rdio )' la corriente coro naria, lo cual
geno, facUlta el com ienzo, la evolucin y la.~ metstasis twnorales, )' mina en de presin cardiac,1. Las lipoxinas A }' B poseen ef,
pllfa ello se vale de mltiples efectos biolgico~ como incremento vasoco nstrictores coronarios in vitro.
de la proliferacin y UCla a n giognes ~, inhibicin de la ap op to~is 2. Tubo digestivo. Las clulas epiteliales del colon de hu
e intensitic,1 n de la capacidad de invasin celular y de modula - sintetizan LTB4 , qu imioul raye nte de neutrfllos. La mucosa
I cin de la inmunos uprl"sin. F..stn en inve.~tigacin las acciones colon de individuos co n enteropatia infl amatoria contiene
I pruo ncogenas y antioncg('Jlus de otros pros t anoide.~ r ha surgi- tidades sustancialmente mayores de LTB~.
df! T X A ~ como olro posible mediado r procnrcill ge no, derivado
de r..oX -2 de: milcrfugos O de COX de plaquetas. Los estud ios 3. Vfas resp iratorios. Los cisteinilleucotrienos, yen parti
en r,lnne~ con ablacin de los receptores EPI' EP2 n EPi confir- LTC4 y LTD 4, son potentes broncoconstrictores e intensifican
man la dism inucin de la en fermedad el1 mltiples modelos de pcrmt'abilidad microv,lscular, el exudado de plasma y la seaI
CA Pi TULO 18 Ekosanoides: prostaglandin:ls . lrumb())(anos.lc:ucolr iC:l1o~ y wmpuc:slos similarc:s 323
dn de moco en las vas respiratorias. Persisten co ntroversias Lm antiinflamatorios no esteroideos (como indometaci.l1a e
RSpecto a si las caractersticas y especificidad de los receptores ibuprofeno; cap. 36) bloquean la fo rmaci n de prostagland l-
de leucotrienos di fi eren en modelos an imales y en humanos. nas}' tromboxanos al inhibir de modo reversible la activirlarl rle
Los receptores especfi cos de LTC 4 no han sido identificados en COK Los anlii ntlamatorios acostum brados no muestran selec-
[ejido pulmonar de humanos. en tanto que estn presentes los tividad por COX J ni por COX-2. Lus i llh ib idcJfl~;; ~Iecti\'o;; de
, LDT. de a fi nidad grande o pequea.
recepto res de COX2 fueron obten idos ms recientemente, }' en ellos varia $U
grado de selectividad (como ocurra con los frmacos antiguos).
C. Riones Por tal razn, se advierte notable variabilidad entre las personas
(incluso en In mismn persono) en 1.1 selectividad ohtell ida CllTl 1.1
E:asten pruebas slidas de la participacin de los productos de
m i ~ma dosis del mismo antiinfla matorio no esteroideo. El l eido
qx>xigenasa en la regulacin de la funcin renal, si bien no se ha
acetilsalicilico es un inhibidor irreversible de COX. .En plaque
dilucidado su impol1 ancia ex;lCta en el rjiin h umano. En el teji-
tas, clul n~ Sil1 nllc1eo, nu puedl;' almacl;' narse de ll uevo COX- l
do renal son generados 20 HETE y EET. El primero (20-HETE)
(la lmica isofaTlna expresada en plaquetas I11Jdu rJ$), pM merl lo
que bloquea potentemente el canal de potasio activado por cal-
de la biosntesis proteinica. de lo cual resulta inhibicin "exten -
cio en clulas de msculo liso y ocasiona constriccin de las ar-
dida" de la biosln lcsis de TXA,.
terias renales, segn algunos autores, participa en la patogeni a
.Estn en ~'s ludio los agonistas y los antagonistas del recepto r
de la hipertensin. A diferencia de ello. los datos de algunos
EP en el tratam ien to de la fructuru dI;' h ul;'sos y la o.~ lt'lJpo [(js is, 1.'11
tstudios refu erzan la posibilidad de que EET tengan un efecto
tanto que se estudi an los an tagonistas del receptor TP eJ'1 CII.1 IHO
antihipertensor, por sus acciones vasodilatadora y natriurtica.
a su utilldad para tratar sndromes cardiovasculan:s. Tambi('1l se
Se han obtenido como posibles antihipcrtemores nuevos, los in-
investiga la posible eficacia teraputica de la inhibin d irectll
hibidorcs de la epxido hidrolasa soluble, que prolo nga n las ac-
de la bioslltesis d~ P G~ por ml.>di de inhibicin se!cltiva (le
t\'dades biolgicas de los EET. Los datos de estud ios in \litro y
la isoform,1 ind llcible mPGES p contra el dolor y la inllHHaein,
de modelos animales refuerzan la posibilidad de que la epxido
enfermedades ca rrl io\"asculares )' qu imiopre\'encin del cncer.
hidrolasa soluble pueda co ntrolar la tensin arterial.
En sujetos con a.sma leve o moderada se han utilir..ado un nh i-
bidor de 5-LOX (zUcuton) y antagonistas ~ 1t.'C livos del rcc(.ptor
D. Funciones diversas cysLT 1de leucolrienos (zafirluka5t, ruonteluw l )' pnmIllklst;
:\"0 se han dilucidado los efectos de los productos de esta cate- cap. 20), pero han sido menos efi caces que los corticocsleroides
gora en los rganos de la reproduccin. En forma semejante, se inhulados. L;I abuudante informacin COII re!>pecto <1 1<1 pa rti
han sugerido (pero no confirmado) acciones en el sistema ner- cipacin tlt los ll.'uco lricllos 1.'11 eniermedades cardi oVllsc.u"H"t~S
vioso. EI I2-HETE estimula la liberacin de aJdosterona desde la ha ampliado las posibl~s apl i ca ci ol1l~s clinicas de sus mOli ifica -
corteza suprarrenal y media un segmento de la liberacin de d icha dores. En estudius all imall;'s se han obten ido datos antagnicos.
hormona, estimulada por angiotensina 11, pero no la proven ien - y ello dependi dd modelo de l"Ilfcrmedad lIsalio y la molcula
te de la hormona ad renocorticotr6pi ca. Las concentraciones pe- que se buscaba modific ar (S LOX en comparacin con FLAP).
queisimas de LTC~ y las concentraci ones mayores de epxidos Los estud ios gcnicos en humanos han demostrado un vnculo
derivados de cido aruquidllico incrementan la Iiberucin de entre la~ enfermedades cardiovasculares y los polimortlsmos en
hormona lutcinizalllc (LT) y la hormona que la libera. en clulas las enzimas bi osintt icas de lellcotri enos, en pJrri ClllJ1" '; I..AI',
adenolpofisa rias aisladas de rata. en algunas poblaciones.
Por lo comn los antilntlamatorios no esleroideos no inhi
ben la actividad de Iipooxigcllasa en las concentmciones q ue n
INHIBICiN DE LA SINTESIS hibenla (le COX. f)~ 11I.'ch<), los frm acos mencionados, al evit... r
DE EICOSANOIDES la conversin de cido araquidni co por la vla de COX. hacen
que sea metabolizada una cantidad mayor de su strato. por me
Los corlicocstcroides bloquean todas las vas conocidas de la dio de las vas (le lipooxigena......l , lo cual culm ina en una mayor
sintesis de eicosanoides, en parte tal vez al estimular la s n t e~ i s sntesis de leucotrienos infla matorios. Incluso cn las v!as que
de algunas pro teinas inhibidoras. llamadas en forma colectiva dcpelldcn dc COX, la inhibid n de la sntesis de un derivado
anexinas o Iipocorti nas. Inhiben la actividad de la fosfolipa sa A, puede incrementar la de un producto cnzimticamentc similar.
quizs al interferir en la unin co n fosfolipidos y con ello evitar Por esa razn, estn ell fase de obtencin f rmacos que nh hell
la liberacin de cido araquidn ico. COX y lipoox.igenasa.
o HO
COOH
COOH
HO~ # ~&-
HO OH
OH
Alprostadil Prostaglandlna F2a.
(pro staglandina E,) (PGF 2cJ
OH
I
eOCH
o
COOCHa
HO
eH,
H3C OH
OH Carboprost trometamina
HO
(an lo go de prostaglandlna F2u:)
MI.oprostol
(anlogo de prostagtandtna Ell
eOCH
j
O O
/
COOH
HO &- HO~#
OH OH
Olnoproslona Epoprostenol
(prostaglandlna E2. PGE2) (prostacicllna, PGI2l
OH eOCH
H
~
".""I OH 1I0prost
eH,
H
OCH 2C02' &'
Na'
Treprostrinil sdico OH OH
FIGURA 1 8 - 5 E ~tructuras Qumicas de algunas prOSlaglandinas y sus analogos que se usan en clnica.
"freno" protector en los mediadores endgenos de d isfu ncin hembra con deficiencia de COX -l. Es de mxima impo~
canJiuvuswlar y con ello aumenta el numero de cuad ros cardio- en el comienzo del parto la interrelacin compleja entre _
vasculares agudosi;'n personas que reciben inhibidores selectivos la oxitocina. Las rlltas hembras con deficie ncia del receptor S
de COX-2. En tercer lugar ~ utilizun ampliamente (en 1" forma de mostraron un defecto previo al implante del embrin, lo
productos que se obtienen sin receta y dietas en que se imiste explicara algunas de las dificultades de crianza observada
en el consu mo mayor de aceiti;'s de peces de aguas fras), en los animales con ablacin genica de COX-2.
Intentos de munipuluci n diettica (cambiar los precursores de
mlos grasos poH i n.~aturados en los fosfolpidos de la Illembra- A. Aborto
na celular y con ellu modi fi car la sntesis de eicosanoldes).
PCE1 y PGI\(1 poseen potentes acciones oxit6dcas. La cap a~
de las prostaglandinas E y F Yde sus anlogos para terminar el
I Aparato reproductor de la muje r baraw en cualquier fase, al estimular las contracciones ute'
I se ha ada ptado para uso clnico comn. Diversos estudios a
Lo~ estudios en ra!One~ somet idos 11 ablatin gnica ha n confir- mundial han definido que la administracin de prostaglan
mado la participacin dl' las prostaglandinas en la re produccin termina eficazmente la gestacin. Los frmacos de esta cat
yel parto. Al parecer es importante PGF la derivada de COX-l se utilizan para el aborto en el primero y el segundo trimes'
.. n llllutel isis, lo que es compatible con el retraso del parlO ratas para "condicionar" o madurar el cuello uterino antes del a'
CAPiTULO 18 Eicosanoides: pro5taglalldillal, Iromooxanos, leucot ri(nos y co mpll(stO$ similares 325
las prostaglandinas comentadas al parecer ~ablanda n " el cuello B. Facilitaci n del parto
ute rino al incrementar ~u contenido de proteoglucanos y cambiolr
Tn numerabl ~s estudios han demostrado que PGE1 , P (jl~l<, Y sus
las propiedades bioflsicas del colgeno. anlogos dese ncadena n y estimula n efi cazmente el parto. pero
La dinopros ton a es un preparado sinttico de PGE 2 que se PGF2\l1 tie ne la dcima parte de la potencia de PCEl . 1\1 purecer
aplica por va vaginal como oxitcico. En Estados Unidos se ha no existe d ife rencia en la efi cacia de las dos prostaglandin as men-
ap robado su uso para inducir el aborto en el segundo tri mestre de cio nadas si sc admi nistran por lo \'ena; si n embargo, el uso ma ~
b gestaci n, p ara casos de aborto diferido, en la mola hidatiforme comn es la apl icacin de anlogos de PGEl (dinoprostona) pura
benigna y para la "maduracin" del cuello uterino en la induccin cstim ular el pll Ttu por m ediu del "Ilhl ndam iell tn" o J1lildu racin
del parto en mujeres en el trmino del embarazo o en fe<:ha cer- del cuello uterino. Con los agentes me ncionados y con la oxitoci-
cana al mis mo. La dinoprosto na estim ula la contraccin del tero na se obtit'ncn ndices sim ilares J ~ huenos res ultados e inl'~ rva los
du rante todo el embara7.0; al evolucionar ste, el tero intensifica parecidos del lapso que media entre la induccin y 11"1 expulsin
su respuesta contrctil y tambin es potenciado un efecto igual del producto. Los efectm ulverSQS de las prostaglandinas son
de la oxitocina. La d inoprostona modifica d irectamente la cola- moderados y hay una incidencia levem ente mayor Jt.' mllSC'dS,
genasa del cuello uterino)' lo ablanda. La prostaglandina por vla vmitos y c\iarrcn, que lus que oca~ i o n a la oxitoc1na. 1..1 PGF2"
vaginal penetra ellla circulacin de la parturienta y una cantidad origina m as efectos txicos en el tubu Jig~s UYQ q w~ PGE 2 . L II S
peque a es absorbida en forma directa por el tero, a travs del dos prostuglundi nus nu muesLmn notables efectos txicos el1 1<1
C\lello uterino y del sistem a linftico. La dino pros tona es metabo esfera ca rd iova.~cu l ar d~ la parturien ta, en las dosis recomenda
lizada en los tejidos locales, y en el ~pri m er paso" a travs de los
pulmones (95%, en promedio). Los mctabolitos son excretados
predominantemente por la orina. La vida media plasmtica es de
25a 5 m in o
.
das. De hedlO, es Ilccesario administrar en goleo endovelloso
PGE con Wla velocidad 20 vec~s mayo r que la usada para Indu- .
cr el parto, para dismi nuir la tensin arteritl y fU::el~rar el laLldo
cardiaco. La PGF2u es bron coc(l n~t rictma y debe usarst con cau
Para inducir el parto se usa la dilloprostona en la (o rma de tela en asmticas; sin cmbargo, durante la induccin lid purto no
gel (con 0.5 m g de PGE 2) o en una presentacin de liberaci n se han ob strvn du l1 t(iques de asma n i bJ'oncoconstriccil1. LiIS dos
controlada (lO rng de PGE 2), que libera dicha prostaglandina in prolaglandinas (PGE l y PGF.la) cruzan la barrera fetoplllc"n turia ,
vivo a razn de 0.3 mgl ho ra (aproxim3darnente) en un 13pso de pero pocas veces se manifiestan efectos txicos en el feto.
12 horas. Una ve ntaja de la presentacin recin mencionada es Se ha n compa rado los efedos de la administracin JlG E2 oral
la menor incidencia de efectos ad versos que genera en las vlas (0.5-1.5 mg/hora), con los de la oxilocina endovcnosa y 1(1 de-
gastroin testinales 1%). moxitocin a oral (un derivudo), en la ind uccin del pil rt o. La PGEJ
Como abortivo, la dosis recomendada es un vulo vaginal oral fue s uperior respecto ill derivado ing~ ribl c de oxlroclna, y
con 20 m g de dinoprostona, que se repite a in te rvalos de 3 a 5 h , en muchos estudios tuvo la misma eficaa que la oxitoc.inu en-
segn la reaccin del tero . El lapso medio hasta la expuhin del dovenosa. JlG I\" ingerida origina demasiados efectos tllxiClts en
producto es de 17 h , pero en ms de 25% de los casos el aborto es el a parato gastrointestinal. com o paru ser til por tal va.
incom pleto y obliga a in tervenciones adicionales. En tcorla, las dos prostaglanclinas (PGE1 )' PG I\ u) deberan
Para el a blandamie nto del cuello ute rino e n el te rm ino de la ser superiores a la oxitocina pa Tll induci r el parto en m ujeres
gestacin , los preparados utilizados son un solo vulo vagin al con prccc1ampsiaedampsia o con canliopatias o nefropatas
que contiene 10 mg de PGElo un gel por la m isma va que contiene porque, a diferencia de b oxitocina, no p oseen efecto ;\ Iltidim
0.5 mg de PGE 1, aplicado cada seis horas. El ablandamiento del tico. Adems, PGE! tien~ efl.':ctos natrlurticos. Sin embargo, no
cuello uterino para inducir el parto acorta notablem ente el lapso se han corrooorndo los belleCicins cl in icos de dichos I.':f'e ctos. En
que media en tre el co m ienw de tal fenmeno y la expulsin del el caso de bito tetal, al parecer las proslaglandinas solas o con
prod ucto. oxitoci na logran s u expulsin efical..
Los antiprogestgenos (com o la mifepris tona) se han com -
bi nado con el misoprostol, anlogo sinttico oxit6cico de PGE1
C. Dismenorrea
ingerible, para inducir abo rto en fa se tempra na. El rgim en ante
rio r se puede practicar en Estados Unidos y en Euro pa (cap. 39). La dismenorrea primaria pudiera ser atribuida a u ll n 1l1U yur s rn
La facilidad de uso y kl eficacia de dicha combi nacin han des- tesis de PGE l r PGFlo; endomctrlalcs dmante la m~ n str u nci n .
pertado enorme oposicin en algunos sectores. Los principales con co ntracciones uterin as que ocasionaran J olor de origen
efectos txicos son dolor, clico y d iarrea. L..s vas de admi n istra - isqumico. Los antiinfl am ato rios no esteroideos Inhiben ade-
cin oral y vaginal son igualme nte eficaces, pero se ha vinculado cuadamente la formacin de d ichas prostaglandl nas (cap. 36) y
a la segunda con una mayo r incidencia de septicemia, por lo cual por ello alivian la dismeno rrea en 75 a 85% de los casos. Algu
se reco mienda ahora la primera. nos de los med icamen tos me ncionados se obtienen sin n'ccta.
Tambin se h a utilizado en obstetricia un anlogo de PG F2(r' El cido acet ilsalid lico ta mbin es eficaz contra la dismenorrea,
la carbop rost tro m etamina (l S-m etil-PGF 2C1.; el gru po 15 -m(!- pero po r su poca potencia e hidrlisis rpida, se necesitan dosis
tilo prolonga la d uraci n de accin), para inducir el aborto del grandes y ad m inistracin frec uente. Adems, la acetil acin de
segundo trimestre y coh ibir la hemo rragia puerperal que no ceSa COX plaquetaria, que origina inhibicin irrevers ible de la srnte-
con los m todos acos tum brados de tratamiento. El ndice de bue sis de TXA! por los trombocitos, puede incrementar el volu men
nos resultados es de 80%, en promedio. Se le aplica en una sola de lquido me nstrual.
inyeccin intram usc ular de 250 )Jg que se repite si es necesario.
Por lo regular surge n v m itos y diarrea, tal vez por estim ulaci n
del msculo liso del tubo digestivo. En algunas perso nas apare<:e
Aparato reproductor del varn
broncoconstriccin transitoria. En casi 12.5% de las pacientes La segunda opcin en el tra tamiento de la d isfu ncin erctil es
aumenta tra nsitoriame nte la temperatura corporal. la inyeccin de alp rostadil (PGE j ) intracave rnosa o en una can
326 SECCi N IV Frmacos con accionl!s importantes en el musculo liso
deliJIa uretral. Se utilizan dosis de 2.;;-25 ~S. Un efecto adverso arterial perifrica. Sin embargo, ca~i todos son pequeos r
frec ucnte es el dolor del pene, que pudiera depe nder de las pro- grupo testigo, razn por la cual esas formas teraput icas no
piedades algsicas de los derivados de PGE; sin embargo. sblo tenido cabida en el tratamiento de dichas enfermedades.
unos cuantos varones interru mpen su uso a causa del dolor. La
ereccin du radera y el priapismo son reacciones advers;.\s que se C. Conducto arterioso persistente
observan en menos de 4% de los pacientes y se llevan al mni- El libre trnsito de sangre por el conducto arterioso del
mo por aj uste cu idadoso hastllllegar ala dosis eficaz mnim a. El depende de PGE 2 derivada de COX-2, que acta en el r,
alprostadil, inyectado. puede usarse como fr maco ni co O en tor EP4. En el nacimiento, al dism in ui r las concentraciones
combinacin con papaverina o fentolall1ina. PGE, como consecuencia del incremento de su metaboli
se ci~rra el conduelO arterioso. En algunas cardiopatas c,
nitas (como transposicin de grandes arterias, y atresia o
Riones nosis d e la pulmonar) es importante conservar el libre
La mayor biosn tesis de prostagland inas se ha \'inculado con por el conducto arterioso del recin nacido antes de empr~
una forma del sndrome de Bartter, enfermedad rara cnracte- ciruga correctora. La medida anterior se logra con alpr~
ri1~1 da por lellsI'm arterial baja o normal, menor se nsi bilidad a (PGE ) y, a semejanza de PG E2, es un vasodilatador e inhibir. ..
la angintellsi na; hipene n i IIl'm ia, hiperaldosteronismo y prdida de la agregacin plaquetaria y contrae el msculo liso de
excesiva de potasio; tambin aumenta la excrecion de prosta- e intestinos. Ent re sus efectos adve rsos estn apnea, bra
~Il\ndi n s, en particular metabolitos de PGE. en la orina. Des- dia, hipotensin e hiperpire.xia. Los pulmones elim inan r
pues de administrar por largo tiempo inhibidores de COX, se mente dicha prostaglandina (su vida media es de 5 a 10 mia
normali1.an la so.: nsihilil]lll u la ,ngiotensina, las cifras de renna adultos y recin nacidos sanos), }' por esa razn debe ser
J11l\~I1Hitka y la concentracin de aldosterona en plasma. A pesar nistrada en gOleo endovenoso continuo con velocidad
de que aumenta el potasio plasmtico, permanece en nivel b'ljO de 0.05 -0.1 j.lg/kg/min, que puede aumentarse a O.4l!g/kgl...:~
}' p~'rsiS I<: la prdida de dicho ion por orina. Se desconoce si la La administracin por largo tiempo se ha vinculado con f~
intensificacin de la biosntesis de prostag l andina~ e.~ la caus" dad y ro tura del cond ucto arterioso.
del sindrome, () un rdlcjo de un defecto fis iolgico bsico. En d cierre difer ido del mismo se utilizan a menudo le.
hibidores de COX para inhibir la s(n tesis de PGEz y cerrar m
estructura. Los prematuros en qu ienes surge insuficiencia
Aparato cardiovascular ratoria porque no se cierra el conducto pueden ser tratados
LoS efedos vasud ilatadores de los compuestos de PGE se han indometacina, y con ella se obtiene un ndice mayor de b
estudiado ampliamcnte en sujdOS hip~mensos; dichos compues- res ultados; con dicho antiinflamatorio se evita la necesidad ....tl
ros tambin estimulan la d iuresis de sodio. Para tener aplicucin cierre quirrgico del conducto.
prctica es necesario que dichos prodUCTOS sean derivados que
conserven su act ividad llespusJe ingeridos, y tengan vidas me-
dias mis largas y menos efectos adversos.
Sangre
Corno comen tumos, los eicosanoides participan en la ITO
A. Hipertensin pulmonar sis, porque TXA 2 e~t imula la agregacin plaquetaria. en
que PGlz y posibleme nte tambin PGE 2 y PGD 2 so n antag~
PG I1 disminuye la resistencia perifricu, pulmonar y coronaria.
ta.s plaquetarios. La administracin de cido acetilsaliclico r
Sc le ha utilizado para combatir las hipertensione.~ pul monares
largo tiempo y en dosis pequei'las (81mglda) inh ibe de
primaria y secuncl<lria, que a v('Ces surgen de operaciones de la
selectiva e irreversible COX ) plaquetaria, sin mod ificar la
vlvula mitral. Adema.~, se han obtenido buenos resultados con
tividad de COX-l o COX -2 a nivel sistmico (cap. 34).
la l'ft)stacidilla paru tmtar la hipertensin portopulmonar que
de los mrgenes tpicos de dosificacin ~us efectos son ce,
es consecuencia de hepatopatas. El primer preparado comercial
bies, y por ello los NSATD no selectivos (como el i bupr of~
de PClz (epoprostcnol) apro bado en Estados Unido,~ para tratar
no reproducen dicho efecto. Adems de activar las plaqudL..j
la hipertensin primaria de la plllmonllr, mejora los sntomas,
TXA ] amplifica la respuesta a otros agonistas plaquetarios.
prolonga la supervivencia y difiere o evita ]" nece.~ ida d de tras-
tal razn. la inhibicin de su sntesis anula la agregacin
p l antt~ de pu lmones o de p ulmn-corazn . Entre sus efectos ad-
cundaria de plaquetas inducida por ADP, por concen t rad~
versos ('stn hiperem ia, cefalea, hipotensin, n au~as y d ia rrea.
pequeas de trombina y colgeno, y por adrenaJ ina. Los !
La enrta vida media (3 a 5 min) del epoproslenol obliga al goteo
bidores selectivos de COX-2 no alteran la biosntesis de
l'llIJovenoso continuo por un catter cen tral en el tratamien to
plaquetario, ni son inhibidores de tales clulas. Sin cm
a brgo plaw, toJu In clwl constituy" su mxima limitacin. Se
la generacin de PGI, derivada de COX 2 queda susta
han obtenido y utili7"ado en humanos algunos anlugos de pros-
mente suprimida dur;nte la inhibicin sejectiva de COI
tllcid illa con \/illa ffil'dia ms largs. El Uoprost (vida media de
con lo cual se elimina un factor Iimitante de la accin de
unos 30 min ), por 10 coml'm se inhala 6 a 9 veces al dhl, si bien se
en aparato card iovascular, y de otros agonistas plaquet
lut!nta con una presentacin para administracin endavenosa,
Es muy probable que la depresin select iva de la gener:
fue ra de F.~ tados Unidos. El lreprostinil (Vida media de unas 4 h)
de PGT z cOn lri b\lya al increm ento del nmero de probl
put'de administrarse por goteo subcutneo o intravennw.
trombticos agudos en seres humanos que reciben inhibi
selectivos de COX2.
B. Vasculopatas perifricas Los anlisis globales han sefla\;do que el cido acetilsali.
En varios estudios se ha investigado el empleo de compuestos de en dosis pequeas disminuye 25%, en promedio, la incid,
PGEI y PGI~ contra el fenmeno de Raynaud y la enfermedad secundaria de infarto del miocardio y accidente cerebrova:
CAPtT ULO 18 Eicosanoidcs: prostagl:mdinas, (nJIILboxanos, leuc\Jtricll\Js r COJl1puCSM~ simtlares 327
Sin embargo, incrementa el riesgo pequeo de hemorragia grave tetiz.'ldas locaLmenl e (cap. 36). Sin embargo, dicho bcnetlcio se
del lubo digestivo. unas dos veces ms que el placebo. El cido iden tific solamente con inh ibidores muy selectivos y pudiera
ICelilsalicilico en dosis pequeas tambin aminora la incidenc ia ser anulado por el incremento en los eCectos txicos en el apa-
.id primer infa rto del miocardio. Sin embargo, en dicho caso no rato cardiovascular .
ti!: ha dilucidado el benefi cio, en comparacin con el riesgo de
bemorragia d~l tubo digestivo. Los efectos del cido acetilsali -
roico en la fun cin plaquetaria se sealan con mayor detalle en Sistema Inmunitario
el captulo 34.
Las cl ulas dd sisteml inmunitario contribuyen sustancialmen
te a la biosntesis de eico~an o i des durante una rC[l cciTl iLLlllU-
nitaria. Los linfocitos T y I ~ no constituyen fuentes slnt t ica~
Aparato respiratorio primarias. Sin embargo. pueden aportllr cido nraql1;dnico a
Lr. PGE2 es un broncodilatador potente en aerosol. Por desgra- los monocilos-macrfugos pa ra la sntesis de eicosanoidcs. Ade-
da, tambin desencadena tos}' no sc ha pod ido obtener un an- ms existen prue ba ~ de interacciones i IJ 1~rc~lu l are.~ mediadas
logo que posea s610 sus prop iedades bron codilatadoras. por eicosanuides, por p:lrte de pli\quet3S, eritrodto~, lclU:ocitos
L'l PGF 2 y el TXA1 son potentes broncocollstrictores y tll- }' clLl las endoteliales.
guna vez se pens que eran mediadores primarios en el asma. Los eicoSanoides mod uhm los efectos del sistema inmunita-
~ han vinculado los polimorfismos en los genes de la sintasa de rio. La PGE 2 y PGTl limi tan in virro la prolife racin <,k liILfoc ito8
PGDl y TP con el asma en seres humanos, y la delecin de DP L T, al igual que lo hacen los corticOl'steruilles. La PGEl tambien
mlinora netamente la infiltracin de leucocitos y eosinfi los y inhibe In difraenciacin de linfocitos JI y con dio suprime la res-
12 hiperreactividad de vas re~p irato rias, ambas inducidas po r puesta inlllunitaria. La expansin clolllil Je clulas T dismin llye:
~e rgenos. No obstante, los cisteinilleucotrienos (LTC t , LTO" y por la inhibicin de ItI expresi n de las imerleuclnas-} y -2 Yla
LTE) probablemente predominen en la constriccin asmtica JeI anlgeno de clase 11 por parte de macrfagos u otra:. c~lulas
de las vas respiratorias. Como se describe en el captulo 20, son presentadoras de antgeno. Los leucotrienos, el TXA? y el factor
dicaces en el asma los inhibidores del receptor de leucotrieno activador de plaquetas estimulan la expansin clonal de clulas
zafi rlukast y montelukast). Tambin se ha utilizado en dicha T. Los co mpuestos mencionados estim ulan la formui,:n de in-
m fermedad un inhibidor de lipooxigenasa (zileuton), pero no lerleucin as- j y -2 Y la expresin de lo~ n:ccpton:s de t!sta 'lltima
tiene tanta aceptacin como los inhibidorcs del receptor. No se interleuci na. Los leucotricnos tambin uclivan la Jiber;\cin de
sabe si los leucotrienos ocasionan, cuando menos en parte, el interfern y r pucclen sustituir a la interleucina-2 como e.~li mu
sindrome de dificuJ tad respiratoria aguda. lador de dicha fo rma J e interfe.ron. La P"O, induce la 4uituiotaxia
Los corticoesteroides y el cromoglicato disdico son tiles en y In migracin de linfocitoS TH2. Los efe"d us ir! vitro mencio-
el asma; los primeros inhiben la sntesis de eicosanoides y con nados de los cicosanoides cOllcuerdan con l o~ ()h~e:rva dos in
eUo limitan las cantidades del mediador de dicha sustancia, dis- vivo en animales con (('charo agudo de un rgano en trasplante,
ponible para su liberacin. El cromoglicato al parecer inhibe la como describiremos.
liberacin de eicosanoides }' otros mediadorcs como la hislami-
na }' el factor activador de plaquetas, provenientes de las clulas A. Rechazo mediado por clulas
cebadas.
de un rgano trasplantado
El rechazo agudo de un rgano trasplantado es ulla respuestll
Tubo digestivo inmunitaria mediada por clulas (Clip. 56). La administracin
de PGI 2 a sujetos que han recibido un rin en tmsplant(' ha
El trmino "citoproteccin" se acu pam denotar el notahle revertido el proceso de rechazo en algunos Lasos. Los dntos de
efec to protector de las prostaglandinas E, contra lceras ppticas experimentus in vi/ro e ir vivo indican que PGE1 }' PGI. aplacan
en animales, en dosis que no disminuan la secreci n de cido. la proliferacin de clulas T yel rechazu, que tambin se nb~l....a
Desde ese momento, innumerables investigaciones experimen- con f rmacos que inhiben la sntesis de TXA l y Icucntrienos. EJI
tales yelnicas han demostrado que los com puestos de PG E}' sus personas que han recihido un rgano en trasplanh.. aumenta la
anlogos, protegen contra lceras ppticas causa das por corti- excrecin de metabolitos de TXA t por 1[1 orina, durante la fase
coesteroides O antiinflam ntori os no est eroldeos. El misoprostol de rechazu agudo. Los curti coesten1ides, frmacos de primera l-
es un anlogo sinttico de PGB , que es activo despus de inge- nea utilizados para tratar el rechaZO agudo por sus t:!ft:<: t ()~ linfo-
rido. En ESlados Unidos la ind icacin aprobada por la FDA txicos, inhiben la fosfolipasa y la actividad de COX-2.
incluy la prevencin de lceras pplicas inducidas por NSAID.
El producto se administra en una dosis de 200 flg cuatro veces
al da, con los ali mentos. El anlogo comen tado de PGE y otros B, Inflamacin
mas (como el enprostil) son citoprotectores en dosis pequeas e Desde HIce casi 100 alias se ha utilizado el cido uct'lilsaliclico
inhiben en dosis mayores la secrecin de cido por el estmago. para tratllr Las artritis, pero apena.~ en 1971 se identific su meca-
Se usa poco el misoprostol, tal vez por sus efectos adversos que nismo de accin (inh ibicin de la actividad de COX). Al parecer
incluyen molestias abdominales}' a veces diarrea. En sujetos con COX-2 eS la form a de la enzi ma que mayor relacin tiene con
hepatopatias que recibieron por largo tiempo PGE se han des- clulas que participan en el proceso inflamatorio, aunque como
crito dolor seo e hiperostosis, ambos dependientes de la dosis. describimos, COX 1 tambin contribuye ~gnificativ!lm (' nt (' a In
Se obtuvieron los inhibidores seLecti\'os de COX -2 en un biosintesis de proslaglandinas d urante la inflamacin. En el c.a -
in tento de conservar COX- l del estmago, para que no se al- ptulo 36 se expone la informacion sobre el cido "cetilsalidlico
terara la citoproteccin natu ral por parte de PGE, y PGI, si n- y otros antiinflamatorios que inhiben la COX.
...,
328 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
PRESENTACIONES DISPONIBLES ( jI
Oxido ntrico
Sam ie R. Jaffrey, MD, PhD*
El xido ntrico (NO) es una molcula seal gaseosa que se macin , inmunitarias y neuronales. No d ~bt' confundirse al
difunde con facilidad a travs de las m embranas celulares y xido nlrico con el xido nitroso (N,O), un 1l.1s aIlL'sll?Si~o,
regula una amplia variedad de procesos fi siolgicos y fisiopa- O con el di xido de ni trgeno (NO, ), "un gas txico irritan !!:!
tolgicos que incluyen funciones cardiovasculares, dI;' infla- pulmonar.
331
'eU!50JIl ~p OleJl !u Jew Joj eJed 0 p!X9J adns I~ UOl J e U ople~J ilpilnd ON liI O"!lep llro S7 JS<I a p sauOPIPUOJ o[eo ' ~ QS~UP
ftljilloJd Itl OWOl 'd~~P ap S\?JOllaj" seujillOJd lo d W;)l lilP S!,alUjS el ap U9Jl e"!lll? ,;nnpOJd iln b '(OII?IIUen5 <lp esePll "fa 'd i 5eUjillOJdolU;llj ~ I'I ua
la UOl o[aldwol un eWJoj ON EI 'OlUl!U OP!X9 <lp e-selalU!S el e iKl II.IU! VWWN"' 13 '(ON) Ol!.lI!U OP!X91i1P S<l uo!JJeaJ" S!'i<llUIS L-6l YltnDlj
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~ PP ledpu!Jd JOPiljiI 0!l!S 13 'W;)l[ odnJ8 PP OJJilll[ P IllPild 'oP IIl-'.'IP u(?! un .)p l'!uJ;}loJd ~lU(l pu nqe eun 'eU!lnpOIllIl!') El UOl
Dd 'S<l[111"W S0l UO::l t!1) PI11 <llUl ON 13: 'SDU}IJJOJdoIOJIJW"' sO(Jldmoj llU!JO] OJ!19S0~P 0P IE~ m'IUSOI!:J IJ ti,) 01J11l' rip u9Jl
-IlJjU":JUO:J 111 UEl uJwne :mb sos.;>JOJd S<llU ;Sn Jod nUripelU"
1-6 1 'lIg) O N ;)P sdlcdp u]Jd S<lJOP dj;} S0!l!S s;}Jl ,(C H 'SI1tJ!<ll
' Silp ilS ON :lp SlS,)lUls el 'SON" ,< SONu ilr OSI1-' p u:J '(OV:!)
!rel "p "lu"I"C'\O:) u9PC:>!j!pOUl el Jod SOI'''JiI sns C! PdW ON 13.
IlU !U~rl: J. eu!,\e[J Jp 0pnt;><lpnu!p l~ .{ CUPilc!O!qOJP!1{IlJPl El
u9peZ!leyas ap SOWS!Uelaw 'W.;>4 OdlUS J OUJO) 'SllUI!ZUJ 'll SOPUlI S;)lOl:JCJOJ ilnp ul 1J:)1ll}U!
-rw" U9p l C<lJ 1l"1 '(I -6T ,S!!) eu!u 5J1!-'l o ppyOU!WC [ilr 1!I.n~d
e HdOVN Z o ilp illU<llPU;)cl.)p uC)pleJJ Eun U" ON lICJiluilg
'ON <lp S<Jpllppu"CJ s<JJO,{CtU Jp u9pel<JU;)8 e S'll,UJOjOS! s<llcL 'lls<lndJ"dns u9 pnQ!JlSP CUJ1 llU:J Opl1l1Jtu Il
NI :lp U9pClnumle cl UOl eU!UIIn:J <J nb O[ 'SON! <Jp U<JS <Jp .{ '>dJcn1JJ SOO[1 "P pnp:l)J'M l'!!]dwl'! CU llll<J m~J(h:; ;s 's.nqmolT
U9p e"!lle ffinn pOld u9p ew egul " P S;UOPC!P'lW sns "'1' JUs.hl II '(:-SON o SON~) 11:!I"IOPU<I SON 111 ,( '(Z"SO N
"SOIll'![n [J' sodn SOJ10 SOUUA ,{ SOSt1]9JJlltu S0l U3 'uqnlqsllol o SON!) .'Iqpnpu u so.5Cj9J?I:UI ilp SON cl '(r-sot\' o SON U)
<lp e\llJll Sil <lnb OU!S 'OPIIlJ P Jod qnl"J "S ou SONl ellOJn:)u SON e ] 'st!wj:wa Sl'S3: '(1 -6 T OJpnn:J) 9ISt: ;)S ;)llb I.;>P
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CAJ>fTUt.O 19 Oxido nitrico 333
GM P cclico a parti r del trifosfato de guanosina (GTP). La sGC que contiene un grupo SUlOl id.-ilo ta moin puede S- nitrosilarse
contiene un grupo hem que se une fcilmente con el NO Y activJ. bajo condiciones fisiolgicas pura producir S-nitrosoglutatln.
a la cnzima, con elevacin de la concentracin intracelular de El nitrosogll1t:ni6n puede servir como ad1.1 Cro endgeno dI.'
cGMPi ste activa a la prote(na cinasa G (PKG), que fosforila vida prolongada o transportador de NO. El glutatin v",';cular
protenas especficas. En los vasos san guineas, los aumen tos de disminuye en la diabeles mellitus }' la ateroesdC'rosis, y la de-
NO, cG MP y la actividad de PKG dependiente de NO producen fi ciencia resultulIte de S - n itro~(lgJ utati 6n puede contribuir a la
fosforilaci6n de protenas, lo que da lugar a una disminucin del mayor incidencia de cumplicaciones cardiovasculares ~'U esas
calcio del citosol y el menoscabo subsiguien te de la contracdn enfermedades.
del msculo liso vascular. El NO tambin tiene efectos citotxi-
3. Nltrosilac/6n de la t/rosina. El NO reacciona en forl11u di-
cos cuando se sintetiza en grandes cantidades, por ejemplo por
caz con el superxido J.'ara formar peroxiniLrito (ONOO l, un
macrfagos activados. Por ejemplo, el NO inh ibe a las metalo-
oxidante altaml:Iltl.' rE":lCtivo que lleva a dao dd fiNA , 1(1 nitro-
protenas involucradas en la respiracin celular, como la enzima
siJacin de la tirosina y oxidacin de la cisLdna u disl1lhlm~ o
del ciclo del cido ddico, aconitasa, y la protelna oxidasa de d -
diversos x idos de 3mfre (SO ..). Varias enzima,'; celulares sin -
tocromo de la cadena de transporte de electrones. La inhibidn
tetizan el superxido y la activida d de esa~ enzimas, asl cumo
por el NO de las enzimas del citocromo P450 que contienen
la sintesis de NO se incremenll en n\l1"erosas cnfefIuo.'J.ldcs
grupos hem es un mecanismo patgeno de importancia en la
in flama torias y degenerativas, (on cul minacin en un aumento
enfermedad heptica inflamatoria.
de la concentracin de pcroxinitrito . Se ha observado que nu-
2. Tioles. El NO reacciona con lo.~ tioles (compuestos que con- merosas protenas son su ~ceplibl es a la nltrosilaciu Jc ltl ti rosi -
tienen un grupo -SH ) para fo rmar nitrotioles. En las protenas, na catalizada por el peroxin ilrito, yesa modiicu(l n ;rre,er.sible
la porcin tiol se encue ntra en el aminocido cistena. Ante la se puede vincular con activacin o inhibkin de la fllncin de
exposicin al 1\0, ciertas protenas acumulan nitrotioles, los la protena. La presencia de nilrosilacin de la tirosi11~ en los
cuales pueden estimular e inhibir la actividad de dichas protd - tejidos se correlaciona con su dUliu, aunque no ;e ha establecido
nas. Esa modificacin postraduccin, denominada S-nitrosiJa- de manera definitiva una relacin de callsa directJ. de la nilro-
cin o S-nitrosacin, requiere metales u oxgeno para catali zar silacin de la rirosina en b. patogenia de algt1lla cnfermedud. La
la fo rmacin del aducID n itrosotiol. De hecho. el NO presen - n ilrosiladn de la tirosina t.'U las pro tena.~ tambin se usa como
ta reacciones tanto de oxidacin como de reduccin, que dan marcador de la presencia t.le cstres oxida.tivo. La modificocion
como resultado la formac in de una diversidad de xidos de: protenica mediada por d pcroxinitritn ~e regula pur la. concen
nit rgeno que pueden nitrosila r tioles, n itrosar tirosinas (va - traciones in tracelulares de glutatin. que puede prOlcgcr conlra
se ms adelante) o que son productos de oxidacin estables d dalio hsrico al eliminarlo. Los f<lcto re; que regulan la bIOSII-
(cuadro 19-2). Aunque no se han dilucidado por completo las tesis y de~onlposicin de glutatin pUl'dl' ll tener Cf)n s ecucm: ia ~
participaciones fisiolgicas de la nitrosilacin de las protei- importantes sobre la toxicidad del NO.
nas, los sitios principales de la reaccin de S-nitrosilaci n son
H-ras, un regulador de la proliferacin celular que es actiyado,
y la enzima metablica deshidrogenasa de g1iceraldehdo-3 -fos-
Inactivacln
fato, que es inhibida. Se comprende de mallera incompleta la La labilidad del NO tielle relacin con su rpida I"c<\(cin cCln los
nitrosilacin de las protenas pero puede involucrar enzimas mdules y especies reactivas de oxigeno. As!, el NO n:accionn con
como la tiorredoxina, o la reduccin qumica por agentes intra- el hem )' las heiUoprotelnas, incluida la oxihemoglobina, que ca-
celu lares. El glutatin, un compuesto intracelular importante talizan la oxidacin del NO hasta nitr>1TO. l.as reacciom.~ Jel NO
xido nitrlco (NO) N=O V~sod i latador, Inhlbldor plilquetario, regulador Inmunitario, netlrotrilnsmlJ or
Anin nltroxilo (NO-) Pued e formarse a partir de la donacin inespe clfka de un electrn de metales a NO'
No tiene efectos simi lares a NO, tal vez por Qxidarse primero a NO
Tr ixido de d initrgeno {NPJ Producto de aul ooxldacin que puede nltrosilar grupos t io l de tas proteinas
Acetilcolina,
bradlcinlna
ClUla endotelial
Relculo
endoplsmico
fiGURA 19 2 Regulacin de la relajaCin vascular por e l xido niuico derivado del endotelio (NO). l os vilsodila tadores endgenos, p. ej~ ace-
l lcoli na 'J b',ld icinlnil, activan la slntesls de NO e n las clulas del e ndotelio lumina l, lo que ll eva a la salida de calcio (Cal. ) desde el retic ulo endopls-
mico al Ci topla sma. El calcio se une (on la calmodulinil ((aM), que )ctivil a la sintetasa de NO endotelial (eNOS) '1 la produccin de NO a partir de
I.-arginina. El NO se difunde a las clulas d(!1m ~ ulo liso donde activa ali! ciclasa de guani la!o soluble 'j la sntesis de cGMP a partir de trifosfato de
guanoslna (GTP). El eGMP se une a la protena (i na sa G y la activa (PKGl, con el resultado de una disminucin globa l del ingreso de calcio e inhibiciOC'>
de la contraccl6n muscular dependiente de ese ion. La PKG tambin puede bloquear otras vas que llevan a la contraccin muscu lar. La seal de
cGMI' termina por accin dI" las rosfodiesterasas, que convierten el cGMP en monofosfato de guanosina (GMP).
con la hemoglobina tambin callSan S-nilrosilcin parcial de los recuperadores del anin superxido, como la dismutasa
lu pro tena , con el resultado dell f:lmporte de NO a travs de la supcrxido, pueden proteger al NO, con aumento de su potca
VJ.~cll!J.tUl"a. El NO tambin es inuctivudo por el supcrxic!o, y cia y prolongacin de su duracin de accin.
.2. Nitritos orgnicos. Los nitritos orgnicos como el agente 4. Inhalacin del NO gaseoso. El NO mismo pu(;'(.!c USoa rse dI'
;:tianginoso voltil, nitrito de amilo, tambien requieren activa manera teraputica y su inhalacin produce disminucin I.k 1<1
.:JDn metablica para producir relajacin vascular, aunque no se presin de la arteria pulmonar y mejor.:lla perfusin de las zonas
ide ntificado la enzi ma encargada. Los nitritos son vasodila- ventiladas del pulmn. El NO inhaIadose usa para la hipertensin
I:Idores arteriales y no muestra n la rpida tolerancia observada pulmonar, la hipoxemia aguda y la reanimacin cardioplllmonar.
.:00 los nitra t o~. y hay pmebas ue mejora a co rto plazo ue la funcin pulmonar.
.1. Nitroprusiato de sodio. El nitroprusiato de sodio, que se 5. EstrategIas alternativos. Otro meonismo para aL.lIlH:nlln
para una dism inucin r pida de la presin en la hi perten- la sciializacin del NO es impulsar la va de seali7.adn de NO.
lin arterial, genera NO en respuesta a la lu z, as como ante me- Los inhibidores de la fosfo diesterasa de tipo 5. {OIllO el sildena-
.::mismos qumicos y enzimticos en las membranas celulares. fi l. causan prolongacin de la elevacin del eGMP inducid a por
-ase el captulo tI para comentarios adic ionale.~. el NO en una variedad de tejidos (cap. 12).
CUADRO 19-3 Algunos inhibidores de la sntesis sculas, el NO no se almacena sino que se sintetiza a demanda yo
o accin del xido nitrico de inmediato se difu nde a las clulas vecinas. La sntesis de NO es
inducida en los sitios presinpticos de las neuronas, ms a menu-
Innibldor Meaoni5mo Comentarlo do por activacin del subtipo NMDA del receptor del glutamato.
que produce ingreso de calcio y activacin de la nNOS. En vari",
M1LMonomet il-..- Inhibidor Inhibid or no selectivo
rginin (c-NMMA)
subtipos neuronales, tambin est presente la eNOS v se act\"~
competitivo. se une delaNOS
al sitio de unin de por vas de n eurotransmisin que llevan al ingreso d~ calcio. El
arginina en la NOS NO sintetizado en ubicacin postsinptica puede actuar como
mensajero retrgrado y difundirse hacia la terminal presinptiCl
tster mettlico de Inhibidor Inhibidor no selKtivo para im pulsar la efkacia de la emisin de neurotransmisores por
N (l I NilflK-rginina competitivo. se une d e la NOS
un mecanismo dependie nte del cG MP o la S-nil rosilacin. Se su-
(I~ NAME) al sitio de unin de
argin!na en la NOS
giere una participacin importante del NO en la regulacin de la
plasticidad sinptica. el proceso de reforzamien to de la sinapsil
7-Nl troln dazol In hibidor Inhibldor parcia lment e q\le participa en el aprendizaje}' la memoria.
competitivo, selKtivo de la NOS-I
se u n~a la n vivo
tetrahldrobioptcrin.a
ya los sitios de SISTEMA NERVIOSO PERIFRICO
unin de arglnlna en
I ~ NOS Las neuronas no adrenrgicas o no colinrgicas (NAN C, 110ft-
adrenergic. noncholinergic) estn distribu idas en forma amplia
005-2 Inhibe la Tambi~n Inhibe
en los tejidos perifricos, en especial en ellubo digestivo)' r-
dlmeriza<in de la dbilmente l nNOS y
ganos de la reproduccin (cap. 6). Numerusas pruebas involu-
INOS eNOS
cra n al NO como mediado r de ciertas reacciones de NANC"
HemOCJlobina Ca ptador del NO algunas neuronas de ese tipo parecen liberar NO. Se cree que b
ereccin peniana es causada por la emisin de NO por neuron.
NOS, ~I nl elaw de .ido niIJico.
NANC; est bien de mostrado que el NO promueve la relajacic.
del msculo liso en los cuerpos cavernosos, el factor de inicio de
participa. en la vasodilatacin, permeabilidad vascular y edema ereccin pcniana. y los inhibidores de la NOS han mostrado jm...
subsigll iente vinculados con lu illfianltlci6n aguda . Si n em bargo, pedir la ereccin causada por esti mulacin de ne rvios plvicOl
en ambos traslornos, inflamatorios ag udos y crnicos, la pro- en la rata. As, la impotencia es una posible indicacin clnica
ducci n prolongaua ~xcesiva de NO puede exacerbar la lesin del uso de un donador de NO y se han hecho estudios con el un-
hbtica. La produccin exce~iva de NO tiene un efecto lesivo en gento y el parche de nitroglicerina. Un abo rdaje establecido es
lllod~los crnico.~ de artritis; los complementos de I.-arginina inhibir la degradacin de cGMP por la fosfod iesterasa (isofollDl
en la dieta exacerban lo rtritis. en (anlo que con b. i1\hibicin de 5 de PDE) presente en el msculo liso de los cuerpos cavernosc.
la iNOS se ob~ervtl pnMccin. El liquido sinovial de pacientes con frmacos como si ldenafJ, tadalafil y vardenafil (cap. 12).
CO II urll'itis cont iene Hna mayor canlidad de productos de oxi-
dfld'1Il (I~I NO, en particular peroxinitrito. l as lesio ncs psori-
~icas, el epitelio de las vias respira torias C II el asma y las lesiones ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
intestinaks intlanmlu rias en seres hum; nos muestran cifras de-
vada ~ Jl' NO e iNO. As!, la inhibicin de la va dd NO puede El NO .~ e administra por inhalaci n (vase Presentaciones dis-
tener un efecto bcnclkioso sobre unu variedad de enfermedades ponibles) a los recin nacidos con insuficiencia respiratoria hi-
r
inJlalUutorias aguJ as crnicas. pxica vinculada con h ipertensin pulmonar. El tra tamiento
S111 (~mba rso, el NO tambin parece tener una funci n pro- actual del intercambio de gases notoriamente defectuoso en d
tectoril importante en el cuerpo a trnvs de las (JuJa~ inmuni- recin nacido es mediante oxigenacin con memb rana extracoc-
tarias. CuanJo hay exposicin n an lgenos extrai'los. las clulas prea (ECMO, eXlracorporeai membrane oxygenalionl . que ..
THI (Cp. 55) re... ponden mediante la sntesis de NO. La inhibi- modi fica en forma directa las presiones vasculares pulmonares.
cin de la NOS y el bloqueo gnico dI:! gen ue la iNOS pueden La inhalacin de NO dilata los vasos pulmonares y da como re--
alter.lr de manera signifi cativa la respuesta protectora ante los sultado una menor resistencia vascular puhnonar ydisminuciOa
pa r:t~{ro.~ inyectados en mvJdos animules. de la presin arterial pulmonar. El NO inhalado tambin mejor!.
la oxigenacin al dis minuir el equ il ibrio de la ventilaci n r
perfusin en el pu.l mn. La inhalacin de NO produce dilaa-
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL cin de los vasos pulmonares en lOnas del pulmn con mejor
ventilacin, redistribuyendo as el riego sanguneo pulmoflZ"
El NO tiene una funcin importante en el sistema nervioso central lejos de las :tOllas mal ventiladas. La inhalaci n de NO por lo e&-
como neurotransmisor. \ diferencia Uf.: los lransmi ~ores clsicos, mn no ejerce efectos notorios sobre la circulacin sistmica. e
corno glutamato o Jupamilla. que se almacenan en las vesculas NO inhalad o 11[\ mostrado mejorar la fun cin cardiopulmoBar
.~ i np t{cas y se liberan ~'n hendidura siniptica por fusin de ve- en pacientes adultos con hipertensin arterial pulmonar.
CA PITULO 19 Oxidu llftrku JJ7
Activ<l <lla (idaSd de V<lsodllatador relaja otros Insuficiencia respiratoria Gas Inh ~ l ado Toxkldad:
gllanllato solub le para msculos lisos Ia inhalacin de hip~ica e hipertensin meMhemogloblnemla
incrementar las de cGMP en NO produce aumento de l riego pulmonar
el msculo liso vascular sanguneo en porciones del
pulmn e_puestas y disminucin
de la resistencia vascular
pUlmonar
. P.
.R . .E. S. .E. N
.. l. .A. .
' . I. O
.. N
. .E. .S. ..
D.I. S
. .P. .
O. . B.L. .E. S............~(" \ \
N.I. .
xido nrtrlco (INOmx)
Inhalacin: gas 100. 800 ppm
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e A P TUL o
Frmacos utilizados
en el asma
Homer A. Boushey, MD
,
CASO ClINICO
Una nia de 10 aos con antecedente de asma mal controlada utiliza un inhalador (alhuterol) pero "slo Cll,lIldo ('11 i'l,liJau
acude al departamento de urgencias con disnea importante 10 necesita" porque sus padres tienen temor de que se vuelva
y sibilancias inspiratorias)' espi ratorias; se encuentrJ. plida, muy dependien te del medicamento. Ella SI!' administr do~
rechaza acostarse y parece en extremo alemori7.ada. Su pulso d('scargas <:011 ,su inhalador poco ante~ de acudir al hnspital
es de 120 latidos por minuto (lpm) y la frecuencia r.:spiratoria pero ~csto !lO parece haber ayudado en <lIgo " ,Qu medi(las
de 32/min. Su madre seala que apenas se recuper de una de urgencia estn indicadas? Cmo dcbl;' modi!l carse su tra-
crisis leve de gripe y pareca tranquila hasta esa tarde. La nia tamiento a largo p lazo?
El asma se caracteriza en la clnica por crisis re<:urrentes de impulsados sobre todo por los departamentos d~ urgencias o el
disnea, rigidez torcica y sibilancias, a menudo vinculadas con tratamiento hospitalario de las cxacerbaciom:s, ft'Ocja una sub-
KIos; fi siolgicam ente por estenosis amplia reversible de l a~ vas utilizacin de los tralamimtos disponibles.
~pi rato rjas c incremento notable de la capacidad de respues- Las causas de la estenosis de 1M vas respiratorias en los at<l -
ta bronquial a los estmulos inhalatorios, y desde el punto de qlles agudos de asma (o "exacerbaciones dd asma") inclu}'en la
lista histopatolgico por inflama cin linfodt ica y eosinoflica conlr,ccin del msculo liso de las vlas respiratori:lSi lmp;\ccin
de la mucosa bronquial. Tambin se cM<lcteriza en forma histo- de ta pones de moco viscoso en 1;\ luz de estas "ias y engrosa-
miento de la mucosa bronquial por edema. infiltracin celular
D
339
..
340 SECCIN IV f;\rnJacos con acciones importantes en el msculo liso
dios clnicos han establecido la eficacia del tratamien lo del asma El modelo de exposicin a alergenos no reproduce todas las
grave con un anticuerpo monoclonal humanizado. el olllalizu" manifestaciones del asma. La mayor parte de las crisis no se des-
mab. especficamente dirigido contra la gE. el anticuerpo causal encadena por la inhalacin de alergenos, sino por una infeccin
de la sensibilizacin alrgica. viral respiratoria. Algunos adultos con asma no tienen manifes-
La diferencia entre "proveedores de alivio a corto plazo~ y tacio nes de sensibilidad ante los alergenos, e incluso en personas
"proveedores de control a largo pla1.O" no est bien definida. Los con sensibilidad alrgica la intensidad de los sntomas se corrt'-
corticocsteroides inhalados. considerados proveedores de control aciona poco con la concentracin de alergenos en la atmsfe-
a largo plazo. producen broncodilatacin le...e inmediata. La teo- ra. Es ms, se puede provocar broncoespasmo por estmulos no
filina, que se considera un broncodilatador. inhibe algunas fu n- alt'rgnicos como aquellos con agua destilada, ejercicio, aire frio.
ciones de los linfocitos y aminora en fo rma leve la inflamacin dixido de azufre y maniobras respiratorias rpidas.
de la mucosa de las vas respi ratorias; tambin puede aumentar la La tendencia a presentar broncoespasmo mte estmulos qut'
capadaJ antiillflamatoria de los corticoesteroide~ inhalados, lo no afec tan la s vas respiratorias de sujetos sanos sin la enfer-
cual tambin es dlido para los estimulantes de adrellorreceptores medad es caracterstica del asmn ya veces se llama Kh iperacli_
~ de acdn prolongudn, como salmeterol y formoterol, Que son vidad bronquial inespedlka" pa ra disti nguirla de la respuesu
eficaccs pa f" mejorar el control del asma cuando st! HgregHn al bronquial de antgenos especficos. La reactividad bronquial SC'
tratamiento con cortiwestl'roides inhal;dos, aunque ninguno es valora determinando el decremento del volumen espiratorU
antiinfiulIlutorio cuando se ;dm ini ~tra como agente nico. forzado en 1 s (FEV ) provocado por la inhalacin de concen-
En estc capituln .~e pr~senta la farmacologa bsica de las me ~ traciones crecit'ntes de metacolina en aerosol. La reactividad
tihantina5, el cramolln, los inhibidores de la va dcJleucotrieno exagerada de las vas respiratorias parece fund amental para la
y los anticuerpos monodonales uHti-lgE, cuyo uso en medicina patogenia dc! asma, puesto que es casi ubicun en pacientes ca.
es casi en forma exclusiva para neullIopatas. Las OTras clases de la enfermedad y su grado se correlac iona con la gravedad clni-
frm acos an tl's menciollados se reviSll ll en rebcin con el trata- ca del tra~torno .
miento dt!l a.~rna . Los mecanismos que subyacen a la hiperactivida d branquia.
de alguna forma tienen relacin con la in fl amacin de la muco-
sa de las vas respiratorias. Los agentes que aumentan la reacthi-
PATOGENIA DEL ASMA dad bronquial, como en la exposicin a ozono, la inhalacin de-
alergenos y la infeccin po r virus respirat orios tambin causaD
El modelo inmunitario clsico del asma lo presenta como enfer- inflamacin de las vas respiratorias. El aumento en la react i\i-
medad mediada por una inmunoglobulina reagnic.1 (lgE). Los dad por inhalacin de alergenos se vincula con un incremen
materiales cxtrao~ I.jUI;' provocan la produccin de 'gE se de~ de eosinMilos y leucocitos poli morfonucleares en e1lquido de-
criben como "alcrgenos"; los ms comunes son las proteinas de lavado bronquial. El aumento en la reactividad que se vincub.
caros dd polvo cusero, C l1carcha~, caspa de animales, mohos y con la res puesta asmtica tarda ante la inhalacin de alergen,
plenes, La tendeIlcia Ll producir anticuerpos ' gE est ddermi- (fig. 20- 1) es sostenido, y corno ste se evita por el tratamien
nada grnticamellte; el asma y otras enfermedades alrgicas tie- co n un co rticoesteroide inhalado, se cree que es cau sado por
m"u agruplKln f.111lili:IL Una vez producidos, los anticuerpos inflamacin de las vlas respiratorias.
I.E ~e LLllt:1l a los mastocilm en la mucosa de las vas respirato- Cualquiera que sea el mecanismo encargado de la hiperreac-
rias (flg. 20 1). AIH,e una nu eva exposicin a un alero\eno espe- tividad bronquinl, la bronCconslriccin misma parece ser ~
cific(), la Itlteraccin an Lgeno -anticuerpo en In superficie de los sultado no ~ l o del efecto directo de los mediadures emitidos.
mastocitos descllclldenullllilJeracin de mediMlore;; almacena- sino tambin de la activacin de vas nCLIrales o h\Jmorales. La
dos l' ll los gruulos de esas cl tl la.~ r la slntesis y secrecin de pruebas de la importancia de las vas neurales surgen sobre toc
o tros med iadores. La hl.~[ami n a, la triptusa, los Jcucotrienos C~ de estudios t'n an imales de laboratorio. El broncoespasrnc
y D, Y l~ prostaglandinu D1 se difunden; traves (le l a~ mucosas provocado en perros por la inhalacin de histamina disminuw
di! las v!\s r;splmtorhls )' desencadenan la contraccin muscu- con el tratamiento previo con un agente anestsico tpico inh.a.
lar y 111 l'xtravusa{lIl causales de la broncoconstriccin aguda lado, el corte transversal de los nervios vagos y el tratamien
en 1.. "resllllt'sta asmtica tem prana", Que a men udo se sigue en previo con atropina. Los estudios en seres humanos con asm&
4 a 6 h por una .~egunda respuesta dl' brOllcOCollstriccin m;is sin embargo, han mostrado que el tratamiento con atro pina calb'.
sostenida, la "re~pul'shl asmtica tard a", que ~ vincula con el slo una disminucin de respuesta broncoespst ica, no su abo-
illgr'eMJ dl' crlulas illfla111atMias hada la mucosa bronquial e in- licin, ante antgenos y estmulos no antignicos. Es pos ible q1
cn'mtnto.11': la reactividad bronquial q ue pudiese durar varias la actividad en otra va neural, como el sistema no adrellrgiCQ-
semanas despues de ulla sola inhalaon del alergeno. Se cree no colinrgico, contribuya a las respuestas motoras bronquiales
qUl" los IIIl'd iadores t'IlGlrgados de la respuesta tardia son las (fig.20-2)"
citocinas, producidas de manera caruckrstica por los li nfoci- La hiptesis sugerida por esos estudios, \:le que el broncoes-
LOS Tu2, en espl'cinl las intt'rleucinas (1L) 5, 9 Y \J. Se picnsa pasmo asmtico es resultado de una combinacin de secreCKa
qu e eSaS c il {)cina ,~ <ltmen y activan a los eosintllos, estimulan de mediadores y una exageraci6n de la respuesta a sus efeclm.
la prodllccin de I~E por los linfocitos B y In dt! mnco por las predice que el asma puede ser tratada de manera eficaz con frroa
clulus dd epi telio bronquiaL No SI! s,,1he si los linfoci tos o los cos con diferentes formas de accin. Es posible revertir o evi~
mastoci lo.~ de la mucosa d" las vlas respiratorias son la fuente el broncoespasmo, por ejemplo, con frmacos que disminuyes
primaria de los mediadmes encargados de la respuesta infla- la cantidad de 19E unida a mslrxitos (anticuerpos contra SE
maloria tllrdn, pero los beneficios dd tra tamiento COll corti- al evitar la desgranulaci n de los mastocitos (cromolll o nedl>-
coesteroides se atribuyen a su inhibicin de la produccin de crornil. con farmacos simpaticomimticos, antagonistas de
citocinas proinflamatorlas en las vas respiratorias. conductos del calcio), sustancias que obstaculizan la accin de
CAPITULO 20 Frm\\cos \lt; li ~.adns en el asma 341
'00
75
0'"""''-'';
T~mpo(h) ~
,
Pared
de las vas
respiratorias
Musculo liso Vaso s angulneo '. : .
__:i>~
.
.. ..
==
: '. : : ' . Infiltracin por clulns
i
TGF
Eosinfilo
@Ncutrhlo
FIGURA 20-1 Modelo co nceptual de I inmunop.ltogenia del asma. La exposicin a un i1lergeno produce slntesls de IgE, que w une
a los mastocitos de la mucosa de las vas respiratorias. Ante una nueva exposicin al alergeno,la interaccin antlge nomticucrpo en la
superfiCie de los rnastocitos desencadena la liberacin de med iadores de la onafila)(iil: histamina, trl ptasa, prostilglandina D, (PGD).leucoTrleno
C~ y filClor activildor de plaquetils (PAF). Esos agentes provOCiln contraccin del mscu lo liso de las vla s respiratorias y ' ilusan broncoconstrkcln
inmediatil, segun se renejil por unil declinaci n del FEV1 (vol umen espirilto,io forzado en un segundol. la reexpo~lcil1 al alergeno tambin caUSi!
la sntesis y emisin de una diversidad de chacinas, como las interleucinas ~ y 5, el factor estlmulilnte de culonias de granuloclrosmaufagos
GMCSF), el factor de necrosis tumo ral (TNF) y el factor de crecimiento tisular (TGFl por las clula5 T y ceb~d ~s. Esas ctoclnas a su vez a\rilen y
acti van a los eosin6filos y neutrfilos, cuyos productos incluyen la protena catinic.l cosinofl ica (ECPl,la proterlil bilska mayor (MBP) las pro
teasas y el filctor activado' de plaquetas. Esos me<liadores causan edema, hipersecrecln de moco, contraccin del musculo liso y@1aumentu d~
la reactividad bronquial vinculado con la respuesta asm tica tarda, sealada por un decremento en el FEV, de dos a ocho horas despus de 1..
exposicin.
los productos liberados (antih istaminicos y antagonist:ls del re el grado de la respuesta bronquial. Puesto que la mayor n~spues
ceptor de leucotrienos), que inhiben el efecto de la aceti1colina ta parece vinculada con la in (1amadn de las vlas respiratorias
libe rada por 105 nervios motores vagales (antagonistas musca- y dado que sta es una manifestacin de la respuesta asmtica
r nicos) o que relajan directamente el msculo liso de las vas tarda, esa estrategia se implement>t al disminuir la exposicin >t
resp ratorias (agentes simpaticomimticos, teomina) . alergenos que provocan inflamacin y con tratamiento prolon -
El segundo abordaje de tra ta miento del asma pretende no gado con age ntes an tiin(1ama to rios, en especial los corticoeste-
slo evitar o revertir el broncoespasmo agudo, sino disminuir roides inhalados.
Los fr macos de uso ms frecuente para el tratamiento del asma cos (ut ilizados como "proveedores de alivio" o bro ncod ilatado -
son ago nistas de ad renorreceptores o agentes simpaticomimti- res)}' los corticoesteroides inhalados ("proveedo res de con trol"
'OUlUU? 1 ns E S S ;,p srw u9P o n:>Si)w Ji efE~J r~ s~J old<l);IJ SO ;11' u 9 peIIlUl!S3 e[ ' UJ<J I M~
-tildS;u l'la Ualap la ,( el<ldmo) ISI!) u9PeJ !dsu! eun UO) elUa[ tIa 'SJlO ld3):lJlOU::lJpe ;'Ip Ilpu,)saJd el ~p se!JdUle seq~n J d UOO
~:relp.4U! ns lOd p.1Uamne OSOJJ'l' un pSap [e!nbuoJq OI!S9rl ejuJn) J~' <~I!UI!lunl.( SUpOllllldsJl Sil!" SIl[ :lp OUl!ll~ ,)1&<1 :>1' e l
~ 13 'sleleqXd u ,:p,:nd Sllp! pu;dsns U;UilPUUUJ ::lS u n; l u 1 ::lp -Jdll p e,!w d w!S U9peA.l )u ! i!u n ;lp Soep l!q 0 11 ':lI1h UllV 'OS ![
QJO UilUJ selnJjlled S1!l ';'I8up'ej o K'Oq i!1 ua 'C1!sod;p ;S OSOlil1.! O nJ~1) lU ap 119Pll[11I;1 el SJ SI!POlll1!ds,Jl SCJ" se Ua S;ll Old;l;);l
~ J1!'10) S!SOP el ,)p %06 Il 08 'uni S e l ;!P SOUllld9 S3l!WI[ sor 3p -ou':lpe ,:p sels!uo3e )'O [ ;lp Upt."Z!lpeJI!) .lOf,lIU lH?pJll Ir
Uilp Sen)fued uo) osnpu 'S1!POIEl !dsaJ SEA SC ilp epl;! w oo8 .(( m: 'S!J) l lllnp'OlIIIl .J1r\ry;');)P U<.lpew
_\ u9peJdsiIJ e 3p u 9J lcd P 'clnJJ.lJ p.d el:;>p OI)CWCl ap apuJd . JO) e uelU.lmne,( '!) elOpeldo.)e eUI;noJd el Jp S?ACJJ t' CScpp
~ e!" elS;! lod !ffiput:lsns ;:Ip OllSgdilp 13" 'IlJ!UI~ I S ! S P1!:VPPCOl lH! u J p e 'el 'C ue"!l'u ~ SUIS! U O~ 1' sOl 'SO p! [<I , SOll U~ OUlO:! so ll"
DlilW I!t UO) Sllpole1!ds;)J S1!!,\ S1!1 <lp o~![ O[I\)SI,ll.U UiI OlU!xym SOl ;"Ip pl'p!A!PU 111 ;Jp OjU;U1;)l )U! 100 11l1lpo:mw 31JodSUUl p
p:xll OP;P P ':U,)!lqO ilS !SIl ;mblo d U9 !JIlUlU! Jod lOJUI UIl11 UllIuaUlne emlen'S'CAOl '! W c U;) sc5nj sUI 1.!J(l!l!U! 'OlllS!W!~li
GU!wpe <lS ,',)101d':).)JIOll<l1PU ;!P SU1S!uofi1! s01 'I1!l;:lUiI'il' ti!] ~solp01SCW sOl p U9lJJ].l jSUOJOlU(11Q "p ~;UOPC!p')U1 SOl op U91S
'(:;>IUl!lilpl! S1}UI -!tu,) '111 uaq!llu!,} S\lpOllll!ds;u Se!A sel 3p OS!! 0ln,s~w Id u~r~l ~ll
,\) siI[epdds;! s;!Uopenl!S IlJed u e.U,)S31 ::lS U9ZllJ {UllOd 'Cu 'ewse p p 01U:I!Welell Id eJed 5;IU'C:uodul! \10'> anb Sl!l!S910)I!LU
saJOld)ill lOd a lu:lwltldp u pd Il pll!p;Jw) SeJ e pl t:) U9P)I)J1UO) -leJ SUop)e SI!!J~A UUiI!1 salOld;;)auo u;;upc 3p S\lls!uofin GOl
Ellry epu,)n),)I) el UC luawm: ouaJ<lloJdos! p l'U!J1!' UilJpU
(t-Ol ''il'!J) SOA!P':PS S3Uil'il'u sOllO OmO;) 1Sl' 'I01Jnqll! .{
tu SOJI1~WIWOJI1VdWIS 50JVWIIY~
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-!I saJeUO!l6U26sod seJqu se1 'sauaJaj.d sO!l6ue6 501epe4 u,IJJnJsueJ111!1lUal osol/IJau ewalSIS lap sauaJaJ<I se!,,- sel !(:lNS) I('J lu,)) OSO!AJ~U ewaUIS
p I!Uell ua6!J!p <K so6eA SO!AJOIU sal ap ~aluaJal e se,,, se1'1nlPI P SalUaJl'pp uaJl' an b SI!PVIjIWI!J sale6er. sal!'uO'iuas sauoOI?U!WJill UOJ P;)JeO el
ap leSJa/\sueu a1JO) un ua o!do)SOJJIW le sl?llOleJ,dsaJ se!" sel UelU<Kald as 'sopele4U! SliIluellllJ sOl e \,}SliIndS<I1 ap SOWS!ueJaW t -Ol VHO!):I
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CAPTULO 20 Frmacos utili:zados ~n el asma 343
Tono bronquial
~D.~r--T-~-m-,"-,-'
.AMP
Acetilcolina ----0-;+ +;:-0- Ader106lna
Antagonistas
mU6carinlcos
- ~ .
Teolll108 )
Broncoconstrlccl6n
FIG URA 20-3 l a bro ncodilatacin es promovida por el cAMPoSe pueden aumentar la s cifras intracelul,u es de cAMP por el uso de ~goni5ta s de
lIdrenorreceptores 6, que aumentan su velocidad de sintesis por la adenllil ciclasa; o por inhibidores de la fosfodiesterilsa (POr), como la teofilin .., qu e
;:i5minuyen su velocidad de degra dacin. la bronCOconstri cci6n puede Inhibirse par el uso de antagonistas musca rlnicos y tal vez pOI ~I de amago-
'lIII5US de ade nosina.
La adrenalina es una hormona con accin broncodilatadoru, el broncoe~pasmo de la annf1huia, pero su uso cn el U~llla se hl
apida y eficaz cuando se administra por va subcutnea (004 mi sustituido por otros agcntes ms selectivos de tipo ~ "
de una solucin 1:1 000) o si se inhala como microaerosol desdc Lu efedrina se utiliz en C h illa dur:lnte ms d,:2 000 nio~
UD cilindro metlico a presin (320 ).lg por descarga) . antes de ~u introduccin a la IIlcdicin'l occidental cn l Y24. En
Se logra la broncodilatacin mxima 15 min despus de la compur.J.cin COllla adrenalina, la efedrina tiene una dUfnn
inhalaci n}' dura de 60 a 90 mino Puesto que la adrenalina esti- ms prolongn da, actividad po r va oral, efect os centrales ms
mula receptores a }' ~ l as como ~ l' la taquicardia, las arritmias y pronullciado~ y menor potencia qu!.: h\ 'H"lrellallna. En la ac'
el empeoramiento de la angina de pecho son efectos secundarios tuali dad se utiliza cnda vez menos la efedrilll\ para truar el
problemticos. Los efectos cardiovasculares del frmaco son de asma por el perfeccionamiento de agonistas ~ck(tivos Ji~ mas
utilidad para tratar i::l. vasodilatadn aguda y el choque, as como eficaces.
Isoproterenol Terbuto!lllna
Salmeterol
El isoproterenol es un potente broncodilatador; cuando se tos frmacos parecen interactua r con los corticoesteroides
inhala como microaerosol desde un cili nd ro metlico a presin, halado s para mejorar el con trol del asma. Puesto que no tie ~
80 a 120 Ilg produce broncodilataci n mxima en 5 mi n; tiene accin antiinflamatoria, no se recomiendan como monotera'
una duracin de accin de 60 a 90 m in. Un aumento en la tasa de para dicha enfermedad. Tampoco deben utilizarse en el t~
mortalidad por asma que ocurri en Gran Bretai'la a mediados miento del broncoespasmo agudo.
del decenio de 1960 se atribuy a arritmias cardiacas resultantes del
uso de dosis altas de isoproterenol inhalado . Hoy rara vel se uti-
liza para d icho trastorno. . Toxicidad
El uso de agentes simpaticomimticos por inhalacin hi7.0 SU_:
al principio temores de posibles arritmias cardiacas e hip<W'
FARMACOS SELECTIVOS 13, ma aguda, asi como taquifilaxia o tolerancia, al adm inistrar
de manera repetida. Es vlido que la accin vasodil atadora
En la Dctualidad, los f rmacos agunistas de adrenorreceptores ~l tratamiento con un agonista ~1 puede aumentar la perfusin
select ivos, en particular el albuterol, son los simpaticomimticos un idades pulmonares mal ventiladas, lo que transitoriaIDell
de mo ms COlllCIJl parn el tratamiento de la broncoconstric- te disminuye la presi n pardal de oxgeno arterial (Pao).
cin dd usma (fig. 20-4). Esos agen tes difi eren de la ad re nalina efecto suele ser pequeo , sin embargo, ~'pudiese presentarse
desde el punto de vista estructuntl por tener una sustituci n ms cualquier frmaco broncodilatado r: el significado de tal efi
gra n de en el grupu amino y en In po~ic i n del grupo hidroxilo depende de la Pao 2 inicial del paciente. La admin istracin
del an ill o aromticu. Son d icaces d e~pus de su inhalacin o ad - oxigeno complementario, sisterni tica en el tratamiento de
ministracin oral y lieuen una duracin de accin prolongad ... ataque grave agudo de asma, elimina cualquier preocupacin
El a1buteroJ, la tcrbutalilla, el metaproterenol y el pirbulcrol bre ese efecto.
se encuentran disponibles en inhaladores de dosis medidas. Cuan- Otra preocupacin, de que las dosis usuales del tratami
do se admin istran por inhalacin causan una broncodilatacin con agon istas ~ pudiesen causar arritm ias cardiacas letales, PI
equivalente a la producida por el isoproterenol. La broncodila- rece carecer de sustento. En pacientes que acuden para el tra:J
tacitm e~ mxima en 15 a 30 mi n y persiste durante 3 a 4 h. Se miento de asma grave, las irregularidades en el ritmo card."
pu eden diluir en sol ucin salina para su a dm;ni ~ t racin con un mejoran con un mejor intercambio de gases obtenido por el lB-
n ebulizador de mano. Las partculas generadas por un nebuli- tamiento con broncodilatador y la admin istracin de oxgeno.
:laJo!" son mucho ms grandes q ue las de un inhalador de dosis El co ncepto de que los f rmaco agonistas ~ pud iesen empM
Illedidll, por tanto, se tienen que adll1i n i ~ tmr cantidades mucho rar el asma clinico por inducci n de taqu ifil axia ante su pr,
mayon:s (2.5 a 5.0 mg, en comparacin con 100 a 400 p g), pero accin a n no se defi ne. La mayor parle de los est udios ha mea,
no SUIl ms efi cac ~s. Por lal razn, el tratamiento por nebuliza- trado slo un pequeo cambio en la respuesta de broncodilm
Ci ll d('be reservarse para pacientes que nu pueden coordinar la cin ante la estimulacin ~ despus del lratamiento prolongaa.
aplicucin desde un inhalador de dosis med.b. con frmacos agonistas ~, pero algunos estudios han most
Casi todos lo;; preparados de f rmacus ~1 selectivos son u na una prd ida de la capacidad dcl tratamiento con agonistas p
mezchl de los ismeros R y S. Slu el ismero R activa al receptor inhibir la respuesta a un reto subsiguiente co n ejercicio, meta
11 \.nl1 el rnona111iCnto de que el ismero S puec1e promover la colina o antgenos (referido COIllO prdida de la accin de bn:.
infla macin se perfeCcio n un prepnrado purificado del ismero coproteccin).
R del albulerol (lcvulbulerol). No se ha demostrado si esto en Aunque es vlido que los agon istas de los adreno rreccpM>
realidad rcp reWllta ll n,l ventaja significativa l' ll la clnica. res ~l' al parecer broncodilatadores seguros y eficaces euanA.
Tll Jl1hin s~ di~p on e de albuterol y terbulali na en comprimi - tomados "segn sea necesario" par el alivio de los s nto~
rl o.~ y tI e.~uema de administrncin usual es de uno cada B a 12 h; hay algu nas pruebas de un riesgo de efectos adversos por el la
los principales cfed us ndversos son temblores del m sculo es- tamiento crnico con agunistas ~ de accin prolo ngada. Ese.
triado, n c rv io~i ~lllO y dehilldad ocasional r pueden disminuirse riesgos p ueden ser mayores para algunos individuos que pon..
cvn el uso de comprlmid os a la mitad de hl dosis durante las pri- una variante gentica del receptor ~ especfica. Dos estudios ~
mera;; dos s~ma n as del tratam ienlo. Esta va de administracin trospectivos y uno prospectivo han mostrado difere ncias en:
no represe nta una Vcltlllja sobre el tratamiento inhalatorio y, pur pacientes homocigo tos para la glicina en comparacin con
tanto, rara vez s.c p rescrihe. arginina en c1locus 8 - 16 del receptor ~ . Entre los pacientes
De estos agente.~ slo la tcrbutalina se ellcuentra c1isponi blc mocigulos para la argin ina, un genotipo encontrado en 16<\j,
para inye:in subcutnea (0.25 Illg). Las ind icaciones de esta va 1.. poblacin de raza blanC<l estadounidense, pero ms frecu~
son similares a la ~ de la lldrenalina whcuti nea. asma grave que re- en afroestado unide nses, el con trol del asma se deterior con
q uiere Inllamiento de urgencia cuando no ~ dispone de aerosoles uso regul ar de albutero! o salmeterol. en tanto mejor con
o .~to.( fueron ineficaces, pero J ebe recorda rse que la duracin tratam iento en aq ueUos homocigotos p,lJ;a la glicina en el mi
ms prolongada de]; terbut.,lina indica que pudiesen obselVol rse locus. Es tentador especular que una variante gentica puda
dedos m::nmulativos despus de ~u inYl;!cl'in repetida. subyacer al informe de un aumento en la mo rtalid<ld po r asm.
Una nueva generacin de !I .;o n i ~t as selectivos ~l de acci n con el uso regular de agonislas ~ de accin prolongada en ti-
prolongada induYI:! salmelerol y fOrn1oterol. Ambos son <lgu- tud ios con un nmero muy grande de pacientes (vase el te:o.
ni sta s~: sel t;ctiv().~ potentes q lle logran una duracin de accin siguien te). Si n embargo, debera notarse que slo se obser.-aIOI
prolongada (12 h u ms) co mo resultado de su elevada liposolu- d iferencias triviales en parmetros mltiples de cont rol de1 3SI11
bilidad. ESlo le~ ptrmile disolverse en !a mcmb rana de la clula en u n estudio de comparaci n de pacientes con los genoti"
del musculo liso en concenl r<lciones altas o posiblemente un irse Arg/Arg O Gly/Gly tratados con salmeterol en comb inacin cr:.
:1 molcul as "fljadoras" en la vecindad del adrenorreceptCiT. [ s- un corticocsteroide inhalado.
CAPTULO 20 Frmacos ulilir.ados en el ~s m a 345
:lj(~)
Ilas medulares es necesaria para la uctivadn de la transcripcin
de genes que p;rticipan en la inflaultlcin. Los conicoestero iJes
acta n , \11 menos en parte, por reclutamiento d" desacetilasas de
o N N h istonas hacia el sitio de transcripcin de l""SO S gelles, Il n.'l accin
I reforzada por lu leofilillil ;\ dosis baja. Esa illt(,1"<lc n podra
C~, predeci r que el tralamielltu <.: on teofllin a a dosis baja aUlll~'Ht<1ra
b ntlna Teobromlna la efi cacia de los corticocsteroides y ulgllllOS e ~tudios c1niC(Jl!,
de hecho, res paldan la idea de que el lmlalll iellto ( o n tenfili na
es eflca1. para restablecer la capacidad de reSp\l e~ t a los cortku-
o esteroidcs en pacientes co n :t .~ ma que fuman )' t'll aquellf).~ con
~'Cljc~)
alguJ1:ts fo rmas de COPD (ellfcrmed:td pulmonar ubsl ructiva
cr nica).
o N N
I Farmacodinamia de las metilxantinas
CH,
Cllfena Tloll1 lr1a Las metilxantinn s tienen efectos sobre el sistem,l ne-r"ioso ct:n-
y r
tral, el ri n el msculo card iaco esqueltico, as C011l0 d
msculo liso. De los t re~ agentes, la tcufilina es el ms selectivo
Mecanismos de accin en sus efectos subre d m sc ulo liso, en tan to la cafena tien f
acciones ms 1l0tOri as en el sistema m'rvioso central.
Se han propuesto varios mecanismos para las acciones de las
metilxantinas pero ninguno se ha establecido fumcmente. A A_ Efectos en el sistema nervioso central
conce ntraciones alts p ueden mostrar in vil re l inhi bicin de
''3.rios miembros de la fa milia de enzimas de la fosfodiestera- En dosis bajas y moderadas, las met il xantillas, en especial la ca-
53 (PDE) (fi g. 20-3). Pueslo q ue las fosfod iesterasas hidrolizan
fe na, causan estimulaci n co rlical leve con aumento del estado
nudelidos cclicos, esa inhibici n prod uce una mayo r concen - de aJerta }' re traso de la fat iga. La cafena co ntenida en las bebi-
tracin de AMI' cclico intracelul ar (cAMP) y de cG MP .en al - das, p. ej., 100 mg en una taza de caf, es suficiente para causar
gunos tejidos. El cAM P se encarga de una mirada de fu nciones nerviosismo e insomnio en individuos sen sibles r ligera brollco-
celulares que incluyen, pero sin li mitarse a, la estmulaci n de la dilataci n en pacientes con asma. Las dosis mayores necesarias
func in cardiaca, la relaj acin del msculo liso y la d isminucin para una bro ncodilatacin ms eficaz por 10 general producen
de la actividad inmu nitaria e inflam atoria de clulas especficas. nerviosismo y temblor en algunos sujetos. La cantidades muy
De las varias isoformas de la fosfodiesterasa que se han iden - altas por sobredosis accidental o su icida causan estimulacin del
tificado, la PDE4 parece la ms di rectamente involucrada en las bulbo raqudeo y convulsiones que pueden llevar a la muerte.
accio nes de las metlxantinas sobre el msculo liso de las vas
respi rato rias y las clulas que intervienen en el proceso de la in - B. Efectos cardiovasculares
flamacin. La inh ibicin de PDE4 en esas clulas dismin uye su Las metilxantinas tienen efectos cro not r6picos e inotrpicos po-
secrecin de citocinas y quimiocinas, lo que a su vez causa un sitivos. A concentraciones bajas esos efectos pa rece n resultado
346 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
de la inh ibicin de los receptores de adenosina presinpticos en Uso clnico de las metilxantinas
los nervios simpticos, que aumenta la emisin de catecolami-
nas en las terminaciones nerviosas. Las concentraciones mayo- De las xantinas, la teomina es el broncodilatador ms eficaz r~
res (ms de 10 ).lmol/L, 2 mg/L) vinc uladas con la inhibicin de ha demostrado repetidamente que alivia la obstruccin de \'aS
la fosfod iesterasa y los aumentos de cAMP pueden causar un ma- respiratorias en el asma aguda y aminora la intensidad de 1M
yor ingreso de calcio. A concentraciones mucho mayores (ms sntomas y el tiempo laboral o escolar perdido en pacientes coa
de 100 ).Iffiol/L) se altera el secuestro de calcio por el retculo asma crnica. La base de la teofilina es slo ligeramente solubk
sarcoplsmico. en agua por lo que se ha administrado en diversas sales que con-
La expresin clnica de esos efectos sobre la funcin cardio- tienen cantidades variables de teofilina base. Casi todos los pr~
vascular vara entre individuos. El consumo ordinario de caf y parados se absorben bien del tubo digestivo pero la absorcin z
otras bebidas que contienen metilxantinas suele producir taqui- partir de supositorios rectales no es confiable.
cardia ligera, un aumento del gasto cardiaco y de la resistencia ws perfeccionamientos de los preparados de teofilina pro\y-
perifrica con incremento leve de la presin ar\t'rial. En indivi- nen de las alteraciones del estado tlsico ms bien de nue\~as frmo-
duos sensibles, el consumo de unas cuantas talas de caf puede las qumicas. Por ejemplo, la mayor superficie de la teofilina anhi-
causar arritmias. ln grandes dosis esos agentes tambin relajan dra en una forma micro cristalina facilita su solubilizacin para ..
el msculo li su vascular. excepto ell terrilorios cerebrales donde absorcin completa y rpida despus de su administracin oral Se
causan su contraccin. dispone de numerosos preparados de liberacin sostenida (presen-
Las metilxantinas disminuyen la \iscosidad sangunea y pue- taciones disponibles) y pueden producir cifras sanguneas terapeu-
den mejorar el riego sanguneo bajo ciertas condiciones. No se ticas duran te 12 horas o ms. Estos preparados ofrecen las venta;"
ha de ti nido bien el rnecanisrno de I:'SU ucr;in, pero el efecto se ex- de una administracin menos frecuente . menor fluctuacin de bs
plota el1 d trntllmieuto de III duudicacin intermitente con pen- cifras sanguneas de tcomina y, en muchos casos, un tratamien~
toxifilina, un agente dimetilxantlnico. Sin emhargo, ninguna ms eficaz del broncoespasmo nocturno.
prueba sugiere que ese tratamiento sea superior al acondiciona- La teofilina debera usarse slo cuando se dispone de mto-
miel1to por ejercicio. dos para cuantficar su cifra sangunea, debido a que tie ne ~
margen teraputico estrecho y sus efectos teraputicos y txiCOlo
C. Efectos en el tubo digestivo tienen relacin con la concentracin sangunea. La mejora en b:
funcin pulmonar tienen relacin con la concentracin pla s ~
Las meti!xantinas estimulan la secrecin de cido gstrico y en - tica entre 5 y 20 mglL. Ocurren anorexia, nusea, vmito, m ales-
zimas digestivas. Sin embargo, aun el caf descafeinado tiene un tar abdominal, cefalea y ansiedad a concentraciones de 15 mgii
pOTente efecto estimulante sobre la secrecin, lo que sign ifica en algunos pacientes. y se tornan frecuentes a concentracionts
qtle el secretagogo primario en el caf no es la cafena. mayores de 20 mg/L. las cifras ms altas (m s de 40 mgiL) plM'-
den causar convulsiones o arritm ias; stas tal vez no sean prec-C'-
D. Efectos en el rin didas por sntomas de alarma digestivos o neurolgicos.
La, metilxantinas, en especial la teotllina, son diurticos dbiles. La depuracin plasmtica de la teofilina vara ampliame n~
be d~ct ptl~dc involucrar una mayor tlltracin glomerular y Se degrada en el hgado. de modo que las dosis usuales puede-.
Ji,minucin de la resorcin de sodio en los tbulos. La diuresis llevar a concentraciones txicas del frmaco en pacientes coa
no ~~ 1.11.' sutkiente magnitud para tener utilidad teraputica. hepat0pata. Por el contrario. la depuracin puede aumentar por
la induccin de enzimas hepticas por el tabaquismo de cigarri-
E. Efectos sobre el msculo liso llos o cambios en la dieta. En adultos normales, la depuracia
plasmtica promedio es de 0.69 ml/kgiminuto. Los niilos depo-
L.! bn)llcuJilalacin proJudJu por las m etilxantinas es su prin-
ran ms rpido la teofilina que los adultos (1 - 1.5 ml/kg/rninuto
dpal uccin teruputicu en el asma. No aparece tolerancia, pero
Los recin nacidos y lactantes menores tienen la depuraci n m~
lus "i"clu~ advcrsu~, en c)pccinl en el sistema nervioso central,
lenta (cap. 59). Incluso cuando SI:' modifican las dosis de mant~
pueL]"n limitar las dosi~ (vose ms adelante). Adems de su
nimiento para corregir los factores previos, las concentracionts
efecto sobre el mlsculo liso de las vas [espiratorias, estos agen-
plasmticas varan ampliamente.
tes, ,,:ollcentradn suficiente, inhibcn la secrecin de histami-
La teofilina mejora el control a largo plazo del asma cuan&'
1M inducida por antgenos en el tejido pulmonr; se desconoce
tomada como nico tratamiento de mantenimiento o agregadl.
su efecto ~obre el tr,ln~I)()fte mucociliar.
a corticoesleroides inhalados. Es barata y se puede tomar por
va oral. Su uso, sin embargo, tambin requiere cuantificacioc.
F. Efectos en el msculo estriado ocasional de las cifra.~ plasmticas; a menudo produce efectM
l.a5 ocdones f('spiratorias de las metilxantinas tal vez no se secundarios menores desagradables (en especial insomnio). T
co nfinen a las vas rl:'sp iralurias, ya qtle tmnbi'n refuerzan la ulla sobredosis accidental o in tencional puede causar toxicida!!
c011traccin dd msculo estriado aislado in vil ro y mejoran grave o la muerte. Para el tratamiento oral con las frmulas ~
la contractilidad y revierten la fatiga del diafragma en pacien- liberacin rpida, la dosis usual de 3-4 mg/kg de teomina cadz
ks cun COI)]). Esk efecto sobre el de~empeo diafragmtico, seis horas. Los cambios en la dosis producen una concentrad O
ms bien que sobre el cent ro respiratorio. puede contrib llir a la equilibrada de teomina en uno a dos das, de modo que la dosil
capacidad de la teofilina de mejorar la respuesta ventilatoria a pueda aumentarse a intervalos de dos a tres das hasta alcanzar
la hipoxia y d isminuir In disnea. incluso en pacientes con obs- concentraciones plasmticas teraputicas (lO-20 mg/L) o hasa
truccin i rrever~ible de las vas respirato rias. la aparicin de efectos adversos.
CA PfTULO 20 Frmacos utilizad os en el asma 347
AGENTES ANTIMUSCARINICOS cientes que no toleran Jos age ntes agonistas ~ inh01I01 nos. Aunque
los f~f1n acos antimuscarfnicos parcc~'1l ligerTunenle m~no s efi -
La observacin del uso de hojas de la planta Datura stramo- caces {juc los agentes agonistas ~ pan revertir el broncoespaslllo
azum para el tra ta m iento del asma en la India ll~ al descubri- asmtico, la ad icin de ipratropio aumenta In bro ncodil;uacin
miento de la atropina, un potente inhibidor competi tivo de la producida por el al buterol nebulizado en el asma aguda grave.
.acetilcolina en receptores muscarnico s posganglionares, como El ipra tro pio parece ser al menos tan eficaz ~'Il ;alL'lltes con
Droncodilatado r.-El inters por el valor pote ncial de los agenl ~ COPD, lo que incluye un COll1ponen te parcial men Lc reversible.
mtimuscarnicos aument con la demostracin de la importan - Un agente antimu~(arinico de acci n ms prolongada, el hulro-
tia de los nervios vagos en las respuestas de broncocspasmo de pin, tiene aprobacin para id tratami ento de 1:\ r.OPD. Se um'
animales de laboratorio y por el perfeccionamiento de un po- a los recepto res M l' M! Y ~\ con afi nidad equivalenle, pero se
!mIl' anlogo de la atropina que se absorbe poco des pus de su disocia con rapidez mxima de los recepto res M, c_'-presados en
administracin en aerosol y, por tanro, est relativamente libre terminacione ~ nerviosas er..'rentes. Esto significa q ue el Liotrvpiu
dt efectos sistmico s similares a los de la at ro pina. no elimin a la inhibicin mnliltda por ~l receptor M 2 de 1<1 secre-
cin de acetilcolina y, por tunto, l'onfiere un grado de selectiVI-
dad de recept.or. El tiotropio tambien puede admlnislnu$c por
Mecanismo de accin inhalacin y una sola dos i~ de 18 p g tiene una duradn Jo,; ac-
cin de 24 horas. La inhalacin diari<l ele tiotro plo ha mUSitado
Los antagonistas muscarinicos inh iben COmpelltlvamente el no slo mejora r la capacidad funcional de padellttes con COPD
etecto de la acetilcolina en receptores lllusc<1rnicos (cap. 8). En
si no tnmbien disminuir la frecuencia ,k ('xarerb;ci one~ del t ra~
bs vas respiratorias la acetilcolina se emite desde terminaciones torno. Actualmente est ten estudio su ellcada como alte!'l1:ltiva
d erentes de los nervios vagos y los antagon istas lllul>carinicos
de los agonistns I~ de accin prolongada panl d tratamiento del
bloquean la con traccin del msculo liso de vas respimto rias y
asma controlada de m anera insuficiente por los (orticoesteroi -
d aum ento en la secrecin del moco que ncurren en respuesta ti des inhalados solos.
b actividad vagal (fi g. 20-2). Se requieren concentracio ncs nllly
iltas, bastante por arriba de las alcanzadas incluso con el trata -
miento mximo, para in hibir la resp uesta del msculo liso de las
\ias respiratorias a la estimulacin no muscarnica. Esa sclecti-
CORTICOESTEROIDES
ndad de los antago nistas muscarnicos contribuye a su utilidad
como recursos de investigacin para revisa r la participacin de Mecanismo de accin
las vas parasimpticas en las respuestas motoras bl'onq1.1i .. les, Los corticoesteroid es se han usado pllnl lr~t nr el il~ma desdt: el
pero limita su provecho en la prevencin del broncoespasmo. decenio de 1950 }' se presume qu t: acta pOI' su ampli<l etlcacia
.-\ las dosis que suelen administrarsc, los age ntes an timuscar- antiinflamatoria, mediada cn parte por la inhibicin <,k. d to-
nicos inhiben slo esa porcin de la respuesta mediada por los cinas inllam:ltori<lS (cap. 3Y). No relaj.Ul el m~cul{) liso de las
receptores muscarnicos, que cambia de acuerdo con el estmulo vias respiratorias Jirect<lmente, p ero aminoran la re,lctividild
\. que parece variar adems entre res puestas individuales al mis- bronquial y red ucen la (rct:uencia de e;x:acerbadones dd as ma
mo estmulo. CU<lndo se to man cn form; rtegular. Su efecto sobre )l obstruc-
cin de las vas respiratorias puede debe rse en parte a la con-
traccin de vasos ingurgitados en b nmcosa b ronquial y su po -
Uso clnico de los antagonistas muscarnicos te nciacin de los efectos de los agon istas de ('t'ccptores B, pero
Los agentes antimuscarnicos son broncodilatadorcs eficaces. su acci n ms importanl~' es la inhibici n de la in filt racin de
Cuando es administrada por va intravenosa, la atro pina, antago- las vas respiratorias del p:lclente con aSIll<1 por linfociTOS, msi-
nista muscarinico prototipo, prod uce vaso dilatacin a una dosis nfilos r mastocitos.
meno r que la necesaria para causar un aumento de la frecuencia
cardiaca. La selectividad del efecto de la atflJpina puede aumen-
Uso clnico de los cortico8steroides
tar ms por la admi nistracin del f rmaco por inhalacin o el
uso de un derivado de amonio cuaternario ms selectivo de la Los estud ios clnicos de los conicocstcroides m uestran cansis-
atro pina, el bromuro de pratrapio. El ipra tropio puede admi- tcntemente que son eficaces para mejorar todos los lldices de
nistrarse en dosis altas por esta vla debido a que se absorbe mal control del as ma, intensid ad de los s ntomas, pruebas de cali -
hacia la ci rculacin y no fcilmente ingresa al sistema nen'oso b re de vas respiratorias y rcactividad bronq ui:\l, frecue ncia de
central. Los estudios con este agente han mostrado que el gra- exacer baciones >' calidad de vida. Debido a sus efectos adversos
do de participacin de las vas parasimpticas en las resp uestas graves cuando administrados en fo rma crnica, los cortkoes te-
motoras bronquiales vara entre sujetos. En algunos, la bronco - roides orales y parente rales se reservan para pacientes que re-
constr iccin se inh ibe eficazmente; en otros, slo en fo rma leve. quieren tra tam iento urge nte, p. ej., aquellos que no mejoraron
El fracaso de las dosis mayores del antagonista muscarnico para adecuadamente con broncodilatadores o que experimentan em-
inhibir de manera adicional la respuesta en esos individuos indi - peoramien to de los sntomas a pesar del tratamiento del mante-
ca que deben particip<1r mecanismos diferentes a las vas reflejas nimiento. El tratam iento regular o ~de control " se mantiene con
parasimpticas. corticoesteroides en aerosol.
Incluso en los sujetos menos protegidos por este agente an- El tra tamiento urgen te suele empezarse con una dosis oral de
tim uscarnico, si n embargo, la broncodilatacin }' la inhibicin 30-60 mg de prednisona al da o una dosis in travenosa de 1 mgl
parcial de la broncoconst riccin provocada son de utilidad d - kg de metilprednisolona cada seis horas; la dosis d iaria dismin u -
nicn potencial>, los agentes antimuscarnicos son valiosos en pa- ye despus de que mejora la obstruccin de vas respiratorias.
348 SECCI:"ol I V Frmacos con acciones importantes en el msculo li ~o
En casi todos los pacientes, el tratamiento sistmico con cortico- sistmica predicha por su di seo como profrm aco con poa
esteroides puede discontinuarse en una semana o 10 das, pero en actividad de corticocsteroide, a menos que se active h asta un a:
otros los sntomas de los pacientes pueden empeorar conforme nista potente de corticoestero ides por la accin de esterasas el
decrece la dosis. Puesto que la supresin sup ra rre nal por los cor- sus sitios de depsito en las vas respiratorias.
ticoestcroides tiene relacin con la dosis y dado que la secrecin El uso crnico de corticoesteroides inhalados disminuye eS
de corticoesteroides endgenos tiene una variacin diurna los cazmente los snto mas)' mejora la funci n pulmonar en paciea
corticoesteroides suelen adm inist rarse temprano en la maa- tes con asma leve. Tal uso tam bin disminuye o elim ina la ~
na, despus de que la secrecin endgena de ACTH alcanz su cesidad de corticoesteroides orales en pacientes con en fermedM
mximo. Para la p revenci n del asma nocturna , sin embargo, los ms grave. A diferencia de los agentes estimulantes Py la teo.
corticoestero ides o rales o inhalados son ms eficaces cuando se fiJ ina, el uso crn ico de co rticoesleroides inhalados d ismimnr
administran ya avanzada la larde. la reactividad bronq uial. Debido a la eficacia }' seguridad de
El tratamiento en aerosul es el mi.s eficaz par" evitar I()s efec- corticoesteroidcs inhalados, hoy se prescriben de manera siste-
tos ~ilit m i cos adversos de los corticoesteroides. La introd uccin mtica para pacientes que req uieren m s que ocasionales im-
de preparados como hedometasona, budesonida, cidcsonida, laciones de un ago nista 13 para el alivio de los sintomas. Did.
flunisolida, fLutlcasona , momctasOIm y triamcinolona ha he- tra t ~ miento se contina durante 10 a 12 semanas y despus
cho posible ad mi nistrar corticoesteroides a las v a ~ respi ratorias interrumpe para determinar si se requiere prolongarlo an m. .
con mn ima absorcin sistmica. Una dosis dia ria promedio de Los corticQ(steroides inhalados no son curativos. En la mayoJ'Jil.
cuat ro descargas cada 12 horas de bedomelasuna (4 00 ~ gld ia) es (le los pacientes las manifestaciones del asma reto rna n en ~
equivalente a l U- 15 mgld ia de prednisoJona oral para el co ntrol cuantas semanas despus de interrum pir el tratamiento, incJ:
del asma, co n muchos menos efectos sistmicos. De hecho, una si es administrado a dosis altas dura nle dos aiios o ms. En
de las precauciollt's para ca mbiar a los pacientes del tra ta mien - estudio prospectivo controlado y con placebo del uso tempram.
to ami ,,1 inhahdo de corticoesteroides es disminuir en rorma y sostenido de corticoesteroides inhalados en n ios peque-
grallual la dosis oral lentamente para prevenir la precipitacin con asma se mostr mejora sign ificativamente ms importa
de una insuficiencia supr.lfrenal. En pacientes que requieren en los sntomas, la funcin pulmo nar)' la frecuencia de las eA-
tratamiento cuntinuo con p rednisona a pesar de la inhahlcin cerbadones du ra nte Jos dos aos de tratam ien to, pero no hiO
de do, is ~s llldilr de \111 cMtlcoesteroidc en aerosol, las dmi~ ma- direrencia del control global del asma despus del trmino
yores pueden ser ms eficaces; la inhalacin de dosis ahas que estudio. Los corticoesteroides inhalados se etiquetan apropQ-
fl nticasona y cidt:sonida, po r ejemplo. ha mostrado eficada en damente como KcontroI.1dores". No son curativos y su clk acia d ~
el retiro de pacientes de un tratamiento crnico cun prcdnisona. mientras se a dmini ~tra n.
Aun que estas dosb altas de es t e roid e ~ inhalados p Ul.:dcn causar
su pre.~ i n suprarrenal, lus r ~sgos de toxicidad sistmica por su
uso crn ico parecell mn imos en comparacin con los del tr.lla- CROMOLiN y NEDOCROMIL
mIento oral con los corticocsteroides quc sustituyen.
Un problem;1 especial ca usado por los corticoesteroidcs in - El cromoJin sdico (cromoglucato disdico) y el ncdocrom U:
halados es la aparicin de cundidiasis b ucofarl ngea. El riesgo de dico son sales estables pero extremadamente insolubles (vam..
esa complicacin puede d isminuine si se indica a los pacientes las cstmctums a continuacin). Cuando se usan como aero ~
hacer g rlilaras ':0 11 a gll~ y escupir despus de cada trata miento (por nebulizador O inhalador de dosis medida) inhiben efi eal
de inhalaci n. Tam bin puede ocurrir ro nq uera por efeClo lo - mente el a.~ ma inducida por antgenos y ejercicio, }' su uso crniol
cal d ir ~c t o de los corticocsteruides inhalados sobre las cuerdas (cada seis homs) aminora levemente el grado global de reacthi dad
voc.1I es. Estos agentes csttin notori"mente libres de otras com- bronquial. No obstan te, estos frmacos carecen de efecto sobre
plicaciones a corto plam ~n los adultos pero pueden au m~ n ta r lona del msculo li so de las vas respirat orias y son inefica,
d n esgo de n"l ~n porosis y cataratas a largo plazo. En n ios. el en la reversin del broncocspasmo asmtico; slo tienen utili,
tralamiento con corticoestcroides inhulados h'l l11ostrado dismi- tomados de manera profilctica.
nuir 13 velocidad del crecimiento, pem f~ un efecto que parece
transitorio. El asma en s ret rasa la pubertad }' no hay datos de
que el tratamien to ( on m rticoesteroides inhalados en la infancia o O
11 11
influya subre la ta11" de adulto.
U n nhordaje novedoso de disminu ir al mni mo el riesgo de
Na.. -oc w o y I W'.:.::
I CO- Na"
O
El cromoln se absorbe mal del tubo digestivo)' debe inhalar- varia!> veces al dia es cfkaz en casi 75% de los pa~lc ll lcs, incluso
Ir como un polvo microfino o suspendido en aeroso\. El nedo- d urante 1", temporada de mx ima presencia de polt>n.
.:romil tiene tambin muy baja biodisponibilidad r se presenta Debido a que los ffln,Kos son tan mal absorbidos. 1m ,:I.IOS
en forma de aerosol con dosis medidas. ad ver~s del cromoln )' el nedocrumil son mel1orf'~ y SI": locali -
z,,1n en los sitios de depsitu e incluyen sntomas menore), tales
COmo irritacin faringe;'!, tos y ~equedad de boca y, rara ve 1~ ri -
ecanismo de accin gidez todcicn y sihilancias. Algunos di.: esos sl rHomas pueden
prevenirse por inhalacion d(! U11 ~go n sla de adrcnorrecepton>s
aomoHn y el nedocromil difieren est ructuralmente, pero se J3 z antes del tra tamiento con cromoln o nt:docrom iL Los efec-
..:n!'t q ue
comparten un mecan ismo de accin com n: modifica- tos adversos graves son raros. Ocurrf' n dermatitis, miositis o
don en la funci n de los conductos de cloro tardos en la mem- gastroenteritis reversibles en mt>nos del 2% de los pacientes y
JnJla celular, que inhiben la activacin celular. Se cree que esta se han com unicado muy pocos casos de inCi!Lradn pulmonnr
a:.ctn del nooocromil sobre los nervios de las vas respiratorias con eosinot1l1a y anafilaxia. Esta falta de toxicidad contribuye
wcncarga de la inhibicin de la tos; en los mastocitos, de la in- al uso am plio p revio de cromoln Cll uifIos. en especial ;'Iquellos
aibidn de la respues ta temprana al reto de antgenos; y en eosi- con ed ade~ dI.' nipido crll':c:imiento. Su utilidilu ('Jl el tratO\!"len-
.o6Ios, de la inhibicin de la resp uesta infl amatoria a la inhala- lo del asma infantil hu Jismm idl'l ltitrlament,:, sin (;,lIlbllrgn,
.:iOn de alergenos. El efecto inhibitorio en los mastodtos parece debido a la significati . . amente marOf etkacia teraputica d(.' iv~
~dfico del tipo celular, ya que el cromoln tiene poco efecto conicocstcroides incluso a dosis naja r por el rcc( nocwuen ln
mhibito rio sobre la liberaci n de mediadort!~ por los basfilos de que los efectos inhibi torios dll':l crecimiento dd tratamien to
lrumanos. Tambin puede ser especfico para rganos diferentes, con corticocsteruid~'s inhldo8 ,~Oll peqlleos. transitorios y ~i l1
q que el cromoln inhibe la desgra nuladn de mastocitos en el co n~ecuen cia sobre la talla fi nal de :tdulto.
rclmn humano y de primates, pero no en la piel. Esto ti su vez
puede reflejar diferencias conocidas en los mastocitos que se en -
.:nentra n en sitios diferentes, como en su contenid('l de proteasa INHIBIDORES DE LA VIA
DeUtra. DE LEUCOTRIENOS
Hasta fecha reciente, la idea de que el cromoln inhibe la des-
granulacin de los mastocitos fue tan bien aceptada que se pens Debido a las pruebas de la participacin de lo~ IcucotciC'llos en
~e la inhibicin de una respuesta por el cromoln indicaba la m\lcha~ en fermedades inflanlatnrias (cap. 18) yen la un(lfi!\xi;,
participacin de mastocilOS en ella. Esa idea simplista ha sido se ha dedicado conside!'<lble esfuerzo al perfcccio nanentu ue
~a rtada antes por el hallazgo de que el cromoln y el nedo- frmacos que bloquean las sn Lesis de estos derivados del cido
.:romil inhiben la funcin de clulas diferentes a las cebadas y araquidn ico o sus recl?ptores. Los 1eu co t rieno~ son resultado
~ parte por el hallazgo de que el nedocrom il inhibe la aparicin de accin de la 5 - lipooxigena~a ~obl' el kido ar<\quid nico y se
de respuesta tardla incluso cuando se administra desp\.ls de la sintetizan por una variedad de clulas inOilllH1tor"Lls e11 l.1s "las
ttSpuesta primaria a un reto con antgeno, p. ej., despus de que res piratn rias, que incluY\" n cosi n fl1 o~, mastocitos, macrfagos y
ha ocurrido la desgra nulacin dc los mastocitos. basfllos. El leucotrieno B4 ( LTB~) es un pote nte quimioalraycn-
te de neutrlllos, en tanto LTC~ y 1.1'1)" cJcrcen m uchos efectns
que se sabe ocurre n en el asma, inch!idos la hron coconstric;i{Hl.
Usos clnicos de cromoln y nedocromil el aumen to de la reactividad bronquial, el cdema de mtU:o~'" y la
hipersecrecin de moco. Estudios tempranos establecieroll q ue
En estudios cl nicos a corto plazo, el tra ta miento previo con CTO- el reto cun antgenos de tejido pulmu!lar humano sensibiH7.ado
moln O nedocromil bloque la broncoconstriccin cau sada por produce la generacin de lel1cotri en os, en tanto oLros estudios
inhalacin de alergcnos, por el ejercicio, por el dixido de azufre de sujetos humanos han mostrado que la inhalacin de leuc-
y por una diversidad de causas de asma ocupacional. Ese efecto trienos causa no slo broncucollstricci n, sino tambin un au-
protector agudo de un tratamiento nico hace al cromoln til mento de la reactividad bronquial a la h istam ina qu~ persiste
para su administracin poco antes del ejercicio o de la exposi- durante varios das.
cin incvitable a un alergeno. Dos abordajes para la inlcrru .x:in de 1.1 va de leuwlriellos
Cuando se usa en fo rma regular (2-4 descargas cada seis a 12 se han pretendido: inh ibicin de la S-Iipooxigcnasa, que im pide
horas) por pacien tes con asma perenne (no estacional), ambos la sntesis de leucot rienos, )' de la unin de I..TI\ a su rece pto r
agentes disminuyen leve pero significativamente la intensidad de en tejidos diana, 10 que as impide Su accin. Se ha demostrado
los sntomas y la necesidad de medicamentos broncodilatadores. la eficacia en el bloqueo de la respuesta de vas respiratorias al
Estos frmacos no son tan potentes o predeciblemente efi caces ejercicio y al re to con antgenos para frmacos de ambascatego-
como los corticoesteroides inhalados. En general, los pacientes d as: zilcuton, un inhibidor de la 5-1ipooxigenasa y zafirJukast
jvenes con asma extrnseca tienen mas probabilidad de respon- y motelukast, antagonistas del rece ptor LTD.' Todos han
der favorablemente. En la actualidad la nica forma de deter- mostrado el control del asma y disminuir la frec uencia de sus
minar si un paciente responder es por un intento te raputico exacerbaciones en estudios cl nicos de pacientes externos. Sus
d urante cuatro semanas. La adicin de nedocromil a una dosis efectos sobre los sntomas, el calibre de las vas res piratorias, la
estndar de lUl corticosteroide inhalado parece mejorar el con- reactividad bronquial y la infla macin de las vas respiratorias
trol del asma. so n menos noto rios que los de 105 co rticoesteroid es inhalados,
Las soluciones de cromoln y nedocromil tambin son tUes pero logran una dismi nuci n casi equivalente de la frecuen cia
para disminuir los sntomas de la rinoconj unth'itis alrgica. La de exacerbaciones. Su principal ventaja es que se toman po r vla
aplicacin de la solucin por nebulizador nasal o gotas oculares oral; algunos pacientes, en especial los nios, incumplen los tra-
350 SECCIN IV Frmacos con acciones importaIltes en el lllsculo liso
tamientos inhala torios. El montelukast tiene aprobacin de uso comidas y por la conveniencia de su tratamien to con un a s'
! en nios tan pequeos como de seis aos de edad. dosis al da.
OCH,
OTROS FRMACOS PARA
o o H
:-..11 '" I EL TRATAMIENTO DEL ASMA
~ S -NH
"" "('O Anticuerpos monoclonales anti-lgE
O-CH' H, ""
C
f
N
Un abordaje totalmente nuevo del tnllamienfO del asma exploca
Zafirlukast
los avances en la biologla molecular que hacen dian a en los anti-
cuerpos IgE. A partir de una colecdn de anticuerpos monada
~~COO-Nn~ nales producidos en ratones contra anticuerpos IgE se selcccia
"" " n uno que se d irige contra la pordn de la IgE que se une a sm.
:)~;
. N~
e, receptores (receptores FCE-Rl y FCE- R2) en mastocitos y otra
'" que participan en el proceso inflamatorio. El omalizumab (_
anticuerpo monoclonal anti-lgE) inhibe la unin de IgE a b
H:~:c mastocitos pero no activa a la que ya est unida a esas clulas ~
Monlcluka61 por tanto, no provoca su desgranulacin. Tambin puede inhU.
la sntesis de [gE por los leucocitos B. El anticuerpo murino
"'vc;' .
(
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C><,
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o
11
N C, N.... 2
I
OH
ha humanizado genticamente al sustituir todos sus aminot:i-
dos, excepto unil pequea fracci n, con los que se encuentran es
protelnas humanas, y no parece causar sensibilizaci6n cuandocs
administrado a los seres humanos.
Zilwton La admin istracin de omaliwmab a individuos con aSIDl
durante diez semanas disminuye la IgE plasmtica hasta cifras iD-
detectables y aminora significativamente su magnitud de
Algunos pacir:ntes p;J recen tener respuestas particularmente resp uestas broncoespsticas temprana }' tarda al reto con ao-
favorables pero uingn rasgo clnico permite la identillcaci6n de tigenos. La administraci6n repetida disminuye la intensidad dd
"quienes presentarn respuesta" antes de un intento temputica. asma y el requerimiento de corticoesteroides en pacientes a.
En E~tados Unidos el zileuton tiene aprohacin de uso a dosis enfermedad moderada a grave, en especial aquellos con un da!'
Mal de 1 200 mM de la forma de liberacin sostenida cada 12 ha- factor precipitante de antgenos ambiental, y mejoran loS SUl-
rH: el zatlrlukasL, 20 mg cada 12 horas: )' elmontdukast, 10 mg tomas nasales y conJunl ivales en pacientes con r initis alrgicl
(en adultos) o 4 mg (en nim), una vez al dla. perenne o estacional. El efecto ms importante del o rnali zu ~
Los intento~ Il;'rJ.puticos con inhi bidores de leucolr il;'nos han es la disminucin de la frecuencia e intensidad de las exacerba-
mo~Lr!\do su participacin impOrtante en el nsma inducida por ciones del asma, al tiempo que permite incluso una dismin ucK.
cido acetilsalidlico. Se ha sabido durante mucho tiempo que 5 de los requerimieTltos de corticoesteroides. El anlisis combin2--
n 10% de los a8mtico~ svn sumamente ,~en~ibJes al cido acetil- do de varios estud ios clnicos ha mostrado que los pacientes a.
5.1Iid lioo, dI: mam'ra que la ingestin de incluso una dosis muy lIl~xima probabilidad de responder son aquellos con anteceden-
pequefia Ci\u ~a prufunda broncoconstriccin y snto mas de se- te de exacerbuciones repetidas, alto requ~rim iento de tratamien.
crecin ~ht'Illica de histamina. COIllO rubor y clicos abdomina- to con corticoeste roides y mala funci 6n pulmonar. De manen.
les. Debirlt) ;l. qUe esta reaccin ante el :iddo ace til~aJjclico no se similar, las exacerbaciones que ms se previenen son aquellz;,
vincula con algn datu J ~ sensibilir.acin alrgica a la sustnncia o de mayor importancia para el efecto. El tratamiento con omafi..-
.~II~ metabolitos )' puesto que es producida por cualquiera de los zumab d isminuy por 88% las exacerbaciones que requirieroa
agentes anliinflal!latorios no e~teroideos, se cree que I:S re~ul tado hospitalizacin. Esos beneficios justifican el alto costo de e!i(-
dI: la inhibicin dt' la sintetasa de prostaglandinas (cic1ooxige- tratamiento en individuos seleccionados con enfermedad gran:..
nasa) , qUt (lesvia d metabolismo del cido lIr.Iquidnico de la caraClerizadn por exacerbaciones frecuentes.
va de pro~tagJandinas a la de lt;!ucotricllos. Se dio respaldo a esta
iliea por 1" demostracin de In va de leucofrienos d isminuYl:n
de manera notoria lu rcsl.Jllesta al reto con cido acetilsaliclico y Tratamientos futuros posibles
mejoran d wll trol global de .Hma en forma cotidiana. El r pido avance de la descripcin cientfica de la inmunopato-
DI: estos agenu:s, el zileuton es el qlll: menos Se prescribe genirt del asma ha impulsado el desarrollo de muchos}' nUe\'m
por informes de toxicl.lud heptica ocasional. Los antagonis- tratamientos que hacen diana en diferentes sitios de la casea-
tas del r('ceplur parecen tener poca toxicidad. Los in formes del da inm unitaria e incluyen anticuerpos monoclonales dirigidOL
sndrome de Churg-Strauss (una va ~c ulitis sistmica acompa- contra citocinas (lL-4. 1L-5 e JL-13), antagonistas de molculal
ada por emp"orllm ien to del asma, in fil trados pul monares y de adhesin celular. inh ibidores de prateasa. as como inmuno-
eosi llufili a) parecen haber sido co incidentales con el sndrome reguladores que se pretende desven los linfocitos CD4 del f~
desenmascarado por la disminucin de la dosis de predn iso- notipo TH2 al TH1. o la inhibicin selectiva del subgrupo de lin-
na que s{' hu po~ible al aadir zafirlukast o monlelukast. De focitos TH2 dirigidos contra antgenos particulares. Hay pruebai
estas dos sustancias, el montdukast es el que se prcscrib\.' ms de que el asma puede agravarse, o incluso ser causada, por la in-
a menudo. tal vez porque puede tomarse sin relaci n con las feccin crnica de vas respiratorias por Chlamydia pneumotliX
CApiTULO 20 Frmacos utilizados en el asma 35 1
~ up/asma pneumoniae, lo que pu~d~ explicar los informes co nfir marse, c.~tmul arfa el perfeccionam iento di! nue\'() ~ mtto-
:.codicias del tratamiento con antibiticos macrlidos y de dos d iagn ~ ticos y tratamientos unlimicrobii1 no5.
que se observa mejora clnica, por lo general despus de siete a ventajas. Los inhaladores combinados son convenientes; asegu-
10 das, debera discontinuarse la doss oral o disminuirse al m- ran que no se tome el agonista 13 de accin prolongada como roo-
nimo necesario para controlar los sntomas. noterapia (que se sabe no protege contra los ataques), y produces;.
Un aspecto importante de! tratamiento con corticoesteroides mejora rpida y sostenida de los sntomas clnicos y la funcia.
inhalados es el cumplimiento del paciente. El anlisis del resur- pulmonar as como disminucin de la frecuencia de exacerb;z...
tido de prescripciones muestra que los corticoesleroides son to- ciones que requieren tratamiento con corticoesteroides orales.
mados en forma regular por una minora de los pacientes. Esto Es importante proveer instrucciones explcitas a los pacientes"
puede ser producto de Ulla "fobia contra los esteroides" general quienes se prescribe [al tratamiento combinado, de que deberil
Impulsada por el nfasis en la prensa lega acerca de los peligros usarse un agonista ~ ) inhalado de accin rpida, como el albut.!"-
del tratamknto a largo plazo con corticoesteroides orales y por rol, segn sea necesa~io, para el alivio de los sntomas agudos.
ignoranciJ de la uiferencia entre corticoesteroides y los esteroi-
des anablicos que se toman para aumentar la fortaleza mmcular
por atletas ahora en descrdito. Ese temor de la toxicidad de los CROMOLIN y NEDOCROMIL;
corlicoesteroides dificulta persuadir a los pacientes cuyos sn- ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS
tomas han mejorado despus de iniciar el tratamiento, de que
deberan LUnlinuarlo para su proteccin contra los ataques. Este El cromoln o e! nedocromil por inhalacin, o un antagonista da
contexto contribuye al inters por informes de que la instruc- receptor de leucotrienos en comprimidos orales, se puede const-
ciun u lu~ pacientes con asma leve pero persistente de lomar cor- derar alternativas del tratamiento con corticoesteroides inhaladai
licoeskroides inhalados slo cuando sus sntomas empeoran es en pacientes con sntomas que se presentan ms de dos veces ab
lan e(eu: para mantener la funcin pulmonar)' evitar ataques semana o que despiertan del sueo por sntomas de asma ms &
como lomar los corticoesteroides inhalados dos veces al da. dos veces al mes. Ningn tratamiento es tan eficaz como inclw;o
En pacientes con asma mas grave, cuyos sntomas se controlan una dosis baja de un corticoesteroide inhalado, pero ambos evita
inudecuadamente con un" dosis estndar de corticoesteroides el aspecto de "la fobia a los esteroides" antes descrito.
inhalados, se pueden considemr dos opciones: duplicar la dosis El cromoln y el nedocromiltambin pueden ser tiles en pi-
del corliwesteroide inhalado o combinarlu con olro r,rmaco. cientes cuyos sntomas se presentan en forma estacional o des-
La adicin de teofilina a un antagonista del receptor de Icuco- pus de estmulos provocadores bien detlnidos, como el ejerca.
trieT1o~ Ill ejom Iigem mente el control del asma, pero se observan o la exposicin a la caspa de animales o irritantes. En pacienus
los beneficios mas impresionuntes por la adicin de un agunista cuyos sntomas son continuos o que se presentan sin un est m~
del receptor 13 2 in halado de accin prolongada (salmererol o for- incitante obvio, la utilidad de esos frmacos se puede establear-
moterol). Muchos estudius han demostrado que ese tratamientu slo con un intento teraputico de uso de un preparado inhalade
combinado es ms eficaz (!lJe duplicar la dosis del corticoeste- cada seis horas durante cuatro semanas. Si e! paciente respolKir
roide inhaladu para disminuir los sntumas, aminorur el uso de a este tratamiento puede entonces hacerse ptima la dosis.
Ibuterol segn sea necesario y prevenir ataq1,lcs dc asma. Las El tratamiento por un antagon ista del receptor dellcucotrie-
combinaciones de un corticot:'steroide inhalado y un agonista 13 nos, l;'Il particular montelukast, se prescribe ampliamente, en es--
dc accin prulungada en un solo inhalador se prescriben ahora peciallos proveedores de atencin primaria . Los antagonistasde
con frecuencia (tluticasona)' salmeterol [AdvairJ), budesonida receptor de leucotrienos tomados por va oral son fciles de USZ'"
y rmlllnl erol (Symbicort). En detrimento de los claros benefi- y parecen utilizursl' ms regularmente que los corticoesteroirus
cios hay pruebas de un aumento estudsticamente significati- inhalados. Rara vez se vinculan con efectos secundarios problc~
vo en el muy bajo riesgo de un ataque de asma monal por el uso ticos. El tratamiento de mantenimiento con un antagonista <k
de \111 agoTlislu p de accin prolongada, tal vez incluso cuandrl leucotrienos, cromoln o nedocromil, parece tan eficaz como el
tomado en combinacin con un corticoesteroide inhalado. Esas correspondiente con teomina. Debido a preocupaciones acera
pruebas llevaron a la Faad alld Drug Administratioll (FDA) a de la posible toxicidad a largo plazo por la absorcin sistmica dE>
emllir una "notll precautoria" de que el uso Je un agonista ~ cortcoesteroides in halados, este tratamiento de mantenimientiJ
de al:C1ll prolongada ~e reladna con un incremento pequeno se \sa ampliamente en nios e~tadou nidenscs.
pero estadsticamente significativo en el riesgo de muerte o casi
por un ataque de asma, en e~peci<ll en afroestadounidenses. La
r DA no retir la aprobacin de esos frmacos purque reconoce ANTICUERPO MONOCLONAL CONTRA IgE
qlle son clnicamell te eficaces. La~ principales implicaciones de
la nota precautoria para el mdicu ,un las siguientes: 1) que los El tratamiento con omalizumab, el anticuerpo monodonal bu-
pacil;'nles CU[l aSIIHI l<,ve a moderado deberan tratarse slo con manizado contra TgE, se reserva para pacientes con asma crni-
c orlmesleroide~ inhalados a dosis bajas, y considcrar un trata- ca grave inadecuadamente controlada por corticoesteroides in-
miento ad.:iunnl nicamente si el aSilla no es bien controlada; halados a dosis alta ms un agonista Pde accin prolongada es
2) si el asma no es bien controlada debera discutirse d posible combinacin (p. ej., 500 ).lg de fluticasona ms 50 !lg de salllX'-
aUJllento dd riesgo de lUl evento raro, mortalidad por asma, al terol por inhalacin cada 12 horas). Este tratamiento disminu-
presentar las upones teraputicas, p. ej., aumentar a una dosis ye la inflamacin bronquial linfuctica, eosinofilica, y amin o~
mayor dd corticoesteroide inhalado o agregar un agonista Pde etlcazmente la frecuencia e intensidad de las exacerbaciones. Sr
accin prolungada. reserva para pacientes con sensibilidad demostrada mediada pcr
La nota pr~cautoria de la fDA no ha tenido hasta ahora mu- IgE (por una prueba cutnea pusitiva o la prueba de radioalerg>
cho efecto sobre las prescripciones de combinaciones de cortico- sorbcnte [RAST] ante alergenos comunes) y una concentrad O.
esteroides inhalados con un agonista Pde accin prolongada, tal de IgE dentro de lmites que pueden disminuirse lo sufk ie ~
vez porque dicha combinacin en un solo inhalador ofrece varias por inyecciones subcutneas dos veces por semana.
CAPiTULO 20 Frmacos utili:t:ados en d asma 353
OTROS TRATAMIENTOS Para pacientes con ataq ues le\"es, la inhalacin de un agon ista
de receptores Pl es tan eficaz como la inyeccin subcut nt'!<1 de
ANTIINFLAMATORIOS
ad renalina. Ambos tratam ientos son m s etlcaccs o:.ue h1 odmi -
~\lgu nos informes sugieren que los agen tes de uso frec uente para nistracio n intravenosa de aminofilna (u na s.11 .roluble de tco-
::r.;tar la artritis reumatoidc ta mbin pueden utili 7.arsc en pacien - mina). Los utques graves requieren tratamknto con oxlseno,
25 con asma crJlica depe ndiente de esleroides. Es importante adm inistraci n frecuente o continua de alhuterol ton aerosol y
d perfeccionamiento de u n tratamiento alte rnativo po rque el uso sistmico de prednisollu o metil pred nisolona (0.5 mglkg
crnico con corticoesteroides orales puede causar osteo porosis, cada sei~ hor<ls). In cluso este tratalllil.'nto int ensivo no C~ illva-
ca.taratas, intolerancia de glucosa, empeoramiento de la hi per- riablemente eficaz. y deb-ril vigilarse a los 1-l,Ienles de manera
ensin y cambios de aspecto cushi ngoide. Los estudios inicia- estrecha en cuan to a sign u ~ de dete rioro. La a n estc ~ iu gClleml, la
les sugi rieron que el metotrexato oral o las inyecciones de sales intubacin y la ventilacin mecnica de pacientes con aHIIl<1 no
de oro eran benficos en pacientes con asma dependiente de pueden tomarse a la ligera, pero p udiescn salvar la vida si O(llITC
b p redn ison<\, pero Jos estu dios subsiguiell tes n o con firm aron insu ficiencia res pirato ria.
esa prem isa. Por contraste, el beneficio del tratamiento con ci-
dosporin a parece real. No obstante, la gran toxicidad de este fr-
maco convierte a ese hallazgo en slo una fu ente de cSp<'ranzil de PROSPECTOS PARA LA PREVENCIN
que otros tratam ientos de in m unorregulacin n nalmente se per-
fec cionen para el pequeo porcen taje de pacientes cuya asma se La elevada prevalencia de asma en p"ises desarrollados y su .HI -
puede tratar slo con dosis orales altas de prednisona . Un trata- m ento r pido en aquellos en va ~ de desarrollo requieren ulla
miento in munorregulador recientemente com unicado que me- estrategia de prevencin primaria. Lu evitacin ~.~fricta de all -
jora el asma es el de inycrcin de etanercepl, un antagonista del tgenos durante la lactancia, que alguna vez Sl' ronsidl'r .~cn
fac tor de necrosis tumoral (TNF) a usado para el tratam iento sible, hoy ha mostrado ineficacia. De hecho, el aiarst' desde el
de la espondilitis anquilosan te y la artritis reum atoide grave. nacimiento en un hogar donde !;e tienen gatos y pr.-rrus C0ll10
mascotas parece prnteger contra la apnricin del aSilla. La mcjor
esperanza parece )'acer en la compresin de la importancia de
TRATAMIENTO PARA EL ASMA AGUDA las expo~icio ncs microbianas durante la laclancia para Lo nfor-
mar \lna reSp\leSla inmllnitaria equil ibradA y es m otivo J(" espe-
El tratamiento de los ataques agudos de asma en pacientes que ra nza la demoslracin en un estudio l!(;' que la adm in istr.tcilI
acude n al hospital req uiere valoraci n clnica estrecha y conti - de LtU:fobaciJIlIS case;; a lacta nTes nacidos dc padres alrgicos
nua, y cua ntificacin objetiva repetida de la fun cin pulmo nar. d isminuy la tasa de de rmatitis alrgic<l a l o~ dos aos.
La CO PO se caracteriza por limitacin de/flujo de aire que no es A pesar de esas diferencias, los abo rdajes te raputicos son
por completo reversible por el tratamiento con broncvclilaflldores. sim ilares para as m a y COPO, si bien los beneficios e.~ perad os}'
La lim itacin del fl ujo de aire suele ser progresiva y se cree refleja alcanzados son menores paro la COPO que para el asma. PM.l
Ulla respuesta inflamatoria anormal del p ulmn au te partculas el aliv io de l o~ sntomas agudos suck s~' r eficaz lA inh ala, i;1l
o gases nocivos. El trastorno es ms a menudo consecuencia del de un agon ist<1 ~ de accin b reve (p. ej ., albuterol), un frma-
tabaquismo de cigarrillos habitual prolongado, pero casi 15% de co anticoli nrgico (p. ej., bro m uro de ip ratrol-lio), o los dos en
[os casos se presenta en no fu m ado res. combin acin. Para pacientes co n sn tomas persistell les de dis-
Si bien el asma y la CO PO se caracterizan por inflamacin nea de ejercicio}' lim itacin de act ividades, est indicado el
de vas respirator ias, disminucin del flujo espiratorio m x imo uso regular de un bro ncod ilatador de accin prolongada, ya
y exacerbaciones episdicas de la obstruccin de vlas respi ra- sea un agonista ~ (p. ej ., salmeterol) o un anti coli nrgico (p.
torias, ms a menudo dese ncadenadas por una infeccin viral ej., tiotro pio). Para pac ientes con obstrucc in grave de las vas
res pi ratoria, d ifieren en muc hos aspectos importantes. De im- respi ratorias O ant eced ente de exace rbaciones, el uso regular
porta ncia mxima entre ellos son las diferencias en la poblacin de corlicoesteroides inhalados d ismin uye la incidcncia de exa -
afectada, las caractersticas de la inflamacin de las vas respi - cerbaciones fu turas. La teofilina puede tener un sit io particular
ratorias, la reversibilidad de la obstruccin del flujo de aire, la en la CO PO, puesto que la1 vez m ejore la funci n cont rc til
capac idad de respues ta al tratamiento con corticoesteroides, as del d iafragma y as tambin. la capacidad ventilato ria. Puede
como la evoluci n y el pronstico. En comparacin con el asm a, requ erirse oxgeno nasal conti nuo conforme la en fermedad
la COPO se presenta en pacien tes de mayor edad, se vincula con avanza.
inflamacin neut rofilica ms bien que eosinomica, tiene mala La principal diferencia en el trata miento en las exacerba-
respuesta incl uso al tratamiento con corticoesteroides inhalados ciones yace en el uso sistemtico d e antibi ticos, porque las de
a dosis altas y se vincula con prdida progres\"3 e inexorable de COPO con mucha mayo r frecuencia im plican una infeccin
la func i n p ul monar con el paso del tiem po, en especial si se bacteriana de las vas respiratorias bajas que lo que ocurre en
contina el tabaquismo. el asm a.
354 SECCIN 1V Frmacos con acciones importantes en elmusculo liso
AGONiSTAS BETA
Albl./terol Agonista 5t'lectivo ~1 Broncodilatacin A5ma. enfermedad Inl'lalacin en lIerosol . duracin de
r~pida yeflcaz pulmonar ObSlruCliva varias horas ta mbln disponible pa ra
crn ica (COPD).lrmaco uso por nebu lizador y pa rentera l.
ideal en el broncoespasmo Toxicidad: temblor. taquicardia
asmtico agudo sobredo sis; arritmias
Salmeterol Agonista 5t'lectivo IJ, Inido Iento,':ci6n principalmente Profilaxis del asma Inhalacin en aerosol duraci6n
Pfeventiva; potencia los efectos 1224 h Toxiddod:temblor,
de 10l cortlcoestero i de~ taquicardia; sobredosis: Mritmias
Adr~\,]lina AgOnista Jl y ex n.o BrMcodililliKiOn m,h todos lo!. Anafilaxia, urna. otros (c.-p. Aerosol, por nebulizador o pa rentera!
Jelectivo otros efe(lOS srmpaticomlmetlcos 9) . ,1Ir.! vez usado pdfil el vase Cilptulo 9
sobre el apalMo cJrdiovas(ulM asma (se prefieren agentes
y otros rg~ no s. apa ratos y selecti vos ~ll
sistemas (cap. 9)
isoproterenol Broncod,latacl6n m.lS efectos Asma, pero se prefieren los Aerosol, por nebullzador. vase
cardlovaKulares PQtemes agentes selectivos P, captul09
CORTICOESTEROIDES INHALADOS
AlterJ la e~prelin Dism inuye los medi~dores de Asma coad yuvante en la AerO'5ol. dUladn: halas. Toxicidad:
yel~tka Inflamacin . Profil~xi~ intensa COPO limitada pOI aplkadn en aerosol
de exacerbadones lnfKciOn por es~ies de Condida,
cambios de cuerdas vocales
METILXA NTlNAS
Tpufilin.. Incierto lnhiblc:l6n Brontodll"tacl6n, estimulacin Asma. COPO Oral . duracin ele 8 a 12 ho<as, pero
de la losfodiem !rd:;.! {ilrdiiK'a, aumento de 111 10rt&lezlI a menudo 5t' usan preparados de
Jnla gonista del del mU$culo tstrlado (diafragma) li beraci n prolongac:l~, Toxicidad:
IIKO!ptor de adtnOllna mu lti ple (vase texto)
- -- - ------- ---- - -
CA PfTULO 20 Frmaco. utilizados en el asma 355
. .P. R
. .E. .
S .E. .
N. .
T .A
. .C. .
' .
O. N
.. E
. .S. . D
.. '. S.
. P. .O. .N. .
' .B. L
. .E. ............
S ~~' \ \
SIMPA TlCQMIMTICOS USADOS
EN EL ASMA
FlutlCIJonllFlov.ntl '-..V
Aerosol,44, 110 Y 220 Jl gldtM:argatn rtClplentcs dl-1 20 Josis; polvo 50,
lOO, 250 ~glactivadn .
Albutero l (g e nrico, Proventil, Ve ntolin) FlutlCl5o na/Salmeterol {Advai r Diskusl
lnhalaloria: aerosol con 90 ~g1d~rga; sol udn al 0.021 , 0.042, 0.083, Inhalatoria: 100,250,500 Ilg de flutlcasona + SO ..l8 de saim .. tcroll
0.5, 0.63% para nebulizacin unidad
O ral: comprimidos de 2. 4 mg; jarabe de 2 mg/5 m I Mometuona (Alm.lntX Twb thaler)
O ral de I1bcran prolongada: comprimidos de 4, 8 rng lnhalatoria: t 10, 220 [lgi' activ:lci6n en unldad~$ de \4 ,30, bO ~ 120 ,106i~
Albuterol/lpratropio Combivent. DwoNeb l Triamci no lona (AzmiI(orl)
In halaloria: 103 ~g de albu l~rol llls 18 ~g dt Iprat rop lo/dcscarga; Aerosol: iS !J gldes<:~ rV' en rt:Cl p~nle de 240 dosis
3 mg de albuterol ms 0.5 mg de ipratrop io /3 mi en soluci6n para
nebu lizacin
Mormoterol (Brovana) INHIBIDORES DE LEUCOTRIENOS
Inhalatoria: 1511812 mI en solucin para neb uJilacin
Mont, luka~t (Si ngulair)
Bitolterol (Tornalate)
Oul: comprimidos de 10 mI!, cOnlprimldo~ mu ~licob l es de 4, S m[;;
lnhalatora: solucin al 0.2% p~ra nebulizacin
8nlnulo~ de 4 mglraquete
Ef~ rina (gen rico)
Zlflrlukast (Accolate)
O ral: c~ulas de 25 mg
Oral: comprimidO/; d~ IU, 20 111[;
Pa rcnteral: 50 mglm l para inye:cin
ZII.uton (Ziflo)
Ad renalina (genrico, Adrena Un )
O r"; comprim idos <1" hilO mil; oomprlmldos de ll bemcinn prulou!;ada
lnhalatoria: 1, 10 mgl ml pam nebulizacin; 0.22 mgl dcsclTS'J JI' adre-
de 600 mg
nalina base en aerosol
Parent ~ral : 1:10000 (0.1 mglrn!) , 1:1 ()()() (l mg/ml)
Form ottrol (Foradi l)
Inhalaloria: 121lg/unidad de polvo para inhalacin; solucin al 1% para
CROMOLlN y NEDOCROM'L SODICO
nebulfzaci6n . Cromolfn sdico
Isottarina (genricol ACrosol",11110 '"'' (eell erlco, lmal): 800 flgldl"SCUfgn n recipi entes de
lnhalatorla: solucin all % pam nooul i1..1dn 200 dosl.; 20 mgl2 mI pUIIl nebuliz.:ln (en el asma).
Aero$Ol nasal (Nas;ol Crom), 5.1 mgldt5Carga (para la n"'''fe del heno).
Iso prote re nol (genirico, Is uprtl)
Oral (Gasmx:rom): 100 mglS mi oc concentrado (para a1ergla~ gaslro-
lnhalaloria: 0.5, 1% para neblditacin; 80, 131 I-lglde.lcarga en acro~ol
intcstinale~)
Pa renteral: 0.02, 0. 2 mgl ml para in reccin
ltvalbuterol Xenopexl
lnhalatoria: 0.31, 0.63, 1.25 mg/3 mi de sol ucin
METlLXANTlNAS: TEOFILlNA
Metaproterenol (!jenrico, Alupent)
lnhal atoria: 0.65 mgldescarga en a~rosol en recipientes de 7, 14 g; al 0.4, y SUS DERIVADOS
0.6, 5'.1(, para oebuliucin
Amlno flina (theophyllineet/lend;omIM, Iheophylline 79%1
Pirbuterol (Maxair) {ge n4-rico)
r
Inhalatoria: 0.2 mgldescarga en aerosol en recipientes de 80 300 dosis Oral: comprimidos de 100,200 mg
Salmet.rol (Serevtnt) Parellteral: 250 msllO n11 , para inyeccin
Polvo pam inhalacin: 50 ~glunidad Teofllna (g e n. rlco, Eli _opnyllin. Slo-f'hylln, Unlphyl, Theo-Dur,
Salmete ro l/Fluticasona (Advair Dlskus) Tht!O-24, otros)
Inhal atorla: 100,250,500 Il g de nutlcasona ms 50 flg de so lmeterol/ am i: clfxir de SO miliS mi
unidad Oral de Iibcroci6n prolongada, 12 horas: ,omprimidus d~ 100, 200, 300,
Terbuta lin a (ge n rico, Brethine) >lSO mg
Oral: comp rimidos de 2.5, 5 mg Oml de l iheroein prolong~da, 24 hornt: comprimidos y cpsulas de
100. 200, 300 mg; wmprimido/; de >100, 600 rog
Parentelal: I mglml para inyeccin
Parentera!: 0.08, 1.6, 2.0, 3.2,4 mglmL de t.-omina ydextro ~a al 5% para
in~~ccin
CORTlCOESTEROIDES EN AEROSOL
IvMsE TAMBltN CAPITULO 39) OTRAS METILXANTINAS
B.clometasona (aVAR ) Difillna (Dylil(, Lufyllin )
Aerosol: 40, 80 Ilgldescarga en recipientes de 100 dosis Oral: wmprirnldos de 200, 400 mg; elixir de lOO mgllS mI
Budesonlda (Pulmicort) Pe ntOKlfll ina {gtnrl(o, Trent~1)
Polvo en aerosol (Turbuhaler): 160 Il glacti"a:in. 01'111: comprimidos normal~ r comprimidos de liberacin controlada
Suspen sin para inhalacin (Respules): 0.2 5, 0.5 mgl2 ml de 400 mg
Fluni$olida {AeroBid, Aerospan) Nol<J: la penloxifilina tiene auto rizacin de uso slo ea la daudicaci6n
Aerosol: SO, 250 !1g1descarga en recipientes de SO, 100 Y120dosis intermiten te.
356 SECCiN IV Frmacos con acciones importantes el] el mscu lo liso
Inhlbldores de la va de leucotrienos
Agonistas ~ Biemac ki W A ,..1 al: Effect of montclukast on exhalcd leukotrienes ao.:
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S)'st Ro.:v 2(XJ2;4:CD003901.
Las sustancias que actan en el sistema nervioso central (SNC) fnJcti feras en cuanto a los mecanismos de la eufl.'rIlll-dad. Por
fueron de las primeras en descubrirse por el hombre primitivo}' ejemplo, la informacin sobre 1;\ accion de los frma cos antipsi-
~ n son el grupo de agentes farmacolgicos ms utilizado. Ade- cticos sobre los receptures de dopamilla constituye b b.1st' dt
ms de su uso en el tratamiento, muchos de los frmacos que hiptesis import.1ntes acerca de I~ fisiopa tulogla de la esquizofre-
~ct an en el SNC se utilizan sin prescripcin para aumentar la nia. Los estudios de los efecto~ de una diverskbd de "goni stas y
sensacin de bienestar. antagonistas sobre los receptores dl: cido amillo!Jutrko gamma
Los mecanismos por Jos que actuan d ivcrsos frmacos en el (GABA) ha dado lugar.1 nuevos conceptus respecto li la fis iopato-
SNC no siempre se conocen bien. En los ltimos tres decenios loga de varias en ferm edadc.~, induidas ansiedad y epilepsia_
se han hecho avances notorios en la metodologa de la farmaco- En eslc Cal'lulo se provee una introduccin a 13 organiza-
loga en el SNC, Hoyes posible estudiar la accin de un frmaco cin funcional del SNC r sus tr"nsmisores .~inplic(>,~, cumo base
en clulas individuales e incluso en conductos inicos nicos para comprender las acciones de los frmaco s dc~,rilo~ mios
de ntro de las sinapsis. La informacin obtenida por esos mto- sigukntes capitulos.
dos forma la base de varios perfeccionamienlos mayores en los
estudios del SNC.
En primer trmino, es claro que casi todos los frmacos con Mtodos para el estudio
efectos en el SNC actan sobre receptor(.'s especfi cos que re-
gulan la transmisin sinptica. Unos cuantos agentes, como
de la farmacologa en el SNC
los anestsicos generales y el alcohol, pueden tener funciones Como en muchas reas de la ciencia, el progreso im purtantl' en
nespecficas en las membranas (si bien esas excepciones no se d estudio de frmacos en el SNC depende del perfeccionamiento
aceptan por completo), pero incluso tales func iones no media- de nuevas tcnicas experimentales. La primera descripcin deta-
das por receptores producen alteraciones demostrables en la llada de la transmisin sinptica se hizo posible por la invencin
transmisin sinptica. de microelectrodos de vid rio que permiten el registro intracelu-
En segundo trmino, los frmacos son de los recursos ms im- lar. El desarrollo de la tcnica de cortes de tejido cerebral per-
portantes para estudiar todos los aspectos de la fisiologa del SNC, miti un amilisis de la fi siologa y farmacologa de la sinapsis. Se
desde el mecanismo de las convulsiones hasta el deterioro de la facilitaron los estudios electrofisiolgicos detallados de la accin
memoria a largo plazo. Como se describe a continuacin, los ago- de los frmacos sobre los conductos de voltaje y dependientes de
nistas que simulan transmisores naturales (yen muchos casos transmisores con la introduccin de la tcnica de pinzamiento
son ms selectivos que las sustancias endgenas) y los antagonis- ronal de membrana, que permite el registro de la corriente a tra-
tas son en extremo tiles en tales estud ios. En el recuadro, Toxinas \'s de conductos in icos. Los conductos se pueden expresar eu
naturales: elementos para conocer las caractersticas de los con- clulas en cultivo y se registran los corrientes producidas por su
ductos inicos, se describen unas cuantas de esas sustancias. activacin (Hg. 21- 1). Los mtodos histoqumicos, in mun itarios
En tercer lugar, descubrir las acciones de los frmacos con efi- y radioisotpicos han hecho posible localizar la distribuci n de
cacia clnica conocida ha llevado a algunas de las hiptesis ms transmisores especficos, sus sistemas enzimticos y receptores
357
358 SECCiN V Frmacos que aClan en el siSlema nervioso central
A B e D
Glulamalo Glutama lo mas STG Glulamalo Glutamalo ms STG
~
...... -
-- -- -- -- - --- - - --~
-- -- -- ----- - - --
- - --
- -- ---- -- - - - -- ---
- - - - - - -- --
'( = 2.9 ms '( rptdo '" 5.9 ms
"tlollto :: 26 ms (22%)
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1
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FIGURA 21 - 1 Corrientes en la clula completa y un solo conducto. Las tcnicas modernas permiten registrar las corrientes neuronales en
respuesta a I~ aplicacin d~ transmisores y reguladores de la transmisin. A: corrl~ntes de clulas completas promediadas y sumadas evocadas por
la aplicacin de glutamato (las corrl~ntes de Ingreso son descendentes). 8: las corrientes provocadas por el glutamato en presencia de un regulador
(estargaclna, STG). C: corrientes de un conducto evocadas por el glutamato solo. O: corrientes de un solo conducto evocada!. pm glutamato ms
e~targacina. Ntense las aberturas prolongadas de 105 conductos en presencia de estargaci na.IR ~prodllc i d~ ,on aUlorizacln de Tornlta et al: Sta'gazin
modulat..,; AMPA foec~p tOf gD!lng aoo lI~ffu:~lng by distinc! domalns . Naturt 2005;.]5:1052.)
CAPITULO 21 Introduccin a la far mlI;o]oga en el SKC 359
Recepto r GABA~
SINAPSIS y SUS POTENCIALES
Picroto){ina Bloquea conductos Planta del
Pacfjcosur
La comunicacin entre neuronas en el SNC ocurre a travs de
Receptor de glicina sinapsis qumicas ell la mayor parte de los casos. (Se han d('-
mostrado unos cuantos ejemplos de acoplamiento el~c trico en-
Estricnina Antagonista competitivo Planta indi~ tre neuronas y puede tener participacin en la ~irH.;roni:t.acill de
Receptor de AMPA Sll S descargas. Sin embargo, es poco probable que es.1S si napsis
el~ctricas sean un sitio importante de accin farmacolgica.) Los
Fjlantoto~ i na Bloquea conductos Avispa eventos involucrados en la transmisin sinptica pueden resu-
mirse de la siguiente manera.
Un potencial de accin en la fibra presinptica se propaga ha-
Los neurotransm isores ejercen sus efectos en las neuronas cia la terminal sinptica y activa conductos de calcio sensibles al
por unin a dos clases diferentes de receptor. La primera se voltaje en su membrana (fig. 6-3). Los conductos de C3lcio enC3r-
conoce como conductos controlados por ligando o recep- garlos de la em isin del transmisor son en general resistentes a
tores iOllotrpicos. El receptor est constituido por subuni- los agentes antagonistas de Jos conductos del calcio revisados en
da des y la unin del ligando abre di reCIamente el conducto, el capitulo 12 (verapamil, etc. ), pero son sensibles al bloqueo por
que es una parte integral del complejo del receptor (fig. 22-6). ciertos iones metlicos y toxinas marinas (cuadros 21-1 y 12-4).
Estos conductos son insensibles o slo sensibles en forma d- El calcio fluye hacia la terminal y el aumento de concentracin
bil al potencial de membrana. Su activacin por 10 general del ion en su interior promueve la fusin de las veskulas sinpti-
prod uce una abertura breve (unos cuan tos milisegundos a cas con la membrana presinptica. El transmisor contenido en las
decenas de milisegundos) del condu cto. Los conductos con- vesculas se libera hacia la hendidura sinptica y se difunde hacia
trolados por ligando se encargan de la transmisin sinptica los receptores en la membrana postsinptica. La unin del trans-
rpida comn de las vas jerrquicas en el SNC (vase el texto misor a su receptor causa un breve cambio en la conductancia de
a continuacin). la membrana (permeabilidad a los iones) de la clula postsinp-
360 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
A B
Controlad o por vo ltaje Conducto inico contro lado
por ligando (ionotrpico)
~
++ ' IH'i
,
; , ~,.,. ;: ' ~.. ::; ,,, .~,.;.
e
Conducto inico delimitado por la membrana
~
Protena G
D
Conduelo inlco metabolrplCO COIl segundo mensajero difusible
-
"Protena G
'1
............
........ .... ....
I .... \
Mensajero dilusible
FIGURA 21 -2 Tipos d~ conductos jnicos y receptores de neurOtransmisores en el SNC. A muestra un conducto cont ro lado por vo ltaje donc:le
un ~nsor componente de voltaje de la protelna controla la abf!ortura y cierre (flecha imerrumpida) del cond ucto, 8 mUe5tra un conducto controlado
por Iig~rH..I o dund e 1" uni6n del neurotran smi sor al receptor del conducto ionotr6pico regula la abertura y el cierre (flecha discominua) del conducto..
e muestra Uf! re~c ptor acoplado ~ 111 protelnil G (metabotr6pico), que cuando se une activa una proteina G que despus interacta directamente paI3I
regular un co nducto nim. O mUl!!stra un re<:eptor acoplado a una protena G. que cua ndo se une la activa y despus sta activa a una enzima. La
~nzl ma activada genera un segundo mensajero d ifusible, por ejemplo cAMP, que interacta para regular un conducto inico.
~te de fibras excitadoras, el polencial excitador postsinplico Los f rmacos que actan sobre la sntesis., almacenamiento,
lariza la clula postsimipl ica hasta el umbral excitador y se metabolismo y em isin de neurotransmisores se encuentran en
fa un potencial de accin de tipo todo o nada. la categora de presinpticos. La transmisin sin:.ptica puede de-
Cuando se estimula una va inhibiloria, la membrana postsi- primirse por bloqueo de la sntesis o el ;Imacenaje de transmiso-
ca se hiperpolariza debido a la abertu ra selectiva de conductos res. Por ejemplo, la reserpina causa agotamiento del tran"misor
CI- que prod4cen un pOlencial postsinptico inhibitorio de las sinapsis monoamnicas por interferencia con su almacena-
P, inh ibi/ory postsynap/ic pote/l/ial) (fig. 21-4). Sin em- miento intracelular. El bloqueo del catabolismo del transmisor
Jugo, como el potencial de equilibrio de CI- es apenas un poco dentro de la terminal nerviosa puede aumentar su concentracin
IUS negativo que el potencial de reposo (- -65 mV), la hiper- )' se ha comunicado que incrementa la cantidad de transmisor
polarizacin es pequea y contribuye slo algo a la accin inh i- liberado en cada impulso. Los frmacos tambin pueden altcl1lr
oria. La abertu ra del conduelo de CI- du rante el potencial la emisin del transmisor. El l'Stimulante anfetamina indue{' la
tsi nptico inhibitorio hace que la membrana presente "esca- liberacin de catecolaminas desde sinapsis adrenrgicas (caps. 6
~ .., de manera que es ms dificil alcanzar camb ios del potencial )' 32), La capsaicina prodllce libcr.1cin del pptido, su~landa P.
.:Ir membrana. Este efecto de desviacin disminuye el cambio desde neuronas sensoriales y la toxina tetnica bloq u.eu lu cmi
en el potencial de membrana durante el potencial postsinptico si6n de transmisores. Despus de que se ha liberado un tnmsmi-
cuitador. Como res ultado un potencial postsinptico excitrldor sor hacia la hendidura sin:.ptica .~ u accin termina por capl,dn
~ provoc un potencial de accin bajo condiciones de n:pnso o degradacin. Para la muyor parte de los neurotransm1 sores h~y
. , lo puede hacer durante el potencial de inhibicin postsinp- mecanismos de captrlcin ~n la terminal sinplica y lambill en
iJCa (fig. 21-4). Un segundo tipo de inhabilitacin es la inhibi- las clulas de neuroglia d rcunclantes. La colin3, por ~jempln,
cin p resinptica, descrita por primera vez para fibras senso- impide la captadn de catecolaminas en las sinapsi.'! adrel lrg,icas
rules que entran a la mdula espinal, do nde las te rminadones y as potencia la accin de esas amina.~. Sin embargo, la aceti\co-
acitadoras hacen sinapsis llamadas axoaxnicas (descritas ms lino. se inactiva por degnldaci n enmtka, no por recaptadcin.
.ielante). Cuando se activan, las sinapsis axoaxnicas disminu - Las anticolinesterasas impiden la degradacin de la ~cetilc\J l illU
w n la cantidad de transmisor emitido desde las te rminales de las y, por tanto, prolongan su ac<.:it'H!. No se ha encontrado un meca-
libras senso riales. Es interesante que los receptores inhibitorios nismo de captacin para ninguno de los numerosos pptidos dd
presinpricos estn presentes en ca~ i todas las terminales presi- SNC y an time que dCll1o str"r~e ~i la degrrldJcin en?'im~\tic<t
aapticas del cerebro, aunque las sinapsis axoaxnicas parecen especfica termina con I ,u:dn ..1e los tra mmisorc~ peptidicos.
RS tringidas a la mdula espinal. En el cerebro, el transmisor se En la regin poslsinptica el receptor del transmi:;o!" prQvee
dis tribuye hacia las sinapsis vecinas pa ra activar a los receptores el sitio primario de accin farmacolgica. Los hirmacos pueden
presinpticos. actuar como agonistas de neurotransmisores, como los opiod~s,
si mula n la accin de la encefali na, o pueden bloquear la nll1-
cin del receptor. El antagon ismo dd receptor es un mecanismo
SITIOS DE ACCiN FARMACOLGICA comun de accin de los frmacos ~n el SNC. Un ejemplo es el
bloqueo del receptor del transmisor inhibitorio, glicina, pClT la
Todos los frmacos que actan sobre el SNC, de manera vir- estricnina, que reC:Jka la accin convulsiva de la stlst<1ncla e ilus-
rual, producen sus efectos por modificacin de algn paso en l<l tm cmo el bloqueo de un proceso inhibitorio causa excitacin.
tra nsmis i n qu mica sinptica. La figu ra 21-5 incluye algunos de Los frmacos tambin pueden actuar en [arma dir ect ~ sohre 1::1
los pasos que se pueden modificar. Esas acciones dependientes conducto inico de lo~ n.'c~'plore's ionotrpicos. Por ejemplo, lo~
de transmisores se pueden dividir en categoras presinptica y barbitricos pueden ingresar y hl()quear al conducto de mue.hos
postsin ptica. recep tores ionoln'ipico.~ excitadores. En el caso de los recepto-
res metabotrpicos, los frmacos pueden actuar en cualquiera
de los sigu ientes a la uni n del frmaco con su receptor. Tal \'('z
el mejor ejemplo es provisto por las metilxa ntinas, que pueden
modificar las respuestas de lo.~ neurot ransmisores Illt'diads por
el segundo mensajero, cAMPo A concentraciones altas la~ IIlC -
lilxantinas elevan la concentracin de cAMP por bloqueo de su
mV E E
metabol ismo, y as, prolongan su acci n.
1 1 Umbral
El concepto usual de la sinapsis es que act a como una vl-
vula, con transmisin unidireccional de la informacin. Sin
emb:"lrgo, hoy se sabe que la sinapsis puede generar seales que
-70 re troalimentan hacia la te rminal presinptica para modificar la
--- --- emisi n de tra nsmisores. Los endocanabino ides son el ejem-
plo mejor demostrado de tales seales retrgradas. La actividad
IPS P
postsin ptica lleva a la sinlesis y liberacin de endoca nabinoi-
Tiempo_
des, que despus se unen a receptores en la terminal presinpti-
ca. Aunque se ha propuesto du rante mucho tiem po al gas, xido
FIGURA 21 -4 Interaccin de las sinapsis excitadora e inhibitoria. A ntrico (NO), como mensajero relrgrado, an no se compre nde
la Izq uierda se aplica un estmulo supraumbral a una va exctadora (El
'1 se provoca un potencial de accin. A la derecha, se aplica ese mismo
bien su participacin fisiolgica en el SNC.
estimulo poco despus de activar una via inhibitoria (1), lo que da como La selectividad de la accin de frmacos en el SNC se b~sa casi
resultado un potencial inhibitorio postsln~ptico (l PSP) que impide que por completo en el hecho de que se usan diferentes transmiso-
el potencial de excitacin alcance el umbral. res por diversos grupos de neuronas. Es ms, esos tra nsmisores
362 SECC i N V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
Clula de la gla
Sntesis Metabolismo
~AI~,",j)
0
,
Captacin
o
Degraoacin
Receptor
lConduc,a~cia iOlca@
FIGURA 2 1-5 Sitios de accin fa rmacolgi ca. Esquema de los pa,os por los que los frmacos pueden alterar la transmisin sinptica. <D poten-
cial de acc in en una fibra presinptica; a> sntesis del transmisor; ~ almacenaje; metabolismo; ~ emisin; tl recaptacln en la terminal nerviosa
captacin llnterior de un.1 clula de la gUa; ~ degradacin; {f; receptor para el tra nsmisor; ~ aumento o disminucin de la conductancla jnica il
(idos por el rco::eptol; :!I' seal retrgradll.
B
Interaccin a)(oaxnica Sistemas neuronales inespecficos o difusos
Los sistemas neuronales que contienen una de dos monoaminas,
Estimulacin antergrada
noradrenalina, dopamina o S-hidroxitriptamina (scrotonina),
Neuronas de proveen ejemplos de e&.1 categora . Algl1nas vas que emanan
circuito local
de la formacin reticular y posiblemente algunas que contienen
pptidos tamhin entran en eSa categoria. Tales ~istem<ls ditle-
ren en formas fundamenlales de los jerr4uico~ y lo~ si~tema~
noradrenrgicos sirven para ilustrar las diferencias.
Neuronas Los \:uerpos de clulas noradrengicas se eIKuenlran prin-
de relevo cipalmente en un grupo compacto de clulas llamado loclls ce-
rleo (ncleo azul), locali7.ado en la materia gris centrul pontina
)~(
Debido a que esos axones son finos y no midinados. tie-
nen una conduccin de casi 0.5 mIs, muy lenta. Los axones se
Neuronas ramifican en forma repetida y son extraordinariamente diver-
de relevo
gentes. Las ramas de la misma neurona pueden nervar varias
(
partes diferentes desde el punto de vista funciona l del SNC. En
la neocorteza esas fibras tienen una organizacin tangencial y,
por tanto, pueden influir sobre grandes superficies de la corte-
za en forma monosinptica. El patrn de inervacin por fibras
noradrenrgicas en la corteza y los ncleos de los sistemas je-
rrquicos es difuso y esas fibras forman un porcentaje muy pe-
queo del nmero total en la zona. Adems, los axones tienen
FIGURA 21 -6 Vas en el sistema nervioso central. En A se crecimientos peridicos llamados varicosidades que contienen
muestran las partes de tres neuronas de relevo (azul) y dos tipos grandes cifras de vesculas. En algunos casos esas varicosidades
de vas inhibitorias, recurrente y de alimentacin antergrada. Las
neuronas inhibitorias se muestran en gris. En Bse muestra la va no forman contactos sinpticos, lo que sugiere que se puede
cargada de la inhibici n presinptica donde el a)(n de una neurona emitir noradrenalina en una forma ms bien difusa, como ocu-
inhibitoria (gris) hace sinapsis con la termina l a)(nica de una fi bra rre con la inervacin adrenrgica autonmica del msculo liso.
excitadora (azu l). Esto indica que los sitios efectores celulares de esos sistemas es-
------ --
----- --
364 SECCIN V frmacos q ue actan en el sistema nervioso cenlral
tn determinados en gran pa rte por la localizacin de los recep- como el suei.o y el despertar, la atencin, el apetito y los estal
tores, ms que por la de los sitios de liberacin. Finalmente, casi emocionales.
todos los neurotransmisores utili zados po r sistemas neurona-
les difusos, incluida la 110radrenalina, actan tal vez de mane-
ra exclusiva en receptores metabotrpicos y, por tanto, inician NEUROTRANSMISORES CENTRALES
efectos sinpticos du raderos. Con base en estas observaciones,
es claro que los sistemas monoamnicos no pueden conduci r Se ha aislado un gran nmero de molculas del encfalo; en
tipos especficos de informaci n topogrfica; ms bien se de- ~uad ro 2 1-2 se enumeran estudios reali1..ados con diversos ~
ben abarcar grandes reas del SNC de manera simultnea yen todos que sugieren que tales sustancias son neurotransmisons.
una fo rma bastante unifo rme. No es de sorprender entonces A continuacin se presenta un breve resumen de la evde:
que estos sistemas se hayan sealado en funcion es globales tales disponible para estos compuestos.
CUADRO 21-2 Resumen de la farma cologia de 105 neurotransmisores en . Isist, me ne rvioso ce ntral
Subrlpos de receptores Antagonistas
Tra n sml50f Anato ml. y flgonJUl5 pnf.rido5 del r.<eptor Mecanismos
Acetiltolina Cuerpos celulares en todos los Musca/lnlcos (MI): Pire-nct-plna, atropina Excitadores:! conductanc la de K" :
niveles; coneJllones largas y musca/loa iIP,. DAG
cortas
S-hld roxltriptam lna Cuerpos celul ares en el 5-HTu : L5D Metergolina, Inhibitorios: i conductanda de K-
(serotonlna ) mesencfalo y la p rotuberancia espipe rona .!.cAMP
anular se proyectan a IOdos los
niveles
(eo
CA PITULO 21 Introduccin ala farmacologa en el S:-;C 365
Noradrenallna Los cuerpos celulares en la ,: fen llefrina Prazosina Excltadores:.t condudancia de K+,
protuberancia anular y el ta llo i IP" DAG
cerebral se proyectan a todos
105 niveles
Histamina Clu las en el h ipot lamo H, : 2(m-fl uorofen il) - Mcpiramin~ Excitado/es: J. co nduct 311cla de K ,
ve ntral anterior hlst aml na t IP DAG
"
H,' dimapril Rilnit idina Excitadores:! conductan( ia de K ,
i cAMP
P'ptldos oploldes Cuerpos celul ares en todos Mu: bendorfina Naloxona Inhibitol ios Ip rcsinptiCO'lil!
los niveles; conexiones largas conductancla de Ca H , ! cAMP
'1 corta s
Taq ukininas Neuronas sensoriales NK1: sust ancia P, ster Aprt'Pitanl Ex cit3dOles:.J, conductancla de K
primarias. cuerpos celulares en metlico, aprepitant i IP)'DAG
todos los niveles; conexiones
largas y cortas
NK2
NKl
Endocanablnold es De amp li a d istribu ci n CB1 : anandam ida, Rlmonabant Inhlblt orlos (preslnptlcos):
2-araquido nilglicerol .J, cond uctan cla de (a' - ,.t cAMP
NoI~: se han Identlfkado mucllos otros transmisores c!ffiu~ les (va", textol.
ACPO, lTCVlJ-l-~mlno-<lcI~ntil- l.3- dic~rboxilalO; AMPA, OL-(l- amino-3-hidroxl-S-metIlSOl<nol-4-proplooalo; cAMPo monofosfal Oclclko de wnoslna; CQNX. 6-clano-lnltrOqul-
noulln;l-2.). dloroa; OAG. dlac llglicffO!; IP3. trffosl"alo ele Inosilo/; LSD. dietilamida del Addo Ilsrgico; MCPG; ll-metil-4-urboxlf!ffiilglldna.
Aminocidos A. Glutamato
La transmisin sinptica excitadora es mediada por el glul ama -
lAs aminocidos de inters primario para el farmaclogo en - 10, presente en concentraciones muy altas en las vesculas sinp-
tran en dos categoras: el cido glutamato, y los neutros, glicina y ricas de excitacin (- 100 mM) . El glutamato se emite hacia la
GA BA. Todos estos compuestos se encuentran en concentracio- hendidura presinptica por exocitosis dependiente de CaH (fig.
nes elevadas en el SNC y son modificadores de la excitabilidad 21 -7). El glutamato liberado acta sobre los receptores poslsi-
neuronal, potentes en extremo. npticos de glutamato y se elimina por transportadores de glu-
366 SECCIN V Frmacos quc actan cn el sistcma nervioso central
A
Glutamlna
l G/I/taminasa
~
Glutamato Na+,Ca"
Glutamlna ~
.-_. . .'. ~
l Sintotas8
de glvtamina
Glulttmato , ) ~ '
..
. .. ..
.'
~.
~
AMPAA
B
FIGURA 21-7 E~ uema de una slnapslsde glutamato. La glutamlna se Importa a la neurona glutamatrgica (A) y se convierte en glutamato
accin de la gluraminasa. Elglutamato se concentra entonces en las veslculas por el tramportador de g!utamato vesicular. Al liberarse hacia la
sls el glutamato puede interactuar con los conductos de receptores ionotr6picos AMPA y NMDA (AMPAR, NMDAR) en la densidad postsinpticiI
y con receptores metabotrpicos (MGluRJ en la clula postslntlptlca (B). La transmisin sintlptica termina por transporte activo del glutilmato haal
unil (lul~ de la glla vecina (e) por un transpo rtador de glutamato. Se sintetiza glutamina a partir de ste por accin de la sintetasa de glutamina
exporta al axn glutamatrgico. En [Ol se muestra un moot!lo del conducto del complejo receptor de NMDA constituido por una protena tetralT8 '"
que se loma permeable iI Na ' y Ca' t cuando se une a una molcula de glutamato.
tamato presentes en las clulas de la gla circundantes. En estas Los receptores de cainato no se encuentran distribuidol
ltimas el glutamato se convierte en glutamina por accin de la manera tan uniforme como los de AMP A Yse expresan en
sintetasa de glutamina emitida por las clulas de la g1la, capta- centraciones altas en el h ipocampo, el cerebelo y la mdula
da por la terminal nerviosa y convertida otra vez en glutamato pina!. Estn constituidos por un nmero de combinaciona ..t:!
por accin de la enzima glutaminasa. La elevada concentracin subunidades (GluK l -GluK5). Aunque GluK4 y GluK5 no -
de glutamato en las vesculas sinpticas se logra por accin del den formar conductos por s mismos, su presencia en el recq' ..,
transportador vesicular de glutamato (VGLUT, vesicular gil/- cambia su afinidad y cintica. A semejanza de los receptores. ~
rama/e /ransporter) . A.i\fPA, los de cainato son permeables a Na+ y K+ Y en _
Casi todas las neuronas que se han estudiado son excitadas combinaciones de subunidadcs tambin pueden ser perme:a..,..t
intensamente por el glutamato, por activacin de receptores io- a Ca1+.
notrpicos y metabotrpicos. quese han caracterizado ampliamen- Los receptores de NM DA son tan ubicuos como los de A.\tr ..j
te por clonaci n molecular. Los receptores ionotrpicos pueden presentes esencialmente en todas las neuronas del $NC.
dividirse en tres subt ipos con base en la accin de agonistas selec- los receptores de NMDA requieren la presencia de la subunio.-:J
tivos: cido a -amino-3-h idroxi -5-metilisoxazol-4-propinico de GluKl. El conducto tambin contiene una o dos subu ni~ .
(AMPA, a -amino-3-hydroxy-S-merllyliroxawle-4-propionic (Icid), NRl (GluN2A-D). A diferencia de los receptores de AN
cido cainico (kA, kainic acid) y ,1\l-metil-D-aspartalo (NMDA, cainato, todos los receptores de NMDA son muy perrneabb. ,
N-mcthyl-D-aspn rrate). Todos Jos receptores ionotrpicos estn Cal - as como a Na '" y K'' . La funcin del receptor NMO,
formados por cuatro subunidades. Los receptores de AMPA, controlada por varias vas entramadas. Adems de la u:
presentes en todas las neurona$, son heterotetrmeros ensam- glutamato, el conducto tambin requiere la uni n a glicink
blados de cuatro subunidades (GluAl -GluA4). Gran parte de los un sitio separado. No se ha definido la participacin fisi
receptores de AMP contiene la subun idad GluA2 y es permea- de la unin a glicina porque el sitio de la glicina parece sal
ble a Na I y K'' , pero no a Ca2+. Algunos receptores de AMPA, ante concentraciones ambientales normales de la misma.
por lo general presentes en neuronas inhibitorias, carecen de la diferencia clave entre los receptores de AMPA y cainalO pcIl'
subunidad GluA2 y tambin son permeables a CaH . lado y los receptores de NMDA por el otro, es que la acti'
- - - - . . = =- - - - - - - - - - - - ---
.;5d receptor de AMP A Y cainato produce abertura del conducto Los receptores de GABA se dividen en dos tipos principales:
ante el potencial de membrana en reposo, en tanto la activacin GABA", yGABA s . Los potenciales postsinpticos inhibitorios en
dd receptor NMDA no. Esto se debe al bloqueo dependiente del muchas zonas del cerebro tienen un componente rpido y uno
woI.taje del poro de NMDA por el Mg l extrace1ular. Cuando la lento. El componente rpido es mediado por receptores GA1M A
.eurona est fuertemente despolarizada, corno ocurre con la ae- Y dlento por receptores G ABAs- La diferencia en la cintica
Q\";lcin intensa de la sinapsis o por la activacin de las sinar- proviene de las diverge ncias en el acoplamiento de los recepto-
m \"fenas, el Mg H se expulsa y el conducto se abre. As, hay res a los conductos inicos. Los receptores de GABA A son iono -
dos requerimientos para la abertura del conducto del receptor trpicos y, a semejanza de los de glicina, se trata de estructuras
de NMDA: el glutamato debe unirse al receptor y la membra- pentamricas con permeabilidad selectiva a Cl~, receptores que
Da debe despolarizarse. El aumento en el Cal+ intracelular que se inhiben en forma selectiva por la picrotoxina y la bicuculna;
.acompaa a la abertura del conducto produce un reforzamiento ambas pneden producir convulsiones generalizadas. Se han clo -
duradero en la fortaleza sinptica que se conoce como poten- nado muchas ms subunidades de receptores de GABAA ; eslo
ciacin a largo plazo (LTP, long-term potelltiatioll). El cambio contribuye a la gran diversidad en la farmacologa de tales re-
puede durar muchas horas o incluso das y en general se acepta ceptores, que [os hace objetivos de frmacos clnicamente tiles
romo mecanismo celular importante que subyace al aprendizaje (cap. 22). Los receptores GABA s son metabotrpicos, activados
v la memoria. selectivamente por el frmaco antiespasmdico, baclofeno. s -
Los receptores metabotrpicos de glutamato son receptores tos se acoplan con las protenas G, que de acuerdo con su localiza-
xoplados a protena G que actan de manera indirecta sobre cin celular, inhiben Jos conductos de CaH o activan los del K+.
ronductos incos a travs de esas protenas. Los receptores me- El componente GABAn del potencial postsinptico inhibitorio
tabot rpicos (mGluRI y mGluR8) se diyiden en tres grupos (1, se debe a un aumento selectivo de la conductancia de K . Ese
D YIII). Se ha perfeccionado una yariedad de agonistas y antago- potencial inhibitorio postsinptico es de duracin prolongada y
nistas que interactan en forma selectiva con diferentes grupos. lento, porque el acoplamiento de la activacin del receptor con
Los receptores del grupo I por lo general se localizan despus de la abertura del conducto K+ es indirecto y tardo. Los recepto -
b sinapss y se cree que causan excitacin por activacin no se- res de GAIlA B se localizan en la regin perisinptica y, po r tanto,
lectiva de un conducto catinico. Estos receptores tambin act- necesitan la liber;lcn de GABA n desde la hendidura sinptica.
\dn a la fosfolipasa e, que lleva a la emisin del Cal intracelular Los receptores GA BAI) tambin se encuentran en las terminales
mediada por IP J" En cambio, los receptores de los grupos II y III aXllicas de muchas sinapsis excitadoras e inhibitor\as. En este
por lo general se localizan en las terminaciones nerviosas presi- caso el GABA se dispersa sobre los receptores GA nA K prcsinp -
npticas y no como autorreceptores inhibitorios. La activacin ticos e inhibe la liberacin de transmisores por inhibit;;in de los
de esos receptores causa inhibicin de los conductos de CaH conductos de CaH , Adems de su acoplamiento a los conuuctos
que ocasiona inhibicin de la liberacin de transmisores. Estos inicos, los receptores de GABAB tambin inhiben u la adenilalo
receptores se activan slo cuando la concentracin de glutamato ciclasa y disminuyen la prodllccin de cAMPo
aumenta a cifras altas durante la cstimulacin repetitiva en la
sinapsis. La activacin de tales receptores origina inhibicin de
la adenilato ciclasa y disminuye la generacin de cAMPo Acetilcollna
La membrana postsinptica en sinapsis excitadoras est en - La acetilcolina fu e el primer compuesto identifica do fa rmJco-
grosada y se conoce como densidad postsinptica (PSD, postsy- lgicamente como transmisor en el S)jc. Eccles mostr a prin -
naptic dcnsity); (fig. 21 -7). fsta es una estructura altamente cipios del decenio de 1950 qu e se bloljueaha la c.\ci tacin de las
compleja que contiene receptores de glutamato, protenas sea - clulas de Rcnsha ....' por colaterales axnicas motoras w lu m-
lizadoras, protenas estructurales y protenas del citoesqueleto. dula espinal por efecto de antagonistas nicotnicos. Es ms, las
Una sinapsis excitadora usual contiene receptores de AMPA, clulas de Renshaw eran en extremo sensibles a tales agonistas.
que por lo comn se localizan en la periferia, y receptores de Esos experimentos fueron notables por dos motivos. Primero, ~u
~M DA que se concentran en el centro. Los receptores de cai- xito temprano de identificacin de una ~inapsi5 central fut
nato estn presentes en un subgrupo de sinapsis excitador, pero seguido por el desaliento debido a que sigu.i simdo la nica
se desconoce su localizacin exacta. Los receptores metabotr- sinapsis central de la que se conoca un tran smisor hasta fin a-
picos de glutamato (grupo 1) que se localizan apenas afuera de les del decenio de 1960, cuando se obtuvieron datos compambles
la densidad poslsinptica, tambin estn presentes en algunas de GAHA y gliCina. En segunJ lug,\", la sinapsis cob teral del
sinopsis excitadoras. a.xn motor es an uno de los ejemplos mejor docum enTados
de una sinapsis nicotnica colinrgica en d SNC de los mamfe-
B. GABA Yglicina ros, a pesar de la distrihuciilIl bastante ampliu de lu~ receplores
El GABA Y la glicina son neurotransmisores inhibitorios que nicotnicos, segn se ha dt fnido por estudios de hibridacin
por lo general se emiten desde interneuronas locales. Las inter- in si/u. Casi IOdas las respuestlls del SN C a la (lcdilcoli na MJll
neuronas que emiten glicina se restrin gen a la md ula espinal mediadas por una gran familia de receptores rnuscarnicos f1CO -
}' tallo cerebral, en tanto las que emiten GABA estn presentes pIados a la protena G. EnlIluy pocos silios la aceti1coJina caU$a
en todo el SNC, incluida la mdula espinal. Es interesante que inhibicin lenta de la membrana por la activacin del subti po
algunas interneuronas en la mdula espinal emiten GAHA y gli- M2 de receptores, qut abre los conductos de potasio. Una accin
cina. Los receptores de esta ltima son estructuras pentamricas muscarnica baSTa nte ms amplia en respuest.a a la acelilcolina eb
permeables a CI~ de manera selectiva. La estricnina, que es un la de excitacin lenta, que en algunos casos es mediada por rc-
convulsivo potente en la mdula espinal y se utiliza en algunos ceptores M . Tales efectos muscarn icos son mucho ms lentos
venenos para ratas, bloquea de manera selectiva a los receptores que los efectos n icotnicos en las clulas de Renshaw o los de los
de glicina. aminocidos. Es ms, esta excitacin muscarnica M es inusual
368 SECCIK V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
porque la acetilcolina la produce disminuyendo la permeabili- inhibitorias de circuito local. El mecanismo directo implica el
dad de la membrana al potasio, por ejemplo, proceso opuesto a bloqueo de la conductancia del potasio que hace ms lenta la
la accin de transmisin convencional. descarga neuronal. De acuerdo con el tipo de neurona ese efecto
Varias vas contienen aceti!colina, incluyendo las neu ronas es mediado por receptores <X l o [l La facilitacin de la transmi-
del neoestriado, el ncleo seplal medial y la formaci n reticular. sin sinaptica excitadora est en concordancia con muchos de
Las vas colinrgicas parecen tener una participacin importan te los procesos conductuales que se cree involucran vas no radre-
en las funcio nes cognitivas, en especial la memoria. La demencia nrgicas, como por ejemplo la atencin y la excitacin.
presenil de tipo Alzheimer se vincula segn informes con una
prdida importante de neuronas colinrgicas. Sin embargo. se C. 5-hidroxitriptam ina
ha cuestionado la especificidad de esa prdida porque las con-
Casi todas las vas de la j -hidroxitriptamina (5-HT. serotonina)
centraciones de otros transmisores putativos, p. ej., somatoslati-
se originan desde neuronas en el rafe o las regiones de la lnea
na, tambin estn disminuidas.
media de la protuberancia anular y la porcin superior del tallo
cerebral. La 5-HT est contenida en fibras no mielinizadas que
inervan de manera difusa casi todas las regiones del SNC, pero
Monoaminas la densidad de tal inervacin vara. La 5-HT acta en ms de una
Las monoaminw; incluyen las catecolaminas (dopamina y nor- docena de subtipos de receptores. Excepto por el receptor 5-HT),
adrenalina) y la 5-h idroxitriptam ina. Aunque estos compues- todos son metabotrpicos. El receptor 5-HT) ionotr6 pico ejerce
tos toStan presenles en cantidades muy pequeas en el SNC, se una accin excitadora rpida en un nmero muy limitado de si-
pueden localizar utilizando mtodos histoqumicos en extremo tios del SNC. En casi todas las regiones del SNC, la 5-HT tiene
sensibles. Tales via.~ son ~itins de accin de muchos tarmacos; una fuerte accin inhibitoria mediada por receptores 5-HTI ... y
por ejemplo, los estimulantes del SNC, cocana y anfetamina, est relacionada con la hiperpolarizacin de la membrana causada
parecen actuar principalmente en la~~inap~s catecolaminicas. L.1 por un aumento de la conductancia del potasio. Se ha encontrado
cocana bloquea la recaptacin de dopamina y noradrenalina, en que los receptores de S-HIlA y GASAs activan el mismo grupo
tanto las anfetaminas causan emisin de esos transmisores de las de conductos de potasio. Algunos tipos celulares se excitan lenta-
terminales presinpticas. mente por 5- HT debido a su bloqueo de los conductos del potasio
a travs de receptores 5-HT2 o 5- HT4 Pueden ocurrir acciones
A. Dopamina excitadoras o inhibitorias en la misma neurona. A menudo se ha
Las principales vias que con tiene dopamina son la proyeccin especulado que las vas de S-HT pueden estar involucradas en las
que enlaza la sustancia negra COII el /lL"Ocstriado}' la que hace 10 alucinaciones inducidas por elLSD (cido lisrgico), puesto que
propio con la regin tegmentarirt ventral y las estructuras mbi- este compuesto puede antagonizar las acciones perifrica~ de la
cas, en particular la corteza. La accin teraputica del farmaco 5-HT. Sin embargo, el L.'iD no parece ser un antagonista de 5-HT
antiparkinsoniano levodop" se vincula con la primera regin en el SNC y aun puede observarse una conducta usual inducida
(cap. 28), en tanto la accin teraputica dc los frmacos ami- por LSD despus de que se destruyen los ncleos del rafe en los
psicticos ~e cree que se vincula con est<\ ltima (cap. 29). Las animales. Otras funciones reguladoras propuestas de neuronas
neuronas que contienen dopamina en el hipotlamo ventral tu- que contienen 5-J-1T incluyen sueo, temperatura, apetito}' con-
berobasal tienen participacin importante en la regulacin de trol neuroendocrino.
la fun cin hipotalamohipofisaria. Se han identificado cinco re-
ceptores de dopamina y entran en dos categoras: similares a DI
(DI Y Ds) y similares a D2 (D1 D J, D.). Todos los receptores de Pptidos
dopamina son metabotrpicos. Este neurotransmisor en general Se han descubierto varios pptidos que producen efectos noto-
ejerce una accin inhibitoria lenta sobre las neuronas del SNC, rios en la conducta de los animales y la actividad de neuronas
que se ha caracterizado mejor en las de la sustancia negra que individuales. Muchos de ellos se han localizado con tcnicas de
contienen dopamina, donde la activacin del receptor D2 abre inmunohistoqumica e incluyen a los pptidos opioides (p. ej.,
los conductos de potasio a travs de una protena de acopia- encefalinas, endorfinas), neurotensina, sustancia P, somatosta-
miento G. tina, colecistocinina, polipptido intestinal vasoactivo, hormona
liberadora de tirotropina y neuropptido Y. Como en el sistema
B. Noradrenalina nervioso autnomo perifrico, los pptidos a menudo coexisten
La mayor parte de las neuronas noradrenrgicas se locaBza en con un transm isor no peptfdico convencional en la misma neu-
el locus cerleo o la regin tegmentaria lateral de la formacin rona. Un buen ejemplo de los abordajes usados para definir la
reticular. Aunque la densidad de las fibras que inervan diversos participacin de esos pptidos en el SNC proviene de estudios de
sitios difiere de manera considerable, la mayor parte de las re- la sustancia P y su vinculo con fibras sensoriales. Tal sustancia
giones del SNC recibe impulsos noradrenrgicos difusos. Todos est contenida en pequeas neuronas s~nsoriales primarias no
los subtipos de receptores noradrenrgicos son metabotrpicos. mielinizadas de la mdula espinal y el tallo cerebral, que la em i-
Cuando la noradr('lHina se al-'lica a las neuronas puede hiper- ten y causan un potencial postsinptico excitador lento en las
polarizarlas por aumento de la conductancia de potasio. Ese neuronas efectoras. Se sabe que esas fibras sensoriales transmi-
efecto es mediado por receptores <X, y se caracteriza en forma ten estimulas nocivos y, por tanto, es sorp rendente que, aunque
ms amplia en neuronas del locus cenileo. En muchas regiones los antagonstas del receptor de la sustancia P pueden modificar
del SNC la noradrenalina en realidad aumenta los impulsos ex- la respuesta a ciertos tipos de dolor, no impiden la misma. El
citadores por mecanismos directos e indirectos. El mecanismo glutamato, que es emitido con la sustancia P desde esas sinapsis,
ind irecto implica desinh ibicin, esto es, se inhabilitan neuronas al parecer tiene una func in importante en la transmisin de es-
CAPTULO 21 Introduccin a la farmacologa en el SNC 369
wnulos dolorosos. La sustancia P ciertamente participa en mu- trn de actividad. Los canabinoides pueden afectar la memoria,
.:has otras funciones porque se encuentra en mltiples regiones la cognicin y la percepcin del dolor por ese mecanismo.
id SNC que no tienen relacin con vas del dolor.
Casi todos estos pptidos se encuentran tambin en estruc-
::aras perifricas, incluyendo las sinapsis y se describen en los
~tul os 6 y 17. BIBLlOGRAFfA
Aizenman CD el al: Use-dependent changes in synaptic strength at the
Purkinje cell to deep nuclear synapse. Prog Brain Res 2000;124:257.
xido ntrico Bredt DS, Nicoll RA: AMP A receptor trafficking at excitatory synapses.
Neuron 2003;40:36J.
El SNC contiene una cantidad sustancial de la sintetasa de xi-
Catterall \VA et al: Compendium of voltage-gated ion channe1s: Cal-
.;30 ntrico (NOS, nitric oxide synthase) , que se encuentra dentro
cium channc1s. Pharmacol Rev 2003;55:579.
~ ciertas clases de neuronas. Esa NOS neuronal es una enzima
Catterall \V A, Goldin AL, \Vaxman SG: Compendium of voltage-gated
M:tivada por calcio-calmodulina, y la activacin de receptores
ion channc1s: Sodium channc1s. Pharrnacol Rev 2003;55:575.
&! NMDA que aumenta el calcio intracelular da lugar a gene-
Clapharn DE el al: Compendiurn ofvoltage-gated ion channels:Tran-
racin de xido ntrico. Aunque se ha establecido claramente
sient receptor potential channels. Pharmacol Rev 2003:55:591.
la. utilidad fisiolgica de este ltimo en el msculo liso vascular,
Frerneau RT, Ir et al: VGLUTs dcfinc subsets of excitatory neurons and
su participacin en la transmisin y plasticidad sinpticas sigue
suggest novel roles for glutamate. Trends Keurosci 2004:27:98.
siendo motivo de controversia. Tal vez el ejemplo ms slido de
Freund TF, Katona 1, Piomelli D: Role of endogenous cannabinoids in
b intervencin del xido ntrico en la sealizacin neuronal
synaptic signaling. Physiol Rev 2003;83:1017.
del SNC ocurre en la depresin a largo plazo de la transmisin
Gouaux E, i\IacKinnon R: Principies of selective ion transport in chan-
sinp tica en el cerebelo.
neis and pumps. Science 2005;310:146l.
Hall ZW: In: Anlrllroduction 10 Molecular N euro biology. Sinauer, 1992.
Hille B: fonje Channels of Excitable Membranes, 3rd ed. Sinauer, 2001.
Endocanabinoides
Julius D, Ba,baum Al: Mk<.:ular lIl<:(.h~nisms of llociccptiOll. Nature
E1 principal ingrediente psicoactivo de la planta Cannabis sativa, 2001;4\3:203 .
el ..9-tetrahidrocanabinol (..9 - THC), acta en el cerebro princi- K\cs L, f urst S, Illes P: P1X and P1Y reL~p lo rs as possible largcts ni
palmente activando un recepto r especfico de canabinoides, el therapeulic manipulations in CNS illnesses. Drug Ncws Pnspccl
CB]" Los receptores CB se expresan en altas concentraciones 2005;18:85.
en muchas regiones cereb rales y se localizan principalmente en Maknka RC, Nicoll RA: Long-tcnn poklltialioll - A uecaue o pro
terminales presinpticas. Varios Jpidos cerebrales endgenos, gress? Sdence 1999:185: 1870.
incluidos la anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG), se Mody r, Pearce RA: Diversit)' of inhibitor)' neurotransmission lhrough
ha n idelltificado como li gandos de CB I , que no se almacenan GABA(A) n:Ct'pturs. Trmus Neurusd 2004:27:569.
(como los neurotransmisores clsicos) sino que se sintetizan r- !--.Ioran Ml\i, Xu H, Clapham DE: TRi' un channds in the llcrvous sys-
pidamente por las neuronas en respuesta a la despolarizacin y temo Curr Opin )./eurobioI1004;l4:362.
subsiguiente entrada de calcio. La activacin de receptores me- Nestler EJ, Byrn an SE, Malenka RC: Molecular Neu ropll<lrmacolog)'
tabotrpicos (p. ej., por acetilcolina y glutamato) tambin puede 2nd ed iton. McGraw-Hill, 2009.
promover la formacin de 2-AG. Adems, en contraposicin a Rudolph U, Mohltr H: Analysis of GABAA receptor funct10n and disscc-
los neurotransmisores comunes, los canabinoides endgenos don of the pha rmacologr ofben1.Odiazepines and general anesthctics
pueden actuar como mensajeros retrgrados en las sinapsis. Se through mouse genetics. Annu Rev Pharmacol ToxicoI 2004:44:475.
emiten desde neuronas postsinpticas y viajan de retorno a tra- Sudhof TC: Thc synaptic vesiele cyele. Annu Rev Neurosd 2004;
vs de la sinapsis activando los receptores CB ] en las neuronas 27~509.
presinpticas, lo que suprime la emisin de transmisores. Dicha Vl'ilson RT, Nicoll RA: Endocannabinoid signaling in the brain. Sdence
supresin puede ser transitoria o duradera, dependiendo del pa- 2002:296~678 .
-----
, -
CAPITULO
Frmacos
sedantes-hipnticos
Anthony J. Trevor, PhD y Walter L. Way, MD
CASO CllNICO
En su revisin m dica anual, una maest ra de enseanza media tiene sobrepeso y 110 toma frmac os de prescripcin . Heue cf
de 53 aos man ifiesta que ha tenido difi cul tades para dormir- descafein ado pero slo una taza por la maana; sin emb ur~o ,
se y que despus de lograrlo despierta varias veces durante la ingiere hasta seis latas de bebidas de cola de d ieta al d a. Toma
noche. Esto ocurre casi todas las noches }' est interfiriendo un vaso de vino con la com ida vesperti na pero no le guStan las
con su desempeo laboral. Ha intentado varios remedios para bebidas en mayor graduaci n alcohlica. Qu otros aspectos
el sueo de los que se venden sin receta, pero fueron de poca de los antecedentes ele esta pacie nle de~ca ra conocer su mdi -
ayuda y ella experimenta "sensacin de resaca" en el da si co? Qu medidas teraputicas SOII apropiadas para ella ? Qu
guiente a su uso. Su estado de salud es bueno en general, no frmacn () f rmacos prescribira?
Que un frm aco pertenezca a la clase de sedantes-hipnticos fkacin ~e basa en los usos c!fn!cos mh que en las similitudes
indica que puede causar sedacin (con alivio concomil<mle de estructuralts. Los estados de ansIedad y los tnlstornos del sueu
la ansiedad) y que favorece el sueo. Debido a que ha y varia - son problem as frecuentes y los frmacOS sedantes - h ipnlicu~ se
cin qumica considerable en este grupo de frmacos, su c1asi- prescriben ampliamente en todo el mundo.
371
372 SECCIN V Frmacos q ue actan en el sistema nervioso cenlral
/e2HS
e Hr e H2-N
H:e o " I o \ 2
"1e", N~ e "5
k4-lI
el
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Olllzepam Clorodlacepxldo
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Oeamellldlazapam Oxazepam
"'" Lorazepam
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1
~ ~
Nllrazepam Trlazolam
"'"
Alprazolam
o
HN]x
~HN
" R"
o 2 ,
3 4 ~: R2;- CH-CH;:CH 2-CH; R2:- CH - CH 2- CH 2- CH S
, O
1 1
CH, CH,
Ncleo de los Pentobarbital Secobarbltal Fenobarbital
barbitricos
o C 3H1 O
o 11 1 ~
H2N-C- O- CHrC-CH:rO- C- NH 2
1
CH,
tam bin incluye compuestos de estructura qumica m s simple, La liposolubilidad tiene una participacin important e en la
como el etanol (cap. 23) y el hidrato de cloral. dete rm inacin de la velocidad a la que un sedante-hipntico
En fechas recientes se han introducido varios frmacos con particular penetra al sistema nervioso central, propiedad cau-
estructuras qumicas nuevas para utilizarlos en trastornos del sante del inicio rpido de los efectos de triazolam. tiopental (cap.
sueo. El zolpidem , una imidazolpiridina, el zaleploll, una pim- 25), y los h ipnticos ms recie ntes en dicho sistema.
zolonpirimidina y la eszopiclona, una cidopirrolona (fig. 224),
aunque estructuralmente no relacionados con las benzodiaze-
pi nas, comparten un mecanismo de accin similar, como se
describe m s adelante. La eszopiclon a es el enantim ero (S) de
lopiclona, un frmaco hipntico disponible fuera de Estados
Unidos desde 1989. El ramelteon, un agon ista del re<:eptor de
melatonina, es un frmaco h ipntico nuevo (vase el recuadro
Ramelteon). La buspiro na es un agente ansiolitico de inicio len-
10 cuyas acciones son bastantes d iferentes de las de los sedantes-
hi pnticos convencional es (vase el recuadro Buspirona). Zolpide m
Otra5 clases de frmacos que ej ercen efectos sedantes inclu-
ye n a los antipsic6t icos (cap. 29) y muchos antidepresivos (cap.
30). Estos ltimos se usan en la act ualidad ampliamente para
N- ce -CHa
I
el tratam iento de los trastornos crnicos de ansiedad. Ciertos CHr CH)
antihistaminicos, incluidos hidroxizina y proml'lacina (cap. 16)
ta mbin son sedantes. Dichos age ntes por lo general tambin
tie nen efectos notorios sobre el sistema nervioso autnomo pe-
rif rico. Ciertos frma cos 3ntih istamnicos con efectos sedantes
estn disponibles como tratamien tos auxiliares para el sueilU
que se obtienen sin receta.
Zaleplon
Farmacocintica
A. Absorcin y distribucin
Las velocidades de absorcin oral de sedantes-hipnticos difie-
re n con base en varios factores. que incluyen la lipofilicidad. Por
ejemplo, la abso rcin de Iriazolam es en extremo rpida}' la de
diazepam y el meta bolito activo del c1oracepato es ms rpida
que la de otras benzodiazepi nas de uso frecuente. El doracepato,
un profrmaco, se convierte a su forma activa, desmetildia~epa111
(nordiazepam), por hidrlisis cida en el estmago. Gran parte
Eszopiclona
de los barbitricos y otros ms antiguos sedantes-hipnticos, asi
como los hipnticos ms recientes (eszopiclona, zaleplon. 7.01-
pidem ), se abso rben con rapidez hada la sangre despus de su FIGURA 224 Estructu ras quimicas de los hipnticos mui
administracin oral. recientes.
-
374 SECCIN V l'rma1;\)~ que actan m d sistema nervioso ccntral
Ram~lt~on Buspirona
Se cree que los receptores de melatonina participan en el man- La buspirona tiene efectos ansiolticos selectivos y sus carac-
tenimiento de los ritmos circadianos que subyacen al ciclo vigi- ter(sticas farmacolg icas son diferentes de las de otros frma -
lia-1ueo (cap_ 16). El ramelteon, un Mrmaco hipntico nuevo cos descritos en este captulo. La buspirona alivia la ansiedad
prescrito especficamente para pacientes con dificultad para sin causar efectos seda ntes-hipnticos o eufricos notorios. A
conciliar el sueo, es un agonista de los receptores de melatoni- <:liferencia de las benzodiazepinas, el frmaco no tiene propie-
na MT1 y MTllocalizados en los ncleos supraquiasmticos del dades anticonvulsivas o relajantes musculares. La buspirona
cerebro. El frmaco no tiene efecto directo sobre la neurotrans- no interacta directamente con sistemas GABArgicos. Puede
misin GABArgica en el sistema neNioso central. En estudios ejercer sus efectos ansiolticos por accin como agonista par-
por polisomnografa de pacientes con insomnio crnico, el ra- cial en receptores cerebrales 5-HT1A pero tambin tiene afi-
melteon disminuy la urgencia del sueo persistente sin efectos nidad con los receptores D2 de dopa mina en el cerebro. Los
sobre la estructura del sueo, insomnio de rebote o sntomas pacientes tratados con buspirona no muestran ansiedad de
sign ificativos de abstinencia. El frmaco se absorbe con rapidez rebote o signos de abstinencia ante su interrupcin sbita. El
despus de su administrilcin orill y se somete al metabolismo frmaco no es eficaz para bloquear el sndrome de abstinencia
de primer paso amplio, con la formacin de un metilbolito activo aguda resultante del cese abrupto de benzodiazepinas u otros
con vid" medi" ms prolongada (2-5 h) que el frmaco origina l. sedantes-hipnticos. La buspirona tiene mnima tendencia de
La isotorma CYP1A2 del citocromo P450 se encarga principal- abuso. A diferencia de las benzodiazepinas, los efectos ansiol-
mente del metabolismo del ramelteon, pero tambin participa ticos de la buspirona pueden requerir ms de una semana para
la isoforma CYP2C9. El frmaco no debe usarse en combinacin establecerse, lo que hace al frmaco inadecuado para el trata-
con inhibidores de CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacina, fluvoxamina, miento de los estados de ansiedad aguda y se usa en estados
tacrina, zileuton) o CYP2C9 (p. ej., f1uconazol) y deben usarse con de ansiedad generalizada pero es menos eficaz en los t rastor-
precaucin en pacientes con di sfuncin heptica. La rifampicina nos de pnico.
induce al sistema CYP y disminuye notoriamente la concentra- La buspirona se absorbe con rapidez por va oral pero pre-
ci6n plasmtica de ramelteon y su meta bolito activo. Los efectos senta metabolismo extenso de primer paso por reacciones de
adversos del ramelteon incluyen mareo, somnolencia, fatig a y hidroxilacin y desalquilacin para formar varios metabolitos
cilmbios endocrinos, ils como disminucin de la testosterona activos. El principa l metabolito es la 1-(2-pirimidil)-piperacina
y ilumento de la prolactina. El ramelteon no es una sustancia (l -PP), que tiene acciones bloqueadoras de receptores adre-
controlada. nrgicos a 2 y que penetra al sistema neNioso central para al-
canzar concentraciones ms altas que el frmaco origina l. No
se sabe qu participacin tiene la ' -PP en las acciones centra-
les de la buspirona. La vida media de eliminacin de la bus-
lodos h~ sedantes-hipnticos atraviesan la barrera placenta- pirona es de 2-4 h y la disfuncin heptica puede hacer ms
ria durante el embarazo. Si se administran sedan les-hipnticos lenta su depuracin . La rifampicina, un inductor del citocromo
antes del parto, esto puede contribuir a la depresin de las fun- P450, disminuye la vida media de la buspirona; los inhibidores
ciones vitales del recin nacido. los sedantes-hipnticos tam- de CYP3A4 (p. ej., eritromicina, cetoconazol, jugo de toronja,
bin son detectables en la leche materna y pueden ejercer efectos nefazodona) pueden aumentar notoriamente sus co ncentra-
depresores en el lactante. ciones plasmticas.
La buspirona causa menos alteracin psicomotriz que las
B. Biotransformacin benzodiazepinas y no afecta las destrezas de conduccin de
Es necesaria la transformacin metablica a sustancias ms hi- automviles. El frmaco no potencia los efectos de los sedan-
drosolubles para la depuracin de los sedantes-hipnticos del tes-hipnticos convencionales, el etanol o los antidepresivos
cuerpo. Los sistemas enzimticos de metabolismo de f rmacos tricclicos y los pacientes de edad avanzada no parecen ser ms
en los microsomas del hgado son los ms importantes a ese res- sensibles a sus acciones. Pueden presentarse dolor torcico
inespecfico, taquicard ia, palpitaciones, mareo, nerviosismo, si-
pecto, por lo que la vida media de eliminacin de estos frmacos
bilancias y sntomas gastrointestinales, as como las parestesia s
depende sobre todo de la velocidad de su transformacin meta-
y una constriccin pupilar dependiente de la dosis. La presin
blica.
arterial tal vez se eleve significativamente en pacientes que reci-
1. Benzodiozepinos_ El metabolismo heptico contribuye a ben inhibidores de la MAO. La buspirona tiene categora B de la
la depuracin de todas las benzodiazepinas. Los patron es y las FDA en cuanto a su uso durante el embarazo.
velocidades del metabolismo depe nden de los frmacos indi-
viduales. Casi todas las benzodiazepinas presentan oxidacin
microsmica (reacciones de fase I) que incluyen la N-desal- media de eliminacin de ms de 40 h, es un metabolito activo
quilacin y la hidroxilacin aliftica catalizada por isoenzimas del c1o rodiacepxido, diazepam, prazepam y c1oracepato. El
del citocromo P450, en especial CYP3A4. Los metabolitos se alprazolam y el triazolam presentan hidroxilacin alfa y los
conjugan despus (reacciones de fase JI) para formar glucu- rnetabolitos resultantes parecen ejercer efectos farmacolgi -
rnidos que se excretan en la orina. Sin embargo, muchos cos breves debido a que se conjugan con rapidez para formar
metaboli tos de fase 1 de las benzodiazepinas tienen activi- glucurnidos inactivos. La vida media breve de eliminacin
dad farmacolgica, algunos con vida media prolongada (fig. del triazolam (2-3 h) favorece su uso como h ipntico ms que
22 -5). Por ejemplo, el desmetildiazepam, que tiene una vida como sedante.
CAPfTUtO 22 Frmacos sedantcs-hipn tico~ 375
Desm etilclorodiacepxido'
Demoxepam
\ 1/ Desmetildiazepam ' Alprazolam y tl'iazolam
l
Oxazepam *
l
Metabolitos al/ahidloxi'
Flurazepam
Hldroxielil-
~ flurazepam '
J
CONJUGACiN
~ ~----- Lorazepam
~ Desalquil- /
flurazepam-
EXCRECiN
URINARIA
FIGURA 22- 5 Biotransformacin de las benzodlazepinas. Se sealan l os f~rmacos disponibles para uso cln ico en va rios pases;* metabolito activo.
La formacin de metabolitos activos ha compl icado los estu- ca excesiva parecen menos problemticos con frmacos como
dios de fa rmacocintica de las benzodiazepinas en seres huma- el esta7.0lam. oxazepillll y lorazepam, que tienen vida media re-
nos porque la vida media de eliminacin del frmaco original lativamente breve y se degradan dirKtamente a glu,"urnidos
puede tener poca relacin con los efectos farmacolgicos en inactivos. En el cuadro 22-1 se enumeran aguna.~ propieebdes
cuanto al tiempo. Las benzodiazepinas, cuyo frmaco original o farm~\ coc inticus de bcnzodiazepin as selectas. El mduuolismo
metabolito activo tien e vida media prolong<lda, son las que con de vari:lS benzodiazepinus de uso frccucnlf.:, que incluyen dia.-
toda probabilidad causarn efectos acumulativos con mltiples zeparn, rnidazolam y triazolam, es afectado por inhibidorcs c
dosis. Los efectos acumulativos y residuales como la SQmnolell- inductorcs de las isoe l1 zima~ hepticas P450 (cap. 4).
Clolodiacepxldo 2-4 15..'lO Met3bolitos 3ctivos. blodisponibllidad efl tica por inyeccin 1M
Diazepam ' -2 20-80 Metabolitos activos: blod isponibilidad errtica por inyeccin 1M
,..
Flurazepam '-2 40-100 Metabolitos activos con vida media prolongada
Zolpidem
",-, '-2
2. Barbitricos. Con excepd n del fenobarbital, se excretan La actividad de las enzimas microsmicas hepticas del me-
slo cantidades insignificantes de barbitricos sin cambios. Las tabolismo de frmacos puede aumentar en pacientes expuestos
principales vas metablicas implican oxidacin por enzimas a ciertos sedantes-hipnticos ms antiguos a largo plazo (induc-
hepticas para formar alcoholes, cidos y cetonas, que aparecen cin enzimtica, cap. 4). Los barbitricos (en especial el feno -
en la orina como conjugados glucurnicos. La tasa global del barbital) y el meprobamato con toda probabilidad causarn este
metabolismo heptico en seres humanos depende del frmaco efecto, que puede dar lugar a un aumento de su metabolismo
individua\' pero (con excepcin de los tiobarbitricos) suele ser heptico, as como el de otros frmacos. La mayor biotransfor-
lento. La vida media de eliminacin de secobarbital y pentobar- macin de estos agentes farmacolgicos, como resultado de in -
bital es de 18 a 48 h en individuos diferentes. La vida media de duccin enzimtica por los barbitricos, es un mecanismo po-
eliminacin del fenobarbital en seres humanos es de cuatro a tencial subyacente de alteraciones fa rmacolgicas (cap. 66) . Por
cinco das. Las dosis mltiples de estos agentes pueden llevar a efec- el contrario, las benzodiazepinas y los hipnticos ms recientes
tos acumulativos. no cambian la actividad enzimtica del metabolismo heptico
de los frmacos con el uso continuo.
3. Hipnticos ms recientes. Despus de la administracin
oral de la frmula estndar, zolpidem, el frmaco alcanza cifras
plasmticas mximas en 1.6 h. Una frmula de liberacin bif-
sica extiende las cifras plasmticas hasta por casi 2 h. El zolpidem Farmacodinamia de las benzodiazepinas,
es degradado con rapidez a meta bolitas inactivos a travs de la los barbitricos y los hipnticos ms
oxidacin e hidroxilacin por enmas IK' pticas del citocromo
P150, que incluyen a la isoenzima CYP3A4. La vida media de
recientes
eliminacin del frmaco es de 1.5-3.5 h, con disminucin de la A. Farmacologa molecular del receptor GABAA
depuracin en pacientes de edad <lv<ln7.ada . El 7.a leplon es de -
gradado a metabolitm inadivos principalmcnte por la oxidasa Las benzodiazepinas, los barbitricos, el zolpidem, el zaleplon,
de aldehdos heptica y en parte por la isoforma CYP3A4 del la eszopiclona y muchos otros frmacos se unen a componentes
citocmmo P450. La vida media del frmaco es de casi 1 h. Con- moleculares del receptor GABA.~ en las membranas neuronales
vendra disminuir la dosis en pacientes con alteracin hepti- del sistema nervioso central. Este receptor, que acta como con -
ca r en los de edad avanzada. La dmetidina , que inhibe tanto ducto del ion cloruro, es activado por el neurotransmisor inhi-
a la deshidrogenasa de aldehdos como a la CYP3A4, aumenta bitorio GABA (cap. 21).
notoriamente la concentracin plasmtica mxima de 7.aleplon. El receptor GABA A tiene una estructura pentamrica ensam-
I..J. eszopiclona es degradada por las enzimas hepticas del citocro-
blada en cinco subunidades (cada una con cuatro dominios de
1110 P450 (en especial CYP3A4) para formar el derivado N-xido
extensin en la membrana) seleccionadas a partir de clases poli-
in.Ktivo y la desmetileszopiclona, con actividad dbil. La vida peptdicas mltiples (ex, p, y, 8, E, 1t, p, ete.). Se han identificado
medi.'! de la eszopiclona es de casi fi h Yse prolonga en individuos mltiples subunidades de varias de estas clases. p. ej., seis a dife-
de edad avanzada y en presencia de inhibidores dc la CYP3A4 rentes, cuatro Py tres y. En la figura 22-6 se muestra un modelo
(p. ej., (etoconazol). Los inductores de la CYP3A4 (p. ej ., rifam- del complejo macromolecular del conducto de iones cloruro de!
picina) aumentan e! metabolismo heptico de eszopiclona. receptor GABA . \.
Una isoforma importante del receptor GABA A que se encuen-
tra en muchas regiones del cerebro consta de dos subunidades
C. Excrecin
a l ' dos P y una "'(l. En dicha isoforma los dos sitios de unin
2
Los metabolitos hidrosolubles de los sedantes-hipnticos, for - de GABA se localizan entre las subunidades al y P2 adyacen-
mados principalmente por conjugacin de metabolitos de fase tes y la bolsa de unin para benzodiazepinas (e! sitio BZ del
1, se excretan sobre todo a travs del rin. En la mayor parte receptor GABA A ) se encuentra entre las subunidades 0:. 1 y 12.
de los casos, los cambios en la funcin renal no tienen un efecto No obstante, los receptores GABA~ en diferentes zonas del
notorio sobre la eliminacin de los frmacos originales. El fe- sistema nervioso central constan de varias combinacione~ de
nobarbital se excreta sin cambios en la orina hasta cierto grado subunidades esenciales y las benzodiazep inas se unen a muchos
(20-30% en seres humanos) y su tasa de eliminacin puede au- de ellos, incluyendo las isoformas del receptor que contienen
mentar significativamente por la alcalinizacin de la orina, lo las subunidades a 2, 0:. 3 y o:.s. Los barbitricos tambin se unen
que se debe en parte a la mayor ionizacin a pH alcalino, ya que a mltiples isoformas del receptor GABA A pero en sitios dife-
el fenobarbital es un cido dbil con pK. de 7.4. rentes de aquellos con los que interactan las benzodiazepinas.
A diferencia de las benzodia7.epinas, el zolpidem, e! zaleplon y
D. Factores que afectan la biodisponibilidad la eszopiclona se unen ms selectivamente debido a que dichos
La biodisponibilidad de los sedantes-hipnticos puede tener in - frmacos interactan slo con isoformas del receptor GABA~
fluencia de varios factores, en particular de las alteraciones de la que contienen sub unidades a l. La heterogeneidad de los recep-
funcin heptica resultantes de enfermedades, aumentos o de- tores GABA A puede constituir la base molecular de las variadas
crementos de la actividad de enzimas microsmicas inducidos acciones farmaco lgicas de las benzodiazepinas y los frma -
por frmacos (cap. 4). cos relacionados (vase recuadro: Heterogeneidad del receptor
En pacientes de edad muy avanzada y aquellos con hepatopa - GABA y selectividad farmacolgica).
ta grave, la vida media de eliminacin de estos frmacos a me- A diferencia de! GABA mismo, las benzodiazepinas y otros
nudo aumenta de manera significativa. En tales casos, las dosis sedantes-hipnticos tienen baja afinidad por los receptores
mltiples normales de esos sedantes-hipnticos pueden causar GABA B que son activados por el frmaco espasmoltico baclo-
efectos excesivos en el sistema nervioso centraL fn (caps. 21 y 27) .
CAPfTUI.O 22 Frmacos sedantes-hipnticos 377
cr
G
A
BA
2-J Heterogeneidad del receptor GABA
, .
GASA y selectividad farmacolgica
- ~ Benzodiazepinas
Los estudios en roedores con bloqueo gnico han mostrado
Flumazenil
Extracelular que las acciones farmacolgk as especficas producidas por las
,~;~
benzodiazepinas y otros frmacos que reg ulan la fu ncin del
GASA tienen influencia de la composicin de las subunidades
ensambladas para formar el receptor GASA.... Las benzodiazepi
lf~,
nas interactan principalmente con receptores GASAAcerebra-
..JlI~
les, donde las subunldades a (1 , 2, 3 Y 5) tienen un fragmento
conservado de histidina en el dominio N-terminal. Las cepas de
ratones donde se Insert una mutacin puntu1 de conversin
de histidina en arglnlna en la subunidad a 1 muestran resistencia
a los efectos sedantes y amnsicos de las benzodiazepinas, pero
Barbitricos
Intrace lular
los de ansilisls y relajacin muscular se mantienen en gr<m par-
te sin cambio. Estos animales tambin carecen de respuesta a
Conducto inico
las acciones hipnticas del zolpidem y el zaleplon, frmacos que
se unen de manera selectiva a receptores GASA ... que contienen
subunidades ((1 . En contraste, los ratones con mutaciones selec-
tivas de hlstid ina-arginina en las subunidades ~ o ~ de los re-
FIGURA 22-6 Un modelo del complejo mac fomolecular re ceptor ceptores GASA... muestra n resistencia selectiva a los efectos an-
GABA.: conducto de Ion cloro. Una glucoproteina heterooligomrica,
siolticos de las benzocliazepinas. Con base en estudios de este
com plejo constit uido por cinco o m s subunidades d ist ribuidas en la
membrana. Mult iples formas de subunldades ((, Il y"{ se d isponen en
tipo se ha sugerido que las subunidades a 1 de los receptores
diversas combinaciones pentamricas, de manera que los receptores GASA... median los efectos de sedacin, amnesia y atxicos de
GABA... muest ran heterogeneidad mole<ular. El GASA parec e interCld U(lr las benzodiazepinas, en tanto las subunidades ~ y ~ partici
en dos sitios entre las subu nida~ (t y~, desencadenando la abertura pan en sus acciones anslolitk as y relajantes musculares. Otros
de los conductos de d o ro, con hiperpola rizacin resulta nte de la estudios de mutaciones han llevado a sugerir que un subtipo lis
membrana. La unin de las benzodiazepinas y los f rmacos hipnticos participa en al menos algo de la alteracin de la memoria causa-
ms recientes, como el zolpldem, ocurre en un solo sitio entre las sub- da por las benzodiazepinas. Debe recalcarse que esos estudios
unidades IX y y, lo que facilita el proceso de abertura del conducto del que involucran la manipulacin gentica del receptor GASA ...
ion cloro. El antagonista de benzodlazeplnas, fl umazenil, tm bin se hacen uso de modelos de roedores de las acciones ansiolitica5 y
une en ese sitio y puede revertir los efe<:tos hipnticQ5 del zolpidem. amnsicas de los frmacos.
N6tese que esos sitios de unin son dife rentes de los de los barbitricos
(vase tambin el te)(to y el re<:uadro: La versatilidad del complejo re-
ceptor GABA-conducto de cloruro).
cido glutmico. por unin al receptor AM PA. Los barbitricos
ejercen lambin crcclO~ de membrana no sinpticos en paralelo
B. Neurofarmacologfa
de ;Jqudlus sobre In trnnsmisin d(' GABA Y glutamato. Estos
El GABA (cido aminobutrico y) es un neurotransmisor inhi- sitios mll ltiples de accin de los barbitricos pueden ser la base
bido r import ante en el sistema nervioso central (cap. 21). Lo~ de su capacidad de induccin anestsica quir rgica compl eta
estudios dc clectrofisiologa mostraro n que las benzodiazepinas (C;Jp. 25) y de los efectos depresores centrales mas pronuncia-
potencian la inhibicin GA I3Argica en todos los niveles del dos (que originan su bajo margen de seguridad) en co1l1par.u:in
neuroeje, incluidos mdula espinal, hipotlamo, hipocampo, con las benzodiazcpinlls y los hipnticos mas recientes.
sustancia negra, cortezas cerebelosa y cerebral. Las benzod ia-
zepinas parecen au mentar la eficacia de la inhibicin sinplica
C. Ligandos del sitio d. unin
GABArgica. Las benzodiazepinas no sustituyen al GABA pero
parecen aumentar sus efectos por mecanismos alostricos sin in - de las benzodiazepinas
flui r d irectamente en los rece ptores GA BA Ao la abertura de los Los componentes de la macromolcula receptor GABAA-con-
cond uctos de cloro relacionados. El au mento de la conductancia dueto de ion cloruro que actan como sitios de unin de ben-
del ion d oruro ind ucido por la in teraccin de benzodiazepinas zod iazepinas, muestran heterogeneidad (vase el recuadro: La
con GABA toma la fo rma de u n aumento en la frecuencia de versatiljdad del complejo receptor GABA -conductodecloruro).
eventos de abertura del conducto. Se han comunicado tres tjpos de interacciones ligando-receptor
Los barbitricos tambin facilitan las acciones del GABA en de benzodiazepinas: 1) los agonistas facilitan las acciones de
mltiples sitios del sistema nervioso central, pero a diferencia GASA, lo que ocurre en mltiples sitios de unin BZ en el caso
de las bcnzodiazepinas, parecen aumentar la du racin de aber- de las benzodiazepi nas. Como se seal antes, los frma cos no
tura de los conductos de cloro controlados por GABA. En altas benzodiazepinicos, zolpidem, zaleplon y eszopiclona, son ago
concentraciones, los barbitricos tambin pueden ser GABAmi- nistas selectivos en los sitios BZ que contienen una subunidad
mticos, con activacin directa de los conductos de cloro. Esos a j . Se ha propuesto la existencia de ligandos agonistas endge-
efectos implican un sitio de unin o varios, diferentes de los co - nos a los sitios de unin BZ porque se han aislado sustancias
rrespondientes de las benzodiazepinas. Los barbit ricos son me- qumicas similares a benzodia7..epinas del tej ido cerebra] de ani -
n os selectivos en sus acciones que las benzodiazepi nas, porque males que nu nca recibieron esos frmacos. Tambin se ha de-
tambin deprimen las acciones del neurotransmisor excitador, mostrado la presencia de molculas no benzodiazepinicas que
378 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
3. Anestesia. Como se muestra en la figura 22-l, las dosis al- A las dosis que ca usan hipnosis no se observan efeclOS sig-
tas de ciertos sedantes-hipnticos de primen el sistema nervioso nificativos sobre el sistema cardiovascular en sujetos sanos. Sin
central hasta el punto conocido como etapa 1lI de la anestesia embargo, en estados de hipovolcmia, insuficiencia ca rd iaca }'
general (cap. 25) . No obstante, lo adecuado de un frmaco en otras enfermedades que alteran la funcin cardiovascular, las
panicular como coadyuvante en la anestesia depende sobre todo dosis normales de sedantes-hipnticos pueden causar depresin
de las propiedades.fisicoqumicas que determi nan su rapidez de cardiovascular, tal vez como resultado de acciones en los centros
inicio y duracin de efecto. Entre los barbitricos, el tiopental y vasomotores bulbares. A dosis txicas, la contractilidad miodr-
el metohexital son muy liposol ubles y penetran con rapidez al dica y el to no vascular pueden deprimirse algo por efectos cen-
tejido cerebral despus de su adm inistracin intravenosa, una trales y perifricos que llevan al colapso circulatorio. Los efectos
caracterstica que favorece su uso para la induccin de anestesia. respi ratorios y cardiovasculares son ms intensos cuando se ad-
La rpida distribucin histica (no su rpida eliminacin) co ntri- ministran sedantes-hipnticos por va intravenosa.
buye a la corta duracin de accin de estos frmacos, una carac-
ters tica til para la recuperacin de la anestesia.
Las benzodiazepinas, incluidos d iazepam, lorazepam }' mida- Tolerancia; dependencia psicolgica
zolam, se usan en anestesia por va intravenosa (cap. 25), a me-
nudo en combinacin con otros frmacos. No es de sorprender y fisiolgica
que las benzodiazepinas administradas a grandes dosis como La tolerancia, una menor capacidad de respuesta ante un fr-
coadyuvantes de la anestesia general contribuyan a una depre- maco despus de la exposicin repetida, es una caractedstica
sin respiratoria persistente despus de la anestesia, que proba - frecuente del uso de sedantes-hipnticos. Puede hacer necesa-
blemente se relaciona con su vida media relativamente prolon - rio aume nta r la dosis reque rida para mantener la mejorla de
gada y la formacin de metabolitos activos. Si n embargo, tales los sntomas o favorece r el sueo. Es importante reconocer que
acciones depreso ras de las benzodiazepinas suelen ser reversi- ocurre tolerancia cruzada parcial entre los sedantes-hipnticos
bles con la admin istracin de flumazenil. aqu l descritos y el etanol (cap. 23), ulla caracterstica d~ algu -
na importancia cllnica, como se explica a continuacin. No se
4, Efectos antlconvulsivos. Muchos sedantes-hipnticos son
conocen del todo los mecanismos que participan ~Illa tol~ran
capaces de inhibir la aparicin y diseminacin de la actividad cia de los ~lJ antes - hirnticos. Un aUll"lcn lO en 1<1. velocidad del
elctrica epileptiforme en el sistema nervioso central. Hay algu -
metabolismo farma colgico (lQlenmda metablica) pueJ.~ ser
na selectividad en varios miembros del grupo porque pueden
en pane resullado de la administracin crn ica dl' barbitricos,
ejercer efectos anticonvulsivos sin depresin notoria del sistema
pero los cambios el1 la respuesta del sisll'ma nervioso central
ne rvioso central (aunque tal vez se altere la funcin psicomo-
(tolera ncia farmacodinmica) son de mayor importancia para
triz). Varias benzodiazepinas, incluidos c1onazepam, nitraze-
casi todos los sedantes-hipnticos. En el caso de las ben7..0dia-
pam, lorazepam y diazepam, son suficientemente selectivas para
zcpinas, la aparicin de tole rancia en animales se ha vinculado
te ner utilidad clinica en el tratam iento de las convulsiones (cap.
con una regulac'm anlergrada de los receptores cercbmles de
24). De los barbitricos, el fenobarbital y el metarbital (que se
benzodiazepinas. Se ha comunicado tolerancia con el uso pro-
convierte en el cuerpo en fenobarbital) son f rmacos efi caces
longado de zolpidem. Se observ tole r<l ncia mnima con el uso
para el tra tamiento de las convul siones tonicoclnicas generali-
de zaleplon durantc un periodo de cinco semanas y el de eS7.0pi-
zadas, aunque no los ideales. El zolpidem, el zaleplon y la cszo-
clona durante un lapso de seis meses.
pidona carecen de actividad anticonvulsiva, supuestamente por
Las propiedades deseables percibidas de alivio de la 3nslt:t1ad,
su unin ms selectiva a las isoformas del receptor GASA " que
euforia, desinhibicin y promocin del Sl1eno, h<ln ll evado al uso
las benzodia7.epinas.
compulsivo errnco de virtllal mentc todos los s~'Jantes - hipn
5. Relajacin muscular. Algunos sedantes-hipntico$, en parti- ticos (cap. 32 para una discusin detallada). Por ese motivo, casi
cular los miembros de los grupos de carbamato (p. ej. , meproba- todos los sedantes-hipnticos se clasifican como frma.:os de
mato) y benzodiazepinas, ejercen efectos inhibidores sobre los esquemas 111 o 1V para fmes de prescripcin . Las consecuen-
reflejos postsinpticos y la transmisin inte rnu ncial, y a dosis al- cias del abuso de estos agentes puedell defInirse en trminos
tas pueden de prim ir la transmisin en la unin neuromuscular. psicolgicos y fis iolgicos. El componen te psicolgico inicial-
Algunas acciones selectivas de este tipo que llevan a la relajacin mente puede simu lar pa.trones de conducta neurtica simple,
muscular pueden demostrarse fcilmente en animales y han lle- difciles de difer ~nc iar de los de bebed("lfe~ inveterados de ,,,fe o
vado a aseveraciones de utilidad de estos f rmacos para relajar fumadores de cigarrillos. Cuando el patrn de uso de sedantes-
la contractura del msculo estriado en presencia de espasmo h ipnticos se vuelve compulsivo aparecen complicaciones ms
(vase Farmacologa clinica). La relajacin muscular no es una graves, incluidas la dependencia fisiolgica y la tolerancia.
accin caracterstica de zolpidem, zaleplon y eszopidona . . Se puede describir a la dependencia fisiolgica como un esta-
do alterado que requiere la ad m inistracin continua del frmaco
6. Efectos en la respiracin y la funcin cardiovasculof. A para prevenir un sndrome de abstinencia o pri\'<tcin. En el caso
dosis hipnticas en pacientes sanos, los efectos de los sedantes- de los sedantes-hipnticos, dichos sntomas se caracterizan por
hipnticos sobre la respi raci n son comparables con los cam- estados crecientes de ansiedad, insomn io y excitabilidad del sis-
bios que ocurren durante el sueno natural. Sin embargo, induso tema nervioso central, que pueden a\'<tnzar hasta las convulsio-
a dosis teraputicas, los sedantes-hipnticos pueden producir nes. Casi todos los sedantes-hipnticos, incluidas las benzodiaze-
depresin respiratoria significativa en pacientes con enferme- pinas, pueden causar dependencia fisiolgica cuando son usados a
dad pulmonar. Los efectos sobre la respiraci n tienen relacin largo plazo. No obstante, la intensidad de los sntomas de absti-
con la dosis y la depresin del centro respiratorio bulbar es la nencia difi ere entre frmacos individuales}' depende tambin de
causa usual de la muerte por sobredosis de sedan tes-hipnticos. la m agnitud de las dosis usadas inmediatamente antes del cese
380 SECCIN V Frmacos que acta n en el sistema nervioso central
de la administracin. Cuando se usan dosis ms altas de sedan- receptor GABA", que actan como antagonistas cornpetith'
tes-hipnticos, su interrupcin abrupta lleva a signos de priva- !3loquea muchas de las acciones de las benzodiazepinas, el
cin ms graves. Las d ife rencias en la gravedad de los sntomas pidem, zaleplon y eszopicio na, pero no antagoniza los ef
de privacin resultantes de sedantes-hipnticos individuales se de otros seda ntes-hipnticos, el etanol, los opioides o los allCSo
relacionan en parle con su vida media, ya que los f:lrmacos con tsico5 generales en el sistema nervioso central. Se ha aproo.
vida media prolongada se eliminan con suficiente lentitud para do el uso de flumazenil para revertir los efectos depresores
lograr una activacin gradual COIl pocos sntomas fsicos. El uso sistema nervioso central de las sob redosis de benzodiazep:
de frmacos con vida media ms breve para los efectos hipnti- y acelerar la recuperacin despus del uso de esos frmacos
cos puede Uevar a signos de abstinencia incluso entre dosis. Por procedimientos anestsicos r d iagnsticos. Aunque el frma::JI
ejemplo, se ha comunicado que el triazolam, una benzodiazepi- revierte los efectos sedantes de las benzodiazepinas, es m
na con vida media de casi 4 h, causa ansiedad diurna cuando se predecible su antagonismo de la depresin respiratoria indul .
Utili7,il para tratar trastornos del sueo. El cese abrupto de mlpi- por ellas. Cuando se administra por va intrnvt'!nosa, el fl u
dem, .alcplon u eswpidona tamb i ~n puede causar sntomas de zenil acta pronto pero tiene una vida media breve (0.7-1.3
pri ..."cin, aunque por lo general de menor intensidad que los debido a su depuracin heptica rpida. Puesto que todas
observados con las benzodiazepinas. benzodiazcpinas tienen una duracin de accin ms p rolon;
que el tlumazenil, la sedacin por 10 general recurre)' requie~
administracin repetida del antagonista.
Los efectos adve rsos de flumazen il induyen agitacin,
ANTAGONISTAS fusin, marco)' nusea. El flumaz enil p uede causar snd:
DE LAS BENZODlAZEPINAS: de abstinencia en pacientes que han desarrollado depende
FLUMAZENIL fis iolgica a las benzodiazepinas. En aquellos que han inge:
benzodiazepin<ls junto con antidepresivos tricclicos pu
El flumuu:nil es uno de varios deriv:ldos de l,4 -bcnzodiazepina ocurrir convulsiones y arritmias cardiacas despus de la al
con alta atlnidad por el sitio de unin de benzodia7:epinas en el nistracin de fl umazen il.
Las desventajas de las benzodiazepinas incluyen el riesgo de estimulantes antes de ir a dormir, asegurar un ambiente cmodo
dependencia, la depresin de la funcin del sistema nervioso de sueo y retirarse al dormitorio a una hora determinada todas
central y efectos amnsicos. Adems, las benzodiazepinas ejer- las noches. Sin embargo, en algunos c~sos, el pHcieTlle necesilar
cen una depresin aditiva del sistema nervioso central cuando un sedante-hipntico y debe proporcionarse durante un periodo
se administran con otros frmacos, incluido el etanol. Debe in- limitado. Convendra sealar que la interrupcin abrupta de mu-
formarse al paciepte de esa posibilidad para evitar la alteracin chos frmacos de esa clase puede llevar a un insomnio de rebotc.
del desempeo en cualquier tarea que requiera alerta mental y Las benzodiazepinas pueden causar decremento en el sucrlO
coordinacin motora. Muchos autores consideran hoy en da REM y de ondas lentas dependiente de la dosis, aunque en me-
que en el tratamiento de los trastornos de ansiedad generaliza- nor grado que los barbil\'lricos. Los hipnticos ms recientes,
dos y ciertas fobias, los antidepresivos ms recientes, incluidos zolpidem, zaleplon y eszopic1ona, tienen menos prohahilidad que
los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (SSRI) las benzodiazepinas de cambiar los patrones dd sueo. Sin em-
y los inhibidores de la recaptacin de serotonina-noradrenalina bargo, se sabe tan poco del impacto clnico de esos efectn.' que
(SNRI) son los frmacos ideales (cap. 30); sin embargo, esos me- las aseveraciones acerca de lo deseable de un frmaco particular
dicamentos tienen un inicio lento de accin y, por tanto, et1cacia con base en sus efectos sohre la arquitectura del stletio tienen una
mnima en estado~ de ansiedad aguda. irnp{)rtullciu ms Lerica que prctica. Son ms llt.iles los criterios
Los sedantes-hipnticos deben usarse con precaucin ade- clnicos de eficacia para el alivio de un problema del sw.:o en
cuada para disminuir al mnimo sus efectos adversos. Conven- particular. El frmaco seleccionado debe producir sueii.o de ini-
dra prescribir una dosis que no altere el estado mental o la fun- cio bastante rpido (disminucin de la latencia) y de suAciente
cin motora durante las horas en estado de despierto. Algunos duracin, con mnimos dedos de "resaca", como somllolencia,
pacientes pueden tolerar mejor el frmaco si la mayor parte de la disforia y depresin mental o lTI{)tora al ,iguicnll.' da. SigLlt'll
dosis diaria se administra por la noche, con dosis ms pequeas usndose otros frmacos como el hidrato dI.' doral, sl.'~oJ.urbital
durante el da. Deben elaborarse prescripciones para periodos y pentobarbital , pero en general ,~e prefieren las benzodiazepinas,
cortos, ya que hay poca justificacin para el tratamiento a largo zolpidern, zaleploll o eswpidona. La sedacin dur~nte el di.l es
plazo (definido como el uso de dosis teraputicas durante dos ms freCllente con las benzodiazepinas que tieJleJl veloJaul.'S Jc
meses o ms). El mdico debe hacer un esfuerzo por valorar la eliminacin lentas (p. ej., lorazepam) )' aquellas COIl biotransfor-
eficacia del tratamiento a partir de la respuesta subjetiva del pa- macin a metaholitos activos (p. ej ., Ourazepam , quaz!!pam). Si ~e
ciente. Deben evitarse las combinaciones de frmacos contra la usan las benzodiazepinas por la noche puede ocurrir tolerancia,
ansiedad e informar a las personas que toman sedantes que evi- que tal vez lleve al aumen10 de la dosis pur el palienlt: para pro-
ten el consumo de alcohol y de preparados que se obtienen sin ducir el efeclo deseado. Ocurre amnesia ,\ntl'"rgr~da hasta cierto
receta y contienen antihistamnicos o anticolinrgicos (cap. 63). grado con todas las benzodiazepinas usadas para hipnmis.
La eszopiclona, zaleplon y zolpidem tienen et1c:1cia similar a
la de las benzodiazepinas hipnticas en el lralamil.'Illo dd tra~
TRATAMIENTO DE PROBLEMAS DEL SUEO turno del sueo. Las caractersticas dnicas favor~bles de zol -
pidem y los otros hipnticos ms recien tes in cluyen un rpidu
Los trastornos del sueo son frecuentes y a menudo la conse- inicio de actividad y tilla leve depresin psicomotora al da si -
cuencia de un tratamiento inadecuado de trastornos psiquitri- guiente, con pocos efectos amnsicos. El zolpidem, uno de los
cos u otras enfermedades. El insomnio primario real es poco co- frm acos hipnticos de ms frecuente prescripcin en Estad(Js
mn. Los tratamientos no farmaco lgicos que son tiles para los Unidos est disponible en una frmula de liber~cin bifsi -
problemas del sueo incluyen dieta y ejercicio apropiados, evitar ca que provee concentraciones soslenida~ dd rrma;o para el
CUADRO 22 3 R
Dosis de frmacos de uso frecuente para sedacin e hipnosis
Alprazolam 0.25 -0.5 mg, 2-3 cada 8 a 12. h Hidrato df;;' d or<l l 500-1000 mg
Zo lpidem 5-10m g
382 SECClN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
mantenimiento del sueo. El znleplon acta con rapidez y por rOA en e12007 a publicar precauciones sobre ese riesgo poten-
su corta vida media. el frmaco parece tener utilidad en el truta cial. Las benzodiuzepinas pueden causar una amnesia antergra.
miento de pacientes que despiertan tempranamente en el cieJo da significativa relacionada con la dosis; alteran de manera sigo
dd ~UldlO. A las dosis recomendadas, el zaleploll y la eswpido- nificativa la capacidad de aprendizaje de nueva informacin, en
na (a pesar a su vida media relativamente prolongada), parecen particular la que implica un proceso cognitivo forzado, en tanto
C<IUSil r menos amnt'liia u .sumnolencia al da siguiente que el 1.01- dejan intacta la conservacin de la informacin aprendida antes.
pidem o las benzodiazepinas. En el cuadro 22-3 se enumeran los Este efecto se utiliz.a para procedimientos clnicos molestos, p.
fflrlllncos de esta dase utiliza<los t:Qn frecuencia para sedacin e ej:, endoscopia, porque el paciente puede cooperar du ran te la
h ipnosis junto cOllla.~ dosis recomendadas. ,'Vota: el (rlcaso de la in te rvencin, pero despus presenta amnesia. El uso crimi nal de
remisin del insomnio despus de siete a 10 das de tratamiento las benzodia7.epinas en casos de "violacin" en una cita se basa
puclle indicar la presencia de un (rastorno psiquitrico primario en sus efectos amnsicos, dependientes de la dosis. No son raras
O una enfermedad que debe valorarse. El uso a largo plazo de las manifestaciones de "resaca" despus del uso de f rmacos hipn
hipnticos es irracional y peligroso como prctica mdica. ticos con vida media de eliminacin prolongada. Puesto que los
pacientes de edad avanzada son ms sensibles a los efectos de
los sedantes-hipnticos, las dosis de casi la mitad de las corres-
OTROS USOS TERAPUTICOS pondientes en adultos de menor edad son mas seguras y, por lo
general, igualmente eficaces. La causa reversible ms frecuente
En el cuadro 22-2 se resumen algunos otros usos clinicos im- de estados de confusi6n en il/dividuos de edad avanzada es el uso
portantes de los frmacos de la clase de sedantes-h ipnticos. excesivo de sedmztes-hipnticos. A dosis ms altas la toxicidad
Aquellos utilizados en el tratamiento de trastornos convulsivos puede manifestarse como leta rgo o un estado de agotamiento o
)' C(lJ 1l0 agen tes in(ravt'nosos t'n la anestesia se discuten en los como sintomas equivalentes a los de la intoxicacin por etanol.
capitulas 24)' 25. El mdico debe estar al tanto de la variabilidad de los pacientes
Para los efectos sedantes y po.~ ihl emen te amnsicos durnnte en trm inos de dosis que causan efectos adversos. Es ms fre-
prncedimil'nto;; mdicos u quirrgicos, como los de endosco- cuente una mayor sensibilidad a los sedantes-hipnticos en pa-
pa y broncoscopia, asf como para la medicacin preanestsica, cientes con enfermedad cardiovascular, respiratoria o alteracin
SI.' prl':fieren las frmulas o rales de los frmacos de accin ms heptica, y en los de edad avanzada. Los sedantes-h ipnticos
breve. pueden exacerbar problemas de respiracin en pacientes con
Lo~ frmacos de acci n prolongada como el dorodiacepxido enfermedad pulmonar crnica y aquellos con apnea del sueno
}' el d iazepum, y en !lIellor grado el ft'nobarbital. se administran si ntomtica.
a los pacientes a dosis progresivamente decrecientes durante el l os sedantes-hipnticos son los f rmacos ms frecuentemen-
tratamiento de la dependencia fsica al etanol y otros sedan tes- te involucrados en sobredosificaciones deliberadas, en parte de-
hipnticos. El lorazepam parenteral se usa para suprimir los bido a su disponibilidad general como agentes farmacolgicos
s[n tulIltIs dd /rliri,m Irl:m/:l1$. Frecuentemente se han usado el de prescripcin muy frecuente. La.~ bemodiazepinas se consideran
meprobnlllato y las benzodiazcpina~ como relajantes muscula- frmacos mas seguros a ese respecto, ya que tienen curvas de
res cContrales, aunque no h:\y pruebas de su eficacil genl'ral ~in dosis-respuesta ms planas. los estudios epidemiolgicos de la
sedacin acompaflall le. Una posihle excepcin es el diazepam, incidencia de muertes relacionadas con frmacos respalda esta
que tiene e.fe~t()s rdajantes tiles en la espastiddad del msculo aseveracin gClleral, por ejemplo, 0.3 muertes por milln de
emiado de origen :nlral (cap. 27). comprinlidos de diazepam prescritos, en comparacin con 11 .6
Los usos psiquitricos de lilS hen7.odiazepina.~, adems de muertes por milln de cpsulas de secobarbital en un estudio. El
aquel en el tra tamiento de estado.~ de ansiedad induyen eltra - alprawlam es supuestamente ms txico que otras bcn7.0diaze-
tumiento inicial de la manla y el control de los estados de h iper- pinas cuando se usa en sobredosis. Por supuesto, muchos fac-
excitabilidad inducidos por frmaco~ (p. ej., intoxicacin por tores, adems de los sedantes-hipnticos especficos, pudiesen
fellciclidiua) . Los st'dantcs-hipnticos tambin se usan en oca influir en tales datos, en particular la presencia de otros depreso-
sio nes como auxili ares dingnsticos en neurologa )' psiquiatrfa. res en el sistema nervioso central, incluido el etanol. De hecho,
los casos ms graves de sobredosis de frmacos, intencionales
accidentales, implican a la polifarmacia; y cuando se toman com-
TOXICOLOGIA CLINICA binaciones de medicamentos, la seguridad prctica de las benw-
DE LOS SEDANTES-HIPNTICOS diazepinas puede ser menor que lo que implicara lo anterior.
La dosis letal de cualquier sedante-hipn tico vara con las
circunstancias y el paciente (cap. 58). Si se descubre la ingestin
Acciones txicas d irectas en elaplS tempranas y se inicia un esquema de tratamiento con-
Muchos de los efcrtos adversos comunes de los sedantes-hlpn- servador, rara vez la consecuencia es la mue~te , incluso despus
licos son producto de la depresin del sistema nervi oso central de dosis muy altas. Por otro lado, para la mayor parte de los se-
relacionada con la dosis. Las dosis relativamente bajas pueden dantes-hipnticos, con excepcin de las benzodiazepinas y po-
llevar a somnolencia, alteraciones del juicio y disminucin de siblemente los frmacos hipnticos ms redentes que tienen un
las destrez.as motoras, a veces co n impacto significativo sobre la mecan ismo de lccin sim ilar, una dosis de 10 veces la hipntica
capacidad de conducir un automvil, el desempeflO laboral y las puede ser letal si el pacie.nte no busca ayuda a tiempo o no se le
rclaciom:s personales. Se han presentado ca.<,Os de conduccin descubre. Ante la toxicidad grave, la depresin respi ratoria por
de ilu(omviles mientras se est do rmido y otras conductas de la accin central del frmaco puede complicarse con aspiracin
sonambulismo sin memoria del suceso con los frmacos sedan- del contenido gstrico en el paciente sin tratamiento, y hay to-
res-hipnticos usados para trastorno.~ del sueo, lo que llev ala dava ms probabilidad de que ocurra en presencia de etanol. La
CAPTULO 22 Frmacos sedantes-hipnticos 383
depresin cardiovascular complica adicionalmente la reanima- no se modifica n significativamente por el uso a largo plazo de
cin exitosa. En tales pacientes el tratamiento consta de asegurar sedantes-hipnticos. La toler:l ncia cru1:ada entre los diferen tes se-
una va a rea permeable con ventilaci n mecnica, de ser nece- dantes- hipnticos, incluido el etanol, puede llevar a la respue:;-
sario, y el manten imiento del volumen plasmtico, el gasto renal ta teraputica satisfactoria cuando se usan dosis estndar de un
y la fun cin cardiaca. A veces est indicado el uso de un frma co f rmaco en un paciente con antecedente reciente de uso excesi-
motrpi co positiyo, como la dopamina, que conserva e! riego vo de esos agentes. Sin embargo, ha habido muy pocos info rmes
sanguneo ren aL Se pueden usar hemodilisis o hemoperfusin de aparicin de tolerancia cuando se us eszopiclona, zolpidem
para acelerar la eliminaci n de algunos de estos f rmacos. o zaleplo n durante menos de cuatro semanas.
El !lumazenil antagoniza los efectos sedantes de las bcnzo- Con el uso a largo plazo de sedantes-hipnticos. en especial si
diazepinas y de eszopiclona. zaleplon y wlpidem, si bien la ex- las dosis se aumentan, puede ocurrir un estado de dependencia
periencia es limitada con respecto al uso en sobredosis de los fi siolgica, en un grado no alcanzado por ningn otro grupo far-
hipnticos ms recientes. No obstante, su d uracin de accin es macolgico, incluidos los opioides. El retiro de un sedante-h ip-
breve, su antagonismo de la dep resin respiratoria impredeci- ntico puede conllevar manifestaciones graves }' que ponen en
ble y hay riesgo de precipitacin de sntomas de abstinencia en riesgo la vida. Los sintomas de abstinencia van desde inquietud,
usuarios de benzodiazepinas a largo plazo. En consecuencia, la an siedad, debilidad e hipotensi n ortosttica, hasta hiperactivi-
utilizacin de flumazen il ante la sobredosis de benzodiazepinas dad de reflejos y convulsiones generalindas. Los sntomas de
sigue siendo tema de controversia y debe acompai.arse de una absti nencia suelen ser ms graves despus de la interrupcin
\i gilancia adecuada y el sostn de la fu ncin respiratoria. El uso de sedantes-hipnticos con vida media mas breve. Sin embargo,
clnico amplio del triazolam ha dado lugar a informes de efectos eszopiclona, zolpidem y Z<1leplon parecen excepciones a esa re-
graves en el sistema nervioso central, que incluyen desinhibici n gia. debido a que los sntomas de abstinencia son mnimos des-
conductual, delirio, agresin y violencia. Sin embargo, puede pus de la interrupci n abrupta de estos agentes ms recientes
ocurrir desinhibicin conductual con cualquier frmaco sedan- de accin breve. Los sin tomas son menos pronunciados co n fr-
te-hipntico y no parece se r ms prevalente con el triazolam que macos de acci n prolongada, que pudiesen lograr parcialmente
con las otras benzodiazepinas. Las reacciones de prdida de la su pro pio retiro "gradua l~ por virtud de su eliminacin lenta. La
inhibici n durante el tratamiento co n benzodiazepinas tienen dependencia cruzada, definida como la capacidad de un frma-
un vinculo ms claro con el uso de dosis muy altas y el graJo de co de suprimir los sntomas de abstinencia por la interrupci/m
tratamiento previo de la hostilidad del paciente. de otro, es bastante notoria entre los sedantes-hipnticos. Esto
Los efectos adversos de los sedantes-hipnticos que no tiene provee el motivo para los esquemas teraputicos de los ~'st u dos
relacin con sus acciones en el sistema nervioso central ocurren de abstinencia: los frmacos de accin ms prolongadil . como el
en fo rma infrecuente. Las reacciones de hipersensibilidad, in- clorodiacepxido, dl3Zcpa m }' fenobarhiLaI, se pueden usar para
cl uidos los exantemas, se presentan slo ocasionalmente con la aliviar los s nt() ma.~ de abstinencia de los frmacos de accin
mayor parte de los frmacos de esta clase. Los info rmes de tera- ms breve, incluido el etanol.
togenicidad que lleva a la deformacin fetal despus de ciertas
benzodiazepinas han dado lugar a la asignacin de las benzo-
diazepi nas individuales por la FDA a las categoras D o X en Interacciones farmacolgicas
trmin os del riesgo de! embaraw. Casi todos los barbitricos
Las interacciones farmacolgicas m<s frecuentes de los se03Il-
son de categora D para el embarazo por la FDA. La eszopiclo-
tes-hipnticos son aqtl el1o ~ cnn otros frmacos depresores cid
na, ramelteon , zaleplon y zolpidem son de categora e, en tanto
si stema nervioso central. que causan I!fectos aditivos_Las inter-
la buspi rona es un frmaco de categora B en trminos de uso
accio nes tienen alguna utilidad teraputica cuando sc usan llls
durante el embarazo. Puesto que los barbitricos impuls.1n la
frmacos como coadyuvantes en la prctica de la anestesia. Si n
sntesis de pom rinas, estn absolutamente contraindicados en
embargo, si no se preven. tales alteraciones pueden IIcvar a con-
pacientes con antecedente de porfir ia intermitente aguda, po rfi -
secuencias graves, que incluyen una mayor depresin co n elllso
ria variegata, coproporfi ria hered itaria y pom ria sintomtica.
concomitante de muchos OtrOS medicamentos. Los efecto:; IIdi-
tivos pueden prod ucirse con el uso co nco mitante de beb idas
alcohlicas, analgsicos opioides, anticonvulsivos y fenotiaciTlas.
Alteraciones en la respuesta farmacolg ica Es menos obvia, pero igualmente importante, la mayor dep re-
Dependiendo de la dosis y duracin de uso, ocurre tolerancia sin del sistema nervioso central con diversos antihistamn icos,
de varios grados con muchos de Jos efectos farmacolgicos de agent es antihipertensivos y frmacos antidepresivos tricfclicos.
los sedantes-hipnticos. Sin embargo. no debe asumirse que el Se han discutido antes las interacciones que implican cam-
grado de tolerancia alcanzado es idntico para todos los .efec- bios en la actividad de los sistemas enzimticos hepticos de me-
tos farmacolgicos. Hay pruebas de que los lmites de dosis letal tabolismo de frmacos (caps. 4 y 66).
::1
BENZODIAZEPINAS
Alprazolam Se unen ~ subunid ades del Depresin del SNC , Estado de ansiedad Vida medi a de 2-40 h activid ad
, Clorodiacepxido receptor GABA A especficas dependiente de la dosis, aguda , ataques de oral metabolismo heptico:
en sinapsis neurona les del que incluye sedacin pnico tra storno algunos metabolitos activos.
, Cloracep ato
sistema nervioso centra l (SNC), y alivio de ansiedad, generalizado de Toxicidad: extensin de 105 efectos
, Clonazepam
facilitando la abertura del amnesia, hipnosis, ansiedad ' insomnio depresores del SNC tendencia
Oiazepam conducto de cloro mediada anestesia y depresin y otros trastom os del a la dependencia lnteraccIOMS:
Estnolam por GASA . ~umentan la respiratoria sueo relajacin del depresin aditiva del SNC con
Fluruepam hiperpola riz.cin de la musculo estriado etanol y muchos otros frma cos
membrana anestesia (coadyuvante) ,
, LorJ zepam
trasrornos convu lsivos
, Miuazolam
, Oxal epa m
, aua~l!'pam
, Teona~epa m
Trloll Olam
Flurnazenil Anta gonista en los sitios de Bloquea I~s ~cclones de Tratamiento de IV, vid~ media breve . Toxicidad:
unin de ben20diilzcplnas del las benzodiueplnas y las sobredosis de agitacin, co nfUSin ' posibles
re<:eptor GABAA el zolpidem, pe-ro no de bemodiazeplnas sindromes de abst inenc ia en la
otros frmacos sedantes dependencia de benzodiazepinas
hipn ticos
BARBITRICOS
, Amobarbital Se unen a subun idades Efectm depresOfllS en el Anestesi a (tiopental) Vida media de 4-60 h, actividad
B~Jt~hMhital especficas del receptor GASA. SNC dependientes de la in~mnio (secObarb ital ) ora l , metabolismo heptico;
Meprob<lmilto en slnapsls neuronales $NC) dosis, incluida la sedacin trastornos convulsivos fenobarblta l, eliminacin renal
Pentobarbiral facilitando la abertura d~1 y el alivio de ansiedad (f enobarbltal) de 20% Toxicidad: extensin de
Fenobarbital conducto lnico de doro , amnesia, hipnosis los efe<:tos dep resores del SNC
, Se<:obdrbital mediada porGABA aumentan , anestesia , coma y proclividad de la dependencia >
la hiperpolarizacin de la depresin respi rat oria benzodiazepinas Interacciones:
membrana , relacin de do sis depresin aditiva del SNC con
respuesta con pendiente etanol y muchm otros frmaco s
ms pronun ciada que la , induccin de enzimas hepticas
de benzodiazeplnas del metabolismo de frmacos
(co ntina)
CAPiTULO 22 Frmacos se<lantes-hipnticos 385
..
P. R
. .E. S.
. E. .
N. .
T .A. .
C. I..O. N.
. .E .S. . D.
. .I .
S. P
..O. .
N. I..B. .
L .E. S
.. . . . . . . . . . . . . . ~' \ \
BENZODIAZEPINAS BARBITRICOS
Amobarbitlll
'-X
Alprazollm
Oral: comprim idos de 0.25, 0.5, 1, 2 mg, de liberacin prolongada y de Parenler;1: polvo en frUC05 mpula de 2SO, 500 rng para reconstituir
desi ntegracin oral; 1.0 mglml en solucin p;lra inyt"n
Mefoba rbit1
C lorodac~lIldo
Oral: cipsulas de 5, 10,25 mg OrdJ.; rompri midO$ de 32, SO, 100 mg
ParenteraJ, polvo para inyeccin de lOO mg Pentcbrblta l
Cloucepa to Oml: alpsubs oe SO, lno mg e1Ki r 4 rnglml
Oral: comprimido~ y cip;liulas de 3.75, 1.5 Y15 mg Rect;al; supositoriO$ de 30. 60. 110y l OO mg
Oral de liberacin prolongada: comprimidos de 11 .25,22.5 mg Parcntnal; SO mglml para Inyeccin
Fenobrbital
Clonlzepam
Oral: comprimidos de 0.5. 1, 2 mg: comprimidos de d<::ointo:gTlldn ordl O ml; ''' l11l'r;1111do" d~ 15, 16, JO, 60, 90, 100 mg; cpsulas de 16 mg:
deO. 125,0.25,O,5, 1,2mg elixires tU: 15,20 mglS mi
Parenteral: 30, 60, 65. 130 mg/ml para inyeccin
Olazepam
Secobrbital
Oral: comprimi do5 de 2. S, 10 mg; solucin dc 1.5 rng/m l
Rectal: ge l de 2,5, 10, 20 mg Oral; cpsula~ d~ 100 mil
Parentera l: 5 mgJml para !ny' ln
EstlJ:o lm
Oral: comprimidos de 1, 2 mg FARMACOS DIVERSOS
Flurazepm Sus piron a
Ora!: cpsulas de 15, 30 mg Oral: comprimido.; .1" S, 7.5, lO, J S, JO mg
Lorazepm Hidrato d. clor.1
Oral: comprimidos de 0. 5, 1.2 ms.: soludn de 2 mg Ontl : Clil'sulM~ d~ 500 rug. 250, 500 IllglS mI en jardhe
Parcnter,d; 2, 4 mglml para inyecci(m Reclal: supositorios de 324, 648 mg
MidllZolllm Eszoplclona
Oral: tar;~ 2 mglml Oral: com primidos de J, 2, 3 mg
Pa renteral; frascos ~mpula de 1, 5 mglml de 1, 2, 5, 10 mi para inyec- Hldrollldna
d' Oral: comprimidos de 10,15, SO, 100 ms; cpsulas de 25, SO, 100 ms;
Oxazepm (gent ico, SUIII) Ja ra~ de 10 mg/5 mi; $us~nsin de 25 mg/5 mI.
Oral: cpsulas de 10, 15, JO mg; tabletas dc 15 mg Parenleral; 25, 50 mglml para inycin
Quazepm Me probamato
O ral; comprimidos de 7.5, 15 mg Oral; comprim idos de 200, 400 rng
TemllZe pam Para lde hldo
Oral: cpsulas de 7.5, 15,22.5,30 mg Uquldo oral. rectal; 1 mglml
Triuolam Rame lteon
Ora l: comprimidos de 0.125, 0.25 mg Oral; comprimidos de 8 mg
Zleplon
Oral: comprimidos de 5, 10 mg
ANTAGONISTA DE BENZODIAZEPINAS Zolpld e m
Ora l: comprimidos de S, lO mg; comprimidos d~ liberacin prolongada
Flumzenil
Parentctal; o, 1 mglml para inyeccin IV 6.25, 12.5 mg
386 SECCIN V r:!.rmaC05 que actan en el sistema nervioso central
Como SI': describe en este ca ptulo, los facto reS n o farmacolgi - debe disminuirse la ingesti n cu antiosa d e refrescos d e cola por
cos son muy impo rtantes pa ra el tnltHl1iento de los problemas los pacien tes, e n es pecial en la segu nda mitad de l dia. Si los pro-
del sueo: un a dieta apropiada (y la evitacin de bocadillos an- blemas persiste n des pus d e incrementar esas medidas se puede
tes de acosta rse), el ejercicio y Ima hora y un lugar regulares implementar el u so de uno de los h ip nticos ms recientes (es-
para dormir. Es mu y importan te la evitacin de estim ula ntes}' zopiclon a, 7.aleplon o zolp idem) por un pe riodo b reve.
e A P TUL o
Alcoholes
CASO CLINICO
Un novato un iversitario de 18 ilos empie7..3 a tomar alcohol a Hay un retraso en el tratamiento porq ue sus compaiit'fos de
las 8:30 pm durante una celebracin en su nueva fra ter nidad. grados superiores llaman a la polica de]" univer~idad en lugar
Entre esa hora y casi la media noche l junto con varios otros comwlicarse con los servicios de urgencia. Cuando se estable-
de los partcipes consume cerve'ta y una botella de whisJ...l' y ce co mun icacin con stos, los tcnicos mdicos de urgencias
posteriormente ingiere la mayor parte de una botella de ron responden con rapidez y descubren que el joven no respira y
an te la insistencia de sus compaleros de grados superiores. El ha sufrido asfixia por vmito. Se le lleva a toda prisa al hospital
joven manifiesta sentir nusea, se acuesta en un silln y em- donde permanece en coma duran te dos d as ante de dedarar-
pieza a perder el estado de vigilia. Dos de sus ca mpa neros de lo muerto. La concentracin de alcohol en sangre del paciente
grados superiores lo llevan a su recmara, 10 colocan boca aba- poco despus de llegar al hospital era de 5 10 m g! lOO mi. Cul
jo y ubican un bote de basura cerca. Casi lO minutos despus, fue la causa de su muerte? Si hubiese recibido atenci6n mdica
el individuo se encuentra inconsciente y cubierto de vmito. antes, qu tra tamiento hubiese evitado su muerte?
El alco hol, principalmente en su forma etlicu (etanol) ha ocu - cen teros del alco hol sin permitir qU I:! s u conSlllllO se tMI'IC e n
pado un lugar importante en la historia de la humanidad dura nte un riesgo para la salud. Sin embargo, casi \0% de la poblacin
al me nos 8 000 aos. En la sociedad occidental la cerveza y el vino general en Estados Unidos no puede limita r su consumo de al-
fueron alinlentos bsicos de la vida cotidianll hasta el siglo XIX . cohol, una circunstancia conocid" como a buso de alco hol. Las
Esas bebidas alcohlicas relativamente diluidas se preferan con personas que siguen bebi endo alcohol a pesar de sus consecuen -
respe<:to al agua, que se saba vinculada con enfermedades agudas cias mdicas y so<:iales ad ve rsas relacionadas d irectamente con
}" crnicas. Ambas a portaban calorias y nutrientes importantes y el consumo sufre n alcoholism o , un trastorno co mplejo con de-
sin'ieron como fuente principal de la ingestin diaria de liquidos. te rminantes genticos y ambien tales.
Conforme se introdujeron los sistemas para la purificacin del Los costos mdicos y para la sociedad por el abuso de alcohol
agua en el siglo XIX , la cerveza yel vino se tornaron componentes so n cada vez mayores. Se calcula que casi 30% de las personas
menos importantes de la dieta humana y el consumo de las be- que necesitan hospitalizacin tiene problemas con el consumo
bidas alcohlicas, incluidos los preparados destilados con mayor de alcohol. Una vez hospitalizadas, las personas con alcoholismo
concentracin de alcohol, se acerC,Hon a su pape! actual en muchas crnico en general tien en peores resultados. Adems, cada ao
sociedades, como una forma socialmente aceptable de recreacin. nacen miles de nios con defectos morfolgicos y funciona les
Hoy el alcohol se consume ampliamente. Como otros f nnacos resul ta ntes de la exposicin prenatal al etanol en Estados Un i-
hipn licos y ~da n tes, el alcohol en cantidades bajas a modera- dos. A pesar de la im 'ersi6 n de muchos recursos y bastante in-
das alivia la ansiedad y produce una sensacin de bienestar o vestigacin bsica, el alcoholismo sigue siendo una enfermedad
incluso de euforia. Sin embargo, tambin se trata del frmaco del crnica frecuente, difcil de tratar.
que se abusa ms a menudo en el mundo y es causa de COStos El etanol y muchos otros alcoholes con efectos potenciahnen-
mdicos y sociales enormes. En Estados Unidos casi 75% de la te txicos se usan en la industria, algu nos en cantidades enonne5.
poblaci n adulta bebe alcohol en forma regular. La mayor parte Adems del etanol ocurre toxicidad con suficiente frecuencia por el
de ese grupo de bebedores puede disfrutar de los efectos pla- metanol y el etilenglicol para justificar su revisin en este captulo.
387
388 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
Farmacocintica Etanol
Deshldrogenasa
~
en 30 minutos. La presencia de alimento en el estmago retrasa
'" ",oh~ MEOS
la absorcin de alcohol por disminucin de la velocidad de va-
ciamiento gstrico. La distribucin es rpida, con cifras hsticas
CH;H~dO NADP~ + H20
- NADH Acel9.ldeh'
qlle se aproximan a la concentracin sangunea. El volumen de Fomeplzol
dis trihucin del elanol se aproxima al del agua corporal lolal
(0.5-0.7 Ukg). Con una dosis oral equivalente de alcohol, las
NAD ~
mujeres alcanzall una w[](cntrncin maxima ms alta que 105
homhres, en Prt(' por su menor conlenido de agua corporal Deshidrogenasa
total f en parle a diferencias del metaholismo de primer paso. de aldehldo
En el ~i .~Iema nervioso (mlml (SNC) la concentracin de etanol
aumenm con rapldcl'., ya qne el cerebro recibe un gran porcen- NADH
taje del riego snn gninw total y el etanol alrd\'ie.'t:1 fcilmente las
membranas biolgicas.
Disu/firam
Ms de 90% del fl1cohol consumido se oxida en el hlgado; AOtato
gran parte del res!/) se excreta por los pulmones y la o rina. La CH3COo-
excrecin por los pulmones de un pequeflO porcentaje de alco-
FIGURA 23 ~ 1 Metabolismo del etanol por la deshidrog enasa de
hol. pero constante, se puede cuanlificar con pruebas respirato-
alcoho l y el si stema de oxidaCin microsomal (MEOSJ.la desh idro-
rias que sirven como base para una deCinitin leglll en muchos genasa de alcohol '1 la deshidrogenasa de aldehdo son inhibidas por
paises de "conduccin dc un vehicu lo bajo efectos del alcohol". ~I fomepizol '1 el d isulfiram, respectivamenle. NAO', dinuclctido de
Ante las cifras de etanol que suelen alcannlrse en sangre, la tasa ntcot;namjda '1 adenina; NAOPH. fosfato reducido del d inucle6tido de
de oxidacin tiene una cintica de orden cero; e~Io es. es inde- nicotina mida yade nina.
pendiente del tiempo y la concentracin de frmaco. El adul-
to suele degradar de 7 a 10 g ( 150-220 mmol) de alcohol por
hora, el equivalente de aprmdmndnmente un "trago" (300 mI) en forma de NA OH. La produccin excesiva de NADH pa -
de cerveza ( 105 mi), devino (30 ml) o de licores desti lados cnn r!!ce con tribuir a los tras tornos metablicos que acompaan
40 o GL. al alcoh olism o crnico y tan to a la acidosis tct ica como a la
Se han identificado dos principales vras de metabolismo del h ipoglucem ia, que suelen acompaar a la intoxicacin aguda
alcohol hacia acetaldehido (flg. 23- 1l. Ms tarde, el acetaldehIdo por alcohol.
se oxida a acetato por un tercer proceso metablico.
B. Sistema de oxidacin microsmica
A. Va de la deshidrogenasa de alcohol del etanol (MEOS)
La principal va para el melabolismo del alcohol involuc ra a la ESle sistema enz.imtico, tambin conocido como sistema de
deshidrogenasa de alcohol (ADH), una enzima citoslica que oxidasa de fundn mixta, utiliza NADPH como cofaClor en el
cataliza la conversin de alcohol en acelaldehdo (fig. 23 -1, iz- metabolismo del etanol (figura 23-1, derecha) y esl constituido
quierda). Esta enzima se lOCaliza principalmente en el hgado, principalm ente por las formas 2E1, lA2 Y 3A4 del citocromo
pero esta presente en pequeas cant idades en otros rganos, P450 (vease cap. 4).
como el cerebro y estmago. En algunas poblaciones asitiC'dS A concenlraciones sanguneas menores de 100 mgliOO mi
co n polimorfismos en ADH que afectan la activid\d enzimtica, (22 mmollL) el sistema MEOS, que tiene una Km relativamen -
una forma de ADH con menor actividad se vincula con mayor te alta para el alcohol, contribuye poco al melabolismo del eta-
riesgo de alcoholismo. nol. Sin embargo, cuando se consumen cantidades grandes de
En el estmago de los varones ocurre metabolismo del etanol etanol, el siSlema de la deshidrogenasa de alcohol se salura por
en cierto grado por la accin de ADH, pero el porcentaje es me- agolamiento del cofaetor requerido, NAD ~. Conforme la con-
nor en mujeres, que parecen tener cifras ms bajas de la enzima centracin de etanol aumenta ms all de 100 mgl lOO mi hay
gstrica . Esa diferencia en el metabolismo gstrico del alcohol en una mayor contribucin del sistema MEOS, q ue no depende del
las mujere~ posiblemente contribuya a las diferencias relaciona- NAO" como cofaclor.
das con el gnero en la concentracin de alcohol alcanzada, que Durante el consumo crnico de alcohol se induce la actividad
se mencion antes. del MEOS. Como resultado, el consumo crnico de alcohol pro-
Ourante la conversin de danol en acetaldehido por accin duce aumentos significativos no slo en el metabolismo del eta-
de In ADH el ion hidrgeno se transfiere del alcohol al cofactor nol sin o tam bin en la depuracin de otros frmacos eliminados
dinucletidn de nicotinamida y ade nina (NAD~) para formar por el dtocromo P450, que constituye el sistema MEOS y en la
N A OH. Como resultado neto, la oxidacin de alcohol genera un generacin de los productos txicos derivados de las reacciones
exceso de equivalentes n:ductores en el hgado, principalmenle con el citocr01l10 P450 (toxinas, radicales libres, HP2).
CAPfTULO 23 Alcoholes 389
Qu nos pueden informar los gusanos, moscas y los ratones ebrios acerca del alcohol?
Para una sustancia como el alcohol, que muestra baja potencia y Es fcil imaginar a los ratones con respuestas conductuales me-
especIfiCidad y modifica cond uctas complejas, es dificil defi nir la 5urables ante el alcohol, pero es mas difici l imagina r a gusanos y
participaCin precisa de sus mlti ples sitios efectores, directos e moscas de la fruta ebrios. En realidad, ambos invertebrados res-
indirectos. Cada vez ms los investigadores del etanol emplean ponden al etanol en formas sim ilares a los mamlferos. Las moscas
estudios genticos para complementar la experimentacin de de la fru ta o Drosophila melanogaster que se exponen al vapor de
neurobiologa estndar. Tres modelos experimentales en animales etanol muestran aumento de la locomocin a bajas concentra-
para los q ue se cuenta con tcnicas genticas potentes, ratones, ciones, pero ante concentraciones mas altas tienen mala coord i-
moscas y gusanos, han dado res ultados Intrigantes. nacin, sedacin y, finalmente, se inmovilizan. las conductas se
Hace muchos aos se identificaron cepas de ratones con sen- pueden vigilar por mtodos de seguimiento complejos por lser
sibilidad anormal al etanol en programas de crianza y seleccin. o videograbacln con una columna de "cromatog rafla" ingeniosa
Utilizando el mapeo gentico complejo y tcnicas de secuencia- que separa las moscas relativamente insensibles de las ebrias que
cin, los investigadores han progresado en la identificacin de los caen al fondo de la misma. El gusano Caenorhabditiselegans mues-
genes que confieren ta les rasgos. Un mtodo ms dirigido es el de tra, de manera similar, aumento de la locomocin ante concentra-
uso de ratones transgnic05 para probar hiptesis acerca de genes ciones bajas de etanol y disminucin de la locomocin, sedacin,
especficos. Por ejemplo, despus de los primeros experimentos y algo que puede convertirse en un reflejO eficaz de los gusanos
se sugiri un vnculo entre el ne uropptido y (NPY) cerebral y el mutantes resistentes al alcohol, alteracin de la ovoposicin, a
etanol; los investigado res utilizaron dos modelos de ratones trans- concentraciones ms altas. la ventaja del uso de moscas y gusa-
gnicos para investigar adicionalmente ese vinculo y encontraron nos como modelos genticos para la investigacin del etanol es
que una cepa de ratones que carece del gen de NPY, Inactivado su neuroanatom(a relativamente Simple, tcnicas bien estableci-
por Ingenierla gentica, consume ms etanol que los ratones del das de man ipu lacin gentica, una coleccin extensa de mutantes
grupo testigo y es menos sensible a sus efectos sedantes. Como bien identificadas y un cdigo gentico resuelto por completo o
sera de esperar, si las mayores concentraciones de NPY en el ce- casi por completo. Ya se ha acumulado mucha informacin acerca
rebro hacen a los ra tones ms sensibles al etanol, los de una cepa de protenas que tal vez participen en los efectos del etanol en las
con expresin excesiva de NPY bebern menos alcohol que los moscas. En un cuidadoso estudio con C. elegans, los investigadores
integrantes del grupo testigo, aunque su consumo total de ali- encontraron pruebas de que los conductos de potasio BK activa-
mentos y lqUidos sea normal. Los trabaJos con otros ratones con dos por voltaje y por calcio son un sitio efector directo para el eta-
desactivacin transgnica respaldan la participacin med ular de nol. Ese conducto que es activado por el etanol tiene homlogos
las molculas senal que du ra nte mucho tiempo se han conside- cercanos en moscas y vertebrados y cada vez hay ms pruebas de
rado involucradas en las respuestas al etanol (p. ej., receptores de que el etanol tiene efectos similares en esos homlogos. Los experi-
GABA~, glutamato, dopa mina, opioides y serotonina) y ha ay uda- mentos genticos con estos modelos proporciona rn informacin
do a estructurar listas de ca ndidatos nuevos, como los receptores que ayude a centrar y dirigir la investigacin de los efectos com-
de NPY y canabinoides, conductos inicos y la protena cinasa C. plejOS e importantes del etanol en los seres humanos.
una participacin medular en el avance de la hepalopata alcohli - neurotransmisores y sus receptores, conductos inicos yenzimas,
ca y puede constituir un objetivo teraputico prometedor. que participan en las vlas de transd uccin de seflal. El aumento
Tambin suelen afectarse otras porciones del tubo digestivo. del subtipo de receptores de glutam ina NMDA y los conduc-
La ingestin crnica de alcohol es, con mucho, la causa ms fre- tos de Cah sensibles al voltaje puede subyacer a las convulsio-
cuentc de pancreatitis crnica del hemisferio occidental. Adems nes que acompaan al sndrome de abstinencia alcohlica. Con
de su efecto tx i ~ directo sobrc las clulas acinares pancreti- base en la capacidad de los sedantes o hipnticos que aumentan
cas, el alcohol altera la permeabilidad del epitelio del pncreas la neurotransmisin GABArgica de sustituir al alcohol durante
y favorece la formacin de tapones de protenas y clculos que su abstinencia y las pruebas de la disminucin de las respuestas
cont ienen carbonato de calcio. mediadas por GABA A con la exposicin crnica al alcohol, se cree
Los individuos con alcoholismo crnico son susceptibles a que los cambios en la neurotransmisin por GASA tienen una
gastritis y presentan mayor susceptibilidad a la prdida de pro- participacin medular en la tolerancia y la abstinencia.
tenas sanguneas y plasmticas durante la ingestin de alcohol, Como otros frmacos de abuso, el etanol regula la actividad
que puede contribuir a la anemia y la desnutricin protenica. El neural en el circuito mesolimbico cerebral de recompensa de
alcohol tambin lesiona de manera reversible el intestino delgado dopamina y aumenta la secrecin de dopamina en el ncleo au-
y produce diarrea, disminucin de peso y mltip!es deficiencias ditivo (vase cap. 32). El alcohol afC'cla la concentraciGn lQcal de
vitamnicas. serotonina, opioides y dopamillo., los nCL1rotransmisore.~ invo -
La desnutricin por deficicncia diettica y de vitaminas por lucrados en el sistema dt: recomptmsa cerebral, y tiene t:ft:CTOS
una absorcin deficie nte es frec uentc en presencia de alcoholis- complejos wbre la expresin de los receptores de esos nt:lIfO-
mo. La absorcin deficientc dc vitam inas hidrosolubles es espe- tra nsmisores y sus vas de seila1i1...""Icin. El descubrim iento de
cialmente intensa, que la naltrexona, un antagon ista no selectivo d" los rC"Ceplores
de opioiucs. ayuda a los pacientes que se recuperan del alcoholis-
mo a abstenerse del consumo de alcoh()l, re~palda la idea dI'! qul'!
B. Sistema nervioso
diversos frmacos comparten un sistema comn dc rccompenSa
1. Tolerancia y dependencia. El consumo de alcohol a dosis ncuroqulmica, lo que est vinculado con las dependen cias fistOl
alta durante un periodo prolongado ca usa tolerancia, dependen- y psicolgica. Tambin hay pr uebas convinccntes cnllloJdus Je
cia fisica y psicolgica. La tolerancia de los efe ctos txicos del animales de que la inge.~thn de etanol y la conducta de Sil bs-
alcohol es un proceso complejo que involucra cambios insufi queda disminuyen por el uso de antagonistas d" otro rcgulador
cientemente conocidos cn el sistema nervioso central, as como importante del sistema de recompensa del cerehro. d receptor
de los metablicos antes descritos. Como con otros f rmacos se CBl de canabinoides, que es el sitio de fijacin molecular de los
dantes o hipnticos hay un lmite pam la tolerancia, de manera ingredientes activos de la marihuana. Otros dos sistcmas neu-
que slo hay un pequeo aumento relativo de la dosis letal con roendocri nos importantes que parecen tener participacin clave
el uso credente de alcohol. en la regulacin de la actividad de bsqucda del etanol cn ani-
los bebedores crnicos de alcohol, cuando son forzados a dismi- males experimentales son el sistema regulado r del apetito, que
nuir o interrumpir su consumo, experimentan un sndrome de abs involucra pptidos como la leptina, ghrelina y el neuropptido
tinencia que indica la existencia de dependencia lisica. Los sntomas Y, asl como el sistema de respuesta al estrs, que es controlado
de abstinencia de alcohol por lo general constan de hiperexcitabi- por la hormona liberadora de ,;orLi,;olropina (CRH) ,
lidad en casos leves, >' convulsiones, psicosis txica y delirirufI tre-
melis en casos graves. La dosis, frecuencia>, duracin del consumo 2. Nflurataxicidad_ El consumo de grandes cantidades rle al
de alcohol determinan la intensidad del sndrome de abstinencia. cohol durante periodos prolongados (por lo gent>ral aos) a me-
Cuando el consumo ha sido muy alto, el simplemente disminuir la nudo causa dficit neurolgicos. La anomala neurolgici ms
velocidad de consumo puede causar signos de abstinencia. frecuente en el alcoholismo crnico es la lesin sim'trica gelle-
La dependencia psicolgica del alcohol se caracteriza por un rali:t ada de los nervios perifr icos que se inicia con parestesias
deseo compulsivo de experimentar los efectos gratifi cantes de distales de L""Is manos y pies. Los cambios degenerativos tambin
la sustancia, y en los bebedores actuales, un deseo de evitar las pueden causar trastornos de la marcha y ataxia. Otros trastor-
consecuencias negativas de la abstinencia. Las personas que se nos neurolgicos vinculados con el alcoholismo son demencia
han recuperado del alcoholismo y se mantienen en abstinencia y, rara vez, la enfermedad desmielinizante.
experimentan an periodos intensos de deseo compulsivo de El sndrome de Wernicke-Korsnkoff es una entidad clnica
alcohol, que pueden desencadenarse por factores ambientales relativamente rara, pero importante, caracterizada por parlisis
vinculados con el consumo de alcohol en el pasado, como sitios, de los msculos oculares externos, ataxia y un estado de confu-
grupos de personas o eventos conocidos. sin que puede avanzar hasta el coma y muerte. Se relaciona con
La base molecular de la toleranda y dependencia del aleoh'ol deficiencia de tiamina. pero ro:lra vez se presenta en ausencia de
no se conoce con certidumbre y tampoco se sabe si los dos fen- alcoholismo. Por la importancia de la tiamina en este trastorno
menos reflejan efectos opuestos sobre una va molecular com- patolgico y la ausencia de toxicidad vinculada con su adm inis-
partida. La tolerancia puede ser producto de aumento de una va tracin, todos los pacientes con sospecha del sndrome de \Ver-
inducida por el etanol en respuesta a la presencia continua de nicke-Korsakoff (incluidos virtualmente todos los que llegan al
la sustancia. La dependencia puede ser resultado de la actividad departamento de urgencias con alteracin de la conciencia, con-
excesiva de esa misma va despus de que se disipa el efecto vulsiones, o ambos) deberan recibir tratamiento con tiamina.
del etanol y antes de que el sistema tenga tiempo para retornar a A menudo, los signos oculares, la ataxia y la confusin mejoran
un estado normal en ausencia de etanol. rpido con la administracin de tamina. No obstante, la ma}'o-
La exposicin crnica al alcohol de animales o clulas en cultivo ra conselVa un trastorno incapacitan te crnico de la memoria,
despierta una multitud de respuestas adaptativas que involucran a conocido como psicosis de Korsakoff.
-
392 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
El alcohol tambin puede alterar la agudeza visual, con visin tambin aumenta la produccin del activador del plasmingeno
borrosa e indolora que se presenta por el consumo de grandes hstico (t-PA; vase cap. 34), un anticoagulante endgeno, y por
cantidades de alcohol durante varias semanas. Los cambios suc- la presencia en las bebidas alcohlicas (en especial el vino tinto)
len ser bilaterales}' simtricos y tal vez sean seguidos por dege- de antioxidantes y otras sustancias que pueden proteger contra
neracin del nervio ptico. La ingestin de sustitutos del etanol, la ateroesclerosis. Esos estudios observacionales son intrigantes,
como el metanol (vase Farmacologa de otros alcoholes), causa pero no se han realizado estudios clnicos con asignacin al azar
trastornos visuales graves). que analicen los posibles beneficios del consumo moderado de
;:lcohol para la prevencin de la CHD.
C. Aparato cardiovascular
D. Sangre
,. Miocardiopata e insuficiencia cardiaca. El alcohol tiene
efectos complejos sobre el sistema cardiovascular. El consumo El alcohol afecta indirectamente la hematopoyesis por sus efectos
de grandes cantidades de alcohol por periodos prolongados se metablicos y nutricionales, y tambin puede inhibir de manera
vincula con miocardiopata dilatada, hipertrofia ventricular directa la proliferacin de todas las lneas celulares de la mdula
y fibrosis . En animales y seres humanos el alcohol induce va- sea. La enfermedad hematolgica observada ms a menudo en
rios cambios de las clulas cardiacas que pueden contribuir a individuos que consumen alcohol en forma crnica es la anemia
la miocardiopata, como la prdida de continuidad de la mem- leve como consecuencia de la deficiencia de cido flico rela~
brana celular, disminun de la fu.ncin de las mitocondrias, cionada con el alcohol. Puede ocurrir anemia ferropr iva en pre-
alteracin del retculo sarcoplsmico, acumulacin intracelular sencia de hemorragia gastrointestinal. El alcohol se ha sealado
de fosfolpidos y cidos grJSOS, y Jumento de los conductos de tambin como causa de varios sindromes hemolticos, algunos
calcio controlados por voltaje. Hay prueba~ de qu.e los pacientes de ellos vinculados con hiperlipidemia y hepatopata grave.
con miocanliopala dilatada inducida por el alcohol evolucionan
signifkativamente peor que aquellos con mi()cardiopatfa dilata- E. Sistema endocrino y equilibrio electroltico
da idioplicJ, incluso cuando el cese del alcoholismo se vincula El uso crnico de alcohol tiene importantes efectos sobre el siste-
COIl unJ disminucin del tamao y mejora de la funcin del ma endocrino y el equilibrio de lquidos y electrlitos. Los infor-
CUfazn. El peor pronstico de pacientes que continan bebien - mes clnicos de ginecomastia y atrofia testicular en individuos
do parece deberse en parte a la inlcrfen:ncia por el etanol de los alcohlicos o sin cirrosis sugieren una alteracin del equilibrio
efectos beneficiosos de los bloqueadores Il y los inhibidores de la de las hormonas esteroides.
enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los individuos con hepatopata crnica pueden presentar
2_ Arritmias. El consumo de grandes cantidades de alcohol y, trastornos del equilibrio de liquidas y electrlitos, incluida la
en especial, h~ "juergas", se vinculan con arritmias auriculares ascitis, el edema y los derrames. Las alteraciones del potasio cor-
y ventriculares . Los pacientes que sufren sndrome de abstinen- poral total inducidas por el vmito y la diarrea, as como el al-
cia de alcohol pueden presentar arritmias graves que quiz re- dosteronismo secundario intenso, pueden contribuir a la debili-
f1jOjjOn la~ an()ma1fa~ del metabolismo del potasio o magnesio, as dad muscular y empe:orar por el tratamiento con diurticos. Los
como la mayor secrecitln de catecolaminas. El sincope, convul- trastornos metablicos causados por la degradacin de grandes
siones y muerte sbita durante la abstinencia de alcohol pueden cantidades de etanol pueden causar hipoglucemia como resulta-
ser se;;\Indario~ a esas arritmias. do d~ la alteracin dt' la gluconeognesis heptica, y cetosis por
exceso de factores lipoliticos, en especial el aumento de cortisol
3. Hipertensin. Estudios epidemiolgic()s han e~tablecido y hormona del crecimiento.
CQ n ;;erteza un vnculo entre el consumo de grandes cantidades
de alcohol (ms de tles tragos al d~) y la hipertensin. Se calcula F. Sindrome de alcoholismo fetal
que el alcohol causa casi 5% de los C;1S0S de hipertensin, lo que
El abuso crnico de alcohol de la madre durante el embarazo se
lo convierte en uno de los ms frecuentes motivos de hiperten -
vincula con efectos teratgenos y el etanol es una causa importan -
sin reversible. Ese vnculo e~ independiente de la obesidad, la
te de retraso mental y malformaciones congnitas. Las anomalas
inge:stin de: sal, la ingestin de caf y el tabaquismo. Una di~
que se han caracterizado como sndrome de alcoholismo fetal in-
minucin del consumo de alcohol parece eficaz para aminorar
cluyen: 1) retraso del crecimiento intrauterino, 2) microcefalia,
la hipertellsillartcrial en los pacientes afectados que consumen
]) mala coordinacin, 4) subdesarrollo de la regin mediofacial
grandes cantidades de alcohol; la hipertensin que ocurre en ese
(con aspecto de cara aplanada) y 5) anomalias articulares meno-
grupo tambin responde a los medicamentos estand;1r para dis-
res. Los casos ms graves pueden incluir cardiopatas congnitas
minuir la presin arterial.
y retraso mental. La intensidad de consumo de alcohol necesario
4_ Arter;opatia coronarla. Si bien los efectos nocivos del uso para causar dficit neurolgicos graves parece muy alto, pero se
~'xc("~i\'ode alcohol sobre el aparato cardiovascular estn bien desconoce el umbral para las lesiones sutiles ms leves. Se desco-
est;,bleddos, '.<lros estw:lios obselvacionales han concluido que el nocen los mecanismos que subyacen a los efectos teratgenos del
consumo moderado de ;1lcohol en realidad previene la arterio- etanol. La sustancia atraviesa con rapidez la placenta y alcanza
patia co roJlJria (CHO) e incluso disminuye la mortalidad. E~e concentraciones en el feto que son similares a las maternas en
tipo de relacin entre la mortalidad y la dosis de un frmaco se sangre. El hgado fetal tiene poca o ninguna actividad de deshi -
denomina "de forma J". Lus resultados de esos estudios clni- drogenasa de alcohol, por lo que el feto depende de las enzimas
cos sun rt'spald(u.los por In capacidad del etanol de elevar la cifra maternas y placentarias para la eliminacin del etanol.
srica de colestt:rol de lipoprotdnas de alta densidad (HDL) (la Las anomalas neuropatolgicas observadas en seres huma-
forma del colesterol que parece proteger contra la atefoesclero- nos y modelos animales por el sndrome de alcoholismo fetal
sis; vase cap. 35) por su capacidad de inhibir algunos de los pro- indican que el metanol desencadena una neurodegeneracin
cesos inflamatorios que subyacen a la ateroesclerosis, en tanto apoptsica y tambin causa migracin aberrante de las neuro-
CAPTULO 23 Alcoholes 393
tuyente de muchos solventes comerciales. En el hogar el metano] las ci fras sangufneas de forrni ato son m ejo r ndice de la altera-
se encuentra ms a m enudo en fo rma de combustibles slidos ci n patolgica clnica. Las pruebas de labo ratorio adicionales
en recipientes pequeos o en prod uctos de lavado de cubiertas inclu yen acidosis m etablica con in cremen to e n el desequilibrio
de vidrio. Ocurre envenenamiento por ingesti n accidental de an i6 n ico y osm olar (cap . 59). Un decre mento del bicarbona to
productos q ue contienen metano! o cuando se ingiere bajo una srico es manifestacin unifo rme del enve nenamien to grave por
gua errnea, co rno sustituto del etanol. m eta no!.
El m eta nol se puede abwrber a travs de la piel o de los apa- El prim er t ra ta miento del e nvenenamiento por meta no! es
ratos respiratorio o digestivo y despus se distribuye en el agua co mo e n todas las s ituacio nes crticas, el apo yo de la respiraci n.
co rporal. El p rincipal mecanismo de eliminacin del m etanol en Hay t res modalidades teraputicas especificas para el envenena-
Jos seres humanos es por oxidacin a formald ehdo, cido fr- mie nto grave por metanol: supresin de la degradacin a pro -
mico y CO 2 (fi g. 23-3). ductos txicos po r la desh id rogenasa de alcohol, hem odilis is
Los animales muestran gran variabUidad en las dosis letales para favo recer la eliminacin del meta nol y sus productos txi-
medias de metanol. La susceptibilidad especial de los seres hu- cos y la alcalinizacin para contrarresta r la acidosis meta blica.
manos a la toxicidad po r el metano! tal vez se deba a su con ve r- La principal enzima enca rgada de la oxidacin del metanol
sin en fo rm iato dependiente de folato y no del melanol mism o en el hgado es la deshid rogenasa de alco hol (fig. 23-3). El eta-
o del for maldehdo, u n m etabolito inlermedio. nol tie ne una mayor afin idad por la des hid rogenasa de alcohol
El snto ma ms caracterstico del e nvenenam iento por m e- que por el m eta nol, por lo que la satu raci n de la e nzima con
tanol es una alteracin visual frecuentemente descrita com o etan ol disminu ye la produccin de formiat o. El etanol se usa por
"en contrarse dentro de una tormenta de nieve". 1..1, presencia de vla intravenosa como trata mie nto del enve nenamiento por me-
vis i n borrosa ante una funci n se n ~r i al relativamen te adecua- tanol. l..1,S ca racterslicas del meta bolismo del etanol dependie n-
da debera sugerir fuertemente el diagnstico de intoxic.1,cin tes de la dosis y la va riabilidad de d icho me tabolismo requieren
por me tunoL Puesto qu e gran parte de la toxicidad se debe a los vigil anci a frecuen te de su concentracin sangunea para asegurar
metabolitos dl'lmetll.nol, a men udo hay un retrasn de hastu 30 h una concentraci n apropiada del alcohol. El fo m epizo!, un inhi-
antes de la apa rici n de t rastornos vis uales )' ot ros signos de in- bido r de la deshidrogenasa de alcohol, tiene aprobacin para el
toxicaci n grave. t ratamiento del envenenamiento po r etilenglicol (vase siguiente
Los hallazgos flSicos en el envenenamiento por metanol son en secci n) y m etanol. En casos de envene na miento grave se puede
general inespccfi cos. En casos grave~ puede estar presente el ol o r usar hemodilisis (cap. 59) para eliminar tanto elmetanol como
del formald ehdo en la res piracin o en la o rina. Los cambios en el formiato de la sangre. Se to man ot ras dos medidas por lo ge-
la reTina a veces se detectan por exploraci n, pero suelen ser ta r- neral. Po r la acidosis me tablica intensa e n el enve ne namiento
dos. La aparicin de bradic" rdia, cOllla prolo ngado, convulsiones por metano], a men udo se requiere trata m iento con biCarbonato.
y acidosis resistente al tnilumknto, implican mal pronstico. La Puesto que los sistemas dependientes de foJalo se encargan de
causa de la muerte es un cese sbito de la respiracin. la oxidacin del cido frmi co hasta CO , e n los seres humanos
Es c ri tico qut: se mid\ la concentraci n de meta nol en san- (fig. 23-3), probablemente sea til admi ni stra r cido flico a los
gre ta n pro nto comu sea posible s i ~e sospecha el d iagnstico de pacie ntes e nvenenados con metano!, a unque esto nu nca se ha in -
intoxicaci n pur la sust!lncia. Las concentraciones del m etanol vestigado de m anera compl eta en estudios clnicos.
mayort:S dt 50 mgJI00 mi se con sideran una indicacin absoluta
de hem ud iruisis y t ra ta miento con fomepizol o eta nol, s i bien
ETILENGLlCOL
Los alcoholes polihdricos C0 l\10 el t't ilenglicol (CHPH-CHPH)
CHSOH
Metanol
~ se usan como intercam biado res de calo r, en f rmulaS de an ti-
congelan tes, y e n solven tes industriales. Los nios pequeos y
I dD~,!hidrogfmasll /
los a nimales a veces son at rados por el sabor dulce del etilen-
g1icoJ y rara vez se ingiere de m anera inte ncional como sustitu-
~
'" '" IIlcrJhol
to del etanol o en un intento de suicidio. Aunque el etilenglicol
m ismo es relatiVamente inoc uo }' se el im ina por el ri n, se de-
H, CO
Formaldel1do E"'" grada hasta aldeh!dos yoxalaTo, que son txicos.
Ocurren tres etapas en presencia de sobredosis de etilenglicol.
j Deshidrogenasa Dentro de las pocas horas que siguen a su ingestin ha y una exci-
de aJdehf(jo
tacin t ransito ria, seguida por depresi n del SNC. Despus de un
HCOO- ret raso de c uatro a 12 horas se presenta una acidosis me tablica
Formlato gT<lve por acumulacin de m etnboli tos cidl.?.s y lactato. Por lti-
IV; dupelldifm/6 m o, ocur re insuficiencia renal tarda por el depsito de oxalato
en los tbulos renales. La clave para el diagnstico de envenena-
delloIato
m iento por etile nglicol es el reco nocim ie nto de una acidosis con
CO 2 + H20 desequilibrio aninico y OSll101ar y la presencia de cristales de
oxalato en la orina de un pilciente sin sintom as visual e~ .
FIGURA 23-3 El metanol se convierte en los metabolitos toxicos, Como con el e nve nena m iento por meta no l, el fo me pizol o el
formaldehido y formato, por Accin de las deshidrogenasas de alcohol e ta nol en solucin ad minis trados tempra na mente )' la hemodi-
y de aldehldo. Por Inhibicin de la deshidrogenasa de alcohol, el eta- lisis constituyen Jos tratami entos estndar del envene na miento
nol y el fomepizo l disminuyen la form acin de me tabol itos txicos. por etilenglicol. El fomepi zol, un inh ibidor de la deshidrogenasa
CAPiTULO 23 Alcoholes 397
de alcohol cuenta con la aprobacin de la FDA para el trata- nicados }' pocos pacientes experimentan reacciones alrgicas
miento del envenenamiento por etilenglicol con base a su capa- menores. El fomepizol se clasifi ca como u n f rmaco sin inters
cidad de disminuir la concentracin de metabolitos txicos en comercial (cap. 5) porque el envenenamiento por elilenglicol es
sangre y orina y prevenir el dao renal. El tratamiento intrave- relativamente raro. Su costo, calculado de 4 000 dlares esta
noso con (omepizol se inicia de inmediato y contina hasta que dounidenses por paciente, es mucho ms alto que el del etanol
la concentracin.srica de etilenglicol del paciente baja respecto en ,olucin, pero el fomepizol ofrece algunas velltajas sobre el
de un umb ral txico (20 mgl 100 ml). etanol como antdolo en este envenenamiento potendalmenlc
Los efectos adversos vi nculados con el (omepizol no son gra- lela!, incluyendo Sil ms fcil adm imslracill y los evcnlOS ad-
\es. Cefalea, nusea y marco son los ms frecuentemente cnmu- ve rsos menos numerosos que c o n l!l'!v:l..
ALCOHOLES
Etanol Mltiples efectos An t idoto en el Metabolism o de ordt>n cero. La duradn depende de la d osis
sobre receptores de envenenamient o por Toxkidad:aguda. depresin del SNC e Insufl(lencia respiratoria:
neurotransmisores, cOrlductos met anol yeti!englicol crnica, dao a muchos sist emas y ap,natos indu~m/o el
i6 nlcos y vas de sePla li zacl n hgado, el p~n,rcas, el tubo digestivo y los sistl'!mu nerviosos
perifr ico y ce rllrll l.lnteracc!onts: Induce a la CY?2E1 , Aume nto
de la conversin de paritCewmol Cf1 un meta bolito t)(lco
MeranoS: el envenenamitnro produce cifras txicas de fOlmiaro, que couson unn altt:rac/n visual carae/trls/lea o lo que se aade cama, convulsloneJ,
acidosis, y /o muerte par insuficiencia respiratorio
, Erilenglico/: el envenenamiento crea aldehidos txicos y oxalato, lo que produce dao renal y acidosis grave
Etanol: mayor afinidad par /0 dt:shidrogenaso de alcohol; se usa poro disminuir la degradacin del metanol y ti eti/englico/ hasla productos rl(/cos secundarios
tv
398 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
PRESENTACIONES DISPONIBLES
Frmacos
anticonvulsivos
Roger J. Porter, MD
y Brian S. Meldrum, MB, PhD
CASO CLlNICO
Una mujer de 23 ailOs se presenta en el comultorio para va- tuvo una segunda GTCS en la universidad; al indagar ms,
loracin de sus medicamentos an ticonvulsivos. HaCl' siete su compaiiera de cuarto revel el antecedente de dos crisis
aos esta joven, sana desde otros puntos de vista, presen- recientes de 1 a 2 min con alteracin de la conciencia con
t una convulsin tnica generalizada (GTCS, generalizcd actividad de relamer (conVlJsiones parciales complejas) . Un
tOllie clonic seizure) en su casa, Fue llevada con rapidez al nuevo EEG mostr espigas en la regin temporal derecha.
departamento de urgencias en cuyo momento estaba aler- Se agreg, en fo rma gradu.:ll, lamotrigina al esquema, a <lo-
ta pero manifestaba cefalea. Un neurlogo interconsultante sis de 200 mg cad" 12 h. Desde entonces 1" paciente no ha
le prescribi levetiracetam, 500 mg cada 12 h. Cuatro das tenido convulsiones durante dos alias, pero ahora acude ul
despus el EEG mostr espigas anormales en la regin lem- consultorio para revisin de sus medicamen tos. Se plonea
poral derecha. Un ao despus de la crisis el EEG no mos- la discontinuacin gradual dellevetiracetam si ella contina
tr cambios y ellevetiracetam se aument en forma gradual con buena evolucin durante un ao, aunq ue siempre est
hasta I 000 mg cada 12 h. La paciente no present efectos presente el riesgo de convulsiones recurrentes cuando se re-
adversos significativos con esa dosis. A [os 21 aflOs de edad tira un medicamento.
La epilepsia se observa en casi 1% de la pobJ;:cin mundial, es la ocurren como parte de una cnrermedd agud", como la menin-
segunda enfermedad neurolgica ms frecuente despus de gitis. El trm ino ~cpileps ia " no suele aplicarse a tales pacientes,
la apopleja. Aunque el tratamiento estndar pennite controlar las a menos que ms tarde presenten cOllvulsiones cfnicas. l.as
convulsiones en 80% de esos pacientes, millones (500 ()(X) tan convulsiones en ocasiones son producto de un trastorno meta-
slo en Estados Unidos) presentan epilepsia no controlada. La blico () txico sub)'acente agudo, en cuyo caso el tratamiento
epilepsia es un complejo sintomtico heterogneo, un trastorno apropiado debe dirigirse a la anomala especfica, por ejemplo
crnico caracterizado por convulsiones recurrentes. Las convul- hipocalciemia. En la ma)'or parte de los casos de epilepsia, la
siones son crisis finitas de d isfuncin cerebral resultan te de seleccin del medicamento depende de la clasiflcacin emprica
descargas anormales de las neuronas cerebrales. Sus causas son de las convulsiones.
muchas e inclu)'en una variedad de enfermedades neurolgicas,
desde infeccin hasta las neoplasias y lesiones ceflicas. En al-
gunos subgrupos se ha demostrado que la herencia es un ofactor
Desarrollo de frmacos para la epilepsia
predominante. Los defectos de un solo gen, por lo general de na- Durante mucho tiempo se ha dado por hecho que es posible per-
turaleza autosmica dominante, que afectan a aquellos que codi- fecciona r un frma co nico para el tratamicnto de todas las fo r-
fican conductos i6n iC08 con trolados por voltaje o receptores de mas de epilepsia; sin embargo, las causas de este trastorno son en
GASA,\. han mostrado contribuir con un pequeo nmero de las extremo diversas e induyen defe<tos genticos en el desarrollo,
epilepsias generalizadas fam iliares. as como procesos patolgicos infecciosos. traumticos, neopl:i-
El frmaco anticonvulsivo descrito en este captulo tambin sicos )' degenerativos. La farmacote rapia muestra a la fecha po-
se utiliza en pacientes con convulsiones febriles o aquellas que cas pruebas de especifici dad causal. Hay alguna especificidad de
399
'ltlOI nq JOIS ~<ms U9PJOS qB B[ 'S~[ qnOS "lUOI W tU~5!J 0[9S UOS SOl -:lnl ISCl eIS!,\ <l p o lund p ;)PS;)P S~l UOlJOIj!P uos 'sCUld;nc!poz u "q
..gndwo:l SOISOI OIp soq:l nw U~!q 1S ' [eJlUOI:l OSO!AJ<l U C W~lS!S IC O:l!old[CA oppy 'e uldOlze weqJc:l 'O"!PC odn JS "1S";'P S<llUClS~J
J2QJlu! u ~q~p SO POl ,( ICJO elA Jod CJ1 S! U!UIPC OIS OIPcd Jocw sO:le wJ\lj sOl 'ols;,ndwO:l pp SlD! UJP sOIpcpCl!dOJd SB[ U9 p :lC dp
OInb C Op!qCl p 'S~J <lA!P nw UOS sc,!w !nb S~ ICm pnJ ISCl s"p oluslueJdw [01 11lIn:lep<ld s<I eJClUeW Cl p l CJOI lC udpdnd empnJ I501
~OI !dOJd Scn:l sOIlOln bc osn pu! 'S"Jei!W!S se'!l~upOJBW1Cj C[ UOI sOlJOInbxi !lW sOlqwC) ' IUZF. JI<llUdJ!lUJdnue S3:W!1Ull
1OOIpep<'l!doJd se 4,nw UC1Is amu SO,\!SnAUO'p UIl SalU<lSIl 501 eOls e eJji9[OJCWlej ;,sep e l UCU!lUl <ll<lp Q)!PP 0muc pp S;)IUOI
-ll1llsns SO lD!S?q ClnlJnllS;) CS<I uo, SOJCW1?j SO[ U3: ,( e-v ? 's!})
s;u;nmsns Jp pCpJ1JEA l!un UOJ OJll'POJ.1Flq 0mUTI Jp lllT!llI
-!S Ulnl'lusa cun U1)UIO' lI ;) U;)Ud!1 SOdlUi sos3: 'Sl'OIJ lIIP <l:n:
SIJP!UI!lI!"IlS 'scumpau!P! [OZCXO 'SCUJ01UCP!lj 'SO'!ll}l lqlCq :SOIJ
'e p tues!uoz lluPlcqC\\!A -CJ!U1!S nw SO:lllU nb soonJS O'lI P Ud JCJ!J !SCP u Clp<l nd OIS SOn<l
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IW!WS! P (z (e!lOq!qU!) e:>j8J yVSVD U9jSjUISlIllllll[ <l p OIUa!tlI Sd U01CJ U<I OZCllCllU<ll!lU<ld UOJ SCJIU91' SJUOfS[ llAUO:> <lp uvp:>tlp
-Gl o)<lJ (t :sowsjue:><lw SJll ;;op oun Jod U<Ilpe <lnb sOlsJndwoJ -U] e[ IWld [Iuqwn p OPucz!pln S,,tllll!Utl lI.) SOpnlS;) tl,) 1EJ!J!l
-.,snq ;;os 'SOP18p!p sfw SOA11<lfqo uo, ui'!qwel OU1S scpU}Ullas - U;P u<l pand <IS CDUasOv. a p sa UO!SIIMIJOJ se["<:l C"!P<:l[<:lS eJ.JUCtu
Rlue l!:lYW<IS!S U91':>;l I;)P ;)P scqOl nJd sCl l o d 0 19s ou SO,\!S[O" <lp ue ~lp B OInb SO:lUUllYj SOl 'cu!d<lzcwcqJe:> .{ e U!01!u;)j el U()J
GOJ!lue SO:lI?WlfJ so ,\;nu U9!JclpSOIi\U ! UOI UeJ1Udll'U<I ;)5 <lSJeqJ<I:lCX<I u <I~nd OJad 0 IeoJd n" Ir. ,( r.p!tu!XOSOl:J 'C[ 'C u;)puod
'sOJCWlf:J .Jp S.J10U;)(lI SSOP UD' SdUO!SIIlAUOJ Sl' a p -SClJ OInb 'cweJ50[cjOl:lUOIOJPOII0I [<1 U<l SdJe[npUO sc5Je:>s<lp 'l.H
'011UO) [<1 CI!UUcod 0"!l!sodS1P <lISJ ;P osn 101 <lnb <I[q!sod S3: 'eJ!Xl! e n Z ap se}l!dsa UOJ uc,\j.J$qo ,15 lC1:JUJg O[ 10d 'S'CIS'3 ''C!JU<lSllll
eJpYJOI p<llcd C UJ SOS'CdllJJ'etu un eJ010J dS .{ op1a!nbz! odH ;p SC pl'z!lI!L)U<l2 S<lUO!Slll.\ UO:l ~C[ ua PCP flCP nux:w UOJ
_ A O!A.I<lU 1<1 U<l u9pc[nw]lsJ Jp SOpOlJd[d ullluedw, ClS 'SOpCl eAlasqo as Jnb '(1 -v? OlpCn:'l) "9)SnAtlO' ap odn p UO:) Op.lJIlJIl
--,olClU UDS SOA1S""UOJ]lUll SOJlltuJjl) S01 S<lu,rnb UJ S;)lUJ!J'Cd
s:.llUJ1S1S;1 sosnJ Cllld npl!J!pu! YlS<I SNA 111 'S<Iuplud S<l UO!S[nA
'''lhlWl1)~ J ..u;)', Ur"!"l"'" iI\ <;<I 1 !lU~JU I mw,,,u,,, "'1ua Sil I !l~
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CA PfTI.:LO 24 Frmacos antkonvulsivos 40 I
VG-Na-w
Terminal
nerviosa
o
presinptica
NTF
@J o
o o o
00
CD
SV~A
Clula o o o VG -Ca"(P/O)
de la glia o o o
o o o o o
o o o
o o
o o
o o o o
o o
o o
o
o
Clula
postsinptica
VG-Na'
FIGURA 24-1 Dianas molecu lares de los frmacos clnticonvulsivos en la sina psis excitadora glutamaterglca. l as dla ntlS p resi n ptiClIs que d is-
m inuyen la liberacin de glutamato Incluyen: 1, conductos de Na" con brecha de voltaje (YGl (fenltoina, carwmazcpina, lamotrig ina y lamsamlda);
2, conductos de Cal ~ VG (etos uxim ida, lamot figlna, gabapent lna y pregaballnlJ ); 3, conductos de K+ (retigillbinll); protenas de vesculas sin:'~licas; 4.
SVA (levetlracetam), y S, CAMP-2, protena 2 mediadora de 1<1 respuesta de colapslna (lacosamida). las dianas postslnptlcas Ind uyen 6, los r~ep
tores d e AMPA (bll)Q ueados por fenobarbital, toplramato y lamotrigina) y 7, los receptore5 d e NMDA (bloq ueados por fe lbarnato); EAAT. el tra nspor-
tador de aminocidos e)(d tadores, Los puntos rojos representan glutamato.
con 80 a 100% de la dos is del f rmaco que alcanza la circula- Los f rmacos anticonvulsivos se eliminan de manera pri n-
cin. La mayor parte de los f rmacos anticonvulsivos (adems cipal por mecanismos hepticos, aunque tienen bajas tasas de
de la fen itoina y el cido valproico) no se une mucho a las pro- ex traccin (cap. 3). Muchos se convierten a metabol itos ac-
te nas plasmticas. tivos que tambin se eliminan por el hgado. Esos frmacos
402 SECCi N V Frmacos que actan en el siSlfflla nervioso central
TArminal axnica
p'resinptica
~
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CD
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........
m GABAg
'\\
"/J Densidad poslsinpUca 1:7\ VG-Cal'{T)
, lento)
FIGURA 24-2 Dianas molecl.llares de frmacos an ticonvu lsivos en la slnapsls Inhlbitorla GABArg lca. Incluyen dianas "especfi cas": 1, transpor-
tadores d e GASA (en espec ial GAT-l, tiagabina); 2, transamlnasa de GASA (GASA -T, vigabatrina); 3. recep tores GABA. {benzdiazepinas}; y potencial-
mente. 4, rt!Ceptores GASA u' Los efectos tambin pueden ser mediados por dianas "inespedficas-, como los conductos jnicos de brechil de voltaje
(VG) y las proteina5 5iniipticu,IPSP, potencial inhibitorio pOSl$lnptico.los puntos azules representan GASA.
se distribuyen de mlll!:'ra principal en el agua corporal total. inductores de la actividad de enzimas microsomales hepticas.
Su ellrn inacin pla~ll1ati ca es relativamenle lenta; por lo tan - El cumplimien to mejora con una ad ministracin menos fre -
to. muchos anticonvulsivos se consideran de accin media a cuente; as, las frmulas de liberacin prolongada pe rmiten la
prolollgada. Algunos tlenen vidas med ias mayores de 12 h. adm inistracin una o dos veces al dia. lo cual puede ofrecer
Varios de los frmacos Ilnticollvulsivos rllltiguos son potentes alguna ventaja.
CAPfT ULO 24 frmacos anticonvulsi\'os 403
Mecanismo de accin
FARMACOS UTILIZADOS
La fenitoina tiene efe ct()~ importantes sobre varios sistemas fi -
EN LAS CONVULSIONES PARCIALES siolgicos. Altcnll<l conductancia de Na+, K+ y CaH , lo~ poten-
ciales de membrana y la concentracin de aminocidos y de los
Y LAS TONICOCLNICAS ncurotnlllsmisorcs norudrenulinu, acetilcolilla )' cido umino
GENERALIZADAS butirico"y ((lA HA) . Ln~ estudios con neuronas en cultivo cel\.l la r
muestran que la fenitolla bloquea llls descargas de potencjJes de
Los principales frmacos comunes para las convulsiones parcia- accin sostenida s de alta fr ecuencia rcpclitivas (fig. 24-4), efecto
les y tonicocl6nicas generalizadas son fenito!na (y sus congne- qu~ S ~ ob~ r va concentraciones importJJHeS desdt! .el punto
res), carbamazepi na, valp roato y los barbitricos. Sin embargo, de vista teraput ico . Se lrola d~ un efecto dependiente del uso
la d isponibilidad de frmacos ms recientes, lamotrigina, leveti- (cap. 14) sob re la cond llctancia de Na+, que surge de IJ unin
racetam , gabapent ina, oxcarbazepina, pregabalina, topiramato, preferencial al conducto de Na+ en estado inaclivado y su pro -
vigabatrina, lacosamida y zonisamida, esl modificando la prc- longacin. Ese d "'to tam bin se obsenra con conct!ntracinnes
tica clnica en pases donde se d ispone de esos compuestos. lerapulicamente importantes de carbamazcpina, lamotrigina y
\'alproato , y tal vez contribuya a su accin anticonvulsiva en el
modt!lo de electrochoque y en las convulsiones parciales.
FENITOINA Adems, la fen ilOna en forma paradjica causa excitacin en
algunas neuronas cerebrales. Una d isminuci n de la permt!abi-
La fenito na es el frmaco an liconvulsivo no seda nle ms anti-
lidad al calcio, con inhibicin del ingreso del mismo a travs de
guo, presentado en 1938 despus de una valoracin sistemtica
la memb ra na cel ular, puede explicar la capacidad de la fen ito na
de compuestos, como el fenoba rbital, que alteraban las convul-
de inhibir una variedad de procesos de secrecin inducido.~ por
siones inducidas por electricidad en animales de laboratorio. Se
el calcio, que incluyen la liberacin de hormonas }' neurotrans-
conoci durante decenios como difenilhidantona.
misore's. El registro de los poten ciales excitadores e inhihitorios
postsin pticos mut!stra que la fenitoina disminuye la secrecin
sinptica de glutllmato }' favor~ce la liberacin de GADA. El me-
Aspectos qumicos canismo de acci l' de las fenitonas pro bablemente implique una
La fenitona es una hid antona con sustirucin difenJica, con combinacin de funciones en varios mbitos. A COllcl'lltmcioncs
la estructura que se muestra en la siguiente frmula . Tiene teraputicas la prin cipal accin de la fenlOna es bloquear los
prop iedades sedantes mucho menores que los compuestos con conduclos de sodio e inhibir la gellercin de potencialt!s de ac-
sustituyentes alqulicos en la posicin S. Un profrmaco ms cin rpidamente repetitivos. Las acciones presinpticas sobre
soluble de la fen itoina, la fo sfentoina, est disponible para uso la secrecin de glutamato y GASA probablemente surgen de
parenteral; este compuesto ster fosfato se convierte rpida- fu nciones diferen tes a las de lo s conductos de Na+ controlado s
mente en fen itaina en el plasma. por voltaje.
f
>
Tiempo
bbb
1
Encelldido
11
Apagado Encendido Apagado
11 Encelldldo Apagado
11 Encendido Apagado
1
FIGURA 24-4 Efectos de tres frma cos anticonvulsivos sob re la descarga sostenida de alta frec uenci a de potencia les de accin por neuronas
en cu ltivo. Se hicieron registros Intrac elula res en neuron as mient ras se aplicaban pu lSOS de corriente despolarizante de casi 0.75 s de duracin (los
cambios de encendido-a pagado se indican con las flechas). En ausenc ia de frmaco s, una serie de pote nciat es de accin repetitivos de alta frecuen -
cia abarcaron toda la duracin del pulso de corriente. Fenitona, carbamazepina y vatproa to de sod io dis minuyen todos notoria mente et nmero de
potencia les de ac cin act ivados por los pu lsos de corrie nte. (Modificada y reprodu cid3 CI)n aulor1 n cl6n de Macdonald RL, Me ldrum es: P~ ncip l es of anti-epileptic dn; g
action. En: levy RH, el al ~ i torsl : Ant~i~tkOro!i'I, 4th ~ . Raven P,e" . 1995.)
404 SECCIN V frmacos que aClllan en el sistema nervioso central
midas. pueden desplazarla del sitio de unin. En teora, tal des- parciales. En ningn estudio clnico bien controlado se ha de-
plazamien to puede causar un incremento transitorio del frma mostrado su eficacia. La incidencia de reacciones graves, como
.:o libre. Una disminucin en la unin a protenas, por ejemplo dermatitis, granulocitosis o hepatitis, es mayor para la mefeni -
por hipoalbuminemia, causa decremen to de la concentracin toina que para la fen itoina.
plasmtica total del frmaco, pero no de su concentracin libre. La elolona se recomienda para pacientes hipcrsensibles a la
Puede ocurrir intoxicacin si se intenta mantener las concen - fe nirolna, pero se requieren dosis mayores. Los efectos adversos
traciones totales del frmaco dentro de los lmites teraput icos y la toxicidad de la etoton a son en general menos inTensos que
por aumento de la dosis. La unin de la fenitona a protenas los vinculados con 1ft fen itona, p~'ro el ffirmaco pan'el' menos
disminuye en presencia de enfermedad renal. El f rmaco tiene eficaz.
afinidad por la globulina unidora de tiroides, lo que confunde Etotoina y mefenilona co mparren con la fellitoinft 1ft propie-
algunas pruebas de la funcin tiroidea; la prueba de deteccion dad dd metabolismo saturnble dentro de los limites de d o.~i.~ te-
sistemtica ms confia ble de la funci n tiroidea en pacientes que raputicas. Es indispensable la vigilancia cuidadOsa del paciente
toman fenitoi na parece ser la cuantificacin de la hormona esti- duran te las modificaciones de la dosis de cuftlquier frmaco. La
mulante del tiroides (TSH). mefenitona se degrada hasta 5,selil fenilhidallto ina por desmc-
Se ha demostrado que la fe nirona induce enzimas micros- tilaci n. Este metabolito, el nirnmol, contribuye a la nmyor p:lr-
micas encargadas del metabolismo de varios f-i rmacos. La au- le de la actividad antico nv1.l1siva dc la mefenitolna. Tanto esta
toestimulaci n de su metabolismo, sin embargo, parece insig- Ctltima como nirvanol son hidroxibdos y presentan conJugad6n
nificante. subsigu iente}' excrecin. L.1s concentradollt's lo:raptutica.~ de
mefenitonft van de S u 16 ~l glm l y las COllcelltmciones por arri-
ba de 20 )lg/ml se consid ... ran txicas.
Toxicidad Las concentraciones sangum'us teraputicas S01l en tre 25 y
Los efectos adversos relacionados con la dosis causados por 40 Ilg/m1de nirvano!. No se han establ...cido limiles teraplticos
fe nitona a menudo son similares a los producidos por otros Fard la etotoina.
f rmacos anticonvulsivos en este grupo, lo que hace dificil la
diferenciacin en pacienres que reciben mltiples preparados.
Ocurre nistagmo en forma temprana, al igual que la prdida CARBAMAZEPINA
de movimientos extraocu lares suaves volu ntarios de bsqueda,
pero ninguno es indicacin de disminucin de la dosis. La diplo- Estrechamen te reJacionada con la imipramina y otros anlide-
pia y la ataxia son los efectos adversos ms comunes relaciona- presivos, la carbamu;{.cpina es un componente tricicli co eficaz
dos con la dosis que requ ieren su ajuste; suele ocurrir sedacin para ellratamienlo de la depresin bipolar. In icialmente sali al
slo con concentraciones mayores. En la mayora de pacientes mercado para el tratamient o de l:l neunugia dellrigmino pero
se presen tan h iperplasia gingival e hirsutismo hasta cierto gra- mostr tambin eficacia en la epilepsia.
do; este ltimo puede ser desagradable en especial en las mu -
jeres. El uso del frmaco a largo plazo se vincula en pacienlt:s
con modificacin burda de los rasgos faciales)' neuropatia pe-
rifrica leve, por lo general manifiesta por disminucin de los
reflejos tendinosos p rofundos en las extremidades plvicas. El
uso del f rmaco a largo pl azo tambin puede causar anomalas N
del metabolismo de la vitamina D que llevan a osteomalacia.
Se han comunicado conccntraci ones bajas de fola to r anemia
ONH ,
Cl rbamaler 1no
megaloblstica, pero se desco noce la importancia clnica de esas
observaciones.
Las reacciones de idiosincrasia a la fenitona son relativa-
Aspectos qumicos
mente raras. Un exan tema cutn eo puede in dicar h ipersensibi-
lidad del paciente al frm aco. Tambin suele ocurrir fiebre y, La carbamazepina tiene muchas similitudes con la fenitona,
en ra ros casos, las lesiones cutneas son intensas yexfoliativas. aunque no obvias a partir de una rep resentacin bidimensional
La linfa denopata puede ser difci l de distinguir de un !infoma de su estructura. l a porcin ureido (- N- CQ- NH,) en el anillo
maligno y aunque algunos estudios sugieren una relacin de heterocclico de casi todos los f rmacos anticonvul~iv os tambin
causa entre fenitona y enfermedad de Hodgkin, los datos d is- est presente en la carbamazepina. los estudios de estructura
lan de ser concluyentes. La s complicaciones hematolgicas son tridimensional indican que esa conformacin espacial es similar
en extremo raras. aunque se ha comunicado agranulocilosis en a la de la feni tona.
combi nacin co n fiebre}' exantema.
Mecanismo de accin
MEFENITOINA, ETOTOINA y FENACEMIDA
El mecanismo de accin de la carbamazepina parece similar al
Se han sintetizado muchos congneres desde la feniton a pero de la fenitona. A semejanza de la fenitona, la carbamazepina
slo tres en Estados Unidos}' uno de ellos (fen acemida) se re muestra actividad contra las convulsiones mximas por electro -
tir del mercado. Los otros dos congneres, mefenitoina y eto- choque. La carbamazepina, a semejanza de la fenitona, anta-
tona, como la fenilol na, parecen los de mxima eficacia contra goniza los conduclos del sodio a concent raciones teraputicas e
las convulsiones tonicoclnicas generalizadas y las convulsiones inhibe las recargas repetilivas de alta frecuencia en las neuronas
406 SECCIN V Frmacos que actmn en el sistema nervioso central
La oxca rbazepina es menos potente que la carbamazepina las respuestas excitadoras. Un efecto sobre la secrecin de glula-
en modelos animales de epilepsia y en pacientes con la en- mato es tal vez ms significativo que el bloqueo de AMPA (cap.
fermedad; pueden necesitarse dosis cHnicas 50% mayores de 21). Tanto el reforzamiento de la inhibicin mediada por GASA
oxcarba zcpina que las de carbamazepina para obtener un con - como la disminucin de la excitacin mediada por glutamato
uol equiva lente de las convulsiones. Algunos estudios sealan se observan bajo concentraciones teraputicamente importantes
reacciones de hipersensibilidad menores a la oxcarbazepina y del fenobarbital.
no siempre ocurre reactividad cru1..ada con la carbamazepina.
Es mas, el frmaco parece inducir a las enzimas hepticas en
menor grado que esta ltima, lo que hace mnimas sus in ter- Uso clnico
;acciones fa rmacolgicas. Si bien puede ocurrir hipollatriem ia
El fe nobarbital es til para cllratamlcnlo de las convulsiones
ms a menudo con oxcarbazepina que con carbamazepina, la
parciales y las ton icnc1nicas generalizadas, si bien a menudo
mayor parte de los efectos adversos que ocurren con oxcarba-
se intenta utilizar el frmaco para todo tipo de convulsin, en
zepina es de caracterstica similar a los comu nicados con car-
especial cuando los ataques son dit"lciles de controlar. Hay po-
bamazepina.
cas pruebas de su dieacia en las convulsiones generali1:ada ,~,
C0l110 las de ausencia, los ataques atnicos y los espasmos in -
fantiles: puede empeorar a cierto~ pu.(l:l1tes (011 tales ti pos dl"
FENOBARBITAL convulsin .
Algunos mdico.~ prefieren el metarbital o el mefobarbitul,
Adems de los bromuros, el fenobarb ital es el ms antiguo de en especial este ltimo, al fenobarbital. por la supu~'s l a disminu-
los frmacos anticonvulsivos disponibles hoy en da. Si bien se cin de efectos adversos. Slo se dispone de datos anecdticos
ha considerado durante mucho tiempo uno de los agentes an- p:lra respaldar til les com par3ciones.
ticonvulsivos ms seguros, se ha recomendado el uso de otros
medicamentos con menos efectos sedantes. Muchos autores
consideran a los barbitricos como frmacos ideales para las Farmacocintica, concentraciones
convu lsiones slo en lactantes.
teraputicas y dosis
Para la farmacocintica, las interacciones farmaco lgicas y la
Aspectos qumicos toxicidad del fenobarbita l, vase el captulo 22.
Los cuatro derivados del cido barbit rico tiles en clnica como Las concentraciones terapeuticas del fenobarbi ta l yan de 10
f rmacos anticonvulsivos SOI1 fenobarbital, mefobarbital, me- a 40 .t.gIml en la mayora de los pacientes. La docwllc-utacin
tarbital y primidona. Los primeros tres son tan similares que se de efi cacia es la mejo r en las convulsio nes febriles y las concen -
consideran juntos. El metarbital es el barbital metilado y el me- tr.lciones menores de 15 ~g!m l parecen ineficaces para ('\'itar la
fo barbital es el fenobarbital metilado; ambos son desmetilados recurrencia de las convulsiones fe hriles. El extremo superior de
in vivo. La pK, de estos tres compuestos cidos dbiles va de 7.3 los limites teraputicos es ms difcil de defmir porque muchos
a 7.9. Por tanto, los cambios ligeros en el equilibrio acidobsico ptlcientes parecen tolerar concentraci ones mayores a 40 Ilg/ml
normal pueden causar fluctuacin signifi cativa en la razn de en forma crnica.
sus formas ionizada y no ionizada. Esto es en particular impor-
tante para el fenobarbital , el barbitrico de uso ms frecuente,
cuya pK, es si milar al pH plasmtico de 704. PRIMIDONA
La conformacin tridimensional del fe nobarbital y el Nme -
tilfenoharhital es similar a la de la fen itona. Ambos compuestos La primidona o 2desoxifenobarbital (fig. 246) se introdujo al
poseen un anillo fen ilo y tienen actividad contra las convulsio mercado a principios del decen io de 1950. Despus se info rm
nes parciales. que la primidona se degradaba con produccin de fenoba rbital y
fenilctilmalonam ida (PEM A), los tres compuestos con actividad
anticonvulsiva.
Mecanismo de accin
Se desconoce el mecanismo de accin exacto del fenobarbital, Mecanismo de accin
pero tal vez contribuya de manera significativa el reforramiento
Aunque la primidona se co nvierta en fenobarbital, su mecanis
de procesos inhibitorios y la dism inucin de la transmisin exci-
mo de accin pudiese ser ms sim ilar al de la fen itona.
tadora. Datos recientes indican que el fenoba rbital puede supri-
mi r de manera selectiva a las neuronas anormales inhibiendo la
disem inacin y suprimiendo sus descargas. Como la fenitona,
Uso clnico
el fenobarbital suprime la descarga repetitiva de alta frecuencia
en las neuronas en cultivo a travs de su accin sobre la conduc La primidona, como sus metabolitos, es eficaz contra las con-
tancia del Na"t ,pero slo a concentraciones elevadas. Asimismo, vulsiones parciales y las tonicoclnicas generalizadas, y pudiese
los barbitricos en concentraciones elevadas bloquean algunas ser ms eficaz que el fenobarbital. Anteriormente se cons ider
corrientes de Ca2+ (tipos L yN). El fenobarbital se une al sitio re el frmaco ideal para las convulsiones pardales complejas, pero
guIador al ostrico en el receptor de GABA A e impulsa la corrien los estudios posteriores de las convulsiones parciales en adultos
te mediada por el receptor de GASA al prolongar la abertura de sugieren fuertement e que la carbamazepina y la fenitona so n
los conductos de cloro. El fenoba rbital tambin puede disminuir superiores a la primidona. Se han hecho intentos por establecer
- -
408 SECCI N V Frmacos que actuan en el sistema nervioso central
V
NH2
r
Fenlletitmalonamlda (PEMA)
Toxicidad
Los efectos adversos relacionados con la dosis de primidona
son similares a los de su metabolito, fenobarbital, excepto que la
somnolencia se presenta en etapas te mpranas del tratamiento )'
FIGURA 24-6 Primldona y sus metabolitos activos.
puede ser notoria si la dosis in icial es mur alta. Estn indicados
incrementos graduales cuando se inicia el frma co en nios o
adultos.
las potencias relativas del frmaco original y sus dos mcllbolit os
en los recin nacidos, en quienes Jos sistemas enzimticos para
d mt!labolismo del frmaco son muy inmaduros y la primidona
apenas presen ta una degradacin lenta. Se demostr que la pr- VIGABATRINA
m idona es eficaz para controlar las convulsiones en ese grupo
Las investigaciones ac tuales en busca de f rmacos que estimulen
y t! n pacientes de mayor edad que empiezan el tra tamiento con
los efectos de GASA incluyen los esfue rzos por encont rar ago-
prim ldona; los de mayor edad muestran cont rol de las convul-
nistas de GAS A r profrmacos, inh ibidores de la transaminasa
siones antes de que la concentracin de fenoba rbital alca nce Jos
de GA BA y de la captacin de GABA. La vigabatrina (GASA
limites teraputicos. Finalmente, los estudios de con vulsiones
vinil y) es uno de esos fr macos y se ha regis trado en muchos
mximas por electrochoq ue en animales sugieren qu e J" pri-
pases, pero no en Estados Vnidos.
midon" tiene una acci n nnticonvu1s1va independiente d,' su
cOllw rsin a fcnobarbil al r r EMA (esta ltima es relativ"mente
dbil). CH 2 =CH, ..... CH2, ..... eOOH
eH eH!
I
NH,
Farmacocintica
Vigabalrina
La prim idona se ab.'\orbc por completo}' suele alca nzar concen-
lradont:s mxim as ca.'\1 3 h de.~pus de su administracin oral,
.~ i hi en se h" comunicado vuiaci6n considerable; en general se Mecanismo de accin
disrrlhuye en el agua co rpora l tot,,1, con un volumen de distribu-
ci n de 0.6 L/kg. No se une fu ertemente "las protenas plasm- La \'igabatrina es un inhibidor irreversible de la all1inotransfe-
rlcJs; casi 70% cirCl.ll C0 l110 firmKO no unido. rasa de GABA (GASA - T), la enzima cargada de la degradacin
L. primidona St: degrada por oxidacin hasta fc nobarbital, de GASA. Tambin puede inhibir al transportador vesicular de
que se acumula muy lenlamente, y por escisin del anillo he- GASA. La vigabatrina produce un incremento sostenido en la
terocd ico para formar PEMA (lig. 24-6). Am bas, p rimidona )' concentracin eX"tracelular de GABA en el cerebro. Esto lleva a
fenob.ubitaJ, tambin p n~se ntun conjugacin subsiguiente r ex- alguna desensibilizacin de los receptores de GASA" sinpticos,
cn:n. pero tambin a activacin prolongada de los receptores GA BA"
1...1 eliminacn de la primidona es mayor que casi todos los no sinpticos, que proveen inhi bicin tn ica. Un decremento en
n nacos anliconvulsivos (2 Ukgld a), que corresponde a una la actividad de la si ntetasa de la g1utamina cerebral es tal vez se-
vida media de 6 a 8 h. Lu eliminacin de rEM A es de casi la mi- cundario en el aumento de la concentracin de GASA. Es efi caz
tad que la de primidona, pero la dd fenobarb ital es mur lenta. dentro de una amplia variedad de modelos de convulsi n. La vi-
La aparicin de este ltimo sc corresponde con la desap<lricin gabatrina se encuentra en el mercado como racemato; el enanti.
de primidona. Por tanto, el fCllobarbital se acumula de manera mero S( + ) es activo)' el enantimero R(- ) parece inactivo.
muy lenta, pero en un momcnto dado alcanza concentraciones
leraputic.1S en la mayora de pacientes, cuando se ad ministran
dosis teraputicas de primidona. Durante el tratamiento crnico Uso clnico
las concentraciones del fenobarbital derivado de prim idona sue- La vigabatrina es til para el tra tamiento de las convulsiones
len ser dos a tres veces mayores q ue las de primidona. pard ales y el sndrome de \-Vest. Ll vida media es de casi 6 a 8 h,
CAPITULO 24 Frmacos amiconvulsivos 409
pero hay pruebas considerables que sugieren que la actividad Algunas autoridades consideran que el frmaco tambin es
fa rmacodinmica del compuesto es ms prolongada y no tiene acti\,o contra convulsiones de ausencia miodnicas en nilios.
buena correlacin con la vida media plasmtica. En adultos la La lamotrigina se prescribe tambin para el trastorn o au ricular.
\igabatrina debera iniciarse con una dosis oral de 500 mg cada Sus efectos adversos incluyen mareo, cefalea , diplopa, nusea,
12 h; puede requerirse un total de 2 a 3 g (rara vez ms) para somnolencia y exantema. Esta ltima se considera una reaccin
lograr una eficacia completa. Las toxicidades usuales incluyen comn de hipersensibilidad. Aunque puede dhminuirse el ries-
somnolencia , mareo y aumento de peso. Son reacciones ad- go de exantema por la administracin lenta del frmaco, los pa-
versas menos frecuentes, pero ms problemticas, la agitacin, cientes peditricos tienen alto riesgo; algunos estudios sugieren
confusin y psicosis; una enfermedad mcntal previa constituye que aparecer una dermatitis que potencialmente pone en riesgo
una contraindicacin relativa del uso del frmaco. El compuesto la "ida en 1 a 2% de ellos.
se retras en su introduccin mundial por la aparicin de un
edema intramielnico reversible en perros y ratas; el renmeno
pudiese haberse detectado recientemente en lactantes que to- Farmacocintica y dosis
man el f rmaco y se desconoce su significado clnico. Adems,
La lamotrigin a se absorbe casi por completo y su volumen de
el tratamiento a largo plazo con vigabatrina se ha vinculado con
la aparicin de defectos de los campos ,isuales en hasta 33% de distribucin est dentru de los lmites de 1 a 1.4 L/kg. La ltnin a
protenas es de casi 55%. El frmaco tiene cin ica lineal y se JI'-
los pacientes. Ese efecto adverso no sude ser reversible y, por
grada principalmente por g]uCllroniz.lCin a 2-N-glucurnido,
tanto, se limita el uso de la vigabatrina para pacientes que son
que se excreta en la orina. La 1amotrigina tiene una vida media
resistentes a otros tratamientos, como aquellos con espasmos
de casi 24 h en voluntarios normales: disllllll1ye a 13 a 15 h en
infantiles.
pacientes que toman frmacos inductores de enzimas; es eficaz
contra las convulsiones parciales en adultos, con dosis por lo gt-
neral entre 100 r 300 mg/da y con concentraciones sJnguint.\s
LAMOTRIGINA
teraputicas cercanas a 3 !.lg/ml. El valproato ca llsa una duplica-
La lamotrigina se desarroll cuando algunos investigadores pen - cin de la vida media dd frmaco; en pacicntes que lo reciben,
saron que los efectos antifolato de ciertos frmacos anticonvul - la dosis inicial de lamotrigina debe disminuir~e (\ 25 mg o;.ld.l
sivos (p. ej., fenitona) pudiesen contribuir a su eficacia. Se han tercer da.
perfeccionado varias feniltriacinas y aunque sus propiedades
antifolato son dbil es, algunas tuvieron actividad en las pruebas
de deteccin sistemtica de convulsiones. FELBAMATO
El felbamato se aprob en Estados Unidos y se encuentra dispo-
" CI
nible en algunos pases europeos. Aunque es eficaz en pacientes
con convulsiones parciales, produce anemia aplsica y hepatitis
grave con tasas inesperadamente altas y se ha relegado al estado
de un frmaco de tercera opcin para casos resistentes.
El felbamato parece tener mltiples mecanismos de accin.
Produce antagonismo del receptor de NMOA dependiente del
uso, con selectividad para el subtipo NRl -2B. Tambin potencia
las respuestas del receptor de GABA ... . El felbamato tiene una
lIImotrigina vida media de 20 h (poco ms breve cuando se administra con
fenitona o carbamazepina) y se degrada por hidroxilacin y
conjugacin; un porcentaje significativo del frmaco se excreta
Mecanismo de accin sin cambios en la orina. El felbam ato aumenta la concentracin
plasmtica de serotonina y cido valproico cuando se agrega al
La lamotrigina, como la fenitona, suprime la descarga rpida
tratamiento con otros frmacos anticonvu1sivos, pero disminu-
sostenida de las neuronas y produce inactivacin de los con-
ye la de carbamazepina.
ductos del sodio dependientes del uso y el voltaje. Esa accin
probablemente explique la eficacia de este frmaco en la epilep-
sia focal. Parece probable que tambin inhiba los conductos de o
CaH controlados por voltaje, en particular los conductos de tipo 11
/H10CNH1
O
P/Q y N, lo que contribuira a su eficacia en las convulsiones
generalizadas primarias durante la niez, incluidos los ataques C~ o
, /, \ 11
de ausencia. La lamotrigina tambin disminuye la secrecin de \\ II CH 0CN H
1
glutamato en las sinapsis.
Fetbamalo
Uso clnico
Si bien casi todos los estudios controlados han valorado a lamo- A pesar de la gravedad de los efectos adversos, miles de pa-
trigina como tratamiento agregado, algunos sugieren que el fr- cientes en todo el mundo continan utilizando el medicamen-
maco es eficaz como monoterapia para las convulsiones parciales to. Las dosis usuales son de 2 000 a 4 000 mg/da en adultos y
y ahora se prescribe ampliamente para esa indicacin. las concentraciones plasmticas eficaces son de 30 a 100 Jlg/ml.
I
Adems de su utilidad en las convulsiones parciales, el frmaco La pregabalina tiene aprobacin para el tratamiento coad;
muestra eficacia contra las convulsiones que se presentan en el vante de las convulsiones parciales co n o si n generalizacin
sndrome de Lennox-Gastaut. cundara; se ha demostrado su eficacia en estudios clnicos
grupo testigo. Est disponible slo en forma o ral y la dosis di;
es de ISO a 600 mg/d a, por lo general dividida en dos o mas
GABAPENTINA Y PREGABALlNA ministraciones. La pregabalina tambin tiene aprobacin de
para el dolor neuroplico, incluido el de la neuropata perif{
La gabapentina es un aminocido, anlogo de GASA, efi caz con- . del paciente con diabetes y la neuralgia posherplica.
Ira las convulsiones parciales. Al inicio se pens como espas
mollico, encontrndo s~ que l'ra ms efical como anticonvulsi-
vo. La pregabalina es otro anlogo de GABA con vnculo estrecho Farmacocintica
con la gabapentina. Este fMmaco cuenta con aprobacin de uso
La gabapentina no se degrada o induce enzimas hepticas..
por su actividad anticonvulsiva y propiedades analgsicas.
absorcin no es lineal y depende de la dosis en concentrac
nes muy altas, pero la cintica de la eliminacin es lineal
NH 2 COQH NH:;> COOH frmaco no se une a protenas plasmticas. Las interacd
I I I I fa rmacolgicas son mn imas. Su eliminacin es por va renal:
CH2 CH 2 cl:I2 CH 2
f rmaco se excreta si n ca mbios. La vida media es relativam
CH 2
~< CH 2 H
~<CH2 breve, de 5 a 8 h; el frmaco sude administrarse dos o tres ,.
por da.
I I I
CH2 CH2 CH La pregabalin a, como la gabapentina, no se degrada y se
' c/ /,
CH 3 CH 3
crela casi por completo sin cambios en la orina. No ~e wr
H, las protenas plasmticas y virtualmente carcce de ntera-
farmacolgica, lo que nuevamente simula las caractersticas
GabBpentlna PregBbBlina
la gabapentina. De manera similar, otros frmacos no afeCIa&
farmacocintica de la pregabalina. La vida media de esta i'
es de 4.5 a 7 h, por lo que es necef>ilrio divid ir la dosis ms de
Mecanismo de accin vez por da en la mayora de pacientes.
A pesar de su estrecha similitud estructural CO Il el GASA. ga-
bapcntina y pregabalina no actan en forma directa sobre tos
receptores de dicho cido. No obstante, pueden modifica r la LACOSAMIDA
~misi n sinpticu y no sinptica del GABA . Se observa aumento
en la concentracin del GAGA cerebral en pacientes que reciben La lacosamida es un compuesto relacionado con amino,
gabapentina, que es acarreada en el cerebro por el transportador que se ha estudiado en sndromes de dolor y convulsiones
de L-aminocidos. Gabapentina y pregabalina se unen de mane- ciales. El frmaco se aprob en Europa y Estados Unidos 5.
ra vida a la subunidad 0..8 de los conductos de Ca2"o- controta- ano 2008 para el tratamiento de las convulsiones parciales.
dos por voltaje. Esto parece subyacer al principal mecanismo de
accin, que es de disminucin del ingreso de Ca1 - , con un efecto
predominante en los conductos presi npticos de tipo N. Un de- Mecanismo de accin
cremento en la emisin sinptica de glutamato provee el efecto Se han descrito dos efectos importantes para el mecanismo
antiepilptico. Gabapent ina y pregabalina tambien actan en el accin de la lacosamida como frmaco anticonvul sivo. Fa'"o;
mbito presinptico para disminuir la emisin de glutamato; ese la inactivacin lenta de los conductos de Na "'" controlados?"
efecto es tal vez dependiente de la reduccin del ingreso presi voltaje. Tambin se une a la protena mediadora de la resp
nptico de Cal-+- a travs de conductos activados por voltaje. de colapsilla, CRMP-2, lo que as bloquea el efecto de los
lores neurotrficos, como SDNF y NT3, sobre el crecimi,
axo nal y dendrtico.
Uso y dosis clinicos
1..1 gabapentina es eficaz como coadyuvante contra las convulsio-
nes parciales y las tonicoclnicas generalizadas en dosis de hasta
Uso y dosis clnicos
2400 mg/da en est udios clnicos con grupo testigo. En los estu- La lacosamida se aprob como tratamiento coadyuvante de
dios abiertos de seguimiento se permitieron dosis de hasta 4 800 convulsiones de in icio parcial, con o sin generaliz,acin Secal'
mglda pero los dalOS no son concluyentes en cuanto a la efica - daria, en pacientes con epilepsia mayores de 16 anos de
cia y tolerab ilidad de tales dosis. Los estudios de monoterapia Los estudios clnicos incluyen tres de tipo multicntrico,
tambin docum entan alguna eficacia. Algunos clnicos encon- asignacin al azar y grupo testigo y con placebo y ms de 1 .
traron que son necesarias dosis muy altas para alcanzar mejora pacientes. El tratamiento fue eficaz a dosis de 200 y 400 mgi
en el control de las co nvulsiones. La eficacia en otros tipos de Los efectos adversos fueron mareo, cefalea, nusea y dipl,
convulsin no se ha demostrado bien. La gabapentin3 tambin En el estudio abierto de seguimiento con uso de dosis que
se promueve para el tratamiento de dolor neuroptico y ahora de 100 a 800 mg/da, esos pacientes continuaro n el tratami,
est indicada para la neu ralgia posherptica en adultos. en dosis con lacosamida durante 24 a 30 meses. El f rmaco suele a
de 1 800 mg y mayores. Los efectos adversos ms frecuentes son nistrarse dos veces al da. iniciando con dosis de 50 mg y au~
somnolencia, mareo, ataxia, cefalea y temblor. tos de 100 mg por semana.
CAPfTUlO 24 Frmacos anticoJlvut.~i\'os 4 11
LEVETIRACETAM
El levetiracetam es un anlogo piracetmico, ineficaz contra las
convulsiones inducidas por electrochoque mximo o pentilen-
tetmzol, pero tiene act ividad notable en modelos de estimula-
cin elctrica repetida. ~s te es el primer frmaco principal con
un perfil preclnico inusual, eficaz cont ra las convulsiones par-
ciales.
CH-CH 2
/ \ Mecanismo de accin
eH} e=o
'N/ o La tiagabina. es un inhibidor de la captadn del GABA t n neuro-
I 11 nas y cd ulas de la gla. Inhibe de mrmera preferencial la isoforma
CH-CH- eH - e - NH I del transportador (GAT-I), mlS hien que GA T-2 o GAT-) ,
Lavatiracela m
y aumenta la co ncentracin extracelular del GADA en el .:ere-
bro an terior y el hipocampo. Prolongo. la accin inhibitorl.1 del
GABA emitido en la sinapsis pero su efecto ms signir.:aLivo
puede ser la potenciacin de la inhibicin tnica. En roedores
Mecanismo de accin
es potente contra convulsio nt:s por estimulacin elctrica re-
El levetiracetam se une en for ma selectiva a la protena vesicular petida, pero dbil contra el modelo de electrochoque mx imo,
sinptica SV2A. No se conoce la funcin de esa protena, pero compatible con su accin predomi nante en el cerebro an terior
es pos ible que e1 1evetiracetam modifiq ue la emisin sinaptica e hipocampo.
de glutamato y GABA a travs de una accin sobre la funcin de
las vesculas.
Uso clnico
La tiagabina est ind icada para el tratamiento coadyuvante de las
Uso clnico convulsiones pa rciales y es eficaz en dosis dI" 16 a 56 mgldla. A
El levetiracetam se encuentra en el mercado para el tratamiento veces se requieren dosis dhididas tan a menudo corno Clld a 6 h.
coadyuvante de las convulsio nes pard ales en adultos y niftos, Algunos paci entes parer.;cn evoluciona r bien con monoterapia
de convulsiones ton icoclnicas generaliladas primarias)' las con tiagabina, que en general es bien tolerada. Los eventos <Id
convulsiones miocJnicas de la epilepsia mioclnica juvenil. La versos menores tienen relacin con la dosis e incluyen nervio
dosis puede iniciarse con 500 a 1 000 mgldla en adultos e in- sismo, mareo, temblor, dificultad de concentracin y depresin.
crementarse cada dos a cuatro semanas por I 000 mg hasta una La confusin excesiva, somnolencia o ataxia. pueden requerir la
dosis mxima de 3 000 mg!da. El fannaco se administra cada 12 h. interrupcin del f rmaco. Rara vez ocurre psicosis. El f rmaco
Los efectos adversos incluyen somnolencia, astenia, ataxia y puede ca llsarconvulsiones en algunos pacientes, de modo nota-
mareo. Son menos frecuent es las manifestaciones de agitacin ble en aquellos que toman el frmaco por otras indicaciones. El
o ansiedad y las reacciones idiosincrsicas son raras. Las interac- exantema es un efecto adverso idiosincrsico raro. Los estudios
ciones fa rmacolgicas son mnimas; ellevetiracetam no se me- de laboratorio suelen ser normales.
taboliza por enzimas del sistema del citoeromo P450. Se dispone
de preparados oral e intravenoso.
Farmacocintica
La tiagabina tiene biodisponibil idad de 90 a 100%, cintica lineal
Farmacocintica y se une con gran afinidad a las proteinas. La vida medi a es de
La absorcin oral del lcvetiracetam es casi completa; rapida y sin S a 8 h Ydisminuye en presenci a de frmacos inductores de en-
alteracin por los alimentos. con alcance de concentraciones plas- mas. El alimento reduce su concentracin plasmatca mxima
mticas mximas en 1.3 h. La cintica es lineal. La unin a pro- pero no la superficie bajo la curva de concentracin (cap. 3). La
=1
Y
Cfl 2-OS0 2N HI el control natal pueden ser menos eficaces en presencia de topi-
ramato}' tal vez se req uieran dosis ms al tas de estrgenos.
O O
CH3~ ~CHJ
eH O O eH) ZONISAMIDA
Tapiram.'o La 7.Onisamida es un derivado sulfonamdico. Su principal sitio
de accin parece ser el cond ucto de sodiO; ta mbin puede actuar
sobre los conductos del calcio con brecha de voltaje. El f rmaco
Mecanismo de accin es eficaz para las convul siones parciales y las tonicocl6 nicas ge-
El topiramato antago niza las descargas repetitivas de neuronas nerali7.adas, }' tambin puede ser til en los espasmos infantiles
de la mdula espinal en cultivo, al igual que fcn itona y carha- y ciertas mioclonlas. Tiene buena biodisponibilidad, ci ntica li-
Illazepina. Su mecan bmo de accin, por tanto, posiblemente neal, baja unin a protenas, excrecin renal y una vida media de
involucre el bloqueo de los conductos del sodio con brecha de uno a tres d<ls. I.as dosis van de 100 a 600 mg/dia en adultos }'
voltaje. El tupinunato ta mbin pa rece potenciar el efec to inhibi- de 4 a 12 mglda en nios. Los efectos adversos incl uyen somno
torio de GAnA al actuar en un sitio diferente a las benzodiaze- lencia, alteracin cognoscitiva y exantemas cutneos potencial
pinas o barbitricos. El topiramato tambin reprime la accin mente graves. La 2.Onis.."tmida no interacta con Olros frmacos
excitadora del cainat\) sobre los receptores de gl utamato. Los anticonvnlsivos.
efectos m lti ples del topi ramato pueden surgir debido 11 su ac-
dn p rimaria sobre las nasas que altera la fosforilacin de los
coml uctos inico~ con brecha de vollaje y lig:mdo. RUFINAMIDA
La rutlnamida es un nuevo derivado triazlico con poca simi -
Usoclinico litud con a Iras f rmacos anticonvulsivos. Tiene aprobacin de
uso para pacientes con el sndrome de Lennox-Gastaul )' las
Los estudios c1lnicos de topiramato como monolerapia mos- pruebas preliminares sugieren que pudiese tambin ser til en
traron St\ eJlc;lcia contra las convulsiones parci;lles y l a~ tnnico- otros snd romes de epilepsia difciles de tratar.
clnicas gene ralizadas. Pruebas slidas sugieren que el frmaco
[jene un espt'Ctro lilAS amplio, con efica cia conlr.! el sndrome de
LennoxGastaut, el sndrome de West, e incluso las cOllvulsio- FRMACOS USADOS EN LAS
Il ~S de ausencia. El lOpiramato tmbin tien e "probacin para el
tratamiento de la m igr:u'la. Las dosis suelen ir de 200 a 60{) m gl CONVULSIONES GENERALIZADAS
d la con unos cua ntos padentt:s que toleran cantidadt'S mayores
de 1 000 mWda. Gran parte de los clinico.~ empieza con una do- ETOSUXIMIDA
s L~ baja (50 mg/dia) que se aumenta en forma lenta para prevenir
La etosuximidu se introdujo al m erCado en 1960 como la ter-
efectos advers o.~ . En varios estudios s(: ha usado el lopir3mato
cera de tres suximjdas en el mercado de Estados Unidos. La
como flI onott'"ra pill con resultados alentadores. Si bien no se han
etosuxi m ida tie ne muy poca actividad cont ra el electrochoque
sealado reaccione~ d\.' idiosincrasia, ocurren ms a nll'nudo
mximo, pero considerable eficacia contra las convulsiones por
efectos adversos relacionados con la dosis en las primeras cua-
pentil entetrazol; se introdujo como f rmaco para "el pequeo
tro sem.mas que incluyen somnolencia, fatiga, mareo, lentitud
mal puro".
cognitiva, parestesias, nerviosismo y confusin . La m iopa agu-
da )' el glaucoma pueden reque rir el reti ro rpido deJ frmaco.
Tambi611 se ha comunicado u roliti;\si~ . No obstante, las lasas de
disconthl \laci n son al parecer de slo 15%. El fcir maco es te ra-
Aspectos qumicos
tgeno en modelo s animales y se ha informado de h ipospadias L., etosuximida es el l timo frmaco an ticonvulsivo que entr
en lactantes masculinos que e.~tu,ie ron expulo'slOS al topiramato al mercado cuyo origen es la estructu ra uredica ccl ica. Las tres
dentro del ,lIero. Sin embargo, no se pudo establecer una rela- suximidas anticonvulsivas en el mercado estadounidense son
cin de causa. etosuximida, fensuximida }' mets uximida. La m etsuximida y la
CA pfTUlQ 24 Frmacos anticonvulsivos 4 13
insuximida tienen sustituyentes fenilo , en tanto la etosuximida cent racin en equilibrio, debido a la inhibicin de su metabolis-
es una 2-elil-2-metilsuccinimida. mo. No se han comunicado otras interacciones farmacolgicas
importantes para las suxin imidas.
Toxcidad
Los efectos adw rsos mas frecuentes relacionados con la dosis
de etosuximida son las mo lestias gstricas, que inclu}'en dolor,
nusea y vm ito. Cuando se presenta el efecto adverso, la dismi-
Etoll ximida
nucin temporal de la dosis puede permitir la adaptacin. Otros
efectos adversos relacionado s co n la dosis so n letargo transitorio
y fatiga y, mucho menos a menudo, cefalea, mareo, hipo y eu -
Mecanismo de accin for ia. Los cambios conductuales suelen ocurrir en d ireccin de
la mejoria.
La etosuxirnida tiene un efecto importante sobre el fluj o de CaH , Los efectos adversos de la etosuximida idiosin crsicos o n o
con disminucin de la corriente de umbral bajo (de tipo T). Ese relacionados con la dosis son en extremo raros.
efecto se obsen'a a concentraciones tera puticamente importan -
tes en neuronas del tlamo. Se cree que las co rrientes de calcio
de tipo T proveen un marca pasos actual en las neuronas del tla- FENSUXIMIDA y METSUXIMIDA
mo encargado de generar la descarga rtm ica cortical de un ata-
que de ausencia. La inhi b icin de esa corriente podra, por tanto, Fensuximida y metsuximida son feni lsuxinimidas que se perfec-
contribuir a la accin teraputica especfica de la etosuximida. cionaron yenviaron al mercado antes que la ctosuximida. Se usan
principalmente como frmacos contra las ausencias. La metsllxi-
mida en general se considera mis txica y la fensuximi da, menos
Uso clnco eficaz, qlle la etosl1ximida. A dife rencia de la ~ toS llximlda, esto.~
Como se predice a partir de su actividad en modelos de labora- dos compueslos tienen alguna activid"d conTra las convulsio-
torio, la etosuximida es particularmente eficaz contra las con- nes por electrochoque mximo y ~e ha utililado la metsuximida
por algunos investigadores para las convulsiones pa rcial~s.
vulsiones de ausencia, pero tiene un espectro muy estrecho de
actividad clnica. La doc umentacin de su efi cacia en las con -
vulsiones de ausen cia humanas se logr por tcnicas de registro
electroencefalogrfico a largo plazo. ACIDO VALPROICO y VALPROATO SDICO
Se encontr que el valproato sdiCO, tambin usado como :lcidn
libre, Acidn valproico, tenia propiedades anticonvulsivas cuan-
Farmacocintica
do era usado como solvente en la bsqueda de otros fr macos
La absorci n es completa despus de la adm inistracin de las indicados contra las convtllsiones. Se in trodujo al mercado en
fo rmas de dosificacin oral. Se observa n concentraciones mxi- Fra ncia en 1969, pero no obtuvo licencia en EUA h"sta 1978.
mas tres a siete horas despus de la administracin oral de las El cido valproico est por completo ion izado al pH corporal y
cpsulas. La etosuximida no se une a las protenas. por ese motivo se puede as umir que la fo rma activa del f rmaco
La etosuximida es degradada por com pleto. principalmente es el valproato, independientemente de que se administre el ci-
por hidroxilacin, h asta metabolitos inactivos. El f rmaco tiene do valprnico o una de sus sales.
una depuracin corporal total muy baja (0.25 Llkg/da), lo que
corresponde a una vida med ia de casi 40 horas, si bien se han
comunicado concentraciones de 18 a 72 ho ras. Aspectos qumcos
El cido valproico es constituyente de una serie de cidos grasos
carboxlic05 que tie nen actividad antico l1vulsiva. Dicha activi-
Concentraciones y dosis teraputicas
dad parece ser mxima para longitudes de la cadena de carbon O
Se pueden alcan zar concen traciones teraputicas de 60-1 00 ~gl de cinco a ocho tomos. Las amidas y los steres de cido val-
100 mi en adultos con dosis de 750- 1 500 mglda, si bien pue- proico tambin tienen actividad como agentes anticonvulsivos.
den requ erirse y tolerarse dosis y concen traciones sanguneas
menores o mayo res (h asta 125 !J,g/rnl) en algunos pacientes. En
equilibrio, la ctosuximida tiene una relacin lineal entre doss y
concentracin plasmtica. El frmaco se podra administrar en
dosis nica d iaria si no fuese por los efectos secundarios gastro-
cido wa',roico
intestinales; es frec uente su dosificacin cada 12 horas.
Mecanismo de accin
Interacciones farmacolgicas
La evolucin temporal de la actividad anticonvulsiva del val-
La administracin de etosuximida con cido valproico causa un proato parece mal correlacionada con la concentracin sangu-
decremento de la depuraci n de la primera y una mayor con- nea tisular del frmaco original, una observaci n que dio lugar
a considerable especulacin acerca de las especies activas y los Puede ser clnicamente til, por tanto, cuantificar las concen
mecanismos de accin del cido valproico. El valproato es acti- traciones total y librt' del frmaco. La depuracin del valproato
vo contra el pentilentetrazol y las convulsiones por electrocho- es baja y depende dt' la dosis; su vida media vara de nueve a
que mximo. A semejanza de la fenitona y la carbamazepina 18 horas. Casi 20% del compuesto se excreta como conjugado
el valproato bloquea la descarga repetitiva de alta frecuencia de directo del valproato.
las neuronas en cultivo a concentraciones teraputicas impor- La sal sdica de valproato se encuentra en el mercado euro-
tantes, Su actividad contra las convulsiones parciales puede ser peo como tablet~ y es muy higroscpica. En Centro y Sudam
una consecuencia de ese efecto sobre las corrientes de Na +. El rica se dispone dt' la sal magnsica, que se considera menos hi-
bloqueo de la excitacin mediada por el receptor de NMDA pu- groscpica. El cido libre del valproato se introdujo por primera
diese tambin ser importante. Se ha prestado gran atencin a los Vt'Z al mercado en Estados Unidos en una cpsula que contena
efectos del valproato sobre el GABA . Varios estudios mostraron aceite dt' maz; la sal sdica tambin est disponible en jarabe.
concentraciones aumentadas de GABA en el cerebro despus de principalmente para uso peditrico. Tambin se encuentra en el
la administracin de valproato, si bien no se ha definido el me- mercado de Estados Unidos una tableta con capa entrica, pro-
canismo de dicho aumento. Se ha descrito un efecto del valproa- ducto mejorado que es un compuesto con coordinacin 1:1 de
to de facilitar la accin de la descarboxilasa del cido glutmico cido valproico y valproato sdico, con tanta biodisponibilidad
(GAD), enzima encargada de la sntesis de GABA. Pudiese con- como la cpsula, pero se absorbe en forma notoriamentt' ms
tribuir un efecto inhibitorio sobre el transportador GAT- l de lenta y es pr~ft'rido por muchos pacientes. Las concentraciones
GABA. A concentraciones muy altas el valproato inhibe la trans- mximas despus dt' la administracin de las tablt'tas con capa
aminasa de GABA en el cerebro, lo que as bloquea la fragmen - t'ntrica se alcanzan en trt's a cuatro horas. Se dispone de varios
tacin de GABA. Sin embargo, a las dosis relativamente bajas de preparados de liberacin prolongada, no todos biot'quivalentes,
valproato necesarias para abolir las convulsiones por pentilente- y que pudiesen requerir ajuste de la dosis.
trazo], la concentracin de GABA cerebral puede mantenerse sin
cambios. El valproato produce una disminucin en el contenido
de aspartato en el cerebro de los rot'dort's, pero no St' conoce la Concentraciones teraputicas y dosis
importancia de ese efecto sobre su accin anticonvulsiva.
Las dosis de 25-30 mg/kg/da pueden ser adecuadas en algunos
El ;icido valproko es un potentt' inhibidor dt' la desacetilasa
pacientes, pero otros quiz requieran 60 mg/kg/da o tal vez
de histonas y a travs de ese mecanismo cambia la transcrip-
ms. Las concentraciones teraputicas de valproato van de 50
cin d~ muchos genes. Algunos otros frmacos anticollvulsivos
a 100 ~g/ml.
(ropiramato, carbama7,epina y un metabolito de levdiracetam)
muestran un e[eclo similar, pero en menor grado.
Interacciones farmacolgicas
Uso clnico El valproato desplaza a la fenitona de las protenas plasmti-
cas. Adt'ms de sus interacciones dt' unin, d valproato inhibe
El valpm;l!O es mu)' dicaz contra las convulsiones de ausencia y el metabolismo de varios frmacos, incluidos fenobarbital, feni -
suele preferirse cuando el pacientt: tien~ ataques toniwclnicos tona y carbamazepina, lo qut' t'n equilibrio lleva a mayores con-
gent>r;:t1izados concomitantes. El valproato es nico en su capa - centraciones de esos agentes. La inhibicin del metabol ismo del
cidad de controlar ciertos tipus de con\'ulsiun~s mioclnicas; ft'nobarbital, por ejemplo, put'de causar que las concentraciones
en algunos La~OS el efecto t's muy notorio. El frmaco t'S eficaz de barbitricos aumenten de manera aguda, con produccin de
pura las 1:011 vulsiones lonicoc\nicas generalizadas, en especial estupor o coma. El valproato puede disminuir espectacularmen-
las primarias. Unos cuantos pacientes con ataques atnicos tam- tt' la depuracin de lamotrigina.
bin pueden rt'sponder y algunas de las pruebas sugieren que el
Hn1KKO t's dicaz ante las convulsiones p<1fciales.
Otro:; uso:; de! vlproato incluyen e! tratamiento del trastor Toxicidad
no bipolur y la prof"ilaxis de la rnigrafla.
Los efectos adversos ms frecuentes relacionados con la dosis de
valproato son nust'a, vmito y otras manifestaciones gastroin-
testinales, como dolor abdominal y pirosis. El frmaco debera
Farmacocintica
iniciarse en forma gradual para evitar esos sntomas. La seda-
El vlllproalo s~ tlbsorb~ b ieJl despus de Ullll dosis oral, con bio- cin es rara con el valproato solo, pero tal vez sea sorprendente
dhponibilidud mayor dd 80%. Se observan las concentraciones cuando se agrega fenobarbi tal. A menudo s~ observa un temblor
sanguneas mximas en dos horas. La presencia de alimentos fino con concentraciones ms altas. Otros t'fectos adversos re-
puede rt'tra.~ar la ahsorcin y tal vt'zocurra una toxicidad menor versibles que se observan en un pequeo n,Int'ro de pacientes
si el f;'trmaco st> administra entre comidas. incluyen aumento de peso, mayor apetito y prdida de cabello.
El cido valproico se une en un 90% a las protenas plasmti- La toxicidad idiosincrsica del valproato se limita en gran
cas, si bien la fraccin unida a concentraciones sanguineas ma- parte a la heptica, pero pudiese ser grave; parect' haber poca
yMes de 150 pg/ml dL<,minuyt' algo. Put'sto que el valproato est duda de que la hepatotoxlcidad del valproato haya sido la causa
tanto altamente ionizado como unido a protenas, su distribu- de ms de 50 muertes tan slo en Estados Unidos. El riesgo es
cin se confina esenci~lmente al agua extracelular, con un volu- mxmo para pacientes menores de dos aos de edad y aqudlos
men de casi 0.15 L/kg de distrbucn. A doss mayores hay un que toman medicamentos mltiples. Las conct'ntraciones de
aumento de la (raccin libre de valp roato que da como rCSllltado aminotransft'rasa de aspartato iniciales tal vez no estn elevadas
menores concentraciones totales del frmaco que la esperada. en pacientes susceptibles, si bit'n en un momento dado se tornan
CAPT ULO 24 Farmacos anticonvlIlsivos 415
anormales. Casi todas las muertes han ocurrido en los cuatro BENZODIAZEPINAS
meses que siguen al inicio del tratamiento. Algunos clnicos re-
comiendan el tratamiento con L-carnitina oral o intravenosa tan Hay seis benzodiazepinas que tienen partici pa cin notoria en
pronto como se sospeche hepatotoxicidad grave. Se recomienda el tratam iento de la epil epsia (cap. 22). Au nque 1l1uch3s ben -
la vigil ancia cuidadosa de la fun cin heptica cuando se inicia el zodiazep inas son similares desde el p\.mto de vista qumico,
f rmaco; la hepatotoxicidad es reversible en algunos casos 5i 5e sus modificaciones eslructurales sutiles prod ucen diferencia~
reti ra el medicamento. La otra respuesta idiosincrsica observa- de actividad. Tienen dos meca nis m05 de accin anticonvulsiva
da con el valproato es la trombocitopenia, si bien no hay casos que se muestran en diferentes grados po r los seis l,;ompucstos.
documentados de hemorragia anormal. Debera sealarse que el Esto se hace eviden te a part ir del hecho de q ue el diazepam
"alproato es un frmaco anticonvulsivo eficaz y popular. y que es relativamente m.~ potente contra las co nvulsiones prorll1ci -
slo un pequeo nmero de pacientes present efectos txicos das por electrochoque y el cJonau:pam contra las produdd3S
graves por su uso. por pentilentetrazol (este ltimo efecto en correlacin con ti na
Varios estudios epidemiolgicos del valproato han confir- accin contra sitios reccptore~ alo5trico~ de benzodla:r.epinas
mado una ma>'or incidencia de espina bfida en la descendencia GABA). En el captulo 22 ",e revisan los posibles mecanism ns
de mujeres q ue lo tomaron durante el embarazo. Adems, se ha de accin.
comunicado una mayor incidencia de anomalfas cardiovascu- El diazepam admini strado por va intravenosa o recta ! ti ene
lares, bucofaciales y digitales. Esas observaciones deben con- eficacia elevada para detener la actividad convulsiva continua,
siderarse forzosamente en la seleccin de frmacos durante el en espc<.:iallas crisis epilpticas tonicodnica:. generalizada5 (vea-
embarazo. se ms adelante). El frmaco en ocasiom's 5C administra por via
or.ll en forma prolongada aunquc 110 5~' considera muy efleal t:J1
esa aplicaci n, tal veL por la rpida aparidn de tolerancia. Se
OXAZOLlDINEDIONAS dispone de un gel rectal para pacientes resistentes que necesitan
el control agudo de las crisis de actividad convulsiva. E1 loraze-
La trimetadiona, la prim era oxazolidinediona (flg. 24-3), se in pam aparece en algunos estudios como el ms eficaz y de accin
tradujo como frmac o anticonvulsivo en ! 945 Ycontinu sien - ms prolongada que el diazcpalll en el tratamiento dt: las crisis
do el producto teraputico ideal para las convulsiones de ausen- epilpticas y es preferible por algunos expertos.
cia hasta la introd uccin de las succinimidas en el decenio de El clonazepam es un frmaco de accin prolongada COll etka -
1950, Hoy en da, el uso de las oxazolidinedionas (trimetadiona, (ia demostrada conlra convulsiones de ausencia a dosis de mili-
parametad iona y dimetadiona) es muy limitado. gramos y es uno de los agentes anUconvulsivos ms potentes que
Estos compuestos son activos contra las convulsiones induci se conocen. Tambin es eficaz en algunos casos de convulsiones
das por pentUentetrawl. La trimetadiona aumenta el umbral de mioclnicas y se utiliza en los espasmos infantiles. La sedacin
las descargas convulsivas despus de una estimulacin lalmica que causa es notoria, en especial al inicio del tratamiento. Las
repetida. La sustancia, o de manera notoria, su metabo!ito acti- dosis iniciales deben ser pequeas. Las dosis mximas toleradas
vo, dirnctadiona, tiene el mismo efecto sobre los fl ujos de CaH suelen ser dentro de los limites de 0.1 a 0.2 mglkg, pero es po-
del thlmo que la etosuximida (disminucin de la corriente del sible que se necesiten varias semanas de aumento gradual de la
calcio del tipo T) . As, la supresin de las convulsiones de ausen- dosis diaria para alcanzar esas concentraciones en algunos pa-
cia tal vez dependa de la accin de marcapasos de las neuronas cientes. El nitrazepam no se encuentra disponible en el merca-
talmicas. do estadounidense, pero se utiliza en muchos otros pases, en
La trimetadiona se absorbe con rapidez. con alcance de la especial para espasmos infantiles y convulsiones mioclnicas. Es
concentracin mxima 1 h despus de su administracin. No se menos potente que el c\onazepam y no se ha demostrado la su-
une a las protenas plasmticas. La trimetadio na se metaboliza perioridad de ese frmaco.
por completo en el hgado por desmetilacin a dimetadiona. que El dorazepato d potsico se aprob en Estados Unidos como
puede ejercer la principal acthidad anliconvulsiva. La dimeta coadyuvante del tratamiento de las convulsiones parciales com-
diona tiene una vida media muy prolongada (240 h). plejas en adultos. La somnolencia y el letargo son efectos adver-
Nunca se establecieron los lmites de concentraciones plas- sos fTecuentes, pero en tanto el frmaco se aumente de manera
mticas terapeuticas para la trimetadiona, si bien se han sugeri gradual, pueden administrarse dosis tan altas como 45 mg/dia.
do aquellas mayores de 20 )lg/ml y para la dimetadiona, mayores El dobazam, no di sponible en Estados Un idos, se encuentra
de 700 )lglml. Es necesaria una dosis de 30 mg/kg/da de trime- en el mercado de cas i todos los paises y se usa ampliamente en
tadiona para alcanzar tales concentraciones en adultos. diversos tipos de convulsiones. Se trata de una l.5 -benzodiazepi-
El efecto adverso ms frecuente y molesto relacionado con las na (otras disponibles en el mercado son 1.4-benzodiazepi nas) y
dosis de las oxazolidinedionas es la sedacin. La trimetadiona $e segn informes tiene un potencial sedante menor que las benzo-
relaciona con muchos otros efectos adversos txicos, algunos de diazepi nas que se fabrica n en Estados Unidos. No se ha defin ido
ellos graves. Estos frmacos no deben administrarse durante el si el frmaco tiene ventajas cHnicas significativas. Presenta una
embarazo. vida media de 18 h Yes eficaz en dosis de 0.5 a 1 rnglkg/dfa. In-
teracta con algunos otros frmacos anticonvulsi"os y cama los
efectos adversos comunes de las benzodiazepinas; su eficacia en
OTROS FRMACOS UTILIZADOS EN algunos pacientes es limitada por la aparicin de tolerancia.
EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA
Farmacocintica
En esta seccin se revisan algunos frmacos no c\asificables po r
su aplicacin al tipo de convulsin. Vase el captulo 22.
416 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
CLASIFICACiN DE LAS CONVULSIONES y casi siempre involucra al sistema limbieo. Las convulsiones
parciales ms complejas surgen de uno de los lbulos tempo-
El tipo de medicamento utilizado para la epilepsia depende de la rales, tal vez por la susceptibilidad de esa regin cerebral al
naturaleza emprica de la convulsin. Por ese motivo se ha dedi - dao por hipoxia o infeccin. Clfnicamente el paciente puede
cado un esfuerzo cOllsiderabk a la clasificacin de las convulsio- percibir una breve seilal, seguida por una alteracin del conoci-
nes, de modo que los clnicos puedan hacer un "d iagnstico" y, miento duranle la cual algunos pacientes fijan la mirada y otros
con esa base, prescribir el tratamiento apropiado. Los errores en tambalean o caen. Sin embargo, la mayorla muestra frag men-
el diagnstico de las convulsiones causan el empleo de frmaco s tos de conducta motora integrada llamados automatismos, de los
equivocados y surge un ciclo desagradable donde el mal control que el paciente no tiene memoria. Los automatismos usuales
de las convulsiones es seguido por dosis crecientes de frmacos incluyen: relamer, deglutir, torpeza, rascado, O incluso el cami
y toxicidad. Como ya se senal , las convulsiones se dividen en nar en redondo. D~pus de 30 a 120 s el paciente prescnta una
dos grupos: parciales y generalizadas. Los frmacos utilizados recuperacin gradual del conocimiento normal. pero puede sen-
para las primeras son ms O menos los mismos para todos sus tirse cansado O con abatimiento durante varias horas despus
subtipos, pero 10 5 utilizados para las convulsiones generalizadas del ataque.
se determinan por el subtipo individual de la convulsin. En el El ltimO tipo de convulsi n parcial es el de una crisis con
cuadro 24-1 se presenta un resumen de la clasific acin interna- generalizaci n secundaria, do nde una convulsin parcial pre-
cio naJ de las convulsiones epilpticas. cede inmediatamente a una tonicoclnica generalizada (de tipo
gran mal). Dicha convulsin se describe ms adelante.
Convulsiones parciales
Son aquellas en las que se puede prcdsar un inicio localizado
Convulsiones generalizadas
del ataque, ya sea por observacin clnica o por registro e1ec- Las convulsiones generalizadas son aquellas donde no hay datos
troencefalogrfico. El ataque se inicia en un sitio especfic o del de un inicio localizado. El grupo es bastante heterogneo.
cerebro. Hay tres tipos de convulsiones parciales, determinados Las convuJ siones ton icoclnicas (de tipo gran mal) son las
hasta cierto grado por la intensidad de la afeccin cereb ral cau- ms espectaculares de todas las crisis epilpticas y se caracteri-
sada por la descarga anormal. zan por rigidez t nica de todas las extremidades, seguidas en 15
La convulsin parcial menos compleja es la convulsin par- a 30 s por un temblor que en realidad corresponde a la interrup-
dal simple, caracterizada por diseminacin mnima de la des- cin del tono por relajaci n. Conforme las fases de la relajacin
carga anormal, de manera que se conservan el conocimiento y la se prolongan, la crisis entra en la fase clnica, con sacudidas ma-
alerta normales. Por ejemplo. el paciente puede tener un inicio sivas del cuerpo. Las sacudidas clnicas se liacen ms lentas en
sbito de sacudidas clnicas en una extremidad que duran de 60 a 120 s y el paciente suele quedar en un estado estuporoso.
60 a 90 Si la debilidad residual puede durar 15 a 30 mio despus Pudo haberse mordido la lengua o el carrillo y es frecuente la
del ataque. El paciente est por completo al tanto del ataque y incontinencia urinaria. Las convulsiones tonicoclnicas genera-
puede describirlo con detalle. El electroencefalograma muestra H",adas primarias se inician sin datos de locaJizacin, en tanto
una descarga anormaJ de loca1i:aci6n alta en la porcin afectada las convulsiones tonicocl nicas con genera1i7..acin secundaria
del cerebro. son precedidas por otro tipo de convulsin, po r lo general una
La convulsin parcial compleja tambin tiene un inicio lo- parcial. El tratamiento mdico de las convulsiones to nicocl-
calizado, pero la descarga se ampla (por 10 general es bilateral) nieas primarias y aquellas con generalizacin secundaria es el
------------------ -~ _. -
mismo y se utilizan frmacos apropiados para las convulsiones rrentes mioclnicas del cuerpo y su flexin o extensin sb ita y
parciales. de las extremidades; las formas de espasmos infa ntiles son bas-
La convuJsi6n de ausencia (tipo pequcno m al) se caracteriza tante heterogneas. El 90% de los pacientes afectados presenta
por un inicio abrupto y un cese sbito. Su duracin suele ser su primer ataque antes del ao de edad. La mayora ticne retra-
menor de 10 s y pocas veces mayor de 45 s. Se altera el conoci- so mental, al parecer por la m isma causa que los espasmos. Se
miento; la crisis ta mbin puede vincularse con sacud idas clni- desconoce la cau.sa en muchos pacientes pero se han sei.alado
cas leves de prpados o extremidades. con cambios del tono pos-
tu ral, fenmenos autonmicos y autom atismos. La aparicin de
automatismos puede complicar la dife renciacin d ln ica respec-
tras tornos tan dispares como infeccin, kernicterus, esclerosis
tuberosa e hipugluce mia. En algunos casos el electroencefalo-
gram a es caracterstico. Los frm acos utilizados para tratar los
..
to de las convulsiones parciales complejas en algu nos pacientes. espasmos infantiles son eficaces slo en algunos pacientes; hay
Los ataques de ausencia se inician en la infancia o adolescencia pocas pruebas de que el retraso mental se alivie por el tratamien -
}' pueden presentarse hasta cientos de veces al dia. El electroen- to, incluso cuando desaparecen los ataques.
cefalograma durante la convulsin muestra un patrn altamente
caracterstico de espiga yo nda de 2.5 a 3.5 Hz. Los pacientes con
ausencias atpicas presentan convulsiones ante cambios post u- ESTRATEGIA TERAP~UTICA
rales que son ms abruptos y tales individuos a me nudo tienen
ret raso mental; el electroe ncefalograma pudiese mostrar una Para casi todos los f rmacos an ticoll\"UIsivos an tiguos se ha n ca-
descarga ms lenta de espi gas y ondas y las convulsiones quiz racterizado en al to grado las concentraciones sanguineas y los
sean ms resistentes al tratamiento. efectos teraputicos. Lo mismo es vlido para la fa rmacocintica
Ocurre n sacudidas mioclnicas en mayo r o menor grado de las sustancias. Esa s relaciones proveen ventajas significativas
en una amplia variedad de convulsiones, como las tonicoclni- en el perfeccionamiento de estrategias teraputicas para el trata-
cas generalizadas, las pardales, las de ausencia y los espas mos mien to de la epilepsia. El ndice teraputico para la maror parte
infantiles. El trata m iento pa ra las convulsiones, que incluyen de los frmacos anticonvulsivos es bajo y no es rara la toxicidad.
a las sacudidas m ioclnicas, debe dirigirse al tipo primario de Por ello, en el tra tam iento eficaz de las convulsiones a menudo
convulsin, ms que a la rnioclona. Algunos pacientes, no obs- se debe estar atento a las concentraciones terapeuticas y propie-
tan te, p resentan sacudidas mioclnicas como principal tipo de dades farm acOcinticas, as como las toxicidades caractersticas
convulsin y otros a menudo las sufre n junto con convulsiones de cada agen te. Las determinaciones de la concentraci n del fr-
ton icoc!nicas generalizadas ocasionales, sin signos manifiestos maco anticonvulsivo en plasma pueden ser muy tiles cuando S~
de deficit neurolgico. Hay m uchos tipos de mioc\onas y se ha combinan con observaciones cllnicas y datos de fa rmacocintic~
dedicado mucho esfuerzo al intento de clasificarlas. (cuadro 24-2). La relacin entre el control de las c011\'U lsiones y
Las convulsiones at nicas son aquellas en las que el paciente las concentraciones del frmaco t.'n plasm~ es variable r a menu-
sufre perdida sbita del tono postural. Cuando el paciente de pie do menos clara para los agentes que entraron al me rcado desde
cae sbitamente al piso y puede lesionarse. Cuando se encuentra 1990.
sentado puede caer en forma repentina hacia adelan te la cabeza
y el torso. Aunque se observan ms a menudo en n ios. este tipo
de convulsiones no es desusado en d ultos. Muchos pacicnles TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA
con convulsiones atnicas utilizan cascos para prevenir lesiones
ceflicas. CONVULSIONES PARCIALES
Los espasm os infantiles constituyen u n sndrome epilptico Y TONICOCLONICAS GENERALIZADAS
}' no un tipo de convulsin. Las crisis, aunque a veces fragmenta-
rias, a m enudo son bilaterales y se incluye n para fi nes prcticos Hasta los ltimos 15 aos, la selecci n de frmacos para tratar
en las convulsiones generalizadas. Estos ataques se caracterizan las convulsio nes tonicoc1 nicas parciales se lim itaba por lo ge-
con mayor fre cuencia en la clnica po r sacudidas breves recu- neral a fenitona, carbarnazepina o barbitricos. Ha habido una
Frmaco Co ncenlrillcl n iCillz (1A9/ ml) Co ncentrillcin eflcn' elevilldill (1A9/ m l ) {on centrillcln tX!cill (lAg/ml)
( rbamazepina 4-12 7
fue rte tendencia en los ltimos decenios a lim itar el uso de los otras manifestaciones del trastorno, como el retraso mental. La
f rmacos anticoIlvulsivos sedantes, co mo los barbitricos y las ma)'o ra de los pacientes recibe un cido de corticotropina in -
benzodiaz.epinas. para pacientes que no pueden tolerar otros tramuscular, si bien algunos clnicos notan que la prednisona
medicamentos. As, en el decenio de 1980 la tendencia fue au- puede ser equivalentemente eficaz y administrarse por vfa oraL
mentar el uso de la carbama7.epina. Aunque la fenitona y la car- Los estudios clnicos no han podido uniformar el tema. En cada
bamazepina an se utilizan con frecuencia, todos los fa rmacos caso, el tratamiento debe siempre discontinuarse por los efectos
ms recientes (que entraron al mercado despus de 1990) han adversos. Si las convulsiones recurren se pueden dar ciclos re-
mostrado eficacia contra los mismos tipos de convulsiones. Es- . petidos de co rticotropina o corticoesteroides, o hacer el intento
tn bien establecidos la efi cacia )' los efectos adversos a largo con otros frmacos. Otros medicamentos de uso amplio son las
plazo de los frm acos ms antiguos; esto crea un grado de con - benzodiazepinas, como clonazepam o nitrazepam; su eficacia en
fianza a pesar de su tolerabilidad cuestionable. La mayor parte este sndrome heterogneo puede ser casi tan buena como la de
de los agentes ms recientes tiene un espectro mas amplio de ac- los (orticoesteroides. La vigabatrina es eficaz y muchos neur-
tividad y casi todos son bien tolerados, pero an no se alcanza el logos pediatras la consideran el frmaco ideal. El mecanismo de
mismo grado de confianza. Estos aspectos (ms los correspon- accin de los corticoesteroides y la corticotropina para el tra-
dientes al costo) so n los factores determinantes en la seleccin tamiento de los espasmos infantiles se desconoce, pero puede
de un medicamento para este tipo de convulsiones. involucrar la disminucin de los procesos inflamatorios.
UREloos ccucos
Fenitoina, Bloquean las descargas La abwrcin depende de la Convulsiones Ion leo- Toxicidad: diplopa, ala~ia,
fosfenitoina de alta frecuencia de las frmula . se une fuertemente a clnicas generalizadas, hiperplasia gingival, hirsutismO,
neUfonas por su accin las protenas plasm,)icilS ' no fl"y convulsiones parciales neuropata /nrefrxCf)/ltS:
sobre los conductos meta bolitos activos elimi nacin fenobarbital, carbamazepina.
de Na con trolados dependiente de la dosis, t'fl 1236 h isoniacida, fel bilmato,
por voltaje (VG) Ia fosfenitolna es para \Ira s IV e 1M oxcarbazepina, topirama to,
disminuye la secrecin fI \Joxetina, f lucon<lzOl, d igoXlna,
d e glutamato en las quin id ina, cic losporin a, es terold es,
sinapsis anticonceptivos ora les, otros
Primidona Semejante a la fenltolna Buena abso rcin oral no se Convu lsiones tonlco- Toxicidad: sedacin, aspectos
pero se convierte en une fuertemente a p rotelnas clnicas generalizadas, cognoscitivos. ataxia,
fenobarbital del plasma. concentraciones convulsiones parciales h iperactividad Interacciones:
mximas en 1-6 h similares a las del fenobarbital
1m lG-25 h - dos metabolitos
activos (fenobarbltal y
fen iletilmalonamlda)
, Fenobarbital Aumenta la s respuestas Abso rci n cas i co mpleta' no Convul siones tonico- Toxicidad: sedaci n, aspectos
fsica s del receptor se une de man era sig nifica ti va clnica s genera lizada s, cog noscitivos, ataxia,
GASA dism inuye la s a la s prot e",,; plasmticas convulsion es parc ia- h iperactvidad - Interacciones:
respuestas excitadoras concentracione s mhlma s en'l:> a les. convulsion es mlocl- va Iproato, carbamazeplna.
en las sln apsls 4 h sin metabolitos activos Ia I ,n nicas. convulsiones felbamato, fenitona. ciclosporina.
va ra de75 a1 2S h generalizadas, con- felod ipina, lamotrigina, nlfediplna,
vulsiones neonatales, nimodipin(l, esteroides, teofilin(l,
crisis epilptica ver(lp<lmil, onos
Etosuximida Disminuye las corrientes Se ab!>Orbe bien por va oral con Convulsiones d e To>:icidad: nuse<l, cefalea, mareo,
de C<l l d e umbr1 baJo cifr<ls mxim<lS d e 3-7 horas no ausencia hiper<lctivkl<ld ./nteracciones:
(d e tipon se une a prote lnas se degrada valproato. fenobarbit al. fenitolna,
por completo hasta co mpu es tos ca rbamazepina. rifampicina
inactivos t"l en general de 40"
TRIClclICOS
Carbamijzepi na Bloquea las desca rgas Se absorbe bien por v/a oral con Convu lsiones tonlco- Taxicidad: nusea, diplopra,
de alta frecuencia de las COOCefltradones mximas en 6-8 h ' clnicas generaliza das. ataxia, hipooatriemia, cefalea
neUfon(lS por su accin no h ~y unin significativa a convulsiones parcia les - Interacciones: fenitoin(l,
sobre los conduc!Os protenas. se d egrada en parl e carbamazepina, valproato,
de Na ~ VG disminuye allG-l l ep6xldo activo rin de la fluoxetina, verap<lmil antibiticos
1<1 emi5in SIJ\iJplica de sustilnci<l original varia de 8-11 h mocrlidos, isoni<lc:ida. propoxlfeno,
g lutam ato en pac ientes t ratados a 36 h en danilZOl, fenobarbita l. primiclona.
sujetos nOlmales muchos otros
OXCDrbozepina: similar a CDrbamGzepina; Iemivida mas bT~If~, pero meraboliras acrivos con informes de duracin mas prolongado y menos interocciones
BENZODIAZEPINAS
, Oiazepam P"l en(i~ las respuestas Se absorbe bien porvlB ora l su Crisis epilpti cas. Toxicidad: sedacin inreracciones:
d eGAElA A <ldministrar.i rl rect al pe rmi te con vuls ion es en grupos mnimas
concentraciones mblmas en
-1 h con 90% de blodi spon lbilidad
IV p<lril las crisis epilp ticas '
<llt amente unido a proteinas -
ampliamente degradado hasta
varios metabolltos activos f 1l2
- 2 dlJS
Clo nazcp;m Como el diazepam >80% de biod isponibil idad Convulsiones de ausencia, Toxicidad: similar a la del
deg ra dado ampliamente pero sin convulsiones mlocl6n lcas, d iazepam Interacciones:
metabolitos activos t12 20-50" espasmos Infantiles mlnimas
Pregabalina Como la gabapentina ~ absor~ bien por va oral. no Co nvul siones parcia les Toxicidad: somnolencia,
se une a protenas plasmticas , mMI'<J, atil~;a' "IIO"'(c ja!pp,;:
no se degrada, t, 2 6-7 h mrlimas
Vigabatrina Inhibe de marl era Biodisponible 70%. no se une Co nvul siOT\I:~ parciall:s, Toxicidad: somnolencia,
Irreversible a la a protenas p lasmticas no se eSpasmos In/anl il a. mareo, psicosis, prdid a
transamln as a de GASA degrada - t,2 5-7 h (sin Importancia de c~mpos vi~UJ I C's .
por el mecanismo de accin) Interacciones: mlnlmas
DIVERSOS
Valp roa to 810quea las descargas Bien absorbido a partir de varlu Convulsiones tonlcoclnlcas Toxicidad: nusea, temblor,
de alta fre<uencia de frmulas ' altamente unido 11 generalizadas, convulsiones aumento de peso, prdida
las neurooas modifica las protelnas plasm:i tiQlS se parciales, convulsione~ de ~Io, teratognico,
el metabolismo d e dC9rada en forma extensa f m generali zadas, convulsIones hepatotxico Inlewuiones:
amino.icidos 9-16h de ausencia. convulsiones fenobarbltal, fen ltolna,
miocl6nicas Qlrbamazepina.lamotrigina,
felbamilto. rililmpiclna,
etosuximida, primidona
Lamotrigina Prolonga la nactivacin Se absorbe b ien por va oral sin Convulsiones ton icoclnicas Taxiddad: mareo, (I~{alea,
de los conductos d e Na+ unin signifiQltiva a proteinas generali~adas, convulsiones dlplopla, exantema
VG Kt l.a en el es pacio con degradacin extensa pero si n parciales. convulsiones Inlf!rocciorlf!S: valproato,
pres lnptlco sobre los metabolitos activos t m 25-35 h generalizadas, convulsiones carbama zepina,
cond uctos de Ca 2 < VG, de ausencia uxcarbazl!pina, fenitooa,
disminu ye la secre<in de fenobarbital, primidona,
glutamato sucdnim idas, sertralina,
topiramato
- Levetiracetam Acta so bre la protel na Bien absorbido por va oral no Convulsion es t onicoc ln icas Toxicidad: nerviosismo, mareo,
sln\ptl ca SVA se une a protelnas plasm~tlcas generall~adas , co nvul sione s depresin, convulsiones -
se degrada a tre s metabolitos parcia les, convulsiones Interacciones: fenoba rblta!.
inact ivos' /" 16-11 h generalizada s fe[litona, carbamazepin a,
primidona
Tia gabina 810quea la recapt acin ~ absorbe bien altamente Convulsion es parci ales Toxicidad: nerviosismo, mareo,
de GA8A en el cerebro unida a protenas plasmticas depresin, convul,ione, '
anterior por bloqueo degradKin extensa pero sin Interaccione<>: fenobarbital,
selectivo de GAT-l metabolitos activos 1'1l 4-8 h fenitona, carbamazepina,
primidona
- Topiramato Mltiples acciones en 8ien absorbido no se une a Convulsiones tonicoclniQlS Toxicidad: somnolencia,
la fu ncin sin.iptica, pro tenas plasmtkas con generalizadas, convulsionl'S lentitud cognitiva, confusin,
pl obableml'nte sobre la degradacin extl'nsa, pero 40% pa rclall'$, convulsiones parestesias ' /n/eracciones:
fosforilacin se I'xcreta sin ( ambios en la orina generali~adas, convulsiones fenito!na, Qlrbamazep ina,
sin metabolitos activo~ ' ' 11.120 h, de ausencia, migra,.a anticonceptivos orales,
pero disminuye con frmacos tamotr igina, litio?
concomita ntes
Zonisamlda 81 0quea las descargas Casi 70% biodispon'ible por va Convt.rlslones ton icoclnicas Toxicidod: somnolen(ia,
de atta frecuencia por ora l unida mn imamente a generalizadas, convulsiones alteracin cog nitiva,
su accin !.Obre los proten as plasmticas - >50% se parciales, con vuls iones confusin, mala concentracin
co nductos de Na VG degrada t"l 50-70 h mloclnicas Interacciones: mnimas
, lacosam ida Aumenta la inactivacin Se absorbe bien mnima uni n Convulsiones tonicoclnicas Toxicidad: marl'<J, cefa lea,
lel"lta de los conductos a prot elnas un meta bolito generali~adas convulsio nes nusea. pequeo aumento
de Na b loquea el principal no activo, f"l 12-14 h parciales del intervalo PR Interacciones:
efecto de las neurotroflnas mnimas
(vla CRMP-2)
422 SECCIN V Frmacos qu~ actan en d $ISIc.'ma nc.'rvioso central
Me'enftofna Zonlsamlela
Oral: wmprimidu' d~ 100 II1I! Oral: comprmd~ do:- 25, SO, 100 mg
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CAPTU L O
Anestsicos generales
Pau) F. White, PhD, MD
YAnthony J. Trevor, PhD
CASO CLINICO
Un njno de cinco ;lilos de edad es llevado a consulta, se observa cia elegira para esta situacin: 1) anestesia inhalatoria con se-
ansiedad en el paciente y prese nta otitis media crnica y ante- voflurano para la induccin y mantenimiento en combinacin
cedente de asma mal controlada; acude al mdico para [a colo- con xido nitroso, 2) anestesia intravenosa con propofol para
cacin de tubos de ve ntilacin en el odo. Es necesaria anestesia induccin y mantenimiento de la anestesia en combinacin con
general para ese procedimiento quirrgico ambulatorio electivo remifentanilo, O 3) anestesia balanceada con uso de propofol
breve. Qu medicamento preanestsico debe admi nistrarse? para induccin, seguido por una combinacin de sevoflurano y
Cul de las tres tcnicas anestsicas usadas con mayor frecuen- xido ntrico para el mantenimiento de la anestesia?
El estado fi siolgico inducido por los anestsicos generales suele de anestesia vigilada (cap. 26) . Tales tcnicas proveen analgesia
incluir analgesia, amnesia, prdida del conocimiento, inhibicin intensa pero con conservacin de la capacidad del paciente de
sensorial y de reflejos auto nmicos, y relajacin del msculo mantener las vas acreas permeables y responder a las rdencs
estriado. El grado hasta el que cualquier agente anestesico indi- verbales. Para procedimientos quirrgicos ms extensos, la
vidual puede producir esos efectos depende del frmaco espec- anestesia a menudo incluye benzodiazepi nas preoperatorias, in-
fi co, dosis y situacin clnica. duccin de la anestesia con un frm aco intravenoso (p. ej ., tio-
Un f rmaco anestsico ideal ind uce una prdida suave y ni- pental o propofol) yel mantenimiento de la anestesia con u na
pida del conocimiento, en tanto permite una rec uperacin combinacin de agentes inhalados (p. ej., voltiles, xido nitro-
rpida despus de interrumpir su administracin. El frmaco so) e intravenosos (p. ej . propofol. analgsicos opioides).
tambin debe poscer un am plio margen de seguridad y ca recer
de efectos adversos. Cuando se administra como agente nico ,
ninguno de los anestsicos dis ponibles actualmente es capaz de TIPOS DE ANESTESIA GENERAL
lograr todos esos efectos deseables. La prctica moderna de la
Los frmacos anestsicos generales suelen administrarse por via
anestesiologa por lo ge neral incluye el uso de tcnicas de com-
intravenosa o por inhalacin. Durante muchos aos se utili z
binaci ones de frmacos intravenosos e inhalados (la llamada
anestesia inhalatoria para todos los tipos de proced imiento qui -
anestesia balanceada), que sacan ventaja de las propiedades fa-
rrgico . En fecha reciente, la anestesia intravenosa se ha conver-
vorables de cada agente, en tanto disminuyen al m ni mo sus
tido en la tcnica ms favorecida en todo el mundo.
reacciones adversas.
La seleccin de la tcnica anestsica varia de ac uerdo con el
tipo propuesto de intervencin d iagnstica, teraputica o qui-
r rgica. Para procedimientos quir rgicos superficiales menores
Anestsicos intravenosos
a menudo se administran sedantes orales o parenterales en com- Se utilizan diversas clases de frmacos intravenosos, solos o en
bi nacin con anestcsicos locales, 10 cual se denomina tcnicas combinacin con otros anestsicos y analgsicos, para alcanzar
423
424 SECCi N V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
CH3y N
7~
N
O C 2H S
,)
N
S=< eH- eH,- eH,- eH,
~ I
H O e H:)
el ~N
Tiopental
-/ F
r-N ~
e,H,oe~~ /I N
J CH(CH3)2 Midazolam
I ~OH el
~
-
6'
Etomldato
Propofol
C H{ CH:U2
eH,
o
Celamina
Anestsicos inhalados
el F H F H F
En la figura 25-2 se muestran las estructuras qum icas de los
I I I I I I anestsicos inhalados uctUillmente disponibles. Aquellos de uso
H- C- C- O- C-H F- C-C - Q- C- H
I I I I I I ms frecuent e sun ison urano, desflurano y sevofluran o. Estos
el F H F el F compuestos son lquidos voltiles que se preparan en aerosol
en sistemas de administracin especializados cvapori7.antes. El
Meloxlllurano Isollurano xido nitroso, un gas a temperatura y presin ambientales. con-
tina siendo un coadyuvan te importante para los agentes volti-
F les. Sin embargo. [as preocupaciones acerca de la contami nacin
F-e\ I
I
F /
H H
I
ambiental y su capacidad de aum entar la incidencia de nusea y
vmito posoperatorios han producido ~na disminucin signifi -
cativa de su uso.
C-Q - C-F
F H H
FI I
I I I
F- C- C- O- C- F
I I I
F-e I
I
H Anestesia balanceada
Aunque puede producirse anestesia general utilizando slo
agentes intravenosos o inhala torios, la anestesia modern por
F F F F
Oesflurano Sevoflu rano
lo general implica una combinacin de frmacos intravenosos
(p. ej., par.! induccin de anestesia ) e inhalados (para manteni-
FIGURA 252 Estructura qulmica de los anestsicos inhalados. miento de la anestesia). No obstan te, los anestsicos voltiles
CAPfTULO 25 Anestsicos generales 425
(p. ej., sevoflurano) tambin pueden administrarse para la in- centro vasomotor en el bulbo raqudeo, as como el centro
duccin de anestesia y los anestsicos intravenosos (como pro- respiratorio en el tallo cerebral _Si n apoyo circulatorio y res-
pofol) pueden administrarse en solucin para el mantenimiento piratorio, rpidamente ocurre la muerte.
de la misma. Los relajantes musculares por 10 comn se utilizan
Enla prctica anestsica clnica actual, los signos distintivos
para facilitar la intubacin traqueal y hacer ptimas las condi-
de cada una de las cuatro etapas descritas se vt'n obstnculizndos
cio nes quirrgicas durante la operacin (cap. 27). Los anestsi-
por el inicio ms rpido de accin de los anestsicos moder-
cos locales se administran con frecuencia por infIltracin hstica
nos intravenosos e inhalados (en comparacin con el ter) y el
y bloqueo nervioso perifrico para proveer analgesia periopera-
hecho de que la funcin ventilatoria del paciente a menudo se
laria (cap. 26). Adems, se usan potentes analgsicos opioides
controla durante la fase de induccin para acelerar el proceso.
y frmacos cardiovascwares (p. ej., bloqueadores ~, agonistas a 2 ,
Adems, la prctica dl' auministmr rnl'uicaml'IlLos prealll'~L0si
antagonistas de los conductos del calcio) para controlar las res-
cos as como Jnalgsicos opioides transoperatorios, relajan tes
puestas autonmicas transitorias ante estmulos quirrgicos no-
musculares y frmacos cardiovasculares, modif1ca los signos
civos (dolorosos).
clnicos de la anestesia. Pueden usarse frmacos anticolinrgi-
cos (p. ej., atropina y glucopirrolato) para disminuir las secrecio-
ETAPAS DE LA ANESTESIA nes orales y de las vas respiratorias y tratar la bradicardia; sin
embargo, tambin dilatan las pupilas. Los relajantes musculares
La descripcin acostumbrada de las diversas etapas de la anes- disminuyen el tono del msculo e impiden los movimienlo~
tesia (los llamados signos de Guedel) proviene de observaciones voluntarios, en tanto los analgsicos opioides ejercen efectos
de los efectos del ter dietlico inhalado, que tiene un inicio de depresores sobre la funcin respiratoria y la frecuencia cardia-
accin central lento por su elevada solubilidad en sangre. Utili- ca. El ndice ms confiable de que se ha alcanzado la etapa Ul
zando esos signos se pueden dividir los efectos anestsicos en el (p. ej., anestesia quirrgica) es la prdida de respuestas moto-
cerebro en cuatro etapas de profundidad creciente de depresin ras voluntarias y autonmicas ante estmulos nocivos (p. ej.,
del sistema nervioso central (SNC): contraccin del msculo trapecio) y el restablecimiento de un
1. Etapa de analgesia: al inicio, el paciente cxperimenta anal- patrn respiratorio regular. Se valora lo adecuado de la profun -
gesia sin amnesia. Despus, en la etapa 1, se producen analge- didad de la anestesia para un procedimiento quirrgico especi-
sia y amnesia. fico por la vigilancia de cambios en las respuestas respiratoria y
n. Etapa de excitacin: durante esta fase el paciente a menu- cardiovascular ante estmulos quirrgicos especficos, as como
do parece delirar y puede vocalizar, pero definitivamente cambios en los ndices cerebrales basados en el electroencefalo-
est amnsico. La respiracin es irregular tanto en volumen grama (EEG).
como en frecuencia y pueden ocurrir arqueo y vmito si se Si bien la vigilancia de los signos vitales sigue siendo el mto-
le estimula. Por esos motivos, se hacen esfuerzos por limitar do ms frecuente de valoracin de la profundidad de In anestesia
la duracin e intensidad de esta etapa ligera de la anestesia durante intervenciones quirrgicas, las tcnicas ms recientes a
mediante el aumento rpido en la concentracin del agente. menudo involucran mtodos de vigilancia de la funcin cere-
Esta etapa termina con el restablecimiento de la respiracin bral asistidos por computadora, con uso de ndices de actividad
regular. EEG. Estas tcnicas de vigilancia cerebral automtica hacen uso
III. Etapa de anestesia quirrgica: esta fase se inicia con la de ndices derivados de seales de EEG e incluyen el ndice bies-
reaparicin de la respiracin regular y se extiende hasta el pectral (BIS), los potenciales evocados auditivos (AEP), el ndice
cese completo de la respiracin espontnea (apnea). Se han del estado fsico (PSI), el ndice del estado cerebral (CSI) y la
descrito cuatro planos de la etapa III en trminos de cam- entropa de estado y respuesta (o irregularidad) de las formas de
bios en los movimientos oculares, reflejos oculares y tama - onda del EEG. La aplicacin de tcnicas de vigilancia cerebral ha
o pupilar, que pueden representar signos de profundidad mostrado disminuir el riesgo de conocimiento transoperatorio
creciente de la anestesia. (o recuerdo) y reducir las necesidades anestsicas, que contribu-
IV. Etapa de depresin bulbar: esta etapa profunda de la yen a una urgencia ms rpida (p. ej ., despertar) de la anestesia
anestesia incluye depresin intensa del SNC, que abarca al general.
ANESTSICOS INHALADOS - - - - - - -- - - -
Cott~mln De Inicio '1 recuperacin moderadamente rllpldos lU~iI E'~timulac.i6n c:ardiovasculal, aumento del riego sanguineo
cerebral y reacciones de urgencia que impactan en la recuperacin
EtOtJljd~\o R~pldo Inicio y recuperacin moderadamente rlipid~ Provee estabilidad ca rdio v a~cu l ar; produce disminucin de la
E'Steroidognesls y movimientos musculares involuntarios
F.ntJnilo Inicio '1 rauperacln lelllos; la nalo1(on .. estli di~ponibl<!: Opioide usado en liI ilne5tesia balancead '1 la sedacin con el
p.l11'l 5U r~r1i6n paciente desplen:o; produce analgl!sla notoria
Mlda2.olalll IniciO '1 recu peracin Irntos; se dispone de reversin con Usado en la anestesia balanceada y la sedacin con el paciente
flumezenil despierto; provee estabilidad ca rdlovascular y amnesia notoria
Propofol Rllpido inicio y re<uperacin Se US<! en la Induccin y parll el mmtenimiento; puede c:aUSilr
hipotemin; tiene accin antiemtica til
Tlnpr:l'\tal Riipido inido y r~cup~raci6n (dosis sbita. recuperacin Agente de Ind\lccin estMdar; ca l,lU dE' presin cardiovascular;
lenta despus dI:' su admlnlstr.:lcin en !olucI6n) evitese en presencia de partirlas
un :lncstsico Inhala torio necl:'saria p"r!\ proveer una profundi- fine la afinidad relativa de un anestsico por la sangre, en com -
dad de unestesia adecuad" requiere el transporte del anestsico paracin con la del gas inspirado. Los coeficientes de particin
desde elnire alveolar a la sangre y de sta al cerebro_ La velocidad de desflurano y xido ntrico, que son relativamente insolubles
a la que se alcanza la ,om:enlracin teraputica de un anestsi - en sangre, son en extremo bajos. Cuando un anestsico de baja
co en el cerebro depende principalmente de sus propiedades de solubilidad sangulnea se difund e desde el pulmn hacia la san-
solubilidad. ~u concenlmcin en el nire inspirado y el volumen gre arterial, se rcq uieren relativamente pocas molculas para
de ventilac in pulmonar, el riego sanguneo p ulmonar y el gra- aumentar su presin parcial y, por tanto, su tensin en sangre
diente de presin parcial entre las concenl racio nes de anestsi - arterial aumenta con rapidez (fig. 25-3, parte alta, xido nitroso).
cos tll sangre: arterial y venosa mixtll. Por el contrario. para los anestsicos con solubilidad moderada
a alta (p. ej., halotano, isoflurano), se d isuelven ms molculas
antes de que la presin parcial cambie de manera significativa y
A. Solub ilidad
la tensin del gas en sangre arterial aumenta con menor rapidez
Uno de los factores ms importantes que influyen en el transpor- (fig. 25-3, parte baja, halotano). Esta relacin inversa entre la
te de u n frmaco anestsico de los pulmones a la sangre arterial solubilidad en sangre de un anestsico y la velocidad de aumen-
es su caracterstica de solubilidad (cuadro 25 -2). El coeficiente to de su presin parcial en sangre arterial se ilust ra en la figura
de particin sangre:gas es un ndice til de la solubilidad y de- 25-4 . El xido nitroso, que posee poca solubilidad en sangre, al-
Jido nltrlco 0.47 1.1 >100 Ninguno Anestsico incompleto: inicio '1 recuperacin rJipidos
Desflurano 0.42 .., .., <O.OS% Poca voliltilidad; mal agente de induccin (sabor
amargo); ri pidil re<uperaCin
Sevoflurano 0.69 l.' 2.0 2-5% (ftuoruro) R~pido inicio de la recuperacin inestable: en sosa
dlclca
MetoMiflurano 12 2.0 0.16 >70% (fluQfurol Inicio '1 recuperacin muy lentos
'lo, coeficientes d~ pJrt ldOn {a 37'C) provi ~ roen d~ fuentel mltiple . e n la5 pub lk.c iones.
'la MAC es aq uella concentracin de a n est~sko que prochK. inmovilidad en SO% de 105 p3Ciem el expuestos a un estimu lo nocivo .
CAPITULO 25 Anestsic~ generales 4 27
Halotano
.'. .'
FIGURA 25-3 Porq u la Induccin de la anestesia es ms lenta con gases anestsicos ms solubles. En este esquema. la solubilidad en sangre
se representa por el tamao relativo del co mpartimien to sanguneo (a mayor solubilidad, ms g ra nde el compart imiento). Se senalan las presiones
pilrcia les relativas de los agentes en los compa rtimentos por el grado de llenado de cada uno. Para una concentracin o presin parcial determi nada
de los dos gases anestsicos en el aire inspirCldo, se necesita mucho ms tiempo para que la presin parcial en sangre delgas ms soluble (halotanol
aumente hasta la que hay en los alvo los. Pue sto que la co ncentracin del agente anestsico en el ce rebro no puede aum entar ms rpido que en
sang re, el inicio de la anestesia ser ms lento con el halo tano que con xido ntri co.
ca nza presiones parciales elevadas en sangre arterial rpidamen- en sangre arterial del anestsico con baja solubilidad sangunea
te, lo que a su vez produce un equilibrio con el cerebro e inido (p. ej. bajo coefi cien te de particin), pero puede aumentar de
rpidos de accin. Tambin es caracterstico del desflurano un manera significativa la presin parcial de agentes con solubi-
inicio ms veloz de la accin anestsica y en menor grado, del lidad moderada a alta en sangre (fig. 25-5) . Por ejemplo. una
sevoflurano, porque tales frmacos anestsicos voltiles ms re- cuadruplicacin de la tasa de ventilacin casi duplica la presin
cientes tienen coeficientes de particin sangre:gas menores que parcial de halotano en sangre arterial durante los primeros 10
los agentes usuales. min de administracin, pero aumenta la presin parcial de xi-
do ntrico por slo 15%. Por tanlO, la hiperventilacin aumenta
B. Concentracin del anestsico en el aire inspirado la velocidad de induccin de la anestesia con anestsicos inha-
La concentracin de un anestsico inhalatorio en la mezcla de lados. que normalmente tendra un inicio lento. La depresin
gases inspi rada tiene efectos di rectos sobre la presin parcial de la respiracin por los analgsicos opio ides hace ms lento el
mxima que puede alcanzarse en los alvolos y la velocidad de inicio de la aneslesia con agentes inhalados. a menos que la ven -
aumento de esa presin en la sangre arterial. Lo s aumentos en tilacin sea objeto de asistencia manual o mecnica.
la concentracin de anestsico inspirado aumentan la velocidad
de induccin de la anestesia por incremento de la velocidad y ' 00
transporte hacia la sangre de aCuerdo con la ley de Fick (cap. 1). ~~
t m
Se obtiene ventaja de este efecto en la prctica de anestesia con
;1 90
agentes inhalados que pOSeen solubilidad moderada en sangre
(p. ej ., entlurano, isotlurano y halotano). Por ejemplo, se puede ..
~.
Ce
-
80
70
xido nitroso
C. Ventilacin pulmonar
La velocidad de aumento de la presin parcial de gas anestsi-
"' O
10
'" 30
Tiempo (mln)
40 50
~ ~ 100
g~ 90
I Ve ntilac in (Uminulo )
~ 8 xido nitroso
Durante la fase de induccin de la anestesia (y la fase inicial
del periodo de man tenimiento), 105 tej idos que ejercen la mxi-
ma influencia sobre el gradiente arterioyenoso de concentracin
0 '=
del anestsico son aquellos con la perfusin ms elevada (p. ej.
-~ cerebro, corazn, hfgado, riones }' el lecho esplcnico). Esos
g>g 80 1-1 /' 2
~= tejidos reciben ms del 75% del gasto cardiaco en reposo. En el
C: ' 70
.e -
caso de los anestsicos voltiles con solubilidad relativamente
o[ ~ ~ ---- - -- - -- - alta en tejidos con perfusin elevada, la concentrncin en sangre
.0
.!.l c:
.~:Q
C~
60
50
,, /
,,
a
.. .. .... - Halota no
----- - -~
venosa al pri ncipio ser muy baja}' alcanza lentamente el equili
brio con la sangre arterial.
" "
~~ 40
~~
.~.!!!.. 30
,,
,, , , , ,
/'
-- Durante el mantenimiento de la anestesia con agentes inha-
lados el f rmaco contina transportndose entre varios tejidos
_2
~g 20 ,, / 2 a velocidades dependientes de la solubilidad del agente, el grao
diente de concentracin entre sangre}' tejidos}' el riego sangu-
CO
,
~~ 10 neo hstico. Aunque msculos y piel constituyen 50% de la masa
corporal total, los anestsicos se acumulan co n ms lentitud en
O
20 50
esos tejidos que en los altamente perfundidos (p, ej" cerebro)
10 30 40
porque reciben slo el 20% del gasto cardiaco en reposo. Aunque
TIempo (min) casi todos los agentes anestsicos son muy solubles en el tejido
FIGURA 25-5 Frecuencia yentilatoria y presin parcial de anestsicos
adiposo (grasa), la perfusin sangunea relativamente baja a esos
arteriales. El aumento de la yenti lacin (8 en comparacin con 2 Umin) tej idos retrasa In acumulacin y es poco probable que ocurra un
tiene un efecto mucho mayor sobre el equilibriOdel halotano que el equilibrio con casi todos los anestsicos durante un a operacin
~ i do nitroso, usual de 1 a 3 11 de duracin.
La duracin de la exposicin al anestsico tambin puede da lugar a un ter vinlico llamado "compuesto A", que put!-
tener efecto significa tivo en el tiempo de recuperacin, en cs- de producir dno ren al si se ahsorbe en altas concentraciont!S.
pecial en el caso de anestsicos ms solubles (p. ej., halotano (Vase el recUlulro: Realmente es necesa rio otro anl.':stsico in-
e isoflurano). La acumulacin de los anestsicos en msculo, halatorion $elel1ta por ciento del Illl.':toxiflurano que se absorbe
piel y grasa aumen ta con la exposicin prolongada (en especial se degrada por el higado, y los i(J1l.':~ fluoruro liberados pueden
en pacientes obesos) }' la presin parcial en sangre puede decli - producir nefrotoxicidad. En trminos del grado del metabo-
nar le ntamente durante la recuperacin, conforme se elimina lismo hepti co, el orden de los anestsicos inhalados es !lit!-
el anestsico de Jos tejidos en forma pausada. Aunque la recu - lo xiflurano > halotano > enflurano > sevotlurano > boll\lrUllO
peracin puede ser rpida incluso con Jos agentes ms solubles > desflurano > xido ntrico (cuadro 25-2), El xido nitroso 110
des pus de un periodo breve de exposicin, 13. recuperacin es presenta metabolismo en los tejidos humanos, Sin emburgo, IlIs
lenta despus de la admin istracin p rolongada de halotano o baclerias del tubo digestivo pueden fugme ntar la moll'culu del
isoflurano. xido nitroso.
La eliminacin de los anestsicos inhalados por los pulmo
nes es la principal va de eli minacin del cuerpo. Sin embrago,
el metabolismo hepti co tambin cOlltribuye a la eliminacin FARMACODINAMICA
de algunos anestsicos voltile-s. Por ejemplo, la eliminacin del
halotano du rante la recuperacin es ms rpida que la de enfIu-
Mecanismo de accin
rano, lo que no pod ra predeci rse a partir de sus solubilidades
res pectivas en los tejidos. Si n embargo, ms del 40% del halota- Los anestsicos inhalados y los intravenosns pueden dl.':primir
no inspirado se degrada durante un procedimiento anesh!s ico la actividad e~pontnea y evocaua ue llls neuronas en muchas
promedio, en tanto menos del 10% del cntlurano presenta ese regiones cerebrnles. Los concepto~ ms antiguos de los m~ca
proceso durante el mismo periodo. El metabolismo oxidativo nismos de ancst~sia sugeran interacciones in e~pecitlcas de
del halotano produce la formacin de cido tritluoroacctico y esos frm acos con la matriz lipdica de la membrana nerviosa
la liberacin de iones cloro y bromuro. Bajo COndiciones de baja (el llamado principio de Meyer-Overton), interacciones que se
presin parcial de oxgeno el halotano se degrada en el meta- consider llevaban a cambios secundarios en el fl ujo jnico. En
bolismo hasta en radical libre d orotrifluoroetilo, que es capaz fecha ms reciente se han acumulado pruebas que sugieren que
de reaccionar con componentes de la membrana heptica y en la modificacin de las corrientes inicas por los anestsicos
raras ocasiones ha causado hepatitis inducida por halotan o. El es resultado de in teracciones ms directas con componentes
isollurano y desflurano son los menos degradados de los anest- especficos de la membrana nerviosa. Los mecanismos inicos
sicos fluorados, con aparicin de slo concentraciones mnimas involucrados para d iferentes anestsicos pueden variar, pero
de cido tr ifluoroactico en la orina incluso despus de su admi - hay concen traciones clnicamente importantes que parecen in-
nistracin prolongada. volucrar interacciones con miembros de la familia de conductos
El metabolismo del enflurano y el sevoflurano produce la in icos controlados por ligando.
formacin del ion fluoruro. Sin embargo, a diferencia del metoxi- En el decenio previo se acumularon pruebas considerables de
flura no, un anestsico volt il de uso poco comn, el fluoruro que un efeclor molecular primario de los anestsicos generales
renal no alcanza ci fras txicas bajo circun stancias normales. es el conducto de cloro-receptor GABA A , un mediador impor-
Adems, el sevoflurano se degrada por contacto con el absor- tante de la transmisin sinptica inhibiloria. Los anestsicos in-
bente de d ixido de carbono en los aparatos de anestesia, lo que halados, barbitricos, benzodiazepinas, etomidato y el propafol,
Despus de su introduccin en 1956, el halotano era el estndar La anestesia se logra con rapidez y con suavidad con sevoflura-
de comparacin de los anestsicos inhalados. Sin embargo, el ini- no, y la recuperacin es ms rpida que con isoflurano. Sin embargo,
cio y la recuperacin de la accin de este anestsico eran lentos el sevofl urano es qumicamente inestable cuando se expone a ab-
en comparacin con los agentes intravenosos de uso frecuente sorbentes del dixido de carbono en los aparatos de anestesia, con
(p. ej., tiopental). Adems, su metabolismo heptico puede dar degradacin hasta a un compuesto oleflnico (flu orometil-2,2-difluo-
lugar a un compu esto reactivo que causa hepatitis vi nculada con rO- 1-[trifiuoromeriIJ ter vinlico, tambin conocido como compues-
halota no. to A) que es potencialmente nefrotxico. Adems, el sevoflurano es
los anestsicos voltiles ms recientes, desfiurano y sevoflura- degradado por el hgado con liberacin de iones fluoruro, lo que
no, tienen caractersticas fisicoqumkas (p. ej., bajo coeficiente de aumenta la preocupacin acerca de un posible dao renal.
particin sangre:gas) que son favorables para un inicio ms rpido El sevoflurano tiene casi las caracterlsticas de un agenle anest-
y duracin ms breve de sus acciones anestsicas en comparacin sico inhalado Ideal; sin embargo, un compuesto ms insoluble que
con soflurano y halotano. No obsta nte, ambos agentes ms re- carezca del sabor amargo del desflurano y tenga mayor establlidad
cientes tambin tienen ciertas limitaciones. La baja volatilidad del qumica que el sevofl urano pudiese ser una alternativa til de los
desflura no requiere el uso de un vaporizador calentado especiali- agentes inhalados actualmente disponibles. Uno de los posibles
zado y el sabor amargo del frmaco lleva a una incidencia alta de anestsicos inhalados nuevos que pudiesen perfeccionarse para
tos yefectos secundarios simpaticomimticos que lo hacen menos uso clnico en el futuro es el )(en6n. Sin embargo, el alto costo de
que ideal para la Induccin de la anestesia. este nuevo frmaco impide su uso en la prctica clnica sistemtica.
- ---
430 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
(acilitan la inhibicin mediada por GABA en los sitios recepto- ligando que puede fu ncionar como e(eClor para los anestsicos
res GABA A . Dichos receptores son sensibles a concentraciones inhalad os, y pud iese prod ucir abertura directa de condUcLos in-
clnicamente im portantes de los agentes anestsicos y muestran dependientemente de sus efectos facilitatorios sobre la un i n de
efectos estereoespecHcos aprop iad os en el caso de f rma cos neurotransmisores.
en enantimeros. El conducto del cloro del receptor de GABA A es La base neurofarmacolgica de los efectos en el SNC que
un ensamblaje pc nt am~rico de protenas derivadas de varias sub- caracterizan a las diversas etapas de la anestesia parece relacio-
clases polipeptdicas (cap. 22). Se requieren las combinaciones nada con la sensibilidad diferencial de neuronas o vas neuro-
de tres subunidades principales, a, p y y para las funcio nes fi - nales especificas para los frmacos anestsicos. Las neuronas
siolgicas r farmacolgicas normales. Los receptores GASA", en en la sustancia gelatinosa del asta dorsal de la mdula espinal
diferentes zonas de SNC contienen combinaciones de subuni- son muy sensibles incluso en con centraciones relativamente
dades, que les confieren propiedades farmaco lgicas diversas en bajas de frmacos anestsicos. La interaccin con neuronas en
cada subti po de receptor. Ambos anestsicos, los inhalados y los esa regin in terru mpe la transmisin sensorial en el haz espi-
intravenosos con propiedades sedantes e hipnticas, activan de notalmico, incluida la transmisin de estmulos nociceptivos
manera directa los receptores GABA", pero a co ncentraciones (dolo r). Esos efectos contribuyen a la analgesia de etapa I y la
bajas tambin pueden fac ilitar la accin del GABA de aumento sedacin leve o en el sujeto despie rto. Los efec tos desinhibito rios
de flujo de ion('s de cloro. En cambio, las benzodiazepinas que de los anestsicos generales (etapa 11) que ocurren con mayores
ca recen de propiedades anestsicas generales (p . ej., diazepam, concentraciones cerebrales son resultado de acciones neuro-
lorazepam) facilitan la accin del GABA pero no tienen accin nales complejas que incluyen el bloqueo de muchas neuronas
di rccta sobre los receptores GABA~ incluso en concentracio nes inhibitorias pequei'las, como las clulas de Golgi tipo 11, junto
cl('vadas, en au sencia de GABA. con la facilitacin paradjica de neurotr"nsmisores exci tadores.
Los estud ios de reconstitucin con clulas sometidas a trans- Ocurre depresin progresiva de las vas ascendentes en el siste-
fixi n y el uso de recepto res de GAllA . . quimricos y m utados ma reticular activador durante la elapa 111 de la anestesia; tam-
revelaron que las molculas de anestsico no interactan de bin se presenta la supresin de la actividad raquidea refleja, que
manera direct:l con el sit io de unin de GASA si no con ot ros contribuye a la relajacin muscular. Las neuronas en los centros
especficos en los dominios tra nsmembrana de las unidades respirator io y vaso motor del bulbo raq udeo son relativamente
C( ~' ~. Dos molculas especficas de aminocidos en los seg- insensibles a los efectos depresores de los anestsicos generales.
mentm 2 y 3 transmcmbrana de la subunidad <X 2 del receptor pero en concentracio nes altas su actividad se deprime}' Ueva al
(jA BAII , Ser270 y Ala29 1, son cTticos para impulsar la fll ncin colapso cardiorrespiratorio (etapa IV). An no se establece si la
del receptor CADA" por los anest'sicos voltiles. Una COilSC- variacin regional en las acciones anestsicas corresponde a va-
CIIencia de la inter.:tccin del isoOunlno con este dom inio es una riaciones region ales en la distribucin de subtipos de receptores
alteracin en el control de los conduClos inicos de cloro. Sin GA JiA A en el cerebro. L.1 sensibilidad diferencial de neuronas o
embargo, ocurren diferencias en los sitios de un in precisos de vlas neuronales especfi cas a los anestsicos pudiese reflejar sus
los anestsicos indiv iduales. Por ejemplo, es necesaria una mo- interacciones COI1 otras molculas en la fa milia de conductos ini-
lcula especfica d(' aspilrtato dentro dd s('gmento 2 transmem - cos rpidos controlados por ligando o bien podra n'presentar la
hralla de 1.1 subunidJd r.t 2 del ('ceptor GASA" para la actividad exi~tencia de otros efeClores moleculares que hasta ahora no ~
dd domidaro, pero no t.'S indispensable para la de oarbit ricos han identificado.
y propofoL
La cetom in:l, 1m an es L ~ico disociado (mico <.: on propit:dades
anestsicas Il O produce sus efectos por facilitaci n de las funcio - Caractersticas de dosis-repuesta:
es del receptor GAHA,\; ms bien su "ctividad en el SNC parece concepto de concentracin alveolar
relacionada con el antagonismo de la accin dd neurotransmi-
mrnima de anestsico y el continuo
sor exci tador, cido gluLmico, sobre el receptor del co ndllclo
N-mctil-p -lIspartlto (N MOA). EsLe receptor tambin puede ser de la depresin del SNC
un sitio efeclo r del xido nitroso. Los a nest~sicos inhalatorios (volliles) se transportan a los pul-
Adem6s de MI accin Sobre los conductos del cloro GAS A... mones en mezd as de gases donde es fileil medir}' con trolar las
.<:e ha comun.:ado que ciertm "nestsi<.:(lS B,-neraJes causan hiper- cOllcentraciones }' velocidades de fluj o. Sin embargo, las carac-
polari:t..1cin de la membnm a (p. ej., \l oa accin inhibitoria) a tersticas dl" dosis-respuesta de tales anestsicos son dificiles
trav,:~ dL' la act iv;"\cin de cumlul:tos de potasio, que son ubi- cuantificar. Si bien el logro de un estado anestsico depende de la
cuos en d $NC y algunos se vinculan con neuro transm isores, concentracin del frmaco en el cerebro (p. ej., en el sitio dl" su
incluidos lce!ilcolina, dnpami na, noradrcllalina y seroton ina. efecto), las cOllcentrdciones en el tejido cerebral obviamente son
En el .:t nlisis t:lcclrofi siolgico del Hujo jnico de membrana en imposibles de medir o"jo condiciones clnicas. Es ms, desde ti
clulas c\lhh'ada.~ se demostro que los anestsicos inhalados dis- punto de vista tico no puede determ inarse el extremo inft>-
minuyen la dUr(lcin de abertura de los conductos catinicos rior o supe rior de la curva de dosis respuesta gradual que define
"ctvados del rcceptor nicotinlc:o, una accin que disminuye el ('[ecto en el sistema nervioso central, porque co n concentra-
los efectos excit a cl ore.~ de la acctilcolina en las sinapsis colinr- ciones muy oajas de gases puede ocurrir percepcin de dolor_
g i ca~ . Cnsi tod o~ los anestsicos inh"l;;\tori05 inhiben las isofor - Co n concentraciones altas hay riesgo elevado de depresin car-
lilas del re<:eptor nicotnko de acetilcolina, en particular las que diovascular y respiratoria grave. No obstante, se puede lograr
contienen la subunidad <X4' aunque tales acciones no parecen un clculo til de la potencia de los anestsicos utilizando los
involucradas en las de in movilizacin. El receptor de glicina principios de dosis- respuesta cunti<.:a para los agentes inh ala-
sensible a la estricnina es otro conducto jn ico controlado por dos e intravenosos.
CA PTULO 25 Aneslsicos generales 43 1
Durante la anestesia inhalatoria, la presin parcial del anes- concentracin producen una profundidad de sedacin cada vez
tsico inhalado en el cerebro equivale a la pulmonar cuando se m,is in tensa. Con gradm profundos de ~dacin estos frmacos
alcanza en condiciones de equilibrio. Por tanto, a una profun- seda ntes-hipnticos producen un estado que simula la anestesia
didad dc anestesia determinada, los parmetros de la con cen- general. Las pendientes de sus curvas de dosis-respuesta pueden
tracin alveolar de diferentes anestsicos en equilibrio proveen variar incluso dentro de lu miSlUlI cla,l' J e frmacos. Por ejcm-
una compuracin de sus potencias relativas. La concentracin plu, el midawlam tiene una (luva de dosis-respuesta mucho ma~
de un anestsico voltil es el porcentaje de la mezcla de gases indillada que el diazepam; adems, los ba rbitricos, el etomidato
alveolares o la presin parcial del anestsico como porcentaje de y el propofol ti~nen todos curvas de dosis-respuesta con pen -
i60 mm Hg (presin atmosfrica al nhrel del mar). La concentm- d iente ms incl inada que las benzodiazepinas.
cin alveolar mnima de un anestsico (MAC) se defi ne como
la cOllcelltracin media que causa la inmovilidad de 50% de los
paciel1les con re$puesta ante IIn estmulo nocivo (p. ej., inc isin Efectos de los anestsicos inhalados
quirrgica). Por tanto, la MAC representa un punto (ED,J en sobre los rganos, aparatos y sistemas
una curva cuntica convencional de dosis-resp uesta (fig. 2-16) Y
se considera un parmetro subrogado de las necesidades anes- A. Efectos sobre el aparato cardlovascular
tsicas. El cuadro 25-2 muestra los valores de MAC de los anest- mhalotano, el desflurano, el t:1li1urallu, el st:voi1unmo )' el ISO
sicos inhalados, 10 que permite la comparacin de sus potencias flur.lno disminuyen la presin arterial media, en proporcion
relativas. 1::1 valor de MAC mayor de 100% para el xido nitro- di recta con su concentracion alveolar. Con el halotano y el ellflu -
so demuestra que es el anestsico inhaldo menos potente. A rano la presin arterial disminuida pa rece producto de un de-
una presi n baromtrica no rmal. un a presin parcial de xido cremento del gasto cardiaco, porque hay poca modificacion en
ntrico incluso de i60 mmHg (100% del gas inspirado), es toda- la resistencia vru;cular sistmica, a pt'sur de cambios notorios en los
\~ a menor que una MAC de 1; por tanto, debe complementarse lechos vasculares individuales (p. ej .. un aumento en el riego
con otros agentes para lograr una anestesia quirrgica completa sanguneo cerebral). En cambio, el isoflu rano, desflurallo }' sevo-
(vase ms adelante) . flurano tienen un efecto depresor sob re la presin arterial como
La dosis de gas anestsico que se administra puede manifes - resultad o de un decremento en la resistencia vascular sistmica,
tarse en mltiplus de la MAC. Una dosis de 1 MAC de cualquier con efecto mn imo sobre el g.1sto cn rd i.1CO.
anestsico impide el movimiento en respuesta a la incisin Los anestsicos inhalados call1uiuJlla frecuencia [udiaCl, }':l
quirrgica en 50% de los pacientes; sin embargo, los pacientes sea en forma directa por modificacin de la velocidaJ Je de,-
individuales pueden req uerir 0.5 a 1.5 MAC. Por desg racia la polarizacin del nudo sinusal o indirectamente por de.wiadn
),'IAC no da info rmacin acerca de la pendiente Cil la curva de del equilibrio de la actividad del sistema nervioso autnomo. Se
dosis- respuesta. Por lo general, la relacin de dosis-respuesta puede observar bradicardia con el uso de- halotano, tal vez debi -
de los anestsicos inhalatorios tiene una pendiente muy p ro- do a la estimulaci n vagal d irecta. Por el contra rio, el enfl urano
nunciada. Por tanto, ms del 93% de los pacien tes no respon- y el 5evoflurano tienen poco efecto, y tanto desflurano como
der a un est (mulo nocivo con 1.1 de MAC. isoflurano aumentan la frecuen cia cardiaca. En el caso del des-
La determinacin de los valores de MAC baj o condiciones flurano, la activacin simptica transitoria con elevacin de las
control adas ha permitido la cuantificacin de los efectos de di- concentraciones de catecolaminas p uede llevar a incrementos
versas variables de necesidades de anestesia. Por ejemplo, los notorios de la frec uencia cardiaca y de la presin arterial cuando
valores de MAC disminuyen en pacientes de edad avanzada )' se administra una alta cOllcentnlcin del gas.
en presencia de hipotermia, pero no se afect'\I1 mucho pare! g- Todos los anestsicos inhalados tienden a aumentar una pre-
nero, talla o peso. El uso crn ico de f rmacos de accin central, sin auricular derecha en forma relacionada con la dosis, lo que
el abuso de alcohol y el embarazo, aumentan las necesidades de refleja dep resin de la funci n miocrdica. En general, el enflu-
anestsicos. Es de particular importancia la presencia de frma- ra no y el halotano tienen mayor efecto depresor miocrdico que
cos coadyuvantes, que pueden cambiar de manera significativa el isoflumno y los anestsicos halogenados mas recientes, menos
el requerimiento de anestsicos. Cuando se administran frmacos solubles. Los anestsicos inhalados dismi nuyen el consumo de
intravenosos (p. ej., analgsicos opioides, simpaticolticos o se- oxgeno del miocardio principalmente por decremento de las
da ntes-hipnticos) como coadyuvantes de los anestsicos voltiles, variables que- controlan su demanda, como la presin arterial
la MAC disminuye en forma relacionada co n la dosis. En tales y la fuerza contrctil (cap. 12). Aunque prodllCe menos depre-
circunstancias debe disminuirse la concen tracin del anestsico sin que los anestsicos voltiles. se ha encontrado que el xido
inspirado. nitroso tambin deprime al miocardio de manera dependiente
Las concentraciones de MAC de los anestsicos inhalados de la dosis. Sin embargo, la administracin de oxido nitroso en
son aditivas. Por ejemplo, se puede usar xido nitroso (60 a 70%) combinacin con los anestsicos voltiles ms potentes (volti-
como gas acarreador que produce el 40% de una MAC, y dis- les inhalados) puede dism in uir al mn imo los efectos depresores
minuir asi las necesidades de anestsico, tanto voltil como in - cardiacos. a causa de un efecto de ahorro de anestsico.
travenoso. La adici n de oxido n itroso (presin parcial de 60%, Existen varios factores que influyen en los efectos card io-
MAC de 40%) a la MAC de 70% de un agente voltil dara un vascu lares de los anestsicos inhalados. La estimulacin qui-
total de 11 0% de una MAG, un valor suficiente para la anestesia rrgica, estado del volumen int ravascular, estado ventilatorio y
quirrgica en la mayora de los pacientcs. duracin de la anestesia modifican los efectos depresores car-
Los anestsicos intravenosos producen un continuo de depre- diovasculares de esos frmacos. La hipercapnia libera catecola-
sin del SNC similar, dependiente de la dosis. A bajas concen - minas, que atenan la dismin ucin de la p resin arterial. Como
traciones esos agentes p roducen ansilisis (p. ej., disminucin resultado, dicho decremento despus de 5 h de anestesia es menor
de la ansiedad) y grados leves de sedacin. Conforme aumenta la que despus de 1 h; sin embargo. el uso concomitante de bloquea-
432 SECCIN V ;rmacos que actan en el sistema nervioso central
dores ~ disminuye ese efecto adaptativo. El halotano, y en menor intracranC".l1 causada por un tumor cerebral o una lesin cefli-
grado el isoflura no, sensibilizan el m iocardio a las catecolaminas ca. Los aumentos del ri ego sanguneo cerebral inducidos por los
circulantes. Pueden ocurrir arritmias ventriculares en pacientes anestsicos voltiles incrementan el volumen sangu ineo cerebrol
con cardiopata que reciben frmacos simpaticom imticos o y, an ms, la presin intracraneal.
tienen concentracio nes circulantes altas de catecolaminas end- De los anestsicos inhalados, el xido nitroso es el que tie ne
ge nas (p . ej., pacientes con ansiedad, uso de anestsicos locales menor probabilidad de incrementa r el riego sanguineo cerebral.
, que contienen adrenalina, anestesia o analgesia transope ratoria
inadecuada y pacientes con feocromocitomas). Sin embargo, los
Todos 105 agentes halogen ados, a concentraciones bajas, tienen
efec.tos similares sobre el riego sanguneo cerebral. Sin embargo,
anestsicos inhalados menos solubles, sevofl urano y desflurano. a mayores concentracio nes el aumento del riego sanguneo ce-
tienen menos probabilidad de causar arrit mias. rebral es menor con los agentes menos solubles, como desAurano
y sevoflurano. Si el paciente es h iperventilado antes de que se
B. Efectos sobre el aparato respiratorio in icie el agente voltil puede disminuirse al mnimo el aumento
en la p resi n intracraneal.
Con excepcin del xido nitroso. todos Jos anestsicos inhalados
El halotano, isollurano y enflurano tienen efectos depresores
de uso actual causan disminucin del volumen de ventilacin similares en el EEG hasta dosis de 1 a 1. 5 MAC. Con dosis mayo-
pulmonar y aumento de la frecuencia respira toria, depend ientes res, los efectos irritantes cerebrales del enflurano pueden llevar a
de la dosis. Sin embrago, el aumento en la frecuencia respi rato- la aparicin de un patrn de espigas y ondas, as como a contrac-
ria es insuficiente para compensar el decremento de volumen, lo ciones musculares generalizadas leves (p. ej ., actividad m iocl-
que da como resultado d isminucin en la ventilacin por minu- niea). Sin embargo, no se ha visto que esa act ividad sim ilar a las
to. Todos los anestsicos voltiles son depresores resp iratorios, convulsiones tenga alguna consecuencia clnica adversa. La acti -
segn indica una menor re puesta ante mayores concen traciones vidad electroencefalogrfica similar a la convulsiva tam bin se ha
de dixido de carbono. El grado de dep resin ventilatoria vara desc rito despus de usa r el sevoflurano, pero no con el desflura -
entre los agentes voltiles, con isoflurano y cnflurano como los no. A unque el xido nitroso tiene una potencia anestsica mucho
que causan mayor depresin. Todos los anestsicos voltiles en meno r que los agentes voltiles, posee propiedades analgsicas
uso actual aumentan las concentraciones de Paco en reposo (la }' amnsicas cuando se utiliw solo o en combinaci n con otros
presin parcial de di xido de carbo no en sangre arterial). agentes co mo parte de una tcnica de anestesia balanceada.
Los anestsicos voltiles aumenlan el umbral de la apnea (ci-
fra de Paco, por debajo de la cual ocurre apn ea por falta de
estimulacin- respiratoria impulsada por el Ca,) y dismin uye n
D. Efectos sobre el rin
la res puesta ventilatoria ante la h ipoxia. Este ltimo efecto es en De acuerdo con su concentracin, 105 anestsicos voltiles dis-
especial importante, porque las concentraciones subanestskas minuyen la tasa de m tracin glomerular y el riego sanguneo
durante el perodo de re<:upenu:in tempnlOa pueden depri m ir renal. }' aumentan la fraccin de filtracin. Puesto que el riego
el aumento compensatorio normal de la ventilacin que ocurre sanguneo renal d isminuye durante la anestesia general a pesar
en est a do.~ dc hipoxia. l.o~ efectos depresores respiratorios de los de presiones de perfusin bien conservadas, o incluso aumen-
anest!iicos son compensados por la asistencia mecnica de la tadas (por una mayor resistencia vascular renal), esos frmacos
vcntilacin (o S\I control). Es ms, lo~ efectns depresores venti- pueden alterar la alta regulacin de flujo renal.
httorios de los anestsicos inhalados son contrarrestados por la
e.~timul acill quirrgica. E. Efectos sobre el hgado
I.o~ :mest~~ieos inhalados tambin deprimen la funcin mu- I.os anestsicos voltiles causan un decremento en el riego san-
coli!lr en las vas respi ratorias. As, la anestesia prolongada guneo heptico dependiente de la concentracin de J 5 a 45%
puede llevar a la acumulacin de 1110CO }' dc s pl1~ producir ate- con respecto a la cifra preinducci6 n (basal). A pesar de los cam-
lectasl"s e in fecciones re.~pira torjas posnperato rias. Sin em bargo, bios transoper:u orios transitorios en las pruebas de funcin he-
los Iillcslesko s voltHl's pOSl'c:n grados variables de propiedades ptica, son rafOs sus cambios permanen tes, excepto despucs de
de brollcod ilatJCln, un efecto ti! en el trat;\miento de las crisis exposiciones repetidas al halotano.
asmticas y JIS sihilancias act ivas. La accin brOllcodilatadora
d,d halotano }' ~l s{'voAmano 10~ hace los agentes ide<lles para
F. Efectos sobre el msculo liso uterino
la induccin de la :lIlt"stesiOl en pacil'ntcs con prob lcm l ~ subya-
centes d>: vas rl'spiralorias (p. ej., asma, bronquitis, enfermedad El xido nitroso parece tener poco efecto sobre la musculatura
pUlmOll<lf obstrt1 ctiva crnica). La irritacin de las vlas respira- uterina. No obstante, los anestsicos halogenados son relajantes
torias que pud iesl' provocar tos o contencin de la respiracin musculares uterinos potentes y producen ese efecto en una for -
rara vez ~ un prnhlcma (.:OH el halotano () el sevollurano. Sin cm- ma de pen diente de la concentracin. Ese efecto farmacolgico
hargo, 1\) all1<1rgo del de,dlu.rano hace a ese agente menos adecua- se puede usar con ventaja cuando se requiere relajacin uterina
do para la induccin de la anestesia, a pesar de su bajo coefi ciente profunda parn una manipulacin fetal intrauterina o la extracci n
d;- partid" ~angre:gls. man ual de una placenta retenida durante el parto. Sin embargo,
tambin puede causar aumento de la hemorragia uterina.
otros tipos de estrs quirrgico, ms que con la toxicidad de los (cuadro 16 -4). La hipertermia maligna es una causa poco co-
anestsicos voltiles. Sin embargo, un pequeo subgrupo de in- mn, pero importante, de morbilidad y mortalidad anestsica.
dividuos que antes se expuso al halotano puede presentar hepa- La anomalia bioqlli1l1ica especfiCil. es 11n aumerlto de la con -
titis potencialmente grave. La incidencia de la hepatotoxicidad centracin de calcio libre en las clulas del mscu lo estriado .
grave despus de la exposicin al halotano se encuentra dentro El tratamiento incluye la adlllinistri1cin de dantroleno (p<l.ra
de los lmites de lIDO en 20 000 a 35 000. Los pacientes con ohe- disminuir la liberacin de calcio desde el retculo sal"copls-
sidad que han tenido ms de una exposicin al halotano durante mico) y medidas apropi<l.das p<l.ra disminuir la temperatura
un intervalo breve pueden ser los ms susceptibles. No hay un corporal y restablecer el equilibrio de electrlitos yel acido-
tratamiento especfico para la hepatitis por halotano y, por tun- bsico (cap. 27).
to, finalmente puede ser necesario el trasplante de hgado en los La susceptihilidad a la hipertermia maligna SI: caractl:ri:ta por
casos de muyor gravedad. heterogeneidad gentica y se han iumlificudo varias miopabas
Los mecanismos subyacentes de la hepatoloxicidad por ha- clnicas predisponentes. Se ha vinculado con mutacionlO s en lo~
la tano siguen sin definirse, pero en estudios en animales se ha loci genticos correspondientes al receptor de rianodina del
involucrado la formacin de melabolitos reactivos que causan msculo estriado (RyRl), el condl1cto de emisin de calcio en
dao hepatocelular directo (p. ej., radicales libres) o inician res- el retculo sarcoplsmico. L1S mutaciones en el gen RyRl se he-
puestas de mediacin inmunitaria. Con respecto a los ltimos reuan como caracterstica wtosmica dominante mendel iana.
mecanismos, el suero de los pacientes con hepatitis por halotano Otros loci cromosmicos para la suscC].JlibiliclarJ a la hiperterm ii1
contiene unu variedad de autoanticuerpos contra protenas he- maligna incll1}'en alelos mutantes del gl:i1 qulO codifica la sul.lUui-
pt icas. Las protenas trifluoroacetiladas (TFA) en el hgado po- dad a l del conducto del calcio dependiente de voltaj l: de tipo L,
dran formarse en el hepatocito durunte la biotransformacin del sensible a In rJihidropiridina, del msculo estriado humano. Sin
halotano por enzimas del metabolismo heptico de f rmacos. Es embargo, los loci genticos a la fecha no t.:nlribuyell con ms
interesante que las protenas TFA tambin se hayan identificado del 50% de los individuos susceptibles a la hipertermia. Consi -
en el suero de pacientes que nopresentaron hepatitis de~pus de derando el grado de heterogeneidad gentica e~ pfl:maluro usar
la anestesia por halotano. pruebas genticas como mtodo de deteccin de la susceptihi -
lidad a la hipertermia maligna. En la actualidad la pruebu ms
B. Nefrotoxicidad confiable para establecer dicha susceptibilidad es la de contrac-
El metabolismo de metoxiflurano, enflurano y sevoflurano lle- tura in vitro ante cafena -halotano, utilizando tejido de biopsia
va a la formacin de iones fluoruro y esto ha hecho surgir in- de msculo estrado.
terrogantes acerca de la nefrotoxicidad potencial de esos tres
agentes voltiles. Se han observado cambios en la capacidad de D. Toxicidad crnica
concentracin renal con la exposicin prolongada a metoxiflu- 1, Mu tagenicidad. Bajo condiciones normales, los anestsi -
rano y enflurano, no as a sevoflurano. Las diferencias entre los cos inhalados (incluido el xido nitroso) no son mutgenos o
agentes pueden relacionarse con el hecho de que el meloxiflu -
carcingenos para los pacientes.
rano y el en fl urano (pero no el sevoflurano) son degradados en
parte por enzimas renales (p. ej., ligasa P) , con generacin de 2, Carcinogenicidad. Los estudios epidemiolgicos sugirie -
iones fluoruro dentro del rn. La fragmentacin del sevoflu - ron un aumento en la tasa de cncer en el personal de quirfano
rano por las sustancias absorbentes del dixido de carbono en expuesto u concentraciones mnimas de agentes anestsicos.
aparatos de anestesia lleva a la formacin de un haloalqueno, Sin embargo, ningn estudio ha demostrado una relacin cau -
el compuesto A, que es degradado por la ligasa B renal para sal entre anestsicos y cncer. Muchos otros factores pudiesen
formar tioacilhalida y causa necrosis tubular renal proximal contribuir a los resultados positivos cuestionables observados
cuando se administra a ratas. Sin embargo, no hay informes despus de una revisin cuidadosa de los datos epidemiolgicos.
de lesin renal en seres humanos que recibieron anestesia con La mayor parte de los quirfanos cuenta ahora con sistemas de
sevoflurano. Es ms, las dosis anestsicas no parecen cambiar recuperacin para retirar las concentraciones mnimas de anes-
los marcadores estndar de la funcin renal. La disfuncin re- ts icos liberados de los aparatos.
nal despus del uso de metoxiflurano es producto del fluoruro
3, Efectos en los rganos reproductivos. El hallazgo ms con-
inorgnico liberado durante el metabolismo extenso de este
anestsico por enzimas hepticas y renales. Como resultado, el sistente comunicado en encuestas realizadas para determinar el
metoxiflurano, aunque un se encuentra disponible, ya no se xito reproductivo de las mujeres que laboran en el qui rfano ha
usa en la prctica clnica. sido una incidencia cuestionablemente ms alta que la esperada
de prdidas gestacionales. Sin embrago, hay varios problemas en
la interpretacin de esos estudios.
C. Hipertermia maligna El vnculo de un problema obsttrico con la ciruga y la anes-
La hi perterm ia maligna es un trastorno gentico autosmico tesia en embarazadas tambin es una consideracin importan -
dominante del msculo estriado que ocurre en individuos sns - te. En Estados Unidos, cada ao se someten al menos 50 000
ceptibles sometidos a anestesia gene ral con agentes voltiles y embarazadas a anestesia e intervencin quirrgica por indica -
relajantes musculares (p. ej., succinilcolina). El sndrome de ciones no relacionadas con la gestacin. El riesgo de aborto es
hipertermia maligna consta del inicio rpido de taqnicardia claramente mayor despus de esa experiencia. No es obvio, sin
e hipertensin, rigidez muscular inte nsa, hipertermia, hiper- embargo, si la enfe rmedad subyacente, intervencin quirrgica,
caliemia y desequilibrio acidobsico con acidosis, que siguen anestesia, o una combi nacin de esos factores, es la causa del
a la exposicin a uno o ms de los agentes desencadenan tes mayor riesgo.
434 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
4. Hematotoxicidad. La exposicin prolongada al xido ni- (en especial desflurano y sevoflurano) ha aumentado duran te
troso disminuye la actividad de la sin tasa de metionina y, en teo- el ltimo decenio, conforme se hacen ms procedimientos qui-
ria, puede causar anemia megaloblstica, un riesgo ocupacional rrgicos ambulatorios (<<de corta estancia"). Los coeficientes
potencial para el personal que labora en zonas quirrgicas den- sangre:gas bajos de desflurano y sevoflurano permiten una recu-
tales mal ventiladas. peracin ms rpida y causan menos efectos adversos posope-
ratodos que el halotano, el enflurano y el isotlurano. Aunque el
halotano an se utiliza en la anestesia peditrica, el sevoflurano
Uso clnico de los anestsicos inhalatorios
se utiliza con mayor frecuencia en ese contexto. Como se indic
Los anestsicos voltiles rara vez se usan como agente nico antes, el xido nitroso carece de la potencia suficiente para produ-
para la induccin y el mantenimiento de la anestesia, excepto en cir anestesia quirrgica por s mismo y, por tanto, se usa junto
nirlos. Con mxima frecuencia se combinan con agentes intra- con anestsicos voltiles o intravenosos para producir un estado
venosos como parte de una tcnica de anestesia balanceada. En de anestesia general equilibrada. A pesar de las ventajas obvias de
Estados Unidos, de los anestsicos inhalados, los utilizados con los anestsicos inhala torios menos solubles, hay motivos para
mayor frecuencia son el xido nitroso, desflurano, sevoflurano creer que pudiesen perfeccionarse algunos mejores (vase el re-
e isoflurano. La utilizacin de anestsicos voltiles menos solubles cuadro: Realmente es necesario otro anestsico inhalatorio?)
_ ANESTSICOS INTRAVENOSOS _ _ _ o
En los ltimos dos decenios ha habido un uso creciente de los induccin de anestesia. El tiamilal es casi idntico al tiopental
anestsicos intravenosos, ya sea como coadyuvantes de la anes- desde el punto de vista estructural y tiene el mismo perfil de far-
tesia inhalada o en tcnicas que no incluyen ningn anestsi- macocintica y [armacodinmica.
co inhalatodo (p. ej., anestesia intravenosa total). En el cuadro Despus de una inyeccin intravenosa sbita, el tiopental
25-1 se resumen las propiedades de algunos de los anestsicos cruza con rapidez la barrera hematoenceflica y si se administra
intravenosos de uso ms frecuente . A diferencia de los anest- en dosis suficiente, produce prdida del estado de vigilia en un
sicos inhalados, los agentes intravenosos no requieren equipo ciclo de circulacin. Ocurren efectos similares con el barbitri-
especializado de evaporacin para su administracin o recursos co de accin ms breve, metohexital. Con ambos barb itricos
para la eliminacin de los gases exhalados. Los frmacos intra- ocurre equilibrio plasma:cerebro rpidamente 1 min) a causa
venosos, como tiopental, metohexital, etomidato, cetamina y de su elevada Iiposolubilidad. El tiopental se difunde con rapi-
propofol tienen un inicio de accin anestsica ms rpido que dez fuera del cerebro y de otros tejidos altamente vasculares y
casi todos los agentes inhalatorios rpidos (p. ej ., destlurano y se distribuye en msculo y grasa (fig. 25-6). Por su rpido retiro
sevoflurano). Por tanto, los agentes intravenosos suelen usarse del tejido cerebral, una dosis nica de tiopental produce slo un
para la induccin de anestesia general. periodo breve de prdida del conocimiento. Este frmaco se de-
La recuperacin por lo general es rpida con casi todos los grada a la velocidad de slo 12 a 16% por hora en seres humanos
frmacos inlravenosos para permitir su u~o en procedimientos despus de una dosis nica, y menos de 1% de la dosis adminis-
quirrgicos ambulatorios breves (externos). En el caso del pro- trada se excreta sin cambios por el rin.
poro!, los tiempos de n:cupcracin son similares a los observados En grandes cantidades (o por administracin continua en so-
mn sfvoflnrano y desflurano. Si bien casi todos los anestsicos lUcin), el tiopental produce decremento de la presin arterial
intruvenosos carecen de propiedades antinociceptivas (analg- dependienle de la dosis, el volumen sistlico y el gasto cardiaco.
sicas), su potencia es adecuada para procedimientos quirrgi -
LOS .';nperflciales breves cuando se combinan con xido nitroso,
anestesicos locales, o ambos. El uso coadyuvante de opioides 100 I ,
potentes (p. ej ., fentanilo, sufenttlllilo o remifentunilo; captulo ,
\ Sangre
\ Tej idos magros
31) contribuye a la mejor estabilidad cardiovascular, mayor se- 80
dacin y analgesia perioperatorias. Sin embargo, los compuestos o
o Cerebro
opioidt:s tambin incrementan los efectos depresores ventilato- u y vsceras
ros }; los agenres intravenosos y la emesis posoperatoria. Las ,
~
u
60
henwdia7.epin~s (p. ej., mida7.olam, diazepam) tienen un inicio
o
y recuperacin ms lentos que los barbitricos o el propofol y fo 40 ,,
rara ve:.: st: utilizan para la induccin de anestesia. Sin embargo,
~'~:"
- 1
~
la admini~tracin preancst'sica de benzodiazepinas (p. ej ., mi - &
dazolurn) ~e p\lede usar para proveer ansilisis, sedacin y amne-
sia, cuando se udministra (.;Omo parte de una tcnica inhalatoria
intravenosa o anestsica equilibrada.
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0.125 0.5 1 4 16 64 256
Tiempo (min)
BARBITORICOS
FIGURA 25~6 Red istribucin del t iopenta l despus de una
La farmacologa general de los barbitricos se revisa en el cap- administracin intravenosa sbita. Obsrvese que el eje del tiempo
tulo 22. El tiopental es un barbitrico de uso frecuente para la no es lineal.
CAPTULO 25 Anestsicos generales 435
Esos efectos hemodinmicos se deben principalmente a la ac- de dosis-respuesta de pendiente ms pro nunciada que las otras
cin dep resora miocrdica y la mayor capacitancia venosa; hay benwdiazepinas disponibles.
pocos cambios en la resistencia perifrica total. El tiopental es El antago nista de las benzodiazepinas, flumazenil, se puede
tambin un depresor respiratorio potente que causa apnea tran- utilizar para acderar la recuperacin cuando se administran dosis
sitoria y disminuye la sen sibilidad del centro respiratorio bulbar excesivas de bcnzodiazepinas il1tra\'ell0sa,~ (en especial (;TI pa-
a) dixido de carbo no. cientes al10sos). No obstante. es menos predecible la reversin
de 13 depresin re.~pi ratoria inducida por las benw diazepinas.
El metabolismo y el consumo de oxgeno cerebrales dismi-
n uyen despus de la administracin de un barbitrico en pro- La duracin de acci n corta 90 lllin) cid flum ar.enil puede
,
porcin con el grado de depresin cerebral. El riego sanguneo requerir 111 ltip!e~ dosis para evitar rec u rr~ llcia s de los efectos
cerebral tambin se reduce. pero menos q ue el consumo de oxi- depresores del SNC de las benzodiazcpinas de acd o n ms pro-
geno. Como la presin intracraneal y el volumen sanguneo no longada (p. ej., lorazepam, diazepam).
aumentan (a diferencia de Jos anestsicos voJatil esl, el tiopen tal
es un rrmaco d eseable pa ra pacientes con edema cerebral (p.
ej . traumatismo ceflico, tumores cereb rales). El metohcxilal ANALG~SICOS OPIOIDES
puede causar actividad excitadora central (p. cj n miodollas)
}' es til para procedimiento s neuroquirrgicos q ue incluyen SI: han usado doss ;tItas de analgsicos opioides en combinacin
ablacin de focos convulsivos. Sin emba rgo. tambin tiene acti- con grandes dosis d(.' ocnzod ia7,epinas para alcanzar un estado
dad anticonvulsiva y es el frmaco ideal para proveer aneste- de anesle~ia genera l, en particular en p ar.:i~ntcs sometidos a In-
sia a pacientes que se someten a tratamiento electroconvul sivo tervenciones quirrgicas card!clls u ot r:l5 operaciones mayur~' s ,
(ECT). Dada su eliminacin ms di pida. el metohexital tam - cuando su reserva circulatori" es limitada. Aum.ue la lllortl n3
bin se prefiere con res pecto al tiopental para procedimientos intravenosa (1 a 3 mgJkg) se us hace muchos aos, los opioicles
amb ulato rios breves. de alta potencia, fentanilo ( 1OO/ISO ~g/kg) y sufentani lo (0.2S a
Los barbitricos d isminuyen el riego sanguneo heptico y la 0.5 .glkg IV) se han utilizado en fechas !1la.~ recien tes en tales
tasa de filtraci n glomerular. pero esos f rmacos no producen pacientes (cuadro 3 1-2). Asimismo, ho}'tn dia, el rcmifentanilo.
erectos adversos sobre l:l fun cin heptica o renal. Los barbitu- un opioide potente dio: accin muy corta, se ha usado para d ism i
ricos pueden exacerbar la porfida intermitcnte aguda por p ro- l1 uir al mnimo la dep resin ventilatoria residual.
d uccin de la ind ucci n de la sintasa de cido 3minolevuHnico A pesar del uso de dosis alms de opioides polen te:. para pro-
(I heptico (ALA) (cap. 22). En raras ocasiones el tiopental ha cedimientos quirrgicos cardiovasculares mayores, p uede h3-
precipitado crisis de porf'iria cuando se administra como agente ber recuperacin del conocimiento durante la anestesia y un
de induccin en pacientes susceptibles. recuerdo posoperatorio desagradable. Es ms, las dosis altas de
opioides durante la intervencin quir rgica pueden causar rigi
dez de la pared torcica (}' larngea). y alterar de manera aguda
BENZODIAZEPINAS la ventilacin e incrementar las necesidades posoperatorias de
opioides por la aparicin de tolerancia aguda. Finalmente. estu-
Diazepam, 10ra7.epam y midazolam se utilizan como medicamen-
dios recientes sugie ren que el uso de tcnicas anestsicas basadas
tos preancstsicos Ocomo coadyuvantes du rante procedimientos
qui r rgicos reali zados bajo anestesia locaL Co mo resultado de en opioides a dosi s altas (con respecto a los de dosis baja). se
sus propiedades sedantes, ansiolticas y amnsicas y su capaci- puede vincul"r con mayor morbilidad posoperatoria (p. ej . sos-
dad para controlar la agitacin aguda, estos compuestos se con - tn ventilatorio prolongado. complicaciones gastrointestinales y
sideran ideales para la premedicaci n. (La fa rmacologa bsica veSicales) e incluso con aumento en la mortalidad despus de
de las benzod iazepinas se revisa en el captulo 22.) El diazepam operaciones cardiacas. Por tanto. se han utilizado dosis meno res
y ellorazepam no son hidrosolubles y su uso intrawnoso re- de fentanilo y sufenta nilo como coadyuvantes de los anestsicos
quiere vehcu los no acuosos. que causan dolor e irritacin local. intravenosos e inhalados para proveer analgesia perioperato ria.
El midawlam es hidrosoluble y se trata de la benwdiazepina El alfentanilo y el remifentanilo, de accin ms breve, se han
idea) para administracin parenteral. Es importante que el fr- administrado como agentes de co ind uccin con los anestsicos
maco se torne liposoluble en un pH fisiolgico}' pueda atrave- hi pnticos-sedantes intravenosos, porque tienen inicio rpido
sar con facilidad la barrera hematoenceflica para producir sus de accin. El remifentanilo se fragmenta con rapidez por este-
efectos centrales. rasas en la sangre (no la colinesterasa plasm tica) }' tej idos
En comparacin con los barbit ricos intravenosos y el pro- musculares. lo que contribuye a u na recuperaci n muy r pida
pofo!' las benzodiazepinas producen un inicio ms lento de.los de sus efectos opioides. El metabolism o del rernife ntanilo no
efectos depreso res del SNC. que alcanzan una meseta a una pro- est sujeto a variabilid ad gentica y el fr maco no interfiere con
fundidad de sedacin que es inadecuada para la anestesia quirr- la eliminacin de otros compuestos degradados por la colneste-
gica. Utilizando grandes dosis de benzodiazepinas para alcan- rasa plasmtica (p. ej., es molol, mivacurio o succini1colina). Los
zar la sedacin profunda se prolonga el periodo o recuperacin analgsicos opioides tambin pueden administrarse a dosis muy
posanestsica y se puede producir alta incidencia de amnesia bajas por las vas de administraci n epidural }' subaracnoidea
antergrada. Como posee propiedades sedantes- ansiolticas y (raqudea) para producir analgesia posoperatoda. El fentanilo y
causa una elevada incidencia de amnesia (>50%), el mid3Zo1arn el droperidol (una b utirofenona relacionada con el haloperidol)
a menudo se administra por va ntravenosa antes de q ue los administrados juntos producen an algesia y amnesia, y en com-
pacientes entren al quirfano; tiene un inicio ms rpido y una binacin co n xido nitroso proveen un estado referido como
vida media de eliminacin ms breve (2 a 4 h) as como una curva neuroleptoanestesia.
436 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
[)eJ(med. tomidin l
Paren teraL 100 ~g/ml para administracin IV en solIKin
Metoh exltal
Parenteral: 0.5, 2.5, 5 ti m polvo parJ. reconstitocin de so]ocin inyectable
Dlazllpam Me toxiflurano
Oral: tabletas de 2, 5, 10 m!!; soludn de 1 mglml y S mglrnl Liqui do: 15, 125 mI para inh alaci6n
Oral: comprimi dos de li ~ raci6n prolongada: 15 mg Midazolam
Rectal: 2.5 , 10,20 mg en gel Parent eral: 1.5 m glm l par a in )'ecci6n en fra scos mpula de 1. 2. 5 Y
Parenteral; 5 mg/ml para inyeccin 10m l
Oroperldol Oral: 2 m gJ ml en jarabe para nios
Parenteral: 2.5 rnglml para inyeccin IV o 1M xido nitroso (gas, surtido en tanques azules)
Enflurano Propafo l
Liquido: 125.250 mlma nlu laci n Parenleral: 10 mg/m l para inreccinlV
Etomidillto Se \loflurano
PaTenternl: 2 mglml para inyeccin Liquido: 250 mi para inhalacin
Fospropofol riope ntal
Parmleral: 35 mg/m l en frasco mpula de 30 mI Parenteral: pol\'o para reconstituci6n, 20, 25 mglml para In)'ecci6n IV
Ha lo ta no
Lqu ido; 125.250 mi pilra inhalacin
Anestsicos locales
Bertram G. Katzung, MD, PhD
YPau) F. White, PhD, MD
CASO CLNICO
Vna m ujer de 25 aos es llevada por la polica a un departamen - con material de sutura. Qu an('stcsico local Sl'ra adecuado
to de urgen cias con una herida superficial en la cara de 5 cm para ese procedimi ento relativamente breve, en tina regi n
despues de una pelea call ejera. Su herida an estaba sangrando dond e eS dese,lble un blle ll res ultado esttico? Es apropiado
pero parece limp ia. Despus del lavado y la aplicacin de pre- usar un vasoconstrictor?
sin, la hemorragia se detiene y se planea el cierre de la herida
La percepcin de dolor, llamada nocicepcin, puede ser dismi- aos. Despus. se introdujeron nuevos anestsicos locales con el
nuida o impedida por frmacos que actan en la periferia, asi fi n de disminu ir al mnimo la toxicidad card iaca y la irritacin
como analgsicos de accin cent ral y anestsicos generales hstica local, sistmica y d el SNC, y alcanzar un inicio ms rpi-
(como se revi sa en el captulo 25), es mediada por receptores de do y una duracin ms prolongada de accin. Lfgren sinteti z
las terminacio nes nen'iosas en tejidos perifricos y transmitida la lidocana en 1943, que an se usa con m ucha frecuencia como
al sistema nervioso central (SNC) por fibras aferentes primarias anestsico local.
con relevo en fibras aferentes secundarias en d irecc in del cere- El perfeccionamiento de nuevos frmacos contina porque
bro. La transmisi n puede dismin uirse po r fr macos que actan es relativamente fc il sintetizar sustancias qumicas con p rop ie-
sobre d iferentes receptores de neurotra nsm isores o evitarse por dades anestsicas locales. Por desgracia, es difcil dism inu ir la
completo por el bloqueo de los conductos del sodio n ecesarios toxicidad de esos compuestos porque los efectos secundarios
para la co nduccin en axones de neu ro nas aferentes dentro o frecuentes de los anestsicos locales representan extensiones de
fuera de la colu mna vertebral (fig. 26- 1). sus efectos teraputicos.
Los anestsicos locaJes bloquean de manera eficaz y reversible Las nuevas investigaciones de los mecanismos de la toxicidad
la conduccin de impulsos por axones nerviosos y otras mem- raqudea y cardiaca inducida por los anestsicos locales y la iden-
branas excitables que usan conductos de sodio como medio pri- tificaci n de receptores alternat ivos para la analgesia raq ufdea
mario de generacin del potencia l de accin, p. ej., msculo car- (p. ej., receptores de opioides, adrcnorreceptores a2 , receptores
diaco. En la clfnica, los anestsicos locales se usan para bloquear NMDA, conductos del calcio de tipo !\ y receptores de adeno-
la percepcin de dolor desde regiones especifi cas del cuerpo, o sina) sugieren que puede ser posible obtener frmacos ms se-
los impulsos simpticos vasoconstrictores hacia ellos. Niemann guros en el futuro. Para extende r la duracin de la acci n de un
aisl en 1860 el primer anestsico local, la cocana, que Koller ' n- anestsico local estn en proceso d iversos sistemas novedosos
trodujo en 1884 como anestsico tpico oftl mico en la prctica de ad mi nistraci n (p. ej., polmeros, Iiposomas y suspensio nes).
clnica. A pesar del hecho de que su uso crnico se vinculaba con Una preparacin liposm ica multivesicular de bupivacana, que
depende ncia psicolgica (adiCcin), la cocana se us en clnica est en etapas avanzadas de desarrollo cln ico, puede produci r
porque fue el nico frmaco anestsico local disponi ble du rante un efecto anestsico local que du ra hasta 72 h. Tambin se han
30 aos. En un intento por mejorar las propiedades clnicas de introducido con xito a la prctica clnica los sistemas de ad-
la cocana, Einhorn sintetiz en 1905 la procana, que se convir- ministracin de anestsicos locales transdrmicos para proveer
ti en el anestsico local predominante durante los siguientes 50 analgesia tpica.
439
440 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
Conductos
do sodio
Calor
Nociceptor aferente
primario perifrico
,inal
Al cerebro
Neurona aferente
secundaria
~IGURA 215- ' Esquema de una neurona aferente primaria mediador~ de dolor, su sinapsls con una ~ferente secundaria en la mdula es pinal y
los Slllos para el control d@ldolor lOCllt Nosemuesrraelcuerpodelaneurona aferente primaria. Se reconocen al menos tres nociceptores: receptores
para cido, lesin y calor. la term inacin nerviosa tambin posee receptores de oploides, que pueden inhibir la generacin del potencial de accin.
El al/M t iene conductos de sodio y potasio (no se muestr<ml, que son indispenr.ables pdra la propagacin del potencial de accin. ~ transmisin
sinptlca Implica la libera cin de sustancia p, un nl'uropptido (NP) y gl utamato, asl como la activacin de sus receptores en la neu ro na secundaria.
los adre norre c epto re ~ al y los rece ptores de o plo ldes regul an el proceso de transmisin.
CUADRO 26' Estructura y propiedades de algunos anestsicos locales de tipo _ster y amida'
~ste res
Q-L 4'"
Procalna
HN
0-0 f , ~-O- CH,- CH,-<
C,'_ Bleve
", ,.
- C.H~
Tetracalna
HN
I
-0-0f , ~ - O- CH,- CH-/
' \
Plo!on\laua
"... - ".
Benzo<:ana
,,.-< }-L-".-o<, Slo uso superllclal
-
Amdlls
'".
Mepivacaloa 0<. 2 lote/medi.
Bupivacana,
'",
,. PfolooQada
O<
"...
I
Ropivacaina
,
'", ,. "folt'lll(l'lda
a
O<
J
Articana ,r
~r
I"t",'mtxt; ~
H
NH - C- CH-, NH - Cl H7
S /; I?
C- OCH
'Se dispo ne de ot ros tipos qumicos qu e Incluyen te,es (p"moxlna). c~tO!l" Id iclon in ~ 1 y 1m ~ ,iv~dos de fcnctld ina (fenacalnal.
' No se cuenta con d~!<)I.
442 SECC iN V Frmacos que actan en el sistema nervioso (entral
Tiempo de dlstrlbucln
Agente del SO% (min) tln d Iiminacin (h) V.... (LI el (L/minI
Mepill.caina
"
I-'..Ioc n",
7
5
1.9
1.5
"
261
0.78
2.84
Roplv~~lIfla 2l
Los anestsicos locales de tipo ster se hidrolizan co n gran bastante diferente. Se puede dife renciar a las neuronas raqudeas
rapidez en la sangre por accin de la colinesterasa de butilo circu - con base en el efC\:to de la tetrodotoxi na sobre neuronas sensibles
lante (seudocolinesterasa) con la formacin de metabolitos in - y resistentes a TIX. Algunas pruebas sugieren que las neuronas
activos. Por tanto, procana y d oroprocana tienen vida media resistentes a TTX se encargan de la tra nsmisin del dolor y son
plasmtica nmy corta (<1 min) . sitios efectores primarios d~ los anestsicos locales para prOd\l
El enlace amida de los anestsicos locales es hidrolizado por cir anestesia raqudea (subaracnoidea). Los anestsicos locales
las enzimas microsmicas hepaticas del citocromo P450. Hay se unen a los receptores cerca del extremo intracelular del con-
variacin considerable' en la tasa de metaboli smo heptico de ducto de sodio y lo bloquean de lln:l ll1:lnera dependi ente del
los compuestos am dicos individuales, donde la prilocana (la tiempo y voltaje (vase mas adelante). El conducto del sodio h~
de metabolismo ms rapido) > lidocana > mepivacana > ro- sido objeto de clonacin, su estructura ya se caracteriz y d ami-
pivacaina '" bupivacana y levobupivacana (la de metabolismo lisis m utacional permiti la identificacin de partes esenciales
ms lento) . Como resultado, es ms probable que ocurra toxici- del sitio d" unin de los an cs t~ i(Qsloc(l l es .
dad por los anestsicos locales de tipo amida en pacientes con Cuando se aplican l~o n cen trado n es progresivamente cre-
afeccin heptica. Por ejemplo, la vida media de eliminacin de cientes de a n es l~sicos locales a una fibra fle rviosa, el umbral de
lidocana puede aumentar de 1.6 h en pacientes normales (lv2' excitacin aumenta, la conduccin dI!: impulsos dimlinuye y la
cuadro 26-2) hasta ms de 6 h en pacientes con hepatopatiagrave. velocidad de aumemo del potencial l.k accin declina, la ampb.
).Iuchos o tros frmacos usados en la anestesia son degradados tud del potencial de accin decrece, )' por ltimo, se suprime
por las mismas isozimas del citocromo P450 y la administrad n por completo la capacidad dr: generar un potencial Je accin.
concomitant e de esos frmacos puede hacer lento el metabolis- Esos efecto~ progres ivos son resultado J(, hl unin del anestsico
mo heptico de los anestsicos locales. lo<al a cada vez mis conductos de sodio. Si la ;orriente de sod io
Tambin es de esperar una dismi nuci n de la eliminaci n se bloquea en una longitud crtica del nervio, ya no es posible la
heptica de los anestsicos locales en pacientes con decremento propagacin a travs de la regin bloqueada. En nervios mieli-
del riego sanguineo heptico. Por ejemplo, la eliminacin he- nizados, la longitud crtica es de dos ;\ tres ndulos de RaIlIlt'r.
ptica de la docana en pacientes anestesiados con productos A la dosis mnima requerida para bloquear la propagacin, el
voltiles (que disminuyen el riego sanguneo heptico) es ms potenc1en reposo no se altera de manera signifi cativa.
lenta que en pacientes anestesiados con tcnicas intravenosas (o El bloqueo de los conductos del sodio por casi todos los anes-
balanceadas). tsicos locales es dependiente de voltaje y tiempo. Los conductos
en estado de reposo que predo minan en los potenciales de mem-
brana ms negativos, tienen una afi nidad mucho menor por los
Farmacodinmica anestsicos local es que los conductos activados (abiertos) e in-
activados, que predominan con potenciales de membrana ms
A. Mecanismo de accin positivos (fig. 26-2). Por tanto, el efecto de una concentracin
El principal mecanismo de accin de los anestsicos locales es determinada de un f rmaco es ms notorio en axones de descar-
de bloqueo de los conductos del sodio controlados por voltaje ga rpida que en fibras en reposo (fig. 26-3) .
(fig. 26-2). La membrana excitable de los axones nerviosos, como Entre los potenciales de accin sucesivos una porcin de los
la del msculo cardiaco (cap. 14) y los cuerpos neuronales (cap. conductos del sodio se recupera del bloqueo anestsico Io<al
21), mantiene un potencial tran smembrana en reposo de - 90 a (fig. 14-9) . La recuperacin de un bloqueo inducido por un f r-
-60 mV. Duran te la e.xcitacin los cond uctos de sod io se abren y maco es lO a 1 000 veces ms lenta que la recuperacin de los
la rpida entrada de sodio despolariza con rapidez la membrana conductos de la inactivacin normal (como se muestra para la
hacia el potencial de equilibrio del io n (+ 40 mV). Como resulta- membrana cardiaca cnla fi gura 144 ). Como resultado, el perio-
do de ese proceso de despolarizacin, los conductos de sod io se do refractario se prolo nga y el nervio conduce menos impulsos
cierran (inactivan) y los conductos de potasio se abren. El flujo de elctricos.
potasio al exterior repolariza la membrana hacia el potencial El calcio extraceJular elevado antagoniza en forma parcial
de equilibrio de potasio (casi - 95 m V); la repolarizacin regresa la accin de los anestsicos locales por el aumento en el poten
a los conduclOS de sodio al estado de reposo, con un tiempo de cial de superficie ind ucido por el calcio en la membrana (que
recuperacin caracterstico que determina el periodo refracta- favorece un estado de reposo de baja afi nidad). Por el contrario,
rio. Los gradientes in icos transmembrana se mantienen por el aumento del potasio extracelular despolariza el po tencial de
medio de la bomba de sodio. Esos fl ujos inicos so n similares a membrana y favo rece el estado de inactividad, 10 que refuerza el
los del msculo cardiaco, aunque ms simples, y los anestsicos efecto de los anestsicos locales.
localeS tienen efectos parecidos en ambos tejidos. Se han identificado varias isoformas del conducto de sodio
La funcin de los conductos del sodio puede alterarse en va- y tienen diferentes sensibilidades a sustancias de bloqueo de
rias formas. Las toxinas biolgicas, como batracotoxina, aco- conductos, como la tetrodotoxina. Tambin hay pruebas de que
nitina, veratridina y algunos venenos de escorpin, se unen a algunos conductos del sod io son m ucho ms sensibles a los
los receptores dentro del conducto e impiden su in activacin, lo anestsicos locales que los co nductos usuales vinculados con la
que produce un ingreso prolongado de sodio a travs del con transmisin axnica.
ducto y la despolarizacin del potencial de reposo. Las toxinas Los anestsicos locales tienen efec tos mal comprendidos so-
marin as, tetrodotoxina (TTX) y saxitoxina, bloquean los con- bre la infl amacin en los sitios de lesin y esos resultados anti-
ductos de sodio por unin a los receptores del conducto cerca de inflamatorios pueden contribuir a un mejor control del dolor
la superficie extracelular. Sus efectos clnicos simulan un poco en algunos sndromes de dolor crnico. A las concentraciones
a los de los anestsicos locales (p. ej., bloqueo de la conducci n usadas para la anestesia raqudea, los anestsicos locales pueden
sin cambio del potencial de reposo) , aunque su sitio receptor es inh ibir la transmisin a travs de la sustancia P (neurocini-
444 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
A
En reposo Activado InaC1ivado
1
4
Na+ No+ Na+
Fuera Na+ Na+
~m
~~ ~"'"'to,
,conductos
R "'""Mm
rrados abiertos \m abiertos
.- R
Dentro conducto h cerrado Na+
cooducto h abierto
B
111
S1 S1 "
S4 S1 S6
e Poro
FIGURA 262 Caracteristicas funcional es y estructurales del conducto de Na~ que determinan las interacciones de los anestsicos locales.
A: Esquema del conducto de l sodio en una membrana axnica en reposo (conductos m cerrados, conducto h abierto); estados activado (conductos
m abiertos, conducto h abierto), e inactivado (conductos m abiertos, conducto h cerrado). La recuperacin de un estado inactivado refractario
requ iere el cierre de los conductos m y la abertura del conducto h. Los anestsicos locales se unen a un receptor (R) dentro del conducto y penetran
al mismo a travs de la fs,e de membrana o desde e l citoplasma. B: Disposicin molecular de los seis pptidos de membrana, cuatro de los cuales se
combinan para formar el conducto al rededor de un poro central. Se cree q ue los segme ntos 54 (marcados con signos ' + ") constituyen 105 conductos
m sensibles al voltaje. El pptido de unin que conecta los hexmeroslll y IV acta como conducto h de inactivacin. Los Iones viajan a travs de un
conducto abierto junto con un poro definido en su dimensin ms estrecha por penetracin parcial en la membrana de las cuatro asas extracelu lares
de protenas que conectan SS y 56 en cada dominio. La unin de los anestsicos locales ocurre en los segmentos S6 y en otras reglones de l conducto.
C: Dibujo tridimensional que muestra la configuracin de los cuatro hexmeros alrededor del poro central en la membrana.
ml- I ) y los receptores NM DA y AMPA en las neu ronas afere n- B. Caractersticas de e structura-actividad
t('s s('cunda rias (fig. 26-1). erectos que pueden co nLribuir a [a de los anestsicos locales
analgesia alcanzada por su administraci n suba rac no idca. Se ha
demostrado que [os a nestsicos locales tambin bloquean diver- Los a nestsicos locales ms pequei\os y ms po micos tienen
sos conductos i nicos, incluidos los n icot nicos de acet ikolina una tasa ms rpida de interaccin con el receptor del condue lo
e n la mdula espinal. Sin embargo, no hay pru('bas convincen tes de sodio. La potencia tambi n tiene correlacin posit iva con la
de que ese mecanismo sea importante para los efectos cHoicos de liposolubilidad, en tanto el anestsico local conserve su fi ciente
los frmacos a corto plazo. L"ls concentraciones A!tns de Anes tc- h idrosolubi lidad para difundirse hacia su sitio de accin en la
sicos locales en el espacio subaracuoideo pueden interferir con me mbrana neuronal. La lidocaina, procaina y mcpivacaina son
el transporte intraaxnico y la homcos tasia del calcio, lo que ms hidrosolubles que la tetracana, bupivacaina y ropivacaina.
contribuye a la potencial toxicidad raqu idea. Estos ltimos frmacos son m s potentes y tienen una duracin
CAPTUI.O 26 AnEstsicos localES 445
CUADRO 26-3 Tamao relativo y susceptibilidad de los difere ntes tipos de fibras nerviosas a los anestsicos locales
Tipo A
3. Efecto d e la paslcln de la fibra ~n ~I haz nervioso. Una D. Efectos sobre otras membranas excitables
cin;uns!auclu anatmica que a veces crea excepdones a las reglas Los anestsicos locales tienen efectos de bloqueo neuromuscular
antes descrilas del hloqueo nervioso diferencial es la locali7"lcin di recto dbiles que son de poca importancia clnica. Sin em-
de las fibra:. dentro del haz del nervio perifrico. En truncos ner- bargo, sus efeclOs sobre las membranas de clulas cardiacas
viosos sramles. las fibras localizad as de manera circunferencial son dI: mayor importancia clnica}' algunos anestsicos loca-
son las pri meras que se expnnen al nnestsico local cuando se les se usan con gra n frccuencia como frmacos ant iarrtmicos
adminislra a travs del tejido que circunda al nervio. filias ex- (p. ej., lidocaina) (cap. 14) a concentraciones menores que las
tn:midades. las tlhms sensoriales proximales se localizan en la
purcin externa dd tronco nervioso, en tanto la inervacin sen-
(equeridas parn producir bloqueo nervioso. Otros de la clase
amida (p. ej., bupivacana, ropiv3cana), pueden causar arrit-
sorial d istill se localiza en el centro del nervio. As!, durante el mi as letales si se alcanzan en forma inadvertida concentracio-
hloq\teo por illtlltracin de un I1ervio gmnde aparece primero nes plasmticas elevadas.
analgeSia sensorial p roximal y desp us se dispersa en direccin
dis tAl cQnfurme el ti:nlltlco pcnclrfl ms con mayor profund idtld
hacia el centro del nervio.
Espacio subaracnoideo en
el conducto
I peridural
il-\\+- --'l'+'- - - Cola de caballo
Espacio
Bloqu eo
6""dal
FIGURA 26-4 Esquema de los sitios usuales de inyeccin de anestsicos locilles dentro y alrededor del conducto raquld eo. Cuando se inyectan
anestsicos locales por via extradural, el procedi miento se conoce como bloqueo epidural (o caudal). l as Inye<ciones alrededor de nervios perifricos
se conocen como bloqueos perineurales (p. ej., bloqueo paravertebral). Por ultimo, la inyeccin en el espacio subaracnoideo (p. ej~ lq uido cefa lorra-
qudeo) se conoce como bloqueo raqu deo.
Puesto que los anestsicos locales tienen efectos de estabiliza- resultado de sus efectos de conservacin de opioides, se ha visto
ci n de membranas, se han usado tanto las frm ulas o rales (p. que el uso de la lidocana intravenosa facilita la recuperacin de
ej., mexiletina, tocainida) co mo las parenterales (p. ej.,lidocaina la funcin intestinal y lleva a un egreso hospitalario ms tempra-
intravenosa) para tratar a los pacientes con sndromes de do- no despus de operacio nes abdominales.
lor neuroptico, dado que se cree implican descargas rpidas no
controladas de fibra s sensoriales. Los anestsicos locales suelen
usarse como coadyuvantes de la combinacin de un antidepresi - Toxicidad
va trkdico (p. ej., amitriptil ina) y un anticonvulsivo (p. ej., car- Las dos formas principales de toxicidad por anestsicos locales
bamazepina) en pacientes con dolor crnico que no responde a son: 1) efectos sistmicos despus de su absorcin desde el sitio de
la combinacin de un antidepresivo y un anticonvulsivo. Puede administracin y 2) neurotoxicidad directa por los efectos locales
req uerirse un periodo de una a tres semanas para observar un de esos frmacos cuando se administran a altas concentraciones en
efecto teraputico desp us de la administracin de un anestsico estrecha proxim idad con la mdula espinal y otros troncos nervio-
local en pacientes con dolor neuroplico. Los estudios recientes sos importantes. Cuando aumentan con rapidez las concentra-
sugieren que la lidocaina intravenosa puede ser util como coadyu- ciones sanguneas de los aneslsicos locales pueden observarse
vante para d ism inuir el dolor agudo en el perioperatorio. Como efectos adversos en varios rganos. aparatos y sistemas importantes.
448 SECCIN V Frmaco.~ que actan en el sistema nervioso central
A. Sistema nervioso centra l grave, que incluye hi pertensin, arritmias e infarto m iocrdico
agudo.
1. Toxicidad del5NC. Todos los anestsicos locales tienen la
capacidad de producir somnolencia, mareo, trastornos visuales y
auditivos e inquietud cuando alcanzan elevadas concentraciones
B. Neurotoxicidad
plasmticas despus de su absorcin nipida o administracin in - Cuando se aplican a concentraciones muy altas, todos los anest-
travascular inadvertida. Un sntoma temprano de la toxicidad sicos locales pueden producir toxicidad neural directa. La doro-
, de los anestsicos locales es el entumecimiento peri bucal y de la procana y la lidocaina parecen ser ms neurotxicas que otros
lengua, as como un sabor metlico. A concentraciones mayo res anestsicos locales cuando se utilizan para la anestesia raqudea,
ocurren nistagmo y contracciones espasmdicas musculares, Se- con elevadas concentraciones locales que producen la llamada
guidos por convulsiones tonicoclnicas. Los anestsicos locales irritacin radicular tra nsitoria (o sin tomas neuropt icos). Se ha
al parecer causan depresin de vas inhibito rias corticales, lo que sugerido que esa toxicidad es res ultado de la acumulacin de al-
asi permite la actividad sin oposicin de las vas neuronales ex- tas concentraciones del anestsico local en la regin de la cola de
citadoras. Esta etapa transicional de excitacin no equili brada caballo de la mdula esp inal (fig. 26-4). Aunque nose ha estable-
(p. ej., actividad convulsiva) es seguida por depresin generali- cido el mecanismo preciso de esa accin neurotxica, se ha sea-
zada del SNC. lado tanto a la interferencia con el tra nsporte axnico, como a la
Las convuls iones por cifras muy altas del anestsico local perdida de la homeostasia del calcio. No ocurre neurotoxicidad
en sangre pueden prevenirse por la administraci n de la dosis raqudea por bloqueo excesivo de los conductos del sod io.
I eficaz ms pequea para una analgesia quini rgica adecuada y
I por evitacin de la inyeccin intravascular inadvertida o la in- C. Aparato cardiovascular
yeccin en tejidos con perfusin elevada. C uando se requieren
Los efectos cardiovasculares de los anestsicos locales son re-
dosis grandes de un anestsico local (p . ej., para bloqueo de
sultado en parte de efectos directos de esos frmacos sobre las
nervios perifricos ma yores por infiltracin local en operacio-
memb ra nas del msculo li so y cardiaco, y por efectos indirec-
nes mayores de ciruga plstica), la medicacin preanestsica
tos en el sistema nervioso autnomo. Co mo se describe en el
con una benzodiazepina parenteral (p. ej ., diazepam o mida-
captulo 14, los anests icos local es bloquean los conductos de
zolam) provee profilaxis significativa contra la toxicidad del
sodio cardiacos y as dep rimen la actividad de un marca pasos
SNC inducida por los anestsicos lOCales al elevar el umbral de las
cardiaco anormal y di smin uye n la excitabilidad y capacidad de
convulsiones.
conduccin. A concentraciones muy elevadas los anestsicos lo-
Si ocurren convulsiones es importante prevenir la hipoxemia
cales tambin p ueden bloquear los conductos del calcio. Con la
y la acidosis. Aunque la adm inistracin de oxigeno no impide la
notable excepcin de la cocana, los anestsicos locales tambin
actividad convulsiva, la h ipcroxemia puede ser benefi ciosa des-
depri men la contractilidad m iocrd ica y producen dilatacin ar-
pus de su inicio. La hipercapnia y acidosis pueden d ism inuir
teriolar direc ta, que llevan a la hipotensin sistmica. El colapso
el umbral convulsivo y, por ta nto, se recomienda la hiperventi-
cardiovascular es raro, pero se ha comunicado despus de la ad-
lacin dura nte su tratamiento. Adems, la h ipervent ilacin au-
ministracin de grandes dosis de bupivacaina y ropivacana en
menta el pH sanguneo, que a su vez disminuye el potasio extra-
forma inadvertida en el espacio intravascular.
celular, accin que h iperpolariza e! potencial transmem brana de
La cocana difiere de los otros anestsicos locales con respecto
los axones, que favorece el estado en reposo (de poca afinidad)
a sus efectos cardiovasculares. El bloqueo d~ la recaptacin de la
de los conductos de! sodio, que causa una menor toxicidad del
noradrenalina por la cocan a produce vasoconstriccin, hiper-
anestsico local.
tensi n y arritmias cardiacas. La vasoconstriccin producida
Las con vulsiones ind ucidas por los frmacos anestsicos 10-
cules suelen tratarse con anest.~icos intravenosos (p. ej., tipen- por la cocana puede causar isquemia local y se ha comunicado
ulceracin de la membrana mucosa}' dao en el tabique nasal
t<il, 1-2 J11glkg, p ropfol, 0.5-1 mg/kg, midaw l<lJ11, 0.03-0.06 mgl
en quienes abusan de ella en forma cr nica por esa va. Las pro-
kg). Las manifestaciones m uscu lares de una convulsin pueden
piedades de vasoconstriccin de la cocana se pueden usar en
impedirs(' con el uso de un frmaco relajante neuromuscular de
ncd6n breve (p. ej., succlnikolina, 0.25-0.5 mg/kg IV). Dcbe rc- cl nica para aminorar la hemorragi a de una lesin de la mucosa
GllcarM~ que la succinilcolirw. no al1cm las manifestaciones de
o un traumatismo quirrgico en la regin nasofarngea.
Se ha sugerido que la bupivacana puede ser ms cardiotxi-
actividad convulsiva inducida por los anesTesicos locales en el
ca que otros anestsicos locales de accin prolongada (p. ej .,
SNC. La intubacin traqueal rpida puede prevenir la aspiracin
pulmonar del contenido g strico y facilitar la hipervenlilacin. ropivacana), lo que retleja el hecho de que el bloqueo de los
conductos del sodio inducido por la bupivaca ina eS potenciado
2. Cocana. Desde pocas preh i ~lr.:as los nntivos de Per y por la du racin prolongada del potencial de accin de las c-
Hotil; a han masticado las hojas de la planta indge na Erytll roxylot! lulas cardiacas en compa raci n con las fibras nerviosas. El ha -
COC/I, fucnte de la cocalna, paro oblener una sensacin de bienes- llazgo electrocardiogrfi co ms frecuente en los pacientes con
ta r y d ism inuir 1;"1 fat iga. Las hojas de coen t;"lmbin se usan para in toxicaci n por bup ivacana es un ritmo idioventricular lento
prcpllrnr un t a fin de prevenir los s[ntomas de la enfe rmedad con complejos QRS anchos y. en un momento dado, disociacin
de las a l tura ~ (p. ej., cefalea, n usea). Se pueden logra r efectos electromecnica.
intensos en el SNC por aspiracin nasal de polvo de cocana o La rean imacin despus de la toxic idad cardiovascular por
el fuma r su baS(' (o "haS(' libre"). La cocai rm se ha convertido bupivacaina es en extre mo dificil, incluso para mdicos ex-
en uno de los frmacos de mayor abuso en el mundo (cap. 32). pertos. Estudios recientes sugieren que se p uede usar propofol
Las dosis altas de cocana inhalada o inyectada conllevan todas para la rean imacin de pac ientes con exposicin aguda a cifras
las toxicidades del SNC descritas para otros anestsicos locales. txicas de bupivacana. E.I ismero (S), levobupi vacaina, parece
Adems, la cocana puede producir toxicidad cardiovascular tener una menor propensin a la tox icidad cardiovascular que
CA PiTULO 26 Anestsicos locales 449
b mezcla racmica o el ismero (R) y se ha aprobado para uso aspecto ciantico y la sangre "de color chocolat;". Auw.jw? son
cln ico. Los efectos clnicos de la ropivacana son similares tl bien tolerados por individuos sanos los grados moderados de
los de la bupivacana, pero la primera se supone vinculada con metahemoglobinemia, la elevacin de la melahemoglobinemia
un menor potencial de toxicidad cardiovascular. La ropivacal- puede causa r de~()mpensacin en pacientes con enrermedad
na est disponible s610 como el estereoismero (S), que tj"ll" cardiaca o pulmonar pre\ia. El trala mlenlO de la mc[ah"rno~
menor afi nidad inherente por los conductos de sodio cardiacos. globinemia implica la administrrlcin Intravenosa de un agente
Sin embargo, se ha comunicado toxicidad del SNC y cardiaca reductor (p. ej., awl de metileno O cido ascrbico), que con
cuando se usan grandes dosis de ropivacana para el bloqueo de ra pidez tran sforma la metahemoglobina en hemoglobina. '.
nervios perifricos.
E. Reacciones alrgicas
D. Efectos hematolgicos Los anestesicos I()(ales de tipo ester son degradados por dl'rivu~
La administracin de grandes dosis (>10 rnglkg) de prilocana dos del cido pamaminobenzoico. Esos metaboliros causan las
durante la anestesia regio nal puede llevar a la acumulacin del reacciones alrgicas en un pequeo porcentaje de pacitntes. L1 S
meta bolito o-toluidina, un agente oxidante capaz de convertir amidas no ~e degradan hasta cido pulIlinobcllzoico y las re-
la hemoglobina en merahemoglobina. Cuando hay suficien te accio nes a los anestsicos locales de tipo amida son :n exLr~'1J
metahemoglobina (3 a 5 mgllOO mI), el paciente suele lener raras.
A midas
Udocalna Bloqueo d e los cond uctos Dism inuye la velocid ad Operaciones decor'UI duracin Parenteral duracin ]-60 m in con
del sodio y despus bloquea anestesia epidural, raquidea Mlrenallna 2-6 h - Toxiddad:excltacln
la p ropagac in del del SNC
potencial de accin
Bupivacaina Igual que la lidocalna Igual que la li docaln a Procedimientos de duraci n Parenteral - duracin 2-4 h
ms pro lo ngada Toxicidad: excitaci n del SNC
colapso card iovascu lar
I!!Ul!res
Procan a Como la lidocaina Como la lidocana Procedimientos muy breves PareflTeral duracin 15-30 min - con
adrenalina 30-90 min
Toxicidad: como la lidocaina
Cocaina Igual que la5 anteriores tgual que la an terior Operaciones que requieren Tpica o parenteral duracin
tambin t iene efectos una alta actividad superficial y 1-2 h Toxicidad: excltacin del SNC,
simpaticomimticos va'iOConstriccl6n convulsiones, arritm ias cardiacas,
hlpertensi6n. apop leja
Relajantes
'.
del msculo estriado
Paul F. White, PhD, MD
YBertram G. Katzung, MD, PhD
Los frmacos que afectan la fundn del msculo estriado inclu - preganglionares en el captulo 6. La llegada de un potencial de
yen dos grupos teraputicos diferentes: aquellos usados durante accin al extre mo terminal de un nervio motor cau sa la entra-
procedim ientos qui rrgicos y en la un idad de cuidados intensi- da de calcio}' emisin del neurotra nsmisor, acetilcolina. que se
vos (UCI) para producir parlisis muscular (p. ej . bloqueadores difunde a travs de la hendidum sin ptica pam activar a los re-
ne uromusculares), y los usados para disminuir la espasticidad cepto res nicotnicos localizados en la placa motora terminal de
en una diversidad de tr:lstornos dolorosos (p. ej ., espasmollti - un msculo. Como se seal en el capitulo 7, el receptor NM del
cos). Los frmacos bloqueadores neuromusculares interfie ren adulto est compuesto por cinco pptidos: dos a, uno P. uno y
con la transmisin en la placa termi nal neuromuscular y carecen y uno & (6g. 27- 1). La un in de dos molculas de acetilcolina a
de actividad en el sistema nervioso central. Estos compuestos los receptores en las subun idades C( - ~ y O-C( produce la abertura
se usan principalmente como coadyuvantes durante la anestesia del conducto. El movimiento subsiguiente de sodio y potasio se
general para facilitar la intubacin traqueal y hacer ptimas las vincula con una despolari1.adn gradual de la membrana de la
condiciones quirrgicas al mismo tiempo que se asegura una placa te rmi nal (fig. 27-2). Este cambio de voltaje se denomina
"entilacin adecuada. Los frma cos en el grupo de espasmoH- potencial de la placa motora terminal. La magnitud del poten-
ticos por 10 general se han denominado relajantes musculares dal de la placa terminal tiene relacin directa con la cantidad
"de accin central" y se usan principalmente para tra tar el do- de acetilcolina liberada. Si el potencial es pequeo, la permeabi-
lor dorsal crnico y los trastornos de fibrom ialgia. Tam bin se lidad }' el pOlendal de la placa terminal regresa n a lo normal
incluye en este capitulo el dan troleno. un espasmoltico que no sin propagacin de un impulso desde dic ha placa hasta el res-
tiene efectos centrales significativos y se usa principalm ente to de la membrana muscular. Sin embargo. si el potencial de la
para tratar una complicacin ra ra relacionada con la anestesia. placa terminal es grande. se despolariza la membrana muscular
la h ipertermia maligna. adyacente y se propaga el potencial de accin por toda la fibra
muscular. A continuacin se in icia la contraccin muscular por
acoplamiento de excitaci n-co ntracci n. La acetilcolina libera-
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES da es eliminada rpidamente de la regin de la placa terminal
por d ifusi n y destruccin por la acetilcolinesterasa, una enzima
Antecedentes local.
Se encuentran al menos dos tipos adicionales de receptores
Durante el siglo XVI explorado res europeos encontraron que los de acetilcolina dentro del aparato neurornuscular. Uno se ubica en
nativos de la cuenca del ro Amazonas en Sudamrica usaban el la termi nal axnica motora presinptica }' su activacin movili-
curare como veneno para las flechas. que producia parlisis del za una cantidad de transmisor adicional para su emisin subsi-
msculo estriado, para sacrificar an imales. El compuesto activo. guiente median te el transporte de ms vesculas de acetilcolina
d-tubocurarina, y sus derivados sintticos modernos han tenido hacia la membrana sinptica. El segundo tipo de receptor se en -
una influe ncia importante en la prctica de la anestesia}' la ciru - cuentra en las clulas circu ndantes a la unin y no panicipa nor-
ga yhan mostrado utilidad para la comprensin de los mecan is- malmente en la I'ransmisin neuro m uscular. Sin embargo. bajo
mos bsicos involuc rados en la transmisin neuromuscular. ciertas condiciones (p. ej . inmovilizacin prolongada. quema-
duras trmicas) esos receptores pueden proliferar lo suficiente
para mod ifi car la transmisin neuromuscular subsiguiente.
Funcin neuromuscular normal
Puede ocurrir parlisis }' relajacin del msculo estriado
El mecanismo de la tra nsmisin neuromuscular en la placa mo- por interrupcin de la funcin en varios sitios de la va, desde
tora terminal es similar al descrito para los nervios colinrgicos el sistema nervioso central (SNC) hasta los nervios somticos
451
452 SECCI~ V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
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CH,ay? I
+N
fHa
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CH\
O:)OCH,
N+
I
CH30:::::"" \ 11 11 I hOC H3
CH 0 CH {CH2hOC(CH2J2CO(CH21:3 CH OCH
3 2 2 3
CH3a~CH' CHPQOCH
'
eCHa DCH 3
Doxacurio
FIGURA 27-4 Estructuras de algunos frmacos bloqueadores neuromusc ula res de t ipo isoquinolina. Estos ilgentes son relajantes musculares no
despolarizantes.
das de col inesterasa plasmtica, la breve duracin de accin del principal de la succinilcolina, SUCCinilmonocolina, se fragmenta
m ivacurio puede prolongarse en aquellos con alteracin de la rpidamente hasta cido sucdni co y colina. Debido a que la co-
funcin renal. Aunque el mivacurio ya no tiene uso clnico am- linesterasa plasmtica tiene una enorme capacidad de hidrlisis
plio, el gantacurio, un relajante m uscular no despolarizanlc de de la succinilcolina, slo un pequeo porcentaje de la dosis o ri-
tipo isoquinolina de accin ul tracorta se encuentra actualmente ginal intravenosa alguna vez alcanza la un in neuromuscular.
en estudios clnicos de invesligacin de fase 1Il. Este novedoso Adems, hay poca colinesterasa plasmtica, si acaso, en la placa
compuesto tiene un inicio ms r4pido y una breve du racin de motora terminal; un bloqueo con succi nilcolina se termina por
accin. su d ifus in lejos de la placa te rminal h acia el liquido extrace[u-
lar. Por tanto, las cifras circulantes de colinesterasa plasmtica
intl uyen en la d uracin de accin de la succinilcolina, ya que
B. Frmacos relajantes despolarizantes
determinan [a cantidad del frmaco que alcanza la placa motora
Ln duracin de accin extremadamente breve de la succinilcolina terminal.
(S - ID min) se debe a su rpida hidrlisis por la buririlcolineste- El bloqueo neuromu scular producido por la succi nilcolin3 y
rasa y la seudocolinesterasa en el h gado yel plasma, respectiva- el mivacurio puede prolongarse en pacientes con una varia n-
mente. El metabolismo por la colinesterasa plasmtica es la va te gentica anmala de la colinestcrasa plasmtica. El mmero
predominante para la eliminacin de la sucdnilcolina. Puesto de dibucana es una medida de la capacidad de un paciente de
que la succin ilcolina se degrada ms rpido que el mivacu rio, fragmentar la succinilcolina y se puede utilizar para ident ificar a
su duracin de accin es ms breve (cuadro 27-1). El mctabolito individuos en riesgo. Bajo condiciones estandarizadas de prue-
CAPITULO 27 Relajantes del msculo estriado 455
~ -- ----- ----
456 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
~rivados de isoquinolina
, Atracurio Espontnea' 66 20-35 1.5
Derivados esleroideos
Agenle du polariunte
. . Agonista
~
~
Cerra do Abierto
normal norm al
. . . . Bloqueador no . . Bloqueador
despolarizante despolarizan te
".-""
Cerrado Abierto
bloqueado bloqueado
FIGURA 27-6 Esquem a de las Interacciones de los frmaco s con el receptor de aceti lcol lna sobre el co nd ucto de la plac a termi nal (la s est ructuras
son puramente simblicas). Anlbll: la accin del agonistol normal, acetilcolina. para la abertura del co nducto. Abajo, a la izquierda: se muestra un
bloqueador no de~pola r iza nte, p. ej .. rocuronio, que Impide la abertura del conducto cua ndo se une al receptor. Ab<ljo, a la derecha: un bloqueador
despolarizante, p. ej., $uccinilcollna, ocupa el receptor y bloquea el conduct o. Se evita el cierre norma l de la ent rada del condu cto y el bloquea dor
puede moverse m s rpi damente hada el interior y exterior del poro. Los bloqueadores despolarizant es pueden desensibilizar la placa term ina l al
ocupar el receptor y causa r despolarizacin pef5istente. Puede ocurrir un efecto adicional de los frmacos en el cond ucto de la placa terminal a travs
de cam b ios en el ambilo d e lipldos que lo rodean {no se mues tran }. Los anestsicos generales y los alcoholes pueden alterar la tra nsmisin
neuro muscular pur este mecanismo.
CAPfTUT.Q 27 H.daja ntes cid m~culo estriado 457
Succinilcolin,
Respuesta a un estimulo tetnico No sostenldil (desv,medda) Sostenlda 2 (no desvanE'(lda) No sostenida (desvanecida)
Facilitacin postetnica Si No s;
Velocidad de recuperilcin 3O-60 mln J 4-8 min ;-20 min'
- -- - --
'No st labe $i esta inte raccin e l ~u i ti~. O si n"r9i~~ (! uper"d i! Iv~ 1.
'la ampl"ud ",t,j disminuid... p .... o I.a resptle sta e' _tenida.
'La W'IocId.ld depende (le liI dosis y de lO {ompl~lo ~I bloqu~ neuromUS(ular,
placa terminal dism inuye y la membra na se repolar iza. A pe- cin ilcolina. Independ ientemente d el m ecanism o, los conductos
sar de esa rcpolarizacin, la memb rana no p u ed e despola r iza rse act an como si est uv ieran en un estado de cierre prolo ngado
nuevamente con facilidad porque est clesensibilizada. No se co- (fig. 27-7). Ms tarde, en la fase lIlas caractersti cas del bloqueo
noce po r completo el mecanismo para esta fase de dcsensibiliza - so n casi idntica s a las de un bloq ueo no despo larizan te (p. ej.,
cin pe ro algu nas p ruebas indican que el b loqueo d el co nduc to u na res p uesta de contraccin no sostenida a n te u n estmulo te-
puede hacerse mis importante qu e la accin del agonista sobre tnico) (fig. 27-7), con posible reversin por inhibidores d e la
el receptor en la fase II de l bloqueo neuromuscular d e la suc- acetilcoli nesterasa.
Bloqueo despolarlzante
Bloqueo no
Sin lnnaco despolarizante Fase t Fase 11
Serie de cuatro Desvanecida Constante Desvanecida
pero dismin uida
TOF-Ao TQF-A = TQFR = TOF-A .
lO OA tO OA
Potenciacin
II
Presente
II II
Ausente Presente
postetnica PTCo
n
PTC = 3 PTC=3
"
~ 1, In 111 ~ 1.
FIGURA 27- 7 Respuestas de contraccin muscular ante diferen tes patrones de esllmulacin nervio'>ol u'>oldas en la vigilancia de la relajacin del
musculo esqueltico. Se muestran las alteraciones producidas por un bloqueador no despola rizante '1 el bloqueo despola rizante '1 desensibilizante
por la succini lcoli na. En el patrn de serie de cuat ro (TOF) se apli ca ese n mero de estmulos a 2 Hz, La razn TQF (TO F-R) se ca lcula a partir de la fu er-
za de la cuarta contraccin dividida entre la de la primera. En el patrn de doble descarga se aplican tres estm ulos a 50 Hz seguidos por un periodo
de reposo de 700 ms '1 se repiten. En el patrn de potenciacin postet.!inica se apliC<l estlmulacin a SO Hz durante varios segundos, seguida por
varios seg undos de re poso. y despuS, un solo estimulo a una velocidad baja (p. ei., 0.5 Hz). El nmero de contracciones detectables es el recuento
postetnico (PTC). , primera co ntraccin postelnica.
riJJXedBri1 'Ori11bolq I<lr PBp1SU<llU~ BI rinunuslp <lW10JUO:) 'lD]U -lJlSJ llJ"cd U9!S.lJAJ.I t! [ U9!JJnpu! t![ J1UB1llp BHC svw t!]J UJnJ
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-JJ) C[ t!Sll JS opnUJW V "OJp;]p;;.d 0 p lJU un C zH 0 '1 uIsuq ro
-nJSllUlOl11riU o;mbolQ Ull <lIUlllllG "l\JllJSnW01!l<lU U9!S] lUSUBJl ;;'pSJp SllpU Jl1J;;'l) UOJ OPIlIS!1l Ow!xvuHudns OJ!lIJ?F' 0IIHuP
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OJ11bolq un UO:) "S!SOP lJl UOJ BPlJUOP13I<lJ 13lUJOj lJun UJ uJJnp -msnwomJU S<J10P;;nbolq <lp OSl1 G 'OPOllll!dSJl ,{ JUnJSUAO!PlIlJ
-J1 JS SJUOpJlJ11UOJ 011lJ11J SBl JlulJzpqodsJp OJ11bolq U11 <lIUV sOIt!Jlldn SOl UJ SOSU;)IU1 SJ10SJ1dJp SOpJjJ 11lSnllJ El lld alUOJ
":rOL <lp UI?ZlJ1 BI B <lPUOdS<lJ10J lJJ<lwpd lJl UOJ U9PlJl13dlUOJ UJ (SJl!W [OA SOJ!S?IS<JUll) cpunJo1d <llUJWJ1U<lpyns CjlOl\JluqUjll!S
U9PJBJ1UOJ cpcnJ BI <lp lJ1SJ11ds<lJ q <lp lJA1]lJl<lJ pnnu'i.llJW BI -;;'IS<lUIl UOJ SCjlClpCJll1~U! SJUOpll1Jdo llllld 0pll]J19 0lnJSl)lU
0lllJsl,1w 1<1 lJI!B11UOJ JS <lnb BS11lJJ dO.L odn <lp 0llllUJlS<I lJplJ:J [Jp epun)old u9pefepl cun lEl'i.l01 Elpod ~S 195 S<lJqllJsnWOJ
"(zH z) s S"O rip SOllJ,UrilUl lJ SOplJJ1SU!lUplJ SOA!SJJllS SOlU!X\JW -n;:< u SJJopcJnbolq SOJCWJH SOl ;:<1' U9pJnpOllll! ul <lp S<llUV
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I?JlS<lnW f.. eU !IOJ I[U !JJllS Jp JOf..~w OlpnW U9peJlUJJUOJ I'!un "P epu<lsOIJd U<l Oi\mqo JS JO!JJ:!U I OZeJll3 '(U9P!?Z!JeIOds<lp) JO[l <llU I le <llU<l IJJOJ
JI' os!?d f.. OlJnpUOJ I"P S!?JnlJOIq!? U!?lu<lsJJdOlJ S0I1UJpUJJSJp S"UO[XOII1<lp S!? I ~ eu! l oJI!upJ n s <lp U9!J!?J1UJJUOJ efeq eun " p epuOIsOIJd U<l Oi\tllqo
<15 JO IJ<ldns ozeJll3 "!?u !?Jqwaw ap I!?UOZ OluJlwezu!d Jp !?J!UJ;Il el opUeZ!I!ln UOJ!?J15!6aJ as Cf4)'tII<lP opnpUOJ 0105 un OIp S;Ii\I'!Jl e S0I1 U,,!JJOJ
sel ' eueJ <lp Oln JSI)W la ua OlJnp UOJ 0105 un <lp leU!Wl<ll eJ!?ld "p JOld<lJOIJ 1011' SJua!JJOJ sel aJqos eU! IOJ I!UpJns el "p u9pJ'V 8-lZ VUn!)l::1
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CAPtTULO 21 Relajantes del msculo estriado 459
la respuesta a la estim ulacin de la contraccin postetn ica. El en paralizarse. Asumiendo que la ventilacin se mantiene ade-
tiempo transcurrido hasta la reaparicin de la primera respuesta cuadamente, no hay eventos adversos. Cuando se in terrumpe lu
a la eslimulacin de TOF se relaciona con la cuenta postetnica administracin de relajantes lllusculares, la recupe rucin sude
y refleja la duracin del bloqueo neuromuscular profun do (cl- presentarse en orde n inverso, donde el diafragma recupera
nico) . primero la fu ncin. El efectu farmacolgico de la tubocurarina,
El patrn de activacin de doble descarga es u n modo ms 0.3 mg/kg IV, suele durar 45 a 60 min. Si n embargo, los datos
reciente de estimulacin nerviosa el~clrica perfeccio nado con el sutiles de parlisis muscular residual detectados con uso de un
propsito de perm itir la deteccin manual del bloqueo neuro- dispositivo de vigilancia neuromuscular pueden du rar 1 h ms.
m uscular residual cuando no es posible registrar las respuestas En el cuad ro 27- t se muest ran la potencia y du racin de acci n
a una sola descarga, la TO F o estimulacin de contraccin tet- de otros frmacos no despotarizantes. Adems de la du raci n de
nica. En este patrn se adm inistran tres estmulos nerviosos a la accin, la propiedad ms importante que distingue a los re-
50 Hz seguidos por un periodo de reposo de 700 ms, y despus, lajantes no despolarizantes es el momento de inicio del efecto
por dos o tres estmulos adicionales de 50 Hz. Es ms fc il dete<:- del bloqueo, que determina qu tan rpido se puede intubar la
tar desvanecimiento en las repues tas a la estimulacin de doble trquea de los pacientes. De los frmacos no despolarizan tes
descarga que a la estim ulacin de TOF. La ausencia de desvane- actualmente disponibles, el rocuronio tiene el tiempo de inicio
cimiento en res puesta a una estimulacin de doble descarga im - ms breve (60-120 s).
plica que no hay bloqueo neuromuscular residual significativo
desde el punto de \rjs ta clnico.
B. Frmacos relajantes despolarizantes
El mtodo estndar para la vigilancia de los efectos clnicos
de los relajan tes musculares dura nte las intervenciones quirr- Despus de la admin istraci n de suCCin i!colina, 0.75-1.5 mg/
gicas es utilizar un dispositivo de estimulacin nemosa perif- kg por va IV, ocu rren fascicu laciones musculares transito rias
rica para despertar resp uestas motoras que observa visualmente sobre trax y abdomen en 30 s, si bien la anestesia general y
el anestesilogo. Un mtodo ms cuantitativo de vigilancia neu- la administracin pre\rja de una pequea dosis de un relajante
romuscula r implica el uso de aceleromiografa o transduccin muscular no despolarizante tienden a atenuarlas. Conforme se
de fuerza para medir la respuesta evocada (p. ej., movimiento) del presenta rpidamente la parlisis 90 s) al principio se relajan
pulgar a la esti muladn de TOF sobre el nervio cubital en la los msculos del brazo, el cuello y la pierna, seguidos po r los
mueca. msculos respiratorios. Como resultado de la hidrlisis rpida
de la succinilcolina po r la colinesterasa del plasma (y el hgado),
A, Frmacos relajantes no despolarizantes la duracin del bloqueo neuromuscular por lo general es menor
de 10 m in (cuadro 27- 1).
Durante la anestesia, la adm inistracin de tubocurarina, 0.1 -
0.'1 mg/kgIIV, inicialmente produce debilidad motora, seguida
por fla cidez de los msculos esquelticos y faIta de excitabilidad
ante estmulos elctricos (fig. 279). En general los m sculos
Efectos cardiovasculares
ms grandes (p. ej., abdominales, del tronco, paravertebrales, Vecuronio, pipecuronio, doxacurio, cisatracu rio y rocuronio
diafragma) son ms resistentes al bloqueo neuromu scular y se tienen todos mnimos O sin efectos cardiovasculares. Los
rec uperan ms rp ido que los de menor volumen (p. ej., facia- o tros relajantes mu~cu l ares no des polarizantes (p. ej., pancl1-
les, de pies, de manos). El diafragma suele ser el ltimo m sculo ronio, aracurio, m ivacurio) producen efectos cardiovasculares
tsoflurano
( 1.25 MAC)
1 min
1
Tubocura rina (3 mg/m2) 23 min
Halotano
( 1.25 MAC)
1 min
Tubocurarina (6 mg/m2 ) 11 min
FIGURA 27~9 Bloqueo neu romuscular por tubocu rarina dur~nte la anestesia con cifras equivalentes de isoflur~no y h~ lot ~no en los pacientes.
Ntese que el isoflurano aumenta el bloqueo en mayor cuantia que el halotano.
46{) SECC I ~ V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
que son mediados por receptores autonmicos o histamnicos servado repetidamente bradicardia cuando se administra una
(cuadro 27-3). La tubocurarina y, en menor grado, la mctocu- segunda dosis de succini1coHn3 menos de 5 nn despus de
rina, el mivacurio y el atracurio, pueden producir hipotensin la inicial. Esa bradicard ia transitoria se puede prevenir por la
como resultado de la liberaci n sistmica de hi stamin a y con administracin de tiopental, atropina, frmacos bloqueadores
dosis ms grandes se presenta bloqueo ganglionar co n tubocu- ganglionares y el tratamiento previo co n una pequea dosis de
rarina y metocurina. la medicacin preanestsica con un an- un relajante muscular no despolarizante (p. ej., pancuronio).
tihistamnico atena la hipotensin inducida por tubocurarina Los efectos miocrdicos directos, el aumento de la estimulacin
y mivacurio. El pancuronio causa un aumento moderado en la muscarinica y la estimulacin ganglionar contribuyen a esa res
p'uesta bradicrdica.
frecuencia cardiaca y un incremento ms pequeo en el gasto
cardiaco, con poco o ningn cambio en la resistencia vascular
sistmica. Si bien la taquicardia inducida por pancuronio se debe
principalmente a su accin vagoltica, la liberacin de noradre- Otros efectos adversos del bloqueo
nalina de las terminaciones nerviosas adrenrgicas y el bloqueo despolarizante
de la captacin neuronal de no radrenali na pueden ser mecanis-
mos secundarios. Si bien los bloqueadores neuromusculares que A. Hiperpotasiemia
causan secrecin de histamina pueden producir broncoespasmo Los pacientes con quemaduras. dano neurolgico o enfermedad
(p. ej., mivacurio),la intubacin endotraqueal es el motivo ms neuromuscular,lesiones ceflicas cerrada s y otros traumatismos,
frecuente de broncoespasmo despus de la induccin de la anes pueden responder a la succin iJcolina con liberacin de potasio
tesia general. hacia la sangre, que en raras ocasiones produce paro cardiaco.
La succinilcolina puede causar arritmias cardiacas cuando
se administra durante la anestesia co n halotano. El frmaco
estimula a los colinorreceptores autonmicos, incluyendo los B. Aumento de la presin intraocular
receptores nicotnicos en los ganglios si mpt icos y parasim - La administraci n de succin i1coli na se puede vincular con el
pticos, y los receptores muscarnicos cardiacos (p. ej., nodo inicio rpido de un aumento de la presin intraocular 60 s),
sinusal). Las respuestas inatrpica y cronotr6pica negativas a que alcanza el mximo en 2 a 4 min y declina despus de 5. El
la succinilcolina se pueden atenuar por la adm in istracin de mecanismo puede involucrar la co nt raccin tnica de las miofi-
un f rmaco anticolinrgico (p. ej., glucop irrolato, atropina). brillas o la dilatacin transitoria de los vasos sanguneos coroi
Con grandes dosis de succinilcolina se pueden observar efectos deos oculares. A pesar del aumento en la presin intraocular,
notrpicos y cronotrpicos positivos. Por OIrO lado, se ha ob no est contraindicado el uso de succinilcoH na para operaciones
CUADRO 27-3 Efectos de los frmacos bloquea dores neuromusculares sobre otros tejidos
DerivOlld os de isoquinolinOll
Derivados de esteroides
oftalmolgicas, a menos que se encuentre abierta la cmara an - sidos). Se ha mostrado que muchos d~ los antibiticos causan
terior del ojo ("globo ocular abierto") por un traumatismo. depresin de la secrecin evocada de acetilcolillU, similar a la
causada por la administracin de magnesio. El mecanismo de
C. Aumento de la presin intragstrica este efecto previo a la unin neuromuscular parece ser d blo-
queo de conductos de calcio de tipo P especificos en la terminal
En pacientes muy musculosos, las fasciculaciones vinculadas
nerviosa motora.
con la succinilcolina pueden causar aumento de In presin intra
gastrica, que va de 5 a 40 cm de ~O, lo que incrementa el ries-
!O de regurgitacin y aspiracin del conten ido gstrico. Es ms C. Anestsicos locales y frmaco s antlarrtmicos
probable que esta co mplicacion ocurra en pacientes con retn:lso En pequeas dosis, los ane~ t~i cos locales pueden deprimir la
dtl vaciamiento gstrico (p. ej., diabticos), lesiones traumaticas potenciacin posletni ca a traves de un efecto ncural previo a
p. ej., procedi mientos de urgencia), disfuncin esofgica y ube- la unin neuramuscular. En grandes dosis, los anestsicos loca-
sidad mrbida. les bloquean la transmisin neuromuscular. Con dosis mayores los
anestsicos locales bloquean la contraccin muscular inducida
D. Dolor muscular por acet i1colina como resultado de una obstaculizacin de los
las mialgias son una manifestaci n posoperatoria frecuente de conductos inicos de 105 receptores nkotnicos. Experimen-
pacientes muy musculosos y aquellos que reciben grandes dosis talmente se pueden demostrar efectos similares con frmacos
de sucdnilcolina (>1.5 mglkg). La incidencia real de mialgias antiarrtmicos antago nistas de los conductos del sodio, como la
rtlacionadas con fasciculaciones musculares es d ificil de es- quin idina. Sin embargo, en las dosis usadas para arritmias car-
tablecer por los facto res de confusin que incluyen la tcnica diacas, esa interaccin es de poca o ninguna importancia cl lnica.
anestsica, el tipo de intervenci n quirrgica y la posicin duo Las concentraciones mas altas de bupivacana (al 0.75%) se han
ra nte sta. Sin embargo. se ha comunicado que la incidencia vinculado con arritmias cardiacas independientemente del rela
de mialgias vara de menos de l a 20%. Se presenta ms a me- jante muscular usado .
nudo en pacientes ambulatorios q ue en los encamados. Se cree
que el dolo r es causado por la contraccin asincrnica de fibras D. Otros frmacos bloqueadores neuromusculares
musc ulares adyacentes, apenas antes del ini cio de la paralisis.
El efecto despolarizan te de la succinilcohna de la placa termi
Sin embargo, hay controversia en cuanto a si la inciden cia de nal se puede an tagonizar por la administracin de una peque-
dolor muscular despus de admi n istracin de succinilcoli na es a dosis de un bloqueador no despolarizanle. Para prevenir las
en realidad ms alto que con relajantes musculares no despo- fasciculaciones vi nculadas con administracin de succinilcolina
larizan tes cuando se toman en consideracin otros factores de se puede aplicar una pequea dosis no paralizante de un fr
confusin potencial. maco no despolarizante antes de la succinilcolina (p. ej., 2 mg
IV de d-tubocurarina, o 0.5 mg IV de pancuronio). Aunque esa
dosis por lo general disminuye las fasciculaciones}' laS mialgias
Interacciones con otros frmacos posoperatorias, puede aumentar la cantidad de succin ilcolina
A. Anestsicos requerida para la relajacin por 50 a 90% y producir una sensa
cin de debilidad en pacien tes despiertos. Por tanto, ya no suele
Los anestsicos inhalados (volliles) potencian el bloqueo neu-
usarse ampliamente la "precurarizacin" antes de administrar
rom uscular producido por los relajantes neuromusculares no
succinikolina.
despolarizantes en una form a dependiente de la dosis. De los
anestsicos generales que se han estudiado, los inhalados au-
mentan los efeclos de los relajantes musculares en el siguiente
orden: isoflurano (al mximo) ; sevoflurano, desl1urano, enflu- Efectos de las enfermedades
rano, halotano y xido nitroso (menor efecto) (fig. 27 9) . Los y el envejecimiento sobre
factores ms importantes involucrados en esta interaccin
son los siguientes: 1) depresin del sistema nervioso en sitios la respuesta neuromuscular
proximales a la un in neuromuscular (p. ej., sistema nervioso Varias enfermedades pueden disminuir o aumentar el bloqueo
central); 2) aumento de! riego sanguneo muscular (p. ej .. por neuromu scular producido por los relaj antes musculares no des-
\'asodilatacin perifrica producida por los anestsicos volti- polarizantes. La miaslenia grave refuerza el bloqueo neuro muscu-
les), que permite que una mayor fraccin del relajante muscular lar producido por estos f rmacos. La edad avanzada se vincula
inyectado alcance la unin neuromuscular, y 3) disminucin de con una duracin prolongada de la accin de los relajantes no
la sensibilidad a la repolarizacin de la membrana posterior a la despolarizantes como resultado de una menor depu racin de los
unin neuromuscular. frm acos por el hgado y los rinones. Como resultado. la dosis
Una interaccin ra ra de la succinilcolina con los anestsicos de los bloqueadores neuromusculares debera disminuirse en
voltiles produce hipertermia maligna, un trastorno vinculado pacientes de edad avanzada (> 70 anos).
con la emisin anormal de calcio desde las resentas en el msculo Por el contrario, los pacientes con quemad uras graves yaque-
estriado y que se trata con dantroleno y se discute en la seccin llos con enfermedad de neurona motora superior son resistentes
sobre frmacos espasmoliticos y en el captulo 16. a los relajantes musculares no despolarizan tes. Esa desensibili
zacin es probablemente causada por lo. proliferacin de recep'
B. Antibiticos tares fuera de la unin neuromuscuJ ar. lo que da como resultado
En numerosos informes se ha descrito el refo r:z.amiento del blo la necesidad de dosis ms elevadas de relajantes no despolari-
queo neuromuscular por los antibiticos (p. ej., aminogluc- zantes pa ra bloquear un nmero suficiente de receptores.
Retcuto
Conductos RyR
edralusales
FIGURA 27 ~ 10 Esquema de las estructuras involucradas en el arco refl ejo de distensin. La I es una neurona internuncial inhibidora; EIndica una
termina l presinptica excitadora; la es una fibra aferente in trafusal primaria; col' denota un activador del calcio almacenado en el retculo sarco-
plsmico del msculo estriado; 105 conductos RyR son los de liberacin de (a 2> . (Rtproducida con lIul0rizaciOn de Voung RR. Delwalde PJ: Orll9 therapy: Sp;!stcity.
N Eng l J Mee! 1981; 3Cl4:2S.)
nervioso cen tral. El d iazepam acta en las sinapsis GABA A y su El baclofeno es al menos tan eficaz como el diazepam para
accin para d isminuir la espasticidad es mediada, al menos en dismi nuir la espasticidad y causa mellas sedacin. Adems, el ba-
parte, en la mdula espinal, porque es algo eficaz en pacientes dofeno no d isminuye la fllcrza muscular global co mo el dan -
con seccin transversal de esta estructura anatmica. Si bi en se troleno. Se absorbe con rapidez y por completo despus de la
puede usar diazepam en pacientes con espasmo muscular de administracin oral y tiene una \rida media plasmtica de 3 a 4 h.
casi cualquier origen (incluido el traumatismo muscular local), La dosis se inicia con 15 mg cada 12 h Yse aumenta segn se to-
tambin produce sedacin a las dosis requeridas para disminuir lere hasta 100 mg diarios. Los efectos adversos de este frmaco
el tono muscular. La dosis inicial es de 4 mg/da y aumenta gra- incluyen somnolencia; sin embargo, [os pacientes se vuelven tole-
dualmente hasta un mximo de 60 mglda. Otras benzodiazepi- rantes al efecto sedante con su administracin crnica. Se ha co-
nas se han usado como espasmolticos (p. ej., midazolam), pero municado mayor acthridad convulsiva en pacientes con epilepsia.
la experiencia clnica co n ellas es limitada. Por tanto, el retiro de baclofeno debe hacerse muy lentamente.
Los estudios han confirmado que la administracin intratecal
de baclofeno puede controlar la espasticidad y el dolor muscular
BACLOFENO intensos que no responden a los medicamentos por otras vas de
adm inistracin. Por la escasa salida de baclofeno de la mdula
El badofeno (p-c1orofenil-GABA) se disei1 como un agente espinal, los sntomas perifricos son raros. Por tanto, se pueden
GABAmimtico con actividad o ral y es un agonista en los recep- tolerar mayores concentraciones centrales del frmaco . Suele
tores GABAB La activacin de esos receptores por el baclofeno presentarse tolerancia parcial al efecto del frmaco despues de
produce hiperpolarizacin, tal vez por aumento de la conductancia varios meses de tratamiento, pero tambin puede contrarrestar-
de K~ (vase figura 24-2). Se ha sugerido que la hiperpolarizacin se por ajustes ascendentes de la dosis para mantener su efecto
produce inhibicin presinptica al disminuir la entrada de calcio beneficioso. Se han descrito somnolencia excesiva, depresin
(fig. 27- 11 ) Yaminora la liberacin de transmisores excitadQrcs respirato ria e incluso estado de coma. Una desventaja importan-
tanto en el cerebro como en la mdula espinal. El baclofeno tam- te de este tratamiento es la dificultad para mantener el catter de
bien puede disminuir el dolor en pacien tes con espasticidad, tal administracin del frmaco en el espacio subaracnoideo, pero el
vez al inhibir la secrecin de las sustancia P (neurocinina- l ) en tratamiento in tratecal con baclofeno puede mejorar la calidad
la mdula espinal. de vida de pacientes con trastornos espsticos intensos.
El baclofeno oral se ha estudiado en otras enfermedades, que
incluyen pacientes con dolor lumbar resistente al tratamiento.
CIOH-CH,-NH, Los estudios preliminares sugieren que tambin puede ser eficaz
para disminuir el deseo intenso de alcohol de dipsmanos en re-
- - CH 2-COOH cuperacin (cap. 32). Por ltimo, se ha mencionado que es eficaz
Bacl oleno pa ra prevenir la migraa en algunos pacientes.
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464 SECCIN V Frmacos qur actan en el sistema nervioso central
Neurona internuncial
inhibidora
Va
r
FIGURA 2 711 Sitios postulados para la accin espasmoltica de la tizanidina (al )' las benzodiazepinas (G ABA A) y el baclofeno (GABA s) en la
mdula espinal. La tizanidina tambin puede ten er un efecto inhibidor postsinptico. El dantroleno act a sobre el retculo sarcoplsm ico en el
msculo estriado. Glu, neurona glutamargica.
(ALS), que parecen tener efectos de disminucin de! espasmo, conducto RyRl O por una alteracin en la capacidad del retculo
tal vez por inhibicin de la transmisin glutamargica en el sis- sarcoplsmico de secuestrar el calcio a travs del transportador
tema nervioso central. de Ca 2! (flg. 27-10). Se han identificado varias mulaciones vin-
culadas con ese riesgo. Despus de la administracin de uno de
los agentes desencadenantes hay una secrecin sbita y prolon -
DANTROLENO gada de calcio, con contraccin muscular masiva, produccin de
cido lctico y aumento de la temperatura corporal. Es indispen-
El dantroleno es un derivado hidantonico relacionado con la sable el tratamiento rpido para controlar la acidosis y la tem-
fenitona que tiene un mecanismo nico de actividad espasmol- peratura corporal y aminorar la secrecin de calcio. Esto ltimo
tica. A diferencia de los frmacos de accin central e! dantroleno se logra por la administracin de dantroleno intravenoso, con
disminuye la fuerza del msculo estriado por alteracin del aco - inicio a dosis de 1 mg/kg IV y repeticin segn sea necesario,
plamiento de la excitacin-contraccin de las fibras musculares. hasta una dosis mxima de 10 mg/kg.
La respuesta contrctil normal implica la salida de calcio desde
sus reservas en el retculo sarcoplsmico (flgs. 13-2 y 27-10) . Este
activador del calcio produce la interaccin de actina y miosina, TOXINA BOTULNICA
que genera tensin. El caldo se libera del retculo sarcoplsmico
a travs de un conducto denominado conducto de! receptor de En e! captulo 6 se mencion el uso teraputico de la toxina bo-
rianodina (RyR), porque el alcaloide vegetal rianodina se com- tulnica para trastornos oftalmolgicos y espasmo muscular lo-
bina con un receptor en la protena del conducto. En e! caso cal. Las inyecciones faciales locales de toxina botulinica se usan
de! conducto RyRl del msculo estriado, la rianodina facilita la ampliamente para el tratamiento a corto plazo (uno a tres me-
configuracin abierta. ses por tratamiento) de las arrugas relacionadas con el enveje
cimiento alrededor de los ojos y la boca. La inyeccin local de
toxina botulnica tambin se ha convertido en un tratamiento
til de los trastornos espsticos generalizados (p. ej., parlisis ce-
rebral). A la fecha casi todos los estudios clnicos han involucra-
do su administracin en una o dos extremidades y los beneficios
parecen persistir durante semanas a varios meses despus de un
solo tratamiento. En gran parte de los estudios se ha usado la
toxina botulnica de tipo A, pero tambin se encuentra disponi -
El dantroleno interfiere con la liberacin del calcio activador ble la de tipo B.
a travs de este conducto de calcio en el retculo sarcoplsmico
por unin a RyRI y por bloqueo de la abertura del conducto.
Las unidades motoras que se contraen con rapidez son ms sen - FRMACOS USADOS PARA TRATAR
sibles a los efectos farmacolgicos que las unidades con respues - EL ESPASMO MUSCULAR LOCAL AGUDO
ta ms lenta. Los msculos cardiaco y liso presentan depresin
mnima porque la salida de calcio de su retculo sarcoplsmico Un gran nmero de frmacos de accin central menos bien estu-
impli ca a un dife rente conducto RyR (RyR2). diados (p. ej ., cH.risoprodol, c1orfenesina, clorzoxazona, ciclo-
El tratamiento con dantroleno suele iniciarse con 25 mg dia- benzaprina, metaxalona, metocarbamol y orfenadrina) se reco-
rios corno dosis nica, con aumento hasta un mximo de 100 mg miendan para el alivio del espasmo muscular agudo causado por
cada 6 h, segn se tolere. traumatismo hstico local o distensin muscular. Se ha sugerido
Se absorbe casi 33% de una dosis oral de dantroleno y la vida que esos frmacos actan principalmente en el tallo cerebral. La
media de eliminacin del frmaco es de casi 8 h. Sus principales ciclobenzaprina puede considerarse como prototipo del gru-
efectos adversos son deb ilidad muscular generalizada, sedacin po. Tiene relacin estructural de los antidepresivos tricclicos y
y, ocasionalmente, hepatitis. produce efectos secundarios antimuscarnicos. Es ineficaz para
tratar el espasmo muscular por parlisis cerebral o lesin de la
r
:~
Una indicacin especial del dantroleno es en el tratamien -
to de la hipertermia maligna, un raro trastorno hereditario que mdula espinal. Como resultado de sus fuertes acciones anti-
puede desencadenarse por diversos estmulos que incluyen a la muscaTnicas, la ciclobenzaprina puede causar sedacin signifi-
anestesia general (p. ej ., anestsicos voltiles) y los bloqueadores cativa, as como confusin y alucinaciones visuales transitorias.
neuromusculares (p. ej., succinilcolina; vase tambin captulo 16). La dosis de ciclobenzaprina para el espasmo muscular relacionado
Los pacientes en riesgo de este trastorno tienen una alteracin con lesiones agudas es de 20-40 mg/da por va oral en dosis di-
hereditaria de la salida de Ca H inducida por Ca 2- a travs deJ vididas.
466 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
r $uccinikolina Agonista de rece ptores la despolarizacin inicial ca!J5a Colocacin de sond a Rpido metabolismo por
nicotn icos de acetilcolina contrilCciones musc:ulares endotraqueal al iniCio del la collnesterasa plasm.1tica
(ACh), en especal en las transitorias. seguidas por procedimiento anestsico duraoon normal-5
unione\ neuromU5Culares parJIIsls fI.lJc:ida prolonqada 1a rara vez controla las mln Toxicidod:arr itmias
de\polariZi! ' puede despolarizacin es seguida por con tracciones musculares hlperpotasiemia aumento
estimular los receptores de repolarlzac:i6n, que tambin se en el estado epilptiCo transitorio de la presin
ACh nicotlnicosgaoglionares acompaa de parlisis intraoabdominal e in" aocular .
y muscarin lcos cardi<KOS dolor muscular posoperalOl'io
Ci;atracuri o Similar a la tubocu rarina Como la tubocurarina, pero Relajacin prolongada para No depende de la fun cin
carece de secrecin de histamina procedimientos quirrgicos renal o heptica duraci6n,
y efectos antimuscarnicos relajacin de msculos -25 -45 mln Toxicidad: apnea
respi ratorios para faci litar prolongada, pero menos tx ico
la ventilacin mec.lJnica que el alracurio
en la unidad de cuidados
intensivos
Rocuronio Similar al dsatracurio SImilar al c:i5atrac:uoo pero con Similar al ci5a traCtlrio til Metabolismo hep.lJtico
ligero efecto antimuscarlnico en pacientes con alteracin durad6n -20-35 min .
renal Toxkidad: similar al cisalracurio
Mivacurio: inicio rpido, duraci6n breve (10-20 min), degradado por la colinesteraw plasmtk o
Vecuronio: duracin intermedio: rkgradado poi el hfgado
Ciclobenzaprina I Inhibicin mal definida del Disminuci6n de reflejos Espasmo agudo por lesin Metabolismo heptltiCO
reflejo de distensin muscular musculares hiperact ivos muscular inflamaCin duraci6n, -4-6 h . Toxkldad:
en la mdula espina l efectos antlmuscarnicos vase ca pItulo 22
Clorfenesina, me tocarbamo l, orfenadrino. otros: a semejanza de lo ccobenzoprino con grados variables de efectos ontimuscarlnlcos
Diazepam Facilita la transmisi6n Aumenta la inhibicin Espa smo crn ico por Metabolismo heptico
GABArgicd en el sistema Interneuronal de las aferentes parlisis ce rebral, duracin - , 2-24h Toxicidad:
nervioso ce ntral (ca p. 22) motoras prim arias en la mdula apopleja, lesin de la ca p. 22
espin al sedacin central mdu la espinal espasmo
agudo por lesin muscular
Ti zanidina Agonista de rece ptores Inhibicin preslnptica '1 Espasmo por esclerosis Eliminacin renal y heptltica
adrenrgicos al en la post sin~ ptica del impulso mltiple, apoplejia, esclerosis duracin, 3-6 h Toxiddad:
mdula espinal motor reflejo lateral amiotrfica debilidad sedacin hipotensin
. P.
.R . .E. S. .E. N
.. T
. .A. .C. I. O
.. .
N.E. .S. ..
D.I. S
. .P. .
O. . . L. .E. S............~~<
N.I. B. \ \
FARMACOS BLOQUEADORES
NEUROMUSCULARES
ToxIna botuUnlca de tipo B
f'mn teral: 5 000 un idades/m I para in)'ecci n
~
Carisoprodo l
Atracurlo Oral: comprimid os de 350 mg
I'arcntcral: 10 mg/m l pMa inyeccin Clorzoxazona
Cisatracurlo Or.al: comprimidos normales y oblongos de 250, 500 mg
Parentcral: 2.10 mg/ ml para inyeccin IV Cidobenzilprina
Doxa( ur io Or.al: compri midos de 5, 7.5, 10 mg; c psulas de 15, 30 mg
Patcntc ral: I rng/m l para inrdn IV Dantroleno
Metocurina Oral: cpsula.. d~ 25. SO. 100 mg
Patcntcral: 2 rn sl ml para iny ci n Pare ntua l: 20 mg por frasco mp ula. polvo para reconstitucin. in-
)'ectablt
Mivacurio
Parcnle r~ l: 0. 5. 2 mg/ ml pa ra inyecci n Dla zepil m
OraL comprimido! de 2. 5. 10 mg; 5 mgl5 mi. 5 mg/ ml en solucin
Pancuronlo Par~nleral: 5 mg/mI para inyc"in
l'arentel'1d: l. 2 mg/m l para inye.:cin
GablM!ntina
Pipecuronlo Oral: cpsulas de l OO, 300, 400 mg; comprimidos de 600, 800 mg;
Parcntel'lll: 1'01\'0 para inyecci n IV de 1 mglml 50 mg/ml en solucio ora l
Rocu ronio NO/a: este f.rmaco est etiquetado slo pa ra uso en la epilepsia y la
Pa rcntcl'lIl: !O mg/rnl para inyeccin IV ne uralgia posherptica
Succinilcolina Metaxa lona
Parenlernl: 20. SO. 100 mglml inyc:rubl~ 500. 1 000 Ing por fr.l.SCO mpula Oral: comprimidos de!\OO mg
en polvo p~ ra rew nsfiluir, inyecta ble Metoca rbamo l
Tubocurarina Oral: compri midos d~ 500. 75 0 mg
l'a rcnt cral: 3 mg (20 uni dade,)/mJ inyectable Parenteral: 100 mg/ ml para lnrecdn 1M. V
Vecuronio Orfe nadrina
I'arentcral: polvo. 10. 20 mg para recons titucin, inyectabk Oral: comprimidos de 100 mg; compri mi do~ d~ liberaci n sostenid~
de loomg
Parenteral: 30 mslml pa ra inycin 1M. rv
RELAJANTES MUSCULARES Rlluzol
Oral: comprimidos de 50 mg
(ESPASMOLlTlCOS) No/a: e!;te farmaco est etiquetado slo para uSO en la esclerosis lateral
8aclofeno am iot rfica
Oral: co mprimidos de 10. 20 mg Tl unl dina
lntr'JtecaL 0.0 5. 0. 5. 2 mg/ml Oml: comprimidos y cpsulas de 2, 4 mI!: cpsulas de 6 mg
Toxina botul lnlca d e tipo A
Parenteral, pol\'o para solucin. 100 un idadesJfrasco mpula
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CA P 1TULO
Tratamiento
farmacolgico
y otros trastornos
del movimiento
MichaeJ J. Aminoff, MD, DSc, FRCP
CASO CliNICO
Un arquitecto de 64 a il OS se queja de temblor de la mano dere- temblor en reposo del brazo y pierna izquierdos, ligera rigidez
cha, en reposo, que interfiere con su escritura y dibujo. Tambin de todas las extremidades y alteracin de los movimientos al-
obsenra una postura encorvada, una tendencia a arrastrar su ternantes rpidos en las extremidades izquierdas. Las explora-
pierna izquierda cuando camina y ligera inestabilidad al girar. ciones neurolgica y genera l son normales desde otros puntos
An es independiente en todas las actividades de la vida dia- de vista. Cul es el posible diagn stico y pronstico y cmo
ria. La exploracin revela hipomimia (facies plana), hipofona, debe tratarse?
Se reconocen varios tipos de movim iento anormal. El temblor perinatal. con lesiones cerebrales foca les o generalizadas, como
conSla de un movimiento oscilatorio rtmico alrededor de una complicacin aguda de ciertos frmacos y como acompaante de
artic ulacin y se caracte riza mejor po r su relacin con la activi- diversos trastornos neurolgicos, o como un fenmeno heredado
dad. El temblor en reposo es caracterstico del parkinsonismo aislado de causa incierta conocido como distona de torsin idio-
cuando se vincula a menudo con rigidez y alteracin de la activi- ptica o distona muscular deformante. Se han sealado varios loc
dad voluntaria. Puede ocurrir temblor dura nte el manten imien- genticos (p. ej., 9q34, 8p2 1-q22, 18p, 1p36.32-p36.i3, 14q22. 1-
!O de una postura sostenida (temblor postura!) o d urante el mo- q22.2, 14q I3), de acuerdo con la edad de inicio, modo de herencia
\imiento (temblo r intencional). Un temblo r postural visible es la y respuesta al tratamiento do pam inrgico. Sus bases fis iolgicas no
caracterstica cardinal del temblor ben igno esencial o familiar. estn b ien defmidas y el tratamiento no es satisfactorio.
El temblor intencional ocurre en pacientes con un a lesin del Los ties son movimientos confi nados anormales que ti enden
tallo cerebral o el cerebelo, en especial del pednculo cerebeloso a ocurrir repetitivameme. en particular alrededor de la cara y
superior; tambin puede ocurrir como man ifestacin de la toxi- la cabeza, en especial en nios, y pueden suprimirse en fo rma
cidad por alcoholo algunos frmacos. voluntaria dura nte periodos cortos. Los lics frecuentes incl uyen
La corea consta de una agitacin muscular involuntaria irregu - olfateo repetitivo o encogimiento de los hombros, pueden ser
lar impredecible que se presenta en diferentes partes del cuerpo y n icos o mlti ples y transitorios o crnicos. El sndro me de Gi-
altera la actividad voluntaria. En algunos casos los msculos proxi- Hes de la Tou rette se caracteriza po r ties mltiples crn icos; su
males de las extremidades se afe<:tan con mayor gravedad y como tratamiento farmacolgico se revisa al trm ino de este capitulo.
esos movim ientos anormales son particulannente violentos se ha Muchos de los trastornos relacion ados con el movi miento se
utilizado el trmino balismo para describirlo. La corea puede ser atribuyen a las alteraciones de los ganglios basales. Los ci rcuitos
hereditaria o presentarse como complicacin de varios trastornos bsicos de estos ltimos implican tres asas neuronales imerac-
mdicos generales y del tratamiento con ciertos frm acos. tuantes que incluyen la corteza y el tlamo, as como los ganglios
Los mO\"imientos anormales pueden ser lentos y la escritura es basales mismos (fig. 28- 1). Sin embargo . an no se comprende
caracterstica (atetasis)' en algunos casos son tan sostenidos que por completo la fu nci n prec isa de esas estructuras anatmicas
se designan de manera ms apropiada como posturas anormales r no es posible correlacionar los snto mas individuales con la
(distona) . Puede ocurrir alelosis o distonia ante el da o cerebral afeccin de sitios especifica s.
469
470 SECCi N V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
PARKINSONISMO _ _ o - - - - - - - - -
El parkinson ismo se caracteriza por una combinacin de rigi- del cerebro y los inten tos farmacolgicos por restablecer la ac-
de,,-, bradicinesia, temblor e inestabilidad postu ral, que pueden tividad dopaminrgica con agonistas de levodopa o dopa mina
ocurrir por diversos motivos pero suelen ser id iopaticos (enfer- alivian muchas de las manifestaciones mo to ras del trastorno.
medad de Parkinson o parlisis agitante). Ocurre declinacin Un abo rdaje alternativo, pero complementario, es res tablecer el
r cognit iva en muchos pacientes conforme avanza la enfermedad. eqllilibrio normal de inOuencias colinergicas y dopaminergicas
La s bases fisiopatolgica s del trastorno dioptico pueden rela sobre los ganglios basales con frmacos antimuscarnicos. La
cionarse con la exposicin a alguna neuroloxina no detectada o base fls iopatolgica de esos tratamientos es que en el parkin -
a reacciones de oxidacin con la generacin de radicales libres. sonismo idioptico se pierden las neuronas dopaminrgicas de
Los estudios en gemelos sugieren que ta mbin pueden ser impor- la sustancia negra que normalmente inhiben la secrecin de c-
lantes los factores genticos, en especial cuando la enfermedad lulas G ABArgicas en el cue rpo estriado (fig. 28-2). Lm f rm a-
se presenta en pacientes menores de 50 aos. Las mutaciones en cos que inducen sndromes de parkinsonismo son antagonistas
el gen de la sinuclena CL en 4q21, el gen de repeticin de la cinasa del receptor de dopamina (p. ej., agentes antipsicticos; cap. 29)
2 rica en leucina (LR RK2) en 2cen, y el gen UCHU , pueden o llevan a la destruccin de las neuronas nig roestriadas dopa-
causar parkinsonismo autosmico domi nante. Las mutaciones rn inrgicas (p. ej., l -metil -4-fenil- 1,2,3, 6-tetrahidropiridina
en el gen parkin (6q25.2-q27) pueden causar parki nsonismo fa- [M PTP]; vase m s adelante). Varios ot ros neurotransmisores,
miliar ilutosmico recesivo de inicio temprano, o espordico de como la noradrenalina, ta mbin se consumen en el cerebro en
in icio juvenil. Varios otros genes o regiones cromosmicas se el parkinsonismo, pero su deficiencia es de importancia clnica
han vinculado con di versas formas familiare s de la enfermedad incierta.
de Parkinson, que en general es progresiva y lleva a una minus-
valfa creciente, a menos que se provea tratam iento eficaz.
En el parkinso nismo se encuentra dism inuida la concen- LEVODOPA
tracin normalmente alta de dopamina en los ganglios basales
La dopamina no cruza la barre ra hematoenceflica y si se ad-
m inistra en la circulacin perifrica no tie ne efecto teraputico
en el parkinsonismo. Sin embargo, la (- )-3-(3,4-dihidroxifen il)-
l-alanina (levodopa), el precursor m etabli co inmediato de la
,
Corteza dopamina, ingresa al cerebro (a travs de un transportador de
t-aminocidos, LAT), donde es descarboxilada hasta dopamina
Glutamato
, (flg. 6 -5). Tambin se han perfeccionado varios agonistas no ca-
tecolamnicos del receptor de dopamina y p ueden producir un
Dopamina
Cuerpo Sustancia negra beneficio cln ico, como se revisa en las siguientes lneas.
estriad (parte compacta) En los captulos 21 y 29 se describen co n detalle los recep-
+ Dopamina
GABA tores de dopamina. Los receptores de dopamina de tipo D] se
- Encefalina localizan en la parte compacta de la sustancia negra y antes de la
Globo plido
(e~terno)
Normal
V ;v;, indirecta ~d~ia
directa
Sustancia
negra
Cuerpo
estriado
--,---:-:
GABA
- -"
"1
-
wntroan,l9ri01')
~""""" ''''' .. .... ,..,.. ........:'!
" FIGURA 28-2 Representacin esquemtica de la !>erie de neuronas
invol ucradas en el parkin sonismo. Arrib;J: las neuronas dopaminrgi-
FIGURA 28-' Circuitos fun cionales entre la corteza. los ganglios cas (rojo) que se originan en la sustancia negra norma lmente inhiben
basales y el tlamo. Se sealan los principales neurotransmisores. En la la emisin GABArgica desde el cuerpo estriado, en tanto las neuronas
enfermedad de Parkinson hay degeneracin de la parte compacta de colinrgicas (naranja) ejercen un efecto excitador. Abajo: en el parldn-
la sustancia nC9ra, que lleva a sobreactividad de la vla indire<ta (rojo) y sonismo hay una prdida selectiva de las neu ronas dopami nrgicas
aumento de la actividad glutamatergica por el ncleo subtalmico. (punteado, en rojo).
CAPiT ULO 28 Tratamiento farmacolgico y otros tf<l,stornos del movimiento 471
Aspectos qumcos
la dopa es el aminocido precursor de la dopamina y la noradre-
nalina (revisados en el capitulo 6). Su est ructura se m uestra en la
fig ura 28 -3. La levodopa es el estereoismero levorrotatorio de
la dih id roxifenilalanina. Selegillna
Farmacocintica caN
I /' CH 2CH J
la levodopa se capta con rapidez del intestino delgado, pero su O, N O CH= C-C- N
absorcin depende de la velocidad de vaciamiento gstrico y el I ~ . . . . CH2C H J
Levodopa sola
Dosis
de levodopa Intestino
70% 27-29%
Metabolismo en Tejidos
el tubo dlgesUvo perifricos
(toxicidad)
40% 50%
Metabolismo en Tejidos
el tu bo digestivo perifricos
(toxicidad)
FIGURA 28-4 Destino de la levodopa admin istrada por va oral y efecto de la carbidopa, calcu lad os a partir de datos en animales. El ancho de
cada va indica la ca ntidad absolu ta de Mrmaco en cada sitio. en tanto los porcentaj es m ostrados d enotan la fraccin rel ativa d e la dosis administra -
da. Los beneficios d e la coadmlnlstracin de carbidopa incluyen d isminucin de la cantidad de levodopa necesaria para obtener beneficio, y de la
ca ntidad absoluta desviada hacia tejidos perifricos, as como un aumento en la fraccin de la dosis que alcanza el cerebro. GI, gastrointestinal. ({latos
de NUl1 JG. Fellman JH: PhafTTl1H;onetlcs oIlevooopa. elin NetlrophafTTlaCQI 1984:7:35.)
mantener en una cifra baja el tratamiento con este agente (p. ej., bradicinesia y cualquier minusvala resultante. Cuando se admi-
carbidopa 25 mg, levodopa 100 rng cada 8 h) cuando sea pos ible, nistra por primera vez casi 33% de los pacientes responde muy
y utilizar en su lugar un agonista de dopamina, para disminuir el bie n y 33% 10 hace en menor grado. La mayora de los restantes
riesgo de aparicin de flu ctuaciones en la respuesta. Se dispone /10 puede tolerar el medicamento o simplemente no responde en
en el co mercio de una frmu la de liberacin controlad a y puede absoluto, en especial si no presenta la enfermedad de Parkinson
ser til en pacientes con fluctuaciones de la respuesta establecida clsica.
o como medio para disminuir la frecuencia de las dosis. Esta
disponible ahora en el comercio una presentacin de carbidopa-
levodopa (10/100, 251100, 25/250) que se desintegra en la boca Efectos adversos
y se deglute con la sal iva y lo mejor es tomarla 1 h antes de las
comidas. En una seccin posterior se revisa la com binacin de A. Efectos gastrointestinales
levodopa, carbidopa y un inhibidor de la catecol-Q-metiltra ns- Cuando se administra levodopa sin un inh ibidor de la descar-
ferasa (COMI) (entacapona) . Finalmente, la monoterapia por boxilasa perifrica ocurren anorexia, nausea y vmito en casi
administracin en solucin de levodopa-carbidopa il1lraduode- 80% de los pacientes. Esos efectos adversos pueden disminui rse
nal parece ser segura y es mejor que varios tratamientos combi- al mnimo tomando el frmaco en dosis divididas con las comi
nados orales en pacientes con fl uctuaciones de la respuesta. Este das o inmediatamente despus y aumentando c1total de la dosis
abordaje se ha usado con mayor frecuencia en Europa que en diaria de manera muy gradual; tambin puede ser de beneficio
Estados Unidos, pero es creciente el inters que despierta. tOlDar anticidos 30 a 60 min antes de la levodopa. El vmito se
La levodopa puede aliviar todas las manifestacio nes clnicas atribuye a la estimulacin de la rona de descarga del qumio-
del parkinsonismo pero es en particular eficaz para amino rar la receptor localizado en el tallo cerebral, pero fuera de la barrera
CAP ITULO 28 Tratamiento farmacolgico y otros trastornos del movimiento 473
atmatoenceflica. Por fortuna , en muchos pacientes se presenta momento de la dosis (fe nmeno de oscilaciones al azar). En este
lOlerancia de este efecto emtico. Deben evitarse los antiemticos. ltimo caso, los periodos de respuesta notoria (por efecto del
como las fenotiacinas. porque disminuyen los efectos antiparkin- med icamento) se alternan durante el transcurso de unas cuantas
$Onianos de la levodopa y pueden exacerbar la enfermedad. horas con periodos de ausencia de respuesta, de mayor movili
Cuando se administra levodopa en combinacin con carbi- dad, pero a menudo con discinesia notoria (por prdida de efec
do pa. los efectos gastrointestinales adversos son mucho menos to del medicamento). El fenmeno es ms probable que ocurra
fri!"(uentes )' problemticos}' se presentan en menos del 20% de en pacientes que al inicio respondieron bien al tratamiento; se
los casos. de manera que los pacientes pueden tolerar dosis pro- desconoce el mecanismo exacto. Para individuos con periodos
porcionalmen te mayores. intensos de ausencia de respuesta que no responden a otras me
didas, la apomorfina inrectada por via subcutnea puede pro
B. Efectos cardiovasculares veer un beneficio temporal.
Se ha descrito una variedad de arritm ias cardiacas en pacientes
que reciben levodopa. inclu idas; taquicardia. extrasstoles ven- F. Efectos adversos diversos
triculares y, rara vez, fibrilacin auricular. Ese efecto se atribuye En algunos pacientes puede ocurrir midriasis y tal vez se preci-
a la mayor formacin perifrica de catecolaminas. La incidencia pite un ataque de glauco ma agudo. Otros efectos comunicados
de esas arritmias es baja, incluso en presencia de enfermedad poco comunes pero adversos incluyen diversas discnlsias san-
cardiaca establecida. }' pueden disminuirse an ms si se toma guneas; una prueba de Coombs positiva con datos de hemlisis;
ievodopa en combinacin con un inhibidor de la descarboxilasa bochornos; agravamiento o precipitacin de la gota; anomalas
perifrica. del olfato o gusto; discoloracin parda de la saliva, la ori na o la
La hipotensin postural es frecuente, pero a menudo as in- secreci n vaginal; priapismo; r elevacio nes leves del nitrgeno
tomtica, y tiende a disminuir con el tratamiento continuo. ureico sanguneo y de las concentraciones sricas de lransami-
Tambin puede ocurrir hipertensin, en especial en presencia nasas, fosfatasa alcalina r bili rrubinas, por lo general transito-
de inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa o simpati- rias.
comimticos, o cuando se to man dosis masivas de levodopa.
-- --- - - - --
474 SECCiN V Frmacos que act an en el sistema nervioso central
hemorragia gastrointestinal en presencia de levodopa. Puesto No hay pruebas de que un agonista sea superior a otro. Los
que dicho frmaco es un precursor de la melanin a cutnea y al pacientes individuales, sin embargo, pueden responder 3. uno de
parecer puede activar al melanoma maligno, debe usarse con ellos, pero no a otro. La apomorfina es un agonista de dopamina
particular cuidado en pacientes con antecedente de meJa noma potente pero se revisa por separado en una seccin posterior de
o lesion es cu tneas sospechosas no d iagnosticadas; tales indivi- este captulo porque se administra principalmente como frma -
duos deben vigilarse en fo rma regular por un dermatlogo, co de rescate de pacientes con fluctuaciones incapacitantes de la
respuesta a la levodopa.
, Los ago nistas de dopamina tienen parlicipacin importan-
AGONISTAS DEL RECEPTOR DE DOPAMINA te como tratam iento ideal de la enfermedad de Parkinson y su
uso se vincula con una menor incidencia de las flu ctuaciones
Los f rmacos que actan en forma directa sobre los receptores de respuesta }' discinesias que ocurren en el tratamiento a largo
de dopamina pueden tener un efecto beneficioso adems del de plazo con levodopa. En conseCuencia, puede ser mejor iniciar
la levodopa (fig . 28-5). A diferencia de esta ltima, no requie- el tratamiento dopaminrgico con un agon ista de do pamina.
ren conversin enzimtica a un metabolito activo, no tienen Como alternativa, se introduce una dosis peq uea de carbidopa
mctabolitos potencialmente txicos y no compiten con otras ms le\'ooopa y despus se agrega un agonista de dopamina. En
sustancias por e! lrnnsporte activo hada la sangre y a tra\'s de todo caso, la dosis de este ltimo se aumenta en forma gradual
la barrera hematoenceflica. Es ms, los farmacos que afectan depend iendo de la res puesta y tolerancia. Tambin es posible
de manera selectiva ciertos receptores de dopamina (no todos) administrar agonistas de dopamina a pacientes con park in so-
pueden tener efectos adversos ms li mitados que la levodopa . nismo que tom an levodopa y presentan una aci nesia de trmino
Varios agonistas de dopamina tienen actividad antiparkinsonia- de dosis, o un fenmeno de oscilaciones al azar de! frmaco, o se
na. Los ms antiguos (bro mocript ina y pergolida) son derivados estn volviendo resistentes al tratamiento con levadopa. En tales
I del cornezuelo de centeno (ergolina) (cap. 16) y sus efectos se- circunstancias, en general es necesario disminuir b dosis de le
cundarios son de mayor preocupacin que los correspondientes vodopa para evitar efectos adversos intolerables. La respuesta a
de los agentes ms recientes (pramipexol y ro pi nirol). un agonista de dopamina a menudo es desalentadora en pacien.
tes que nunca respondieron a la levooopa.
Bromocriptina
( Bromocripti na, ' La bromoc riptina es un agonista 0 1 cuya estructura se muestra
rVI'''''' VI J~ , . , /, perllolida J en el cuadro 16-6. Este frm aco se utiliz ampliamente en e! pa-
- ~
~ Receptores ~ sado para tratar la enfermedad de Parkinson, pero hoy rara vez
se usa para ese propsito pues fue superado por los agonistas
"",IIiM_ '" mm. de dopamina ms recientes. La bromocriplina se absorbe en un
,"",,111" TO'O;" grado variable del tubo digestivo; se alcanzan concentraciones
plasmticas mximas en 1 a 2 h despus de una dosis oral. Se
excreta en la bilis}' en las heces. La dosis d ia ria usual varia entre
7.5 y 30 mg para el parkinsonismo. Para disminuir al mnimo los
DQPAC .. MAO-S Oopamina COMT ., 3-QMD
t
efectos adversos, la dosis se aumenta en fo rma gradual du rante
dos a tres meses a partir de una cifra inicial de 1.25 mg cada
De,c.""',;,,,. d, DOPA
12 h des pus de las comidas; se incrementa a continuacin por
2.5 mgcada dos semanas, de acuerdo con la respuesta o la apari-
l -DQPA cin de reacciones adversas.
Pergolida
La pergol ida, otro derivado del cornezuelo de centeno, estimula
directamente loS receptores DI y 02' Tambin se utiliz amplia-
~
O~r
COMT
mente para el parkinsonismo y los estudios comparativos su-
gieren que es ms efi caz que la brpmocriptina para aliviar los
sntomas y signos de la enfermedad, qUI! aumentan con el tiem-
po en tre las flu ct uaciones de respuesta y permiten diSminuir la
dosis de levadopa. El frmaco ya no est d isponible porque su
EffK;tos adversos
uso se ha vinculado con la aparicin de cardiopata valvular.
'."
FIGURA 28-5 Estra tegias farma colgicas para el tratam ien to d o- Pramipexol
paminergico de la enfermedad de Parkinson. Se incluyen los tarmacos y
sus efectos (vase texto), MAO, mo noaminooxidasa; COMT, catecol-O- El pramipexol no es un derivado del cornezuelo de cen teno pero
metiltra nsferasa; DOPAC, c ido dihidrofenilact ico; l- DOPA, levod opa; tiene aflOidad preferencial por la familia O, de receptores. Es
3-OMD,3-O-metildopa. eficaz como monoterapia en el parkinson isrno leve y tambin
CAP1TULO 28 Tratamiento farmacolgico y otros trastornos del movimiento 475
es til en pacientes con enfermedad avanzada, lo que permite en el sitio de aplicacin en ocasiones graves. El producto se reti
disminuir la dosis de levodopa y hacer ms suaves las fluctua - r del mercado en el 2008 por la formacin de cristal es sobre los
ciones de la respuesta. El pramipcxol puede aliviar los snto mas parches, que afecta la di sponibilidad y eficacia del agonista.
afectivos. Se ha sugerido un probable efecto neuroprotector por
su capacidad de captar perxido de hidrgeno y aumentar la ac-
tividad neurotrfica en cultivos de cl ulas dopaminrgicas del Efectos adversos de los agonistas
mesencfalo.
de dopamina
A. Efectos gastrointestinales
Pueden ocurrir anorexia, nusea y vmito cuando se introduce
nn agonista de dopamina, lo que disminuye al mnimo al tomar
el medicamento con los alimentos. Tambin se observa estre-
Pram ipexol imiento, dispepsia y sntomas de esofagitis por reOujo. Se ha
comunicado hemorragia de lceras ppticas.
El pramipexol se absorbe con rapidez despus de su admi-
nistracin oral, con alcance de concentraciones plasmticas B. Efectos cardiovasculares
mximas en casi 2 h, Y se excreta en gran parte sin cambios en Puede presentarse hipotensin postura!. en particular al inicio
la orina. Se inicia con una dosis de 0.l25 mg cada 8 h, se du- del tratamiento. El vasoespasmo digital indoloro es una como
plica despus de una semana, y nuevamente a las dos semanas. plicacin del tratamiento a largo plazo con derivados del corne-
Los incrementos adicionales en la dosis diaria son de 0.i5 mg a zuelo de centeno (bromocriptina o pergolida) relacionada con la
intervalos semanales, de acuerdo con la respuesta}' tolerancia. dosis. Cuando ocurren arritm ias card iacas son indicacin para
Casi todos los pacientes necesitan entre 0.5 y 1.5 mg cada 8 h. La di scontinuar el fr maco. El ede ma perifrico es a veces proble-
insuficiencia renal puede indicar un ajuste de dosis. mtico. La pergolida puede causar valvulopata cardiaca.
C.Discinesias
Ropinirol Pueden ocurrir movimientos anormales similares a los causados
El rop inirol no es derivado del cornezuelo de centeno (ahora por la levodopa y se revierten con la disminucin de la dosis
dispon ible como preparado genrico), es un agon ista del recep- total del frmaco dopam inrgico adm inistrado.
tor D, relativamente puro, eficaz como monoterapia en pacien-
tes co~ enfermedad leve y como mtodo para disminuir la inten- D. Trastornos mentales
sidad de la respuesta a la levodopa en aquellos co n enfermedad
La confusin, alucinaciones. ideas delinlntes y otras reacciones
ms avanzada }' fluctuacio nes de respuesta. Se inicia a razn de
psiquitricas son complicaciones potenciales del trata miento
0.25 mg cada 8 h Yluego se aumenta la dosis total diaria por 0.75
dopaminrgico y son ms frecuentes e intensas con los agonis-
mg a intervalos semanales hasta la cuarta semana, y por 1.5 mg
tas del receptor de dopamina que con levodopa . Los trastornos
a continuacin. En la mayor parte de los casos es necesaria una
de control de los impulsos pueden llevar a la conducta de hacer
dosis entre 2 y 8 mg cada 8 h. El ropinirol es fragmentado por la
apuestas. compras, participar en juegos de azar, tener actividad
CYP I A2; otros fr macos degradados por esa isoforma de la en -
sexual y otras, en fonna compulsiva, que desaparece al inte-
zima pueden disminuir de manera importante su eliminacin,
rrumpir el medicamento causal.
Se dispone ahora de una preparacin de liberacin prolongada
que se toma una vez al dla.
E. Otros efectos
Otros efectos adversos comunicados de los agonistas de dopami-
na derivados del cornezuelo de cen teno son cefalea, congestin
nasal, mayor estimulacin de la excitacin, infiltrad os pulmo-
nares. fibrosis pleural y retroperitoneal }' eritromelalgia. Pueden
presen tarse valvulopatas cardiacas con el uso de pergolida. La eri-
tromelalgia consta de pies rojos, hipersensibles, dolorosos e hin-
chados, y en ocasiones tambin las manos. a veces vinculada con
Ro pin irol
artralgias; los sntomas }' signos desapare<:en en unos cuantos das
despus de eliminar el frmaco causal. En casos raros ha ocurrido
Rotigotina una tendencia incontrolable a dormirse en momentos inapropia-
dos. en particular de pacientes que reciben pramixerol o ropinirol,
El agonista de dopamina , rotigotina, administrado diariam en te lo que hace necesaria la interrupcin del medicamento.
a travs de un parche cutneo, se aprob en 2007 por la FDA
para el tratamiento de la en fermedad de Parkinson tem prana. Al
parecer provee una estimulacin dopaminergica mas continua
que el medicamento oral en etapas tempranas de la enfermedad;
Contraindicaciones
su eficacia en una afeccin ms avanzada es menos dara. Sus Los agon istas de dopam ina estn contraindicados en pacientes
beneficios y efectos secundarios son similares a los de o tros ago- con antecedente de enfermedad psictica, infarto miocrdico
nistas de dopamina, pero tambin pueden presentarse reacciones reciente, o lcera pptica activa. Es mejor evitar los agonistas
476 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
derivados del cornezuelo de centeno en pacientes con enferme- (3-0\1D) . Cuando estas ultimas se encuentran elevadas se han
dad vascular perifrica. vinculado con una mala respuesta teraputica a la levodopa, en
parte tal vez porque la 3-0MD compite collla levodopa por un
mecan ismo de tra nsporte activo que regula su paso a travs de la
INHIBIDORES mucosa intestinal y la barrera hematoencefitlica. Los inhibido-
DE LA MONOAMINOOXIDASA res selectivos de COMT, como tolcapona y entacapona, tam-
bin prolongan la accin de la levodopa por disminucin de su
Se han identificado dos tipos de monoaminooxidasas en el siste- metabolismo perifrico (fig. 28-5) . La eliminacin de levodopa
ma nervioso. La monoaminooxidasa A degrada norad renalina, d isminuye, y as, se incrementa su biodisponibilidad relativa. El
serotonina y dopamina; la monoaminooxidasa B fragmenta se- tiempo transcurrido hasta el alcance de la concentracin mxi-
lectivamente la dopamina. La se1egilina (fig. 28- 3), un inhibidor ma de levodopa}' su cuanta no aumentan. Estos agentes pueden
selectivo irreversible de la monoaminooxidasa B, a dosis norma- ser tiles en pacientes que reciben levodopa y han presentado
les (cuando son ms altas inhibe tambin la "'lAO-A) retrasa la fluctua ciones de la respuesta, pues brindan una respuesta ms
degradacin de dopamina (fig. 28-5). En consecuencia, refuerza suave, un tiempo de accin ms prolongado y la opcin de d is-
y prolonga el efecto antiparkinsoniano de la levodopa (lo que minuir la dosis total diaria de levodo pa. Tolcapona yentacapona
permite disminuir su dosis) y puede aminorar los fenmenos se encuentran ampliamente d ispon ibles, pero en general se pre-
leves de oscilaciones al azar o de desgaste. Por tanto, se usa como fiere la ltima porque no se ha vinculado con hepatotoxicidad.
tratamiento coadyuvante en pacientes co n respuesta deelinante Los efectos farmacolgicos de tolcapona y entacapona son
o fl uctuante a la levodopa. La dosis estnda r de selegilina es similares }' ambas se absorben con ra pidez, se unen a protenas
de 5 mg con el desayuno y 5 mg con la comida. La selegilina plasmticas }' se degradan antes de su excrecin. Sin embargo, la
puede causar insomnio cuando es tomada a una hora ms avan loleapona tiene efectos centrales y perifricos, en tanto la accin
zada det da. de la cntacapona es slo perifrica. La vida media de ambos fr-
La selegilina tien e apenas un efecto teraputico menor sobre macos es de casi 2 h, pero la tolearona es un poco mas potente
el parkinsonismo cuando se administra sola. Los estudios en y tiene una du racin de accin ms prolongada. La toJcapona
animales sugieren que puede disminui r el avance de la enfer- se toma a u na dosis estndar de 100 mg cada 8 h; en algu nos
medad, pero los estudios en seres humanos han dado resultados pacientes es neces.aria una dosis diaria doble. Por el contrario, la
ambiguos sobre el avance del parkinsonismo. Los resultados de entacapona (200 mg) requiere su administracin con cada dosis
un gr<ln estudio multicentrico sugirieron un efecto beneficioso de levodo pa, hasta cinco veces al d ia.
de disminucin de! avance de la enfermedad, pero pudiesen ha- Los efectos adversos de los inh ibidores de catecol-Q-metil-
ber reflejado simplemente una respuesta sintomtica. transferasa tienen relacin en parte con la mayor exposicin a
La r.lsagilina, otro inhibidor de la l1lonoaminooxidasa B, es levodopa e incluyen discin esia, nusea y convulsin. A menudo
ms potente que la selegilina para prevenir e! parkinsonismo in - es necesario disminuir la dosis diaria de levodopa por casi 30%
dUCido por j - metil -4-fenil-l ,2,3,6-tetrah idropiridina (MPTP) en las p rimeras 48 h para evitar o reverti r tales complicaciones.
y se utiliza para e! tratamiento sintomtico temprano. La dosis Otros efectos adversos incluyen diarrea, dolor abdominal, hipo-
estndares de l mglda; tambin se admi nistra como tratamiento tensin ortosttica, trastornos del sueo y colo racin naranja de
coadyuvan te a dosis de 0.5 a 1 mglda para prolongar los efectos la orina. La toJcapona puede causar un aumento de las concen-
de levodopa y carbidopa en pacientes con enfermedad avanzada. traciones de enzimas hepticas y rara vez se ha vinculado con
En fe cha reciente, un gran estudio mostr que provee un benefi- muerte por insuficiencia heptica aguda. Por tanto, su uso en
cio de neuroproteccin (p. ej ., aminora la evolucin de la enfer- Estados Unidos requiere consentimiento informa do con la fir-
medad) pero an no se ha publicado un informe completo. ma del paciente (como se seala en la etiquet a del producto) con
Los pacientes que reciben meperidina no deben tomar sclegi. vigilancia de las pruebas de runci n heptica cada dos semanas
lina y rasagilina. Conviene usarlos con cuidado en pacientes que du rante el primer ano, y despus menos a menudo. No se ha
reciben antidepresivos tricielicos o inhibidores de la recaptacin com unicado tal IOxicidad con la entacapona.
de serotonina por el riesgo terico de ulla interaccin txica Se encuentra disponible en el mercado preparado que consta
aguda del tipo del snd rome de seroto nina (cap. 16), pero esto de una combinacin de levad opa con carbidopa y entacapona;
rara vez se encuentra en la prctica clnica. Los efectos adversos tiene tres presentaciones: 50 mg de levodopa ms 12.5 mg de car-
de la levodopa pueden aumentar por estos frmacos. bido pa y 200 mg de entacapona; 100 mg, 25 mg y 200 mg de
Debe evitarse la ad ministracin combinada de levodopa esos farmacos, respectivamente, y 1SO mg, 37.5 mg y 200 mg. El
y un inhibidor de ambas formas de la monoaminooxidasa (p. ej., uso de esta preparacin simplifica el esquema farmacolgico y
un inhibidor no selectiVO) porque pudiese lleva r a una crisis requie re el consumo de un menor nmero de comprimidos que
hipertensiva, tal vez por la acumulacin perifrica de noradre los que de otra manera.se requerir'ian. Dicho preparado tiene un
naHna. precio si milar o inferio r al de los componentes individuales.
INHIBIDORES APOMORFINA
DE LA CA TECOL-O-METILTRANSFERASA
La inyeccin subcutnea de clorhidrato de apomorfina, un po -
La inh ibicin de la desca rboxilasa de dopa se vincula con una tente agonista de dopamin a, es eficaz para el alivio temporal
activaci n compensatoria de otras vias del metabolismo de la ("rescate") de los periodos de apagado de la acinesia en pacien-
levodopa, en especlI la catecol-O-metiltransferasa (COMT), tes con un tratamiento dopaminrgico ptimo. El frmaco se cap-
y aumenta las concentraciones plasmticas de 3-0-metildopa ta con rapidez por la sangre y despus por el cerebro, lo que lleva
CA pfrULO 28 Trat~miento f~rm~col gico y otros trnslOrnos del movimiento 477
a un beneficio clnico que se inicia en casi la min despus de la heptica o renal, y responde a los diurticos. Otras reacciones
inyeccin y persiste hasta por 2 h . La dosis ptima se identifica adversas de la amantadina incluyen cefalea, insuficiencia cardia-
por administracin de cantidades crecientes de prueba hasta que ca , hipotensin postural, retencin urinaria y Iraslornos gaslro-
se logra un beneficio adecuado o se llega ala mg, que es el mxi- intestinales (p. ej., anorexia, nusea, estreimiento y boca seca).
m o. L1 mayora de pacientes requiere una dosis de 3 a 6 mg y no
de be administrarse ms de tres veces al da.
La nusea suele ser un problema, en especial al inicio del tra- FRMACOS BLOQUEADORES
tamiento con apomorfina , De acuerdo con ello se recomirmda
DE ACETILCOLINA
el tratamiento previo con e! antiemtico tr im elobenzamida
(300 mg cada 8 h) durante tres das antes de introducir la apo-
f
Se dispone de varios preparados antimuscarnicos de cnon
morfina y despus se contina por al menos un mes, cuando no central que difieren en su potencia y eficacia entre Jos pacientes.
de manera indefinida. Otros efectos adversos incluyen discine- Algunos de esos frmacos se revisan en el captulo R. Estos agen-
sia, somnolencia, dolor de trax, diaforesis, hipotensin y equi - tes pueden disminuir el temblor y la rigidez de! parkinsonismo,
mosis en el sitio de inyeccin. L1 apomorfina debe prescribirse pero tienen poco efecto sobre la bradicinesia. Algunos de los fr -
slo por mdicos conocedores y con experiencia acerca de sus macos de uso ms frecuente se muestran en el cuadro 28- 1.
complicaciones e interacciones potenciales.
Uso clnico
AMANTADINA
El tratamiento se inicia con una dosis baja de alguno de los fr -
La amantadina, un frmaco antivrico, tiene propiedades anti- macos de esta categora, que se aumenta de manera gradual has-
parkinsonianas (descubiertas de manera incidental). Su forma ta que ocurre beneficio o hasta que los efectos adversos limitan
de accin en e! parkinsonismo est poco definida, pero pudiese ms incrementos. Si los pacientes no responden a un frmaco,
potenciar la funcin dopaminrgica por influencia en la sntesis, est garantizado el intento de uso de otro miembro de esta clase
emisin o recaptacin de dopamina. Se ha comunicado que an - de frmacos y pudiese tener xito.
tagoniza los efectos de la adenosina en los receptores de adenosi-
na AlA' que pueden inhibir la funcin del receptor 02" Tambin
se demostr la liberacin de catecolaminas desde las reservas Efectos adversos
perifricas. Los frmacos antimuscarnicos tienen varios efectos indeseables
sobre el sistema nervioso central y perifrico (cap. 8) y son mal
tolerados por los ancianos. Las discinesias se presentan en casos
Farmacocintica raros. A veces ocurre parotiditis supurativa aguda como compli -
Se alcanzan concentraciones mximas de amantadina en plasma en cacin de la sequedad bucal.
1 a 4 h despus de una dosis oral. La vida media plasmtica es de 2 Si se va a retirar e! medicamento debe hacerse de manera
a 4 h, con la mayor parte del frmaco excretada sin cambios en la gradual, no abrupta, para evitar la exacerbacin aguda del par-
orina, kinsonismo. Las contraindicaciones del uso de agentes antimus-
carncos se muestran en el captulo 8.
Uso clnico
PROCEDIMIENTOS QUIRRGICOS
La amantadina es menos eficaz que la levodopa y sus beneficios
pueden ser de corta duracin, con desaparicin despus de slo En pacientes con enfermedad avanzada que responden mal a
unas cuantas semanas de tratamiento. No obstante, durante ese la farmacoterapia pudiese haber un beneficio notorio despus
lapso puede influir de manera favorable en la bradicinesia, rigidez y de la talamotoma (para el temblor conspicuo) o la palidotoma
te mblor de! parkinsonismo. La dosis estndar es de 100 mg por va posteroventral. Los procedimientos quirrgicos ablativos, sin
oral cada 8 a 12 h. Este frmaco tambin puede ayudar a disminuir embargo, en general se han sustituido por lesiones funcionales
las discinesias yatrgenas en pacientes con enfemledad avanzada.
reversibles inducidas por estimulacin cerebral profunda de alta somnolencia excesiva en el da al modafinil (lOO a 400 mg en la
frecuencia, que conlleva Illenor morbilidad. maana) (cap. 9) y los trastornos vesicales e intestinales al trata-
La eSlimulacin de! ncleo 5ubtalmico o el globo plido po r miento sintomtico adecuado (cap. 8).
un electrodo implantado y un estimulador ha dado buenos re-
sultados para el tratamiento de las fluctuaciones clnicas que se
presentan en el parkinsonismo avanzado. En la figura 28-1 se COMENTARIOS GENERALES SOBRE
seala el sustrato anatmico de tal tratamiento. Dichos procedi- EL TRATAMIENTO FARMACOLGICO
mientos estn contraindicados en pacientes con parkinso nismo
DE PACIENTES CON PARKINSONISMO
secundario o atpico, demencia o falta de resp uesta a los medi-
camentos dopaminrgicos. La enfermedad de Parkinson tiene una evolucin progresiva en
Se ha comunicado que el traspl ante de tejido dopaminrgico general. Es ms, los beneficios del tratamiento con levodopa a
(de la sustancia negra fetal) co nfiere beneficio en algunos indi- menudo disminuyen con el tiempo}' los efectos adversos graves
viduos con parkinsonismo, pero los resultados son controverti- pueden complicarse con la farmacoterapia a largo plazo. No obs-
dos. En un estudio con grupo testi go ocurri beneficio sintom- tante, el tratamiento dopaminrgico en una etapa relativamente
tico en pacientes j venes (menores de 60 anos) pero no en los temprana puede ser de eficacia mxima para aliviar los sntomas
mayores. En otro estudio los benefi cios fueron irrelevantes. Es del parkinsonismo y tambin modifi car de manera favorable la
ms. ocurrieron discinesias incontrolables en algunos pacientes tasa de mortalidad por la enfermedad. Por tanto, como se resume
de ambos estudios, lo que se atribuy a un exceso relativo de en la figura 28-5, se han perfeccionado varias estrategias para ha-
dopam ina por proliferaci n externa continua de fibras desde cer ptimo e! manejo dopaminrgico. Tal vez sea mejor evitar el
el trasplante. Se requieren ms estudios bsicos antes de que se tratamiento sintomtico del parkinsonismo leve hasta que haya
realicen otros de tratamientos celulares y tales abordajes, po r algn grado de incapacidad O hasta que los snto mas empiecen
tanto, co ntinan en investigaci n. a tener un impacto significativo en el estilo de vida del paciente.
Cuando se hace necesario el tratamiento sintomtico puede ser
til un intento de uso de rasagilina, amantadina o un frmaco an -
TRATAMIENTO DE NEUROPROTECCIN timuscarnico. Con el avance de la enfermedad se hace necesario
Se encuentran en estudio varios compuestos como frmacos el tratamiento dopaminrgico, lo que puede iniciarse de manera
potenciales de neuroproteccin que tal vez disminuyan el avan- conveniente con un agente agonista, ya sea solo o en combina-
ce de la enfermedad. Esos compuestos incluyen antioxidantes, cin con Sinemet a dosis baja. La fisioterapia es til para mejorar
antiapoptsicos, antagonistas de glutamato. factor neurot r6fi la movilidad. En pacientes co n parkinsonismo intenso y com-
co derivado de la glia de administ raci n intraparenquimatosa, plicaciones a largo plazo del tratamiento con levodopa, como el
coenzima Q lO, crea tina y fnnacos antinfl amato rios. An no se fe nmeno de oscilaciones al a7.ar, puede ser til un intento de
establece la utilidad de esos agentes, y su uso para fines terapu- tratamiento con un inhibidor de COMT o rasagilina. La regula-
ticos no est indicado en este momento. La posibilidad de que la cin de la ingestin de protenas en la dieta tambien mejora las
rasagilina tenga un efecto protector sc revis antes. fluctuaciones de la respuesta. La estimulacin cerebral profun da
a menudo es til en quienes no responden de manera adecuada a
estas medidas. El tratami ento de los pacientes jvenes o que tie-
GENOTERAPIA nen parkinsonismo leve con rasagilina puede retrasar el avance
de la enfermedad y merece consideracin.
Hasta aho ra se han completado tres estudios de fase 1 (seguri-
dad) de la genoterapia para la enferm edad de Parkinson en Esta-
dos Unidos. En todos se realiz inyeccin en el cuerpo est riado PARKINSONISMO INDUCIDO
de un adenovirus de tipo 2 como vector de genes. l os genes co- POR FARMACOS
rrespondan a la descarboxil asa de cido glutmico (el precursor
de GABA, un neurotransmisor inhibidor) que se inyectaron en La reserpina y el frmaco relacionado, tetrabenazina, consumen
I el ncleo subtalmico para causar su inhibidn; los de la des- las monoaminas biognicas de sus sitios de almacenaje, en tanto
el haloperidol, la metoc1opramida y las fenotiacina s bloquean Jos
1 carboxila sa de cido arom tico se inyectaron en el putamen
para aumentar el metabolismo de levodopa a dopamina; y los receptores de dopamina . Estos frmacos, por tanto, pueden pro-
1 de neurturina (un factor de crecim iento que pudiese aumentar ducir un snd rome parkinsoniano, por lo general en los tres me-
la supervivencia de las neuronas dopaminrgicas) se inyectaron ses siguientes a su inicio. El trastorno tiende a ser simtrico con
en el putamen. Todos los agentes se consideraron seguros y los un temblor que no llama mucho la atencin, pero esto no ocurre
datos sugirieron eficacia . Los estud ios de fase 11 ahora se en - siempre. El sindrome tiene relacin con dosis altas y desaparece
cue ru ra n en proceso o en planificacin. durante varias semanas o meses despus de interrumpir el frma-
co. Si se necesita tratamiento, se prefieren los agentes antimusca-
rnicos. La levodopa no es til si se continan los frmacos neu-
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES rolpticos, y pucde, de hecho, agravar el trastorno mental para el
NO MOTORAS que se prescribieron frmacos antipsicticos originalmente.
En 1983 se descubri una forma de parkinsoni smo induci-
Las personas con declinacin cognitiva pueden responder a la da por frmacos en individuos q ue intentaron sintetizar y usar
rivastigmina (1.5 a 6 mg cada 12 h), memantina (5 a 10 mg dia- un frmaco narctico relacionado con la meperidina, pero en
rios), o el donepezil (5 a 10 mg diarios) (cap. 60); los trastornos realidad sintetizaron un MPTP de autoadministracin. como se
afect ivos lo harn a los antidepresivos o ansiolticos (cap. 30); la revisa en el recuadro: MPTP y parkinsonismo.
CAPITULO 28 Tratamiento farmacolgi co y otros trastornos del movimiento 479
MPTP Yparkinsonismo
l os reportes a principios del decenio de 1980 de una forma ri1 - consecuencia, al agotamieno de dopa mina del cuerpo estriado y
pida mente progresiva de parkinsoni smo en personas jvenes el parklnsonismo.
originaron una nueva era de investigacin sobre la causa y el El reconocimiento de los efectos de MPTP sugiri que la enfer-
tratamiento del trastorno. En el informe inicial se describi a pe r- medad de Parkinson espontnea puede ser resultado de la exposi-
sonas jvenes aparent~menle sanas que intenlaron mantener cin a una toxina ambiental que es similarmente selectiva de este
su hbito de abuso de opioides con un anlogo de meperidlna objetivo. Sin embargo an no se identifica tal toxina. Ta mbin se
si ntetizado por un qu imico inexperto. Ellos se administraro n, sin sugiri un medio exitoso para producir un modelo experimental
desearlo. la tetrahidropiridin a l -metil-4-fen il- l,2,3,6 (MPTP) y de enfermedad de Parklnson en animles, en especia l los primates
despus presentaron una forma muy grave de parkinsonismo. no humanos. Ese modelo est ayudandO al perfeccionamiento de
l a MPTP es una protoxina que se convierte por accin de la mo- nuevos f rmacos contra el parkinsonismo. El tratamiento previo
noaminooxidasa B en N-metil-4-fenilpiridinio (MPP+ l. El MPP+ es de los animales expuestos con un inhlbldor de la monoaminooxi-
ca ptado de manera selectiva por las cl ulas en la sustancia negra dasa B. como la selegilina, evila la conversin de MPTP a MPP+ y
a travs de un mecanismo activo normalmente encargado de la as protege contra la aparicin de l parklnsonismo. Esa ous~ r vac i n
recaptacin de dopamina. El MPP+ inhibe el complejo I mitocon- ha provisto un motivo para creer que la selegilina o la rasa9i lina
drial, y as, inhibe la fosforilacin oxidativa.la interaccin de MPP + puede retardar el avance de la enfermedad de Parkinson en los
con el complejo 1probablemente conduce a la muene celular, y en seres humanos.
- - ---- -- -
480 SECCIN V t-<rmacos que aClan en el sistema nervioso central
! -<o-------<
Aceti lcolina GASA
El tratamiento se dirige a la causa subyacente cuando la corea
ocurre como complicacin de trastornos mdicos generales, como
1 la tirotoxicosis, policitemia vera rubra, lupus eritematoso sistmi-
co, hipocakiemia y cirrosis heptica. La corea inducida por frma-
cos se trata por interrupcin de la sustancia causal, que pudiese ser
Enfermedad de Huntington
;:--~ levadopa, un frmaco antimuscarnico, anfetamina, litio, fenitona
o un anticonceptivo oral. Los frmacos 'neurolpticos pueden pro-
A ducir discinesias agudas o tardas (revisadas ms adelante). La co-
-<o----< rea de Sydenham es temporal y suele ser tan leve que es innecesa-
~~
rio el tratamiento farmacolgico de la discinesia, pero los frmacos
FIGURA 28- 6 Representacin esquemtica de la secuencia de antagonistas de dopamina son eficaces para suprimirla.
neuronas involucradas en la corea de Huntington. Arriba: las neuronas
dopaminrg icas (rojo) que se originan en la sustancia negra normal-
mente inhiben la em isin GABArgica del cuerpo estriado, en tanto las Balismo
neuronas co linrg icas (gris) ejercen un efecto excitador. Abajo: en la
corea de Huntington algunas neuronas co li nrgicas pueden perderse Se desconoce la base bioqumica del balsmo, pero su abordaje
(gris), pero incluso ms neuronas GABArgicas (negro) degeneran . teraputico farmacolgico es el mismo que para la corea. Puede
CAPfTULO 28 Tratamiento farmacolgico y otros trastornus del movimiento 481
ser til el tratamiento con haloperidol, perfenacina u otros fr- selectivos de la recaptacin de scrotonina o c1omipramina). l.a
macos antagonistas de dopamina. estimulacin talmica bilateral a veces es de utilid ad en casos
incoercibles desde otros puntos de vista_
Atetosis y distona
Discinesias inducidas por frmacos
Se desconocen las bases farmacolgicas de estos trastornos y no
hay tratamiento mdico satisfactorio para ellos. Un subgrupo de La levodopa y los agonistas de dopamina producen divl:rsas dis-
pacientes responde bien al medicamento, levodopa (distonia que cinesias como un fen meno relacionado con la dosis en pacien-
responde a la DOPA), que, por tanto, merece un intento. Los pa- tes con enfermedad de Parkinson; la disminucin de la dosis lo
revierte. La corea tambin se observa en pacientes que reciben
f
cientes ocasionales con distona pueden responder a diazepam,
amantadina, frm acos an timuscarinicos (a dosis alta), carbama- fenitona, carbamazepina, anfetam inas, litio y anticonceptivos
zepi na, baclofeno, haloperidol o las fenotiacinas. Es meritorio un orales, y se resuelve con la discontinuacin del medicamento
intento con estos abordajes teraput icos farmaco lgicos, aunque causal. Ha ocurrido distona por la administracin de agentes
a menudo no tiene xito. Los pacientes con distonas focales, como dopaminrgicos, litio, inhibidores de la recaptacin de seroto-
el blefaroespasmo o la tortcolis, a menudo se benefician de la nina, carbamazepina y metoclopramida; as como temblor pos-
inyeccin de toxina botulnica en los msculos hiperactivos . tmal por teofilina, cafena, litio, cido valproico, hormona tiroi -
La utilidad de la estimulacin cerebral profunda para eltrata- dea, anlidepresivos trkldicos e isoproterenoL
miento de esos trastornos se encuentra en estudio. No se han defi nido las bases farmacolgicas de la discinesia
o distonia aguda, a veces precipitadas por las primeras dosis de
fenotiacinas. En casi todos los casos es til la administracin pa-
renteral de un frmaco anlimuscarinico, como la benztropina (2
Tics mg por va intravenosa), la difenhidramina (50 mg por va int ra-
Se desconoce la base fisiopatolgica de los tics. Cuando stos son venosa) o el biperiden (2 a 5 mg por va intravenosa o intramus-
mltiples y crncos (sndro me de Gilles de la Tourette) pue- cular), en tantoen otros el diazepam (10 mg por va intravenosa)
den requerir tratamiento sintomtico si el trastorno es grave o si alivia los movimientos anormales.
tiene impacto significativo en la vida del paciente. Es importante la discinesia tarda, un trastorno caracterizado por una di-
la instruccin de los enfermos, su familia y los lllaestros. versidad de movimientos anormales, es complicacin [recuente
El abordaje farmacolgico ms eficaz es con haloperidol y del tratamiento farm acolgico a largo plazo con neurolpticos
los pacientes pueden tolerar mejor este frmaco si el tratamien- o metodopramida (cap. 29). Se desconoce su base farmacol-
to se inicia con un.\ dosis pequea (p. ej., 0.25 o 0.5 rng diarias) gicn precisa. Una disminucin de la dosis del agente causal, un
}' despus se aumenta de manera gradual (p. ej., 0.25 mg cada bloqueador del receptor de dopamina, por lo general em peora
cuatro a cinco das) durante las siguientes semanas, dependien- la disci nesia, en ta nto un aumento en la dosis puede suprimir-
do de la respuesta}' tolerancia. Casi todos los pacientes requie- la. los frmacos que con mayor probab ilidad proveen ben efi-
ren fi nalmente una dosi s diaria total de 3 a 8 mg. Los efectos cio sintomtico inmediato son aquellos que interfieren con la
adversos incluyen trastornos de movimiento extrapiramidales y funci n dopaminrgica, ya sea por agotamiento (p. ej., reserpi na
gastrointestinales, sedacin, sequedad de boca y visin borrosa. tetrabenacina) o antagonismo de receptores (p. ej., fe notiacinas,
La pimocida, otro antagonista del receptor de dopamina puede butirofenonls). De manera paradjica, los agentes bloqueadores
ser til en pacientes que no responden al haloperidol o no 10 de receptores son los mismos que tambin causan la discinesia.
toleran. El tratamiento se inicia con 1 mglda y la dosis se au- La discinesia tarda suele ser segmentaria o focal; la distona
menta 1 mg cada cinco das; la mayora de pacientes requiere general izada es menos frecuente y ocurre en pacientes ms jve-
7 a 16 mg/da. nes. El tratamiento es el mismo para ambas, pero los frmaco s
Si esas medidas fracasan se puede intentar el uso de clonidi- anticolinrgicos tambin son tiles; asimismo, las distonias fo-
na, flufenacina, c10nazepam O carbamazepina. las propiedades cales suelen responder a la inyeccin local de toxina botulnica
farmaco lgicas de esas sustancias se revisan en otra seccin de A. la acatisia tarda se trata de manera similar al parkinsonismo
este libro de texto. La c10nidina disminuye los tics motores o vo- inducido por frmacos. El sndrome del conejo, otro trastor-
cales en casi 50% de los nios tratados. Puede actuar por dismi- no inducido por neurolpticos, se manifi esta por movimientos
nucin de la actividad en neuronas noradrenrgicas en ellocus verticales rtmicos alrededor de la boca y puede responder a los
cerleo. Se inicia a dosis de 2 a 3 )lglkglclia, con aumento a 4 )lg/kg/ frmacos anticol inrgicos.
da luego de dos semanas, y despus. si se requiere, a 5 ~glkg/d ia . Como los sndromes tardos que se prt'sentan en los adulo
Puede causar una cada transitoria inicial en la presin arterial. tos a menudo son irreversibles y no tienen un lTal umiento sa-
El efecto adverso ms frecuente es la sedacin; otros incluycn ti sfaCTorio, d~b~ len~rse cuidado de disminuir lu posibilidad
disminucin o exceso de salivacin y diarrea. las fenotiacinas, de su aparicin. Deb~n prescribirse medicllmcntos tlt1lip, ic: -
como la flu fena cina, a veces son beneficiosas para tratar los tics, licos slo cuando sea necesa rio e interrumpirse en for ma pe-
al igual que los agonistas de dopamina. La utilidad de los nuevos ri{)dica para valurar la necesidad del tr:Hf\mienll) wntinuo y
agentes antipsicticos desusados, como la risperidona, no se hn desenmascarar una disc inesia inCipien te. L.1 tiorll.hu:intl, Ulla
definido. fe notiacina con una cadena lateral tic piperidina, c.~ un agente-
A veces es til la inyeccin de toxina botulnicA A en el si tio antipsictico eficaz que parece cllusar reacciones extrapirami-
de tics problemticos. Puede requerirse el tratamiento de cual- dales con menor probab1lidad ql1e la mayor parte de- dios, tal
quier trastorno de dficit de atencin vinculado (p. ej., con el vez porque tiene poen efecto sobre los receptores de dopaminfl
parche de c1onidina, guanfacina, pemolina, metilfenidato o dex- en el sistema estriado_ Finalmen te, los fi rmacos anTim uscar-
troanfetamina) o el trastorno obsesivo-compulsivo (i nhibidorcs nicos no deben prescribi rse de manera sistemtica en pacientes
482 SECCIN V frmacos que actan en el sistema nen'ioso central
que reciben neurolpticos, porque la combinacin incrementa de los opioides y se toma una o dos veces al da (en la tarde y
la posibilidad de discinesia. antes de acostarse); la dosis de ini cio es de 300 mg diarios, con
El sndrome neurolptico maligno, una rara complicacin aumento depend iente de la respuesta y tolerancia (hasta casi
del tratamiento con neurolpticos, se caracteriza por rigidez, 1 800 mg dia rios).
fi ebre, cambios en el estado mental y disfun cin autonmica.
Los sntomas por lo general se presentan durante uno a tres das
(ms que por minutos a horas, como en la hipertermia maligna) Enfermedad de Wilson
, y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratam ien-
Un trastorno recesivo heredado (1 3q14 .3-q21. 1) del metabo-
to, que incluye la interrupcin de los frmacos antipsicticos y
lismo del cobre, la enfermedad de Wilson se caracteriza desde
el litio, la disminucin de los anticolinrgicos y la temperatura
el punto de vista bioqumico por disminucin del cobre srico
corporal; y la rehidratacin. Pueden ser tiles el dantroleno, los
y la concentracin de ceruloplasmina , un:"! concentracin pato-
agonistas de dopamina, la levodopa o la ama ntadina, pero hay
lgicamente aumentada de cobre en el cerebro y las vsceras, }'
una elevada tasa de mortalidad (hasta del 20%) en el sndrome
signos clnicos de disfun cin heptica y neurolgica. Los signos
neufolptico maligno.
neurolgicos incl uyen temblor, movimientos coreiformes, ri -
gidez, hipocinesia, disartria y disfagia. Los hermanos no geme-
los de pacient es afectados deben ser objeto de deteccin siste-
Sndrome de piernas inquietas
mtica de la enfermedad de Wilson asintomtica.
El sndrome de piernas inquietas se caracteriza por un malestar El tratam iento implica el retiro del cobre excesivo, seguido
desagrad:lble gradual que parece surgir profundamente dentro de por mantenimiento del equilibrio del metal. Un frmaco de uso
las piernas y en ocasiones en los brazos. Los sntomas ocurren frecuente para ese propsito es la penicilamina (dimetilc iste-
en particu lar cuando los pacientes estn relajados, en especial, na), un agente quelante que forma un complejo anular con el
cuando se encuentran acostados o sentados, y llevan a una ur- cobre. Se absorbe con faci lidad en el tubo digestivo y se excreta
gencia por desplazarse. Tales sntomas pueden retrasar el inicio con rapidez en la orina. Una dosis de inicio frecuente en adultos
del sueo. Tambin es posible que ocurra un IraS!orno del sueo es de 500 mg cada 6 a 8 h. Despus de que se presenta la remi-
vinculado con los movimienlOS peridicos. La causa se descono- sin puede ser posible disminuir la dosis de mantenimiento,
ce pero el trastorno es en particular frecuen!e en embarazadas por lo general hasta no menos de I g diario, que por tanto debe
y en pacientes con uremia O diabetes y neu ropa!a. En la ma- continuarse en forma indefi nida. Los efectos adversos incluyen
yor parte de los casos no se encuentra una causa predisponente nusea y vmito, sindrome nefrtico, un sndrome .~imila r al
obvia, pero se han vinculado varios loci genticos (12q 12-q21, lupus, pnfigo, miastenia, artro pata, neuropata ptica y varias
14q13-q3 1, 2p24-p22, 2q33 Y20p13) . discrasias sangun eas. En algunos casos ha)' empeoramiento
Los sntomas pueden resolverse con correccin de la anemia con la penicilamina. Se debe vigilar el tra tamiento por an li-
por deficiencia de hierro concomitante y a menudo responden sis de orina y recuentos hematolgicos completos frecuentes.
a los agonistas de dopamina, levodopa, diazepam, d onazepam. Asim ismo, se mantiene el cobre de la dietll por debajo de 2 mg
gabapentina u opiceos. El tratamiento dopaminrgico es el diarios. El disulfuro de potasio, 20 mg cada 8 h con las comi-
preferido para el sndrome de piernas inquietas y dehe iniciar- das, disminuye [a absorcin intestinal de cob re}' tambin debe
se con un agonista de do pamina de accin prolongada (p. ej., prescribirse.
pramipexol 0.125 a 0.75 mg) O ropinirol (0 .25 a 4.0 mg una Para paciente~ que no tole ra n la penicilamina puede usar-
vez al da) para evitar el aumento que pudiese vincular5t' con le- se trientilla, otro agente que\ante, a dosis diaria de 1 a 1.5 g. La
vodopa-carbidopa (100/25 O 200/50 mg, tomados casi 1 h antes trientina parece tener pocos efectos adversos, adems de anemia
de acostarse). El aumento se refiere al inicio O la intensificaci n leve por deficiencia de hierro en unos cuantos pacientes. El ace-
ms !emprana de los sntomas; el inicio ms temprano de los tala de ci nc adm inistrado por va oral aumenta la excrecin feca l
sntomas en reposo y una respuesta ms breve a los medicamen- de cobre y en ocasiones es un tratamiento de mantenimiento
tos. Cuando ocurre aumento con levodopa debe disminuirse la beneficioso. La dosis es de 50 mg cada 8 h. El sulfato de cinc
dosis diaria o cambiarse a un agonista de dopamin a. Si se ob- (200 mg/da por va oral) tamb in se utiliza para disminui r la
serva en pacientes que reciben un agonista, debe disminuirse o absorcin de cobre. El cinc bloquea la absorcin del metal en el
dividirse la dosis diaria Ocambiar a opioides. Cuado se requieren tubo digestivo media nte induccin de la metalotionena en las
! estos ltimos conviene utilizar aquellos con vidas medias pro- clulas intestinales. Su principal ventaja es su baja toxicidad, en
longadas o bajo potencial adictivo. La oxicodona a menudo es comparacin con la de otros agentes que actan contra el cobre,
efi caz; la dosis se individualiza. La gabapentina es una alternativa si bien su administracin puede causar irritacin gstrica.
CA PfTULO 28 Tratamiento farmacolgico y otros trastornos ciel movimiento 483
AGONISTAS DE DOPAMINA
- Pramipexol Agonista directo en Disminuye los Enfermedad de Parkinson: se Oral - efecto ~8 h -Toxkidad: nausea
receptores D. no proviene sln tomil s del pu ede usar como tratamiento '1 v mito, hipotensin postura!.
del cornewelo de centeno parkinronlsmo - aminora inlelal- tambin es eficaz en dlscinesias
las fluctuaciones ('fl la el fenmeno de oscilaciones
respuesta a levodopa al azar
Ropiniro/: similar a pramipexo/; agonista DI relativamente puro; no derivado del cornezuelo de cerlfeno
- 8romocriplina: derivada del cornezuelo de centeno, agonista potente del recepto( 01: ms txico que pramipexol a ropinirol
- Apomarfina: no proviene del cornezuelo de centeno; por vfa 5Ubwtneo es util pora el tratamiento de rescote en lo disdnesicJ indudda pot levodopo; alto
incidencia de nusea y vmito
IN HIBIDORES DE COMT
Entaeapona Inhibe COMT en la periferia Disminuye el Enfermedad de Parkinson Oral. Toxicidad: aumenta la de
no ent ra al SNC
I metabo li smo de levodopa
y prolonga su accin
Tokapono: como entacapono pero entro aISNe. Algunas pruebas de hepmotoxicidcd, elevacin de enzimas hepticos
levod opil - nusea. discinesia.
confusin
AGENTES ANTIMUSCARINICOS
- Benztropina Antagonista en receptores Dismnu~ el temblor y Enfermedad de Parkinson Oral - Toxkidad: efectos
M de los ganglios ba sales la rigidez - poco efecto antimuscarlnicos usuales: sedacin,
sobre la bradlcinesia midriasis, retencin urinaria. bo ca
Biperiden, orfenadrlna, prociclldina, trihexifenidi/: agentes antimuscarnlcos similares con efectos en el SNC
'K'
FRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD DE HUNTlNGTON
- Tetr.lbenacill<l, Consume los transmisores Disminuye la intensidad Enfermedad de Hunt ingl on Oral - Toxicidad: hipotensin,
eserpirla de aminas, en es pecia l de la COfea - Olras aplicaciones, vase sedacin, depresin (diarrea) la
dopamina, de las (apftulo 11 tetrabenacina es un poco menos
terminaciones nerviosas txka
- HaloperidoJ, otros antipsicticos:a veces titi!
I receptores D su Intensidad
de l ics focales y motores y
"
otras discln esias - scc1acin
PRESENTACIONES DISPONIBLES (y
Amantadlna Orfenadrlna
(lral, cp,,,la ,. d~ ]{ID me; jarah~ d~ 1() "'g/m i Oral: comprimidos de 100 mg
Apomorfina Or.u de a,cin prvlongada: (omprim idos de 100 mg
E.q uipo de titulacin de la inyeccin .m ocutlinea: 10 mg/ml Parenteral:.>O mg/ml pora inyecci n
r 89nl1rQpin 'penicitaminil
Oral; CC>nlpnmldo3 de 0.5, J, 2 mg Oral: 125,250 mg en cpsulas; comprimidos de 250 rng
P"renk,.,.l: 1 mg!ml par,. ill)'"c~ in Pergolida'
81perlden Oral: comprimidos de 0,05, 0.25, 1 mg
Or.l, ~umpri mjdu, de 1 TTltl Prilmipexol
Parenteral: 5 mg/ml para inyeccin Oral: comprimidos de 0.125, 0,25, 1, 1.5 mg
Bromocriptina Prociclidina
Oral: cumprimidu~ de 2.5 mg; cp,ula~ de 5 mg Ora l: comprimidos de 5 mg
Carbidopa Rasagilina
Oral: comprimidos de 25 mg OraL comprim idN de 0.5 , 1 mg
Carbidopa/levodopa Ropinirol
Oral: comprimidos de 10 mg de carbidopa y 100 mg de levooopa, 2S Oral: comprimidos de 0.25 , 0.5, 1, 2, 5 mg; comprnidos de liberacin
mg de carbidopa y 100 mg de levooopa, 2S mg de carbidopa y 2s.o mg prolon gada de 2, 4, 8 mg
delevodopa
Selegilina
Oral de liberac in sostenida: 25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa;
O ral: comprim idos y cpsulas de S mg
50 mg de carbidopa y 200 mg de levodopa
Tetrabenacina
Carbidopaflevodopa/entacapona
Oral: comprim idos de 12.5, 25 mg
Oral: 12.5 mg de carbid opa, 200 mg de entacapona y 50 mg de levo -
dopa; 25 mg de carbidopa, 200 mg de entacapona y lOO mg de le - To1capona
vodopa; 37.5 mg de carbidopa, 200 mg de elltacapona y 150 mg de Oral: comprimidos de lOO, 200 mg
levodopa Trfentina
Entacapona Oral: cpsulas de 250 mg
Oral: comprimido s de 200 mg Trihexifenidilo
Levodopa Oral; comprimidos 2, 5 rng; elxir 2 mg/S mi
Oral: comprimidos y cpsulas de 100, 250, 500 mg Cpsulas orales de liberacin sostenida de 5 mg
I
1
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CAP f TUl O
Antipsicticos
y litio /
Herbert Meltzer, MD, PhD'
CASO CLINICO
Se enva a un estudiante masculino de preparatoria de 17 los sntomas y el paciente tolera el tratam iento. Qu signos
aos a la clnica de pediatra para valoracin por proba- y sntomas respaldaran el diagns tico inicial de esquizofre-
ble esqu izofrenia. Despus de que se h ace el diagnstico se nia? En el tratamiento de la esquizofrenia, qu beneficios
prescribe haloperidol a una dosis creciente co mo tratamien - tienen los frmacos antipsicticos atpicos en comparacin
to ambulatorio. El frmaco mejora los sntomas positivos con los an ti psicticos tpicos, como el haloperidol? Adems
del pacien te pero al final causa efec tos secundarios into- del tratamien to de la esquizofren ia, qu o tras indicaciones
lerables. Aunque mas costosa, se prescribe a continuacin la existen para el uso de frmacos clasificados como antipsi-
ris peridona y en el transcurso de varia s semanas mejoran cticos?
ANTIPSICTICOS - - - -----~----
Los antipsicticos pueden disminuir los sntomas de psicosis en cticos en la esquizofrenia. La reserpina se utiliz por un pe-
una amplia variedad de trastornos que incluyen la esquimfrenia, riodo corto para este propsito y ya no es de interes como an-
trastorno bipolar, depresin psicfica, psicosis senil, diversas psi- tipsictco. La doropromacina es un neuroleptico que produce
cosis orgnicas y psicosis inducidas por frmacos. Tambin pue- catalepsia en roedores y EPS en el hombre. El descubrimiento
den mejorar el talante y disminuir la ansiedad y los trastornos de que su accin antipsictica se relaciona con el bloqueo de re-
del sueo, pero no constituyen el tratamiento ideal cuando esos ceptores de dopamina (D o DA) llev a la identificacin de otros
SLntomas son la principal alteracin en pacientes sin psicosis. Un compuestos como antipsicticos entre 1950 y J 970. El descubri-
ne urolptico es un subti po de frmaco antipsictico que produce miento de la clozap ina en 1959 condujo a la percepcin de que
una elevada incidencia de efectos secundarios extrapiramidales no es necesario que los frmacos antipsicticos causen EPS en
(EPS) a dosis eficaces en clnica, o catalepsia en animales de labora- seres humanos. La clozapina se denomin antipsictico atpico
torio. Los frmacos antipsicticos "atp icos", aho ra el tipo ms por esta disociacin; desde su descubrimiento, el inters por los
utilizado de antipsicticos, disocian la accin an tipsictica y EPS. frmacos antipsicticos se ha di rigido a los antipsicticos atpi-
cos. El uso de frmacos antipsicticos tpicos y atpicos produjo
cambios masivos en el tratamiento de la en fermedad, inclu yen-
Antecedentes do hospitalizacio nes breves en lugar de tratam iento hospitalario
de por vida. Estos frma cos tambin han demostrado ser de gran
La reserpina y la cloropromacina fueron los primeros frmacos
utilidad en el estudio de la fisiopatologa de la esquizofrenia }'
que se observ tenan utilidad para disminuir los sntomas psi-
otras psicosis. As, la esqu izofrenia y el trastorno bipolar ya no
son considerados por muchos autores como trastornos indivi-
duales, sino ms bien parte de un continuo de alteraciones cere-
-EJ autor agradece la colaboracin del autor anterior de Cite capitulo. Dr. \Villlam brales con ma nifestaciones psicticas.
Z. Poner.
487
- ---
-- ---
----- -- - -- - - - - ----
488 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
,.~
constituido por los recepto res 5-l-IT2A y NMDA. diferentes. Los receptores de serotonina, en particular el subtipo
La estimulacin del receptor 5-HTzc provee un medio adicio- 5-HT2A' pudiesen mediar efectos sinrgicos o proteger contra las
~ nal para regular la actividad dopaminrgica cortical y lmbica. A consecuencias extrapiramidales del antagonismo de 02' Como
la fecha se encuentran en estudio los ago nistas de los receptores resultado de estas consideraciones, la direccin de la investiga-
5-HTle como antipsicticos. cin ha cambiado, con una mayor atencin a los compuestos
que pudiesen actuar sobre varios sistemas de transmisores-re-
ceptores, p. ej., seroto nina }' glutamato. Los f rmacos antipsic-
HIPTESIS DE LA DOPAMINA ticos atpicos comparten la propiedad de un antagonismo dbil
del receptor D l y un bloqueo ms potente del receptor 5-HT lA'
EN LA ESQUIZOFRENIA
La hiptesis de la dopamina en la esqui7.0frenia const ituy el
primer concepto a perfeccio nar basado en neurotransmisores, HIPTESIS DEL GLUTAMATO
pero ya no se considera adecuada para explicar todos los efectos EN LA ESQUIZOFRENIA
de la esquizofrenia. No obstante, allll es muy importante para
la comprensi n de las dimensiones mayores de la esquizofre- El glutamato es el principal neurotra nsmiso r excitador en el
nia como sntomas positivos y negativos (sincerid:ld emocional, cerebro (cap. 21). La fenciclidina y la cetami na son in hibido-
CAP!TUW 29 Antipskticos y litio 489
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Bullrofanona
Trifluoperacina (2)-CF~ o
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Perlenacina (2) - CI
Haloperldol
Ftufenacl na
FIGURA 29-1 Frmulas estructurales de algu nos f rmacos antipslctico5antiguos: fenotiacinas, tioxantenos y butirofenonas. Slo se muestran
tipos representativos de cada grupo.
490 SECCIN V Frmacos que actuan en el sistema nervioso central
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Arlpiprazo l
i Frmu l~s estru ctural es de algunos frmacos antlpslc6ticos recientes.
I FIGURA 29-2
-
f
B. Derivados del tioxanteno
El L i u t ix~' no es un frmaco pro to tipico de este grupo.
D. Estructuras diversas
La pimocida y la molindona son frmacos antipsicticos tipicos.
No hay d ife rencia sign ifica tiva en la efi cacia entre estos nuevos
C. Derivados de la butlrofenona antips(ticos tipicos y los antiguos,
bl~ grlLpo, dd que el lmlopcridol es el ms utilizado, tiene uno
estructura muy diferente de los dos grupos precedentes. El ha- E. Antipsicticos atlpicos
lopel'idol es una butirofenona y es el frmaco ms utilizado de Loxapina, clozapina, asenapina, olanzapina, quetiapina, pa-
los antipsicticos tpicos, a pesar de la elevada frecuencia de sin- liperidona , risperidona , sertindol, ziprasidona, zotepin3 }'
lomas extrapiramidales relacionada con este grupo. l.as d ifenil- aripiprazol son frmacos antipsicticos atpicos (ligura 29-2).
butilpiperidinas son compuestos muy relacionados. Las butiro- La clozapina es el prototipo. La paliperidona es una nueva
renonas y sus congneres tienden a ser ms potentes y a causar 9-hidroxirrisperidona, el metabolito activo de la risperidona,
menos efectos autonmicos. pero mayores efeclos extrapirami- que con ra pidez se convierte en 9-hidroxirrisperidona in vivo
dales que las fenot iacinas (cuadro 29- 1). en la mayora de pacientes, excepto casi en 10% de aquellos con
CA PfT UT.O 29 Antipsil;tiws y litio 491
CUADRO 29-' Frmacos antipsicticos: relacin entre estructura qufmica, potencia y toxicidad
Fe notia.clnds
deg radacin insuficiente. Es probable que para el ao 2009 se que lo que se calculara a partir de sus vidas medias plasmticas.
ap ruebe en Estados Unidos el uso de asenapina )' serti ndol. Este Esto es paralelo a una ocupacin prolongada de los re<ep tores de
l timo ya tiene aprobacin en algunos pases europeos. doparnina D2 por los frmacos antipsicticos tpicos.
Estos frmacos presentan farmacologa compleja, pero com- Los metabolilOS de la doropromacina pueden excretarse en
parten una mayo r capacidad de modifi car la acti vidad del recep- la orina d u ra nte semanas despus de la lti ma dosis de ad mi-
to r 5-HT l ,~ que de interferir co n la accin del receptor D2 En la nistracin crnica del f rmaco. Las frmu las inyectables de ac-
mayor parte de los casos esto se logra l travs de un mecanismo cin prolongada pueden cau sar algn bloqueo d e receptores D!
de agon ismo parcial. de tres a seis meses despus de la ltima inyeccin. El tiempo
La sulpirida y la sulprida constituyen otra clase de atipsicti- transcurrido hasta la recurrencia de los sntomas de psicosis es
cos atpicos. Tienen potencia equivalente para los receptores D1 muy variable despus de la interrupcin de los f rmacos an -
y D)' pero ta mbin son antagonistas de 5-HTT No tienen rela tipsicticos. El tiempo promedio para las recadas en paci entes
cin di recla ent re EPS y la eficacia antipsictica. Sin embargo, estables con esquizofrenia que inte rrum pen el medicamento es
tambin producen aumentos notorios en la cifra de p rolactina de seis meses. La clozapina es una excepcin, porque la recarda
srica y no estn exen tos del riesgo de discinesia tarda co mo la despus de la suspensin suele ser rpid<t e inten sa. As, la clo-
clozapina y la quetiapina. zapina nu nca debera inte rrumpirse en fo rma abr upta, a m enos
que se requiera desde el pun to de vista clnico por los efectos
adversos como la miocarditis o agranulocitosis que son urgen -
Farmacocintica cias reales.
A. Absorcin y distribucin
B. Metabolismo
La mayor parte de los frmacos antipsicticos se absorbe con
facilidad pero en forma incom pleta. Muchos p resentan un La mayor parte de 105 frmacos antipsicticos se deg rada casi
significativo metabolismo de primer paso. As, las dosis orales por completo por oxidacin o desmetilaci n, catalizadas por
de cloropromacina y tioridacina tienen disponibilidad sist enzimas del citocromo P450 microsmico heptico, de las que
mica de 25-35%, en tanto el haloperidol, con me nor meta bo - CY P2D6, CY PIA2 y CYP3A4 so n las principales isoformas in
lismo de p ri mer paso, presenta una disponibil idad promedio volucradas (cap. 4). Deben considera rse las interacciones entre
de cas i 65%. f rmacos cuando se combina n antipsicticos con otros psico-
En su mayor parte los frmacos antipsicticos son muy liposo trpicos diversos o medicamentos, como el ,etoconazol, que in
lubles y se unen a protenas (92-99%). Tienden a presentar gran hiben d ive rsas enzimas del citocromo P450. A las dosis cl nicas
des \'olmenes de distribucin (por lo general mayor de 7 U kg). habituales los frmacos antipsicticos no suelen interferir con el
En general tienen una duracin clnica de accin mucho mayor metabolismo de otros medicamentos.
492 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervtow cenlral
Farmacodinmica
Los primeros antipsiclicos fenotiacnicos, con la c1oroproma-
~
~
N
5
10- [
o, -
Cleboprfda
-
... Sulp irida
Mo li ndona
-
~- - -
Aulenacina Triftuoperac;'n3
Tloridacina
A. Sistemas dopaminrgicos
Para la comprensin de la esquizofrenia y el mecanismo de ac-
<
"" -
AupentillOl
--
Imbica-mesocortical, que se proyecta desde cuerpos celulares O, Trazodona ..
cerca de la sustancia negra hasta el sistema lmbico y la neocor-
teza. El segundo sistema, la va negroestriada, consta de neu-
ronas que se proyectan desde la sus tancia negra hasta el cuerpo
~
~
e
" .. MoI'nc;lona
2'>zapina
TlOridacina
Prodorperacina
TriHuoperacina
estriado dorsal, que incluye al ncleo caudado }' pulamen; est
~ TlOtixeno
involucrado en la coordinacin del movimiento voluntario. El
bloqueo de los receptores D 2 en la va negroestriada se encarga
, 10 - 9
Flufenac in a
-- Ha loperldol
Droperkjol
~
los ncleos arqueados y las neuronas periventriculares y secreta Benperidol
estudios de imagenologa in vivo de la ocupacin del receptor As, la mayor parte de los frmacos antipsicticos atpicos
D, indican que para su eficacia los frmacos antipsicticos t- )' algunos tpicos son al menos tan potentes para la in hib icin
picos deben administrarse a dosis sutlcientes para lograr 60% de S-HIlA como de los receptores D2 El ms reciente, aripipra-
de ocupacin de los receptores de D 2 del cuerpo estriado. Esto zol, parece ser un agonista parcial de receptores Dl. Tambin se
no se requiere para los frmacos antipsicticos atpicos, como observan grados variables de antagonismo de receptores adre-
clozapina y alanza pina, que son eficaces con cifras menores nrgicos al con risperidona, clm,apina, olanzapina, quetiapina
de ocupacin de 30-50%, cl)n toda probabilidad por su alta y aripiprazol. An no se precisa la importancia clnica de estas
ocupacin concomitante de receptores 5-HTu . Los frmacos acciones.
antipsicticos tpicos producen EPS cuando la ocupacin de La investigacin actual se dirige al descubrimiento de com-
los receptores de D2 del cuerpo estriado alcanza una cifra de 80% puestos antipsicticos atipicos que son ms efectivos del sistema
I
o mayor. mesolmbico (para disminuir sus efectos sobre el sistema extrapi-
Los estudios de tomografa por emisin de positrones (PET) ramidal) o tienen efectos sobre los receptores de neurotransmisin
con aripiprazol mostraron una muy elevada ocupacin de re- central, como aquellos para acetilcolina y los aminocidos excita-
ceptores O2, pero ese frmaco no causa EPS porque es una ago- dores, que se han propuesto como nuevos objetivos teraputicos
nista parcial del receptor D2. El aripiprazol tambin gana efica- para la accin antipsictica.
cia teraputica a travs de su antagonismo de 5-HT2A y posible A diferencia de la dificultad para ubicar los receptores de que
agonismo parcial de S-HI A. depende la eficacia antipsictica, las variaciones en los efectos de
Estos hallazgos se han incorporado a la hiptesis de la do- varios antipsicticos sobre los receptores explican muchos de los
pamina en la esquizofrenia . Sin embargo, factores adicionales efectos txicos (cuadros 29-1 y 29-2). En particular, la toxicidad
complican la interpretacin de los datos del receptor de dopa- extrapiramidal parece estar vinculada con la potencia elevada de
mina. Por ejemplo, los receptores de dopamina se encuentran los receptores D2.
en formas de alta y baja afinidad y no se sabe si la esquizofrenia
o los frmacos antipsicticos alteran los porcentajes de recep- D. Efectos psicolgicos
tores de esas dos formas. El hecho de que el aripiprazol mues-
Casi todos los frmacos antipsicticos causan efectos subjetivos
tre agonismo parcial en los receptores Dl y S-HTAen estudios
desagradables en individuos sin psicosis. Los EPS leves a gra-
prednicos sugiere que las proporciones de varios receptores
ves, que incluyen acatisia, somnolencia, inquietud y eiectos au-
en sus diversos estados de afinidad pueden ser de importancia
tonmicos, son poco probables en relacin con los sedantes o
clinica.
hipnticos ms conocidos. No obstante, se usan dosis menores
De importancia mxima, los frmacos ms recientes, cloza -
de algunos de estos frmacos, en particular la quetiapina, para
pina, olanzapina, quetiapina y aripiprazol, no tienen muy alta
promover el inicio del suei.o y su mantenimiento, aunque no
afinidad por el receptor D" lo que sugiere que son criticas las
hay indicacin aprobada para tal uso.
acciones adicionales en sus- efectos antipsicticos. No obstante,
no se ha demostrado en forma convincente que el antagonismo
de algn receptor de dopamina diferente al D, participe en la
actividad de los frmacos antipsicticos. Los antagonistas de CUADRO 29-2 Efectos farmacolgicos adversos
los receptores D3 y Do' relativamente especficos y selecti.,os, se de los frmacos antipsicticos
han estudiado en fOrma repetida sin encontrar pruebas de ac-
Tpo Ma nfestaciones Mecansmo
cin antipsictica. La mayor parte de los agentes antipsicticos
atpicos ms recientes y alguno de los tpicos han tenido una Sistema Prdida de la Blo queo de receptores
mayor afinidad por el receptor de S-HI 2A que por el receptor D2 nervioso acomodacin , boca seca, muscarnicos de col ina
(cuadro 29-l), lo que sugiere una participacin importante del autnomo dificu ltad miccional,
sistema de la serotonina, 5-HT, en la etiologia de la esquizofre- estreimiento
Si bien todos los frmacos antipsicticos eficaces bloquean los Sistema Sindrome de Parkinson, Bloqueo del receptor de
receptores D" el grado de tal bloqueo en relacin con otras ac- nervioso acatisia, distonas dopamina
ciones sobre -los receptores varia en forma considerable entre central
ellos. Se han realizado muchos experimentos de unin de li-
Disc inesia tarda Hipersens ibilidad de los
gando con receptores en un esfuerzo por descubrir una sola ac- receptores de dopamina
cin del receptor que fuese mejor para predecir la eficacia anti-
psictica. Un resumen de las afinidades relativas entre el receptor Estado de confusin Bloqueo muscarnico
y varias sustancias de importancia ilustra la dificultad de sacar txico
conclusiones simples a partir de tales experimentos:
Sistema Amenorrea-ga lactorrea, Bloqueo del receptor
Cloropromacina: al == 5-HTlA > D2 > D endocrino infecundidad, de dopamina que causa
Haloperidol: D2 > a > 0 1 >S-HI lA > D > H impotencia hiperprolactinemia
Clozapina: D4 == a > S-HIlA> Dl = D
Olanzapina: S-HT lA > H > D. > O > a > O
Otros Aumento de peso Posible bloqueo
Aripiprazol: 02 == S-HIlA> D. > a > = H O combinado de H, y S-HT
Quetiapina: H] > al > Ml.3 > 0 1 > S-HI 2A
494 SECCIN V Frmacos qur actan en el sistema nervioso central
Las personas sin psicosis tam bin experimentan alteracin H. Pruebas de detecci n en animales
del desempeo segn varias pruebas psicomotoras y psicorn- La inhibicin de la conducta condicionada de evitaci n (pero no
tricas. Los individuos con psicosis, sin embargo, en realidad la no condicion ada) es una de las pruebas ms predictivas de la
pueden mostrar mejora en su desempeo conforme se alivian. actividad antipsictica. Otra es la inhibicin de la conducta este
La capacidad de los frmacos antipsicticos atpicos de mejorar reotipada inducida por anfetaminas o apomorfina. Otras pruebas
algunos aspectos de la cognicin en pacientes con esquizofre- que pueden predecir la accin antipsictica son: disminucin de
nia }' trastorno bipolar es tema de controversia. Algunos indi- la conducta exploratoria sin sedacin indebida, induccin de un
, viduos experimentan mejora notoria y por ese motivo debera eStado catalptico, inh ibici n de la autoeslimulacin intracraneal
valorarse el estado cogn it ivo en todos aquellos con esquizofren ia de lOnas de recompensa y la prevencin del vmito inducido por
y considerar el intento te raputico con un antipsictico atpico apomorfina. La mayor parte de esas pruebas es dificil de relacio-
incluso si los sntomas positivos son bien controlados con anti- nar con algn modelo de psicosis clnica.
psicticos (ipicos. La psicosis producida por fencicl id ina (PCP) se ha usado
como modelo de esquiwfrenia. Puesto que este frmaco es un
E. Efectos electroencefalogrficos antagonista del receptor del glutamato, NMDA, se han hecho in-
tentos por perfeccionar frmacos antipsicticos que acten como
Los frmacos an ti psicticos producen cambios en el trazo
agonistas de NMDA. Tambin se han sugerido como objetivos
electroencefalogrfico (EEG) con lentificacin y aumento de
potenciales de antagonismo al receptor sigma y el de tipo b de
la sincron izacin. La disminucin de la velocidad (hipersin-
colecistocinina (CCK b ). Hasta ahora, los modelos basados en el
crona) a veces es focal o unilateral, lo que pudiese llevar a recepto r de NMDA h an sefialado a frmacos que regulan la se-
inter pretacion es diagnsticas errneas. Tanto la frecuenc ia creci n de glutamato como posibles antipsicticos. Los agonistas
como la amplitud de los cambios inducidos por los frmacos inversos de j HT 2A ,como pimavanserina, ri tanserina y M I00907,
psicotrpicos son m uy apa rentes y se p uede n cuantificar por son inhibidores potentes de la actividad locomotora inducida por
tcni cas electrofisiolgicas com plejas. Algunos ne urolepticos pep, en tanto los antagonistas de D 2 son en comparaci n relati
disminuyen el umb ral de las convulsiones e inducen patrones va mente dbiles. As, los frmacos ant ipsicticos atpicos que ac
de EEG caractersticos de los t rastornos convulsivos, no obs- tan como antagonistas de SHT lA parecen mucho ms potentes
tante, con una titulacin cuidadosa de la dosis la mayor par- que los antipsicticos tpicos en los modelos de pepo
te d e esos frmacos se puede usar con seguridad en pacientes
epilpticos.
FARMACOLOGfA CLfNICA
F. Efectos endocrinos
Los frmacos antipsicticos tpicos ms antiguos as como la ri5-
DE LOS ANTIPSICTICOS
petidona y paliperidona producen efectos adversos notorios por Indicaciones
elevacin de prolactina; vase Reacciones adversas, ms adelante.
Los antipsicticos ms recientes. como 0Ian7.apina, quetiapina y A. Ind icaciones psiqu itricas
aripiprazoJ, no causan aumentos de prolactina o stos son mni- La esquizofrenia es la principal indicacin de los antipsic6ticos,
mos y disminuyen el riesgo de disfu ncin del sistema extrapira- que tambin son m uy utilizados en pacientes co n el trastorno
midal y discinesia ta rdia, lo que refleja un menor antagon ismo de bipolar psictico (BP I). la depresi n psictica y depres in resis-
los rece ptores D 2. tente al tratamiento.
Las formas catat nicas de la esquizofrenia se tratan mejor
co n benzodiazepinas intrave nosas. Despues de que ha conclui-
G, Efectos cardiovasculares
do la catatonia, se p ueden requerir frmacos antipsicticos para
Las feno tiacin as de b aja pote ncia a menudo causan h ipoten- tratar los componentes psict icos de esa forma de enfermedad, y
si n ortosttica y taquicard ia. La p resi n arteri<ll media, la siguen siendo el principal recurso teraputico para el trastorno.
resiste ncia perifrica y el volumen sist6li co disminuyen. Esos Po r desg racia, muchos pacientes muestran poca resp uesta y casi
i efect os son p redecibles a partir de las accio nes autonm icas ninguno una respuesta com pleta.
~
de tales frmacos (cuad ro 29 . 2) . Se han registrado ECG ano r- Los frmacos antipsicticos tambin estn indicados para los
males, en especial con t ioridacina. Los cambios incluyen pro- trastorn os esquizoafectivos, que companen caractersticas de
longacin del intervalo QT y configuraciones anormales de esquizofrenia y trastornos afectivos. No se ha demostrndo de ma
los segmentos ST y de las ondas T. Esos cambios se revierten nera confiable una dife rencia fundamental entre esos dos diagns-
con faci lidad al interrumpir la admin istracin del frmaco. Sin ticos. Son parte de un continuo con el trastorno psictico bipolar.
embargo, la tioridacina no se vincula con un mayor riesgo de Los aspectos psicticos de la enfermedad requieren tratamiento
taquicardia ventricular poli morfa en entorchado que otros an- con f rmacos antipsicticos, que pudiesen usarse con otros, como
tipsict icos tipicos, en tanto el haloperidol, que no aumenta el antidepresivos, litio o cido valproico. La fase maniaca del tras-
Q T r' s lo hace. torno afectivo bipolar a menudo requiere tratamiento con an -
Entre los antipsicticos atipicos ms nuevos, la prolongacin tipsicticos, si bien el litio o el cido valpro ico complementados
del interv-.Ilo QT o QT. ha recibido mucha atencin. Puesto que con benzodiazepinas de alta potencia (p. ej., lorazepam o d o na-
se creia que se acompa1aba de un mayor riesgo de arritmias pe- zepam) pueden ser suficientes en los casos ms leves. Estudios
ligrosas, se ha retrasado el registro sertindol. en tanto que zi- controlados recientes respaldan la eficacia de la monoterapia con
prasido na y quetiapina se acampanan de notas precautorias. Sin antipsicticos atpicos en la fase aguda (hasta de cuatro semanas)
embargo, no hay pruebas de que esto en realidad se traduzca en de la mania, la olanzapina y quetiapina se han aprobado para esa
una mayo r incidencia de arritmias. indicacin.
CAPfTULO 29 Alltip~icticos y litio 495
Conforme cede la man a puede retirarse el frmaco antipsi- Las fcnotiacinas con cadenas laterules ms cortas ticllt:n ,"on-
ctico, si bien e! tralamiento de mantenimiento con estos fr- sidernble nctividad ue bloqueo del recepto r H, y se h:m usadu
macos se ha vuelto ms frecuente. Los estados de excitaci n no para el alivio de l prurito o, como en el CIl SO de la prollletacina,
m aniaca tambin pueden tratarse con antipsicticos, a men udo como .seda ntes preoperatorios. El drope ridol es una bUl irofeno-
en combinacin con ben1.Odiazepi nas. na que se utiliza en combi nacin con un opioide, el fc ntanilo, en
Otras indicaciones para el uso de antipsicticos incluyen el la neuroleptoa nestcsia. El uso de estm frmacos en la prctica
sndrome de Tourettc, trastornos de conciuct<l de los pacientes de la anestesia se describe en el capitulo 25.
con enfermedad de Alzheirue r, y la d epresin psictica, que es
inducida por a ntidepresivos. Los a ntipsicticos no estn indi-
cados para el t ra tamiento de varios sndromes de abstinencia,
f
Seleccin de frmacos
p. ej., la de opio ides. Se han recomendado los frma cos antipsi-
cticos (en forma incorrecta) en dosis pequei13s para el alivio La seleccin de f~rmaco~ antlpsic ti<.:os se basa sobre todo en
de la a nsiedad relacionada con trastornos emocionales me no res. las diferencias en los efectos adve rsos y las probables variacio-
Se prefieren los sedantes ansiolticos (cap. 22) e n trminos de nes en c uanto a eficacia. Puesto que el uso de los frmacos ms
seguridad y acep tabilidad para los pacientes. an liguos es an amplio, en especial en pacientes tratados en el
sector pblico, sigue siendo importante el conocimiento de f r
S.lndicaciones no psiquitricas macos tales como c1oropromaci na }' halope ridol. As, el mdico
Casi todos los frmacos a nlipsicticos tpicos ms a ntiguos, con debera conocer u n miembro de cada una de las t res subfamilias
excepci n de tioridacina, tienen un fuerte efecto antiem tico. de fe notiacinas, un miembro del grupo de lioxanteno y butiro
Esa accin se deb e al bloqueo de! receptor de dopami na, tanlO a l fenona, y todos los com puestos ms recientes: cJozapina, rispe
nivel central (en la lO na deSt'ncadenante de quimio rreceptores ridona, olanzapina, quetiapina, prasidona y aripiprazol. Cada
del bulbo raqudeo ), como en la periferia (sobre los recepto res uno puede te ne r beneficios especiales en pacientes selectos. En
en el estmago). Algu nos frmacos, co mo proc1orperacina y el cuadro 29-3 se mueslra un g rupo representativo de frmacos
benzquinamida, se co mercializan slo como antiemticos. antipsicticos.
Piperaclna Flufenacinal Tambin se dispone de una forma de depo~ i to (?) Aumento de la disclnesia tarda
(enantato, decanoato)
TIoxanteno TIotixeno Tambin se dispone de una forma parenteral; (in Inciertas
disminucin de la di\.Cinesia tarda
Butirofenona Haloperid ol Tambin se dispo ne de una forma parentera l; genrico Sndrome e~trapi ramida l grave
Dibenzoxazepina loxapina (?) Sin aumento de peso Inciertas
Dibenzoolazepina Clozapina Puede beneficiar ajos pacientes resistentes al Puede cau~r agran ulocitosis en hasta 2%
tratamiento; poca toxicidad extrapiramidal de 105 pacientes; dism inUCin de l um bral de
convulsiones relacionado con la dosis
Bencisoxazol Rlsperidona Amplia eficacia; poca o ninguna disfuncin del sistema Disfuncin del sistema exuapiramidal e
extra pira midal a dosis baja hipotensin (on do~is ms altas
Tienobenzodiazepina Olanzapi na Eficaz contra los sntomas negativos asl como los Aumento de peso: disminucin del umbral de
positivos: poca o ninguna disfuncin del sistema convulsiones relacionado con la dosis
extrapiramidal
Dibenzotiacepina Oueliapina Similar a olanzapina; tal vez menor aumen to de peso Puede !?querif dosis altas si hay hipotensin
vinculada; t' ll breve y dosificacin cada 12 horas
Dihidrolndolona Ziprasidona Tal vez menos aumento de pe~o que con ciozapina; se Prolongacin de QTe
cuenta con una forma parenteral
Dihidrocarbostirilo Aripiprazol Menor propensin al aumento de peso, mayor vida Inciertas, posibles toxicidades nuevas
media, mecanismo novedoso potencial
'Otra, f@-no1ladnasalif1lca s: promaclna,lriftupromlCina.
IOtra, f~not iaclnas pi~ridfllcal: pi~raatitdna, mHOridadna.
'Otras f~r'tOll&c inal piperadnlcas: ac~tofenacl na. ~rfenad M, carff!'f1acina, p'oclor~r,(ina, trifluo~racina.
496 SECCIN V Frmacos que aClan en el sistema nervioso central
En casi 70% de los pacientes con C5quizofrenia y tal vez ell olanzapina }' la quetiapina pueden tener incluso menor riesgo
un porcentaje similar de aquellos co n trastorno bipolar y rasgos y tambin han alcanzado un uso amplio. An no se establece ~i
psicticos, los frmacos an tipsicticos tpicos e inusuales tic- cualquiera de los frmacos antipsicticos de reciente introduc-
nen eficacia equivalente para Iratar los sntomas positivos. Sin cin pueda sustituir a la dozapi na.
embargo, las pruebas estn a favor de los antipsicticos atpicos
para e! tratamiento de los sin tomas negativos de la cognicin,
para d ismi nuir el riesgo de discinesia tarda y o tras fo rmas de Dosis
EPS}' para menores incremenlos en la cifra de prolactina . La 'variacin de dosis eficaces entre varios an tipsicticos es am-
Algunos de los frmacos antipsicticos atpicos prod ucen plia. Los mrgenes teraputicos son sustanciales. A dosis apro-
ms aumento de peso y en las concentracio nes de lpidos que piadas, con excepcin de clozapina y, tal vez, olanzapina, son de
algunos antipsicticos tpicos. Un pequeo porcentaje de pa- eficacia equivalen te en gru pos selectos de pacientes. Si n embar-
cien tes presenta d iabetes mellitus, ms a menudo con el uso de go, algunos que no res ponden a un frmaco pueden hacerlo a
cl ozapina y o lanzapina. La ziprasido na es el antipsictico at- otro; por ese motivo, pudiese haberse inten tado usar varios fr-
pico qu e causa e! m eno r aumen to de peso. La risperidon a, la macos para encontrar aquel de eficacia mxima para un paciente
paliperidona y e! aripiprazol suelen producir pequeos incre- individual. Los pacientes que se han V1.lelto resistentes a dos o
men tos de peso y Jpidos. La asenapina y la quetiapina tienen tres antipsic6ticos administrados en dosis altas se vuelven elegi-
un efecto in termedio. La clozapina y la olanzapina a menudo bles para el trata miento con d ozapina u olanzapina a dosis alta.
causan grandes aument os de peso y lfpidos. As!, estos frm acos Estos frmacos rescatan a 30-50% de los pacientes resistentes a
deberan considerarse un segundo recurso, a menos que haya una la s do sis estndar de otros antipsicticos. En tales caso s, p uede
indicacin especfi ca. Este es e! caso de la c1ozapina, que a dosis estar bien justificado el mayor riesgo de la d ozapina. La risperi-
altas (300-900 mg/da) es eficaz en la mayora de pacientes con do na no parece sustituir a la c1ozapina, aunque los informes son
esquizofrenia resistente :l otros frmacos, considerando que el contradictorios. An debe demostrarse si otros antipsicticos
tratamiento se contine du rante hasta seis meses. Los info rmes muestran eficacia similar a la dozapina.
de caso y varios est ud ios clnicos sugieren que la olanzapina a Algunas relaciones de dosis entre d iversos frmacos antipsi
dosis alta, p. ej., 30-45 mglda, tambin p uede ser eficaz en la ct icos, as como sus posibles lmites teraputicos, se muest ran
esquizofrenia resistente al tratamiento cuando se ad ministra por en el cuadro 29-4.
un periodo de seis meses. La c10zapina es el nico an tipsictico
atpico indicado para disminuir el riesgo de suicidio. Todos los
pacientes con esquizofrenia que han tenido inten tos de suicidio
Preparaciones parenterales
que po ne en riesgo la vida deben valo rarse co n gran cuidado Las formas parenterales bien toleradas de alta potencia de los
para el cambio a c1ozapina. fr macos anti guos, haloperidol y flufenacina, estn disponibles
Se ha demostrado en algunos estudios que los nuevos fr- para el inicio rpido del tratamiento as como para el de mante-
macos an tipsicticos son ms eficaces que los antiguos para nim iento en pacientes con poco apego teraputico. Puesto que
tratar los sntomas nega tivos. La fo rma psictica florida de la los f rmacos de administraci n parenleral pueden tener mucha
enfermedad acompaad:l de una co nducta incontrolable tal vez mayor biodisponibilidad que los preparados orales, las dosis de-
responda igual de bien a todos los an tipsicticos potentes, pero ben corresponder slo a un porcentaje de la que se administra
an se trata a men udo con frmacos ms ant iguos que ofrecen por va o ral y deben consultarse las instrucciones del fabricante.
preparados intramusculares para el tratamiento agudo y cr ni- Los decanoatos de fl ufenacina }' de haloperidol son adecuados
co . Es ms, el bajo costo de los f rmacos ms antiguos conlri - para el tratamiento de mantenimiento parenteral a largo plazo
buye a su uso ampl io a pesar de! riesgo de efectos adversos de en pacientes que no pueden tomar medicamentos orales o que
EPS. Varios de los antipsicticos ms recien tes, que incluyen no lo harn.
~
parativos con aripiprazol para valorar su relativa efi cacia. Es Los frmacos ant ipsicticos a menudo se administran en dosis
ms, el mejor perfil de efecto s adversos de los f rmacos ms diarias divididas, con ajuste de la dosis hasta una eficaz. Debe
recientes y el riesgo bajo o n ulo de discinesia tarda sugieren intentarse usar durante al menos varia ~ sem anas la cantidad ms
q ue proveeran e! tratamien to ideal. baja dentro de los lmites de dosis que se muestran en el cuadro
La mejo r gua para selecdonar un frmaco para un paciente 29-4. Despus de que se ha defin ido u na dosis d iaria eficaz para
individual es su respuesta al medicamento. En el grupo de fr- un pad ente individual, sta se puede administrar con menor
macos ms antiguos la tendencia ha sido a alejarse de los de baja frecuencia. Las dos is de una vez aLda, por lo general adminis-
potencia , como la cJorop romacina y la tioridacina, y di rigirse tradas por la noche, son factibles para muchos pacientes durante
hacia los de alta potencia, como el haloperidol. En la actuali- el tratamiento de mantenimiento crnico. La simplificacin de
dad la c1oz:lpina se limita a aquellos pacientes que no han teni- los esquemas de dosis lleva a un mejo r cumplim iento.
do respuesta a dosis sustanciales de los frma cos anti psicticos
convencionales. La agranulocito sis y las convul siones vincula-
das con este frmaco impiden su uso ms amplio. El superior
Tratamiento de mantenimiento
perfil de erectos secundarios de risperidona (en comparacin Una minora de los pacientes esquizofrnicos p uede recuperar-
con el del haloperidol) a dosis de 6 mg/dia o menos, y el menor se de una crisis aguda r no req uerir tratamien to farm acolgico
riesgo de disci nesia tarda han contri buido a su amplio uso. La adicio nal durante periodos prolongados. En casi todos los casos
CAl'fTULO 2~ Antipsirtiros y litio 497
CUADRO 29-4 Relaciones de dosis de los antipslctlcos dore), J d talanh: para esLa ind,;acin (v ase ms adelan te). Es
incierto el que los ejemplos del tratamiento combinado exitoso
00515 teraputica Umites usuafes de rep resenten casos mal diagnost ic.1dos de man ia o un trastorno
efi(u: m'nlma (mgl dosis di,uias (mg l esqui:7.oafc<:tivo. Las benzodlazepinas pueden ser tiles para pa -
cientes con snto mas de ansiedad o in somnio no controlados
CloroplOmacina 100 100-' 000
con lus ant ipsictico:..
noridaclna 160 100-800
Hilloperidol 2 HO
A. Efectos conductuales
Los f rmacos antipskticos tpicos ms antiguos producen efec-
loxapi n 10 20-160 tos desagradables. Muchos pacientes dejan de tornarlos por los
efe<:tos adversos, que pueden mitigarse al administrarlos a dosis
Mollndona 10 20-200
pequeas durante el d a yen mayor porcentaje por la noche. La
"se udodepresin~ que puede ser debida a acinesia ind ucida por
Clozapina 50 300<>00
frmacos, por lo general res ponde al tratamiento con medica-
Olan.zapina 5 10-30 mentos contra el mal de Parkinson. Otras seudodepresiones pue-
den deberse a dosis ms altas que las necesarias en un paciente
Quel iapina 150 150-800 con rem isin parcial, en cuyo caso la dism inucin de la dosis
Risperldona , 4-16
puede aliviar tos sntomas. Pueden ocurri r estados txicos de
confusin con dosis muy altas de frm acos que tienen acciones
antimuscaTnicas notorias.
Ziprasidona
Aripiprzol
"
10
' " 160
de que 10. evolucin del trastorno es variable y a veces cede en A diferencia de otros antipsicticos, la clozapina causa
forma espontnea. Puede tambin considerarse la disminucin agranulocitosis en un nmero pequeo pero sign ificativo de pa-
en la dosis. Casi todos los autores concuerdan en que el primer cientes, casi 1 a 2% de los tratados. Este efecto grave, en potencia
paso debera ser interrumpir el antipsict ico actual, disminuir letal, puede aparecer con rapidez, por lo general entre la sexta y
su dosis O cambiar a uno de los antipsicticos atpicos ms re- la decimoctava semanaSde tratamiento. Ka se sabe si representa
cientes. Un segundo paso lgico sera eliminar todo fnnaco con una reaccin inmunitaria pero parece ser reversible al interrum-
accin anticolinrgica central, en particular aquellos contra el pir la admi nistracin del frmaco. Por el riesgo de agran ulocito-
mal de ParkinsoIl y los antidepresivos tricclicos. Esos dos pasos sis, los pacientes que reciben dozapina deben ser objeto de recuen-
suelen ser suficientes para lograr una mejora. Si fracas an, la tos hematolgicos semanales durallte los primeros seis meses de
adicin de diazepam a (losis de 30 a 40 mg/dia puede ayudar tratamiento y a co'l titJUall, cada tres semanas.
a mejorar por estmulo la actividad GABArgica.
Las convulsiones, aunque reconocidas como complicacin F. Complicaciones oculares
del tratamiento con c1oropromacina, fue ron tan raras con los
Los depsitos en las porciones anteriores del ojo (crnea y cris-
frma cos antiguos de alta potencia como para merecer poca
talino) son una complicacin frecuente del tratamiento con
consideracin. Sin embargo, las convulsiones nuevas pueden
cloropromacina. Pueden acentuar el proceso normal de enveje-
present arse en 2 5% de los pacientes tratados con c1ozapina. El cimiento del cristalino. La tioridacina es el nico frm aco antipsi-
uso de un anticonvulsivo tal vez controle las convulsiones en la
ctico que caU!k\ depsitos en la retina, que en casos avanzados
mayor parte de los casos.
puede simular una rctinitis pigmenlosa. Los depsitos suelen
vincularse con "visin de color marrn". La dosis mxima de
C. Efectos en el sistema nervioso autnomo tioridacina se ha lim itado a 800 mglda para disminuir la posibi -
La mayora de los pacientes puede tolerar [os efectos adversos idad de esa complicacin.
antimuscarnicos de los frmacos anti psicticos. A aquellos
que presentan gran incomodidad o retencin urinaria u otros G. Toxicidad ca rdiaca
sntomas graves se les puede cambiar a un f rmaco sin accin La tioridacina a dosis que rebasan 300 mg diarios casi siempre
antimuscarinica sign ificat iva. La hipotensin ortosttica o la al- se vincula con anomalas menores de las ondas T, que se corri-
teracin de la eyaculacin, complicaciones frecuentes del trata- gen con facil idad. Las sobredosis de tioridacina se vinculan con
miento con cloropromacina y mesoridacina, deben tratarse con arritmi as ventriculares graves, p. ej ., taquicardia ventricular
un cambio a frmacos que tengan acciones menos notorias de polim orfa en entorchado, bloqueo de la conduccin ca rdiaca
bloqueo de receptores adrenrgicos. y muerte sbita; no se sabe si la tioridacina puede causar esos
mi smos trastornos cuando se utiliza a dosis teraputicas. En
D. Efectos metablicos y e ndocrinos vista de los posibles efectos aditivos antimuscarnicos y simi-
El aumento de peso es muy frecue nte, en especial con clozapina lares a los de la qu inid ina de varios antidepresivos tricdicos,
y o[anzapina, y requiere vigilancia de la ingestin de alimentos, la tioridac ina debe combinarse con mucho cuidado con estos
en especial los carbohidratos. Puede prese ntarse hipergluce- ltimos. Entre los ant ipsicticos atpicos, la ziprasidona con-
mia, p ~ro an no se aclara .~i es secundaria al aumento de peso lleva el mximo riesgo de prolongacin de intervalo QT y por
vincu.lado con la re~islcJlci " a 1<1 insulina o a otros mecanismos tanto no debero combinarse co n otros frmacos que prolongan
porendaks. lal vez se presente hiperlipidemia . El tratam iento el intervalo QT, incluidos tioridacina, pimocida y frmaco s ano
del auml;oto d1': peso, la resistencia a la insulina )' el aumen to en tiarritmicos de l o ~ grupos lA o III. La d ozapina a veces se vin -
las cuncentraciones de lipidos. debe incluir vigilancia del peso cu la con miocarditis y debe interrumpirse si sta se manifiesta.
eu cuda consu lta y medicin de la glucemia y lipidos en ayuno Es fn;>cucnle la muerte sbita por arrit mias en la esquizofrenia.
a inte rvalos de tres H seis meses. L1 cuantificacin de hemo- No siempre tiene relacin con frma cos y no hay estudios que
globin a Al puede ser til cuando es imposible ;seg urar~e de muestren de modo co ntundente un mayor riesgo con algunos
ohtener ttna glucemia en ayuno. Se ha comunicado celoacidosis en particular. La vigilancia de la prolongaci n de QT, ha mos-
& diabtica en lll10S CllantClS casos. La razn de tr iglic~ ridos: HDL trado poca utilidad , a menos que las cifras aumenten a ms de
l
debera ser menor de 35 en las muestras en ayuno. Las cifras 500 ms y que esto se manifies te en multiples registros del ritmo
ms altas indican mayor riesgo de enfermedad cardiovascular o en un estudio con el aparato de vigilancia Holter. Un estu
ateroeselcr6tica. dio de 20 000 pac ientes de ziprasidona en comparacin con
l.a hipcrprolactinemia en las mujeres causa el sind rome de o[anzapina mostr riesgo mnimo o 110 aumentado de taqui-
amenorrcagalactorrea e illf~cundidad ; en hombres produce cardia ventricular polimorfa en entorchado O muerte sbita en
prdida d~'la libido, impott' llcia)' tal vez infeClllld id;d. I,a hiper- pacientes que se distribuyeron en forma aleatoria para recibir
pmla'lilll.'mia p'lcde Cilusar mleoporo!>is, en particular en muje- ziprasidona.
res. Si no ~sl ind icada la dism inucin de dosis o es ineficaz para
controlilr e.'e palron, puede estar indicado el cambio a uno de H. Uso durante el embarazo; dismorfognesis
los i1ntipsic l ico~ atpicos que no aumenten las concentraciones Aunque los farmacos anlipsicticos parecen relativamente se-
de prnlactina, por ejemplo, aripiprazol. guros durante el embarazo, podra pasarse por alto un pequei'lo
aumento del riesgo de teratognesis. l.as preguntas acerca de
E. Reacciones txicas o alrg icas lIsar estos frmacos durante el embarazo o producir un aborto
Agranulocitosis, ictericia colestsica }' erupciones cutneas rara cuando el feto ya ha estado expuesto deben responderse de ma-
\'ez ocurren con los frmacos antipsicticos de alta potencia uti nera individual. Si una embarazada puede tratar de estar libre
lizados a la fecha. de f rmacos antipsicticos durante el embarazo, sera deseable
CAPITULO 29 Amipsicticos y litio 499
por sus efectos sobre los neurOIr-,lnsmisores involucrados en el La regla es de hipotensin e hipotermia. aunque puede haber
neurodesarrollo. fiebre en etapas posteriores de la evolucin. Los efectos letales
de mesoridacina y tioridacinu tienen re!acill con la indl1ccil1 de
1. Sndrome neurolptico maligno taquiarritmias ventriculares. Los pacientes deben recibir el Ira
tamiento usual de KA BCD" para los envcnenamit:l1tos (cap. 58)
[sIC trastorno que pone en riesgo la vida se presenta en pa-
y medidas de sostn. El tratamiento de las sobredosis de tiofida-
cientes en extremo sens ibles a los efectos extrapiramidalcs de
cina y rnesoriclaci na que se complican WII nrritmins cllf(liac"A,
los antipsicticos (capitulo -16). El sfntoma inicial es una rigidez
es similar al correspondiente de los untiJeprl"siyos triciclicos
muscular notoria. $i se altera la sudoracin, como ocurre a me-
(cap. 30). {
nudo durante el tratamiento con frm acos anticolinrgicos, tal
,ez aparezca fiebre, que a menudo akanza cifras peligrosas. La
leucocitosis y la fi eb re alta vinculadas con este sndrome pueden
sugerir en forma errnea un proceso infeccioso. A menudo se
Tratamiento psicosocial y alivio cognitivo
encuent ra inestabilidad autonmica con al teracin de la presin Los pacientes con esqui7,Ofren ia necesitan respaldo psicolgiw
arterial y la frecuenda cardiaca. co n base en las actividades de la vida di:lria, que incluyen l~ tl\: -
La concentracin de creatina cinasa de tipo muscular suele tividades cotidianas, actividades sociales, el retorno a la escuela,
e5tar elevada, lo que refleja dao mU5Cular. Se cree que este sn - obtener un nivel ptimo del trabajo de que pueden ser capaces y
drome es producto de un bloqueo excesivamente rpido de los restablecer las in teracciones sociales. Por desgracia, los rKUrs.os
receptores postsinpticos de dopamina. A co ntinuacin ocurre para este componente crucial de tratamientu sr: IlIlO vuelto m-
una forma grave de sfndrome extrOlpiramidal. En etapas tempra- nimos en aflos recientes. los servicios de atencin y tratamien-
nas de la evolucin es digno de mencin el tratamiento vigoroso to de los pacientes sun parte vital del programa teraputico que
de este sndrome con frmacos antiparkinsonianos. Los rela- debera proveerse a los afec tadus por la esquizofren ia. Los pa-
jantes musculares, en particular el diazepam, suelen ser tiles. cientes con su primera crisis requieren en particular ese respaldo
Otros relajantes musculares, como el dantroleno o los agonis- porque a menudo niegan su enfermedad y no tienen apego al
tas de doparnina como la bromocriptina, cuenta!) con informes tratamiento.
de utilidad. $i hay fiebre debera intentarse el enfriamiento del
paciente por medidas fls icas. Hoy se reconocen varias formas
menores de este sindrorne. Est indicado el cambio a un antipsi- Beneficios y limitaciones
ctico atipico despus de la recuperacin.
del tratamiento farmacolgico
Como se seal al inicio de este captulo, los f rmacos antipsi-
Interacciones farmacolgicas cticos han tenido un impacto importante en el tratamiento psi-
quitrico. En primer trmino, han llevado a la vasta mayora de
Los antipsicticos producen interacciones farmacodinmicas
pacientes de una hospitalizacin a largo plazo al tratamiento en
mas importantes que las farmacoci nlicas, debido a sus mlli-
la comunidad. Para muchos ese cambio ha brindado una mejor
pies efectos. Pueden ocurrir efectos aditivos cuando estos frma-
calidad de vida bajo circunstancias ms humanas y en muchos
cos se combinan con otros que tienen efectos sedantes, accin de
csos ha hecho posible la vida. sin el uso frecuente de restriccio-
bloqueo de receptores adrenrgicos a, efectos anticolinrgicos y
nes ffsicas . Para otros, la tragedia de una existencia sin objetivos
con respecto a tioridacina y prasido na, actividad sim ilar a la
ahora se observa en las calles de las comunidades ms bien que
de la quinidina.
en las instituciones mentales.
Se han comunicado diversas interacciones farmacocinticas,
En segundo trmino estos frmacos antipsicticos han cam-
pero ninguna de importancia clnica.
biado mucho el pensamiento psiquitrico hacia una orientacin
ms biolgica. En parte debido a la estimulacin de la investiga-
Sobredosis cin por los efectos de estos frmacos sobre la esquizofrenia se
sabe hoy mucho ms acerca de la fisiologa}' farmacologia del
Los envenenamientos co n antipsieticos (a difere ncia de los an- sistema nervioso central que antes de la introduccin de estos
tidepresivos tricclicos) rara vez son letales, con excepcin de medicamentos. Sin embargo, a pesar de la amplia investigacin,
los debidos a mesoridacina y tioridacina. En general. la som - la esquizofrenia sigue siendo un misterio cientfico y un desastre
nolencia avanza hasta el coma, con un periodo intermedio de personal para el paciente. No obstante que casi todos los pacien-
agitacin. La excitabilidad neuronlllscular puede estar aumen- les co n esquizofrenia adqui eren un grado de ben eficio de estos
tada y avall7.ar hacia las convulsiones. Las pupilas presentan frmacos, en algunos casos sustancial, ninguno est bien hecho
miosis y los reflejos tendinosos profundos estn disminuidos. paro ellos.
El trastorno bipolar, alguna vez conocido como enfermedad estos trastornos se considerasen parte de un continuo. Es irni-
maniaco-depresiva se concibi como un trastorno psictico di- co que la mayor parte de las pruebas seii.alen hoy que hay una
fere nte de la esquizofrenia a fines del siglo XIX, antes de que superposicin importante de los trastornos. Esto no quieTe decir
500 SECCrON V Frmacos que actan en clsistema nervioso central
que no haya diferencias fisiopatolgicas important es o que al- manifestaciones psicticas, as como con la esquizofrenia. estos
gunos tratamientos farmacol gicos tengan diferente eficacia en incluyen los genes para la disbindina, DAOA/G30, el gen altera-
los trastornos. De acuerdo con la publicacin D$M-IV son enti- do de la esquizofrenia- I (Di SC-1) yla neurregulina l.
dades patolgicas separadas, mientras la investigacin contina
definiendo las dimensiones de los padecimientos y sus marca-
dores genticos y biolgicos. FARMACOLOGIA BSICA DEL LITIO
El litio fue el primer medicamento que mostr utidad para el
~ tratamiento de la fase maniaca del trastorno bipolar, que no era El primer uso del litio para (nes teraputicos empez a media-
adems un f rmaco antipsictico. El lit io no tiene uso conocido ds del siglo XIX para el tratamiento de la gota. El litio tuvo un
en la esquizofrenia y contina utilizndose pa ra la enfermedad periodo de uso relat ivamente breve como sustituto del cloruro
de fase aguda as como en la prevencin de las crisis maniaca y de sodio en pacientes hipertensos en el decenio de 1940, pero
mostr ser muy txico cuando se administraba sin vigilancia.
depresiva recurrentes.
por lo que se prohibi su uso con este fin. En 1949 Cade des-
Otro grupo de frmacos estabilizantes de talante son los an-
cubri que el litio era un tratamiento eficaz para el trastorno bi-
ticonvulsivos, que tambien se han utili7.ado ms que el lil io e
incluyen carbamazepina y cido valproico, para el tratamiento polar, lo que origin una serie de estudios con grupo testigo que
confirmaron su eficacia como monoterapia para la fase maniaca
de la mania aguda y para la prC\'encin de su recurrencia . La
del trastorno bipolar.
lamotrigina tiene aprobacin de uso para la prevencin de recu-
rrencias. La gabapentina, oxcarbazepilla y topiramato a veces
se usan para tratar el trastorno bipolar pero no tienen aproba-
Farmacocintica
cin de la FDA para esa indicacin. Aripiprazol , cloropromaci-
na, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona cuentan El litio es un catin monovalente pequeo. Su fannacoc intica
con aprobacin de la FDA para cl tratamiento de la fase maniaca se resume en el cuadro 29-5.
del trastorno bipolar. La olanzapina ms la tluoxet in a en com-
binacin y la quetiapina tienen aprobaci n para uso en el trata-
miento de la depresin bipolar. Farmacodinamia
A pesar de investigacin co nsiderable, la base bioqumica de los
tratamientos estabilizantes de talante, incluidos el litio y los an-
Naturaleza del trastorno bipolar afectivo ticonvulsivos, no se conoce del todo. El litio inh ibe en forma
El trastorno bipolar afectivo (maniaco-depresivo) ocurre en directa dos vas de transduccin de seales. Supri me las sena-
1 a 3% de la poblacin adulta. Tambin puede inicia rse en la les de inositol por agotam iento intracelular de ste e inhibe la
niez, pero la mayora de los pacientes se diagnostica en e! cinasa-3 de la sintasa de glucgeno (GS K-3), una proteincinasa
tercer y cuarto decenios de la vida. Los sn tomas graves del multifunciona l. La GSK-3 es componente de diversas vas de se-
trastorno bipolar en fase man iaca son excitacin, hi peractivi- alizacin intracelulares, que incluyen las de insulina/factor de
dad, impulsividad, desinhibicin, agresin, dismin ucin de la crecimiento similar a la insulina, factor neurotrfico derivado
necesidad de sueo, sntomas psicticos en algunos pacientes del cerebro (BONf) y la va de seal Wnt, todas ellas que lle-
(no todos) y alteracin cognitiva. La depresin en los pacien- van a la inhibicin de GSK-3. La GSK-3 fos fo rila a la catenina
tes bipolares es mu )' similar a la de la depresin mayor, con ~, como resultado de la interaccin con factores de transcrip-
caractersticas clave de talan te deprimido, variacin diurna, cin. Las vas facilitadas de esa forma regulan el metabolismo
trastornos del sueo, ansiedad y en ocasiones sntomas psic- energtico, proveen neuroproteccin y aumentan la plasticidad
ticos. Tambin se observan sin tomas maniacos y depresivos neurolgica.
mixtos. Los pacientes con trastorno bipolar tienen alto riesgo
de suicidio .
La secuencia, el nmero y la intensidad de [as crisis mania- CUADRO 29-5 Farmacocintica del litio
& cas y depresivas son muy variables. Se desconoce la causa de los
~
camb ios de talante caractersticos del trastorno afectivo bipolar, Absorcin Casi completa en 6 a 8 11: cifras plasm(\ticas mximas
aunque puede estar presente una preponderancia de actividad en30mina 2h
relacio nada con las catecolaminas. Los frmacos que aumentan Dist ribucin En el agua corpora l total; ingreso lento al
esa actividad tienden a exacerbar la mania, en tanto aquellos que compartimie nto intracelular. Et vol umen de
disminuyen la actividad de dopamina y noradrenalina la alivian. distribuCin inicial es de 0.5 Ukg Que aumenta a 0.1-
Tambin pueden participar acetikolina y glutamato. La natura- O.9I../kg; ocurre algn secuestro en et l1ueso. No l1ay
leza del cambio abrupto de mana a depresin experimen tado unin a proternas
por algunos pacientes es incierta. El trastorno bipolar tiene un Metabolismo Ninguna
fuerte componente familia r y hay pruebas abundantes de que
est determinado genticamente. Excredn Casi por completo en la orina. La depuracin del lilio
es de casi 20% de la correspondiente de creatinina.
Muchos de los genes que aumentan la vulnerabilidad al tras-
la vida media en ptasma es de casi 20 l10ras
torno bipolar son comunes a los de la esquizofrenia, pero algu-
nos parecen excl usivos de cada trastorno. Los estudios de aso- Concentracin 0.6-1.<1 meq/L
ciacin de todo el genoma de! trastorno bipolar psictico han diana en plasma
mostrado enlace repetido con los cromosomas Sp y 13q. Varios Dosis 0.5 meq/kg/da en dost5 divididas
genes han mostrado vnculo con el trastorno bipolar y con las
CAPiTULO 29 AntipsiCticos y liLo 50 1
ma. Las alteraci ones de la seal mediada por la protei ncinasa e El trastorno esquizoafectivo, otro proceso patolgico con un
alteran la expresin genlica y la produccin de prolenas invo- componente afec tivo caracterizado por una mezcla de sintomas
lucradas en eventos neuroplsticos prolongados que pudiesen esquizofrn icos y depresin o agitacin, se trata con frmacos
subracer a una estabilizacin del talante a largo plazo. antipsicticos solos o en combinacin con litio. Se agregan va-
rios antidepresivos en presencia de depresin.
El litio solo rara vez tiene xito para el tratamiento de la es-
FARMACOLOGA CLNICA DEL LITIO quizofrenia, pero su adicin a un antipsictico puede rescatar a
un paciente resistente al tratamiento. La carbamazepina puede
Trastorno afectivo bipolar actuar bien cuando se combina a un frmaco antipsictico.
Una aplicacin interesante del litio, que cuenta con cierto res-
Hasta fecha reciente se prefera en forma universaJ al carbona- paldo con base en estud ios con grupo testigo, es como coadyu -
to de litio como tratamiento del trastorno bipolar, en especial vante de los antidepresivos tridclicos y los inhibidores selectivos
en la fase maniaca. Con la aprobacin del valproato, aripipra- de la recaptacin de seroton ina en pacientes con depresin uni -
wl, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona para esa polar que no responden po r completo a la monoterapia con un
ind icacin, un porcentaje ms pequeo de pacientes bipolares antideprcsivo. Para esta aplicacin parecen adecuadas las con -
recibe ahora litio. Esa tendencia se refuerza por el in icio len- centraciones de litio en el extremo inferior de los lmites para la
to de accin del litio, que a menudo ha sido complementado enfermedad maniaco-depresiva.
con el uso simultneo de f rmacos ant ipsic6ticos o benzodia-
zepinas potentes en pacientes con mana grave. La tasa de xito
global pa ra alcanzar la remisin de la fase maniaca del trastor- Vigilancia del tratamiento
no bipolar puede ser de hasta 80%, pero menor en pacientes
que requieren hospitalizacin. Se aplica un a situaci n similar Los mdicos dependen de la medicin de las concentraciones
al tratamiento de mantenimiento, que tiene casi 60% de efi ca- de litio srico pa ra valorar tant o la dosis requerida para el tra-
cia global, pero sta es menor en individuos con en fermedad tamiento de la mana aguda como para el mantenimiento pro-
grave. Estas considera ciones han ll evado a un mayor uso de mctico. Estos parmetros por lo general requieren de 10 a 12
tratamiento combinado en casos graves. Despus de contro- h despus de la ltima dosis, de modo que todos los datos en
lar la mania se puede interrumpir el frmaco anti psictico y las publicaciones relat ivos a esas concentraciones reflejan ese
conti nuar las benzodiazepinas }' el li tio como tratamiento de intervalo.
mantenimiento. Debera hacerse una medicin inicial de la concent racin s-
La fase depresiva del trastorno maniaco-depresivo a menudo rica de litio casi ci ncodias despus de iniciar el tratamiento, mo-
requiere del uso simultneo de un frmaco antidepresivo (cap. mento en el que se habran alcanzado condiciones de equilibrio.
30). Los antidepresivos tricclicos se han vinculado con la pre- Si la respuesta clnica sugiere un cambio en la dosis. la simple
cipitacin de mana, con un ciclo ms rpido de cambios de ta- operacin aritmtica (la nueva dosis equivale a la dosis actual
lante, aunque la mayora de los pacientes no muestre su efecto. multiplicada por la concentracin sangunea deseada y dividida
Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina tie- entre la concentracin sanguinea presente) debera producir la
nen menos probabilidad de inducir mana, pero pudiesen tener concentracin deseada. La concentracin srica alcanzada con
eficacia limitada. El bupropin ha mostrado algunos resultados la dosis ajustada se puede revisar despus de transcurridos otros
prometedores pero, a semejanza de los antidepresivos tricclicos, cinco das. Una vez que se ha logrado la concentracin deseada
puede inducir mana a dosis mayores. Como se demostr en es- se puede cuantificar a intervalos crecien tes, a menos que el es-
tudios rec ientes con grupo testigo, el anticonvulsivo lamotrigi na quema tenga influencia de una enfermedad intercurrente o la
es eficaz para muchos pacientes con depresin bipolar. Para al- introduccin de un nuevo frmaco al programa teraputico.
gunos pacientes este antiguo inhibidor de la monoam inooxidasa
puede ser el antidepresor idea l. La quetiapina y la combinacin
Tratamiento de mantenimiento
de olanzapina y tluoxet ina se aprobaron para el tratamiento de
f la depresin bipolar. La decisin de usar litio como tratamiento profilctico depen-
~
A diferencia de los frm acos antipsicticos antidepresivos de de muchos factores: la frecuencia e intensidad de las crisis
que ejercen varias acciones sobre el sistema nervioso central previas, un patrn creciente de aparicin}' el grado hasta que el
autnomo, el litio a concentracin teraput ica carece de efectos paciente desea seguir un programa de tratamien to indefinido de
de bloqueo autonmico y activadores o sedantes, si bien puede mantenimiento. Si la crisis actual fue la primera del paciente o
producir nusea y temblor. Es de importancia mxima que el ste no es confiable, se podra preferir interrumpir el tratamien-
uso profil ctico del litio pueda prevenir tanto la mana como la to despus de que ha desaparecido la crisis. Los pacientes que
depresin. Muchos expertos creen que la comercializacin in- tienen una o ms crisis de afeccin.. por ano so n elegibles para
tensiva de nuevos frmacos ha producido un cambio inapropia- el tratam iento de mantenimiento. Aunque algunos se pueden
do a aquellos que son menos eficaces que el litio para un nm ero mantener con cifras sricas de 0.6 meq/L, los mejores resultados
sustancial de pacientes. se han obtenido COn cifras ms altas, de 0.9 meq/L.
~
C APITUl,0 29 Am ipsioil icll3 y Hl io 505
A Uca(/ones dlniclI!
FENOTIACINAS
Cloropromaclna Bloqueo de Bloqueo del receptor IJ. ( I ~ Psi quitricas: esquizofren ia Form,lS oral y parcnlefal,
Flufenacina re<:eptores 01 f1u fen.1Clna es la de efe<:fo (alivia los slntomas vida media prolon!ilad~ con
Tiorldaclna re<:eptores SHTJ.O meis dElbil) bloqueo de positivos), trastolOo bipolar eliminacin dependi",nl ", I
receptores muscarinicos 1M) (fase mlmaca) del metabolismo . rox/(~Iddd:
Tl 0XANTENO (en especial doroproma(ina no psiquitricM : elC'[(>nsln de los cleclO5 en
TlOt ixeno y tioridaclna) bloquea del antiemtico, sedacin ,eceplores <t y M b)oquooo de
re<eptor H, (d oroprom;tdn;t, preopcratoria re( eptoreJ de dopmiM que
tioti)<eno) depres in del (prometacina) puede cau sa r acatlsla, dlston!" ,
sistema nervio so ce ntral (SN C) prurit o s!ntomas de parkinson ismo,
(sed aci n) disminucin del umbral d l5C lne~ ia ta rda e hiper
de co nvu lsiones pro l actln e ml ~
prolongacin del interva lo QT
(tioridacina)
BUTIROFENONA
Haloperldol Bloquea de Alg n bloqueo a, pero minimo EsquilOfrenia (alivia Formas oral y parenteral <on
re<:eptores 0 1 bloqueo de receptores M y los sntomas positivoS), eliminacin dependiente del
re<:eptores SHT1A mucho menos sedacin que las trastorno bipolar (fase metabolismo Toxicidad: la
fenotiacinas maniaca), corea de disfuncin extrapiramidal es un
Huntington, sndrome de efe<:to adverso mayor
Tourette
ANTIPSICOTICOS AT[PICOS
Aripiprazol Bloqueo de Algo de bloqueo (l (clozaplna, Esquizofren ia: mejora Toxicidad: agranulocitosis
Clozaplna receptores SHTJ.O risperidona, ziprasidona) y bloqueo sin tomas positivos y (clozapina), diabetes (d ozapina,
OIan zapina > bloqueo de de receptores M (dozapina, nega tivos trastorno olanzapina), hipercolesterolemia
Quetlaplna receptores DI olanzapina) bloqueo variable de bipolar (olanzapina o (clozapina, olanzapina),
R~pel' idona receptores H1(todos) risperidona como coadyu- hlperprolact inemia (risperldona),
Ziprasidona vames del litio) agitacin prolongacin de QT (zipras ldona),
en las enfermedades de aumento de peso (clozaplna,
Alzheimer y Parkinson olanzapina)
(dOSis baja) depresin
mayor (aripiprazol)
LI TIO Me<:anismo de Sin acciones antagon ista s Tra storno afe<:tivo bipolar: Absorci n oral, elimin acin
accin incierto slgnifi(il!ivas sobre receptores el uso profilctico puede renal . vida media 20 h margen
suprime las del SiStema nervioso autnomo o prevenir los cambios de teraputico estre<:ho (vigilar
seales de receptores especficos del SNC . sin tala nte en tre mana y Cifras sanguneas Toxic/dod:
nosi tol e Inhibe efectos sedantes depresin temblor, edema, hipotiroidlsmo,
a la cinasa 3 disfuncin renal, arritmias
de la sintetasa calegora D durante el embaralO
de glu(geno /nteracciones: su depuracin
(GSK3) una es disminuida por las tiazida s y
cinasa de p rote ln ~ algunos AINE
multifuncional
PRESENTACIONES DISPONIBLES ~
FARMACOS ANTIPSICTlCOS Rectal: supositorios de 2.5, 5, 25 rn g
Parctlteral: 5 mglml para inyeccin 1M
Ariplpruol Quetiaplna
Oral comprimidos de 2. 5. 10, 15. 20, 30 mg, solucin de 1 rng/ml Oral: comprimidos de 25, 50. 100,200,3 00, 400 mg; com primidos de
Parenteral: 7.5 mglml para inyeccin E\l liberacin prolongada de 200, 300, 400 mg
Cloropromadna Risperldona
Oral: comprimidO$ de 10, 25, SO. 100, 200 rog; ooncentrodo de 100 rngl Oral: comprimidos de 0.25, 0.5, 1, 2.),4 mg: comprimidos de desmte-
mi gracin oral de 0.5, 1, 2, J, 4 mg; solucin oral de 1 mglml
Rectal: supositorios de 100 mg PaTentenl: polvo para inyeccin dc 12.5, 25,37.5, 50 mg/ml: inyectable
!>;:arenleral: 25 rnglml para inyeccin 1.\-1 de accin prolongada de 25, 37..5, SO rng
Clozilpina Tloridaclna
Oral: comprimidos de 12.5.25, SO. l oo. 200 mg; comprimidos que se Oral: comprimidos de 10, 15,25,50, 100, I ~, 200 mg; .:;oncentrado
dlsud v~n en la boca 25. 100 mg de 30 mglml
Fluflmilcina Tiotixeno
Oral; comprim idos de 1,2.5, S, 10 mg; elixi r de 2.5 mglS mI Oral: cpsulas de \ , 2,5, 10,20 mg
Parenteral: (tlufenaci na Hel), 2.5 mg/ml para inyeccin 1M
Trifluoperaclna
Flufl'n<Jcin<J, deGanOllto Oral; co mprimidos de 1, 2, 5, 10 mJj:
Parenteral: 25 mg/ml para inyeccin 1M o se Ziprasldona
Halope ridol Oral: cpsulas de 20, 40, 60, SO mg
Oral: comprimidos de 0.5, 1,2, 3, 10,20 mg; concentrado de 2 mglml Pa!"('Uleral: polvo para inyeccin D.1, 20 mglml
Parenteral: 5 mglml para inyeccin 1M
Halopidot ster
Parenteral: ~, IDO mgiml paro inyeccin 1M ESTABILlZANTES DEL TALANTE
loxilpir"lil Carba.mazeplna.
Oral: cpsula~ de 5, 10,25,50 ms Oral: comprimidos de 200 mg, comprimidos masticable; de 100 mg;
Mollndona ~uspcll5in oral de 100 mgl5 mi
Oral: comprimidos de 5, 10,25,50 mg Oral de liberncin prolongada: Jmpr!mido~ d~ 100,200,400 rog: cp-
sulas de 100, 200, 300 mS
Olanupina
Oral: comprimidos de 2.5, 5, i.5, lO, 15, 20 mg; comprimidos ql.l~ $e Dlvalproex
disuehen en la boca de 5, 10, 15,20 mg Ora!: comprimidos de l i~ra"n prolongada de 125, 2~. 500 mg
PMen teral: 10 mg/ml en poll'O inyectable Lamotrlgina
Palipelidonil Oral, comprimidos de 2, 5, 25,100,150.200 rog
Oral: comprimidos de liberaci6n prolongada de 3, 6, 9 mg Carbonatod. litio (Nota: 300 mg de arbonato de litio", 8.12 meq liT'
Pedenacina Oral: cpsulas de ISO, 300, 600 mg; com primidos de 300 mg; jarabe de
Oral: comprimidos de 2, 4, 8, 16 rng; concentrado de 16 rnglS mi 8 mcq/5 mI
Oral de liberacin sostenida: comp rimidos de}OO, 450 mg
Pimocida
Oral: comprimidos de 1, 2 mg Topiramato
Oral: comprimidos de 25, 30, 100,200 mg
Proclorperacina
Oral: comprimidos de 5, 10 mg;jara~ de 5 mgl5 mI Acido IIlIlproico
Oral: cpsulas de li~!acin sOI;tenida de 10, 15 ruS Oral: cpsulas de 250 mg; jarabe de 250 roglS mi
,
J
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e A P TUL o
Frmacos antidepresivos f
Charles DeBattista, MD
CASO ClINICO
Una mujer de 47 aos acude con su mdico de cabecera con rs o energa para buscar actividades recrelltivlIs que alguna
fat iga como manifestacin principal. lodien que fue promo- vez disfrut, como caminar. S~ describtl corno ~c r n i camente
vida a gerente general en su compaa hace cas i t t meses. Si miserable y preocupad" todo el tiempo". Tiene antectdo:nles
bien su promocin fue bienvenida y se acompa de un au- de dolor crnico en el cuello de~de un ""iden te vehicular,
mento considerable de sueldo, le oblig a alejarse de su ofici- pum el qUtl se est tratando COIl tromodol y meperidina. Ad~
na y su grupo de colaboradores con los que tena muy buena ms. recibe hid rodorotia2.ida y propranolnl por hipcncn -
relacin. Adems, su grado de responsabilidad aument de sin. La paciente tiene an tecedente de una crisis depresiVA
manera notoria. L1 paciente man ifiesta que dura nte las lti- despus de un divorcio y se lrat en forma exitosa con fluox.e -
mas siete sema na.~ se ha levan tado a lAS tres de la manana y tina. Los estudios dnicos, lo qu~ incluye biometria hcmticn
no ha podido conciliar el sueo. Le aterra el dfa y el estrs del completa, pruebas de funcin tiroidea y qumica sangunea.
sitio de trabajo. Como consecuencia no est comiendo tan no revelllllllnomalas. Inici fluoxcttna por UnA Stlpuesta cri
bien como debera y ha perdido 7% de su peso corporal en los sis de depresin mayor y se le envi fJ pS<.:uterapia cogni -
ltimos tres meses. Tambin refiere estar tan estresada que tiva conductual. ~Qu interacciones farmacodinmicas )' en
en ocasiones se pone a llorar en la oficina y con frecuencia se el cltocromo CYP450 podran relacionarse con la fluoxet ina
ha incapacitado. Cuando llega a casa se encuentra menos mo- que recibe esta paciente? t Qu clase de antidepresivos estara
tivada para hacer sus tareas hogareas y no tiene deseo, inte- cont raindicada en ella?
El diagnstico de la depresin todava depende sobre todo de la Unidos en el momento de la encuesta. Es motivo de controversia
anamnesis. El trastorno depresivo mayor (MDD) se caracteriza lo adecuado de ese uso amplio de antidepresivos. Sin embargo,
por decaimiento del talante en la mayor parle de las ocasiones est claro que los mdicos estadoun idenses se han inclinado
durante al menos dos semanas, prdida del inters o el placer en cada vez mas por el uso de antidepresivos para tratar diversos
casi todas las actividades, o ambas cosas. Adems, la depresin trastornos y que los pacientes se han vuelto cada vez ms recep-
se caracteriza por trastornos del sueo y del apetito, as como tivos al respecto.
dficit cognitivo y disminucin de la energa. Los pensamiento~ La principal indicacin de los antidepresivos es en el trata-
de culpa, minusvala y suicidio son fre<:ue ntes. La arteriopata miento del MDD. La depresin mayor, con una prevalencia de
coronaria, d iabetes y apopleja parecen ms frecuentes en pa- por vida de casi 17% en Estados Unidos y una prevalencia pun-
cientes con dep resin y el trastorno puede empeorar mucho el tual de 5%. se vincula con morbilidad y mortalidad sustanciales.
pro nstico de aquellos con diversas enfermedades asociadas. El MDD representa una de las causas mas frecuentes de inca-
De acuerdo con un informe del 2007 de los Cen ters for Di- pacidad en pases desarrollados. Adems, la depresin mayor
sease Control and Prevention, los frmacos antdepresivos fue- suele vincularse con diversos trastornos mdicos, desde el dolor
ro n los medicamentos de prescripcin ms frec uente en Estados crnico hasta la arteriopata coronaria. Cuando la depresin co-
509
51 0 SECCTN V Frmacos que actan en el sistema ne rvioso central
existe con otras enfermedades, la ca rga para el paciente aumen - vestigacin estructu ral y fu ncional del cereb ro por imgenes, los
ta, en tanto la calidad de vida, y a menudo el pronstico para un da tos genticos y la investigacin de estero ides sugieren una 6 -
tratamien to eficaz. disminuyen de manera significati\'a. siopatologia compleja del MD D con imporlantes implicaciones
En parle, el inc remento en el conSumo de antidepresivos para el tratamiento farmacolgico.
puede relacionarse con la amplia aplicaci n de esos agentes
para trastornos diferentes a la depresin mayor. Por ejemplo, Jos
an tidepresivos han recibido aprobacin de la FDA para el tra - Hiptesis neurotrfica
tamiento de los trastornos de pnico, de ansiedad generalizada Hay. pruebas sustanciales de que los factores de crecimiento
(GA D), de estrs postraumtico (PTSD) y obses ivo-compulsi- nerv10S0, como el factor neurotrfico deri vado del cerebro
vo (OCD). Adems, los antidepresivos suelen usarse para tratar (BONF), son crticos para la regulacin de la plasticidad y ca-
cuadros de dolor como el neuro ptico y el vi nculado con la fi - pacidad de recuperacin /Jeurales, as como la neurognesis. Las
bromialgia. Algunos antideprcsivos se usan para trata r el tras- pruebas sugieren que la dep resin se vincula con la prdida de
to rno disfrico premenstrual (PM OO), la incontinencia urinaria respaldo neurotr6fico y que Jos tratam ientos antidep resivos efi-
de esfuerzo ypara mitigar los sntomas vasomotores de la meno- caces aumentan la neurognesis y la conectividad sillptica en
pausia. As, los antidepresivos tienen un amplio espectro de u so zonas corticales como el h ipocampo. Se cree que e! BONF ejerce
en la p rctica mdica; sin embargo, su uso p ri ncipal sigue sien - su inlluencia sobre la supervivencia y los efectos del crecimiento
do en el tratamiento del MOD. neuro nal por activacin del recep tor B de la tirosi na cinasa tanto
en las neuronas como en las clulas de la glia (fig. 30- 1).
Varias lneas de pruebas respaldan la hip6tesis neurotrfica.
Fisiopatologa de la depresin mayor Los estudios en animales y seres h umanos indican que el estrs
En el ltimo decen io ha habido un cambio noto rio en la com- y e! dolor se vinculan con u n descenso de la concentraci n de
prensin de la fis iopatoJogia de la depresin mayor. Adems BDNF y que esa prdida de respaldo neurotrfico contribuye a
de la idea antigua de que un dficit en la funcin o la cantidad de la aparicin de ca mbios estructurales atrfi cos en el hipocampo
monoaminas (l1iptesis de las 1110003111inas) es medula r para y tal vez en o tras zonas, co mo corteza fro ntal medial y el dn-
la biologfa de la depresin, hay pruebas de que los faclores neu- gula an terio r. Se sabe que el h ipocam po es importa nte para la
ro trficos y endocrinos t ienen una participaci n importante memoria contextual y [a regulacin de! eje hipotlamo- hipfi-
(hiptesis llcurotrfica) . Los estudios histopatolgicos, la in- sis-suprarrenal (HPA) . De manera sim il ar, el cngulo anterior
,-" /
SiJNF
Monoaminas ~ ~~~ Monoaminas
l ... . ~ Glutamato
......-
~ Otros CRES '>lJ ~ Glutamato
Otros
partici pa en la integracin de los estmulos emocionales y las funci n de serotonina (5-HT), Iloradrenalina (NE) y doparnill<l
fu nciones de atencin, en tanto tambin se cree que la corteza (DA) corticales y lmbic<ls.
fro ntal orbitaria medial participa en las actividades de la memo- Las pruebas qu<: respaldan la hiptesis de las rnollo3minas
ria, el aprendizaje y las emociones. provienen de \'aria~ fuentes . Se ha sabido durante varios aos
Ms de 30 estudios de imagenologa estructural sugieren que que el tratamiento cun rcserpin a, que se sabe caU$a agotami ento
la depresin mayor se vincula con una prdida de 5-10% dd vo- de monoaminas, se relaciona con la depresin en un subgru-
lumen del hipocampo, si bien en algunos estudios no se han re- po de pacientes. De man era similar, los pacientes deprimidos
petido esos hallazgos. Los estados de depresin y estrs crnico que respondan a los antidepresivos serolOninrgicos, como la
se han vi nculado tambin con una prdida sustancial de volu-
men en el cngulo anterior y la corteza frontal orbitaria medial.
l1uoxetina, a menudo sufren recadas con rapidez cuando reci-
ben dietas sin triptfano, un percusor de la sin tesis de serotoni -
I
La prdida de volumen en estructuras como el hipocampo tam- na. Los pacientes que responden a los antidepresivos noradre-
bin parece aumentar en fu ncin de la duracin de la enferme- nrgicos, como la desipram ina, tienen menos probabilidad de
dad}' el tiempo transcurrido de la depresin sin tratamiento. recaer con una dieta sin triptfano. No obstante, el agotamiento
Otras pruebas que respaldan la hiptesis neurotrfica de la
depresin proviene de estudios de los efectos directos de BDN F
de catecolaminas en pacientes con depresin que antes respon -
dieron a los agentes noradrenrgicos, de manera si milar, tiende ""
sobre la regulacin emocional. La administracin directa de a vincularse con recadas. La administracin de un inhibidor de
BDNF en solucin al cerebro medio, hipocampo y ventrculos la sntesis de noradrenalina tambin se vincula con un rpido re-
laterales de roedores tiene efecto similar al de los antidepresivos torno de los sintomas depresivos en pacientes que responden a
en modelos en animales. Todas las clases conocidas de antidepre- los agentes noradrenrgicos, pero no necesariamente en los que
sivos se vinculan con un aumento en la concentracin de BONF haban respondido a los antidepresivos sero toninrgicos.
en modelos en animales con administraci n crnica (no as en la Otra lnea de pruebas que respalda la hiptesis de las 1110-
aguda). Ese aumento en las concentraciones de BDN F se relacio- noaminas proviene de estudios genticos. Hay un polimorfismo
na de manera consistente con el aumento de la neurognesis en el funcional para la regin promotora del gen del transportador de
hipocampo en estos modelos en animales. Otras intervenciones serotonina que regula cuanta prot ena de transporte est dispo-
que se creen eficaces en el tratamiento de la depresin mayor, nible. Los sujetos homocigotos para el alelo s (corto) pueden ser
incluida la electroterapia convulsiva, tambin parecen estimular ms vulnerables a presentar depresi n mayo r y conducta suicida
fu ertemente el incremento en las concentraciones de BDNF y la en respuesta al estrs. Adems, los homocigotos para el alelo s
neurognesis del hipocampo en modelos en animales. tambin pueden tener menos probabilidad de responder a los
Los estudios en seres humanos parecen respaldar los datos antidepresivos serotoninl'gicos }' tolerarlos. Por el contrario,
obtenidos en animales de la participaci n de los factores neuro- los sujetos con el alelo largo (1) tienden a ser ms resistentes al
trficos en los estados de estrs. La depresin parece vincularse estrs y presentan mayor probabilidad de responder a los anti-
con un descenso de la concentracin de BDNF en el lquido ce- depresivos serotoninrgicos.
falorraqudeo y el suero, as comO un decremento en la actividad Los estudios de pacientes con depresin a veces han mostra-
del receptor B de la ti rosina cinasa. Por el contrario, segn al- do una alteracin de la fun cin de las mon oaminas. Por ejemplo,
gunos estudios clnicos, la adm inistracin de ant'idepresivos au- en algunos estudios se han encontrado pruebas de alteracin del
menta la concentracin de BDNF y en algunos pacientes puede nmero de receptores de scrotonina (5- HT ' A y 5-HT 2c ) o nor-
vincularse con un aumento de volumen del hipocampo. adrenalina (cr,) en pacientes deprimidos y suicidas, pero estos
Muchas pruebas respaldan la hiptesis neurotrfica de la de- hallazgos no h-an sido constantes. Una disminucin del metabo-
presin, pero no todas son compatibles con est e concepto. Los lito primario de la serotonina cido 5-hidroxiindolactico en el
estudios en ratones con bloqueo gnico para BDNF no siem - lquido cefalorraqudeo se relaciona con una conducta violenta e
pre han sugerido un aumento de las conductas de depresin o impulsiva que incluye intentos de suicidio violentos. Sin embar-
ansiedad que se esperara con una deficiencia del fac tor. Ade- go, este dato es inespecfico de la depresin mayor}' se vincula
ms, en algunos estudios de animales se encontr un aumento ms a menudo con una conducta violenta e impulsiva.
de las concentraciones de BDNF despus de algunos lipos de Por ltimo, tal vez la lnea de prueba ms convincente en res -
estrs social, y un incremento ms bien que un decremento, en paldo de la hiptesis de las monoaminas es el hecho de que (en
las conductas de depresin con las inyecciones de BDNF en los el momento de escribir este capitulo) todos los antidepresivos
ventrcul()s laterales. di sponibles parecen tener efecto significa tivo sobre el sistema
Una explicacin propuesta para resolver las discrepancias de de las monoominas. Todas las clases de antdepresivos parecen
la participacin de los factores neurotrfkos en la depresi n es aumentar la dispon ibilidad sinpt ica de 5-HT, noradrenalina o
que se trata de poli morfismos para BDNF que pudiesen tener dopamina. Los intentos por desarrollar antideprcsivos que fun -
efectos muy diferen tes. Se ha \'iSIOque las mutaciones en el. gen cionen en otros sistemas de neurotransmisores no han sido efi-
de BDNF se relacio nan con alteracin de la conducta de ansie- caces a la fecha.
dad y depresin en estudios en an imales y seres humanos. La hiptesis de las monoaminas, al igual que la neurotrfi ca,
As, la hiptesis neurotrfica sigue siendo investigada de ma- es en el mejor de los casos incompleta. En muchos estudios no se
nera intensiva y ha aportado nuevos discernimientos y objetivos ha encontrado alteracin de la [uncin o concentracin de mo-
potenciales para el tratam iento del MDD. noaminas en pacientes con depresin. Adems, algunos posibles
antidepresores en estudio no aclan directamente sobre el siste-
ma de monoaminas e incluyen agentes antagonistas de gllltama-
Monoaminas y otros neurotransmisores to, agonistas de melatonina y glucoco rticoides especfi cos. As
La hiptesis de las monoaminas en la depresin (Hg. 30-2) su - la funcin de las monoaminas parece ser un factor importante
giere que sta se relaciona con una deficiencia en la cantidad o pero no exclusivo en la fisiopatologa de la depres in .
5 12 SECC i N V Frmacos que actan en el si stema ner vioso central
Serotoninrgica Noradrenrgica
mina N<
)MA~A(
,,'\ A"",
S-HT tB .~ ~
\ \~,;I
(j'~"to,
o
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0,
Recept ore s
,~ . ~ . 'l:m-...J l
-' - NA.. / /
PLe
IP3' DAG
~ oAMP ATP
!l
">i~ e RES
~
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Citoplasma
Ncleo
ti
~- FIGURA 30 2 Hiptesis de liI aminas para la depresin mayor. La depresin parece vincularse con camb ios en las sea les de serotonln a o
noradrenillina en el cerebro (o ilmbosl y efectos significativos antergrados. L.-:I milyor parte de los antidepreslvos produce cambios en las seales de
aminas. AC, adenilato ciclasa; 5-Hl, serotonina; CREB, elemento de unin de respuesta de cAMP (protena); DAG, diacilglicerol; IP)' tr ifosfato de no-
sitol; MAO, monoam inooxldasa; NET, transportador de noradrenalina; PKC, protelna cinasa C; PLC, fosfo lipasa C; SERl, transportador de serotonina.
(Tomada con .ytorizadn d~ 8elmakef R. Agam G: Major depresslve diso,de.-. N Engl J Med 2008;358:59.;
~-or . Se sabe bien que tanto los glucocorticoides exgenos como pondientes en sus objetivos molcculnn.s proveen la base puro
la elevacin endgena de cortisol se relacionan con sntomas distinguir entre varios subgrupos.
del talante y dficit cognitivos similares a los observados en el
~ fDD.
A.lnhibidores selectivos de la recaptacin
Tambin se han comupicado trastornos en la regulaci6n ti-
roidea en pacientes con depresin. Hasta en 25% de ellos se de- de serotonlna
tecta funcin tiroidea anormal, que incluye falta de respuesta en Los inhibidores selectivos de la recaplacin de serotonin a (SSR1)
la secrecin de lirotropina ante la hormona liberadora de tiro- representan una clase quimicamente diversa de agentes cuya
tropina y elevacin de la tiroxina circulante durante estados de accin primaria es la inh ibici6n del transportador de seroto-
depresin. El hipotiroidismo clnico a menudo se presenta con nina (SERT) (fig. 30-3). La nuoxetina se introd ujo en Estados
sintomas de depresin, que se resuelven con la admi nistracin Un idos en 1988 y se convirti con rapidez en uno de los medi-
de hormonas tiroideas complementarias. Tambin suelen usarse camentos de prescripcin ms frecue nte en la prctica mdica.
las hormonas tiroideas junto con antidepresivos estandar para El perfeccionamiento de la f1uoxet ina surgi de la investigacin
aumentar los efectos de estos ltimos. de sustancias que tenian alta afinidad por los receptores de mo -
Por lt imo, los esteroides sexuales tambin parti cipan en la noam inas, pero carecan de la co rrespo ndiente para hi stamina,
fisiopatologia de la dep resin. Se cree que los estados deficitarios acetilcolina y receptores adren rgicos a. que se observa con los
de estrgenos que ocurren en el periodo puerperal y la posmeno- antidepresivos tricclicos (TCA). En la actualidad hay seis SSRI
pausia participan en la calLSa de la depresin en algunas mujeres. disponibles y son los antidepresivos ms frecuentes en uso cl -
De manera similar, la deficiencia de testosterona en hombres a nico. Adems de su empleo en la depresin mayor, los SSRI
'-eces se vi ncula con sntomas de depresin. El tratamiento de tienen indicacio nes en GAD, PTSD, OeD, trastorno de pn ico,
reposicin hormonal en hombres y mujeres con hipogonadismo PMDD y bulimia. Fluoxetina, serlralina y citalopram son is-
puede vincularse con una mejora del talante y de los sntomas meros for mulados en formas racmicas, en tanto paroxetina y
de la depres in. fluvo xamina no tienen actividad ptica. El esci talopram es el
enantimero S del citalopram. Como todos los antidepresivos,
los SSRI son muy lipoflicos. La aceptacin de los SSRJ surge so-
Integracin de las hiptesis acerca bre todo de su fa cilidad de uso, seguridad en cuanto a sobredosis,
de la fisiopatologia de la depresin tolerancia relativa, costo (todos excepto el escitalopram estn
disponibles como preparados genricos) r el amplio espectro de
Las diversas hiptesis fisiopatolgicas apenas descritas no son usos.
mutuamente excluyentes. Es daro q ue los sistemas de monoami-
nas, neuroendocrino y neurotrfi co tienen interrelacin en fo r-
ma importante. Por ejemplo el HPA Ylas anomalas de esteroides 8. Inhibido res de la recaptacin
pueden contribuir a la supresin de la transcripcin del gen del de serotonina-noradrenalina
BDNF. Los receptores de glucocorticoides se encuentran en gran
Dos clases de antidepresivos actan como inhibidores combi-
concentracin en el hipocampo. La unin del co rtisol a estos re-
nados de la recaptacin de seroton ina y noradrenalina: los inh i-
ceptores de glucocorticoides en el hipocampo durante estados de
bidores selectivos de la recaptacin de serotonina-noradrena-
estrs cr6 nico, como la depresin mayor, puede aminorar la sn-
lina (SN RI ) y los antidepresivos tricclicos (TCA).
tesis de BDNF y causar prdida de volumen en regiones sensibles
al estrs, corno el hipocampo. La activacin crnica de los re- 1, Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina-
ceptores de monoaminas por los antidepresivos parece tener un noradrenafina. Los SNRI incluyen venlafaxjna, su metabolito
efecto adverso al estrs y produce un aumento de la transcripcin desvenlafaxina, y duloxetina. Otro SNRJ, el milnacipran, se en-
del BDNF. Adems, la activacin de los receptores de monoami - cuentra en estudios clnicos fi nales en Estados Un idos, pero ha
nas parece deprimir el H.P A Ypuede no rmalizar su funcin. estado dispon ible en Europa durante varios aos. Adems de su
Una de las debilidades de la hiptesis de monoaminas es el uso en la depresin mayor, hay ot ras apl icaciones de los SNRI,
hecho de que la concentracin de aminas aumenta de inmediato entre ellas el tratamiento de trasto rnos dolorosos que incluyen
con el uso de antidepresivos, pero no se observan efectos benefi- neuropatas y fibromialgias. Los SNRJ tambin se usan en el tra-
ciosos mximos de los antidepresivos durante muchas semanas. tamiento de la ansiedad generalizada, in continencia urina ria de
El tiempo requerido para sintetizar factores neurotrficos se ha esfuerzo y sntomas vasomotores de la m~nopausia.
propuesto para explicar ese retraso de los efectos antidepresivos. Los SNRI no tienen relacin desde el punto de vista qumi-
La sntesis protenica apreciable de productos corno BDNF por co ent re si. La venlafaxina se descubri en el proceso de valo-
lo general requiere dos semanas o ms}' coincide con la evol!!- racin de sustancias qumicas que inhiban la unin de im ipra-
cin clnica del tratamiento antidepresivo. mi na. Los efectos de la ven lafaxina in vivo son similares a los
de la imipramina pero con un perfil de efectos adversos ms
favorable. Todos los SNRI se unen a los transportadores de se-
FARMACOLOGIA BSICA roton ina (SERT) y noradrenatina (NET), como los TeA . Sin
DE LOS ANTIDEPRESIVOS embargo, a diierenda de los TCA, los SNRI no tienen mucha
afinidad por otros receptores. La venlafaxina y desvenlafaxina
so n compuestos bicclicos. en tanto la duloxetina es una es-
Qumica y subgrupos tructura trianular no relacionada con los TCA. El milnacipran
Los antidepresivos actualmente disponibles constituyen una va- contiene un anillo de ciclopropano y se provee como mezcla
riedad notoria de tipos qumicos. Esas diferencias y las corres- racmica.
514 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
"CO
: :-. Io-cW
N
O~
0 , CH CH NHCH
\~o-tH2
2 2 a fj 'i F
r
FtuoxeUna Pa ro xetina
N =C
o /CHa
NHCH 3
CH 2CH 2CH 2N
'CH3
-:? CI
fj 'i
"", CI
FIGURA 30-3 Est ructu ras de va ri os inhi bidores selectivos de la reca ptaci6n de serotonina.
rA
~
En la actualidad los TeA se usan sobre todo en la depre-
sin que no res ponde a los antidepresivos de uso ms frecuente,
como los S5RI y SNRI. Su prdida de aceptacin surge en gran
parte de su baja tolerabilidad en comparacin con los nuevos
agentes, su di fi cultad de uso y la mortalidad por sobredosis.
Ouloxelina Otros usos de la TeA incluyen el tratamiento de trastornos do-
lorosos, enuresis e insom nio.
/ CH 3
C. Antagonista s de 5-HT ~
N'CH
a Se cree que dos antidepresivos actan sobre todo como an-
tago nistas del receptor de 5-HTl : trazodona y nefazodona.
-:? La estructura de la t razodona incluye una porcin triazlica
HO que se cree le imparte los efectos antidepresivos. Su principal
Il RO
"" metabolito, la m-clorofen ilpiperacina (m -cpp) es un potente
antagonista de S-HT2 . La trazodona era de los antidepresivos
r; R '" CH3 : Venlafax ina
R = H : Desvenlafaxina
ms frec ue ntemente prescritos hasta que fue sustituida por los
SSRI a fin ales del decenio de 1980. El uso ms frecuente de la
trazodona en la prctica actual es extraoficial como hipntico,
ya que es muy sedante y no se vincula con tolerancia o depen-
2. Antidepresivos tricclicos. Los TCA fueron la clase pre- dencia.
dom inante de a ntidepresivos hasta la introduccin de los SSRI La nefazodona tiene relacin qu imica con la trazodona.
en los decenios de 1980 y 1990. En Estados Unidos se dispone Sus pri ncipales metabolitos, hid roxinefazadona y m-cpp son
de nueve TeA y todos tienen un micleo imi nobcncHco (tri- ambos inh ibidores del receptor de S-HT l . La nefazadona fue
cclico) (fig. 30-4). Las dife rencias clnicas entre los TeA son objeto de una nota de advertencia en el 2001 que la sealaba
relativamente sutiles. Por ejemplo. el TCA prototipo, imipra- como partcipe de hepatotoxicidad, incluidos casos letales de
min a, }' su metabolito, desipramina. difie ren slo por un gru- insuficie ncia heptica. Aunque no est disponible como ge-
po metilo en la cadena lateral de propilamina. Sin embargo. esa nrico. la nefazodona ya no suele prescribirse. Las principales
diferencia menor produce un cambio sustancial en sus perfiles indicaciones de nefazodona y trazodona son en la depresin
farmacolgicos. La imipramina es muy anticolincrgica y un in- mayor, si bien ambas tambin se han usado para el tratamiento
hibidor relativamente fuerte de la recaptacin de serotonina de trastornos de ansiedad.
CAPfTUW 30 r fl rmacos amidepre5i\'u.~ 515
N
I
R,
CCX) (())
"-
I
e
I
I
-'"
I
R, R, R,
R, :-(CH2bN(CH:Jz Al '" CH(CHz.l2N(C H~2 Rl : - CH(CH2)2N(CH3)2
R2: H
f
Imipramlna Am ftrlptlllna Doxeplna
Oeslpramlna
R,
Rl : '" (CH2bN(CH:V2 R1 ; (CHlhNC Hl
R2: - CI ProtriptiUna
Clomlpramlna
R I : = CH 2 CH(CHhCH2 N(CH 3 h
R 2: - H
Trimipramina
R GURA 30-4 Estruc[uras de los ant lde preslvos tricicli cos (TeA).
E.lnhibidores de la monoaminooxidasa
Se arguye que la primera clase moderna de antidep resivos, los
itl hibidores de la mo noa mi noo.x i d~sa (MAOl), se introdujo en
el de(;enio de 1950, pero hoy rara vez se usan en la p rctica cl-
Trazodona nica por su toxicidad y sus potenciales inte[Acdones l eTill c~ c('ln
alimen tos yfArmacos_Su p rincipal uso Bctual es en el tratamien -
to de tu depresin que no responde a Otrus all li th:p~~i\'os. Sil!
D. Antidepresivos tetracclicos y unidclico embargo, los .\lIAOI tam bi~n se han usado histr;amente par"
\"arios 81l tidepresivos no son parte bien dellnida de otras cla- tra tar estados de ansiedad, incluidos lo. o.nsicdlld SOciAl yel Ira<:-
ses. Entre ellos estn bupropin, mirtazapina, amoxapina y to rno de p nico. t\ dems. la selcgili na se u ~ para el tratamiento
map rotilina (fi g. 3 0~5 ) . El bupropi n tiene una estructura de de ta en fe rmedad de Parkimon (cap. 28).
ami nocetona un icclica. Esta forma exclusiva produce un perfil Los MADI actuales incluyen los derivados de hidracina, fe-
dife re nte de efectos secundarios respecto de casi todos los dems n eldna e isocarhoxacida, y las no hidracinas tranilcipromina,
an tidepresivos (descritos a con tinuacin). El b up ropin si m ul a selegiJina y modobemida (esta ltima no est disponi ble en
algo a la anfetamina en su estructu ra qumica y. como dicho es- Estados Unidos) . Las h idradnas y la trani1cipromina se un en
tim ulante. tiene pro piedades de activacin del sistema nervio so de ma nera irreversible y no selectiva COn M AO- A y B, en cam-
central (SNC). bio los otros MAOI pueden tener propiedades ms selectivas o
51 6 SECCIN V rrmacos que actan en el sistema nervioso central
1 \NH
N
IL../ CH2 - CH2 - CH 2 - NH - CH:!
r
O::OCI O
Amo xa plna MaprotlUna
CH, ~,N)
C
I
-?
N N
"" O ":-
~-9H-NH-C(CH3h
CH3
'" Mlrtazaplna
//
Bupropln
FIGURA 30-5 Estructura de los an lidep resivos lelraciclic05, amoKa pina, maprotilina y mirtaza pina, y e l unidclico, bupropi6n.
o-CH' ~ CH,~ NH~NH, ms prolongada de todos los SSRL Como resultado, la fluoxe-
tina debe interrumpirse cuatro semanas O ms antes de admi -
nistrar un MAOI, con el fin de reducir el riesgo de sndrome
Fenelcina
serotoninrgico.
La flu oxetina y la paroxctina son inhibidores potentes de la
isoenzima CYP2D6 y eso contribuye a interacciones farmaco -
lgicas potenciales (vase Interacciones farmacolgicas). Por el
CH-CH- NH
I \ / 2 contrario, la fluvoxa mina es un inhibidor de CYP3A4, en tanto
~ el citalopram, el escitalopram y la sertralina tienen interacciones
o- CH2
muy leves con las enzimas CYP.
Tra nilcipromln a
B. lnhibidores de la recaptacin
reversibles. Algunos de los MAD I, como la tranilciprom ina, se de serotonina-noradrenalina
parecen a la anfetamina en su estructura qumica, en tanto Olros, " Inhibidores selectivos de la recaptac;n de sera tonino-
como la selegilina, tienen metabolitos similares a la anfetamina. noradrenalina, La venlafaxina se degrada ampliamente en el
Como resultado, esos MAOr tienden a producir efectos estimu- hgado a travs de la isoenzima CYP2D6 hasta O-desmetilven -
lantes sustanc iales del SNC. lafaxina (desvenlafaxina). Ambas tienen vidas similares de casi
II h. A pesar de las vidas medias relativamente breves, ambos
frmacos estn disponibles en presentacio nes que permiten su
Farmacocintica dosificacin una vez al da. Venlafaxina y desvenlafaxina tienen
El' Los antidepresivos co mparten varias caracteristicas fa rmacoci- la ms baja un in a protenas de todos los antidepresivos (27-
nticas (cuadro 30-1). La mayor parte tiene una absorcin oral 30%). A diferencia de casi todos los antidepresivos, la desvenla-
t: bastante rpida, alcanza concent raciones plasmticas mximas
en dos a tres horas, se une fuertemente a las protenas plasm -
faxina se conjuga y no presenta metabolismo oxidativo extenso.
Al menos 45% de la desvenlafaxma se excreta sin cambios en la
ticas, presenta metabolismo heptico y depuracin renal. Sin orina, en comparacin con 4-8% de la venlafaxma.
embargo, incluso dentro de las clases de ant idepresivos indivi- La duloxetina es bien absorbida con vida media de casi 12 h.
duales, la farmacoci ntica varla considerablemente. pero se dosifica una vez al da. Se une fue rtemente a las pro-
tenas (97%) y hay metabolis mo oxidat ivo ampli o a traves de
A. Inhibidores selectivos de la recaptacin CYP2D6 y CYP 1A2. Las afecciones hepticas alteran la concen-
tracin de duloxetina, a difere ncia de la des\'cnlafaxina.
de serotonina
El SSRJ prototipo, fluoxetina, difiere de otros SSRI en algunos 1. Antidepresivos tricclicos. Los TCA tienden a ser bien ab-
aspectos importantes (cuadro 3D- l). La flu oxetina se degrada a sorbidos y presentan vidas medias prolongadas (cuadro 30-1).
un producto activo, la norfl uoxetina, que puede tener concen- Como resultado, la mayor parte se dosifica una vez. al da por la
tradones plasmticas mayorcs que las de fluoxet ina. La vida noche, por sus efectos sedantes. Los TCA presentan metabolis-
media de eliminacin de la norl1uoxetina es casi tres veces ms mo extenso por desmetilacin, hidroxilacin aromtica y con -
prolongada que la de flu oxetina y contribuye a la vida media jugacin en glucurnidos. Slo cerca del 5% de los TCA se ex-
CAPitULO 30 frmacos ailtidepresivos Sl7
SSRI
Citaloplam 80 33a 38 NO IS 80
Escilalopram 80 27 a 32 NO 12 a 15 80
Fluvo~amina 2S 80
P~ro~eti na
'"
SO
14 a 18
20 a 23
14 a 16
NO 26 a 31 94
SNR I
NO
Ouloxetina
Venlafaxin a'
SO
45
12 a 15
8 a 11 9a 13
10a14
4 a 10
'"
27
Tridclicos
NO 1.l
"
Trazodona "6 96
Tetr;,cfclicos y uniddlco
NO 0.9 a 1.2
Amo~apina 7 a 12 5 a 30
'"
BuplOpin 70 11 3 14 15 a 25 20a 30 84
MADI
Fene!cin.a NO 11 NO NO NO
muestran antagonismo de S-HT 2. La nefazodona es un potent e ltimo, la ma}'or biodisponibilidad de las monoaminas para su
inhibidor del sistema CYP3A4 y puede interactuar con frm a- unin en la hendidura sinptica produce una cascada de sucesos
cos que son degradados por esa enzima (vase Interacciones que aumenta la transcripcin de algunas proteinas }' la inhibi-
fa rmacolgicas). cin de otras. Es la produccin neta de esas proteinas, incluidas
BDN F, receptores de glucocorticoides, receptores adrenergicos
~ }' otras protenas, lo que parece determinar los beneficios as
D. Agentes tetracfclicos y unicclicos
como la toxicidad de un agente determinado.
, El bup ropin se absorbe con rapidez y tiene una unin prome-
dio a protenas de 85%. Presenta metabolismo heptico exten-
so y un efecto sustancial de primer paso. Ti ene tres metaboli - A.lnhibidores selectivos de la recaptacin
tos act ivos que incluyen hidroxibupropin; este ltimo se est de serotonina
perfecc ionando corno antidepresivo. El bupropin tiene una El transportador de serotonina (SERT) es una gl ucoprotena con
elimi nacin bifsica, donde la primera porcin dura casi 1 h Y 12 regiones transmembrana embebidas en la terminal axnica
la segunda 14 h. y membranas de cuerpos celulares de neuronas serotoninrgi-
La amoxapina tambin se absorbe con rapidez, con unin de caso Cuando la serotonina extracelular se une a los receptores
casi 8S% a las protenas. Su vida media es va riable y el frma - en el transportador ocurren cambios conformacionales en ste
co a menudo se administra en dosis divididas. La amoxapina y la serotonina, el Na'" y Cl- ingresan a la clula. La unin de K'
presenta metabolismo heptico extenso. Uno de sus metabolitos intracelular produce entonces el retorno del transportador a su
activos. la 7-hidroxiamoxapina. es un potente bloqueador 0 1 y conformacin original y la emisin de serotonina dentro de la
se vincula con efectos antipsicticos. La maprotilina se absorbe clula. Los SSRl producen inhibicin alostrica del transporta-
bien por va oral y se une en un 88% a las protenas. Presenta dor, por unin al receptor en otro sitio diferente al de un in ac-
metabolismo hepti co extenso. tiva de la serot onina. A dosis teraput icas se inhibe casi 80% de
l.a mirrazapina sufre desmetilacin y a continuacin hidroxi- la actividad del transportado r. Hay polimorfis mos funcionales
laci n }' conjugacin en un glucurnido. Varias isocnzimas de de SERT que determ inan la actividad del transportador.
la familia CYP participan en el metabolismo de la mirtazapina, Los SSRI tienen efectos leves sobre otros neurotransmisores.
incluidas 20 6, 3A4 Y lA2. La vida media de mirtazapina es de A diferencia de TCA y SN RI hay pocas pruebas de que estos
20-40 h Ysuele dosifi carse una vez por la noche por sus efectos ltimos tengan efectos notorios sobre receptores adrenrgicos ~
sedanLCS. o el transportador de noradrena!ina, NET. La unin al transpor-
tador de serotonina se vincula con inhibicin tnica del sistema
E. lnhibidores de la monoaminooxidasa dopam inrgico, aunque hay variabilidad interindividual sustan-
Los MAOI se degradan por vas difere ntes, pero tie nden a pre- cial en ese efecto. Los SS R! no se unen de manera intensa a los
sentar efectos extensos de primer paso, que pudiesen disminu ir receptores histamnicos, muscarinicos, o de otro tipo.
sustancialmente su biodisponibilidad. La tranilcipromina es hi-
droxilada y N-acetilada en el anillo, en tanto la acetilacin pa- B. Frmacos que bloquean a los transportadores
rece ser una va menor para la fenelci na. La selegilina presenta de serotonina y noradrenalina
N-desmetilacin y despus bidroxilacin. Los MAOI son bien
absorbidos desde el tubo digestivo. Un gran nmero de antidepresivos prese nta efectos inhibido-
A causa de los prominentes efectos de prime r paso y su ten- res mixtos sobre los tra nsportadores de serotonina y noradre-
dencia a inhibir a la MAO en el intestino (con el resultado de nalina. Los f rmacos mas recientes de esta clase (venlafaxina
efectos presores de la ti ramina) se estn perfecciona ndo vas y duloxetina) se sealan con las siglas SN RI , en tanto el grupo
de administracin alternativas. Por ejemplo, se dispone de la $C- ms antiguo (antidepresivos tricclicos), se designa con las si-
!egilina en fo rmas transdrmica y subli ngual para evitar el paso glas TCA.
a travs del intestino y del hgado. Esas vas de administracin 1. Inhibidores de fa recaptaci6n de serotonina-noradrena'
disminuyen el riesgo de interacciones con los alimentos y cau lina. Los SN RI se unen a los transportadores de serotonina y
san una biodisponibilidad sustancialmente mayor. noradrenalina. El NET es, desde el punto de vista estructural,
muy similar al transportador de 5- HT. Como el transportador
de serotonina. se trata de un complejo de 12 dominios transo
'" Farmacodinmica membrana con unin alosterica con la noradrenalina. El NET
tambin tiene afinidad moderada por la dopamina.
Co mo se seal antes, todos los antidepresivos actualmente dis- La venlafaxin a es un inhibidor dbil de NET, en tanto la
ponibl es incrementan la neurotransm isin de monoaminas por desvenlafaxina, duloxetina y milnacipran son inhibidores ms
uno de varios mecanismos. El ms comn es la inhibicin de la equilibrados de SERT }' NET. No obstante, la afinidad de casi
actividad de SERT. NET, o ambos transportadores de monoami- todos los SSRI tiende a ser mucho mayor para SERT que pa ra
nas (cuadro 30-2). Los an tidepresivos que inhiben a SERT, NET, NET. Los SN RI difieren de los TeA porque carecen de los po-
o ambos, incluyen a los SSRI y los SNRI (por definicin), as tentes efectos antihistamnicos, bloqueadores adrenrgicos IX y
como a los TCA. Otro mecanismo para aumentar la biodisponi - anti colinrgi cos de los TCA . Como result ado, los SNRI tienden
bilidad de las monoarni nas es la inhibici n de su fragmentacin a ser favorecidos respecto de los Te A para el tratamiento de
enzim tica (MAOO. Las estrategias adi cionales de aumento MOD y los sndromes dolorosos, por su mejor tolerabilidad.
del tono monoaminico incl uyen unin a auto rreceptores pre-
sinpt icos (mirtazapina) o antagonistas especificas de recepto- 2. Antidepresivos triciclicos. Los TCA tienen una funcin pa-
res postsinpticos (antagon istas de 5- HT 2 y mirtazapina). Por recida a la de los SN RI y se cree que su actividad antidepresi-
CAI'fTULQ 30 Frmacos an lidepresivos 51 9
Am itrlpti ll na +++ H Oh
+++ +
"
Amoxapln a + ++ + +H H +
&spropi6n o O O O 01< o
Ciulopram, escilalopram o O o o +H I
Oomiprami na + H + + ++ + ++
Ruoxetina
Auvoxamina
H
O
+++
o
+H
o
o
0/+
0/+
o
+
O
+
+++
+++
,
Irnipramlna ++ + + 01+ + ++
Ma protilina
Mirtazap in a
+
o
+
O
++
+++
0/+
+
++
+
O
O
:
o ~
:
~ fazod o n a + O ++ 0/+ +
No rtrlptilin a + + + + ++ +
;
Paroxeli na + O O O + +++
Sertrallna o o o O O H +
Trazodona o ++ 01+ ++ o +
Venlafaxlna O O O O + ++
.-.eh M, recepto r musca rlnl co de a c~tikol in a ; a" receptor ad re~rg i co a,: H, rec~ pto r de h lst~mi na,: S KTl' rK~p!Or 5-HT, de serotonlna; NET, tra n spon~do r de no<a dre na lin ~ : SERT,
uamportador de se' Olonina.
Al . afi nidad mlnlma; +, afln ld ~ d leve: ++. afinidad modf!fada: +++. alta afinidad.
\"3 se relaciona sobre todo con su inh ibicin de la recaptacin miento del prurito por sus propiedadesantihistamnicas. El bloqueo
de 5 HT y noradrenalina. Dentro de los TCA hay variabilidad de los receptores adrenrgicos a puede causar efectos ortostticos
considerable en su afinidad por SERT en comparacin con sustanciales, en particular en pacientes de edad avanzada.
NET. Por ejemplo, la c10mipramina tiene relativamente muy
poca afinidad por NET, pero se une fuertemente a SERT. Esa
selectividad po r el transportador de serotonina contribuye a
c. Antagonistas de 5-HT2
los bene fi cios conocidos de la d orn ipramina en el tratamiento La pri ncipal accin de nefazodona y tralOdona perece ser el
de la DCD. Por ot ro lado, los TCA de tipo amina secundaria" bloqueo del receptor de 5 HT lA ' La inhibicin de ese receptor
desipram ina y no rtriptilina, son relat ivamente ms select ivos en estudios en animales y seres humanos se vincula con efectos
para NET. Aunque el TCA de tipo amina terciaria, imipramina, SUSlanciales contra la ansiedad, la psicosis y la depresin. Por el
inicialmente tiene ms efectos de serotonina, su metabolito, la conl rario, los agon istas del receptor 5-HT l ."'-' p. ej., cido lisrgi-
desipram ina, equilibra despus ese efecto con una mayor inhi- ca (LSD) y mezca1ina, a menudo son alucingenos y prod ucen
bicin de NET. ansiedad. El receptor de 5-HT 2A es uno acoplado a la protena G
Los efectos adversos frecuentes de los TCA, incluida la boca seca que se distribuye en toda la neocorteza.
y el estreimiento, son atribuibles a las potentes acciones antimus- La nefa zodona es un inhibidor dbil de SERT y NET pero
carnicas de muchos de ellos. Los TCA tambin tienden aser poten- un antagon ista potente del recepto r postsinptico 5-HT 2A ' al
tes antagonistas del receptor H I de histamina. A veces se prescriben igual que sus metabolitos. La trazodona es tambin un inhibi-
como hipnt icos Jos TCA, como la doxepina, y se usan en el trata- dar dbil pero selectivo de SERT, con poco efecto sobre NET.
520 SECCIN V Frma(Os que actan en el sistema nervioso central
;uca ser eficaz y en general es ms caro que los antidepresivos. sobre el talante. Los TeA se han usado en el tratamiento de tras-
La psicoterapia a menudo se combina con el tratamiento an- tornos neuropticos y otros de dolor desde el decenio de 1960,
tidepresivo, y la combinacin parece ms eficaz que cualquier Los medicamentos que poseen propiedades de bloqueo de
estrategia sola. la recllp tllcin de noradrenlllilla y 5-HT a menudo son til es
para tratar los trastornos dolorosos. Las vas de 1110110<\nnas
corticoespinales ascendentes parecen importantes en el siste-
B. Trastornos de ansiedad
ma analgsico endgeno. Adems, los trastornos de dolor cr -
Despus de la depresin mayor, los trastornos de ansiedad re- nico por lo general se vinculan con d~prt: ~in mayor. Los TeA
presentao la ms frecuente aplicacin de los antidepresivos. Se contin(mll lls\ndose a melllldo P,lT3 31gunos de esos lrastornos
ban aprobado varios SSRl y SNRl para todos los trastornos de y los SNRl tienen uso creciente. El SNRI, duloxetilla, fue el pri.
ansiedad mayor, incluyendo PTSD, OCD, trastorno de ansiedad mer antidepresivo en ob tener la aprobacin de la FDA para el
social, GAD y trastomo de pnico. El trastorno de pnico se tratamiento dd dolor relacionado con la neuropata diabtica
caracteriza por crisi s recurrentes de ansiedad intensas, breves, y la fibromialgia. Otros SNRI, por ejemplo, uesvt:nlafuxinu y
que a menudo carecen de un factor precipitante. Los pacientes milnacipran, se estn estudiando para diversos trastornos do -
inician con el temor de tener un ataque o evitan situaciones en loro~m, desde la neuralgia pusherp~tica hasta el dolor do rslll
que pudiesen haber tenido un ataque. Por el contrario, la GAD crnico.
se caracteriza por una ansiedad cr oica variable y preocupacin
rndebida que tienden a ser de naturaleza crnica. Si bien en
ocasiones an se usan los antidepresivos y frmacos de la clase D. Trastorno disfrico premenstrual
de hipnticos-sedantes ms antiguos para el tratamiento de los Casi 5% de las mujeres en edad frtillendr sntolIlas notorios en
trastornos de ansiedad, los SSRI y SNRI los han sustituido en el estado de nimo y manifestacion es fsicas durante la fase ltea
gran parte. tarda de casi todos los ciclos, lo que incluye an~iedad, d~presin,
Las benzodiazepinas (cap. 22) proveen un alivio mucho ms irritabilidad, insomnio, fatiga y una diversidad de otros snto-
rpido de la ansiedad y el pnico generalizados que cualquiera lIlas fisicos . Esos sntomas son ms intensos que los qut: sud~n
de los de antidepresivos. Sin embargo, los antidepresivos pa- ocurrir en el sndrome premenstrual (PMS) y pueden causar
recen tan eficaces al menos, y tal vez ms que las benzodia- bastante alLeracin de las actividades profesiollales e intcrpcrso-
zepinas, para el tratamiento a largo plazo de esos trastornos nales. Se sabe que [os SSRI son bentlciosos para muchas muj eres
de ansiedad. Es ms, los antidepresivos no conllevan riesgo de con PMDD y para esa indicacin se han aprobado fluoxetina y
dependencia y tolerancia, que pudiesen ocurrir con las benzo- sertralina. Puede ser eficaz el tratamiento continuo duranre dos
diazepinas. semanas en la fase ltea. El efecto rpido de SSK J y PMLJl) se
Se sabe que la OCD responde a los antidepresivos serotoni- puede vincular con un rpido incremento en la concenrracin
nrgicos. Se caracteriza por pensamientos repetitivos que provo- de pregnenolona.
can ansiedad (obsesiones) o conductas repetitivas que pretenden
disminuir la ansiedad (compulsiones). La clomipramina yvarios
de los SSRl tienen aprobacin para el tratamiento de la OCD y E. Cese del tabaquismo
eficacia moderada. El tratamiento conductual suele combinarse El bupropin se aprob en 1997 como tratamiento pam el cese
con el antidepresivo en busca de beneficios adicionales. del tabaquismo. Casi d doblt dt personas tratadas con bupro-
El trastorno de ansiedad social es de diagnstico poco fre- pin en comparacin con quienes reciben placebo tienen una
cuente, pero uo trastorno bastante comn en que el paciente menor urgencia de fumar. Adems, los pacientes que toman
presenta ansiedad iotensa en las interacciones sociales. Esa an- bupropin parecen expe rimentar menos s/n tomas del talante
siedad puede limitar su capacidad de actuar en forma adecuada y lal vez menor incremento de peso micntras se retiran de la
en su traba.io o en las relaciones interpersonales. Varios SSRI dependencia a la nicotina. El bupropin parece ser casi tan efi -
y la venlafaxina tienen aprobacin para el tratamiento de la an- caz como los parches de nicotina para el cese de tabaquismo.
siedad social. La eficacia de los SSRl en el tratamiento de la Se desconoce el mecanismo por el que el bupropin es til en
ansiedad social es mayor en algunos estudios que en el corres- esta aplicacin, pero el frmaco puede simular los efectos de la
pondiente del MDD. nicotina sobre la dopamina y la noradrenalina y antagoninr los
La PTSD se manifiesta cuando un suceso traumtico o que receptores nicotlnicos. Tambin se sabe que la nicotina tiene
amenaza la vida produce pensamientos que provocan ansiedad, efectos antidepresores en algunas personas y el bllpropin pue-
ilusiones, hipervigilancia, pesadillas y evitacin de situac i one~ de sustituir ese efecto.
que recuerdan el trauma al paciente. Los SSRI se consideran el Otros antidepresivos tambin pueden tencr participacin
tratamiento ideal del PTSD y pueden beneficiar diversos snto- en el tratamiento de cese del tabaquismo, Se ha dcmo~trado
mas que incluyen pensamientos de ansiedad e hipervigilancia. que la nortriptilina es til para el cese del tabaquismo p~ro sm
Suelen requerirse otros tratamientos, incluidas las intervencio- efectos no han sido t(ln consistentes como los ubservadus con
oes de psicoterapia, adems de los antidepresivos. bupropin .
episdica de grandes cantidades de alimentos (comilonas) sc- como la edad, el gnero ycl estado mdico del paciente, tambin
guida por purgas por medio del vmito, uso dc 13xtlntcs u otros pueden guiar la seleccin de antidepresivos. Por eje mplo, los
mtodos. L'l.S complicaciones mdicas de las purgas, como la pacientes de mayor edad son en particular se nsibles a las ac-
hipopotasiemia, son frecuentes y peligrosas. La anorexia es un ciones anticolinrgicas de los TCA. Por otro lado, los efectos
trastorno en el que la disminucin de la ingestin de alimentos inhibidores de CYP3A4 del SSRl, tluvoxa01ina, pueden hacerlo
causa prdida de 15% o ms del peso corporal ideal y la persona una opcin problemtica en algunos pacientes de mayor edad
tiene un temor mrbido a ganar peso y una imagen corporal porque la fluyoxa mina puede interactuar con otros medicamen-
r muy distorsionada. La anorexia suele ser crnica y pudiese ser tos que tal vez requieran esos pacien tes. Hay alguna sugerencia
letal en 10% o ms de los casos. de que las mujeres pueden responder y tolerar mejor los seroto-
Los antidepresivos parecen ser tiles en el tratamiento de la ninergicos que los noradrenrgicos o los antidepresivos TeA,
bulimia, pero no de la anorexia. La f1uoxctina se aprob para el pero los datos que respaldan esa difere ncia de gnero no han
tratamiento de la bulimia en 1996 y otros antldepresivos han sido sl idos. Los pacientes con glaucoma de ngulo estrecho
mostrado beneficio en la disminucin del ciclo de cOmilonas- pueden tener una exacerbacin con el uso de antidepresivos
purgas. El principal tratamiento de la anorexia en la actualidad noradrenrgicos, en tanto se sabe que el bupropin y otros anti-
es el reiniciar la alimentacin, la terapia familiar y la cogn itiva depresivos disminuyen el umbral de convulsiones en pacientes
conductual. con epilepsia.
El bupropin puede tener algunos beneficios en el tratamien- En la actualidad, los SSRI son los frmacos de primera linea
to de la obesidad. Los pacientes afectados sin depresin tratados y de prescripcin frecuente para el tratamiento de los trastor-
con bupropin fueron capaces de perder un poco ms de peso nos de ansiedad y MDD. Su aceptacin proviene de su fa cilidad
y mantener la disminucin con relacin a un grupo similar Ira- de uso, tolerabilidad y seguridad en presencia de sobredosis. La
tado con placebo. Sin embargo, la disminuci n de peso no fue dosis in icial de SSRI suele ser la misma que la teraputica para
notoria y al parecer existen opciones ms eficaces para dismi- la mayora de pacientes, por lo que tal vez no se requiera ajuste
nuir de peso. de la dosis. Adems, casi todos los SSRI estn disponibles en
frmulas genricas y so n baratos. Hoy, otros age ntes, inclui-
G. Otros usos de los antidepresivos dos los SNRI bupropin y mirtazapina, tambin son frmacos
razonables de primera lnea para el tratam iento del MDD. Los
Los antidepresivos se usan para otros tmstornos, para algunos
antidepresivos con el ms bajo vinculo con efectos sexuales se-
de los cuales no hay reconocimiento por parte de las autoridades.
cundarios son bupropin, mirtazapina y nefazodona, y a me-
La enuresis en nios ha sido un diagnstico para el cual se ha
nudo se prescriben por ese motivo. Sin embargo, el bupropin
aprobado el uso de algunos TCA, pero se utilizan con poca fre-
no se considera efi caz pa ra el tratamiento de los trastornos de
cuencia por sus efectos secundarios. La duloxetna es un $NRI
ansiedad y pudiese ser mal tolerado en pacientes ansiosos. La
que tiene aprobacin para el tratamiento de la incontinencia
principal indicacin del bupropin es en el tratamiento de la de-
urinaria de esfuerw en Europa . Muchos de los antideprcsivos
presin mayor, incluida la estacional (i nvernal). Los usos ex-
serotoninrgicos parecen tiles para tratar los sntomas vasomo-
traoficiales del bupropin incluyen el tratamiento deltrastor-
tores de la perimenopausia. La desvenlafaxina est en proceso de
no de hiperact ividad con dficit de atencin (AOHO) }' suele
aprobacin por la FDA para el tratamien to de esos sintomas va -
combinarse con otros antidepresivos para aumentar la respues-
somotores y los estudios han sugerido que los SSRI, venlafaxina
ta teraputica. La indicacin primaria de la mirlnapina es en
y nefawdona, tambin pueden proveer beneficio. Aunque los
el tratamiento de la depresin mayor. Sin embargo, sus fuertes
antidepresivos serotoninrgicos suelen vincularse con la induc-
propiedades antihislaminicas han contribuido a su uso ocasio-
cin de efectos sexuales adversos, algunos de ellos pudieran ser
nal como hipntico y como tratamiento coadyuvante de antide-
til es para algunos trastornos sexuales. Por ejemplo, se sabe que
presivos ms activos.
los SS RI retrasan el orgasmo en algun os pacient es. Por ese mo-
Los TeA y los MAOI se relegan hoy (l la segunda o tercera
tivo a veces se usan SSRI para tratar la eyaculacin prematura.
(o opcin de tratamiento del MOD. Ambos son potencialmente
Adems, el bupropin se ha usado para tratar efectos sexuales
letales en sobredosis, requ ieren aj uste para alcal17.ar una dosis
adversos vinculados con el uso de SSRI , aunque no se ha demos-
teraputica, presentan interacciones farmaco lgicas graves y
trado de manem consistente en estudios con trolados su eficacia
tienen muchos efectos secundarios problemticos. Como con-
'" para ese uso.
secuencia, su uso en el tratamiento de MDD o ansiedad hoy se
reserva para pacientes que no han respondido a otros frmacos.
Seleccin de un antidepresivo Hay pacientes cuya depresin responde slo a MAOI o TeA. As,
tal vez TeA y MAO I se usen menos en pacientes con depresin
La seleccin de un antidepresivo depende primero de la indica- resistente al tratamiento.
cin. No todos los trastornos responden igual a todos los anti- El uso de los antidepresivos fuera del tratamiento del MDD
depresivos. Sin embargo, en el tratamiento del MDD es dificil tiende a requerir agentes especifi cos. Por ejemplo, los TeA y
demostrar que un antidepresivo es consistentemente ms eficaz SNRI parecen tiles en el tratamiento de trastornos de dolor,
que otro. As, la seleccin de un antidepresivo para eltratamien- pero otras clases de antidepresivos son mucho menos eficaces.
to de la depresin depende sobre todo de consideraciones prc- Los SSRI yel TCA muy serotoninrgico, clom ipramina, son
ticas como el costo, disponibilidad, efectos adversos, potencia- eficaces en el tratamiento de OeD, pero 105 antidepresivos
les interacciones farmacolgicas y el antecedente de respuesta noradrenrgicos no han mostrado ser tan tiles para ese tra s-
del paciente o su falta as como sus preferencias. Olros factores torno. El bupropin)' la nortriptilina ti en~n utilidad en el trata-
CAP tTULO 30 Frmacos antidepresiyos 523
miento de cese del tabaqu ismo, pero los SSRI no la han mos- CUADRO 30-3 Lmites de dosis de los antidepresivos
trado. Por lo tanto, fuera del tratamiento de la depresin, la
seleccin de antidepresivos depende sobre todo del benefic io Dosis t eraputica usuat
Frmaco (mv/di<l)
conocido de uno en particular o de una clase de ellos para una
indicacin particular. SSRI
(i talopram 20 a60
Dosificacin
Escitalopram 10 .. 30
La dosis ptima de un antidepresivo depende de la indicacin
y el paciente. Para SSRI. SNRI y varios agentes ms recientes, Fluoxetina 20a6O
la dosis de inicio para el tratamiento de la dep resin suele ser Fluvoxamina 100 a 300
teraputica (cuadro 30-3). Los pacientes que muestran poco o
ningn beneficio despus de al menos cuatro semanas de tra- Paroxetina 20 a 60
tamiento pueden beneficiarse de una dosis ms alta, aunque ha
Sertralina 50 a 200
sido difcil mostrar una clara ventaja de las dosis ms altas de
SS RI, SNIU y otros antidepresivos ms recientes. La dosis en ge- SNRI
neral se titula hasta la mxima recomendada o la ms alta tole-
rada cuando el paciente no responde a dosis menores. Algunos Venlafaxina 75 a 375
pueden beneficiarse de dosis menores que las mnimas terapu-
Desvenlafaxina SOil200
ticas usuales recomendadas. l os TCA y MAOI por lo general
requieren titulacin hasta una dosis teraputica durante varias Duloxetina 40a 120
semanas. La dosificacin de los TeA puede guiarse por la vigi-
lancia de su concentracin srica. Tricdieo5
Algunos trastornos de ansiedad pueden requerir dosis ma- 15()<l300
Am itr iptilina
yores de anlidepresivos que las usadas en el tratamiento de la
depresin mayor. Por ejemplo, los pacientes tratados por OCD Clomipramina looa250
a menudo requieren dosis mximas o algo mayores que la mxi-
Desipramlna t50<l300
ma recomendada en el MDD para lograr beneficios ptimos.
De manera similar, la dosis mnima de paroxetina para el trata- Doxepina 150 <1300
miento eficaz del trastorno de pnico es mayor que la necesaria
para el tratamiento eficaz de la depresin. Imlpramlna 1503300
En el tratamiento de trastornos dolorosos, las dosis leves de
Nortrlptlllna 50a150
TeA suelen ser suficientes. Por ejemplo, 25 a 50 mg!da de imi-
prami na pueden ser beneficiosos para el tratamiento del dolor ProtriptiliM 15 ~ 60
,inculado con la neuropata, pero constituiran una dosis subte-
raputica en el tratamiento del MOD. Por el contrario, los SNRI M ~ I ~ato de trlmlprallllna 150 a300
suelen prescribirse para trastornos de dolor a las mismas dosis Antllgonlstll s de S-HT1
usadas para el tratamiento de la depresin.
Nefazodona 300a SOO
Aunque algu nos efectos adversos potenciales son comunes a Tvtradc1ic:os y \lnie;,II(o
todos los antidepresivos, la mayor parte son especificos de una
Amoxapina t50a4oo
subclase de agentes y de sus efectos furmacodinamicos. Una
nota precautoria de la FDA aplicada a todos los antidepresivos Bupropln 20011450
es aquella del riesgo de mayor tendencia al suicidio en pacientes
menores de 25 aos. La precaucin sugiere que el uso de antide- Maprotlllna 150 .. 225
presivos se vincula con ideacin y conducta suicidas, pero no CO Il
Mlrtazaplna 15 .. 45
suicidios consumados, en hasta 4% de los pacientes menores de
25 aos con prescripcin de antidepresivos en estudios clnicos. MAOI
Esa tasa es casi del doble de la observada cuando se admini,tra
301160
un placebo. Para aquellos mayores de 25 a/lOs no hay riesgo
aumentado de Suicidio y si JllellOS ideacin suicida cuando n~ Fene!cina 45 ~ 90
ciben antidepresivos, en particular despus de los 65 (l/lOS de
edad. Aunque una minora de los pacientes puede experimentar Selegilina 201150
un aumento en las ideas suicidas emergente con el tratamiento
Trani lcipromina 301160
con antidepresivos, la falta de tratamiento ante una crisis de depre-
sin mayor es un factor de riesgo en particular importante de MAOI, inh lbldores de la rnonO&rn ln OOKldasa: SNRI, inhibido.es de La rec.Jptacln d~ vro
suicidios consumados en todos los grupos de edad. tcnin a.ooradren.lllln.ll; SSR I.lnhlbldOO"l'S selectivos de la re<:aptacin de se rotOl'i""
524 SECCIN V Frmacos que actlIn en el sistema nervioso central
ectos anticolinrgicos, que incluyen alteracin del estado A. Inhibido res selectivos de la recaptacin
mental y convulsiones, a veces se presentan con las sobredosis de serotonlna
de TCA. Una dosis de 1 500 mg de imipramina o amitriptili-
Las interacciones ms frecuentes con los SSRI son de tipo [ar-
na (cantidad menor al apote de dosis de antidepresivo para
mncocinrico. Por ejemplo, paroxetina yfluoyctina son potentes
siete das) es suficien te para causar la muerte en muchos pa-
inhibidores de la CYP2D6 ((uadro 30-4). As, su admin istra(in
a entes. Los lactantes que toman 100 mg con toda probabilidad
junto con sustratos de 206, como los TeA, puede llevar a ele-
mostrarn datos de toxicidad. El tratamiento suele involucrar
vaciones notorias y a ve(e~ impredecible~ de 1<1 (oncenlr<lll
\igilancia cardiaca, mantener la permeabilidad de las vas res-
de frmacos tricclicos, El resultado puede- ser de toxicidad por
piratorias y lavado gstrico. El bicarbonato de sodio a menudo "
TCA. De manera similar, la fluvoxamina, un inhibidor de la
se administra para desacoplar a los TCA de los conductos de
CYP3A4 puede incrementar las concentraciones de los sustratos
sodio cardiacos.
de la enzima administrados en forma simultnea, como el dil-
Una sobredosis de un MAor puede producir diversos efectos,
tiazem, e inducir bradicardia o hipotensin. Otros SSRI, como
que incluyen inestabilidad autonmica, sntomas hiperadrenr-
citalopram y escitalopram, carecen relativamente de interaccio-
gicos y psicticos, confusin, delirio, fiebre y convulsiones. El
nes de farmacocintica. La interaccin ms grave con los SSR
u atamienlO de la sobredosis de MAOJ suele implicar vigilancia
es la de farmacodinmica con MAOI, que produce un sndrome
cardiaca, sostn vital y lavado gstrico.
serotoninrgico (vase ms adelan te),
En comparacin con los TCA y MAor, los otros antidepresi-
vos son en general mucho ms seguros ante una sobredosis. La
mortalidad por sobredosis de SSRl solos es en extremo rara. De B. lnhibidores selectivos de la recaptacin
manera similar, los SNRI tienden a ser mucho ms seguros ante de serotonina y noradrenalina yantidepresivos
u na sobredosis que los TCA. Sin embargo, la venlafaxina se ha tricclicos
vinculado con alguna toxicidad cardiaca ante una sobredosis y
Los SNRl tienen menos interacciones con CYP450 que los
parece ser menos segura que los SSRI. El bupropin se vincula
SSRI. La venlafaxina es un sustrato de CYP2D6 pero no su in-
con convulsiones en presencia de sobredosis y la mirtazapina
hibidor o de otras isoenzimas, en tanto la desvenlafaxina es
puede relacionarse con sedacin, desorientacin}' taquicardia.
un sustrato menor para CYP3A4 . La duloxetina es un inhibi-
Con los agentes ms recientes, las sobredosis letales a menudo
dor moderado de CYP2D6 y, por tanto, puede elevar los TCA
involucran la combinacin del antidepresivo con otros fnna
y otros sustratos de CYP2D6 . Como todos los antidepresivos
cos, que incluyen alcohol. El tratamiento de las sobredosis con
serotoninrgicos, los SNRI estn contraindicados en combina-
los antidepresivos ms recientes suele hacer uso de vaciamiento
cin con MAOI.
del contenido gstrico y sostn de los signos vitales como inter-
Puede ocurrir aumento de las concentraciones de TCA
vencin inicial.
cuando se combinan con inhibidores de CYP2D6 o por factores
constitucionales, Casi 7% de la poblacin de raza blanca en Es-
tados Unidos tiene un polimorfismo de CYP2D6 que se vincu-
Interacciones farmacolgicas
la con el metabolismo lento de TCA y otros sustratos de 2D6.
Los antidepresivos suelen prescribirse junto con otros agentes La combinacin de un inhibidor conocido de la CYP2D6 y un
psicotrpicos y no. Hay potencial de interacciones farmaco - TCA en un paciente que es degradador lento puede causar efec-
lgicas con todos los antidepresivos, pero las ms graves son tos aditivos. Se ha seialado tal interaccin, si bien rara vez, en ca-
aquellas que involucran a los MAor y, en menor grado, a los sos de toxicidad de TCA. Tambin puede haber efectos aditivos
TCA. de T CA, como los efectos anticolinrgicos o antihistamnicos,
lA2 TCA de tipo amina te rciar ia, duloxetin a, teofilina, fenacet il"la, Fluvoxam ina, fluoxetina, Tabaco,omeprazol
TCA (desmetiladosl. clozap ina, diazepam, cafeina moclobem ida, ramelteon
2C19 TeA, citalopram (en parte), warfarina, to lbutamida, Fluoxetina, fiuvoxamina, sertralina, Rifampic ina
fenitona, diazepam imipramina, cetoconazol, om eprazol
2D6 Antidepresivos tri([clicos (TCA), bel"lztropina, perfel"lacina, FllIoxetina, paroxe!lt"lil, dllloxelll"la, FenobarbltaL rlfamplclna
clozapina, hatoperidol, codena/ox icodona, risperidona, hidroxibllpropin, metadoM,
antiarritmicos de clase 1e, bloqueadores p, trazodona, cimetidina, haloperidol, quinidina,
paroxetina, maprotilina, amoxapinil, duloxetinil, mirtazapina ritonilvir
(parcialmente), venlafaxina, bupropil"I
3A4 Citaloprilm, escitalopram, TC A, glucocolTicoides, and rgenos! Fluvoxa mina, nefazodot"lil, sertrallt"lil, Ba rbitricos,
estrgenos, carbamacepil"la, eritromicina, bloqueadores fluoxetina. ci metidina, fluconawl, ylucocorticoides,
de los conductos de Ca'-, inhibidores de proteasa, sildenafi l, eritromicina, il"lhibidores de prote~sa, rifa mpici n~, modafinil.
alprazolam, trlazolam, vincristina/Vinblastin a, tamoxifeno, cetoconazol, vrapa mil (.rbarnacepi na
zolpidem
526 SECCi N V rrmacos que actLan ~n el sistema nervioso central
cuando se combinan con otros agentes que comparten algunas La amoxapina y la maprotilina tambin tienen ambas propie-
propiedades, como benztropina o difenhidramina. De manen dades anticolinrgicas y antihistamnicas, que pueden ser aditi-
si milar, los frmacos antihipertensivos pueden exacerbar la hi vas con los frmacos que comparten un pernI similar.
potensin ortosttica inducida por los TeA.
E. In hibidores de la monoaminooxidasa
c. Antagonistas de 5-HT1 Los MAOI se vinculan con dos clases de interacciones far macol-
gic~ graves. La primera de eUas es la interaccin de farmacod i-
La nefazodona es un inhibidor de la isoenzima CYP3A4, de ma-
oera que puede aumentar la concentracin de m uchos f rmacos nmica de los MAOJ con agentes serotoninrgicos, que incluyen
dependientes de 3A4 y as exacerbar sus efectos adversos. Por SSRI, SNRI y la mayora de los TCA, junto con algunos agentes
ejemplo, la concentracin de triazolam aumenta por la adminis- analgsicos, como la meperidina. Esas combinaciones de un MAOI
con un agente serotoninrgico puede dar como resultado un sn-
tracin concomitante de nefazodana, de modo que se recomien-
da uoa disminucin de 75% en la dosis de triazolam. De manera drome serotoninrgico, que pone en riesgo la vida (cap. 16). Se
similar, la administracin de ncfazodona con sim\rastatina se cree que el sndrome serotoninrgico es causado por sobreestimu-
ha vinculado con un aumento de 20 tan tos en la concentracin lacin de los receptores 5-HT en los ncleos grises centrales y el
plasmtica de simvastatina. bulbo raqudeo. Los sntomas van de leves a letales e incluyen la
La trazodona es un sustrato de CYP3A4 pero no un inhibi- trada de efectos cognitivos (delirio, coma), autonmicos (hi-
dar potente. Como resultado, la combinacin de trazodona con pe rtensin, taquicardia, diaforeSiS) y somticos (mioclonias, hiper-
inhibidores potentes de CYP3A4, como ritonavir o cetoconazol, reAexia, temblores). Gran parte de los antidepresivos serotoninr-
p uede ll evar a incrementos sustanciales en la concentracin de gicos debera suspenderse al menos dos semanas antes de iniciar
trawdona. un "'1AO!. La fluoxetina, por su vida media prolongada, debera
suspenderse de cuatro a cinco semanas antes de iniciar un MAOI.
Por el contrario, unMAOI debe interrumpirse al menos dos sema-
D. Antidepresivos tetracclicos y unicclicos nas antes de iniciar un agente serotoninrgico.
El buprop in se degrada sobre todo por accin de la CYP2B6 La segunda interaccin grave con los MAOI ocurre cuan-
y su metabolismo puede alterarse por frmacos como la ciclo- do se combina uno de ellos con la tiramina de la dieta o con
fosfamida, que es un sustrato de 286. El pri ncipal metabolito sustratos simpaticomimticos de la MAO. Un MAOI impide la
del bupropin, hidroxibupropin, es un inhibidor moderado de degradacin de la tiramina en el intestino y esto causa que sus
CYP2D6 y tambin p uede aumentar la concentracin de desi- concentracio nes sricas sean altas, lo que aumenta los efectos nor-
pram ina. El bupropi6n debera evit\rse en pacientes que toman ad renrgicos perifricos, incluido un incremento notorio de la
MAOI. presin arterial. Los pacientes q ue reciben un MAOI e ingieren
La mirtazapina es un sust rato para varias enzimas CYP450, grandes cantidades de tiramina en la dieta pueden experimen -
induidas 206, 3A4 Y I A2. En consecuencia, los frmacos que tar hipertensin maligna y ms tarde una apopleja o un infarto
inhiben a esas isoenzimas pueden aumentar la concentracin de m iocrdico. As, los pacientes que toman MAO I requieren una
mirtazapina. Sin embargo, la mirta7.api na no es inhibidora de esas d ieta baja en ti ramina y debe ran evitar alimentos como los
enzimas. Los efectos sedantes de la mirtazapina pueden ser aditi- quesos maduros, la cerveza de barril, los productos de soya y
vos con los de los depresores del SNC, como alcohol y benzodia- las salchichas secas, que contienen attas cantidades de tiramina
zepinas. (cap. 9). Los simpaticomimticos parecidos tambin pueden cau -
Amoxapina y maprotilina conllevan la mayor parte de las in- sar hipertensin significativa cuando se combinan con MAOI.
teraccio nes farmacolgicas comunes al grupo de TCA . Ambas Por tanto, los preparados para el resfro de venta si n receta que
son sustratos de CYP2D6 y deberan utilizarse con precaudn contienen seudoefedrina y fenilpropanola mina estn contrain-
en combinadn con inhibidores, como la Auoxetina. dicados en pacientes que tom an MAOI.
Fluvoxomino: similar o los on/eriores pero oprobado slo paro lo conducto obsesi~compulsivo
Desven/afaKino: melabo/ito de5metllado de la venlafaxlna, degradacin por ( YPde fose 11 mds bien que de fase I
PRESENTACIONES DISPONIBLES (y
INHIBIDORES SELECTIVOS Amollapina
DE LA RECAPTAClN DE SEROTONINA o~: co~primjdos de 25, SO. 100, SOmg .
Clomlpramma (autoriza da s lo para e l t rastorn o ObseSIVO-
Cltalopram compulsivo)
Or~l: comprimidos de 10, 20. 40 mg: solucin de 10 mgl5 mI Oral: cpsulas de 25, SO, 75 rug
Escltlllopra m Oesipramina
Oral: comprimidos de 5.10, 20 ms; solucin de 5 mg/5 mi Oral: comprimidos de 10, 25, 50. 75.100,150 mg
Fluoxetin<ll Ooxepin.
Oral; cl.psuJas de 10. 2(}, 40 mg; comprimidos de 10, 20 mg; liquidQ Oral: cpsulas de 10, 25, SO, 75, 100, 150 mg; concentrado <.k 10 mglml
20 mglS mi Im ipramina
Oral de liberacin prolongada (I'ro"",e ~manal): cpsu las de 90 rng Oral: comprimidos de 10,25,50 mg (como clorh idrato); cp.sulas de
FlullolCamlna (slo para trutorno obsesivo-compulsivo) 75, lOO, 125, ISO mg (como pamoolO)
Oral: comprimidos de 25, 50, 100 rug Protriptilin.
ParOXltlna Oral: comprimidos de 5, 10 mg
Oral: comprimidos de 10. 20, 30, 40 ms; suspensin de lO rnglS mi; Trimipr.mina
comprimidos de liberadn controlada de 12.5. 25, 37.5 mg Ora~ cp.sulas de 25, 50, 100 mg
Sert,. lin;t
Oml: comprimidos de 25, SO, ]00 mg; concentrado oral de 20 mglml
AGENTES TETRAClcLlCOS y UNICfcLlCOS
Amoxapina
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA Oral: comprim ; do~ de 25, 50, 100, 150 mg
RECAPTAClN DE NORADRENALlNA Bupropin
Oral: comprimidos de 75, 100 mg; com primidos de liberacin ~os
O.s .... nlaf.lCina tenida de 12 horas de 100, ISO. 200 rng; cornprimido.s de liberacin
Oral: cApsulas de SO, ]00 mg sostenida de 24 horas de 150, 300 mg
OUlolC.tlna Oral: com primldo.s de 25, 50, 75 rng
Oral: cpsulas d~ 20, 30, SO mg M.protilina
V. nl afa lCina Oral: comprimid os de 7.5, 15, 30, 45 mg; comprimidos de de sint(
Oral: comprimidos de 25. 37.5, 50, 75, l OO mg; (psulis de liberacin gra d e n b Llcal de 15,30,45 mg
prolongada de 37.5, 75. ISO mg Mlrt azapina
Oral: comprimidos de 7.5, 15,30,45 mg; comprimidos de desinte
gracin bucal de 1S, 30, 45 mg
ANTAGONISTAS DE S-HT,
N. fu.odona INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
Oral: comprim idos de 50. 100,1 50, 200, 250 mg
Isocarboxadda
T,u.odona Oral: comprimidos de 10 mg
Oral: comprimidos de SO. lOO, 150, 300 rug
Fenelcina
Oral: comprimidos de 15 mg
Se legilin.
TRIClcLlCOS Oral: comprimldO$ y dpsulas de :5 rns; comprimidos de desintegracin
Amitriptilina bucal de 1.25 mg
Oral: comprimidos de 10. 25, 50. 75, 100, 150 rug Trll nilcipromina
Parenteral: 10 mglml para inyeccin 1M Oral: comprimidos de 10 mg
Analgsicos opioides
y antagonistas
Mark A. Schumacher, PhD, MD,
Allan l. Basbaum, PhD y Walter 1. Way, MD
CASO CliNICO
Un hombre de 60 aos con antecedente de enferm edad pul- 3utumovilstico_ Manifiesta dolor inlenso. CuAl es el trata-
monar obstructiva cron ica moderada acude al departamento miento inmediato mas apropiado para este dolor? Es nccesllria
de urgencias por fractura de cadera C(l\lsada en un accidente alguna pr~cauci6n especial ?
Desde hace mucho tiempo se ~be que la morfina, prototipo de quc sc conocen colectivamente como analgsicos opioidc5 e indu
agonista de opioides, alivia el dolor intenso con eficacia notoria. La ycn no slo a los derivados naturalcs y scmisilltlicos de akaloid~s
adormidera (amapola) es la fuente del opio crudo del que Sertr- del opio sino tambin a subrogados sintticos, otros f. rmacus ~ i
nef aisl la morfina en 1803, el alcaloide puro cuyo nombre deriva milarcs a opioidcs cuyas acciuJJes:.un impedidas por el antagonistll
de Morfeo, el d ios griego del sueo. Sigue siendo el estndar de mas selectivo, naloxona, ad~ III... de di\'ersos l:reptidos endgenos
comparacin de lodos los frmacos con intensa accin analgsica, quc intcractan con dir~reles ~uu tipos de rl.'ceptorcs de opioilies.
531
532 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema ner"io~o central
CUADRO 31 1 Subtipos de receptores de opioides, dinorfinn A a travs de su unin a los receptores K de opioi-
su s f unciones y afinidades con pptido5 endgenos des. La dinorfina A tambin se encuentra en el asta dorsal de la
mdula espinal, donde tiene participacin crtica en la sensibili-
Afin id , d por zacin de la transm isin nocicepliva. Se pueden encontrar con -
Subtipo d e peptld os oproides centracio nes aumentadas de dinorfina en el asta dorsal despus
re<e ptor Funciones e ndgenos de que ocurren lesiones histicas e inflamac in. Se propone que
, Anestesia raqufdea y Endorfinas> tales concentraciones aumentan el dolo r e inducen un estado de
suprarraqufdea: sedacin: ence fa li nas> hiperalgesia duradera. La accin pronociceptiva de la dinorfinn
inh ibici n de la respi raci n; dinorfinas en la mdula espinal parece independiente del sistema de recep-
! disminucin de la velocidad de tores de opioides, pero dependiente de la activacin del receptor
trnsito Intestinal, regulacin
de bradicinina. Es ms, la d inorfina A se puede unir al complejo
de la '>ecreci6n de hormonas y
receptor de N-metil-o-aspartato (NMDA, N-methyf-D-asparta-
neurot ransmisores
Efectos. en receptores \
Oosi.ysi Razn de potencia Duracin de la M,h lma
Nombre genrico
" equivalente (rng) oral. parenlera l .n.'9.,I. (h) efIucla
Morfina 2 .+ + + 10
"J' 4-5 Alta
BuprenOffi na
O., "J' 4-' Aly
I -+ __ , -+-+. -+. agon i st~ fu e.te;:=. ~gon i Sl3 p3rd~ l ; ._, e n! bgO ni~la .
l Dispo nible en forma! de l i be r~ci6n wste ni d3, morfi na y o~l codo n a ,
localizan en concentraciones mximas en tejidos que tienen alta con propiedades neuroexcitadoras. Los efectos neuroexcitado-
perfusin, como cerebro, pulmones, hgado, riones y bazo. Las res del M3G no parecen mediados por receptores ~ sino ms
concentraciones farmacol6glcas en el msculo esqueltico pue- bien por el sistema GABA/glicinrgico. Por el contrario, casi
den ser mucho menores, pero este tejido sirve corno el principal 10% de la morfina se degrada a 6-glucurnido de morfina
reservorlo por su mayor volumen. Aunque el riego sanguneo (M6G, morphinc-6-g1uCllronide), ~1I1 meta bolito activo con po-
al lcjido graso es mucho menor que el de tejidos con alta perfu - tencia analgesica de cuatro a seis \'eces la del compuesto origi-
si6n, la acumulacin de opioides pued e ser muy importante, en nal. Sin embargo, esos metabolitos relativamente polares tienen
particular despus de su administracin frecuente a dosis altas capacidad limitada para cruz.1f la barrera hematoenceflica y tal
o la inyeccin continua de aquellos altamente lipofilicos que se vez no contribuyan de manera significativa a los efectos usuales
degradan lentamente, como el fentanilo. de la morfi na en el SNC cuando se administra en forma aguda.
No obstante, la acumulacin de esos metabolitos puede produ-
C. Metabolismo ci r efectos adversos inesperados en pacientes con insuficiencia
Los opioides se co nvierten en gran parte en metabolitos polares renal, cuando se administran dos is muy altas de morfina, o do-
(sobre todo glucurnidos) que despus se excretan con facilidad sis elevadas durante periodos prolongados. Esto puede producir
por los rinones. Por ejemplo, la morfina, que contiene grupos la excitacin del $NC inducida por M3G (convulsiones) o un
hidroxilo libres, se co njuga principalmente con el 3-glucurn i- aumento O prolongacin de la accin de los opioides causada
do de morfina (M3G, morplline-3-glllcllronide ), un compuesto por M6G. Se puede incrementar la captacin de M3G por el SNC
534 SECCiN V Fnnacos que actan en el sistema nervioso central
y, en menor grado del M6G, por la coadministracin de pro- en el cerebro y la mdula espinal, regiones involuc radas en la
benecid o sustancias que inhiben al transportador de frmaco s transmisin y regulacin de los estimulas dolorosos (fig. 31 -1).
de la glucoprotena P. Como la morfina, la h idromorfo na se Algunos efectos pueden ser mediados por receptores de opioi
melaboliza por conjugacin con hidromorfona-3-g1ucurnido des sobre las terminaciones nelViosas sensoriales perifricas.
(H3G, hydromorplIOIIe-3glucuronide), que tiene propiedades de J. Tipos de receptores. Como se seal antes, se han identi -
excitacin del SNC. Sin embargo, no se ha demostrado que la ficado tres clases principales de receptores de opioides (~, S y lC) en
hidromorfona cause cantidades significativas de un metabolito diversos sitios del sistema nervioso central y aIras tejidos (cua-
6-glucurnido. dro 31 -1). Aho ra, se han clonado los tres receptores principales.
t En pacienres con alteracin renal deben considerarse los
efectos de esos metabolitos activos antes de la administracin
Todos son miembros de la familia de receptores acoplados a la
protena G y muestran homologa significa tiva de secuencias de
de morfina o hidromorfona, en especial cuando se administran aminocidos. Se han propuesto mltiples subtipos de receptores
a dosis alt as.
con base en criterios farmacolgicos, que incluyen ]..l ., f.l 2' SI' 52'
Los steres (p. ej ., herona, remifentanilo) se hidrolizan con
Xl' JS }' X'J' Sin embargo, se han aislado y caracterizado lo s genes
rapidez por esterasas hsticas comunes. La herona (diacetilmor- que codifica n slo un subtipo de cada una de las famil ias de re-
fina) se hidroliza a monoacetilmorfina )' finalmente a morfina, ceptores]..l, S}' K hasta ahora. Una explicacin posible es que los
que despues se conjuga con cido glucurnico. subtipos del receptor ]..1 surgen de variantes alternas de divisin
El metabolismo oxidativo heptico es la principal va de de- de un gen comn. Esta idea ha sido res paldada por la identifi-
gradacin de los opioides de tipo fenilpiperidina (meperidina, cacin de variantes divididas de receptores en ralones }' seres
fenta nilo, alfentanilo, su fentanilo ) y, en un momento dado, deja humanos. Puesto que un opioide puede actuar con d ifere ntes
slo pequeas cantidades del compuesto original sin cambio
potencias como agonista, agonista parcial o antagonista en ms de
para su excrecin. Sin embargo, puede ocurrir acumulacin del
una clase de subtipo de receptor, no es de sorprender que esos
metabolito desmetilado de meperdina, la normepcrid ina, en pa-
agentes tengan efectos far macolgicos diversos.
cientes con disminucin de la funcin renal y aquellos que reci-
ben dosis altas mltiples del fr maco. La normeperidina, en altas 2. Acciones celulares. En el mbito molecular, los receptores
concentraciones, puede causar convulsiones. Por el contrario, no de o pioides form an una fa milia de protenas que se acoplan f-
se han comunicado metabolitos act ivos del fentanilo. I..a isoenzi- sicamente con las protenas G y a travs de esa interaccin afec-
ma P450 CYP3A4 degrada al fentanilo po r N-desalq ui laci6n en tan las compuertas de conductos inicos, regulan la disposicin
el hgado. La CYP3A4 tamb in est presente en la mucosa del del CaH intracelular y modifican la fosforilacin de proteinas
intestino delgado y contribuye al metabolismo de primer paso (cap. 2). Los opioides tienen dos acciones directas bien estable-
del fentanilo cuando se toma por va oral. La codena, la oxico- cidas acopladas a la proteina G sobre las neuronas: 1) cierran
dona y la hidrocodona presentan metabolismo en el hgado por cond uctos controlados por voltaje de Ca 2 - en las termin acio-
la isoenzima P450 CYP2D6, 10 que causa la produccin de me- nes netviosas presinpticas y, por tanto, aminoran la emisin
tabolitos de mayor potencia. Por ejemplo, la codena es desme- de transm isores, y 2) hiperpolarizan, y asi, inhiben neuronas
tilada a morfina. Se ha demostrado polimorfismo gentico de la postsinpticas por abertu ra de los conductos de K+. En la figura
CYP2D6 y vinculado con la variacin en la respuesta analgsica 31 1 se ilustran de manera esquemtica esos efectos. Se ha de-
que se obselVa entre pacientes. No obstante, los metabolitos de mostrado la accin p resi nptica, d isminucin de la emisin de
la oxicodona y la hidrocodona pueden ser de consecuencia menor, transmisores. para un gran nmero de neurot ransmisores que
porque actualmente se cree que los compuestos originales son di- incluyen glutamato, el p rincipal aminocido excitado r liberado
rectamente encargados de casi todas sus acciones analgsicas. En de la s terminaciones netviosas nociceptivas, as como acetilcoli-
el caso de la codena, la conversin a morfina puede ser de mayor na, noradrenalina, scroton ina y la sustancia P.
importancia porque la codeina m isma tiene relativamente poca 3 . Relacin d e los efectos fisIolgicos con el tipo de re -
afinidad por los receptores de opioides. Como resultado, los pa- cepfor_ La mayor parte de los analgsicos o pioides dispo-
cientes pueden experimentar efecto analgsico nulo o una res- nibles h oy en dia, acta d e m anera principal en el receptor de
puesta exagerada con base en las diferencias de conversin meta- opioides ]..l (cuadro 3 1~2) . Las propiedades de analgesia, as
blica. Por ese motivo, el uso sistemtico de codeina, en especial como las de produccin de euforia, de presin respiratoria y
en gru]X)s peditricos, est siendo mot ivo de reconsideracin. dependencia fsica de la morfina, son producto primordial-
men te de acciones sobre los receptores 11. De hecho el receptor
D. Excrecin ~I al p rinc ipio se defn i utilizando po tencias relativas d e una
Los metabolilus pol ares, que in cluyen conjugados de glucur- serie de alcaluides opioides para la analgesia cHni ca . Sin em -
nidos de analgsicos opioides, se excretan principal mente en la bargo, los efectos de los analgsicos opioides son complejos e
o ri nil . Tnmhii'n se pueden encontrar pequeas cantidades de incluyen la interacci6n con receptores y lC, lo q ue se respal-
[iromeos :.in camb ios en la o rina. Adems, se encuen tran glucu- da en el estudio de modificaciones genticas de eliminacin
rni do~ cunj ugados ~nla bilis, pero la circulacin entcroheptica de los genes p, y JO: en ratones. Los agonistas del receptor
representa slo una peqt1~n porcin del proc~so de ~~crec i n. conse rvan sus propiedades analgsicas en ratones con elimin a-
cin de receptores ~ por bloqueo gnico. El perfeccionamiento
de agon istas selectivos del receptor pudiese ser clin icamente
Farmacodinmica til si sus perfiles de efectos secundarios (depresin respira-
toria, riesgo de dependencia) fuesen ms favorables que los
A. Mecanismo de accin encontrados con los agonistas actuales de receptores )1, como
Los <lgnlli~tas de opioldes produc~n uIllllgesia por unin a re- la morfina. Aunque sta no acta en sitios receptores lC y S, se
ceptores acup[.dos a la protena G espedt1cos, que se localizan desconoce hasta qu grado esto contribuye a su accin analgsica.
CAPiTULO 31 Analgs icos opioidcs y antagonistas 535
EstImulo
doloroso Periferia
A bra
aferente
primaria
Glutamato O
Naumpptido O
0 0 Asia dorsal de
la mdula espinal
o o
o
FIGURA 31 -' Mecanismos potenci~ le5 de rece ptores de los frm acos an3lgsicos. L3 neu rona afere nte primaria 1m,) ,,<: muestra el cu@rpo)se
o rig ina en 1<1 perifer ia y envla sei'lales de do lor al asta dorsal de la mdu la espinal do nde ha ce siMpsls co n la neurona secu ndaria a travs de (r;:lIl S-
misores neu ro pe ptldicos y g lutamato. Los estlmulo s do lo rosos se puede n ate nuar en la perif~ri a (bajo condicio nes de inflamacin) por efecto de los
opioides que actan en re<epto res!J (MOR) o bloqueo en el axn aferente por los an estsicos Ioc::ales (no se muestran). Los potenciales de accin que
alcanza n el asta dorsal pueden atenuarse en el extremo presin~ptico por los opioides y antagon lstll5 del calcio (z.lcontldo), ago nistas a 2 Yposible-
mente por frmacos que aumentan las concentraciones sinpticas de la no radrenallna al bloquear su rcca ptacin (t apemadoll. Los op;oidl:) tambl" n
in hiben a la neurona postsin ptica al ig ua l que ciertos antagonistas de neurop ptidos que actuan sobre la taqu itinina (NK1) y otros neurop~p1ldos
rece pt ore ~.
Los pptidos o pioides endgenos difieren de la mayor parte de moslrfldo de muuera significativa produci r mayor ana1se$ia en
los alcaloides en su afinidad por los receptores y 1( (cuadro mu.ieres que en varones. De ha-ho las d i feretlcia~ de h\ anRlgcsill
31 - 1). mediada por la activacin de receptores J.I y basadas en el ge-
En un esfuerzo por perfeccionar analgsicos opioides con nero han sido motivo d e amplios in fo nnt:s.
una menor incidencia de depresin respiratoria o propensin n
la adiccin y dependencia, se han desarrollado compuestos que 4. Distribucin de re,eptor.s y m.,anismos n~u"a llJ de
muestran preferencia por los receptores de opioides 1(. El bu- la analgesia. Lus sitios de unin de recep tores d e opinides
torfanol y la nalbufina han mostrado algn xito clnico como se han localizado por autorradiografa con radioligando s de alta
analgsicos, pero pueden causar reacciones disfricas y tienen at' nidad y anticllerpos contra secuencias peptdka.s n icas en
potencia limitada. Es interesante que el butorfanol tambin haya cada subtipo d e receplOr. Los tres nind pates rc:ceptore5 <st<n
536 SECCI N V Frmncos que aenian en el sst~ma nervio&o central
Tr'ln$misin Centros
superiores
~
+ Bulbo raqudeo!
Receptor
de opioides (MOR)
A (: 1 NOo" '"
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urona inh
In rc~islcncia vascular cerebral, un aumento en el flujo sangu- inhibir la de hormona luteinizante. E~os efeclos sugieren que
n('o cerebral y ('Il III presin inlracrancal. los pptidos opioidcs endgenos a travs de sus acciones sobre
el hipotlamo regulan tales sistemas (cuadro 3l - 1).
b. Tubo digestivo Durante mucho tiempo se ha observado que
el estreimiento es un electo de los opioides, que no disminuye g. Prurito Las do~is teraputicas de los analgsicos opioides
con d uso continuo; es decir, no ocurre tolerancia al estreimien- producen rubor y aumento de temperatura cutnea, acompa-
to inducido por opioides (cuadro 31 .3). Los receptores de opioi- ados a veces de sudacin y prurito: los efectos en el SNC y de
, de5 50:: o::m;uentran en altas concentraciones en el tubo digestivo y
los efectos de estn:i1imiento son mediados por su accin sobre el
emisin perifrica de histamina pueden ser causa de esas re-
acciones. El prurito, y en ocasiones la urticaria, inducidos por
! sistema nervioso intestinal (cap. 6) as como el SNC. En el est- opioides, parecen ms frecuentes cuando stos se administran
mago. la movilidad (contraccin y relajacin rtmicas) puede dis- por va parenteral. Adems, cuando se administran opioides
minuir, pero el tono (contraccin persistente) tal vez aumente, como la morfina al neuroeje por va raqudea o epidural, su utili-
en particnlar el1la porcin central; la secrecin gstrica de cido dad puede verse limitada por un prurito intenso sobre los labios
clorhdrico disminuye. [ltono en reposo del in le6lino delgado yel tronco.
allmentil, con espasmos peridicos, pcro la amplitud de las con- h. Diversos Los opioides regulan al sistema inmunitario por
tracciones no propulsivas est disminuida de manera notoria. En sus efectos sobre la proliferacin de linfocitos, la produccin de
el colon las ondas peristlticas propulsivas disminuyen y el tono anticuerpos y la quimiotaxia. Adems, los leucocitos migran al
aumenta, lo qur retrasa rl paso drl bolo fecal y permite una ma- sitio de lesin hstica y emiten pptidos opioides que a su vez
yor absorcin de agua, que lleva al estreimiento. Las acciones ayudan a contrarrestar el dolor inflamatorio. Sin embargo, la ac-
sobre el colon son la base del uso de opioides en el tratamiento de ti"idad de los linfocitos citolticos naturales y la respuesta pro-
la diarrea, y el estreimiento es un problema importante del uso liferativa de los linfocitos ante los mitgenos suelen verse inhi-
de opioides para el control del dolor intenso del cncer. bidas por los opioides. Si bien los mecanismos involucrados son
c. V/as biliares Los opioides producen contraccin delmuscu]o complejos, la actiVacin de los receptores de opioides centraleS
liso biliar, lo que puede causar clico biliar. El esfnter de Oddi pudiese mediar un componente significativo de los cambios ob-
tal vez se contraiga, produciendo as reflujo de secreciones bilia- servados en la funcin inmunitaria perifrica. En general, esos
res y pancreticas y aumento de la concentracin de amilasa y efectos son mediados por el sistema nervioso simptico en el
lipasa plasmticas. caso de la administracin aguda, y por el sistema hipotlamo-
hipfisis-suprarrenal en el caso de administracin prolongada
d. RenaJ La funcin de los riones es deprimida por los opioi- de opioides.
des. Se cree que en los seres humanos esto se debe principalmen-
te a un menor riego sanguneo renal. Adems, se ha observado
que los receptores)..l de opioides tienen efectos antidiurticos en C. Efectos de los opioides con actividad agonista
los seres humanos. Los mecanismos pueden involucrar tanto si- y antagonista
tios del SNC como perifricos. Los opioides tambin aumentan La buprenorfina es un agonista de opioides que muestra eleva-
la resorcin tubular renal de sodio. Es controvertida la partici- da afinidad de unin pero actividad intrnseca disminuida en
pacin de los cambios inducidos por opioides en la secrecin el receptor I-L SU velocidad baja de disociacin del receptor J1
de la hormona antidiurtica (AD H). El tono ureteral y vesical tambin la ha hecho una alternativa atractiva de la metadona
aumenta con dosis teraputicas de analgsicos opioides. El au- para el tratamiento de la abstinencia de opioides. Acta como
mento del tono del esfnter puede precipitar retencin urinaria, un antagonista en receptores 3 y x:, motivo por el que se conoce
en especial en pacientes posoperatorios. En ocasiones, el clico como "agonista-antagonista mixto". Aunque la buprenorfina se
ureteral causado por un clculo renal empeora por aumento del usa como analgsico puede antagonizar la accin de agonistas
tono ureteral inducido por opioides. J1 ms potentes, como la morfina. La buprenorfina tambin se
une a ORLl, el receptor de orfanina. Se encuentra en estudio la
e. tero Los analgsicos opioides pueden prolongar el trabajo
parti.;:ipadn de esta propiedad en la oposicin a la funcin del
de parto. No se ha deflnido el mecanismo de esa accin, pero la
receptor 11. La pentazocina y la nalbufina son otros ejemplos de
actividad perifrica y central de los opioides puede disminuir el
analgsicos opioides con propiedades mixtas agonistas y anta-
tono uterino.
gonistas. Se han comunicado efectos psicomimticos, con aluci-
f. Neuroendocrinos Los analgsicos opioides estimulan la naciones, pesadillas y ansiedad, despus del uso de frmacos con
secrecin de ADH, prolactina y somatotropina, pero pueden acciones mb:tas agonistas-antagonistas.
(oral, parenteral, neuroaxil ), tambin deberian abordarse la El dolo r agudo i nl~nso del clico n:nal o biliar ti menudo re
duracin de accin del frmaco, efecto mximo (aclividad in - quie re un agonista de opioidcs poLente para,>;u alivio adecu"do.
trnseca mxima), tiempo del tratamiento, potencial de efectos Sill embargo. el aumento del to no del m sculo liso ind UCIdo
adversos y experiencia previa del paciente con los o pi oides. Uno por el f rmllco puede causar un melito paradjico dd dolor,
de los principales errores que cometen los mcdic()s en este con- secunda rio a inten.slfi.:ad6n del espa ~mo . Por lo general. un
texto es el no \ralorar en forilla adecuada el dolor de un paciente uu mento en la dosis del opiO id ~ tiene e)(I(O en la I'flwisill de
y sopesar su intensidad con un grado apropiado de tratamiento. llllolgesia adecuada.
La misma importancia tiene el principio que despus de la apli-
cacin del plan te raputico debe revalorarse su eficacia y modi-
B. Edema pulmonar agudo
fica rlo, en relacin a la eAcacia o fracaso de la respuesta.
El uso de frmacos opioides en ci rcunstancias ag udas puede El alivio producido por la morfin a intravenosn en lo disnea del
ser contrastado con su uso en el tratamiento del dolor crni- edcma pulmonar vinculado con insuficiencia cardiAca ventri-
co, donde deben considerarse diversos factores. que incluyen el cular izquierda es notAble. I.o.~ mecan ismos propuestos i!1c1u -
desar rollo de tolerancia y dependencia fisica de los analgsicos yen d isminucin de la ansiedad (percepcilI de d isnea). y d~ J;
opioides. precarga ca rdiaca (disminun dd tono wnoso) y In posca rga
(disminucin de In rc,~ i st enda perifrica), Sin embargo , cuando
la depresin res piratoria es u n problema. tal V~l se prefiera la
Uso clnico de los analgsicos opioides furosemida para el tratamiento de.! edema pulm onar. Por Qtro
lado, la morfina puede 5er en ~s pecial ll ll cunnc!n se trala la is-
A. Analg esia quem ia miocrdic.1 dolorosa con edema l'JUlmonar.
El dolor intenso conslanle suele aliviarse con analgsicos opioi- I
des de actividad intrnseca elevada (cuadro 31-2) , en tanto el C. Tos
dolor agudo intermitente no parece controlarse en forma tan
I
Se puede obtener su presin de la tos a dosis menores que las
eficaz. necesarias para la analgesia. SI n cmhargo. en all os recientes el
El dolor relacionado con el cncer y otras ~n fermedades ter- uso de analgt:sicos opioides para aliviar In l OS ha d isminuido ~ n
minales debe tratarse de manera in tensiva, y a menudo es ne- gran parte porque se han perfeccionado varios compu(,HtuH ~in
cesario un abordaje multidisciplinario para constituir una te ra- ttkos eficaces que no son anal;t:sicos o adictivo . 1!sos agentes
putica eficaz. Tales trastornos pueden requerir uso continuo de se discuten ms adelante.
analgsicos opioides pot entes y se relaciona con algn grado
de tolerancia o dependencia. Sin embargo, esto /la deb~ usarse
D. Diarrea
como u na barrera para proveer a los pacientes la mejor atencin
y calidad de vida posible. La investigacin en el funcionamiento La diarrea de casi cualquier causa .~e puede controlar con analg-
de los hospicios ha demostrado que la administracin de me- sicos opioides, pero si sta tiene vnculo con una infeccin. dicho
dicamentos opioides a intervalos fijos (p. ej., una dosis regular uso no debe soslayar al tratamiento antibitico apropiado. Se LJ,.\a-
en una hora determi nada) es ms eficaz para alcanzar alivio del ron en la antigedad preparados de opio crudo (p. ej., Illlregrico)
dolor que la administracin a demanda. Se dispone hoy de nue- para controlar la dia rrea. pero aho ra se utilizan suhrogudos slnt-
vas fo rmas de dosificacin de opioides que permiten una libera - ticos con efectos gaslrointeslinales ms selectivos y menor accin
cin ms lenta del frmaco, por ejemplo, formas de libt:racill sobre el SNC o ninguna, como el d ifenoxilato o loperam ida. Se
prolongada de morfina y oxicodona. Su ventaja supuesta es un dispone de varios prcparddos especficamente pam ese propsito
grado ms prolongad o y esmble de analgesia. (cap. 62).
Si los trastornos de la funcin gastroi ntestinal impiden el uso
de morfi na de liberacin prolongada por va o ral. se puede usar E. Escalofro
el sistema transdrmico de fentanilo (parche) por periodos lar- Aunque los lIgo ni ~t(\ s ele op ioides lienen alguna p ropensi n n
gos. Es ms, se puede usar fenta nilo bucal por va transmucosa d itiminuir los escalofros, ~e informa que la meperidina tiene
para crisis breves de dolor in terc urrente (vase Vas alternas de Ins propiedades mas pronunciadas contra el sntOJllll. Aparen-
administracin). La administracin de opioides potentes por temente bloqllea eNa manifestacin por su accj n sohre subtIpos
insuflaci n nasal h a mostrado eficacia y hOF se d ispone de pre-
de adreno rreceptores ((2'
parados nasales en algunos pases. En Estados Un idos, la apro-
bacin de tales formas es cada vez mayor. Ademls, los flrmacos
estimul antes, como las anfetaminas, han mOSlrado aumentar F, Aplicaciones en la anestesia
la actividad analgsica de los opioides y, por tanto, pueden ser Los opioides se usan con fr eCllencia como frmacos de pr~Il1 C
coadyuvantes muy tiles en el paciente con dolor crnico. dieacin antes de 111 anestesia }' la cruga por sus propicdades
Los analgsicos opioides a menudo se administran du rante el sedantes, ansiol/ticns }' analgsicas. Tambin $0: ildn~ inlSTmn en el
trabajo de parto en obstetricia. Puesto que los op oides atravie- transoperalOrio como coadyuvantes do: otros ;\gcntes aneslNicns.
san la barrera placentaria y llegan al feto, debe tenerse cuidado }' a do sis alta (p. ej., 0.02 a 0.075 mglkg de fentanilo) como com-
de dismi nuir al mnimo la depresin neonatal. Si se presenta, ponentes primarios de u n esquema anestsico (cap. 25). Tales
la inyeccin inmediata del antagonista, naloxona, la revierte, frmacos se ut]l'an ms a menudo en la ciruga cardiovascul'\f
Los frmacos de tipo fenilpiperidin a (p. ej ., meperidina) pare- r otros tipos de operacioL\es de alto riesgo, do nde su propsito
cen producir menor depresin. en particular respi ratoria, que la primario es d isminuir al mnimo la depresin card lovascular.
morfina, en el recin nacido, 10 que pudiese justifica r su uso en En tales circunstancias debe proveerse asistencia respirato ria
la prctica obsttrica. mecnica.
542 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
Debido a su accin directa sobre neuronas superficiales del Las informaciones de un mejor control del dolor con uso de
asta dorsal de la mdula espi nal, los opioides tambin son ti menos opioide se respaldan en estudios clnicos bien diseados
les como analgsicos regiolllJes por su administracin al espa - que hacen mu~' til el abordaje para el control del dolor pos
cio cpidural o subaracnoideo de la columna vertebral. Varios operatorio. Sin embargo, el personal de alencin de la salud debe
estudios han demostrado que se puede lograr una analgesia conocer bien el uso de la peA para evita r sobredosis secundarias
duradera (;0(1 efectm. adverso:. minimos por la admin istracin al uso errneo o la programacin impropia . Hay un riesgo de-
epidural de 3 a 5 mg de morfina, seguidos por la inyeccin lenla mostrado de depresin respiratoria e hipoxia vinculadas con
de cuidados perioperatorios y crticos de analgsicos opioides tambin son promisorios para mejorar la analgesia en el padcll-
ultrapotentes, como el remifentanilo, ha mostrado inducir to- te con tolerancia de opioides.
lerancia de opioides en horas. La tolerancia aparc<e ms fci l- El nuevo uso de an tagonistas del rccl'ptor Ocon ugonistils del
mente cuando se administran dosis grandes a intervalos breves receptor ~ tambin est surgiendo como e~ l rategia para evitar
,. disminuye al m(nimo por el uso de canlidades pequeilas del la aparicin de tolerancia. Esa ideu se perfeccion de ocuerdo
(armaco con intervalos ms prolongados entre dosis. con la observacin de que los ratones que carecen de receptores
De acuerdo con el co mpuesto y el efecto medido, el grado de ti de opioides nu des,rrollan tolerancia ,1 l;l morfin a,
tolerancia puede ser tan grande como de 35 veces. Puede ocu-
rrir tolerancia notoria a los efectos analgsicos, sedantes y de- 2. Dependencia f{sica. La aparicin ue depellllenci nsica es
depresin respiratoria. Es posible producir un paro respiratorio una acompaante invariable de la tolerancia a la admi n l~[r ac !n
en una persona intolerante con una dosis de60 mg de morfi na, en repetida de un opioide de tipo p . El no co nt inuar admin istran-
tanto en los adictos con tolerancia mxima de opioides hasta do el frmaco produce un sindrome de abstinencia o privacin
1 000 mg de morfina administrada dumnte un periodo de 2 a 3 caracteriSlico, que refleja un reoote exagerado de los e fecto~ fa ro
h tal vez no produzca depresin respiratoria significativa. Tam- macolgicos agudos de! opioide.
bin ocurre tolerancia a los defecto~ antidiurticos, emticos e Los sigrms y sn tomas de lIbstinencia incluyen r inOrr"l~a. hos
hipotensores, pero no a los de miosis, convulsiones y estrei telOs, escalofros, piel de gallina (piloereccin). hipervelltila
miento (cuadro 31 3). cin, hipertermia, midriasis, dolores musculares, vnmllO, dla
La tolerancia de los efectos sedantes y respiratorios de los rrea, ansiedad }' hostilidad. El nlmero e intensidad de los signos
opioides se disipa en unos cuantos das despus de discominuar y snto mas dependen en gran parte del grado de dependencia
los f rmacos, pero la de los efectos emticos puede persistir du- f sica que se desarroBa. La adm inistracin de un opioidc en est'
rante varios meses. Las tasas a las que ocurre y desaparece too momento suprime los signos}' sntomas de abstinen-:ia casi dc
lerancia, as como el grado de sta tambll] pueden diferir de inmediato.
manera considerable en tre los diferentes analgsicos opioides y El tiempo de inicio, intensidad y du racin del sndrome de
entre los individuos co n uso del mismO. Por ejemplo, aparece abstinencia dependen del frmaco antes usado y pueden relucio
tolerancia de la metadona ms lentamente y en menor grado que narse con su vid;\ med ia biolgica. Con la morfina o herona los
de la momna. signos de abstinencia suelen iniciarse en hu 6 a 10 h que siguen a
Tambin ocurre tolerancia de analgsicos con efectos en re- la ltima dosis. Se ubservan efectos mximos a las 36a 48 h. des-
ceptores mixtos, pero en menor grado que con los agonistas. pus de lo cual casi todos los signos y sntomas desnporecen en
Efectos tales como alucinaciones, sedacin, hi potermia y de- forma gradual. Para los cinco das, la mayor parte de- los e!e-ctos
presin respiratoria disminuyen despus de la admini stracin ha desnparecido, pero nlgunos pueden persistir durante J1\eses.
repetida de frmacos de receptores mixtos. Sin embargo, la to- En el caso de la meperidina, el sndrome de abstinencia cede en
lerancia a esos agentes en general no incl uye la de tipo cruzado gnm parle en 2,t h, en tanto con la metadoua se requieren \'";l .
a los agonistas de opioides. Tambin es importante sealar que rios das para alcanzar el mximo del sndrome de absti nencia
/lO ocurre tolerancia a las acciones de los agentes antagonistas }' puede durar hasta dos se-manas. La dcsaparicin ms lenta de
mixtos o aquellos antago nistas puros. los efectos de la metadona se vinculu COll Ull slndrorne de rbsti-
La tolerancia cruzada es una caracterstica en ext remo im - nencia inmediato menos intenso y esa es In bnse parn su mlllza-
portante de los opioides, esto es, pacientes que toleran mortl- cin en la desintoxicacin de adictos a la herona. Sin embargo,
na a menudo muestran disminucin de su respuesta analgsica a pesar de la prdida ue dependencia fis ica del opioide, el dese-o
ante otros opioides agonistas. Esto es en particula r vlido para compulsivo por ste puede persistir. A rl crn~s de la rnctadona, la
aquellos agentes con actividad agonista principalmente de adre- buprenorfina y la clonidina (una agoniSta de receptores noradre*
norreceptores ~. La morfina}' sus congneres presentan tole- nrgicos o) tienen aprobacin de la FDA para el tratamiento
rancia cruzada no slo con respecto a sus acciones analgsicas, de desintoxicacin de analgsicus upiuiucs (cap. 32).
sino tambin a sus efectos de euforia, sedantes ' respiratorios. Un sindrome de abstinencia transitorio explosivQ, I, pciv~
Sin embargo, la tolerancia cruzada entre agonistas de receptores cin precl pitllda por nntagonistas, puede i nducir~ e en un su
~ a menudo es pardal o incompleta. Es,1 observacin clnica ha jeto con dependencia fisica de oplotdcs por la administrncin
llevado al concepto de "rotacin de o pioid es~, que se ha usado de naloxo na u otro antagonista. En los J mili luego de la inyec"
en el tratamiento del dolor del cncer durante muchos aos. Un cin dd antagonista aparecen signos y sntomas similares a lus
paciente que experimenta eficacia decreciente de un esquema observados despus de la discontinuacin abrupta uel f{rrmaco.
analgsico con opioides se "rota" a un analgsico opioide di con un mximo en 10 a 20 min y que ceden en gran parte en la
fe rente (p. ej., de morfina a hidromorfona; de hidromorfona a hora siguiente. Incluso en el caso de i:l metadona, cuya priva-
mctadona) y por lo general experimenta analgesia mucho mejor cin produce un sndrome de obstinencia relativamente leve, el
ante una dosis global equivalente disminuida. Otro abordaje es sndrome de absti nencia precipitado por antagonistas puede ser
reacoplar la funcin de los receptores de opioides mediante el muy grave.
uso de agentes coadyuvantes no opioides. Los antagonistas del re- En el caso de agentes con efectos mxto.~, lo,> sntomas }' sig-
cepto r NMDA (p. ej., cetam ina) son promisorios para prevenir nos de- abstinencia pueden induci rse dcspu.~ de la administracin
o revertir la tolerancia inducida por opioides en animales y seres repetida, se-guida por discontinuacin abrupta de pcntnzodna,
humanos. El uso de la cetam ina es cada vez mayor porque en dclazocina o nalorfina, pe-ro el sndrome parece algo diferente
estudios bien controlados se ha mostrado su eficacia cln ica para dd producido por morfina y otros agonistas. Se han observado
disminuir el dolor posoperatorio y las necesidades de opioidcs ansiedad, prdida dc apelito >' peso corporal, taquicardiA , es-
en pacientes con tolerancia a los mismos. Los agentes que au- calofros , aumento de la temperaturII (orpoflll y cl tc()ll nhdo-
mentan de manera independiente el reciclado de receptores ~ minales.
j44 SECCIN V Frmacos que act an en d sistema no::rvioso .;;entral
3. Dependencia psicolgica. La euforia, la indiferencia ante den tro del tero y manifestar sntomas de abstinencia en el pe
los estmulos y la sedacin, por 10 general causados por los anal- riada posparlO temprano. Una dosis diaria tan pequea como
gsicos opioides. en especial cuando se inyectan por va intrave- de 6 mg de herona (o equivalente) tomada por la madre puede
nosa, tienden a Inomover su uso compulsivo. Adems, el adicto causar un sndrome de abstinencia leve en el lactante y una dosis
exptTilllt:nta efectos abdoJllillaJes tille se ha n comparado con un del doble causa signos y sn tomas graves, que incluyen irritabi
Qrsa~Jllo II1ten&O. Esos faclort!s COn;lil ll}'cn los mOlivos prima- lidad, llanto agudo, dia rrea o incluso convulsiones. Para el reco
no) para el riesgo de abulto de npillid~ y son refonado~ en for- nocimiento del problema es til el interrogatorio y exploracin
ma intensa por la a})aricin U ~ depend encia fjs ica. El trnstorno fsica cuidadosos. Cua ndo se juzgan los sntomas de abstinen
se ha \'lculado con la uisregu]acin de regiones ccrcbm lcs qlle cln como relativamente leves, el tratamit'nto pretende controlar
I nH'(H"n la rewlllpellsa }' d estrs (cap. 32). esos sin tomas con el uso de f rmacos como el diazepam; ante
Es obvio que el r1esgo de causar depem.lencia es una considem- una abstinencia ms im portante se utiliza tintura de opio alcan
cin Importante para el uso teraputico de estos f rmacos. A pesa r forado (parcgrico; 0.4 mg de morfina/mI) a dosis oral de 0. 12 a
de ('se ritJgo, bajo ningu/w cilnll/$tfl/lcin It:ve evitarse el alivio ade- 0.24 m1!kg. Tambin se han utilizado dosis orales de metadona
C/.I.(/d(l dc/ dolor slo pof(llle I/n opioide late potencial de allUso (0. 1 a 0.5 mglkg).
(} PM1J1( los cotltroltj /egijhtivo$ compliCln el promill de prescrip-
du d( IUI/'.-ticos. Es mi~, ti mdico puede observar cienos prin-
4. Uso en pacientes con alteracin de la funcin pulmo-
nar. En en fermos con una reserva respi ratoria limtrofe, las
dpios pllra d isminuir al mnimo los problemas pur tolerancia y
dependencia cuando se us\n analgsicos opioides: propiedades depresoras de los analgsicos opioides pueden lle-
var a insufic iencia respiratoria agu da.
Estahleci mien to de metas teraputicas antes de iniciM el tra-
tamiento con opioides. Esto tiende a limitar el potencial de 5. Uso en pacientes con alteracin de la funcin heptica
dependencia fsica. Debe incluirse al paciente o su fam ilia en o renal. Puesto que la morfina y sus congeneres se degradan
este proceso. principalmente en el hgado, puede cuestionarse su uso en pa
Una vez que se establece una dosis eficaz d ebe limitarse a cientes con coma preheptico. La vida media es prolongada en
kt misma. Esta meta se facilita por el uso de un co ntrato de pacientes con alteracin de la funcin renal y tanto la morfi na
tratamiento por escrito que prohbe en forma especifica el corno su metabolito glucurnido activo pueden acumularse; la
volver a surtir las recetas y el contacto con mltiples mdicos dosis a menudo se disminuye en tales pacientes.
para la prescripcin.
En luga r de analgesicos opioides, en especial en el tratamien- 6. Uso en pacientes con enfermedad endocrino. Los en
to crnico, considerese el uso de otros tipos de analgsicos o fermos con insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison)
compuestos que muestren menor intensidad de los sntomas y aquellos con hipotiroidismo (mixedema) pueden tener res
de privacin al d iscont inuarlos. puestas prolongadas o exageradas a los opioides.
Valoracin frecuente de la continuacin del tratamiento con
analgsicos y la necesidad de opioides del paciente.
Interacciones farmacolgicas
B. Diagnstico y tratamiento de las sobredosis Como los pacientes gravemente enfermos u hospitalizados pue-
den requeri r un gran nmero de frmacos, siempre existe la
de opioides
posibilidad de interacciones farmacolgicas cuando se adminis-
La inyeccin intravenosa de naloxona revierte de manera no t o~ tran analgsicos opioides. En el cuadro 31-5 se enlistan algunas
ria el coma por sobredosis de opioides, pero no el causado por de esas interacciones fa rmacolgicas y los motivos para no como
otros depresores del SNC. El uso de los antago nistas no debe, binar los fr macos men cionados con opio ides.
por supuesto, retrasar la institucin de esas medidas teraputi-
cas, en especial el apoyo respirato rio.
Vase tambin la Seccin Antagon istas de opioides, ms ade-
lante y el captulo 58.
CUADRO 31 5 Interacciones de frmacos opioides
1. Uso de agonistas puros con agonistas parcltdes dbi- Sedanteshipntlcos Aumento de la depresin del
les. Cuando se administra un agcms!a parci.ll dbil, como la ~istemd nerviOSO central, en
pt'lltawcinrt, a un paciente que tambin recibe una ago/li~ [ a como particular de la depresin
respiratoria
pleto (p. ej ., morfina), hily riesgu de disminucin de la analgesia
o induso induccin de un estado de abstinencia; debe evi tarse l Tranquilizntes antipsi<ticos Aumento de la sedacin. Efe<:tos
combinacin de agunistas completos y parciales de opio ides. variables sobre la depresin
respiratoria. Acentuacin de [os
2. Uso en pacientes con lesiones de la cabeza. La reten efectos cardiovascu[ares {acdones
cin de dixido de carbnllo causada pur la depresIn respira antimuscarnicas y de bloqueo 0:)
Loria produce vasodilatacin cercbral. En pacientes ClJIl presi n
lI'Ihibidores de la Contraindicacin reliltiva de
intraeraneal alta esto put:dt' origi nar rt lt eradones letales de la
monoamlnooxldaS1J todos [os analgsicos opioides
funcin cerebw l. por la elevada incidencia de coma
J . Uso durante el embarazo. En pacientes ge~!ilntes con uso hlperpirtico; tambin se ha
comunicado hipertensIn
crnico de opioides, el feto puede presentar dept'nd t'llcia fsica
CA PITUl-O 31 Anal gb;i;u~ upioidt$ y antagonistas 545
Fenilpiperidinas
La metadona no slo es un antagonista potente de receptores
11, sino una mezcla racm ica de ismeros D y L de metadona que El fcntanllo es uno de los agenies ms ampliamente utilizados
tambin puede bloquear los receptores NMDA y los transpor- de la fami lia de opioides sintticos. El subgrupo del fentanilo
tadores de la recaptacin mo noaminrgica. Esas propiedades incluye hoya sufentanilo, aJfentanilo y remifentanilo, adems
de receptores no opioicles p uede ayudar a explicar su capacidad del compuesto original, fentanilo.
546 SECCIN V Frmacos que acluan en el sistema nervioso central
0 1
o
"
N/C -C~- ~
su potencia en grados que van desde no mejor que un placebo
hasta la mitad de la correspondiente de la codena. Esto es 120
mg de propoxifeno = 60 mg de codeina. Su potencia real pro-
I
CH2-C~-~ H,s
bablemente yace en algn pun to entre esos dos extremos y su
efecto analgsico es aditivo al de la dosis ptima de cido acetil-
saliclico o paracetam ol. Sin embargo, su baja eficacia lo hace in-
adecuado incluso en combinacin con cido acetilsaliclico para
, Fenlnilo 61 dolor intenso. La incidencia creciente de muertes vinculadas
con su uso y mal uso ha causado que se incluya como sustancia
I controlada. Sin embargo, est en p roceso de consideracin la
Estos opioides difi eren principalmente en su potencia y bio- prohibicin de su uso en Estados Unidos.
disponibilidad. El sufentanilo es cinco a siete veces ms poten-
te que el [enlanilo. El alfentaniJo es considerablemente menos
potente que el fen lan ilo, pero acta con mayor rapidez y tiene Fenilpiperidinas
una du racin de accin mucho ms breve. El remifentanilo se
degrada con rapidez por esterasas hsticas y sanguineas nes- El d ifenoxila to y su melabolito, difenoxina, no se usan para
pecficas. lo que hace extremadamente breves sus vidas medias analgesia pero s para e! tratamiento de la d iarrea. Se encuentran
de fa rmacocintica y farmacodinmica. Tales propiedades son registrados para control mnimo (la difenoxina es de califica-
tiles cuando se usan estos comp uestos en la prctica de la anes- cin IV, y el difenoxiJato V; vase la parte in terna de la cubier-
tesia. Si bien el fentanilo es ahora el analgsico predominante en ta del empaque) porque la posibilidad de abuso es remota. La
la clase de fenilpiperidinas, sigue usndose meperidina. Este mala solubilidad de los compuestos lim ita su uso para inyeccin
opio ide ms antiguo tiene efectos antimuscarnicos signiflca t i~ parenteral. Como los frmacos antidiarreico s, stos se usan en
vos que pueden constituir una contraindicaci n si la taquicardia co mbinaci n con atropina. La atro pina se agrega en una con-
fuera un problema. Tambin se informa que la meperidina tiene centracin muy baja para presentar efecto antidiarreico signi-
una accin inotrpica negativa sobre el corazn. Adems, tie fi cativo pero se presume que disminuye an ms la posibilidad
ne el potencial de produci r convulsiones secundarias a la acumu- de abuso.
lacin de su metabolito, la normcperidina, en pacientes que reci- La loperamida es un derivado de fe nilpiperid ina til para
ben dosis altas o que presentan insuficiencia renal concom itante. controlar la diarrea. Sin embargo, por su accin sobre los recep-
Dado este perfil de efectos indeseables, el uso de la meperidina tores J.l de opioides perifricos y la fal la de efecto sobre recepto-
como analgsico de primera lnea es cada vez ms raro. res de! SNC, hay un inters renovado por su potencial para el
tratamiento del dolor neuroptico. La posibilidad de abuso se
Morfinanos considera muy baja por su acceso limitado al cerebro. Por tanto,
est d isponible sin prescripcin.
Ellevorfanol es un analgsico opioide si nttico con estrecha si-
La dosis usual de todos estos agentes antidiarreicos es de dos
militud a la morfina en su accin.
comprimidos para in iciar y a continuacin uno despus de cada
evacuaci n diarreica.
AGONISTAS LEVES A MODERADOS
~
: - c..,
nencia.
/j' _ c~
CH
2
Fenantrenos
K;C - O o OH
ClXleinlt La nalb ufina es un agonista fuerte de receptores 1( y un anta
gonista de receptores )l que se admin istra por va parenteral. A
dosis ms altas parece haber un efecto mximo, no observado
Estos WlIlpUt'stos rara vez se utilizan solos, pero s combina- con la morfilla, de depresin respiratoria; por desgracia, cuando
(los en (rrllulas 'llIC contienen cido acetilsaliclico, pa mceta- sta ocurre puede ser relativamente resistente.
fnul u otros frmacos. La buprenorfi na es un potente derivado del fenantreno de
accin prolo ngada, agonista parcial del receptor 11 y antagonista
del receptor le. Se prefiere su administracin por vla sublingual
Fenilheptilamlnas
para evitar un efecto signil1cativo de pri mer paso. La p rolongada
El propoxlfello tiene relacin qum ica con la metadolla, pt:m con dur:Jcin de occin se debe a su lenta disociacin de los recep-
baja actividad analgsica. En varios estudios se ha info rmado de to res 11, propiedad que hace resistentes sus efectos a la reversin
CAPITULO 3 1 An.ugsico$ opioidcs y an rag(ln; ~ras 547
con naloxona. Sus aplicaciones clnicas son muy parecidas a las momenlo de escribir este capitulo, por lo que an no se ClIenta
de la nalbufi na. Adems, los e'studios continan sugiriendo que con comparaciones de t a llada.~ con analgsicos t slab1ecido$ en
la buprenorfina es tan eficaz como la meladona en la desintoxi- seres hu manos.
cacin y el mantenimiento de quienes "busan de la herona. La
buprenorfina obtuvo aprobacin por la FDA en el 2002 para el
lratam iento de la dependencia de opioiJcs. A diferencia de la ANTITUsGENOS
metadona, la administracin a dosis alta de buprenorllna tiene
una accin de antagonista de opioides ~ , lo que limita sus pro- Los analgsicos opioides estn dentro de los f rmacos mris tll-
piedades de analgesi" y depresin respiratoria. Es ms, la bupre- caces disponibles para la supresin de la tos, efecto que a me-
Dorfina tambin est disponible en combinacin con un antago- nudo se logra con dosis inferiores a las necesarias para producir
nista puro de opioides 11 (suboxona) para ayudar a impedir su analgesia. Los receptores involucrados en el efecto antitusige-
desviacin para abuso intravenoso ilcito. nos parecen diferir de los relacionados con las otras acciones
de los opioides. Por ejemplo, el efecto antitusgeno tambin
es producido por estereoismeros de las molculas de opioides
Morfinanos que carecen de efectos analgsicos y el r iesgo de adiccin (vase
ms adelante).
El butorfanol produce una analgesia equivalente a la obtenida
con nalbufina y buprenorfina, pero al parecer causa mayor seda- El mecan ismo fisiolgico de la tos es complejo y se sabe poco
cin a dosis equianalgsicas. El butorfanol se considera un ago- acerca del mecanismo de accin especfico de los fri rmacos an-
nista te, de manera predominante. Sin embargo, tambin puede titusgenos opioides. Parece probable que participen los efectos
centrales y perifricos.
actuar como agonista parcial o antagonista del receptor 11.
Los derivados de opioides ms a menudo utilizados como
antitusgenos son dextrometorfano, codena, levopropoxifeno y
noscapina (Ievopropoxifeno y noscapina no estn disponibles en
Benzomorfanos Estad os Unidos) . Deben usarse con preca ucin en pacientes
La pentazocina es un agonista te, con actividad antagonista dbil que toman inhibidores de la monoaminooxidasa (cuadro 31 -5) .
o agonista parcial ~. Es el agente mixto ms antiguo disponible. Los preparados antitusgenos por lo general tambin contienen
Se puede usar por va oral o parenteral. Sin embargo, por sus expectorantes para diluir las secreciones respiratorias y dismi-
propiedades irritantes no se recomienda la inyeccin subcut- nuir su concentracin. De manera importante, por informes
nea de pentazocina. crecientes de muertes en ninos pequeos que toman dextrome-
torfano en frmula que se obtienen sin receta (para el resfro/
la tos), su uso en nios menores de seis aos se ha prohibido IXIr la
DIVERSOS FDA. Es ms, a causa de variaciones en el metabolismo de la co-
ddna, su uso para cualquier propsito en ninos pequenos est
El tramadol es un analgsico de accin central cuyo mecanis- en proceso de consideracin.
mo de accin se basa de manera predomi nante en el bloqueo de El dextrometorfano es el estereoismero dextrgiro de un
la recaptacin de se rotonina; tambin se ha observado que inh i- derivado metilado del levorfanol. Se pretenda que careciera de
be la fu ncin del transportador de noradrenalina. Como slo se propiedades adictivas y que produjera menos estreimiento que
antagoniza parcialmente por la naloxona, se cree que es apenas la codena. La dosis antitusgena usual es de 15 a 30 mg cada
un dbil agonista de receptores )./ . La dosis recomendada es de 6 a 8 h. Est disponible en muchos productos que se expenden
50 a 100 mg por va oral cada 6 h. La toxicidad incluye el vncu- sin receta. Tambin se ha observado que el dextrometorfano au-
lo con convulsiones. El f rmaco est relativamente contrain- menta la accin analgsica de la morfi na y al parecer de otros
dicado en pacientes con antecedente de epilepsia y para uso co n agonistas de receptores)./ . Sin embargo, se ha comunicado que el
otros fnnacos que disminuyen el umbral de las convulsiones. abuso de su forma purificada (en polvo) lleva a eventos adversos
Otros efectos secundarios incluyen nusea y mareo, pero estos graves, que incluyen la muerte.
sntomas por lo general se abaten despus de varios das de ad- La codena, como se seal, liene actividad antituslgena til
min istracin. Es sorprendenle que hasta ahora no haya infor- con dosis menores que las necesarias para analgesia. As, 15 mg
mes de efectos clinicamente significativos sobre la respiracin suelen ser suficie ntes para aliviar la tos.
o el aparato cardiovascular. Considerando el hecho de que la El levopropoxifeno es el estereoismero del dbil agonista de
accin anestsica del tramadol es en gran parte independ iente opioides, dextropropoxifeno. Carece de efectos opioides, aun-
de la accin de recep t ores~, puede selVir como coadyuvante de que se ha descrito sedacin como efecto secundario. La dosis
agonistas puros de opio ides en el tratamiento del dolor neuro- antitusgena usual es de 50 a 100 mg cada 4 h.
ptico crnico.
El tapenladol es un analgsico nuevo con afin idad leve de
receptores de opioides ~ y significativa accin de inhibicin ANTAGONISTAS DE OPIOIDES
de la recaptacin de noradrenalina. En modelos de animales sus
efectos analgsicos disminuyeron apenas en fo rma moderada Los frmacos antagonistas puros de opioides, naloxona, nal-
con naloxona, pero de manera intensa con un antagonista ((~ . trexon\ y nalmefello, son derivados de morfina con radicales
Es ms, su unin al transportador de noradrenalina (N ET, vase con mayor peso molecular en la posicin N ,- Estos agentes tie-
cap. 6) fue ms fuerte que la de tramadol, en tanto su unin al nen una afm idad relativamente alta por los sitios de unin de
transportador de seroton ina (SERT) fue menor que la de ste. op ioid es~ . Presentan menor afin idad para los otros receptores,
El tapentadol se aprob en el 2008 y ya no estaba disponible al pero tambin pueden revertir a los agonistas en los sitios OYte.
"
N - C H~ - C H -CH2
, Uso clnico
'<, La naloxona es un antagonista puro y se prefiere sobre otros agen-
tes ms antiguos, agonistas-antagonistas dbiles, que se utilizan
<o o principalmente como antagon istas, p. ej., nalorfina y levalorfn.
La principal aplicaci n de la naloxona es para tralar una so-
NBloXONl bredosis aguda de opioides (cap. 58). Es muy importante tener
CTl ;mente la duraci6n relativamente breve de la acci6n de la na-
loxona porque el paciente COII depresi6n grave puede recuperarse
f Farmacocintica despus de una sola dosis de naloxona y parece IIormaJ, s6Jo para
despus recaer en coma luego de 1 a 2 h.
La naloxona suele administrarse por inyeccin y tiene d uracin La dosis usual inicial de naloxona es de 0.1 a 0.4 rug por va
de accin corta (l a 2 h) cuando se administra por esa va. La intravenosa para la depresin respiratoria y del SNC que pone en
disposicin metablica es sobre todo por conjugacin a glu- riesgo la vida. La dosis de mantenimienlO con el mismo frmaco
curnido, como la de los agonistas de opioides con grupos de es de 0.4 a 0.8 mg por va intravenosa, con repeticin segn sea
hidroxilo libres. La naltrexona se absorbe bien despues de su necesario. En e! USO de la naloxona en el recin nacido con depre-
administracin oral pero puede presenta r un metabolismo de sin intensa de opioides es importante iniciar con dosis de 5 a 10
primer paso rpido. Presenta una vida media de 10 h Y una sola )lglkg }' considerar una segunda dosis hasta un total de 25 )lglkg
dosis oral de 100 mg bloquea los efectos de la herona inyectada si no se observa respuesta.
por hasta 48 h. El nalmefeno, el ms reciente de estos agentes, La naloxona a dosis baja (0.04 mg) tiene una participacin
es un derivado de naltrexona pero disponible slo para admin is- creciente en e! t ratam iento de los efectos adversos que suelen
tracin intravenosa. Como la naloxona, el nalmefeno se utiliza vincularse con los opioides intravenosos o epidurales. La titula-
para las sobredosis de opioidcs, pero tiene una vida media ms cin cuidadosa de la dosis de naloxona a menudo elimina el pru-
p rolo ngada (8 a 10 h). rilo, la nusea y el vmito, en tanto conserva la analgesia. Para
ese propsito la naloxona o ral y los anlogos modificados en fe -
cha reciente de naloxona y naltrexona se aprobaron por la FDA
Farmacodinmica e incluyen bromuro de metUnaltrexona para el tratamiento de!
Cuando se administran en ausencia de u n fr maco agonista, es- estreimiento en pacientes con enfermedad avanzada de etapa
tos antagonistas son casi inertes a dosis que producen antago - tarda y el alvimopan para tratar el leo posoperatorio despus de
nismo notorio de los efectos de los agonistas de opioides. resecciones intestinales. Se considera que el principal mecanismo
Cuando se administran por va intravenosa a un sujeto tra- de este efecto teraputico selectivo es la inhibicin de receptores)l
tado con morfina, el antagonismo revierte de manera completa perifricos en e! intestino, con mnima penetracin en el SNC.
y notoria los efeclos opioides en I a 3 mino En individuos con Por su larga du racin de accin, la nalt rexona se ha propuesto
de presin aguda por una sobredosis de opioides, el antago nis- como frmaco de mantenimiento para adictos en programas te-
ta no rmaliza en forma eficaz la respiracin, grado de concien raputicos. Una sola dosis admin istrada en das alternos blcx:uea
cia , tamao de las pupilas, actividad intestinal y percepcin del de manera virtual todos los efectos de una dosis de herona. Es po-
dolor. En sujetos dependientes que parecen normales mientras sible predecir que ese abordaje de rehabilitacin no es totalmente
toman opioides. la naloxona o naltrexona casi de manera instan- exitoso en un gran porcentaje de usuarios de frm acos. a menos
tnea precipitan un sndrome de abstinencia. que se les motive para liberarse de las d rogas. Hay pruebas de
No hay tolerancia de la accin antagonista de estos agentes que la naltrexona disminuye el apetito compulsivo por alcohol en
ni la interrupcin de la administracin crnica precipita un sn- los alcohlicos crnicos por aumento de la secrecin basal de en-
drome de abstinencia. dorfma ~ y se aprob por la FDA para ese propsito (cap. 23).
CA l'T UlO 31 Analglllcos opiuiul::s y Jntlgoni,tu 549
Ie<eptores 1) y" velocidad de trnsi to
intestin.l l
pulmonar (~lo morfinll) '
manten imiento en programas
de rehablllt~cin (slo
metadona )
riesgo de adicCin mnvuhione~
ti
Hidromorfona, oximorfona: similares en eficodaa lo mvrfina, pero con mayorporencio
Meperidin a: aganiSla po/entecon efecto anticolinrgico
Sufentanilo, alfentanilo, remifentanlio: similares a felltani/o pero CO/1 duraciones de accin mds breves
AGONISTAS PARCIALES
Coden.l Menos eficaz que Como los agonistas Dolor leve /l moder~do. toS Como los 8\i1unis tu fuertes, toxlcldild
Hidrocodona la morfina ' puede fuertes - efeaos ms (cod ena) dependiente de la validciln gentica
antagonizar a
agonistas fuertes
Buprenorfina Agonista pa rcial J.I Como los agonistas Dolor moderado algunos Duracin de aceiln prolongllda de
antagonista" potentes, pero pued e programa s de mantenimiento 4-B h puede precipitar un ~ndrome
antagonizar sus electo s de rehabilitacin de abstinencia
tambin disminuye el
deseo compulS ivo de
alcoh ol
Nalbufina Agonista" Similar a buprenorfina Dolor moderado Como la buprenorfina
antagonista J.I
ANTITUslGENOS
De!(trometorfano NO se comprende Disminuye reflejo Tos debilitanl e 3Quda Duracin de 30 a 60 min Toxicidad:
bien, pero posee I U51geno mlnima cuando se toma segn las
activid ad agonista Instrucciones
parcial ~ potente y
son eficaces
ANTAGONISTAS DE OPIOIDES
Naloxona Antagonistas de AntagoniZ(l Sobredosis de opioid es Duracin de 1-2 h (puede ser necesario
receptores '", S y" rpidamente todo510s repetirlo cuando se trata de so bredosis)
efectos d e los oploides Toxicidad: precipita el sindrome de
abst inencia en usuarios dependientes
Naltrexona, na/mefeno: como lo naloxona, pero con duracin de accin ms prolongada (10+ hJ; la nalrrexona se usa para programas de mantenimiento y
puede bloquear los efectos de la herolna durante hasta 48 h
Alvimopon, bromuro de merilnaltrexona: antagonistasJ1 potentes con entradG deficiente al sistema nervioso central; se pueden usar para trarar el
estreimiento intenso inducido por opioides lin precipitar Utl s/ndrome de abstinencia
NET, tra n sp';>r1~do' de la 'ec'pl"c i6n de !I(),~d'ena lin~: SERl, lrMspo rl~d()l' de la re<:apt~cl l)n d~ .e,o\onlno.
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SQPIU.J1UO~ S~Plo.I~IS~ OU roJ.lOI~Wl (lU1IlUE ~O~~W" ,j SOl A OO!IP! I'~l! I:;O, 0PI.J~ P 'IOU!EP~E.lrd I~ "o~ E'llrd~11 ~ [WM 1!91V. ~I" ~ofl!\i!J1 salGlm 801 ~p OlUUII~ JUI9:.J
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O)!lPlleslllul! 0pP!!/euopo)XO .JqUJtf U~ (111 .,:Im OS ~'ihll 001 "O~ "1' SOP! W]Jt1WOJ "lUJO
0p!lad ~J 09n ~ UOJ UJIWd;1j
l!ulPIJad aw
puppP:O "P upu.Jod <lU<I)1 tll~ 'l~oP t IOWN~J~J Qd P :VIO.'"l :SOp!U! 1191"'II! IUrd ]1IIllm ~ :]Rl all1~IUd
-pdwOJ 1.1;1 10ruulnuJlld "r !lw (](K" (1 S~C sl'UJ nuopo)]XO "p ~w S :r.JO Hw Z)P soplw!.ldmo, :\"eJO
IOWl!la)eJed euopo)!KO IOUlljJOA.,
oU~JOJdoG!.Jp 8 w oo: SJU! \!uoproolP!1l ~p Sw S", '1eJO U9P:>Ol"{U! UJ N Iw{llw 01 't- 'z '1 'IUJJ1U.JJUd
OUilIOJdnq!leuopO)OJPIH 0Plnb" fW{lIw I !8w 8 'Z.JP sopwJ.ld w OJ :11U0
sopw!Jdwoo U.J 10W l!uolJOWOJPIH
-\!lnr.J1!d "p iw 0<;9 o OOS 5yW UUOpoXlJP!1.! Jp IIw OI 'soL 'S 'S""/: :[UJO ol-lrd ~ und SlroP lOO llrl O'" :;Jluaped
IOWIIlil)I!Jl!deuopO~OJPIH p Jod OpeOJ 1UO~ O.J1Wl9pSU~JI o~!l~ JOjO lU O ! oj!unUJj Jp UUIJ1S1S
OJllPllusIlP,n uladmp ~p
0PPl' ap 3w SU sj:w BU).JpU) .Jp 8w 09 'OE ap SOP1U!pdruoJ :IUJO uruJO] U~ SW 009 I 'ooz 1 '008 '009 'OO~ 'OO"/: ap S{)SlXllI :blPY 0l1UU1U~:I
O)!lPU"S lIlil)1! 0PP!!/l!uJapo) Sr! 008 '009 'OOt 'OO"/: '001 Jp reJO O)SPOll :JI"}nq o!!u~ u.J:I
OWll1~)UJcd.Jp Sw OZI qf.'lli oo l 'SL
s' w eu!.Jpo~ <lp SU! "/: [ UO) SOP1Wpdmo) !seosdp sop1wu d wo~ 'o<; 'Si: 'S"~I ap U9PlU1SlmwpE Ul oo :O[!U~IU~J ~p OO]llU?p!lU1!J1 eW,)lS!S
U;) IOWUI;!Uud ap lIul S"/:( 00 SJlw eup po) ap lI w 09 'O 'SI :IUJO
U9PJ.JU! lU~d fWf.'Iri os 'fI'-J<Ju~nd
lowli!lneJedl!uJilpO) IlUli!lua,
u91Y.I.J,(UI !Uud wllw Of 'S I :llU ~IU~Jed
ISO)IS~!>'lfNIf 30 S3NODlfNI8INO) 1m S/ilw , \ ~p u9pnos ,~w 09 'O ',\ ap~opllllpdwo) :UJO
(Oll!jSOI o 011ljln5) IIUJilPOJ
aqewl!.J!Iol d \!qwoq UJ\!d jw5r1 001 's"/: :ln~IUJ1UJ
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epnllUOOld U9plU:xj!j ap Sop! WJ.ldU!OJ !Bw O<; ~P Sop!W!Jd woo :fl'-JO
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rUIU,)) OSOIAJ .lU e W ~IS!S 1~ U~ uel)pe ;mb SO)Ii!Wl"9::1 A NQI::>::>3S OSS
C API TU LO
Frmacos de abuso
Christian Lscher, MD
CASO CLfNICO
Un contador retirado presen ta temblores y dismin ucin de ro al com p rar b illetes de lotera y ms tarde visitando un co-
la velocidad de sus movimientos y se diagnostic como en- sino clIsi todos los das. Ocult su actividad de apostar hasta
fermedad de Parkinson a los 67 aos. Entonces su neurlogo que hab ia perdido m s de 100000 dlares. CUHlldo nc ulli )
le prescribi levadopa para restablecer las concentraciones con~lI lta hace cinco serna nas se camb i el ropin irol por un
de dopamina. U n par de aos despus los sntom as motores in h ibido r de la monoaminooxidasa. lIoy comullicn q ue yn
empezaron a fl uctuar y se agreg al tratamiento el agonista no tiene in ters en aposlar. iCul puede ser la relaci6n ante
de receptores de dopam ina rapiniTol: Vnos cuan tos meses el tratamiento con agonistas de dopa m illa y la proclividad a
despus present inters importante en las apuestas, prime- las apuestas?
Los frmacos son motivo de abuso (utilizados en formas que no repetitiva produce cambios adaptativos amplios en el cerebro
tienen aprobacin mdica) porque causan sentimientos fuertes y, como consecuencia, el uso de frmaco puede convertir~e en
de euforia o alteran [a percepcin. Sin embargo, la exposicin compulsivo, el punto disti ntivo de lu adicci o n c.~_
553
554 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
Corteza prefrontal
Ncleo
auditivo
A
Amgdala
rea tegmentaria ventral
e I
I
,
,
FIGURA 32-1 Principales conexiones del sistema mesolmbico de dopamina en el cerebro. EsquemCl de cortes cerebra les que ilustra que las
proyecciones de dopam ina se originan en el ~ rea teg mentariil ven tra l y ejercen 5USefectos en el ncleo auditivo, la corteza prefronta l, la am gdala y
el hipocampo. LClS lneas punteadas en el corte sag ital Indican ellugClr donde se hicieron los cortes horizontal y coronal.
a intervalos cortos, su dosis tiene que ser aumentada en forma tolerancia leve. Con base en esas observaciones se emiti61a hi-
progresiva durante el transcurso de varios das para mantener ptesis de que la resensibilizaci6n y la interiorizacin de recep-
la recompensa o el efecto analgsico. Ese fenmeno !>e denomi- tores en realidad protegen a la clula de una sobreestimulaci6n.
na tolerancia. Puede convertirse en un problema grave por el En este modelo la morfina, al no desencadenar la endocitosis
aumento de los efectos colaterales, p. ej., depresin respiratoria, de receptores, estimula de manera desproporcionada procesos
que no son muy tolerados y pueden llevar a muertes vinculadas adaptativos que en un momento dado causan tolerancia. Aun-
con sobredosis. que la identidad molecular de esos procesos est an en estudio,
La tolerancia de opioides lal vez tenga relacin a una dismi - pueden ser similares a los involucrados en la abstinencia (vase
nucin en la concentracin de un frmaco O duracin ms breve ms adelante).
de su accin en un sistema efector (tolerancia farmacoci ntica). Los cambios adaptativos se tornan por completo aparentes
De manera alternativa puede involucrar cambios en la funci n una vez que termin a la exposicin al frmaco. Esto se llama abs-
del receptor I! de opioides (tolerancia farmacodinmica) . De he; tinencia y se observa en grados variables despus de la exposi-
cho, muchos agonistas del receptor 11 de opioides promueven cin crnica a casi todos los frmacos de abuso. La abstinencia
una fosforila cin intensa de recepto res que desencadena el re- de opioides en seres humanos es en particular fue rte (se describe
clutamiento de la protena ~ de adaptaci n, arrestina, que causa ms adelante). los estudios en roedores incrementaron de ma-
que las protdnas G !>e desacoplen del receptor y se internen en nera significativa la comprensin de los mecanismos neurales
las clulas en minutos (cap. 2). Puesto que esto disminuye las y moleculares que subyacen a la dependencia. Por ejemplo, los
seales es tentador explicar la tolerancia por tal mecanismo. Sin signos de dependencia, as como los de analgesia y gratificacin,
embargo, la morfina, que induce tolerancia intensa, no recl uta a se abolen en ratones manipulados por bloqueo gnico que care-
la arrestina ~ y fracasa la promocin de internalizacin de recep- cen del receptor J.l de opioides, pero no en aquellos que carecen
tores. Por el contrario, o tros agonistas que impulsan la interio- de otros receptores de opioides (&, K). Si bien la activacin del
rizacin de receptores inducen de manera muy eficaz slo una receptor de opioides ).1 inicialmente inhibe con inlensidad a la
EJ!ldyu!s PllPPlISIl1d 131 ilp Jilpu ildilp ilpJnd E8~eJsJp es:! -U9!S -np\l~llll sqH
-rndwOJ e1 ilp llsnEJ Sil111SJOp opn!J1SJ odlJnJ lap OlUJ!Wllnp el uo, 'CA"HISqO as U1)UlO' 01 Jnd anb eSU;llU! P.p{ ~~ ! r 111\1 1;) :1\l~
-il11i1 ilnb u ilJiI!S'ns SillUapaJ so!pnSiI SOPllA -(oA!l!pnll oap l)u -qns apand .( eplI.:Ipll~dap el ;llueJn p snpenn [OAU ! SOA!lllldUIH!
,,(;) 'd) e'NtuHosatu u9PJa.{old el <lp SO<lplJU SOl <lp E:>!ldyup~ sos: Ol d SOI!'lJlIdtua(a OlUS!Ue:LU J3" 'eunuedop ap 1I 9 1:WJaq~1
pepl'!]sll[d el Jenn10AUl ;)p5nd OUJW9UJJ Js:I -u9l'J!pe el uo, C] .JnuIWSIP .Jq!14U! JS 'epuaRJJSuoJ OlUO:> 'S'elppU"p sel U)
Ilplluol'e;u epnpuo, eun L JllUJpllJUClSClp.,) JeAI.lOw .( OIqwCJ .( SI!,!ldyu!s s:>I!UllUU l sns UCI SClp]o!do ~ p ~ ~':,'IJO l d;;n;J ueSdJdX<l
un 1eSneJ C1pClnd OJ nClU o[nw)lsCI un 'so:>ewJYJ Jp osn p uo:> eu sllln?" seS] -:-z( '~!J) 'r' l A ilp u91::n;J,{OJd ap SIlUW nJlI SIlI eD
-lqwOJ as opuenJ Jnb nued "o,ewJYJ 1JP OIAJJd osn 101 C1pJ;)n, -e14 VUV!) UO' u9pun(uoo ua l!..lKm C1S s"ndsap anb eugJOUl p ap
-;)J ;mb 01XJ1UO' un o SyJ1S;) 'u91JJlpe C1p o,ewJYJ le U9Plsod S CPC~ I; SC1jP u;,n poJd OA!llpne OOlp~lI I~ P SI'UOJnClU !.'el 'uyp
-X~J :SOUJO5IlJ saJ SalUCInSS 501Jp o un JOd JSJIWaplDUJSJp -Mpd e :>lUeJna -eulJJOU !P '.:i so u ia9pu~ SapIO!du ~ p opul'5!1
ua1C1ns seplllJaJ se1 "SUPle:>JJ Jp o'aSJ!J olle un UJUJ!] sOPlpe idP J sa Sd)UllS"J:lU! S"\lW sOl "p oun 'e14':j '1 e sOP"!Jpu:P! odll
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ua asJa"rosaJ apand eISJaAOJIUO:> el anb UaJal6ns SOlep sarel "SOr u,?JeJilua6 'eulwl!dop ir .p olJaJIP Oluawne Jod 'u9p:>lpe ap SO)
-nWJlsa sosa Jod seplql4uI uos peplreaJ ua eU1WI!dop ap seUOJnau -ewJ'?J 501 '(ouawlte Jilualqo I!Jl!d I!Juerl'd eun ap oluillWeUOpJI!
ser,( eUlwedop UeJaqlr ou u91SJaAe ap SOrn wjlS<l Jod ue"IPI! as anb lap afezl PUaJdl! ~fa 'd) eflllJnJSUO) renlJnpUO) u9peldepe I!r JI!ZJO:!
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ap osnpuI Jas peplleaJ ua uapand anb) saJopesuadwoJ<'>J uos ou "esui!dwOJaJ ap JOJ)a rap u9l')!paJd er 1':>lj!PO) 'eJ~ uew 1'1$J Jp
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'eueJoJ el ap Jopesuadwo)aJ Ol)a)a rOl "1enUIlUOJ eWJO) ua eSI"aJ OJlqW!losaw ewalSIS ra 'seJqered sellO
aroqe oJad jeseq eUlwedop ap U9peJ1UaJUOJ er e o!qwe) UIS l'fap U3 "SalUa[!S oladwoJ Jod UeUJOl as reseq pepI"lpe er ap ofeqap
lV'a ua eUjeJOJ ap uglun ap OlllS rap u91)arap er anb Ul'JlSanw anb Jod uaqlyul as eurwedop ap seuoJnau ser '(06n[ U!)6UIUoJad 0PIU
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'EN) eu)eJo:> e sarq lsuas seu!weOUOW ap saJopeuodsueJl SOJIO sl?l06 SelUenJ seun ~ra "d) u9p e:>!j!leJ6 eun lod ze:>!ja S,?W eJauew el
anbJOd al uawelsandns 'eu!wedop ap u9peJaqu JOew eun e e...all ap sepe"'IIJe uos (OOJO oJUawfuJ OIJUdA \llAl II.'J lua ... l?J1el UaW~l
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ap saJOpelJodsueJl Sor ueu!W!ra as u9!qwel opuen:> Or9$ 'o~ ew apand pep!!eaJ ua eUlwedop ap e:>!s,?) u9!J~nas el "S~UO!S!"dJ
-J'?:!la UeJ1SIUIWpeOlO e as u!)e 'V'l/\ eUlwedop ap JopeUOdS UeJl sepeA e ope"arr ue4 sareluawpadxa seqanJd ser Olua:>ap OWllrl:t la
ra 'euJeJOJ el eJed olJewJ1d Jeln:>arow o"!lafqo un ap JaJaJeJ eJed <lluemp '06Jeqwa U!S 'u9peJ!j!leJ6 er JaJeld ra UO) epeuoper<.>J
alUaWeJI19Ua6 SopeJ!j!pow SauOle) sOl anb sa alUe6plu! u9peA eJ!w!nbomau epuesns er eJa eJlqwHosaw eU lwedop er anb e!aJJ
-Jasqo ellO 'eulwedop ap epuasne ua oJewJ'!:I ra UOJ opeuoperaJ <15 orndeJ alsa ua el!JJSap S!Sa19d!4 er ap u9!sJa" eJaw!)d el u3
IEJ1U;'J 0901,\J,)U UlU,)lS]S 1" U<I U"Cr;PIl ;,nb SOJ"CWJVd A NQI:l:l3S 9SS
CA pfTUl,Q 32 Frltmacos de abuso 557
Anfeta min a DAl, NEl, SERT, VMAT Revierte el transporte Bloquea la cap tadn de DA, ,
agot amiento sinpt lco
b:tasi s SERT > DAT, NET Revi erte el transport e Bloquea la captacin de DA,
deplecin siniipt ica
S HT ,R. 'e<:eplo, de ~otonlna; C8,R. unablnolde- 1; DAT, transponador de dopamln.; GAIIA,;iddo y-amlnobulrico; conductos 1(;. 3. conductos deoI potasio de .eoificaci6n ,Interio.
K Gpt;Jdos con I~ p.ote(rwo G; LSD, d i etilaml~ del.kido lis.,glco; -OR. .eceptor 11 <k oplolciM; nAChR. rK~tor nkotnlco de itcet ilcolina; NET, t.anSpc>f1ador de no.ad.ena llna; NMDAR.
'Ke plO' de N-me lll-o-as pa rtato; SERT, tranSpc>f1ador de !.e rotonlna; VMAT. t,ansponaclo r v,",s icularde monoam ln as; 1, ind ica que no se dis po ne de datos.
'los frmacos entran en UI\iI de tres cate-go rlas, eoo accin en k>s recepto.es acop lado a la prote l\il G. receptores ioootrpkos o cooduetos bi liares o tran spo rtado res de amlnas bi6gel\ils.
IRA, r~go relativo de 1rdii6n; 1 "no adletiVO; S = a ltaml'flte adietivo.
FIGURA 32-2 Clasificacin neurofarmacolgica de las sustancias de adiccin por su sit io primario de accin (vase texto y CU3d ro 32-1). D A,
dop a mina; GABA, cido "taminobutirico; GHB, cido hidroxibut irico j); rece ptores acop lados a la protena G; THC, tr,9-t etrahidrocanabinol.
558 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
Ncleo auditivo
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+ Omorfina """
Oopamina KOA
+ GABA
FIGURA 32-3 Regulacin ascendente de la d inomna mediada por CRES durante la abstinencia en la dependencia. La supersensibilizacin de
la adenilil ciclasi! (AC) cau~ aumento de la co ncentracin de cA MP en neuronas e5pinoS-ls intermedias del ncleo auditivo. Esto activa al factor de
tra nscripcin CRES que enciende varios genes Incluyendo el de dinorfina. Despus se libera dinorfina j unto con cido y-aminobulrico (GABA), lo que
activa al re<eptor"" de opioides (KOR) localizado en neuronas de dopamina del rea tegmentaria ventral (VTA), y ca usa inhibicin presinpt ica y post-
sinpti ca. D2 R. re<eptor D2 de dopamina.
con el n cleo auditivo del cuerpo estriado ven tral do nde los Los trastornos no de pendientes de sustancias, como la ac-
aferentes de dopamina mesolmbicos y los correspondientes titud patolgica de hacer apuestas y las compras compulsivas
glutamatrgicos corticales co nvergen. Si la liberacin de do pa- comparten muchas caractersticas de la adiccin. Varias lneas
mina codifica el error de pred icci n de la gratificacin {vase de argumentacin sugieren que tambin comparten los meca-
recuadro : Hiptesis de dopamina de laS adicciones), la estimu- nismos neurobiolgicos subyacentes. Esa conclusin se respalda
lacin farmacolgica de los sistemas de dopamina mesolmbi- en la observacin clnica de que un efecto adverso del medica-
cos generarn una seal de aprendizaje desusadamen te fuerte. mento agonista de dopamina en pacientes con enfermedad de
A diferencia de las gratificaciones naturales, los frmacos de Parkinson puede contribuir a que sean apostadores patolgicos
adiccin continan aumentando la do pamina incluso cll and o (vase Caso clnico). Otros pacientes pueden presentar un h-
se espera una recompensa. Tal efecto contrarresta la seal de bito de actividades recreativas, como ir de compras, comer de
error de p rediccin y en un momento dado puede ser causa manera compulsiva o participar excesivamente en la actividad
de la usurpacin de procesos de memoria por los frmacos de sexual (hipersexualidad). Aunque no se dispo ne an de estudios
adiccin. a gran escala, se calcula que uno de cada siete pacientes con en-
Los estudios clnicos sugieren la participacin de los sistemas fermedad de Parkinson presenta una conducta similar a la adic-
de aprendizaje y memoria en la adicci n. Por ejemplo, la parti- cin cuando recibe agonistas de dopam ina.
cipacin en el contexto de las recaldas se respalda por el informe Hay tambin grandes difere ncias individuales en la vulnera-
de que los soldados que se hicieron adictos a la herona durante bilidad a la adiccin relacionada con sustancias. Mientras una
la guerra de Vietnam tuvieron resultados mucho mejores cuan- persona puede ser "enganchada" despus de unas cuantas dosis,
do se trataron despus de regresar a casa, en comparacin con otms son capaces de usa r u n frmaco ocasionalmente duran-
los adictos que se manruvieron en ese am bien te donde usaban te toda su vida sin tener dificultad para in terrumpirlo. Incluso
la droga. En otras palabras, la bsqueda compulsiva puede re- cuando se induce dependencia con la exposicin crnica, s6lo
currir al encontrarse en los ambientes contextuales (p. ej., per- un pequeio porcentaje de los USUarios dependientes avanza a
.<:o na.<:, lugares o Ir. pll rtlfenllllil. de Il'S drogas). La investigacin la adiccin. Estudios recientes en ralas sugieren que la impul-
actual se centra, por tanto, en 105 efectos de los ft'lrmacos sol>re sividad puede ser un rasgo crucial que representa un riesgo de
la formlls asod a tivllS de plasticidad si nptica, como potencia- adiccin.
d n 11 largo plll'lo (I.TP, long term porenr;arioll), que subyacen al En la transicin a la adiccin participan una combinacin de
up rendlzlIJe y la memoria (vase rocund ro : r lllStidclad sin ptica factores genticos y ambientalt!s, La heredabilidad de la adic-
~' ndicdn)_ cin, determinada por comparacin de gemelos monocigotos
CA PITULO 31 P:irma;os Jo: ~bl.lso 559
La exposicin crnica a la !narihuana lleva a la dependencia. alguna utilidad como compucsto "cn 1;"01ltra dc la adi-in a
que se revela por un sndrome de abstinencia distinlivo. pero los frm acos~ .
leve y de corta duracin, que incluye inquietud, irritabilidad.
agitacin leve, insomnio, nusea y clicos abdominales. El ries-
go relativo de adiccin es de 2. LSD, MEZCALlNA y PSILOCIBINA
El 9 _THC, anlogo sinttico dronabinol, es un agonista
de canabinoides aprobado actualmcn te por la Food and n rug Los tres f rmacos, L50, mezcalina y psiloc ibina, por lo comun
Admillistration (FDA) en el mercado estadoun idense y en se denominan alucingenos dada su capacidad de ulternr In
algunos paises eu ropeos. La nabilona, el a nlogo comercial conciencia, de modo que el individuo percibe cosas que no es-
.19 _TH C ms antiguo, se reintrodujo en fecha reciente en Esta- tn presentes. A menudo inducen de una manera impredecible
dos Unidos para el tratamiento coadyuvante del dolor crnico. sin tomas de percepcin que Incluyen distorsin de la forma y
Es probable que el sistema de canabinoides surja como un objeti- color. Las manifestaciones de la psicosis (despersonalizacin,
vo fa rmacolgico importante en el futuro por su participacin alucinaciones, distorsin de la pe rcepcin del tiempo) han
aparente en varios efectos deseables desde el punto de vista ll evado a algunos autores a clasificar estos fr macos como psi-
teraputico. com il11eticos. Tambin producen sintomas somticos (mareo,
nusea, parestesias y visin borrosa). Algunos usuarios han
comentado la intensa experiencia repetida de efectos de per-
CIDO y-HIDROXIBUTIRICO cepcin (recuerdos) hasta varios aos despu s de la ltim a e'{-
posicin al f rmaco.
El cido y-hidroxibutirico (G HB) se produce durante el meta- Los alucingenos difieren dc la mayor parte de lus (rrrm-
bolismo de GABA pero en la actualidad se desconoce la funcin cos descritos en esle (IJt ulo porque no inducen dependencia
de este agente endgeno. La fa rmacologla del GHB es compleja o adiccin. Sin embargo. In exposicin repetida lleva a una r-
porque hay dos sitios diferentes de unin. En fecha reciente se
clon la protena que contiene un sitio dc uni n dc alta afmidad
pida tolenlllcia (Inmbin Il:unada taquifilaxia). Los animales no
se autoadmiuistrnn ulucingcnos, lo que sugiere que no reciben ,
(J ~M) para GHB, pero no se defmi su participacin en loscfec- gratificacin. Estud ios ullidonales muestran que estos frmacos
tos celulares de CHB a concentraciones fa rmacolgicas. El sitio tampoco estimulun h.l liber.ld n de dopam ina, 10 que respalda
de unin de baja afinidad (1 1lli'v1) se identific como el receptor ms la idea de que slo aqlleJ10s que activan al sistema mesolm-
GABAs' En ratones que carecen de receptores GABAs incluso bico de dopumi na son adietivos. En su lugar, los alucingenos
dosis muy altas de GH B no tienen efecto, lo que sugiere que los aumentan hl liberun de glulamato en la co rteza, tal vez por
receptores GABAa son los nicos mediadores de la accin faro incremento del ingreso uferent e exei tato rio desde el tlamo.
macolgica de GHB. El LSU es un nlcu luide dd cornezuelo de centeno. Despus de
El GHB se sintetiz por primera vcz en 1960 y se present su sntesis, se rocan P;pe[ seCiH1te o terrones de a:r:car con ell
como anestsico general. Por su estrecho margen de seguridad quido y se dejan secar. Una vez que el LSD Se deglute, sus efectos
y potencial de adiccin no est disponible en Estados Unidos psicoactivos initin a <1los 30 rnin ydllm n de 6 a 12 h. En ese lapo
para ese props ito en la actualidad. Antes de causar sedacin so, los sujetos tienen una capacidad alterada parn hacer ju icios
y coma, el GHB produce euforia, aumento de las percepciones racionales y comprender peligros wmunes, lo que los pone en
sensoriales, una sensacin de intimidad social y amnesia. Esas riesgo de nccidentes y lesio nes personales.
propiedades lo han hecho "droga" de club popular que tiene En un adulto, la dosis usual de 20 a 3U).IB: de LSD se considera
nombres pintorescos de la calle como "xtasis lquido", "dao neurotxica y COIllO cllsi todos los alcaloides de cornezuelo de
corporal gravoso" o ~frm a co de la violacin en una cita". Como centeno, puede llevar a la contraccin fuerte del tero e Induc-
sugiere el lt imo nom bre. se ha usado CHB en violaciones d u- cin de un aborto.
rante una cita porque es inodoro y puede disolverse fcilm entc La principal molecula l:e(;tQr.l del LSD y otros alucingenos
en las bebidas. Se absorbe con rapidez despus de su ingestin es el receptor de S-HT 2A ' Ese receplor se acopla con las protenas
ya dosis de 10 a 20 mg/kg alcanza una concentracin plasm - G de tipo G y genera tri fosfato de inosilol (I p]). que causa libera-
tica mxima en 20 a 30 mino La vida media de elim inacin es cin de calc10 intracelular. Aunquc los aluci ngenos y el L."D en
de casi 30 min. particular se han propuesto para varias indicaciones teraputicas,
Aunque los receptores de GABAFI se expresan en todas las nunca se ha demostrado su eflcucia.
neu ro nas de VTA, las neuro nas GASA son mucho ms sensi-
bles al GHS que las neuronas de dopam ina. Esto se r-eOeja por
la EC5(I' q ue difiere por cas i un orden de magn itud e indica la FRMACOS QUE MEDIAN
diferencia de efi cacia de acoplamiento del rcceptor de CA BAs
y los co nduc tos de potas io enca rgados de la hiperpolari za- SUS EFECTOS A TRAVS
cin. Puesto que el C HB es un agonista dbil, slo las neuronas
GASA se inhiben a las co ncentraciones que suelen obtenerSe
DE RECEPTORES INOTRPICOS
con una dosis recreativa. Esa caracterstica puede subyacer a NICOTINA
los efectos de reforza miento de GHB y la base para la adiccin
al frma co. Co n dosis ms altas, sin embargo, el GHB tambin En terminos del nmero de indiyiduo~ afectados, la adiccin a la
hiperpolariza las neuronas de dopam ina y, en forma eventual nicotina rebasa todas las otras formas del fenmeno y afecta n ms
inhibe por completo la emisin de dopamina. Tal inhibicin de! 50% de los adultos en algunos pases. La exposicin a In ni-
de VT A es posible que impida su activacin por otros frma - cotina ocurre principalmente por el hbito de fumar, que cau-
cos adictivos, y tal vez explique por qu el CHB pudiese tener sa enfermedades vinculadas que terminan en muchas muertes
562 SECCI N V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
tvir"hl ~~. El uso crnico del tabaco masticado o rap (en polvo) BENZODIAZEPINAS
lamhln es nuictivo. 7
La Il icolina ~s un ~gon i s l a selecti\o del receplOr nicolnico de Las benzodiazepinas se prescriben a me nudo como ansiolilicos
;cdikolin<l (nA ChR) que por lo comn se activa por sta (cap. y medicamentos para conciliar el sueo. Conllevan un r iesgo
6). en bllse en el refnrzamielltQ cid u~seJllpeo cognitivo por moderado de abuso que se ha sopesado con sus efectos benefi -
In nicotina y el vInculo dI: la demoencia de Alzhci mer con una ciusos. Algunas personas abusan de las benzodiazepinas por sus
cnrenda de neuronas secretoras de ACh del mklco basal de efectos eufricos, pero la mayor parle de los abusos ocurre de
Mcym:rt. se c r~ que el nAChR tiene una part icipacin importan- m!mera concom ilante con el de otros f rmacos a fi n de atenuar
te en mudlOS proce~os cognitivos. El efecto gratilkante de la ni- la ansiedad durante la privacin de opioides.
t colina req uiere la participacin del VTA, donue se expresan los Los barbitricos, que precedieron a las benzodiazepinas
nAChR en las neuronas productoras de dopamina. Cuando la como los sedantes e hipnticos de abuso mas frecuente (despus
nicoti na excita neuronas de proyeccin, se libera dopamina en del etanol) hoy ra ra vez se prescriben a pacientes externos y, por
el ncleo auditivo y la corteza prefron tal, con Jo que se cumplen tanto, constituyen un problema menos comn por f rmacos de
los requerimientos de frmaco adictivo de 111 dopamina. En estu- prescripcin que en e! pasado. Sin embargo, las venias de estos
dios recientcs se identificaron conductos que contienen subuni- frmacos continan en las calles. El tratamienlo de la abstinen-
dades a . Pl en la VT A, como el nAChR, que son necesarins para cia y la adiccin de los barbitricos es similar al corres pondiente
los efectoS gnltifican tc; de la nicotina. Esta aseveracin SI' basa en con las benzodiazepinas.
la observacin de que los ratones con bloqueo gnico deficiente Au nque la dependencill de benzodiazepinas es muy frecu en-
PI
en la ,subwlidad pierdcn inters por la au toadministracin de te, son raros los casos que cumplen con los criterios diagnsticos
nicolino y qm' ell ellos lal conducta puede restablecerse a travs de adiccin. La privacin de las benzodiazepinas ocu rre en das
de unA transfecdn /11 vivo de lo subunidad P,l en neuronas de despus de interrumpir el medicamento y vara en funci n de la
VT A. Las pruebas elo:o;trofisiolgicas sugieren que los nAChR vida media de eliminacin. Los sntomas incluyen irritabilidad,
homnmrlcus. fOrllllldos de manera exclusiva por subunidndes imomllio, fOJl ofobia y fotofobia, depresin, calambres muscula-
<X 7' tambicn contrib uyen a los efcctus de refon,amiento de la ni- res e incluso convulsio nes. Por lo general esos sn tomas deae-
cotina. Esos re(;epLores se expresan p rincipalmenle en termi na- cen gradualmente en una a dos semanas.
le~ ~inpticas de pruyecciones aferentes excitadoras que se pro- Las benzod iaze pinas so n reg uladores positivos de recep-
yectan hacia las neurunas productoras de dopamina. Tambh~n tores GABA A con aumento de la conductancia y probabilidad
contribuyen a la liberacin de dopa mina evocada por la n icotina de aberlura de conduclos nicos. Los receptores GABA A son
y los camhios a largo plazo inducidos por los f rmacos relacio- estructuras pentamricas constituidas por subunidades 0., ~ Y
nados con adicciones (p. ej., potenciacin sinptica de impulsos 'Y (cap. 22). Los receptores GABA de neuronas productoras de
excitadores a largo plum). dopamina en el VTA carecen de la subunidad a] que suele es-
La abstinencia de nicoti na e.c; leve en comparacin con la de tar presente en las neuronas productoras de GABA. Asimismo,
opioides e implica irritabilidad y p roblema!> de sueo. Sin em- los recepto res GABA A se expresan con una concent racin mu-
bargo. la nicotina es uno de los f rmacos ms ad icli vos (riesgo cho mayor en las ne urona.~ internunciales, de manera que una
relativo = 4) Yson muy frecuentes las recadas despus del inten- d e~i nhibicin del sistema mesolmbico de dopamina pudiese
to de cese (Id hbito. explicar los efectos gratificantes de las benzodiazepi nas. Los re-
ceplores que contienen subunidades o.s parecen necesarios para
la tolerancia de los efectos sedantes de las benzodiazepinas y
Tratamiento los esludios en se res humanos vinculan a los receptores que
Los tratamimlos de la adiccin a la nicotina incluyen el alcaloide conlienen subunidades a 2'11 con la dependencia del alcohol (el
mismo cn formIs que son de absorcin ms lema }' varios otros receplor GARA" tambin es un sitio de accin del alcohol; vase
frmacos. Lu nicolina que se mastica, inhala o administra pur el siguiente prrafo). Considerados juntos, est surgiendo una
vla transclrmiCil puede sustituir a la conten ida en los cigarrillos, imagen que vincula a los recep tores GABA .... de una compo-
lo que as! hace ms lenla la farmacocintica y elimina las ml- sici n de i50form3 de suhunidad especifica con sus efectos te-
tiples complicaciones vinculada.c; con las sustancias txicas que raputicos y con la depende ncia y adiccin inducidas por la
se encuentran en el humo del tabaco. En fe(;ha reciente se han exposicin crnica.
caracterizado dos agonistas pllrcia!es de las suhunidades <X4~2
que contienen nAChR, el eX"tmcto vegetal citisina y su deri vado
sinttico, varenidino . Ambos actan ocupando los nAChR en ALCOHOL
neuronos productoras de dopamina del VT A, lo que impide osi
que la nicotina ejerza su accin. La varcniclina puede al terar la En muc hos pases occidentales casi toda la poblacin usa en for -
capacidad de conducci n de un automvil y se ha vinculado con ma regular el nlcohol (etanol, cap. 23). Si bien slo una minora
5e vuelve dependiente y adicta. el abuso es un problema de salud
Ideas suicidas. El antidepresivo bupropin cuenta con aproba-
pblica m uy grave porque muchas en fermedades se vinculan
cin para d tratam iento dd ct'se ele 1(1 nicotina. T iene eficacia
mnximli cuulIllo se combina con el tratamiento conductual. con el alcoholismo.
Muchos pllscs hall prohibido el tabaquismo en sitios pbli-
cos pllrll crl!nr amblenles libres del humo de los cigarrillos. ESi!
paso importa nte no slo disminuye e1 tabaquil>mu pasivo. sino
Farmacologa
tambin el riesgo de que los exfumadorcs se exponga n al hu mo, La farmacologa de! alcohol es comp leja y ningn receptor aisla-
que constituye u.na dave contextua! que ptlede desencadenar do media todos sus efectos. Por el contrario. el alcohol altera la
Hno rccaida. funcin de varios receptores y funciones celulares, incluidos los
CAf'fr uLO 32 Hrmnco~ de obuso 563
receptores GABA A , los conductos Kir3/GIRK, la recaptacin de de la funcin de la memoria y alteraciones visuales. A dosis altas
adenosina (a travs del transportador nudesido de equilibrio, se han comunicado resultados desagradables extracol"pl"COS y
ENTI), el receptor de glicina, el receptor de NMDA y el recep cerca de la muerte. Aunque la cetamina y la fencididina no cau-
tor de 5-HT y Todos, con excepcin de ENTI, son receptores san dependencia y adiccin (riesgo relativo = 1), la exposicin
ionotrpicos o conductos inicos. No se sabe cul de esos sitios crnica, en particular a PCP, puede llevar a una psi([}~i~ dura-
es la causa del aumento en la liberacin de dopamina desde el dera que simula mucho a la esquizofrenia y que tal vez persista
sistema de gratificacin mesolmbico. La inhibicin de ENT 1 tal despus de la exposicin al frmaco .
vez no sea motivo de [os efectos de gra tificacin (los ratones con
manipulacin de ENr l por bloqueo gnico beben ms alcohol d
~
que los del grupo testigo) pero parece involucrada en la depen- INHALANTES d
dencia de alcohol por acumulacin de adenosina, estimulacin
de los receptores de adenosina Al y produccin de una mayor El ab uso de inhalantes se define como exposic in recreativa a ~
seal de CREE.
La dependencia se hace aparente 6 a 12 h despus del cese de
[a ingestin cuantiosa de alcohol como sndrome de abstinencia,
vapores qumicos como los de n itratos, ceton as e hidrocarbu-
r os alifticos y aromticos. Esas sustancias estn presentes en
una variedad de productos caseros e industriales que se inhalan
-
/1
/1
-
que puede incluir temblores (sob re todo de [as manos, nusea por "aspiracin", "inl1ado" o bolseo". La aspiracin" se refiere
y vmito, sudacin excesiva, agitacin y ansiedad) . En algu- al ingreso a las vlas respiratorias desde un recipiente abierto; el
nos individuos esto se sigue por alucinaciones visuales, tctiles "inflado" a la humidificacin de un trapo con la sustanc iJ. voLitil
antes de inhalar sus vapores, y el "bolseo" a la respiracin dentro
y auditivas 12 a 24 h despus del cese de la ingestin. Pueden
manifestarse convulsiones generalizadas despus de 24 a 48 h. y fuera de una bolsa de plstico o ImpellJen,1 co!llu~ v'lpures. Es
Finalmente, 48 a 72 h despus del cese de la ingestin, se puede frecuente para los principiantes iniciar con aspiracin y avanzar I
hacer aparente un delirio por abstinencia de alcohol (delirium hasta infiado y bolseado conforme la adiccin se desarrolla. El I
tremerls) en el que la persona alucina, tiene desorientacin y
muestra datos de inestabilidad autonmica. El de/irium trcmcl1S
abuso de inhalantes es en particular prevalente en nii.os y adul -
tos jvenes. ,,
se vincula con una mortalidad de 5 a 15%. El mecanismo exacto de accin de casi todas las sustancias
voltiles sigue sin conocerse. Se ha demostrado la funcin alte-
rada de los receptores ionot rpicos y los conductos in i co~ el! I
Tratamiento el sistema nervioso central para unos cuantos. El xido nitro-
so, por ejemplo, se llne a receptores de NMDA y lu~ aditivos de
El tratamiento de la abstinencia del etanol es de sostn y depen- gasolinas aumentan la funcin de los receptores GABAA Casi
de de las benzodiazepinas, teniendo cuidado de usar los com- todos 1m inhalan tes producen euforia; se 11<1 demustradu mayur
puestos como el oxazepam y lorazepam, que no dependen del excitabilidad de VTA por el tolueno y puede subyacer l\ su riesgo
metabolismo heptico, como casi todas las dems benzodiaze- de adiccin. Otras sustancias como el nitrito de amilo {"pop-
pinas. En pacientes que no es confiable la vigilancia y la funcin pers") producen principalmente relajacin de msculo liso }'
heptica es adecuada, se prefiere una benzodiazepina de accin favorecen la ereccin pero no son adicUvos. Con la exposicin
ms prolongada, como el clorodiacepxido. crnica a los hidrocarburos aromticos (p. ej., benceno, tolueno)
Como en el tratami ento de todos los problemas de abuso cr-
nico de frmacos, se tiene mucha confianza en los abordajes psi-
se pueden observar efectos txicos en muchos rganos, inclui
das lesiones de la materia hlanca en el sistema nervioso central.
cosociales de la adiccin del alcohol. Esto tal vez es todava ms
importante para el paciente alcohlico por la presencia ubicua
El tratamiento de las sobredosis sigue siendo de sostn .
del alcohol en muchos contextos sociales.
El tratamiento farmacolgico de la adiccin del alcohol es li-
mitado, aunque se han utilizado varios compuestos con diferen- FRMACOS QUE SE UNEN
tes propsitos. El tratamiento se revisa en el captulo 23 .
A LOS TRANSPORTADORES ",.
,-
DE AMI NAS BIGENAS
CETAMINA y FENCICLlDINA (PCP)
La cetamina y la PCP se perfeccionaron corno anestsicos gene-
rales (cap. 25), pero slo la cetam ina se usa an para esa aplica-
cin. Ambos frmacos, junto con otros, hoy se clasifi can como
COCAINA
La prevalencia del abuso de la cocana ha aumentado mucho du-
rante el ltimo decenio y hoy representa un problema de salud
.'
,-
"
"drogas de club" y se venden bajo nombres como "polvo d pblica importante en todo el mundo. La sustancia es altamente
ngel", "cerdo" y "K especial". Deben sus efectos a su antago- adictiva (riesgo relativo'" 5) Ysu uso se vincula con varias com-
nismo no competitivo del receptor de NMDA dependiente del plicaciones.
uso. Los efectos de estas sustancias se hicieron aparentes cuando La cocana es Ull alca[oide que se encut!lllra t;! 1l [ a~ hojas ue
los pacientes sometidos a intervencin quirrgica mantleita- la planta Erythroxyloll com, un arbusto indgena nahual de l()~
ron sueos vvidos desagradables}' alucinaciones despus de la Andes. Durante ms de 100 alos se ha extrado y utilizado en
anestesia. La cetamina y PCP son polvos blancos cristalinos en la medicina clnica principalmente como nnestsico lOCAl y
sus formas puras, pero en las calles tambin se venden como para dilatar las pupilas en oftalmologfa. Sigmund Freud hizo
lquidos, cpsulas o pldoras, que pueden aspirarse, ingerirse, una proposicin famosa para el tratamiento de la depresin y la
inyectarse o fumarse. Los efectos psicodlicos duran casi 1 h Y dependencia de alcohol, pero la adiccin rpidamente dio tr-
tambin incluyen aumento de la presin arterial, modificacin mino a la idea. -
564 SECCIN V Finnacos que: actan en el sistema ne-rvioso centro l
Opioides
DA
I
DA
DA
FIGURA 32-4 Oesinhiblcln de las neuronas productoras de dopam ina (DA) en e l rea tegmentarla ventral (VTAI a travs de frmacos que
actan mediante recep tores ilcoplados a G1o Arriba: los opi oides se unen con los receptores 11 de oploldes (MOR) que en la VTA se localizan exclusi-
va mente en neuronas productoras de .leido y-aminobutrico (G ABA), Los MOR se expresan en la terminal presinptica de esas clulas y en el compar-
timiento soma todendrftlco de las c lulas p ost sinpticas. Cada co m partimiento t iene efectores distintivos (circulados). La i nhibicin mediada p or la
protena G~y de lo~ con ductos de calcio controla dos por voltaje (VGCC) constituye el principal ffi&anlsmo en la terminal presinptica. Por el contra-
rio. en las dendritas 105 MOR activan 10$ conductos de K. Parte media: el 9-tetrahidrocanablnol (THC) y otros C.lnabinoides actan principalmente
pOI inhibicin presinptica. PiUte b ljl: el cido y-hidroxibutrico (GHB) se une con 105 receptores GABAa que se localizan en ambos tipos celulares.
Sin embargo, las neuronas productoras de GABA no son ms sensibles al GHB que las neuronas productoras de DA, lo que lleva a la desinhibid6n
ante hu concentraciones por lo general obtenidas l:on el uso recreaTivo. CB I R. receptores de canablnoides.
El clorhidrato de meni nn es u na sal hidrosoluble que se pue- qU!!O del transportado r de noradrenalina (NET, /lorepillepltri-
de inyectar o absorbtr en cualquier membrana mucosa (p. ej., /le tran sporter) y ca usa aumento agudo de la presin arterial,
;\ tl' i\V ~~ <Jo: la oupiL'win llual). Cua ndo se calienta en unn so- taquicardia y, a men udo, arritm ias ven triculares. Los usuarios
lucin alcalina M! lransforma ell la base libre "cocana crack", }' por lo general pierden el apetito, son hipcractivos y duermen
puooe fumarse; cuando se inhala se absorbt! con rapidez en los poco. La exposicin a la cocana aumenta el riesgo de hemorra-
pulmones y penetra al cerebro produciendo un Km p lllso ~ casi gia ntracranea!. apopleja isqumica, infarto del miocardio }'
inslantneo. convulsiones. L1 sobredosis de cocaina puede llevar a hiperter-
Rn el sistema nervioso perifrico la cocana inhibe los con- m ia, coma y la muerte.
d uctos de sod io con lrolados pnr voltaj!!, y d e esta manera blo- Los individuos susceptibles pueden volverse de pendientes
qu<;, a el ini..:io}' la ..:ond ucdn d e los potenciales de accin (cap. y adictos desp us de slo unas cuantas exposiciones a la coca
26). Ese efecto, sin emha rgo, no pan'ce causa de la gm tiHcacin na. Si bi en se informa de un sndrome de abstinencia, no es tan
aguda o de 1m efectos aditivos, En el sistema nervioso central fuerte como el observado con opioides. Puede ocurrir tolerancia
la cnca n a impide la captacin de dopamina, noradrenalina y pero en algunos usua rios se observa tolerancia invertida, esto es,
sewtoninfl por sus l ransporlado r e~ re~p ect i vns . Se ha sealado se tornan sensibles a pequeas dosis de cocana. Esa sensibiliza
al bloqueo del transportado r de dopamina (DAT, dupamirze ci n conductual e~ en parte dependiente del contexto. El deseo
rrr'lll$porrer) por aumen to en la concentracin de dopaminn compulsivo es muy fuerte y subyace a la tendencia a la adiccin
en el ncleo audilivo den Lro de los efeclos de grati fi cacin de de la cocana. A la fecha no se dispone de un antagonista espe-
la cocana (figs. 32-4 y 3'2-5). De hecho, esos efectos se abolen cfi co }' el tratamiento de la in toxicaci n sigue siendo de sostn.
en ratones con un DA T insensible a la cocana. L1 act ivacin El perfeccionamiento de un trdlamiento farmacolgico para la
dI.'! si!>tcm3 ncrviu!>o simpMico es resultado sobre todo del blo- adiccin a la cocana es prioridad mxima.
CAPITULO 32 F~rrn 3.;o~.fe II.hu$O 565
Cocalna Anfetamina
'\
Cocarna Amph
/
.. ---
FIGURA 32 - 5 Mecanismo de accin de la coca ina y las anfetaminas sobre la termina l sinptica de neurMas productoras de dopa mina (DA).
Izquierda: la cocana inhibe el transportador de dopamina lOAD con disminucin de la depuracin de DA de la compuerta sintiptica y causa un
aumento de la concen tracin extracelular de DA. Derecha: puesto que la anfetamina IAmph) es un sustrllto del DAT, Inhibe competltlvamente el
tra nsporte de DA. Adems, una vez en la clula, fa anfetamina interfiere con el transportc'ldor de monoamlnas vesicular (VMAT) e Impide el llenado
de las veslculas sinpticas. Como consecuencia, las vesiculas se vacfa n y el DNA citopltism lco aumenta, fo que lIev.l iI un;, ill vt!l sin de la direcci n de
DAT con aumento importante de la liberacin no vesicular de DA e increm en to adicional de la concentracin extracelulal lIe DA.
A ~cmcj!ln7!l de LH anfctarnino\s, la MDMA cau~a liberacin plicaciones incluyen el sndrome de serotonina (cambios del
de aminus higenus por reversin de la accin de sus trans- estado mcntal, hiperactividad autonmica y anomallas neu-
portadore$ respedivos. Tiem: una afinidad preferencial por el rOffil1sculares, vase captulo 16) y convulsiones. Despus de
trl1Mpnrtlldnr di' .'"f{)tonina (SERT, 5/'rotcmitl transponer) y, notas precautorias acerca de los peligros de la MDMA, algunos
por tulllo, aumenta con intcn~idad mxima la concentracin usuarios han intentado compensar la hipertermia por la inges-
exlracelLllar de la misma. Esa liberacin es tan importante que tin de cantidades excesivas de agua, que producen intoxica-
(tisina: anlogo natural de vareni,Nna (extrado de /05 flores de especies de/gnero Labuf(]um)
BENZODIAZEPINAS
Oxazepam, Reguladores positivos de Aumentan la transmi,in Oclirium tremens Vidn media de 4-15 h - In
otros GASA. aumentan la frecuenci.'l
d e abertura de los conductos
sin<iptica GA8Argca, atena
los sntomas de abstinerlcia
farmacocintica no ~e ~fecta
por I~ dismin\.lcin de l. funcin
(temblor, alucinaciones, ansiedad) heptica
en alcohlicos previene 13$
convulsiones por privacin
N-METll-D-ASPARTATO INMDA)
Acamprosato Antagonist a del receptores de Puede interferir con form~s Tratamiento del Reacc ior"les alr9ic~s, arritmiM
glutama to NMDA de p lasticidlld sinptica que lIlcoholismo y presin arTerial alTa o baja,
dependen de receptores de NMOA eficaz 5610 en (efaleil, insomnio e impotencia
combinacin con el alucinacior"les, en particular en
a~esoramjento pllcientes ao sos
CA P I T U LO
Agentes utilizados
en las anemias;
factores de crecimiento
hematopoyticos
Susan B. Masters, PhD
CASO CLINICO
U na mujer de 65 ailOS de edad con antecedente prolongado de a 13.8 gllOO mI en mujeres lIo~n~) U!l volume!l eritrocllicl!
diabe tes mellitus tipo 2 mal controlada, acude con entumeci- medio (MCV) de 113 fL (normal 84 a 99 fL) Y una concen -
miento creciente y parestesias de extremidades, debilidad ge- tracin de hemoglobi na corpu!lCular media (MCHC) de 34%
neralizada, glositis y malestar gastrointestinal. L.'l exploracin (normal, 31 a 36%), as ;;omo ;;OIK~J1lradon('~ bajas de reti.:u-
{isiea revela un aspecto de fragilidad, palidez y disminucin locitos. Las pntebns de Inbor:ltorio ndici)nale~ revelan un"
de la percepcin de vibraciones, decremento de los reflejos concentracin nor mal de foJato srko y una de vitaminl'! 13 12
raqudeos y signo de Babinski positivo. La exploracin de la (cobalamin a) de 98 pg/ml (noTmI! 1 250- ! 100 pgJml). Los re
cavidad bucal revela glositis de H unte r, donde la lengua liene suHado.s de una prueba de Schillillg indican el diagnstico
color rojo intenso, es anormalmente lisa y brillante por atro- de anem ia pcrnicio.'uL Una vez que se ItlentitlccJ ulla anllmia
fia de las papilas. Las pruebas de labo ratorio revelan anemia megaloblstica, por qu ~s importante determinar ll! concen-
l1lacrodtica con hase en UI1 hematcrito de 30% (normal, 37 a tracin srica de cido flico y cohalu m ina? Convien~ tratar
48% en mujeres), hemoglobina de 9.4 gllOO mi (normal, 11. 7 a esta pacien te con vitamina B l2 orill o pnrenteral?
La hcmatopoyesis, produccin de eritrocitos, plaquetas y leucoci- neas funcionales . La anemia, una deficiencia de la capaddad
tos circ ulantes a partir de clulas progenitoras indiferenciadas de aca rrear oxgeno de los eritrocitos, es la ms frecuent e, CO II
es un proceso notorio que a porta mas de 200 000 millones de va rias formas fciles de tratar. La drcpanocitosis, un trastorno
clulas sanguneas nuevas al da en la persona normal y concen- resultante de la alteracin genHica en la molcula de la hemo
tracio nes todava mayores en personas con trastornos que cau- globina, es frCCllente pero no fcil de tratar; M~ revisa ell el re-
san prdida o destruccin de las clulas sangun eas. La hematCI- cuadro: Drepallocitosis e hid roxiurea. La trombQcitopcnia y In
poyesis reside principalmente en la medula sea de los adulto's y m:ulropenia no son raras y algunas de sus formas son suscepti -
requiere el aporte constante de tres nutrientes esenciales: hierro, bles de tratamiento farmacolgiCO. Rn este capitulo se wll ~ idc l'U
\'itamina B IZ y cido flico, as como la presencia de fact()res primero el tra tamiento de la anemia por ddici~llc:ia de hierro,
de crccimjento hemat()p()yticos, protenas que regulan la pro- vitamina BI O cido Clico, y despues se procede revis\[ c1l1S0
liferacin y d iferenciacin de las clulas sangumeas. Los aportes mdico de los factores de credmienro hemawpoyctko8 para
inadecuados de cualquiera de los nutrientes esenciales o de los combiltir la anem ia, trombocitopenia y neutroptllia, asi como
factores de crecim iento causan deficiencia de las clulas sangu- n:~paldar el traspla nte de CdlllaS proge nitora,~_
570 SECCiN VI Fr macos utilizados para tralar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gOla
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FIGURA 33 - 1 Absorcin, tra nsport e y almacenamiento de hierro. Las clulas del epitelio intestinal absorben activamente el hien o inorgnico
y aquel en t"lgrupo hem IH). El hierro ferroso que se absorbe o libera del grupo hem absorbido en el intestino (1) se transporta en forma activa a la
slIngre o se combina con apoferritlna (AF) y se almacena como ferritina (F). En 1<1 sang re, el hierro es tra nsportado por la transferrina (Tf) hacia los
preCUrsores de la ~rie eritroide en la medul<l sea para la sntesis de hemoglobina (Hb) (2) o a los hepatocitos para su almacenamiento como ferritina
(3). Los complejos tr<lnsfen inahierro se unell a lus receptores de trallsferrina (Tffl ) en los precursores de la serie eritroide y 105 hepatocitos, y se in-
tllJducell la clula. Despus de !iberal el hierro. el complejo Tffl-Tf se recicla a la membrana plasmtica y se libera n. Los macrfagos que fagocitan
eritrocitos (RBO ~ne:;cen te:; capturan el hierro de Id hemoglobina de stos y!o e;o;.port,m o almacenan como ferritina (4). Los hepatocitos usan va rios
rnli!tanismos para t aptar el hierro y almacenarlo como ferritina. DMT I , transportador de metale s d ivalentl!'s; FP, ferroportina; FR, reductasa de hierro;
HCP1. protena 1 rrM sportlldora del hem. Vase el texto.
CAPiTULO 33 Agentes utilizados en las an{'mills; fOClores de crecimimto hematopoyt tlcos 57 1
CUADRO 33-1 Distribucin del hierro totales son altas y las necesidades del met rLl son bajas, el hierro
en adultos normales' recin flb sorbido ~e dirige hacia la fcrriti"" {'n las clulllS de la
mucosa intestinal. Cuando las reservas de hierro son ba,jas O
Contltnido d. hl.rro (mg) sus necesidades altas, el metol recin absorbido se transporta
de inmediato de lus clu lllS de la mucosa a la medula seo poro.
Varan., Mu/ere5
respaldar la produccin de hemoglobin a.
Hemoglobina 3050 1700
B. Transporte
Mioglobina <30 300
El hierro se tramporta en el plasma unido la tr.lIl~ft'rci.na, \.1Ill\
Enlimas 10 8 globulina ~ que se une de manera especfica a dos molculas de
Transporte (transferrinal 8 , su forma frrica (fig. 33- 1). El complejo trn nsferrino hierro Imtra
a las cdulas eritroides en maduracin por un mecanismo espe-
cfi co de receptor. Los receptores de transferrina, glucuprotelnns
Almacenaje (ferritina 750 300
Y otras formas) integrales de la membrana presentes en gr.l1l nmero en las c-
lu las de la serie tritroide en pruliferacin, se unen al complejo
Total
" ... 2314 transferrina-hierro y lo introducen a la clula por el proceso de
'las cifras se basan en datos de ~arlas fuentes y supo",n un h.ombre rIOrm~1 de 80 kg endncitosis mediada por un receptor_ En los endnsllmas, el hie-
con una cifra de hemoglob"6 de 16g1100ml ydonde la mujer no rmal pe5a SS k9 y tiene rro frrico se lib{'ra, se reduce ti su forma ferrosa y es transporta-
una hemoglobina de 14 fl00 mI. do por va del DMT I al inte rior de la ctlulll, donde se dirige a las
Adaptado con autorluocl6n de Brown ES:: lron ~lency anemIa. En: Wing.arden JB, sntesis de hemoglobina o se allllUcena como fe rritina. El comple-
Smith lH ledaorsl_Cet:UTe:<t/looA ofMedicine, 16th tod. s..urlderl, 1982. jo de trnnsferrina-receptor se recicla a la membrana plasmtica,
donde la transferrina se disocia y regrc!i3 al plasma. Ese proceso
provee un mecanismo eficaz para aportar el hierro reque rido por
es necesario, tambin se abso rbe en segmentos ms d istalcs del
los eritmcitos en desarrollo.
intestino delgado. Su absorcin aumenfa en respuesta a las bajas
La mayor eritropoycs~ M~ vincula (;Oll un i\l,ml.cnto en el n -
reservas del metal o su mayor necesidad. La absorcin total de
mero de receptores de transferrina en ins clulas eritroidcs en
hierro aumenta I a 2 mg/da en mujeres que menstra n y puede
desarrollo. El agotamienlo de las reservas de hierro y la Ilnemia
ser tan alta como de 3 a 4 mg/da en embarazadas.
po r deficiencia del mismo se vin culan en una mayor concentra-
El hierro est disponible en una amplia variedad de ali-
ron de ferTirina sriCIl.
mentos, pero en especial es ab undante en la carne_ El hierro
en las p roteinas de la carne puede absorberse de manera eficaz
C. Alma cenamiento
porque el hierro en la hemoglobina y la mioglobina se puede
captar ntegro sin tener que disociarse primero hasta hierro Adems del almacenaje del hierro en la mucosa Il(estina!, tam-
elemental (fig. 33-1). El hierro en otros alimentos. en especial bin se conserva princi palmente como ftrritina en 1m macr -
vegetales y granos, a menudo esta fuertemente unido a com- fa gos dd hgado, hazo y hueso, y en las clulas dd part_n qllima
puestos orgnicos y tiene mucha menor disponibilidad para su heptico (fig. 33-1). La sntesis de apufcrriLina es n:g~ada por
absorcin. El hierro no hcm en los alimentos y aquel en sales \a.s concentraciones de h ierro libre_ Cuan<lo estas ltimas son
y complejos inorgnicos requiere someterse a reduccin por bajas, la sinlesis de ilpoferritina se inhibt y el equil ibrio de unin
la accin de una red uctasa de hierro que 10 cambia a la forma de hierro se dirige hncia la tral1srerrina. Cuando las concentra-
ferrosa (FeH ) antes de que pueda absorberse por las celllla:; de ciones de hierro libre son alta~ se produce Ills apoferritina p~rn
la mucosa in testinal. secucstrar una mayor cantidad del metnl y proteger a los rga -
El hierro atraviesa la membrana de la mucosa intestinal nos de los efectos l .... icos dd exceso de hierro lihre.
por dos mecanismos: transporte activo de la forma ferrosa y La ferrhlna es detectable en suero; COI"O C3ta prOldna ~c en
absorcin de aquel en complejo con el grupo hem (fig. 33- 1). cuentra en equilihrio con la almacenada en tej idos rctkuine n -
El transportador de metales divalentes, DMTI, transpo rta en dotdiales, se puede utilizar su concentracin para cakulnr lAS
forma eficaz el hierro ferroso a travs de la membrana luminal reservas corpurales totales de hierro.
de los enterocilOs intesti nales. La tasa de captacin del metal
se regula por las reservas dd mismo en clulas de la mllcosa, D. Eliminacin
de manera que se incremen ta el transporte de ste cuando las No hay mecnnismn para la excrecin de hierro . Se pierden
reservas son bajas. jllnlo con el hierro obtenido a partir 'del pequeas cantidades en la; heces por ~xfoliacin de lu dlnlflS
hem absorbido, el metal recientemente captado puede trans- de la mucosa intestinal y ~ emi n.m ca ntidad (~ min imas en
portarse en forma activa hacia la sangre a travs de la mem- la bilis, orina 'f sudor. Esa..~ prdIdas wntribuyen a no tmis d e
brana basolateral por la accin de un transporlador conocido l mg dI: hieno por da_ Debido fI que la capacidad del cuerpo
como ferroportilla y oxidado hasla hierro f rrico (Fc-' '') por para excretar el hierro es limitada, la regulacin del equilibrio
una oxidasa. El exceso de hierro se puede almacenar en clulas del metal se debe lograr por Cl\ mbios de Sil absorcin intestinal
del epiteli o intestinal como ferritina , un complejo hidrosoluble y almacenamiento en n:spucsta a las necesidades corporales .
constituido por un ncleo de hidrxido frri co cubierto por Como se seala ms adelante, la modificacin d e la regulacin
una p rotena de alm acenamiento especializada llamada apo- de la absorcin del h ierro produce alteraciones patolgicas
ferritina . En general, cuando las reservas de hierro corporales graves.
572 SECCIN VI Frmacos llti];1.a d o~ para tratar !o!oferme<lado:s hematolgicas, inflamacin y gota
si bien esta ltim a se usa ms a menudo. La administraci6n cualquiera de los preparados co rnnrnente disponibles de hierro
intravenosa evita el dolor local y la lincin de los tejidos que oral pueden ser letales en nios >e(lue i'i o~. Debe advertirse ,1los
suele ocurrir con la via muscular, y permi te el aporte de la dosis pacientes adultos que toman prepaTlulos de hierro oral que al
completa de hierro necesaria para corregir la deficiencia en una macenen los comprimidos en recipien tes a prueba de nios nlera
sola ocasin . Los efectos adversos del hierro dextrano inclu de su alcance. Los nios con intoxicacin por hierro oral experi-
yen cefalea, mareo, fieb re, ataxia, nusea y v mito, dolor do r mentan gastroenteritis necrosante con v mito, do lor ahdn rninul I
sal. rubor, urticaria, bro ncoespasmo y, rara vez, anafilaxia y la y diarrea sanguinolenta, seguidas por choque, letargo )' disnen. I
muerte. Debido al riesgo de una rellcci6n de hipersensibilidad, A menudo se observa mejora subsiguiente, pero esto pudiese
siempre debe administrarse una pequea dosis de prueba antes ser seguido de acidosis metablica grave, coma y la muerte. Es
de aplicarlo por completo por va intT"dmuscula r o intraveno - necesario el tratamiento inmed iato. Debe renli'l.arse irrigacin
sa. Los pacientes con antecedentes slidos de alergia y aque- intestinal total (cap. 58) para eliminar las pildoras que a n no
llos que antes recibiero n hierro dextrano parenteral tienen ms se abso rben. La deferoxamina, un compuesto potente de que-
probabilidad de presentar reacciones de hipersensibilidad des- lacin del hierro, puede admi nistrarse en forma slstmlca pum
pus del tratamiento con este preparado. Las f6rmulas de hie- unirse al hi erro que ya ha sido absorbido o para promover su
rro dextrano utilizadas en la clnica se distinguen por su peso excrecin en la ol'i na y las heces. El carb6n activado, un adsor
molecular elevado o bajo. Los dato s cl nicos, principalmente bente muy efi caz de casi ladas las to xinas, no se une al hierro y,
de observacin, ind ican que el riesgo de anaftlaxia se vincula de por tanto, es inefi caz. Tambin debe proveerse tratamiento de
manera importante con las frmulas de hierro dextrano de peso sostn apropiado de la hemormgia gastroillleslinal. la acidosis
molecular alto. metablica y el choque.
Los complejos de gluconato frrico stdico y sacarosa-hie-
rro so n alternativas del hierro parenteral. Estos agentes se puc- B. Toxiddad (rnl(a por hierro
den administrar s6lo porv!a intravenosa. Al parecer, tienen me-
nos probabilidad que el hierro dextrano de allo peso molecular La toxicidad crnicu por hierro (sohre<:arga), tambien conoci
de causar reacciones de hipersensibilidad. da corno hemocromatosis, se presenta cuando se de posi11l u n
En pacientes que se tratan en fo rma crnica con hierro pa exceso de ste en el corazcn, h gado, pncreas y otros rganos.
renteral es importante vigilar las concentrac iones de reserva Puede causar insufiCiencia de rgr. nos y lo muerte. Por 10 gene-
del metal a fin de evitar la toxicidad grave vinculada co n su ral se presenta en pacientes con ho:mocromatosis hereditaria,
sobrecarga. A diferencia del tratamiento con hierro oral, qu e un trastorno caracteri zado por nbso rcin excesiVll de hio:rro y
est sujeto al mecan ismo reg ulador provisto por el sistema de en pacientes que reciben muchas trunsfuHiones de eritrocitus
captacin intestinal, la administracin parenteral que evita ese sis- du rante un periodo prolongado (p. ej., aquellos con rnluscmia
tema regulador puede aportar ms hierro que el que p uede mayor).
almacenarse con seguridad. Es posible calcular las reservas La sobrcco rga crnica de hierro en aus~ ncia d~ anemia se tra-
de hierro con base en la concentracin serica d e fe rritina y ta de la ma nera miseficaz por flebotom la intermiten te. Se puede
la sa turacin de transferr ina, que es la razn de la concentra- retirar una un idad de .~a ngre cada semana o ha~la que so: eli
ci6n de hierro srico total con respecto a la capacidad total de mine el exceso de hierro. El tmtnmlcnto de que!acin de hierru
uni n de hierro (TIBC). : con uso de deferoxamina pnrentern l es mucho menos eficllz, as!
como ms complejo, caro y peligroso, pero pudiese ser In nica
opcin anle una sobrecarga del hierro que no pue{le tra tan,e por
flebotomia, como cxurre en pacientes con talasemia moyor.
Toxicidad clnica El queJante de hierro oral defernslrox ticne aprobacin para
el tratamiento de la sobrecarga de hierro, parece ~e r tan efical
A. Toxicidad aguda por hierro como la deferoxamina para di~minlllr In concent racin de hie-
Los nios pequeos que de manera accidental ingieren compri- rro en el hgado y es mucho m ~ conveniente. Sin embargo,
midos del metal presentan toxicidad aguda por hierro en forma no se ha aclarado an si el defcfilsirox es tan eficaz como la
casi exclusiva. Aunque los adultos pueden tolerar grandes dosis deferoxamina pa ra proteger al corazn de una sobrecarga d o::
sin consecuencias graves, tan poco como 10 comprimidos de hierro.
574 SECCiN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hcrnatoJgicas, inflamacin y gota
absorcin. La vitamin:l Sl2 en cantidades fis iolgicas se absorbe A. Transferencia de metilos
s610 despus de que forma un complejo co n el factor int rnseco,
u na glucoprotcna secretada por las clulas parietales de la muo N ' m,@",.h ld rofol.~ \"mh.rofo"~
cosa g;strica. El factor intrnseco se combina con la vitamina
Bu que se libera de las fuentes de la dieta en el estmago yel
Cobalamina Metilcobalamina
duodeno, y despus el complejo factor inlrnseco vitamina En se
~
a b.~orbe en el !leoll d istal por el sistema de tra nsporte all:lmen-
te selectivo mediado por receptores. La defi ciencia de vitami-
na D l~ en seres humanus resulta con mxima frecuenci a de una ""'00'" omoc;,,,oo
absorcin deficiente de la mi~ma por falta de factor intrnseco,
prdida o fun cin deficiente del mecan ismo (le absorcin espe' 8. lsomertzaciOO de L-melilmalooil-GoA
cifIco en el i1eon di,~ta1. La deficie ncia nutricional es rara, pero
se obse1"Vll en vegetarianos estrictos despus de m uchos aos sin mutase d8
ingtrir carnc, hm'vos o productos lcttos. l.Metilmlllonll.CoA metilmaJonil.(;oA Succinil.CoA
I ,f! vilamina 8 12 , una vez que s(.' absorbe, se transporta a las di-
Dosoxiadenosilcobalamina
verSAS cclulas del cuerpo unida a una fam ilia de glucoprotenas
especializadns, tm n!>Cobalaminas 1. 11 YIlI. El exceso de vitamina FIGURA 33-2 ReaccIones enzimticas que utilizan la vita mina B'T
[J1 1 s>t transporta hadn el hgado para su almacenamiento. Vase el texto para los detalles.
CAPfTULO 33 Agen tes utilizados en las anemias; factores de cr~, i!lli~illo hC'lllatopoytticos 575
Purina5
!
_ - --
l
I
N,5,N o-Melilenetetrahidrofolato
dUMP
2
Sinteta sa de fimidilafo
dTMP
Glicina
Serina
:=> Trnn""d""'memasa da .,'na
srntesls do DNA
Tetrahidrofolato Dlhldrofolalo
Reduct858 de folato
e X
3"'-edVctas8 de lo/aro
N 5-Meli11elrahidrofolalo
Cobalamina Mellonlnu
..
complementos de vitamina B12 , que disminuyen la homocis- con lcucnpenia leve a moderada, trombocitope!1ia (o ambas) y
lena srica. una mdula sea h ipercdularcaraclerstica,con acumulacin de
La otra reaccin que requiere vitamina B I2 es la isomeriza- clulas megaloblsticas de la serie eritroide y otras precursoras.
cin de metilmalonil-CoA a succinil-CoA por In enzimn mutasa El slndrome neurolgico vinculado con defidendn de vllamna
de metilmalonil-CoA (fig. 33-28). Cuando hay deficiencia de Bu suele iniciar con parestesias de nervios perifricos y debili -
vitamina BI2 no puede ocurri r esa conversin y se acwn ulun el dad, con avance a espaslicidad, ataxia y otras d isfunciones del
sustralO, metilmalon il-CoA, as como el cido melilmalnko. sistema nervioso c~ntrnl. Lo, cnrrl.'ccion de In defidtmda dI: vita-
Las concentraciones sricas y urinarias de cido metilmal nico mina B12 detiene el avance de In en fermedad neurolgica, pero es
incrementadns respaldan el diagnstico de deficiencia de vita- posible que no revierta pu r completo los snLomas nettrol6giCO~
mina BI2 (cuadro 33-2). Antes, se pensaba que la acumulacin que han estado presentes dura nt~ varios meses. Si bien la mayo-
anormal de metilmalonil-CoA causaba las man ifes taciones nell- rla de pacienLes con anom:LIias neurolgicas cat1S'jd8~ por den
ro!gicas de la deficiencia de vitamina Bu. Sin embargo, pruebas ciencia de vitamina 13 12 presenta anemia megaloblstlcll cuando
ms recientes sealan, en su lugar, la interrupcin de la vfa de se atitnde por primera vez, slo algunos t1cnen pocas anomalas
sntesis de la metionina como causa de los problemas neurolgi- hematolgicas, si acaw.
coso Cualquiera que sea la explicacin bioqumica del dao neu - Una vez que se hace el dlagnsticn de anemia megaJoblsti-
rolgico, el punlo importante es que la administracin de cido ca, se establece si la causa es defi ciencia de vitam ina BI1 u cido
fli co en el contexto de deficiencia de vitamina Bll no eviLa las flico (otras causas son muy raras), In que suele lograr~t por
manifestaciones /leuro/gieas, aunque corrige la ilnemia en gran determinacin de las concenrmdones sricas de las vitamina$.
medida. La prueba de Schi1ling. por la que se determina la absurci n y
excrecin urinarias de la vltum ina Hu con marca radi"cliv-<l, se
puede usar para definir el mecnnismn de la absorcin Jdlciente
Farmacologa clnca dt la vitamina Bn cuando se cncuentm que sta C~ la causa de la
La \1.tamina BI2 se usa para tralarsu deficiencia o evitarla. La ma- anemia megaloblslica.
nifestacin clnica ms caracterstica de vitamina BI2 es la anemia Las causas ms frecuentes de deficiencia de vitamina 8 12 son
megaloblstica, macroctica (cuadro 33-2), a menudo vinculada anemia perniciosa, gastrectoma parcial o total y trastornos que
576 SECCi N VI P;\rmacos utiliz.ados para tratar enfermedades hematolgicas, infl amacin y gota
afectan al leon distal, como el sndrome de absorcin deficien - de cido flico . Las consecuencias de la deficiencia de folato van
te, enfermedad inflamatoria intestinal o reseccin del intestino ms all del problema de la anemia, porque se ha seii.alado aJ
delgado. trastorno como causa de malformaciones congn itas del recien
La a nemia perniciosa es causa de la secrec in defectuosa del nacido y puede participar en las enfermedades vasculares (vase
faclor intrnseco por las clulas de la mucosa gstrica. Los pa- el recuadro: Complementos de cido flico: un dilema de salud
cientes con anemia perniciosa tienen atrofia gslrica y no secre- pblica).
tan factor intrnseco (as como cido clorhdrico). La prueba de
Schilling muestra disminucin de la absorcin de vitamina BI2
con marca radiactiva, que se corrige cuando se admin istra factor Aspectos qumicos
intrnseco con B I2 radiactiva, porque la vitam ina puede absorber-
se en forma nonnal.
El cido flico (cido pteroilglutmico) est constituido por un
heterocido (pteridi na) y los cidos p -aminobenzoico y glutmi.
Tambin ocurre defi ciencia de vitam ina BI2 cua ndo la regin
ca (fig. 33-4). Se pueden unir cantidades variables de partculas
del leon distal que absorbe el complejo vitamina Bn-factor in-
de cido glutmico a la porcin pteroilo de la molcula y formar
trnseco est daada, como cuando el leon es afe<:tado por la
monoglutamatos, triglutamatos ypoliglutamatos. El cido flico
enfermedad inflamatoria intestinal u objeto de reseccin quirr-
puede ser objeto de reduccin, catalizada por la enzima reduc-
gica. En tales circunstancias la vitamina BI2 con marca radiactiva
tasa de dihid rofolato ("reductasa de fola to~) para producir cido
no se absorbe en la prueba de Schilling, incluso cuando se agrega
dih idrof lico (fig. 33-3, seccin 3). El tetrahidrofolato pued~
factor intrnseco. O tras causas raras de deficiencia de vitamina
tra nsformarse despus en cofactores de fola to que poseen una
B Il incluyen sobreproliferacin bacteriana en el in testino delga-
unidad de carbono un ida aJ nitrgeno 5, al nitrgeno 10, o amo
do, pancreatitis crnica y tiroidopata. Se han encontrado casos
bos (fig. 33-3). Los cofactores de folato son interconvertibles por
raros de deficiencia de vitamina B12 en nios, secundaria a la
diversas reacciones enzimticas y sirven a la fu ncin bioqumica
deflciencia congnita del factor intrnseco o defectos de los si-
importante de la donacin de unidades de un carbono en diver-
tios receptores del complejo vitamina Bu-fuctor intrnseco en
sos mbitos de oxidacin. En la mayor parte de ellos se regenef1l
el leon distal.
el letrahidrofolato y se encuentra nuevamente dispo nible paf1l
Cusi lodos los casos de deficiencia de vitamina BIl so n pro -
su reutilizaci n.
ducto d, absorcin del1dente de la misma; por ta nto, se requie-
rcn inyecciones parcnlerales de sta para su tratamiento. En
p~ckllles con enfermedadc~ potencialmente reversibles deh!!
tratarse la causa ,~ubyacen te despus del tratarni!!nlo inicial con
Farmacoclntlca
vilamina 13 12 parenteral. La mayora, sin embargo, no tiene sn La dieta promedio en Estados Unidos contiene 500 a 700 J..Ig de-
d romes de deficiencia curables y requiere tratamiento de toda la (ola tos al dla, 50 a 200 J.1g de los cuales se absorben, de pendien-
vida COII vitamina B 12 do de las necesidades metablicas. Las embarazadas puedtn
Se d ispone de vitamina I\ ~ para inyeccin parenteral como absorber hasta 300 a 400 J..Ig de cido f lico al da. Hay form iti
cianocobalamina O hidroxocobalamina. Se prefiere esta ltima diversas de cido flico presentes en una amplia variedad de-
porr.lue tiene una may0r afI nidad a las protenas y, po r tanto, se tejidos vegetales y animales; las fuenles ms ricas son levadu-
lllllnlk'llI': ms tiempo en circulacin. El tr<lt<lmiento inicial es ras, hgado, rin y vegetales verdes. Normalmen te se almace-
de 100 ti. 1 000 .tg de vitamina BC! intramuscular al da o cada nan 5 a 20 mg de folatos en el hgado y otros tejidos; estos sr:
t~n:: er d ia dura nte una a dos semanas para reponer las reservas
excretan en la orina y heces y tambin se destruyen por catabo-
corporales. El mantenimiento consta de 10011 I 000 J.Lg intramus- lismo, de manera que las concentraciones sricas d ism inuytD
culares cada mes durante loda la vida. Si se encuentran anoma - en unos cuantos d fas, cuando am inora la ingestin. Debido a
H3 .~ neurologicas, conviene aplicar inyecciones de tratamiento
que las reservas corporales de fola lo son relativamente bajas ...
de mantenimiento cada una a dos semanas dunLl1le seis meses lll s necesidades diarias son altas, puede observarse defi ciencia
ulll~'s dI;! cambiar a las inyecciones mensual es. Las combi nacio-
de cido flico y anemia megaloblstica uno a seis meses des-
nes de vitam in a Hl 2-factor intrnseco y los extractos de hgado
pus de que se inter rumpe la ingestin de cido flico, depen-
no deben utilizarse para tratar la deficiencia de vitamina B11 ; sin
diendo del estado nutricional del paciente y la veloc idad de uso
embargo, las dosis orales de I 000 J.1 g de sta al d a suelen ser
del fola to.
sul1cientes para tratar a pacientes con anemia perniciosa que re-
El cido flico sin alteracin se absorbe Tpida y completa-
hsan inyectarse o nu pueden tolerar esa va de administracin.
mente en el yeyuno proximal. ls folatos de la dieta constan de
Despus de que la anemia pern iciosa se encuentm en remisi n,
modo principal de las form as poliglutamato de 1\/S-metiltetraru-
a continuacin del tratamiento con vitamina B,! parenteral, Se
drofolato. Antes de su absorcin, todas las molculas de gluta-
puc(le udministrar esta ltima por va intranasal como nebuli-
milo de los poliglutamatos, excepto una, debe n hidrolizarse por
'r udo o gel.
la enzima transferasa de glutamilu n -I (~co nj ugasa") dentro id;
borde en cepillo de la m ucosa intestinaL El monoglutamato f.,~
metiltetrahidrofolato se transporta desp us a la corriente san-
CIDO FLlCO
guinea por los mecanismos acth;o y pasivo. y luego se distribu--
SOll nel:esarias fo rmas reducidas dc cido f li co pllra las reaecio- ye en forma amplia en todo el cuerpo. Dentro de las clulas, do
ncs bioqumicas iniciales que proveen precursores para Ia ~ sn - J"J5- metiltctrahidrofolato se convierte a letrahidrofol ato por UDl
totsis de aminocidos, pu rinns y DNA. La deficiencia del fo lato reaccin de desmetilacin que requiere vitamina BIl (fi g. 33}'
no es rara, allnque se corrige con facilidad por la administracin seccin 1).
-;
deficiencia materna de cido f61ico y la incidencia de NTO, como cido flico dura nte el embarazo son muy llamativos, la deci
espina bfida y anencefalia. El req uerimiento de la FDA de los sin de reque rir agregar cido rlico en los gra nos fue motivo
comp lementos de .lIeido flico es una medida de salud pblica de controversia. Como se describi en el texto, la Ingestin de d
dirigida a un nmero significativo de mujeres en Estados Unidos cido flico puede corregir parcial o tutahnente I.'! .'!nemla cau-
que no reciben atencin prenatal y no estn al tanto de la im- sada por deficiencia de vitamina B1r Sin embargo, Jos comple-
portancia de una Ingestin adec uada de cido flico para pre- mentos de cido flico no previenen los daos neurolgicos
venir los defectos al nacimiento de sus hijos, Los estudios obser- potencialmente irreversibles causados por la deficiencia de
vacionales realizados en Estados Un idos y otros pa ses donde se vitam ina S' l' Las personas con anemia perniciosa y otra s for-
complementan los granos con cido flico han encontrado que
esa medida se relaciona con una disminucin significativa en las
tasas de NTD (30-75%) . Los estudios indican que la disminucin
mas de deficiencia de la vitamina Su suelen identificarse por
sus signos y sintomas de anemia, que por lo gener.'!1 ocurren
antes de los s(ntomas ne ufolgicos. los que se oponan a la
-
de los NTD depende de la dosis y que los complementos de los
granos con cifras ms altas de cido flico en Estados Unidos pu-
diesen causar una dismin ucin toda va mayor en la tasa de NTD.
complementacion con cido flico se preocuparon porq ut! el
aumento de su ingestin en la poblacin genelal podra ocul-
ta r la deficiencia de vitamina B12 y aumentar la prevalencia de
,I
,,
Los estud ios observacionales tambin sugieren que las tasas de enfermedad neurol6g1ca en las personils de edad avanzad.'! .
otros tipos de anomalfas congn itas (cardiacas y bucofaclales) Para poner esto en perspectiva, casi 4 000 emb<lrazos, incluidos
han disminuido despus de que se empezaron a aplicar ta les 2500 con nacidos vivos en Estados Un idos cada ano, se afeet.'!n
medidas.
Puede haber un beneficio agregado para adultos. El ,oVS-metH-
por defectos del tubo neura!. Por el contrilrio, se calcula que m~s
de 10% de la poblaCin de edad avanzada en Estados Unidos,
tetrahidrofolato se requiere para la conversin de homocistena varios millones de personas tienen riesgo de complicaciones
en metion ina (fig. 332; fig, 33-3, reaccin 1 l. La alteracin de la neuropsiquitricas por deficiencia de la vitamina S'l' En reconoci
sntesis de ,oVS-metiltetrahidrofolato causa aumento de la cifra s- miento de esta controversia la FOA mantuvo sus requerimientos
rica de homocistelna. Los datos de varias fuentes sugieren una de complementos de cido flico en un grado algo menor. Hoy
correlacin positiva entre la homocistena srlca elevada y las en- hay pruebas de que el grado de complementacin con ~c.ldo f-
fermedades vasculares oclusivas, como la cardiopata isqumica lico en Estados Unidos no ha enmscarildo una cantidad signl-
y las apoplejas. Los datos clnicos sugieren que el programa de fictiva de anemias vinculadas con la vitilmina S ,~ y hay alguna
complementos de folato ha mejorado el estado de esa vitamina discusin acerca de aumentar la cantidad del complemento de
y disminu ido la prevalencia de hiperhomocisteinemia en una po- cido flico a los granos en un esfuerzo por disminuir an mas
blacin de adultos maduros y de edad avanzada qu e no usaban las tasas de NTO.
r
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I H2
Drepanocitosis e hidroxiurea
La d r~panocltosi s es una ca usa gentica Importante de anemia En el sistema musculoesqueltico esto causa el dolor seo y
h~moUtlcl'l, una forma de anemia por dcslruccin aumentada articular extremo. En el sistema vascular cerebral produce apople-
d~ ~ rlw'lclto~. en lugar de la disminucin en la produccin de ja isqumica. El da o esplnico aumenta el riesgo de infeccin, en
eritroc iTOS maduros que se observa en las defici encias de hie- particular por bacterias encapsuladas. como 5treptococcus pneu-
rro, cido fl ico y vlwrnlna B, ). los pa cientes con drepanoci- mO(liat. En los pulmones hay un mayor rIesgo de infeccin, y en
!OSI S so n homocigoros pilra el alelo de la cadena ~ aberrante los adultos un aumento de e mbolias e hIpertensin pulmonar. En
de hemog lobina S (HbS) o hittitrocigotos pil[a HbS y con un el aparato genitourlnarlo masculino puede presentarse priapis-
segundo gen mutado de la cadena p de hemoglobina, como mo. El tratamiento de sostn incl uye analgsicos. antibiticos,
la hemoglobina C (HbCl o talllS~m i all. La drepanoclto5iS tiene vacunacin contra neumococos y transfusiones $anguneas. Ade-
una mayor prevalencia e n individuos de ascendencia africana. ms, el frmaco quimioteraputico oncolgico, hidroxiurea (hi-
supuestamente porque el rasgo heterocigoto confiere resisten- d roxicilrbamida), disminuye 105 eventos venoocl usivos, tiene
cia al paludismo. . aprobacin en Estados Unidos para el tratamiento de adu ltos con
En la mayora de los paci entes con drepanocltosls, la anemia crIsis recurrentes de drepanocitos is y est apro bado en Eu ro-
no es el principal problema; en general se compensa bien, aun- pa para adultos y nios Con eventos vasooclusivos recurrentes.
que tengan un hematcrito bajo (2o-30%) en forma crnica, una Como frm aco antlneoplsico usado en el tratamiento de las
cifra baja de hemoglobina srica (7-10 gil 00 mi), y una cifra el~ leucemias mielgenas crnica y aguda, la hidroxiurea inhibe
vllda de reticulocims_ En su lugar, el principal problema es que a la red uctasa de ribonucletidos y, por tanto. causa deplecin
las cadenas de HbS deSOXigenada fo rman estruCtu ras polimricas el trifosfa to de desoxinuclosido y detiene a las clulas en la fase
que ca mbian de manera notoria la forma del eritrocito, disminu- S del ciclo celular (cap. 54). En el tratamiento de la drepanocltosis.
yen su capaCidad de deformacin y originan ca mbios de la per- la hid roxiu rea acta a travs de vas mal definidas para aumen-
me~bilidad de su membrani!l. que promueven aun ms la polime- ta r la produccin de hemoglobina -(fetal (HbF), lo que interfiere
rizacin de la hemoglobina. los eritrocitos anormales se agregan con la polimerizacin de HbS. En los estudios cllnicos se ha de-
en la mlero\lasculatura, donde la tensin de oxigeno es baja y la mostrado que la hidroxiurea disminuye las crisis dolorosas en
hcmO<Jlobina est desoxigenada, y prod ucen dao por oclusin ad ultos y nios con drepanocitosis grave. Sus efectos adversos
venosa. Las principales manifestaciones clinicas de la drepa no- incl uyen depresin hematopoytica, efectos gastrointestinales y
citosis reflejan dao orgnico por sucesos de oclusin venosa. teratogenicidad en embarazadas.
mclabolitodd 5-fluo rou racilo, que inh i ~ a la sintetas.'l del timi- folatos}' pueden presentar deficiencia de la vitamina, en especial si
dilato (COlp. 54). su rgimen alimentario es inadecuado. Se han demostrado las im-
Los enracimes del tetrahidrofolato participan en muchas plicaciones dela deficiencia de cido f6lieo materno en la aparicin
otras re<lcclones esenciales. Se requ:re .N5-mctihmtctrahidro- de defectos del tubo neura!, por ejemplo espina bfida (vase recua-
folato para la reaccin d ~p~nJ i ~ntt' de vitamina Rll que genera dro; Complementos de cido flico; un dilema de salud pblica).
mcliOllinlla partir de hotllocisteina (fig. 33 -2Ai flg. 33 -3, s~ ccin Los pacientes con sndromes de malabsorcin con frecuencia de-
1). Adem!s, Jos cofactores de tctrahidrofo lato oOl1al1 unidades sarrollan deficiencia de cido flico. Los individuos que necesitan
de I1n ca rbu no dura nte la sntesis n ueva de purlnas esenciales. dilisis desarrollan deficiencia de cido flico porque esta vitamina
En esas reacciones se regenera tctrahidrofolato y puede reingre- se: elimina del plasma dura nte los procedimientos dialticos..
sa r u la reierva de caractores de tetrahidrofolalO. La defi ciencia de cido fli co puede ser causada por f rma-
cos- El metotrexato, y en menor grado, el trimetoprim y la pi-
rimetamina, inhiben a la reductasa de dihidrofolato y pueden
Farmacologa clnica causar deficiencia de cofactores de folato y, finalmente, anemia
megaJoblstica. El tratamiento a largo pla1.O con fenitolla tam -
La deficiencia de lolalo produce anemia megaloblstica, que al bin puede causar deficiencia de foJato, pero slo rara vez pro-
microscopio es indistinguible de la causada por la deficiencia de duce anemia megaloblstica.
vitumina BI1 (vase antes). Sin embargo, la primera no causa el Por lo comn no es necesar ia la admin istracin parenteral de
sin drome neurolgico caracteristico observado en la deficiencia !cido flico, porque la sustancia es bien captada por Via oral inclu-
de vitamina B'l' En pacientes cun anemia megaloblstica el esta- so en pacientes con sntomas de absorcin deficiente. Una dosis de
do del folato se valora por anlisis de la co ncentracin de folalo 1 mg de cido fli co al da por va oral es slltkiente para revertir la
srico O eritrodtico. Esta ltima a menudo es de mayor utilidad anemia megaloblstica, restablecer la concentracin srica normal
diagnstica que el nivel srico, porque la concentracin de folato de folato y recuperar sus reservas corporales en casi todos los pa-
en el suero tiende a ser lbil y no nece8ariilJnen te refl eja las cifras cientes. El tratamiento debe contimmrse hasta eliminar o corregir
h lsliclls. la C.lusa de la deficiencia subyacente. En pacientes con absorcin
La deficiencia de cido flico a menudo es causada por consu- deficiente o dicta inadecuada puede ser necesario el tratamiento
mo Inudecuado de fo lato. Los pacientes con alcohol i~m o o con en forma indefinida. Deben consi.derarse lo~ complementos de
hepulopulia pueden desarrollar deficiencia de cido flico por un cido flico para evitar su deficiencia en pacientes de alto riesgo,
cnn ~umo diettico in adecuado y por disminucin de las reser- incluidos mujeres tmbarazadas, los que tienen dependencia del
vas hep!t\cas de folato . Las mujeres embar:u.ada.< y las pacientes alcohol, anemia hemoHtica, hepato pata o ciertas. enfermeda-
con anemia hemolllica lienen incremento de las necesidades de des cutneas, y aquellos bajo tratamiento renal por dilisis.
CAPiTUlO 33 Agentes utilizados en las anemias; fa ctor~ de uecinliento hematopoyticos 579
F~ctor .htim'ul~nt@ d@coloni,Hd.. N@uhopoonia Pacientes de cancer tratados con quimioterapia mielosupresora
granulocitos (G-CSF; filgrastiml
F ~ d or e~ t i muldnte do;- co l o" i ~s do;- Tr~,pl~nl" do. c l u l~s progo;onitoras Pacientes con neutropenia crnica grave
gr.. nulocito~-m~crt3go~ (GM -CSF; Moviliz<lcin de clul<l, progenitoras Pacientes con cnceres no mieloides tratados por trasplante de
sargramostlm) de sangre pe rifrica (PBPC) clulas progenitoras
Movilincin de clula s progenitoras de sangre perifrica (PBPC)
Pacientes con c~nceres no mieloides
Donadores de clulas progenitoras para trasplante alognico o
aut logo
InTNlcucitlll 11 (IL - 11, oprelvei<in) Trombocitopenia Pacientes con Gnceres no mieloides que reciben quimioterapia
de mielosupresi6n
trastornos tienen concentraciones desproporcionadamente ba- aumentado a ms de 12 g/lOO mi con un ESA tenan un mayor
jas de eritropoyetina srica para su grado de anemia y es muy riesgo de un evento trombtico, o los pacientes con cnceres
probable que respondan al tratamiento con ese factor de cre- avanzados de cabeza y cuello, un creci miento tumoral ms rpi-
cimiento. Los pacientes con cifras dc critropoyetina endgena do. La precaucin se bas principalmente en datos de un estudio
menores de 100 UIIL tienen la mejor probabilidad de respuesta, clnico de pacientes con nefropata crnica que indicaron una
~j bien aquellos con concentraciones entre 100 Y 500 UIIL en mayor tasa de mortalidad y de eventos cardiovasculares (apople-
ocasiones responden. Tales individuos en general requieren do- ja, infarto miocrdico, empeoramiento de la insuficiencia car-
sis mayores de eritropoyetina para lognu una respuesta y sta diaca congestiva e hipertensin) en pacientes con dosificacin
suele ser incompleta. No debe usarse la metoxipolietilenglicol de ESA hasta una concentracin ideal de hemoglobina de 12 a
epoetina p para el tratamiento de la anemia causada por la qui- 16 gJ I00 mi o para mantener un hematcrito normal (42%), en
mioterapia del cncer porque en un estudio clnico se encontr comparacin con un hematcrito ideal menor de 30%. Adems,
UIl nmero mucho mayor de muertes en pacientes que reciban en un metaanlis is de 51 estudios controlados y con placebo en
esa forma de eritropoyetina. pacientes de cncer se comunic una tasa de mortalidad mayor
La eritropoyetina se ha utilizado con xito para contrarres- de todas las causas y trombosis venosa en quienes recibieron un
tar la anemia producida por el tratamiento con zidovudina en ESA. Con base en las pruebas acumuladas se recomienda que
pacientes con infeccin por VTH y en el tratamiento de la anemia la concentracin de hemoglobina no rebase 12 g/ l OO mi en pa-
de la premadurez. Tambin e.~ til para disminuir la necesidad de cientes con nefropata crnica que reciben un ESA, y que esos
tra n ~{usines en pacientes de alto riesgo que se someten a ope- frmacos se utilicen de manera conservadora en individuos con
raciones electivas no cardiacas o vasculares; para acelerar la eri- trastornos oncolgicos (p. ej., cuando la concentracin de he-
tropo>'esis despus de flebotomas para transfusin autloga en moglobina sea <10 g/lOO mi) y con la dosis mnima necesaria
operaciones electivas; o para el tratamiento de la sobrecarga de para evitar tran ~fusiones.
hierro (hemocromatosis). Las reacciones alrgicas a ESA han sido infrecuentes. Se ob-
La eritropoyetina es uno de los frmacos prohibidos por el serv un pequeo nmero de casos de aplasia eritrocitica pura
Comit Olimpko lnternacional. El uso de sta por los atletas se (PRCA) acompaflada de anticuerpos neutralizantes de eritropo-
basa en }a esperanza de que una mayor concentracin de eritro- yetina. La PRCA se observ con mayor frecuencia en pacien-
citos aumente el aporte de oxigeno a los msculos y mejore su tes de dilisis tratados por va subcutnea durante un periodo
desempeo. prolongado con una forma particular de epoetina a (Eprex con
un estabilizador de polisorbato 80 ms bien que albmina sri-
ca humana) que no est disponible en Estados Unidos. Despus
Toxicidad de que las agencias regulatorias requirieron que se administrara
Eprex por va intravenosa en lugar p'e va subcutnea, la tasa de
Los efectos adversos ms frecuenles de la eriLropoyetina son hi - PRCA vinculada con ESA disminuy. No obstante, an hay es-
pertensin y complicaciones trombticas. En marzo del 2007 la casos informes del proceso patolgico con todos los ESA admi-
PDA emiti una nota precautoria de que los pacientes con insu- nistrados por va subcutnea durante periodos prolo ngados en
ficiencia renal crnica o cncer cuya hemoglobina srica haba pacientes con nefropata crnica.
CAPTULO 33 Agentes utilizados en las anem ias; factores d ~ creci mi ~nto h ~ mntopoytjW5 SRl
gra~tim M~ auministra como dosis nica en lugar de inyecciones trasplante tambin est el proceso de investigacin. Las clulas
diarias. pueden colectarse en un contexto externo con un procedimiento
La utiliuad y seguridad de los factores de crecimiento mie- que evita gran parte del riesgo y las molestias de la recoleccin
loides despus de la quimioterapia en el tratamiento de sus- de la mdula sea, incluida la necesidad de anestesia general.
tn de pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) han sido Adems, hay pruebas de que el trasplante de PBSC causa un in-
motivo de varios estudiu~ clnicos. Puesto que la~ clulas eIlla jerto ms rpido de todas las lineas de clulas hematopoyticas
leucemia surgen de cl\lla~ progeniloras cuya proliferacin y y produce mayores tasas de fracaso del injerto o retraso de la
diferenciacin por lo general wn regu ladas por l'acLores de cre- reG"uperacin de las plaquetas.
cimiento hematopoyticos, incluidos GM-CSF y G-CSF, haba El G-CSF es la citocina que se utiliza con mayor frecuencia
preocupacin de que los factores de crecimiento mieloides, in- para la movilizacin de PBSC por su mayor eficacia y menor
cluidos GM-CSF y G-CSF, pudiesen estimular ti crecimiento toxicidad en comparacin con GM-CSF. Para movilizar clulas
de las clulas de leucemia y aumentar la tasa de recauas. Los progenitoras, los pacientes o donadores reciben 5 a 10 Jlg/kg/dia
resultados de eshldios clnicos con asignacin al azar sugieren por va subcutnea durante cuatro das. En el quinto da se so-
que tanto G-CSf como GM-CSF ~on ~eguros uespus dellrata- meten a leucocitafresis. El xito del trasplante de PESC depen-
miento de induccin y consolidacin en la leucemia mieloide de de la transfusin de cantidades adecuadas de clulas proge-
y la linfoblstica. No ha habido pruebas de que esos facLores nitoras. El CD34, un antigeno presente en clulas progenitoras
de riesgo disminuyan la tasa de remisiones o aumenten la de tempranas y ausente ms tarde de las clulas comprometidas, se
r~':Ad"s. Por ~l contrArio, los factores de crecimiento aceleran usa como marcador para las clulas progenitoras necesarias. El
la recuperacin de los neutrfilos y aminoran las tasas de in- propsito es administrar al menos 5 X 1(} clulas CD34/kg, cifra
feccin y los das de hospitalizacin. Tanto el G- CSF como el que suele producir un injerto rpido y duradero de todos los
GM -CSF tienen aprobacin de la FDA para el tratamiento de linajes celulares. Pueden necesitarse varias leucocitafresis se-
pacientes con l\ML. paradas para colectar suficientes clulas CD34, en especial en
pacientes de edad avanzada y aquellos que se han expuesto a
B. Otras aplicacion es radioterapia o quimioterapia.
~l G-CSF y el GM -CS F tambin han mostrado eficacia en el
Lra Lamiento de la neuLropenia vinculada con neutropenia con-
genit a, neutro penia cclica, m ielodisplasia y anemia aplsi-
Toxicidad
ca . Muchos pacientes con esos trastornos responden con un Aunque los tres fa ctores de crecimiento tienen efectos similares
aumento rpido y a veces espectacular en las concentraciones sobre la cifra de neutrfilos, G-CSF y pegfilgrastim se utilizan
de neutrftlos. En algunos casos esto ocasiona una menor fre - ms a menudo que GM-CSF porque se toleran mejor. El G-CSF
cuencia de infecciones. Puesto que G-CSF o GM-CSF no esti- y el pegfilgrastim pueden causar dolor seo, que desaparece
mulan la formacin de eritrocitos y plaquetas, a veces se combi- cuando se discontinan los frmacos . Es posible que el GM-CSF
nan con otros factores de crecimiento para el tratamiento de la cause efecLos secundarios ms graves, en particular con dosis
pancitopenia. mayores e incluyen fiebre, malestar general, artralgias, mialgias,
Los factores de crecimiento mieloides tienen participacin y un sndrome de extravasacin capilar caracterizado por edema
importante en el trasplante autlogo de clulas progenit oras perifrico y derrame pleural o pericrdico. Pueden presentarse
~n pacien tes que se someten a quimioterapia de dosis alta. En reacdones alrgicas pero son poco comunes. La rotura esplnica
pacientes con tumores resistentes a las dosis estndar de agentes es una complicacin rara, pero grave, del uso del G-CSF para
quimioterapeutkos, cada vez se utiliza ms la quimioterapia de PBSe.
dosis alta con apoyo de clulas progenitoras autlogas. Los es-
quemas de dosis altas producen mielosupresin extrema; sta se
contrarresta con la readministracin de las clulas progenitoras FACTORES DE CRECIMIENTO
hematopoyticas del paciente (que se colectan antes de la qui- DE MEGACARIOCITOS
mioterapia). Se ha demostrado que la administracin de G-CSF
o GM-CSl' poco despus del trasplante de clulas progenitoras Los pacientes con trombocitopenia tienen alto riesgo de hemo-
autlogas disminuye el tiempo transcurrido hasta su injerto y rragia . Aunque suele usarse transfusin de plaquetas para tratar
la recuperacin de la neutropenia en pacientes que reciben c- la trombocitopenia, el procedimiento puede causar reaccio-
lulas progeni to ras obtenidas de la mdula sea o sangre perife- nes adversas; es ms, un nmero significativo de individuos no
rica. Esos efectos se observan en pacientes tratados por linfoma muestra el aumento esperado en la concentracin de plaquetas.
O tumores slidos. Tambin se utilizan G-CSF y GM-CSF como La trombopoyetina y la IL-ll al parecer son reguladores clave
apoyo pnra pncientes que recibieron alotrasplante de mdula endgenos de la produccin de plaquetas. Una forma recombi-
s~a en el tratamientu de cncer~s hematolgicos o estados de nante de IL-l1 fue el primer agente en obtener aprobacin de la
insuflciencia de la mdula sea. En ese contexto, los factores FDA para el tratamiento de la trombocitopenia. La trombopoye-
de crecimiento acel~ ran la r~cupera cin de la neuLropenia sin tina hwnana recombinante y una forIlla pegilada de esta protena
incrementar la incidencia de enfermedad de injerto contra hos- acortada fueron objeto de investigacin clnica extensa en el de-
pedador aguda. cenio de 1990. Sin embargo, el proyecto se abandon despus de
Tal vez la participacin ms importante de los factores de cre- que se produjeron anticuerpos con,tra la trombopoyetina natural
cimiento mieloides en el trasplante es la movilizacin de PBSC. formada en sujetos sanos que caus trombocitopenia. Los esfuer-
Las cdulas progenitoras colectadas de la sangre perifrica han zos dirigieron la investigacin hacia nuevos agonistas peptdicos
smtituido <;;asi a la mdula sea como preparado hematopoy no inmungenos del receptor de trombopoyetina, que se conocen
tico usado para trasplante auLlogo, y el uso de PUSC para alo- como Mpl. El primero de ellos, romiplostim, fue aprobado por
CANTULO 33 Agente:; utillzados en las memias; factores de crcdmlenlO hemaropny~tloos 58J
HIERRO
Sulfato feno~o S. rwquie,@ p" rjll 1" ~ requ Iere ~u Tra,t amiento de la SIstema end geno comp lejo para
blosln tesls del grupo ilporte ild-Kuildo d eficiendil d e hierro, q~ la 8bsorci n, el almacenamient o
hem '1 1 ~s p rOlcfn;s p~ ra la slnt esls se manifiesta com o anem ia '1 el transporte del hierro. no hay
que lO COnti enen, no rmal del grupo mlcrodtlca mecanismo para la excrecin del
, iOlc! "i d" $ hemog lo bin8 y ho,m . su ca rencia hierro diferente de la prdid a ce lular
4 miog lob ir\a Cilusa producd n y sa ngunea Toxicidad: la so bredosis
Inadecuad a d e ag ud a p roduce gastroenterit is
grupos hem ne<rOS<'lnte, dolor abd om inal, diarrea
sal19u inolenta, estado de choq ue,
letargo y disne~ Ia sobre<:arga
crnlc:a de h ierro GlU'ICI hem ocromatosis.
con dao de tarazn, hgado,
ptincreas y otros rganos pueden
ocurrir insuficiencia d e rganos y
la muerte
QUELANTE5 D EL HIERRO
DwfQrol\jffiin~ IV~dnse Produce quel~cin del Disminuye 1" Tratamiento de la IntO)l'IC/l- La vla de administracin p referida es
tllmbltn cllprulos hierro excesivo to)C icid ..d vinculada cin aguda por hieno y 1Mo se Toxicidad: la administracin
say 59) co n 1.. sobrecarga d e las hemocromatosis IV rpida puede c:ausar hipotensin
aguda o crniCa de heredit~ri.:l o adq uirida, se ha observado insuficiencia
hierro que. no se trata n respiratoria aguda con la administracin
adecuadamente po r prolo ngada en s.o lucin. han ocurrido
flebotom a neurotoxici dad y mayor su sceptIbilid ad
~ ciertas infecciones con el uso a largo
pl azo
Deferu>iroll: que/ante de hierro de administracin oral para el tfl1tamitnfOde lo hemocfl1marosis que no se rro ro adecuadamente por fleboromla
VITAMINA8 n
elanocobalami na Un cofactor requerido Se requieren Tratamiento d e la carencia Se requiere vitamina B parenteral para
Hldro.ocobd lamina para las reacciones aportes de vitamina Buque se la anem ia pernicio'ICI y "otros sindrom es
enlinltll icas es.enciales adec uados para . t ma n ifre$t~ com o anemia de malabsorcin . Toxicidad: no hay
dandI' se fmm.; metabo li smo de megalo blstica y es la b;!se to. icidad vin-cu l~da (o n el exceso de
tetrahldrofolato, los a m l n o~cldos ~ de la anemia pern ici os a vi tam ina 6
'2
,e co nvie rte I~ ~ ci dos g rasos y la
ho moclst efna en siMesl s de DNA
m eti onina y se degrada
la l--fTletihnalon il..(oA
ACIDO FOllCO
Folacin (cid o Un precursor de un Se requieren Tratam iento de la Oral; con buena absorcin; es rara la
pterollglutm lco) d on"d or !!Sendal de aportes adecuad os d eficiendil d e cido flico necesidad de administracin parentel al
grupos mC fllo usado para rNcclones blo - q ue se milnlfrestil como Toxicidad: si bien el cido f llco no
para la sntesis d e q ufmlcas esenclles anemia megal ob ls tica y en es t.ico en sobredosis, en grandes
aminocidos. purl n~s y q ue involucran el la preven-cin de defectos cantidades puede compen'lClr
d eso)Clml cletldos merabolism o de co ng nito s del t ubo neural pa rcia lmente I ~ deficiencia de
aminocid os '1 la vit amina B,:!, pero pone en ri esgo las
snt e, ls de pu rl nas consec uencias neurolgica s de la
yDNA deficiencia de vitamin a B" a aqu ella s
personas qu e la padece n pe ro en
quienes no se detecta '1 no son
compensadas por el cido flko
(COIlrinoo)
CAPfTULO 33 Agentes utilizados en la$ anemias; factores de .:::recimienlo hematopoyticos 585
-~
~
,- , "-" .
'.-, -- < - FllrmaCOClnfotlcll, ,'tI ":
-",'
Subclase Mecanismo dE' aecion Efenos ' Aph~a~tone$ ellmeas toxlddlld,ln!C'rMe/one.. _.',
- ~~ ~~, . 'c -
Pegfilgrastim: farmo de accin pr%ngoda del filgro~lim que se une covakntemenre a IIn trpo de poIltrilenglko/
GM-CSF (rorgromosrim): factor de crecimiento mitloide qlle a(1'a o travs de un receptor diferente de GM-CSF pala ~timulor lo pro/i/erocin )1 d,fttencladn
tempranos y tardos de ctlulas progeniroras de gronulocitos, clulas progenitoras de la $erie erilroide y de megacllriIXiros; .1m 1'5(1.1"{nleos son s/milaro: a lu~
de G-CSF, pero es msprobable que G-CSF cau~e fiebr~, artralgia, mialgia yel sfndromc dc e:mavasac/n capilar
, Romiplosrlm: protelna obtenida por ingeni~rio g~nllico dond~ el comp<Jnente Fc de un am/cuerpo humano .e Ufl!.' u do!! copias dt un piptido qll~ /"wmlllll
,.
I~
, Def erovllminll
hJ e "k, ~I : l~((" ~"'p"l" ,~ ~OO, 2 00(l mil para inyeccin 1M, Se.
Ro mipiostim
rurentera\: 250, 500 "8 en frascos mpula de una ~ola dosls p~r~ in yec-
u lV
Epo ttlM (J (e ritrop oyeri M, EPOI
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5i11 rg r.mostim (GM-CSF )
PMcnh:,,,I: ['''''LO_
' l"'l'ub .le 2 000,) 000, 4 00(l, 10 00(l, 10 000, 10 000 Par~nteral: frascos mpuln de 250. 500 fJ.g para in~'~cc; n IV en so-
Ul/ml P=I inyecdn IV \) se lucin
Epoetln ll i Imetoxipolie tile ng!i(ol.....o.tim. !31 Vitill mina B, z (c:i .. no~ob.. la mlna o hldroxCKobalamina g e nffic:as)
I';r"u ..ral; fr.osw~ ~mvula de SO, 100, :lOO, 300.100.600, I O!lO J;fml de Oral (cia nocobalamina): comprimidos de 100, 500, 1 000, 5 000 llS,
una 8010 d08ls y Jtringas PUCM&H1~.1 pilr., inyeccin IV O se tmc ;s<-"()S d~ SO, 100,250,500 .tS
Fi lg rlnti m (G_CSF) Na~a! (>Saseobal, caloMisl): 2 500, 5 000 Ilglml (250, 500 /lg/neb u-
Frmacos utilizados
en trastornos
de la coagulacin
James 1. Zehnder, MD
I
I
CASO CLN I CO
Una mujer de 25 aos acude al departamento de urgencias estables. Se observa eritema, edema e hipersensibilidad al tacto
1
por disnea de inicio agudo y dolo r pleurtico; ella habia tenido en la extremidad plvica izquierda. La ecografia revela trombosis
su estado usual de salud hasta dos das antes, cuando not que venosa profunda en la extremidad. La tomografa computado-
su pierna izquierda estaba hinchada y roja. Su nico medi - rizada de tra.-.; confirma la presencia de embolias pulmonares.
camento era un anticonceptivo oral. Entre los ant~eden t es Cules son los posibles factores de riesgo, hen:ditarios, adqui-
hercdofamiliares de im portancia, refiere que mltiples fami- ridos, o de mnoos tipos, en esta mujer? Qu Ir;lt;1miento est
liares del lado materno tienen una fuerte tendencia ti sufrir en - indicado en fomlft aguda? Cules son l a~ opciones tCr..lp~uli,as
fermedades por "cogulos sanguneos". La exploracin fs ica a largo plQzo? Por cunto tiempo debe recibir tmlJlmiento? Debe
muestra a una mujer que presenta ansiedad con signos vitales utilizar ;1nl\wIIceptivos urales?
La hemostasia es el proceso dinmico de regulacin fi na de man- serie de cambios que originan IIn fenotipo ms procoagulante.
tenimiento de la fluidez de la sa ngre, reparacin de tas lesiones La lesin expone a las protenas reactivas de 1;1 matriz subendo-
vasculares y lim itacin de la prdida sangunea, en tanto se evi- telial. como colgena o factor de van WlIlebrand, lo que da lugar
tan la oclusin vascular (trombosis) y la perfusin inadecuada a la adherencia y activacin de plaquetas, secrecin y sntesis de
de rganos vitales. Cualquier extremo, hemorragia o trom bosis vasoconstrictores y molculas de reclutamiento, y a activacin
excesiva, representa una alteracin en el mecanismo de la he- de plaquetas. As, se sintetiza el tromb oxano A l (TXA l ) a partir
mostasia. Las causas frecuentes de trastornos de la hemostasia del cido araquid6nico en las plaquetas de las que es un act i-
incluyen defectos heredados o adquiridos de los mecanismos de vador adems de un vasoconstrictor potente. Los productos se-
coagulacin y efectos secundarios de infecciones o cncer. Los cretados de grnulos plaquetarios incluyen dfosfato d e adeno-
fr macos utilizados para limitar la hemorragia anormal e inhibir sina (ADP), un poderoso inductor de la agregacin plaquetaria
la trombosis son tema de este captulo. y serotonina (5-HT), que estim ula la agregacin plaquetaria y la
vasoconstricci6n. La activacin de l!Lq plaquetas causa un cam-
bio confnrrnacional t:n el receptor de In integrina (X l ll, ~ 1 1l (lIbl
MECANISMOS DE LA COAGULACiN IIIa) , que le perm ite unirse al fibringeno, qllc fmma tnlac{'$
SANGUINEA cruzados con las plaquet.as adyacentes y produce su agn..'gaci6n
con la estructuracin de un tap6n pt.lquetario (6g. 34-1). En for -
La capa de clulas endoteliales que reviste los vasos sanguneos ma sim ultanea, se activa el sistema de coagulacin y se produce
tiene un fenotipo anticoagulante y las plaquetas sanguneas la gent:racin de trombiM y un cogulo u(' fibrina que esrabili-
circulantes y factores de coagulacin no se le adhieren normal - 7.a al tapn plaquetario (va~ ms adelante), Es impOrtnnte el
mente en un grado apreciable. En el contexto de una lesin conocimienLo del mecanismo hemosttico para el diagnnico
vascular, la capa de clulas endotelial es sufre con rapidez una de trastllrTlOS de la ;;oagulacin. Los pncientes con defectos de
587
588 SECCiN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgic~s, inflamacin y gota
Defecto en la pared
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P,wombi"
A Fibfingeno
FIGURA 34-' Formacin del trombo en el sitio de dao de la pared vascular (EC, clula endotelial) y la participacin de las plaquetas y filctores
de coagulacin. Los receptores de la membrana plaquetaria in cluyen e l receptor de la glucoprotena la (GP), que se une a la colgena ((); el recep-
tor de GP lb, que se une al factor de von Wi llebrand (vWF), y e l GP IIb/l lla que se une al fib rin6g eno y otras macromolcu las. La prostaciclina antipla -
quetaria (PGIl se libera desde el endotelio. Las sustancias de agregacin liberadas por la plaqueta en desgranu lacin incluyen difosfato de adenosina
(AOP), tromboxano Al (TXA l ) y seroton ina (5-Hn. La produccin d el factor Xa se detalla en la figura 34-2. (Tom~d~ con autorizacin de Simoons ML, Deck...- JW:
New directions in antico~'1lllant and antiplate let treatment. [Editorial.! 6r Heart J 1995;74:337.)
la formacin del tapn plaquetario primario (alteraciones de la venoso profundo de la porcin proximal de las extremidades
hemostasia primaria, p. ej., defectos de la funcin plaquetaria, plvicas o en la pelvis. Aunque todos los trombos son mixtos,
enfermedad de van Willebrand) suelen sangrar de sitios superfi- predomina el nido plaquetario en los de origen arterial y la cola
ciales (encas, piel, menstruacin cuantiosa) al ocurrir lesiones. de fibrina lo hace en los de origen venoso.
Por el contrario, los individuos con problemas en el mecanismo
de la coagulacin (hemostasia secundaria, p. ej ., hemofilia A)
tienden a sangrar hacia tejidos profundos (articulaciones, mscu- CASCADA DE LA COAGULACiN
lo, retroperitoneo), a menudo sin un suceso causal aparente, y la
hemorragia puede recurrir de manera impredecible. La sangre se coagula por la transformacin de! fibringeno, so-
Las plaquetas son esenciales para la hemostasia normal y en - luble, en fibri na, insoluble, por la accin de la enzima, trombina.
fennedad tromboemblica y son el objetivo de muchos trata- Varias protenas de la circulacin interactan en una serie de re-
mientos que se revisan en este captulo. Los trombos ricos en acciones proteolticas limitadas (fig. 34-2). En cada paso, un fac-
plaquetas (trombos blancos) forman el ambiente de flujo de alta tor de coagulacin cimgeno presenta protelisis limitada y se
velocidad y fuerza de cizallamiento de las arterias elevada. Los convierte en una proteasa activa (p. ej., el factor VII se convierte
trombos arteriales oclusivos causan enfermedad grave al produ- en factor VlIa). Cada factor proteasa activa al siguiente factor de
cir isquemia distal de las extremidades o los rganos vitales, y la coagulacin en la secuencia y culmina con la formacin
pueden originar la amputacin de una extremidad o la insufi- de trombina (factor IIa). Varios de esos factore s son el objetivo del
ciencia de un rgano. Los cogulos venosos por lo comn son tratamiento farmacolgico (cuadro 34-1l.
ms ricos en fib rina, contienen concentraciones elevadas de eri- La trombina tiene una participacin medular y muchas fun-
trocitos atrapados y se reconocen desde el punto de vista histo- ciones en la hemostasia. En la coagulacin la trombina fragmen-
patolgico C0l110 trombos rojos. Los trombos venosos pueden ta en fo rma proteoltica pequeos pptidos del fibringeno y
causar edema y dolor importantes en la extremidad afectada, permite que este se polimerice y forme el cogulo de fibrina . La
pero la consecuencia ms temida es la embolia pulmonar, que trombina tambin activa muchos factores de coagulacin ascen-
o.;urre cuando parte del cogulo o su totalidad se desprende dentes y lleva a una mayor generacin de trom bina, adems de
de su localizacin en el sistema venoso profundo>, viaja como activar el factor XIII, una transaminasa de enlace cruzado con e!
mbolo a traves del lado derecho del corazn hacia la circula- polimero de fibrina y que estabiliza el cogulo. La trombina es un
cin arterial pulmonar. La oclusin sbita de una gran arteria potente activador y mitgeno plaquetario. Tambin ejerce efec-
pulmonar puede causar insuficiencia cardiaca derecha aguda y tos anticoagulantes por activacin de va de la proteina C, que
muerte l'epentina. Adems, la isquemia yel infarto pulmonares atena la respuesta de coagulacin (fig. 34-2) . Por tanto, debe ha-
se presentan en ubicacin distal al segmento arterial pulmonar cerse aparente que la respuesta a la lesin vascular es un proceso
ocluido. Tales mbolos por lo general surgen desde un sistema complejo y precisamente regulado que asegura que bajo circuns-
CAPT ULO 34 Frmacos utiUwdos en tr;l,5tomos d~ la cMguJadn 5H9
TFPI
rT\
(W +TF Vlla - TF
Trombornodullna
Clulas endolollalas
1X
O Disminuidos por la
prolelna Cacl
Fibrin6gerKl
,.
COgulO
do fibrina I
FIGURA 34-2 Un modelo de la coagulacin sangunea. El factor VII forma con el factor hlstico (TF) un complejo activado (Vlla-TF) que Cilf,tlilil la
1
activacin del factor IX hacia factor IXa. El factor Xla activado tambin ((afiza esa n!accion. Ellnhlbldor de la viii del factor hstico (TFPI) inhabilita la
accin cataUtiea del complejo Vlla-TF. La cascada avanza, como se muestra, y fMlmente produce la conversin de fibrin 6geno en fibrina . com.onen"
te esencial de un cogulo funcional. Los d os principales frmacos an t lcolIgulanles, hepill ina y w,ufarina, tienen acciones muy diferel1 l~. La heplIrlM,
al aduar en la sangre. activa directamente los factores de coagulacin, especificamente la antitrombina. que Inactiva a los faclares incluidos en rec-
tng ulos. La warfarina al actuar en el higado inhibe la slntesis de los factores incluidos en drculos. Las protenas e '1 S ejercen efectos anticoagulantes
,
por inactlvaci6n de 105 factores Va '1 Villa.
tancias normales ocurra la reparacin de la lesin vasclllar sin Tambin es impOrhrt1te sealar que el mecanlsmu de la coa-
tro mbosis e isquemia distal; esto es, la respuesta es proporcional gulacin itl vivo no ocurre en solucin, pero ~ Jocn1i7.a 1m las SI/ -
y reversible. En forma eventual ocurren f{'modelado y reparacin perficies ce/Il/ares activadas que clI.presan fosfolipidos aninlcos,
Vllsculares con restablecimiento del fenotipo de las clulas endo- como la fosfntidilserina, y es mediado por puentes de Cal. entre
teHales en reposo con mecanismos de anticoagulacin. los fosfolipldos aninicos y el cido carooxiglutmico y, que ~on
parte de los faclOres de coagulacin. sa es la base del uso de
los Cjuelantes del calcio, como el ~cido et ilend iaminotetraacticn
Inicio de la coagulacin: el complejo (EDTA ) o el dtrato. )ara evitar la coagulacin de la sangre en
de factor hstico-Vna un tubo de ensayo.
La antitrombina (AT) es un unticotlgulante endgeno, miem-
El principal iniciador de la coagulacin sangunea itl vivo es la bro de la familia de inhibidores de la protetlstl de serina (serpin);
va del facto r hstico (TF)-facto r VIIa (fig. 34 2). El faclor hs- inactiva a las proteasas de serina Ha, IXa, Xa, XIII YXlIa. Las pro-
tko es una protena transmembrana que se expresa de manera tenas e y S, anticoagl\l~ntes endgenos, aknan la cascnda de In
ubicua fuera de la vasculatura, pero normalmente no lo hace en coagulacin sangunea por la prntelisis dt: los dos cofuctores., v"
forma activa dentro de los vasos sanguneos. La exposicin del y VlIIa. Desde un p unto de visla evolut ivu. es de inter qu ... 1M U
TF sobre el endotelio daado o hacia la sangre que ~ extravasa fa ctores V y VIII tienen un ... estnlCtum de dominio global idntic ... l'
a los tejidos hace que se una al factor Vtra. Ese complejo a su vez y homologla considerable, comp(ltible,~ con un gen ancestro co-
activa a los facto res X y IX. El factor Xa juniO con el factor Va mn; de manera similar, las prOletJ.s.1s de serina 5Qn d('so;endicntCS
forma el co mplejo de protrombinasa sobre superficies cdulares de un ancestro comn similar a la tripsina. As, el complejo de
activadas, que cataliza la conversin de protrombina (factor 11 ) inicio TF-VIra, la.~ prOlea.sas de serina y 11)5 cofactore~, tienen euda
en trombina (factor lIa). La trom bina, a su vez, activa factores de uno su propio ml..'Canismo de alenuacin espedtko (Ilg. 34-2),
coagulacin retrgrados, principalmente V, VIII YXI, lo ,!ue d Los defectos en los anticoagulantes naturales producen un mayor
como resultado una am plificacin de la generacin de t'rombina. riesgo de trombosis venosa. El defecto mBs frecuente en el sistema
La activacin del factor Xa catalizada por el complejo TP-VIIa anlicoagulanle natural es una mutacin en el factor V (faclor V de
es regulada por el inhibidor de la va de! factor histico (TFPl). Leiden), que produce resis tencia ... la nacTivacin pur el mecanis-
As, despus de la activacin inicial del faclor X hacia Xa por el mo de las prott:nas e y $.
complejo TF-VIla, ocurre la propagacin adicional del cogulo
por amplificacin de la trombina por retroalimcntacitn a travs
de los factores de la via intrnseca, VIII y IX (esto provee una
Flbrinlisis
explicacin de por qu los pacientes con deficiencia de faclo re!>
V o IX, hemofilia A o hemofilia B, respectivamente, presenta n La fibrinlis is se refiere al proceso de degradacin de 111 fibrina
un trastorno hemorrgico grave). por su proteasa especfica. la plasmillJ, El sistema flbrinoltkn
590 SF.CCIN VI rrmncos urilizad06 parol lr.llaf enfermedades hematolgkas, inflamacin y gOta
CUADRO 34- ' Fa ctor., de (oagulacl6n s8n9ufne8 y frmaco s que los afectan 1
Fibringeno
"
, ,v Caldo
'I. v Proacelerlna
es similar al sistema de coagulacin porque la forma precurso- la concepcin) o septicemia bacteriana. El tratam iento de la
ra de la proteasa de serina, plasmina, circula en forma inacti- DIC consiste en controlar el proceso patolgico subyacente~ de
va como plasmingeno. En respuesta a las lesiones, las clulas lo contrario, suele ser letaL
endoteliales sinteti7..an y emiten el aClivador del plasmingeno
hstico (t-PA), que convierte el plasmingeno en plasmina (fig.
Plasmirlgano
34-3). La plasmina remodela el trombo y lim ita su extensin por
protelisis de la fi brina. Activacin I Inhibicin
El plasmingeno y la plasmina tienen dominios protenicos Varios estlmulos
~
especializados (kringles) que se unen a las lisi nas expuestas sobre
el cogulo de fibri na y le imparten especificidad para el proceso
fibrinolitico. Debe sealarse que esa especificidad del cogulo se Proactivador _ Ac1ivador-G)+ +-0-Antiactivadores
observa slo con concenlracionesfisiolgicas de topA. Con las sangulneo sangulneo
concentracionesfarmacol6gicas de t PA que se usan en el tra- toPA, urocinasa -<V+....-.&- cid o
tamiento tromboltico, la especificad del cogulo se pierde y se aminocaproleo
=
JI' crea un estado ltico sistmico con incremento concom itante en
el riesgo de hemorragia. Como en la cascada de coagulacin, hay
regubdores negativos de la fib rinlisis: las clulas cndoteliales
Eslreptocinasa
;'--'~ctivadorl~
sinteti'l.nn y liberan al inhibidor del activador dd plasmingeno Proactivador
(PAl), que inhibe a toPA; adems, la antiplasmina u 2 circula en '-------y----J Plasminal
la sangre en concentraciones altas y en condiciones fi siol6gicas
inactiva nlpidml1cnte cualquier plasmina que no est unida al
Ani""""~ 'r.,
cogulo. Sin ernbargn, ese sistema regulador es avasallado po r
las dosis lernpulims de activnJores del >L1smin6geno.
Productos de / " IIrombina I '\ Productos de la
degradacin _ Flbringeno ----+ Fibrina ---+- degradacin da fibrina
Si los sistemas de collgulacin y fibrinoltico se activan de ma-
nera patol6gica, el sisternll hemosttico puede Sillirse de control F IGURA 34- 3 Represent':lCin esquemtica del sistema fibrina-
y causa r coagu lacin intravascular generalizada y hemorragia. Iilico. l a plasmina es la enzima fibrinolitica activa. Se muestran varios
Ese proceso se denomina coagulaci6 n lntravascul ar disemi- activadores tiles en elfnica a la izquierda con negritas. La anistreptasa
es una combinacin de estreptocinasa y el proactivador, plasmingeno.
nada (ol C) y Pllede ser cnnseculivo a lesiones hsticas masi- EI6cldo aminocaprolco (derecha) Inhibe la activa ci n del p lasmingeno
vas, cnceres avanzados, urgencias obsttricas (como despren - hacia plasmina y es til en algunos trastornos hemorrglcos. topA, acti-
dim iento prematuro de placenta o retendn de productos de vador del plasmingeno hlstico.
CAPTULO 34 Frmacos utilizados en trastornos de la coagulacin 59 1
La regulacin del sistema f!brinolti co es til en la teraputica. disminuida protege a los cogulos de la lisis r Ji~rnil1 u ye In
El aumento de la fibrinlis is constituye un tratamiento eficaz hemorragia ante la deficiencia hemosttica. El cido amino-
de la enfermedad trombtica. El activa dar del plasminge- caproico es un inhibidor de la fibrinlisis til en c1lnica. La
no hstico, la urocinasa y la estreptoci.llasa, activan todos al heparina y los ant.:oaguJantes orales no afectan el mecanismo
sistema fibrinoltico (fig. 34 -3). Por el contrario, la fibrinlisis fibrinoltico .
ligramo. La heparina se utiliza en general como sal sdica, pero tro mbosis aumenta en esa extremidad. Se ha descrito necrosis
la hcpari na c!cil:a tiene la misma eficacia. Se usa heparina con cutnea, en particular en individuos tratados con warfarina, en
litio ill litro como anticoagullnte de muestras 58ngulneas. Lu ausencia de un inhibidor directo de la trombina, al parecer a
hepnrinn dispon ihle en el comercio se extrae de la mucosa in- causa de la eliminacin aguda de la protena C, anticoagulante
t{!stl!1JI1 porci na y de pulmn bovino , La enoxaparina se obtiene dependiente de la vitamina K, que ocurre en presencia de con-
de las mbma~ fuentes que la heparina regula r, pero las dosis se centraciones altas de protenas procoagulantes )' un estado acti-
esped fka n en n1iligramos. Por OIra pane, dalteparina. lim.apa - vo de hipen:oagulabilidad.
rinn y dnnlljlnroid (son heparanoiut'S de bajo peso molecular que En todo paciente que recibe heparina debe considerarse losi-
contienen ~ulfalo de Ileparn , sulfato de dermatn y sulfato de guiente: realizar recuentos plaquetarios con frecuencia; la trom-
, .;vmiloilin a), son csrcdfica.~ conlra unidades de factor Xa. bndtopenia que aparece en un periodo compatible con una res-
4 puesta i.nmunitaria a la heparina debe considerarse de sospecha
4 de HIT; cualquier tro mbo nuevo que se presen ta en un paciente
, Vigilancia del efecto de la heparina
Lo vlgllnndn estrecha del tiempo parcial de lromboplastina ac-
que recibe tratamiento con heparina debe hacer surgir la sospe-
cha de HIT. Aquellos que presentan HIT se tratan por d isconti-
tlVlltlll (PIT, aaivutcd purtial t/rombupluslin) es necesaria en nuacin de la heparina y administracin de un inhibidor directo
pndclllcs que reciben UFH , La5 concentraciones de UFH tam- de la trombina o fon dapa rinux (vase ms adelante).
,I 1,Ien se delerminnll por titulaci n de protamina (concentraciones
tcro pemlcns 0.2 a 0.4 unidades/mI) o unidades de inhibido res del
1 Contraindicaciones
fRct or XII (concl:'lltmoones temputicas 0.3 a 0.7 unidades/mI).
La dosificacin de las heparinns LMW con base en el peso corpo- La heparina est contraindicada en pacientes con HIT, h iper-
roll da como I"('sultado una farmacocintica y una concenlrocin .c;ensibilidad al frmaco, hemorragia activa. hemofilia. trombo-
plasmlHica predeci ble<; en pacitntts con funcin renal normal. Por citopcnia significativa, prpura, hipertensin grave, hemorragia
tanto, las cilrns de hepnrinn LM W 110 suelen determinarse excep- intracraneal, endocarditis infecciosa, tuberculosis activa, lesio-
to en el co ntexto de insuficiencia renal, obesidad y embarazo. La nes ulcerativas del tubo digestivo, amenaza de aborto, carci-
cOllcentracin de heparina LMW se puede determinar enllnida-
noma visceral, nefropatla hepatopata avanzada. La heparina
des de inhihidorl'S del fdctur Xa. Las concentracio nes teraputicas debe evitarse en pacientes que en fecha reciente fue ron objeto de
mx i\\\as, determinadas" h dc:spus de su administracin, deben intervencin quirrgica del cerebro, mdula espinal u ojos, y en
ser de 0.5 a 1 unidad/mi para su dosificacin cada 12 h, Y de casi aquellos que se someten a puncin lumbar o bloqueo para anes-
1.5 unidades/ml p;Lr.! la dosificacin una vez al d a. tesia regio nal A pesar de su aparente fal la de transporte placen-
ta rio, la he parina debe usa rse en embarazadas slo cuando tiene
una indicacin clara.
Toxicidad
A. Efectos hemorrgicos y diversos Administracin y dosis
1::1 principal efecto adverso de In hcpnrina es la hemorragia. r:..~e Las indicaciones de uso se describen en la seccin de farmaco-
riesgo puede disminuirse por la sdcccin adecuada de pacientl:!s,
loga clnica. Una concentracin plasmtica de heparina de 0.2
el control cuidadoso de 1a ~ do~i~ y la vigilancia estrecha. Las mu-
a DA unidad/mi (por titulacin con protamilla), o de 0.3 a 0.7
jeres de edad avanzada y los indivi d uo~ con insuficiencia renal unidad/mI (unidades inhibidoras del factor Xa), suele evitar la
son mas susceptibles a la hemorragia. Le"l hl:!parinu I:!S de origen embolia pulmonar en pacien les con trombosis venosa estable-
an imal y debe UtiJi7.arse con precaucin en pacientes con alergia. cida. Esa concentracin en general se corresponde con un TPT
I-Ia n ~ido motivo de comunicacin una mayor prdida de cabello de dos a tres veces e! basal. Sin embargo. el uso del TPT para la
y la ulopechl reversible. El lralamientocon heparina a largo plazo vigilancia de la heparilla es problemtico. No hay un esquema de
se vincula con osteoporosis y fractu ras espontneas. Lo"l hepari- estanda rizacin para el TPT, como e! de! tiempo de protrombi-
na acelera la desaparicin de la Iipemiu posprandial al causar la na (PT,prothrombin time) y su raz n normalizada internacional
secreci n de una Bpasa de lipoprotenas de los tejidos y su uso ll. (INR). En la actualidad se utilizan ms de 300 combinaciones de
largo p l,/.o se vincula con deficiencia de mineralocorticoidcs. reactivo y equipo de anlisis y las razones reales necesarias para
obtener una actividad inhibidora del factor Xa de 0.3 a 0.7 uni -
B. Trombocitopenia Inducida por heparlna dadJml son variables y van de 1.6 a 6 veces el TPT lestigo. As!, si
La lrombocilopenia inducida por heparina (HIT, hepllrin in- se usa e! TPI para vigilancia, el laboratorio debe dete rminar el
duced t/rombocytopellia) es un estado de hipercoagulabilidad tiempo de coagulacin que correspo nda a los lmites teraputi-
sistmica que ocurre en 1 a 4% de los individuos tratados con cos por titulacin por protam ina o actividad contra el facto r Xa,
UF1-I durante un minimo de siete dias. Los pacientes quirl rgicos como se mueslra antes.
tienen el mximo riesgo. La incidcnciu comu nicada de HIT es Adems, algunos pacientes tienen prolongacin del TPT inicial
m enor en poblaciones peditricas fuera dd contexto de los cui- a causa de deficiencia de fac tores, por la presencia de inhib ido-
dados criticas y es relativamente rara en ell1 baru7~'ldas. El riego res (que pudiese aumentar el riesgo de hemorragia) o el anli-
de l llT puede ser mayor en indiv iduos tratados con UFH de ori- coagulante lpico (que no se vincula con riesgo de hemorragia,
gen bovino en comparacin con la heparina porcina, >' es menor pero s puede hacerlo con el riesgo de trombosis) . Es muy difcil
que ti de aquellos t ratados en fo rma exclusiva con LMWH. valorar el efecto de la heparina en tales pacientes con el uso de
La n10rbilidad y mortAlidad en lu HIT se relacionan con TPT . Una alternativa es utiliznr hi actividad contra el factor Xa
eventos Irombticos_ Ocurre lrumbosis venosa ms a menudo, para valorar la concentracin de heparina, una prueba que se
pero no es infrecuente la oclusin de arteriaS perifricas o ccn - encuentra ampliamente dispo nible en instrumentos autom-
trales. SI se tIene colocndo un mltef a permanencia, el riesgo de licos par.! d estudio de la coagulacin. Esle abo rdaje permile
CAPiTULO 34 Frmacos utilizados tll trastornos de la COf1~lI!:lcTl 593
determinar con mayor precisin la concentracin de heparina; v igilancia sistemtica. EsI~ frmaco tambin se encuentm en
sin embargo, no provee la valorucin global de la integridad de estudios clln ieos para el Iratamiento de la trombosis venosa
la va intrnseca del TPT. profunda y la prevencin d., apopleja en pre.~encia de Ilbrlla
Se recomienda la siguiente estrategia: antes de iniciar el trata- cin auric ular.
miento anticoagulante de cualquier tipo debe valorarse la inte-
gridad del sistema hemosttico del paciente ti. travs de un inte-
rrogatorio cuidadoso de sucesos hemorrgicos previos, as como Reversin de la accin de la heparina
TP y TPT basales. Si el tiempo de coagulacin es prolongado
La accin anticuagulante excesiva de la heparina se tratl! COl! la
debe establecerse su causa (defiCiencia o presencia de inhibidor)
interrupcin del f rmaco. Si ocurre hemorragia est indicada
antes de iniciar el tratamiento, y estratificar las metas teraputi-
la administracin de un antago nislll t:specifico, como el sul-
cas con una valoracin de riesgo-beneficio. En pacientes de alto
fato de protamina. La protamina es un pplidu muy alcalino
riesgo puede ser til la determinacin de TPT y la actividad con -
que se comhi na con la heparina para forma r Ull complejo esta -
tra el factor Xa. Cuando se usa la administmcin intermitente
ble carente de activdad anUcoagulante. Por cada 1lM) unidades de
de heparina, debe cuantificarse el aTPT o la actividad contra el
heparina restantes en el paciente se administra 1 lllg: de mlfato
factor Xa 6 h despus de la dosis administrada para mantener la
de protamina por va intravenosa; la velocidad de inyeccin no
prolongacin de aTPT hasta 2 a 2.5 veces la cifra de control. Sin debe rebasar 50 mg en ningn periodo de 10 mino Debe evtarse
embargo, el tratamiento con heparina LM IN es la opcin pre- el exceso de protamina, que tambin tiene un efecto anticoagu
ferida en este caso, porque en la mayora de los pacientes no es lante. La neutralizacin de la heparina de bajo peso molecular
necesaria la vigilancia. con protamina es incompleta. La experiencia limitada sugiere
La administracin intravenosa continua de heparna se logra que se puede USar 1 mg de sulfato de protamina para neutralizar
a traves de una bomba de inyeccin. Despus de la inyeccin de manera parcial 1 mg de enoxaparina. La protamina no re-
inicial de una dosis sbita de 80 a 100 unidadeslkg se requiere vierte la actividad del fondaparinux. El exceso de danaparoid se
una administracin continua en solucin de Casi 15 a 22 unida- puede retirar por plasmaf resis.
des/kg/h para mantener la inhibicin del factor Xa en los limites
de 0.3 a 0.7 un idades/mi. Se logra la profilaxis con dosis bajas
mediante la admin istracin subcutnea de heparina, 5 000 un i-
dades cada 8 a 12 h. La heparina nunca debe administrarse por INHIBIDORES DIRECTOS
va intram uscular por el riesgo de formacin de hematoma en el
sitio de inyeccin.
DE LA TROMBINA
La enoxaparina profilctica se administra por va subcutnea Los inhibidores directos de la tro mbina (DTI) ejercen su efecto
a dosis de 30 mg cada 12 h 040 mg una vez al dla. El tratamiento antcoagulante por unin directa al sitio activo de dicha protei-
con enoxaparina de dosis completa es de 1 mg/kg por vla sub na, inhabilitando as los efectos distales de la misma. Esto con
cutnea cada 12 h, que corresponde a una concentracin tera- trasta con los inhibidores indirectos de la trombina, como la
putica contra el factor Xa de 0.5 a 1 unidad/mI . Los pacientes hcparina y LMW H (vase lineas previas) que actUII a tm\'.~ de
elegibles se pueden tratar con enoxaparina, 1.5 mg/kg una vez la an titromblna. La hlrudlna y la bivalirudina son inhibidores
al da, con una co ncentracin ideal de inhihidores de l facto r directos de la trombina bivnlentes, porque se Illlen tanto al sitio
Xa de J.5 unidades/m!' La dosis profilctica de dal teparina es de ctllltico o :lclivo de la trombina comO 01 sitio de reconocimien
5000 unidades subcutneas una vez al d a; la dosis tera putica es tO del sustrato. El argalrob;u y el n,c1agatrn son pL'que1'IUS
de 200 unidades/kg una vez al d a para la afeccin venosa o 120 molculas que se unen slo al sitio activo de la tromhina.
unidadcs/kg cada 12 h para el sndrome coronario agudo. En pa
cientes con insuficiencia renal o peso corporal mayor de 150 kg
la LMWH debe utilizarse con precaucin. En estos individuos INHIBIDORES PARENTERALES DIRECTOS
es til la cuantificacin de la concentracin de inhibidorcs del DE LA TROMBINA
factor Xa para guiar la dosis.
La molcula de pentasacrido sinttico de fondaparimJx (fig. Desde la poca de H ipcmtcs se han utilizado 1a5 si'lllgt1ijucla~
34-4) se une en forma vida a la antitrombina por una actividad para prooucir sangras. Ms recientemente los cirujanos han utl
al tamente especfica que da como resultado la mactivacin eficaz lizado sanguijuelas medicinales (Hirud" m:,tidl/(/fis) para pre-
del facto r Xa. El fondaparinux tiene una vida media prolongada venir la trombosis en los vaws finos de IIIS dedos ,dnscrtados.
de 15 h que permite su dosificacin una vez al dla por va subcu- La hirudina es un inh ihidnr de trombinil especfico irrcve r~ibl e
tnea. Este frmaco es eficaz en la prevencin y tratamiento de la obtenido de la saliva de sanguij uelas que: est disponible h(\y en
tromboembolia venosa y no parCl:e tener reaccin cru7.ada con forma recombinante como lepirudina. Su acci6n es indepen
anticuerpos de la HIT patol6gicos en la mayora de los individuos. die nte de la antitrombina, lo que significa que puedcn alcanzar e
El uso de fondaparinux como anticoagulante alternativo de la HlT inactivar a la Irombina unidn a brinn en los trombos. La kpiru,
actualmente se est estudiando en experimentos clnicos. dina tiene poco efecto sobre las plaqueta~ o el tiempo de hen\o-
Un propsito principal del perfeccionamiento d~ frmacos rragia. Como la hl:parina, de~ administrarse pnr va parentcrul
ha sido obtener anticoagulantes con actividad oral que no re- y se vigila por aTPT. La lepidurina tiene aprobacin de la H>A
quieran vigilancia. El rivaro xibn es el primer inhibidor dd para uso en pacicnte.q con trombosis relacionao,.l con trombo-
factor Xa oral que alcama la fase III de estudios clnicos. La citopenia inducida por In:parina; se excrda por el rit161'\ y debe
seguridad y eficacia de rivaroxibn parece ser al mcno.~ equi- usarse con gran precaucin en pacicn te.~ con insullclcncia renal,
valente y posiblemente supe rior a las hcparinas LMW para la ya que no hay antdoto. Hnsta 40% de los paden Les que rec;iben
prevencin de la trombosis venosa profunda; no se requiere inyecciones en solucin a largo plazl) presenta \1n ~nt\cuerpo
594 SECCi N VI Frmacos utili7.adus para tratar enfermedades hemato!gica.~. inflamacin r gota
dirigido contra ti ;omplcjo trombina-Iepirudiotl . Esos comple- milen la dosificacin fija r una respuesta anticoagulante prevista
jos ;,utsmo -allticuerpo no se eliminAn por el rir)n y pueden y hacen innecesaria la vigilancin sistemtica de la coagulacin.
nuu.r un m\yor CJfftO nmkollgu lante. Algunos pacientes rux- Adems, estos agentes no interactan con f rmacos que s [o ha-
Pl1CStOS ni f.1rmnco han presentado reacciones anafildcticas que cen con el P450 y su rpido inicio y tmlino de accin permite la
ponen en rie61&v la vida. anlicoagulacin inmediata, evitando de esttl manern In necesidad
La bivalirudina , otro inhibidor blvillCllle de la trombina, de superposidn con frmacos anticoagulantes adicionales.
se administro. por via intruveno;a, COII inicio y te rminacin de El xlmelagatrn fue d primer inhibidor oral directo de la
accin r pidos. ElI frmacv Lieue una vida media breve con eli- trombtna con aprobacin; sin embargo, desp us se retir del
minucin renal de- 20% }' el resto merablica. La bivalirudina mercado por preocupaciones de su toxicidad heptica. En fe-
Lalllbit;n inhibe la activacin p laquetaria y 8!;! aprob por la FDA cha reciente se aprob un nuevo in hibidor directo de la lrom -
! pilf~ uso en lARngioplnstla coronaria perc utnea. bi na oral, dabigatrn, para uso en Europa en la prevencin dI'
1?1 3l'gntrobn ~s UI\ in hibidor de la tro mbina en molcula la Iro mboembolia venosa de pacientes en quienes se realiz una
t
pequea con aprobacin de la FDA para uso en pacientes con sustitucin de la articulacin de la cadera o rodilla. Se h a demos-
trombodtop\:mia inducida por h e ""rin ~ con o sin tro mbosis. trado q ue ese frm aco tiene eficacia y seguridad equivalentes a
o: y en la angiopbsti<t coron"ri~ de pacientes con HIT. Tambin las de LMWH. No se requiere vigilancia sistemtica. Al igual qur
OH ON a jH2- ca -CH:!
ro~
lO: CH'b
O
I '"
O o
Dicumarol
h
o(:c-< ) Wartarlna sdica
o
~CH,
o
~CH'-CH=1"' C"H~
O
FIGURA 34~5 Frmulas estructu rales de varios frmacos anticoagulantes orales '1 de la vitamina K. (El tomo de carbon o de la warfarina que se
m u e~tra con asterisco corresponde al cenTro de asimeula.)
CAl'TUlO 34 Frmacos m lllUldo5 en lrJ.slorno$ de la coagulacin 595
rina (bajo el nombre comerc~al deCoumadi n) ~ introdujo como de vitamina K, puede dar origen a una resistencia gentica a la
age nte antitrombtico para su uso en seres humanos; constituye warfa rina en seres humanos y,l::u especial, en ratas.
uno de los frmaco s de prescripci n ms comn que usan casi Hay un retraso de 8 a 12 h 1::[1 la accin de la warfarina. Su
1.5 millones de ind ividuos y va rios est udios indican que tiene efocto anticoagulante es producto de un equil b rio entre la sinte-
una subutilizacin significativa en circunsta ncias clnicas donde sis purcialrnente inhibida y la degradacin no :J!tt!rada de cuatro
ha mostrado beneficio. factores de cougul acin depend ientes dc la vitnlll inu K . La inhi-
La warfarina se administra en general como sal sdica yakarl1A1 bicin resultante de la cOllgulacin depen de de sus vidas medias
100% de biodisponibilidad. Ms del 99% de la warfarina racmica de degradacin en In circulacin, las cuales son de 6 , 24, 40
se une a la albmina del plasma, lo que pudiese contribllir a su pe- Y 60 h para los factores VTT, IX, X y J1 , respectiva mente. Lns do-
queo volumen de distribucin (el espacio de albmiml), su vida sis de warfarina iniciules ms gran des, de hasta casi 0.75 mglkg,
media prolongada en plasma (36 h) Y la faha de excrecin urina- aceleran e! inicio del efecto unt icoagulanle. Ms all de esas can
ria del frmaco sin cambios. La warfarina se utiliza clnicamente tidades, la velocidad de inicio 110 depende de la dosis. El (mico
como mezcla racmica compuesta de cantidades equivalentes de efecto de una dosis de carga mris grande es prolongar clliempo
dos enantimeros. La S-warfarina levorrotatoria es cuatro veces en que la co ncentraci n plasm tica del fi rmaco ~ ma ntiene por
ms potente que la R-warfarina dextrorrotatoriu. Esta observacin arriba de lu requerida para la supresin de la sn tesis de facto -
es til para comprender la na turaleza estereoselectiva de varias in- res de coagulacin. La [HI ICa diferencia entre los anticougula nte.~
teracciones de frmacos q ue involucran a la warfarina. o rales en la produccin y m an ten im iento de hipoprotro mbin e-
mia es la vida media de cada uno _
Mecanismos de accin
Los anticoagulantes cumarinicos bloquean la carboxilacin y de Toxicidad
varias molculas de glutamato en la protrombina y los factores la warfa rina cruza con fucilidad la placenta y puede causa r U Il
VIr, IX y X, as como las protenas e y S, anticoagulantes en - trastorno hemorrgico en el feto. Es ms, las protenas feta les
dgenas (fig. 34-2, cuadro 34-1). El bloqueo produce molculas con porciones ca rboxigl utamato y que se encuentran en el hueso
incompletas de factores de coagulacin que son inactivas desde y la sangre pueden afectarse por la warfari nu; el frmaco causa
el punto de vista biolgico. La reaccin de carboxilnci n pro- un defecto grave al nacer, caracterizado por la (ormacin anor-
te nica se acopla con la oxidaci n de la vitamina K. La vitaminH mal del hueso. Por tal Taln, nunca debe administrarse lVarfn ri-
entonces debe reducirse para reactivarse. La wa rfa rina impide el na du rante el embarazo. A veces ocur re necrosis cutnea por lu
metabolismo reductivo del epxido de vitamina K inactivo de e
menor actividad de la protd na duran te las pri meras semanas
re torno a su form a de hidroquinona activa (fig. 34-6). Un cam- del tratamiento. Rara vez elmis rno proceso causa in(arlo (ranco
bio gestacional en la enzima encargada, la reductasa de epxido de las mamas, tej ido graso, intestino y extremidades. La lesin
patolgica vi nculada con el infarto hemorrngico es la tro mbosis
venosa, lo que sugiere que es causada por un dt'!CI'trnento de la
000- OOC coa sntesis de prolena (; inducido por la wn rfarilla.
I \ I
eH, eH
I I
eH, eH, Administracin y dosis
~ ~
El tratamiento con warfarina se inicia con las dosis estndar de
Descarboxl- Protromblna
protromblna C~
S a 10 mg ms que con las grandes dosis dt: carga utilizadas aIl-
tes. El aj usle inicial del tiempo de prolrombi na requiere C310i una
OH
~
0, o
semana, lo que suele dar lugar n una dosis de ma ntenimiento de
5 a 7 mgldia. Debe prolongarse el tiempo de protrombinn (TI')
hasta una concentracin que represente una d i;minucin de la
~eH,
vyA OH
CX)
'"
I
o
eH'
o
A
actividad de protrombina dcl25% de lo normal y manten erse as!
durante el tra tamiento a largo plazo. CUllndo la actividad es mt:-
nor de 10% conviene disminuir la dosiS de warfurina u om itirla
hasta que la actividad aumen te por arriba de esa cifra.
Los lmites teraputicos del tratamiento con anticoagulantes
KH, KO orales se definen en trmi nos de la razn no rmalizada inter-
nacio nal (IN R) . La INR corresponde a la razn del tiempo de
Warfarina protrombina (tiempo de protrom bina del paciente/media de!
tiempo de protro mbina normal para el laboratorio)rSI, donde
FIGURA 34-6 Ciclo de la vitamina K.lnte rco nversiones metab- el exponente [SI se refiere al ndice de sensibilidad internacio-
licas vinculadas con la sntesis de los fa ctores de coagulacin depe n- na] y depende de reactivos especificas e instrumentos utilizados
dientes de esta vilamlna. La vilamina K, o ~ se activa por reduccin a la para la dl::term inacin. El SI sirve pam relllcin llar los tipos de
forma de hldroqu inona IKHl. la ollidacin gradual hasta el epxldo de
protrombina medidos con un estndnr de referencia de trombo-
la vitamina K (KQ) est~ acoplada con la carboxilacin de la protrombina
por accin de la enzima carboxila~. La reaCtivacin del ep6xido de plastina de la Organi7"adn Mundial de la. Salud; A.si, lo!> tIempos
vilamina Kes el paso sensible a la warfarlna.la Ren la molkula de la vi- de protrombina determ inados en diferentes inst rumentos cali-
tamina Krepresenta la cadena lateral fitilo de 20 carbonos en la vitamina b rados de manera adec uada con una diversidad de reactivos dt:
KI y una cadena lateral poliprenilo de 30 a 65 carbonos en la vitamina K2 tromboplastina deben dar los mismos resultndos de INR para
596 SECCIN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota
".'
generacin
~ Fenilbutazona 1 Hepatopatia hctores corpora les
,
I Metronidazol'
Sulfinpirazona'
Hepari na
Hipertiroidismo
HlpollrOldismo
I
j Trimetoprim-sulfametoxazol
I 'l.;l eslereoselenivk!.d inhibe ~ I metdlOlismo oxldativO 0eI enantl6mero 5 de la forma .acmka de warfa.ina.
una muestra dada. Para casi todas la5 combin aciones de reac- frmacos aumentan la hipoprolrombinemia e inhiben la funcin
tivos e instru m e nto~ en uso actual, el ISI es cercano al, 10 que plaquetaria y pueden ind ucir una enfermedad ulccropplica
convierte a la TN R en forma gruesa en la razn del tiempo de (cap. 36). Los mecanismos para su interaccin hipoprotrombi-
protrombina del paciente con respecto al tiempo de protrombi- nmica son una inhibicin estereoselectiva de la transformacin
na normal promedio. La INR recomendada para la profilaxis y el metablica oxidativa de la warfarina S (el ismero ms potente)
tratamiento de la enfermedad trombtica es 2 a 3. Los pacientes }' el desplazamiento de la warfatina unida a la albmina, que au-
con algunos tipos de prtesis valvulares cardiacas (p. ej., de disco menta la fraccin libre. Por ese y otros motivos, la fen ilbutazona
basculante) u otros trasto rnos mdicos que aumentan el riesgo y las sulfi npira7..0nas no son de uso frecuente en Estados Uni-
de trombosis tienen lmites reco mendados de 2.5 a 3.5. dos. El metronidazol, fluconazol y trimetoprim-sulfametoxazol
En ocasio nes los pacientes muestran resistencia a la warfafi- tambin inhiben de manera estereoselcctiva la transformacin
na, defi nida como avance o recurrencia de un suceso trombtico metablica de la warfarina S. en tanto la amiodarona, d isulfiram
mientras se est dentro de los lmites terapulicos. Esos indi- y cimetid ina inhiben el metabolismo de ambos enantimeros de
viduos pueden tener aumento en el objetivo de la INR (que se la warfarina. El cido acetilsaliclico, las en fermedades hepticas
acompana de un incremento en el riesgo de hemorragia) o cam- yel hipertiroidismo aumentan la warfarina desde el punto de
bio a una forma alternativa de anticoagulante (p. ej., inyecciones vista fa nnacodinmico, el primero por su efecto sobre la funci n
d iarias de heparina de bajo peso molecular). La resistencia a la plaquetaria }' los ltimos dos por aumento de la tasa de recambio
warfarina se observa ms a menudo en pacientes con cnceres de factores de coagulacin. Las cefalosporinas de tercera genera-
avanzados, por lo general de origen gastrointestinal (sndrome cin eliminan las bacterias del tubo digestivo que producen vita-
de Trousseau). Un estudio reciente demostr la superioridad de mina K y, como la warfarina, tambin inh iben en forma directa
heparina de bajo peso molecular sob re la warfarina para evitar la a la reductasa del epxido de vitamina K.
t romboembolia venosa recurrente en pacientes con cncer. Los barbitricos y la rifampicina causan disminuci n notoria
del efecto anticoagulante de las enzimas hepticas que transfor-
man la warfa rina racmica. Lacolestiramina se une a la warfafina
Interacciones farmacolgicas en el intestino y disminuye su absorcin y biodisponibilidad.
Ocurren disminuciones farmacodinmicas del efecto coa-
Los anticoagulantes orales a menudo interactan con otros frma -
gulante con la vitamina K (aumento de la sntesis de factores
cos yestados patolgicos. Esas interacciones pueden dividirse am-
de coagulacin), los diurticos c1ortalidona y espironolactona
pliamente en efedos de farm acocintica y farmcooin,lm ic.1 (cua-
(concentracin de factores de coagulacin), la resistencia here-
dro 34-2). Los mecanismos farnlacocint icos pan! la inletaCcin
ditaria (mutacin de las molculas del ciclo de reactivacin de la
farmacolgica con anticoagulantes orales son principalmenle de
vitamina K) y el hipotiroid ismo (disminucin de la tasa de recam -
induccin o inhihicin enzimticas, y de d isminucin de la unin
bio de 105 factores de coagulacin).
, proteinas plasmt icas. Los meca nismos fannacodinmicos para
Los f rmaCOS sin efecto significativo sobre el tratamiento an-
las interacciones con warfarina son sinergismo (alteraci n de la
ticoagulante incluyen etanol, fenotiacinas, benzodiazepinas, pa-
hemostasia. d isminucin de la sntesis de factores de coagulacin,
racclamol, opioidcs, indomclacina y casi lodos los antibiticos.
como en la enfermedad heptica), antagonismo competitivo (vi-
tamina K) y alteracin del asa de control fisiolgicu de lu vituminll
K (resistencia hereditaria a los anticoagulantes orales).
Reversin de la accin de la warfarina
Los illleracdones mas importantes con la warfarina son las
que aumentan el efecto IIntkoagulanre y el rie.~go de hemorragia. El efecto anticoagulante excesivo y la hemormgia por warfarina
Las ms peligrosas de esas interacciones SOI1 las de farmacoci- pueden revertirse con la interrupcin del frmaco y adminis-
ndi.;a .;on las pirazolonas, fenilbutawna y sulftnpirazona. Esos tracin de vitamina K oral o pa rentenl (fitonadiona), plasma
CA pIrULO 34 Frma;QS utilizados en tr astorM.~ de la coagu]H;in 597
El cambio de paradigma sobre la causa del infarto miocrdico la seleccin apropiada de pacientes para el t r~tll miento trombo-
agudo hacia la ocl usin coronaria aguda por un trombo en el ltico es crtica. El diagnstico de un infarto rniOCirdico ag udo se hace
decenio de 1980 origin el tratamiento tromboHtico de esa afec- por clnica y se confirma por electrocardiografa. los pacientes con
cin que a menudo es letal. En esa poca, y por primera vez, se elevacin del segmento sr y bloqueo de la ramit del haz de His en la
encontr en el European Cooperarive Study Group que el trata- electrocardiografa tIenen los mejores resultados. Todos los estudios
miento tromboltico intravenoso del infarto miocrdlco agudo
dlsminula la mortalidad de manera significativa_ Estudios poste-
a la fec ha muestran un beneficio mucho mayor con el tratamiento
lromboli'ico cuando se administra en forma temprana, en las 6 h
,.
riores de miles de pacientes aportaron informacin estadstica
sufic iente para considerar una disminucin del 20% en la morta-
que siguen al inicio de los slntomas del infarto miocdrdico agudo.
l os f rmacos trombolticos disminuyen la mortalidad dellOfa r-
le
lidad, significativa desde el punto de vista estadstico. Aunque el to mlocrdico agudo. El uso temprano y apropiado de cua lquiera
estndar de atencin en hospitales con instalaciones adecuadas de ellos probablemente trasciende a las posibles ventajas de un
y experiencia en la intervencin coronaria percutnea (PO , per-
curaneous coronary inrervenrion) ahora est a favo r de la cateteri-
frmaco particular. los frmacos coodyuvantes, como el cido ace-
tilsallcllico, 1(1 heparina, los bloqueadores ~ '1 los in hibidores de la
,
I
zacin y colocacin de endoprtesis vasculares, el tratamiento enzima convertidora de (lng iotensina (ACE), disminuyen an mis I
tromboltico an es muy importante cuando no se d ispone fc il- la mortalidad. l os principios del tratamiento se incluyen en el ar- I
mente de PO. ticulo de Antma n et al; 2008 (vase 8ibliografla ). 11.
fresco congelado, concentrados del complejo de p rotrom bina y cese del fr maco. El efecto de la w.lrfir ina puede revertirse con
el fa ctor recombinante VIIa (rFVIJa). La desaparicin del efecto rapidez en el contexto de una hemorragia grJ.ve con la adminis-
excesivo no tiene relacin con la concentracin de warfll rina en tracin del complejo de protrombin:l o rFVlla acoplados con
plasma, si no ms bien con el restablecimiento de la actividad vi tam ina K intravenosa. Es importante sealar que debido a la
normal de los factores de coagulacin. Un exceso leve del efecto vida media prolongada de l:! warfarina, tal vez no Se<l suficient e
anticoagulante sin hemorragia tal vez no req uiera ms que el una sola dosis de vitamin:! K o rFVTla.
r
como lA del sndrome de la vena cava superior, trombofle- sbitas intravenosas de 10 unidades cada una co n intcn'alo de
bitis ascendente en la WM iliofemorul con edema importante 30 m ino La tenecteplasa se administra en un bolo intravenoso
de la extremidad pelvica. Dichos frmacos tllmbin se admi - de 0.5 mglkg. La anistreplasa (cuando se encuentra disponible)
nistran por va intraarteria!, en especial para la enfermedad se administra como inyeccin nica intravenosa de 30 unidades
vascular perifrica. duran te 3 a 5 mino Un solo clclo de frmacos fibrinolticos es
El tratamiento tromboltico del infarto miocrdico agu- caro; cientos de dlares estadounidenses para la estreptocinasa y
do requiere una cuidadosa seleccin de pacientes. el uso de un m iles para la urocinasa y t-PA.
age nte trombolitico especfico y el beneficio del tratamiento El t-PA recombinante tambin tiene aprobacin para su uso
coadyuvante. Se administra estreptocinasa en solucin in trave- en la apo pleja isqum ica aguda du ran te las 3 h que siguen al
" inicio de los sntomas. En pacientes sin in farto hemorragico u
,
(
nosa con una dosis de carga de 250 000 unidades, seguida por
100 000 U/h d urante 24 a 72 h. Los pacientes con anticuerpos
antiestreptoccicos pueden presentar fiebre, reacciones alrgi-
otra cont raindicacin. este tra ta m iento ha demostrado proveer
mejores resultados en varios estudios clnicos con asignacin al
cas y resistencia te raputica. La uroci nasa requiere una dosis de aza r. La dosis recomendada es de 0.9 mg/kg sin rebasa r 90 mg,
,
l' carga de 300 000 unidades, administradas d ura nte 10 m in, y una
dosis de mantenimiento de 300 000 un idades/ h durante 12 h. La
con 10% como dosis sbita y el resto en solucin dura nte I h. La
estreptocinasa se ha vinculado con un ma yor riesgo de hemo-
I alteplasa (t-PA) se administra en solucin in traveno5.' a razn rragia en la apopleja isqumica aguda cuando se administra a
j de 60 mg duran te la primera hora y despus, 40 mg a una velo- dosis de 1.5 millones de unidades y no se recomienda su uso en
O cidad de 20 mg/h. La reteplasa se administra en dos inyecciones ese contexto.
Ln runcin plaquelaria es regulada pr tres categoras de sustan - ese uso del cido acetilsalicilico por la poblacin general, excep-
cias. El primer grupo consta de sustancias producidas fuera de to cuando se prescribe como coadyuvante en el tl1ltamicnto de fac-
111 plaqueta que interactan con los receptores de su membrana, tores de riesgo como el cese del tabaquismo y la dism inucin del
por ejemplo, catecolam inas, cohigena, trombina y prostacicli- colesterol sanguneo y la presin arte rial. El metaanlisis de mu-
na. La segunda categora incluye agentes generados dentro de chos estud ios publicados acerca del cido acetiJsaliclico y otros
la plaqueta que interactan con receptores de membrana. como agentes antiplaqueta rios confi rma el valor de esa intervencin
AD P , prostaglandina D 1, proslaglandi na E1yseroton ina . El ter- en la prevencin secundaria de eventos vasculares en pacientes
cer grupH ind uye agentes generados de ntro de la plaq ueta que con antecedentes de stos.
acrilan ahf mismo, por ejemplo, endoperxidos de prostaglandi-
nas y trom boxano A 2, los n ucletidos dc1icos cAMP y cGMP, y
el ion calcio. En esta lista de agentes se ha n identif'i cado va rios CLOPIDOGREL y TlCLOPIDINA
obj"tivos para frmacos inhibidores de plaquetas (f'ig. 34- 1):
inhibicin de la sntesis de proslasl and i na.~ (cido acetilsalic- El clopidogrel y la ticlopidina disminuyen la agregacin plaque-
lico), in hibicin de la agregacin de plaquetas inducida por taria por inhibicin de la via del ADP de las plaquetas. Estos
ADP (dopidogrd, tidopidin a) y bloqueo de los receptores de frmacos son derivados tienopi ridnicos que logran sus efectos
glucoproteinas TTh/ITTa en las p laquetas (abciximab, tirofibn y antiplaquetarios por bloqueo irreversible del receptor de ADP en
eptiflbarida). El dipiridamol y el ciloslawl son frmacos antipla- las plaquetas. A diferencia del cido acetilsalicilico, estos frma-
I.judarios adicionales. cos no tienen efectos sobre el metabolismo de p rostaglandinas.
Los estudios clnicos con asignacin al azar con ambos productos
sealan su eficacia en la prevencin de eventos vasculares en pa-
ACIDO ACETILSALlCILlCO cientes con ataques transitorios de isquemia, apoplejfas completas
y angina de pecho inestable. El uso de c1opidogrel o tic10pidina
La prostaglandina tromboxano A,. es un producto del cido para evitar las trombosis se considera ahora prctica estndar en
araquidnico que causa cambio de la f()fOla, liberacin de sus pacientes sometidos a la colocacin de un cabestrillo coronario.
grnulos y agregacin de las plaquetas (cap. 18). Los f rmacos Los efectos ad versos de la tic10pid ina incluyen nusea, d is-
que antagonizan esa va interfieren con agregacin plaquetaria pepsia y diarrea en hasta 20% de los pacientes. hemorragia en
;/1 vitro y prolongan el tiempo de hemorragia in vivo. El cido 5%. y leucopenia, que es de mxima gravedad. en 1%. La leuco-
acet ilsalidlico e,.. el prototipo de e.~a cJa~ de f rmacos. penia se detecta por \;gilancia regular del re<:uen to leucocitario
Como se describe en el Glpt ul u 18 dicho f rm aco inhibe la los primeros tres meses de tratamiento. La aparicin de prpu-
sn tesis de tromboxan o Al por acetilacin irr"versible d" la en- ra trombocitopnica Iromoo tica tambin se ha vi nculado con
zima cicJooxigenasa. Otros salicilatos y f rmacos antiinflama- la ingestin de ticlopidina. La dosis de sta es de 250 mg cada
lurios no esleroideos lamhin inhiben a la cic1ooxigenasa, pero 12 h. Es en particular til en pacieQtes que no pueden tole rar el
tienen una du racin de accin ms breve porque no pueden ace- cido acetilsaliclico. La dosis de tidopidina menor de 500 mg/
tilarla esto es, su accin es reversible. da puede ser eficaz con menos efectos adversos.
La FDA aprob d uso de 325 mgldn para profilaxis primaria El clopidogrel tiene menos efectos adversos que la ticlopidina
ud infarlo miocrdico, pero recomienda tener precaucin con y rara vez se vincula con neutropenia. Se ha reportado purpura
CA VITULO 31 Frmacos utililado$ I:Il tras torno, de la .::oaguiAein 599
lrombocitopnica trombtica vinculada con el dopidogrd. De- cada plaqueta. Las personas que carecen de este receptor presen-
bido a su mejor pertil de efectos secundarios y requerimientos de tan un trastorno hemorrgico tlue se denomina trombastenia de
dosis se prefiere el dopidogrel respcao de la tic1opidina. Los efec- Glanzmann.
tos antitrombticos del primero dependen de la dosiS; en las 5 h El alx:iximab, un anticuerpo monodonal quimrico d irigido
que siguen a una dosis de carga oral de 300 mg se inhibe 80% de la contra el complejo IIb/IlIa, incluyendo el recepto r de vitronec-
actividad plaquetaria. La dosis de mantenimiento de c1opidogre! tina, fue el primer agente aprolmdo de es.J. da:;e de frmacos . Se
es de 75 mgldia, que logra la mxim a inh ibicin plaquetar ia. La autoriz para usarse en la intervencin coronaria percutuneu y
duracin de ese efecto antiplaquetario es de siete a 10 das. los sndromcs coronarios agudos. 1.0. eplifibatida es un a.nlogo
de la secuencia en el extremo carboxilo terminal de lu co dena
delta del fib ringeno que media su unin al receptor. El t irofj-
Resistencia al cido acetilsaliclico bn es una molcula ms pequei'la con propiedades similares.
y el clopidogrel Eptifibatida y tirofibn inhiben la unin de ligandos ni receptor
IIb/ffla por su ocl1pacin del receptor, pero no bloquean al re-
La incidencia comunicada de resistencia a estos frmacos varia
ceptur de vitronectina.
mucho, desde menos de 5% hasta 75%. Esa variacin notable refleja
Estos tres agentes antes descritos se administran por vfu 1m -
la incidencia de la definicin de resistencia (trombosis recurren-
renteral. Las frmulas orales de loS nn111gonista,~ de 1lb/ lll a e.slil n
te durante el tratamiento antiplaquetario en comparacin con
en diversas etopus de perfeccionamien1o.
pruebas in vitro), los mtodos por los que se mide la respuesta
fannacolgica yeJ cumplimiento del paciente. Varios mtodos de
prueba de resistencia al cido acetilsaliclico y el clopidogrel i/l vi-
tra tienen aprobacin de la FOA; sin embargo, su utilidad fuera de OTROS FRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
estudios cllnicos sigue siendo motivo de controversia.
El dipiridomol es un vasod ilatador que inhibe la fundn pla-
quetaria por inhibicin de la captacin de adenosinn y de la ac-
tividad de la fosfodiesterasa de cCMP. El dipiridamol en si tiene
BLOQUEO DE LOS RECEPTORES poco o ningn efecto beneficioso. Por tanto, el uso teraputico
PLAQUETARIOS DE LA GLUCOPROTEINA de este agente .~e hace principalmente en combinacin con ;ci
IIB/IIIA do acetilsaliclico para prevenir \01 isquemia va~cular cerebral.
Tambin puede utilizarse en combinacin con wllrfllriml para la
Los inhibidores de las glucoprotenas IIb/tITa se usan en pa- profilaxis primaria de 1rombombolos en pacientes con prtesis "
cientes con sndromes coronarios agudos. Esos frmacos tienen valvulares cardiacas. Est disponible ahura una combinacil1 de
como objetivo el complejo de receptores plaquetarios Ilb/llla dipiridamol con 25 mg de ;lcido acetilsalicilico para la profilaxis
(fig. 34-1). El complejo llb/Illa acta como receptor principal - secundaria de In en rermedad vascular cerebral.
mente de fibringeno y vitroneclina, pero tambin de fibro nce- El cilostazol es un inhibidor de In (u.s(od iestera.<;a mli recien-
tina y el factor de von WilJebrand. La activacin de este complejo te, que promueve la vasodilatacin y hl inhibicin dc la agrega-
receptor es la "via final comn" para la agregacin plaquetaria. cin plaquetarinj se utiliza principalmeute p.lra tratar la claudi-
Existen casi 50 000 copias de este complejo en la superficie de cacin interm i1ente.
~
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS FARMACOS
UTILIZADOS PARA PREVENIR LA COAGULACiN
TROMBOSIS VENOSA mellas frecuente, se vincula con el mnximo riesgo de In JIlIIJ sis ,
Algunos pacientes tienen mltiples factores de ril'sgo heredados o
combi n acion~s de factorc~ de riesgo heredado!: }' ndqu lrldos,
Factores de riesgo
(;OIllO se revi ~a a continuacin. Esos ind ividuos tIenen mayor
A. Trastornos heredados riesgo de eventos lrombticos recurrentes y a menudo se consi-
deran elegibles para tratamiento durante toda la vida.
Los trastornos heredados caracterizados por una tendencia a
for mar trombos (trombomia) se derivan de anomalas cuantita-
tivas o cualitativas del sistema anticoagulante natural. Las Clefi- B. Enfermedad adquirida
ciencias (prdida de mutaciones func ionales) en los anticoagu - Desde haee mucho [lempo se reCOJlo'e el mayor riesgo de (rom -
lantes naturales antitrombina, protenas e y $, contribuyen con bocmbolio vinculado con la fibrilacin aur,;ular y la aplicacin
casi 15% de los pacientes seleccionados con trombosis juvenil o de prtesis valvl1lares cardiacas mecnicas, Ve mant:r... similar, el
recurrente y 5 a 10% de los casos no seleccionados de trombo- reposo prolongado en camn, las opcnlcionel> quirrgic-Js de alto
sis venosa aguda. Las causas adicionales de trombofilia incluyen riesgo y la presencia de cncer tienen un v[nculo claro con Ulla
el aumento de mutaciones funcionales, como la del facto r V de mayor incidencia de trombosis venosa profunda y ern holius. El
Leiden y la de la protrombina 20210, el aumento de factores y sndrome de anticuerpos antifosfolipidos es otro factm de riesgo
cofaetores de la coagulacin, y la hiperhomocisteinemia, que adquirido importante. Los frma cos pueden actuar COlllU (aclo-
juntos contribuyen con el mayor nmero de pacientes con hiper- res de riesgo sinrgicos en conjuncin con 108 factores de rit:sgo
coagulabilidad. Aunque la prdida de mutaciones funcionales es heredados. Por ejemplo. las mujercs que presentan la mutacin
"p JOl'\'.} I ~P set.!lt::og!uHIS s;'P-epllU(!;) u ~ua!lUO;) (s;:IlU'eu!qwo:hJJ -nU llUS!p JJnpoJd ;J!r.Clj'j IlJ!lyd<Jl] npu<Jp IjTISU nl 'c!UI,un 90'
o "'lJnd 1l11l <lp sOpCJ}U;):)uo:> s0l um U()P!SOdllJl Um Ud) li lA - !1~I!q!lun UOJ <l ld!l[l:nu OIU"ltuenJI 'S"l U;;'P;;'J SllJpjlt;U!nb s;>uup
Jopej [<lP C!~WJ ;lUl ~Jnd <lp SOPlU1U)UOJ 501 "CWSRd U" -UJdo 'eJ;JluJJud U9 Pp lnu 'S U' !l~IJ !P SCP U;JUJ JOd sn,,'lU<I)lI!
PllP!AllJI! ns ;p U9!:m' ml uen~ O]Jlll p ylp lOPll] [<l CJcd CJ!lsy u Sn pl!pj" nJ a p SCl pcp!un ti.) sopllz!lel j"dsoq S~IU;l ped U')t llU IW11IIA
-Stqp pcpP!JJads<l ;u<l!nb,,:' SO)!1n~deJ ;l s)ep;ll?lU SOS;} "P osn Jp e puJP!:pp JunJO opnu <lW V ' IlUpllj Jllo\\ Jp '> ,SOpilJ q llS 111 ap
Jof;w 13 '5<11OP1:1) <lp U9P1Sod;J el I!Jl!d ;q!sod Il;S ;Jnb ;mhu<lPI U1U<I!LUl!1I!Jl ;I uJnd JUnJ!1Jed U~ :re'g~u! s; 'v,!m?dv~ JJ vlII~oj
s;)jueuqtuo:.'l<lJ U9Pl'n8eoJ <lp s;JopeJ :lp sopen~dJJd s0l unp U) il$_wm iJlpp VJunu (VlIIJ!PVI/JW) ')1 tlIIPIWl!'" tll ap lq,,/OfQ.JP
' U;)!woJ)J as OA!l0ru Rl lOd 'sJuo!Jd sO l OlUO) 'SJQ1S!UISU\'!Jl S;)P -PI IV~ V1 'SOllll11W:)Jd S<ll Ull l:JU I U;) ur,Hum IEp.1 ds:! tia s;: ;:n b '){
- CP;WJ<lJU<l .. p S;repu;)lOd SCine) S1JJJO IlJ!l<ll ou OjU<l!tuCCJl )S) eUlwnll" ",pl!!,UJ!'g;lp Jod ej8jUJowaq pllp<lWJ.1jUJ 91 J Ol j,\;);)P
'OSlCqLUOI U!S 's<IU<llihJJp S)lldAOS uc:> ewslld pp U9PJe11X;l uu II SOp!,l}u U~!JJJ sn SOPO) u ')1 UlI!U/I!A BJlSjU]Wpe ,." ~!P u,
lOd u9pln}Jn;scd lOd nU!U1l1";)S o <lnu!ws!p HIA 1" J H OH ''\!,u~nJqns U9!jt'1~$!Utupe e l "p S?l1dS<lp ; qpJP::W.h.U I SJ
s!lqud"4 SEI oWo:J 's'DIJ!" ~pcpmu )Ju; ;'Ip 1I9IS!WSUt'Jl q t'w pep![!q! u ods!po!q ns ;}nbJ od IlS0UaAIlJIU ! o [IlJU U~JpUJ1S!U!W rll
-st'ld <lp sOlnwl)J s<l pu t'J3 <lp J!lJl?d t' Ulllt'd<lJd ~ lIlA JOIJt'J Jp n s UOj JO[<l lU ru'ilO[ as )1 CUj"LlIt'l j" /\ :Ir nlU<lj"WCI O~P. El ":I)J~nm 'el
SOPlrl!l!ln<ll SOp t'J1U;}JUOJ sOl -enyow<lq el UtD P.pP.]1l J lI!A ej5cJ1 osnl'u j" ~ lt!:slOP O,I'!JOI JOlo P '-e;)USP J pnpoJd ~ p " nd uPldyJ
-ow<lq e l <lp JepUnS<I 0 1u<l j" wc leJl 1<1 <I,(nmSUOJ 's<lluemqwOJ<ll U9P)J,(U! ns Jnb opep ' elua1 Jas aqap 1)l IlU!WCl\A;P USlJUilMlJl
SJJOIJt'j ap SOpt'llU<lJUOJ 's<llu a~b;n<lp o J01t'J JOd SOPU)t'l} ew -al aQPBJlslUurpll trI . )1 uU lulUlj"" ;:r l!j"JU; j":lIj<lp o p.n j" JcjlcM
-Stld ap SOpt'II!l<lp S<llOlJUj Jp sopuJlua:moJ <lp U9pllJ)S]UjlUpU ap OS<lJX; Jod t!:U!qwoI10Jd t!1 ,:ip pepjA!pC e1 :.p tl9pnU!t\1$jp
u1 "Scpu<lp!:lap ses<I 01U<I!UJt')Cll [:1 cJed St'J! 1~lUSe1d S:lUOp
;r e1 UlllJl JS o puunJ 'oJdwO:l sa lJ vZ SB[ 11 OJad l[ 9 :llWJllp IlS
-::lt'Jj :lp SOpUJW<lJUOJ Jp Juods!p "5 "SOpllp<lJ;}q u9Pu1n\1uOJ "p -EJ l"'J ;~ Ol;l;lj:l 1;:P O!J!U! El ''\!JJlu;I.l-ed ,( reJO seullOj UJ U)TtllP
SOlJ;}j<lp S01 ;P ;}llcd JO,\UUI CI UOJ u<I,{nqp:uoJ (g t'!IYOlU.)t t'1 tlJ J1q!tlods!p !IS:' 1)1 eU!WU1!A 111 "OApsJ81P uqm Fl U;) u9P
SllWIS!lq ::> <lp pepaw.I<I}u<I) XI JOPt'j 1<1,( (V ll!l!JOWJ"I CJ!S,P -Josqn ns llled SdJIlWq s,,es 1I0>J;!nb;:J t )l 1)1 SCU!Wl!l!" srq
ll!IUOW<l lf) lIlA lOlJllJ F'P SUPU;)PU;P sU'] "It'WlOU 0 1 <l p %Ot (! "S,)J\!U!lS"lUl SU!JJlyeq SIlI JOd IJZ
S ;P JOU<lW S<I SClJOpt!:) sOl <lp pt!:py-!lJe e1 0puenJ t!:J u puodS<I -llalU!S ~ SOUIJUll1q sop! f;). sU I U" t'J1U.1njU.l.1S (cUOIJ j" nb llll<'lm)
USt'JJOW<lt <lJlIlJ O -(-tr{ OJpt'n: t'!SeJJow<lt lusne:> u;}p;Jnd t )l CUj"\UCI1" C' 'SOlU;WH P. sOl ti.) t'11 u.)nJ U ~:'s (';- vf -SI) ~etTo!peu
SOJ!lyUlscd UI,)pelnlJt'oJ <lp S.)J01 JcJ sOl u.) St!:PUJPgJp S\q -019) l)lllU!WC1t. Iq "z)I ,{ ')1 :sallll n llm Sl!IUJOj sop na Il l uas<lJd
<lS "ouewnq OUllS<llU! 1<1 UP.Z!IIOOJ ~nb St':mpcq st'1 Jod sy:tu:lpe
sopeJedud 1. sa~uan~ t'Z]lJIU!S JS UU!Wt'l!A el JnbJOd snfllq UDS snJTI';lIaw sa pllp!sa:J<J u
sns 'apJa,\ nfOl <lp S<l111ja3<1A U<I 0iI 1UOiIUIIP.dIJuud p.J1U;m j U~ ~S
S1fJI.1YWS1f1d S3NOI1fIl~ :lnb a lqnosodT t:~J Ut:1 Sns -e u n S,) )[ r.u!urr.!A q "1l' !lU9S0q!JSOd
u9pejgpow ns U;} U9!J\ldp!lJ ud lod X Xl 'J\ S;J(JiJHJ SOl ~
UU!qwOJloJd e[ JJqus UJ!\oI~JI(j!q PIlPl\!PU <lJ<lUuOJ)[ nUllUlll!\ 111
')1 UUIWel!A t'1 e JpUOdSJl OU
anb t'J!ll~JJoW<lq S!S<lW!P llun ,{ seu!<lloJd <lp S!SJIU!S e Jp UIJP )l1fNIW1f.1IA
- - - - - - SO)l!)yHHOW:lH SONHOUVH.L N:I SOaVZI1I.Ln SO:JVWHy:l _
'SOJqnOUJq ll s<l1UOIilt',( 01J1'\!J <lp sopnpuOJ o <llUJJJnJ;ll PIlP;}lUJJJU;} uo, s~u ,ped SO"1 " SJ~;;>W sps ti S;'Jl;'p
sOl ap sOIJOPll,mbo1q SJJOPt'OInbolq lIO' Olun( uusn JS opnuJW
'g OUl!U!W un J1UIlJllp u!,Ulnsns IlS<l UO;) O]U;}lIU UlIlJl 1a Ill,lUpllOJ
II SOJt'WJYj SOS<I O.lJt'jUJ" P '\!u]8ut' e u3: "opn8u OJ]pJ~JO!W 01 <IS llU]JlljJll,',\ ll[ ;)p su;pn~duJ;' 1 ti01J"JJ SOl OpU"lmGulsa tlllt as
-Jt'jU! <1 aqeS<lU! cu8ue o l!!f<l[dodt' ll!UI<lnbs <lp SOP0I]SU IlJI <lnb "la" uuO " llpll'3<l~llllll!JUjJ U'" U{)J 'Sl!!P .1;Jp' B lIJuj":"l SIlJ~l1I!1d
s;m blllll UOJ SdIUJplld UJ OpllJ]P U] yl s<I 'll U!PldOPj"l c1 o 1<1JSOP SOl <l lUCJnp Jc[maoUl osad o(l!q ap o 11'p.uorJJeJj 0\1 eUlJelbq
-]d o p 1<1 :)!lPHl..'Sll l<lJC oppy 1<1 OUlO' 'so j" JIq<lnbt!:1d s;uo pj"qjq \1 0' t!:]'!U1 <15 11't'Z11 j" ql!lS~ t!:SOU:''' S1soqUTOJI el "p 01U;l!W\11I!Jl 1a
-U! SOJll WJ~ uo, O UJWlllllJl ]<1 'JsV t'jJ~lJe S!soqwOJ) e l t!:Jed itlqe:tSit pep8WJ8lU8 Vl8p OIU.,WV:tIJ.1 '8
lej"Ju~s~ oS~JOJ d u n U<lP!SU OJ ~ Slll<lnbll1d <l p U9peA!pll C'I
"OllOJI!Joq\1
11f11l3.1111f SISOSWOIl.1 Jod llt!!qWOllOld :lp odUl"!l 1~P \1PUt!:l!S!A JumbJJ OJ-;,ld Z1!J~J
SOiI U?!qurll)I'tT1JI'J1I'.~\ el ':teJ!;:' sp:erJold ;I;lAO.ld 'xllup\1d\1 puo)
/.. Jr.T"':TOUJ os:d o (rq :11' I'Upl'd:H: 'll(-.:q ~SOp -.: I'pntO!""uJ Ol.!
"E!~ u"\,!lnJqn~ U9pJ<lU! Jod JOf<lUT SJ U9PC.ll cupudaq dp UdU~1nJqn s lJ()Pr.J1SUWpr. P.1 ' l'SOU~A sSoqmoJl
-s!uwpe enJ 'llu!JedJq UO, t')IlJI ;)S [UJauaj ua SUpUZUlUqWJ sel
lJ111UJA:lld IllBd lp.sn ll:Jpand <I~ UUpUjJl!M P.1.( uU!lud<lt ~1 -sa.!
U;) eSOU<M ej!l9qwaoqwoll pllp"WJ;)}a~ el 'OIUUl J Od "J11SJW!Jl
-lJuowlnd SIl!IIX[W<I SIl[ <lp pUPllll1JOlll ap IlSUl ul upuappu!
Jaw!Jd p J u CJ np UJ1S! u !wpe ;)S opmmJ 0nOJJUSJp IJP SOl::l<ljap
uI a,{nulwslP USOU<I\ S!SoqWOJ l uI <lp uJluLU!Jd ugp ua,,;ud IY]
owo, !se 'oze.reqWJ p Jut'Jn p OIUJWOW J;)!nb le n j UJ U!3lJ110W
-<lq Jcs nCJ ;)p;md 'Cl u<l,ed t!: pt!:P!lPllJ tlO) t'znJJ t'U!Jt!:)1t!:M V1 U9!)U.".Jd 'V
'odW~!I p ~lJ n)SUel ,}W10J UOJ
O) I ~9qwOJI!~U2 O~Ua!W2~e'1
OpU<l!PU0I1X", ylSJ ;)S Ol! oqmOJ)1:1 ~nb <lp U9Pll1UJwnJOp eq IS
salul!TnSco'!lUll U!S SOpl!)Ul) ;)]q!sod sa t'mJlOlued el ap SUU,}A sll1
e sopnUljUO' sOlpnbJd SOqwOll S01 'l!p!ugJpU] UJauuw Jp llll " l)g~ ;) jJ lar OJ]ilJyll!S Olu ,nunu un
-l!ll uap;md ;S s:)q!SJ:)A:)JJ! 05S<l!.l :lp S<llOpej :lp U9PIlJ g!IU<lP u \lIUOSal d sa[IlJo SOA!dJ::luOJpUll UllUlOl ~ uapla' ap A JOIJUj lap
602 SECCIN VI Frma<:os utilizados para tratar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota
,
I
I
Tlclopidlna
SO mg de poh'" pnro Inyecdn
,
Oral: comprillli uvs de 250 mg
Parenleral: 750 unidades contra faClor Xa/(rascn mpula
Desirudlna
Tinzapa rlna
Porenteral: 20 000 unidadn IIIl,ibidoru dr rActor Xa/ml 661v para I
PaTentera): 15 mg para inyeccin
illye(cin .ul>c:ulanea
Dipirlda mol
Oral: compri midos de 25. 50. 75 mg
TlrofTb n ,,
Parcnttral: 50. 250 flWIl1J pu. iJlF.:cin IV ~n iIOlucin
Producto combinado oral: 200 mg de dipiridamol d~ liberacin pro.
longada ms 25 mg de cidoacetll~licilico Uroonua
Eno xa pa rlna
Portnteral: 250 000 UI por frJ""" ;.,npub par~ uVl .~islimiCQ
Paren leraL jeringas precargadas de dosis m lti ples pa ra aplicacin se Warfa rlna
nicamente Oral: cumprimi<.los de 1, 2, 2.5,:J. 4, 5, 6. 7,5. lO me
Frmacos utilizados
en la dislipidemia
Mary J. Malloy, MD y John P. Kane, MD, PhD
CASO CLINICO
Un varn de 42 aos tiene arteriopatla coronaria modenuJa- en iguales drcunSlllOdas es de 38 ~IU/mL la concentraci6n de
mente intensa; su ndice de masa corporal (BMI) es de 29; su enmas heptica~ es normal. La clfm de crentincinasa esd le
circu nferencia abdominal es mayor de lo normal y tiene hiper- vemcllte aumen tada, El pa'lI:nle fue enviado para tratam iellto
tensin controlada satisfactoriamente. Adems de los frma - de su dislipidemia. El mdico recomend medidas diettlcu,
cos antihipcrtensivos, recibe 40 mg de alorvastatina. Las cifras o::jo::rcicio y reduccin de peso. Cu~les f rm>lcus ;dicionll]es lo
actuales de las mediciones de tipidas (en mgllOO mi) son: co- ayudaran a alcanzar h~ objetivo~ ter"peutics (cunu norma-
lesterol, ) 84; Iriglicridos, 200; lipopro teinas de baja densidad les: LDL-C, 60-70 mgllOO mI; triglicridos. menos de 120 mgl
(LDL-C), 110; HDL-C, 34; colesterol que no tiene HDL, 150. 100 mI; HDL >45 mgllOO mi y menor concentraoon de Lp{a])?
La cifra de lipoprotena(a) (Lp[aJ) es el doble de lo normal. La Se oblo::ndra beneficio de algn frm aco entUra la resistenclu
glucemia con el sujclo en ayunas es de 102 mgllOO mI yla insulina a la insulina? En caso afirmativo, qu f rmaco seri,,?
r
Los lpidos plasmticos son transpomdos en complejos llama-
dos lipoprotenas. Los trastornos metablicos en que se obser-
les libres generan ligandos para tales ro::..:tplorts. El ;.,leroma tre-
ce por la acumulacin de c~lul as espumosas, colgeno, fibrina
,
<
van incrementos de todas estas sustancias reciben el nombre de ya menudu calcio. Las lesiones en cuestin pued.. n ocluir pr.cr.
biperlipoproteinemias o hiperlipidemias. La hipedipemia in- a poco los vasos coronarios. pero los si nWmas din icos muy ti
dica que existen mayores concen traciones de trigliceridos. menudo son desencadtnados por rotura de placas alefOmalosas
Las dos secuelas cln icas importantes de las hiperlipidcmias inestables, que activa las plaqueta.s y form<'l trombos oclmivos.
son la pancreatitis aguda y la ateroescJerosis. La primera aparece El tratamiento de la hlperlipldemln puede originnr regresin
con individuos con hiperlipemia notable. El control de los trigli - fsica lenta de las p l aca~, pero la disminucin corruborada en
cridos evita recidivas de este trastorno que puede ser letal. lA frecuencia en trastornos coronarios asudos dt~p\ltS dt tra-
La ateroescJerosis es la causa principal de muerte en ambos sexos tamien to hipolipemmtc vigoroso se puede atribuir m.q hiel1 11
en Estados Un idos y otros pases del hemisferio occidental. Las la mitigacin de la actividad inflamatu ria de los ll1l1crfllgos y .
lipoprotenas que contienen apolipoproteina (apo) B-IOO, son se manifIesta en trmino de dos a tres meses desputs dt h"LlI;::r I
las que transportan lpidos a la pared arterial; se trata de lipopro- corncn'l<ldo el tratamiento.
tenas de baja densidad (LOL), de densidad intermedia (IDL), Las lipoprotenas Je alta d~ns idad (HDL) poseen algunos
de muy baja densidad (VLDL) y la lipoprotena(a) (Lp[aJ). ' efectos allliatergenos. Participan en la ~ f('cuperao;:iJl" dd ,"vks-
Las clulas q ue fo rman parte de las placas ateroesclerticas terol de la pared arterial e inhiben la oxidacin de lipoprotenas
incluyen las clulas espumosas, que son macrfagos transfo r- atergenas. Las concentraciones bajas de HDL (hipoalfal ipopro-
mados, y las clulas de musculo liso llenas de steres de coles- teinemia) constituyen un facto r de riesgo independiente, en 1<'1
terilo. Las alteraciones celulares comentadas son consecuencia genesis de la enfermedad ateroesder6tica. }' por ello constituyen
de endocitosis de lipoprotcinas modificadas, a cargo de cuatro un ~ objetivo~ para intervenciones.
especies (como mnimo) de receptores internalizadores. Las El tabaquismo es un factor de riesgo grave de coronariopatia.
modificaciones qumicas de lipoprotcinas por accin de radica- Se acompaa de concentraciones ms bajas de HDL, disminll-
60S
606 SECCIN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota
,
PPAR Receptor activado por el inductor de la proliferacin
de peroxisomas (peroxisome proliferator-activated
receptor)
prevenci n primaria y seCundaria han indIcado notab le dis-
minucin de la mortalidad por nuevos trastornos coronarios
agudos y d e la mortalidad por todas las causas.
VLOL Upoproteinas de muy baja densidad (very-/ow-detlsity
lipoproteins)
FISIOPATOLOGA DE LA HIPERLlPOPROTEINEMIA
VLOL
"P'S;
gt
Colesterol Receptor do LDL
\o
ar;
FFA t\
cido I
mevalnico 9,
,
o
\ ,, Clula JX!rilrica
" CC-o.n
Va de biosintesis
del colesterol llsosoma
'--_____ O ./
<
~ -- "
- -
Colesterol .-'" -
steres
O:--C-U
de colestenlo
FIGURA 35-' Metbolismo de lipoprot@lnasd@origenheplitico.Lasflechasgruesssel'iln las vas primarias. VlDL "nacientes son secretadas a
travs del aparato de Golgi.las lipoprotelnas mencionadas adquieren otras como apoC adicionales y apolipoproleina E(apoE), del HDL. Las liPQPro- :
teinas de muy baja densidad (VlDlJ son convertidas en restos de VLDL(lDL) por liplisis, por Intervenci6n de 1II IIprotelnllpasa en los vasos de tejidos
perifricos. En tal proceso, son devueltas las apollpoprOlernas e y una parte de apoE a las lipoproteinas de alta densidad IHDl). Parte de lo~ restos de 1-
VlDlson convertidos en lDl por prdida ulterior de triglicridos y de ApoE. Una vla Importante de degradacin de l Dl comprende la endocitosls
de LDl por parte de los receptores propios (lDl) en el hlgado y en 105 tejidos perifricos, en los cu"le~ "po B-l 00 es el ligando. El color oscuro setlltl I
la presencia de steres de colesterllo; el color claro, el de triglicridos; el asterisco senala un ligando funcional par rcccptures de lDL los \r i~ng ulos
sealan apoE; los circulas y 10$ cuadrados representan pOlipoproteina. FFA, 6c1do$ 9rll$05 I lb re~ ; RER, retlculo cndoplnsmlco rU9050. ICon ~U !Mlr.vIM r
de Kane J. Mal loO')' M: o;.ord~" ofl ipoproteln!. En: Ro sen~rg RN et alledilOrs]: TIIcMolcculc,cndGenCIC 8C515ofNeurologlccl C!i5I1UII1. B~!l .. , wO!lh H"'ll<Im~ nn , 1993 .)
I
D. Lipoprotena Lp(a) adquirido por una pcquea purtcula llamada HDL prcbcta- }'
La lipoproteina mencionada se forma a partir de LDL yde la pro-
despus esterificad o por la adltransfcrtlSIl de led t i na!cnlc.~lC ru l
tena (a) unida por un puentedisulfuro. La proteina (a) muestra (LeAT) COIl lo cual se fo rma una cspecie de HDL mayor. El co-
enorme homologa con el plasmingeno. pero no es activada por lesterol e5 tambin t:xportado desde los macrfagos por el trl\n~
el activador de plasmingeno plasmtico. Aparecen diversas portadur ABCGl hasta partculas grandes de HDL Los esteres
isofo rmas con pesos molecularcs distintos. Las concentraciones de colesterilo son transferidos a VLDL, IDL, LDL Y rt:slO$ 0.0:
quil(Jrnicrn n e~ con el auxilio de una proh:ina dt: IUllsft:l'o:ncia
de Lp(a) varlan de Oa ms de 500 mgllOO mI y dependen prin-
cipalmente de factores genticos. Lp(a) se identifica en placas del ster de coleslerilo (CET~) . Uran parte del ~ttT de cobtcri -
ateroesderticas y tambin puede contribuir a las coronariopa- 10 transferido por e1mccanislllo anlo:rior llega al final al higado,
tas, al inhibir la tromblisis. En algu nos estados inflamalorios por endocilusis de lipoproteinas aceptou~. HDL tambin puede
aumentan susconcenlraciones. El riesgo de enfermedad coronaria suministrar steres de colesterilo din:ctamt:nlt: al hgado a travs
guarda relacin imporlamc con el genotipo de apoCa) en un solo de un receplor "'fijador" (receptor inlernalizador, SR-BI) que no
sitio polimrfi co en la regin codificadora (SNP rs3798220). causa endocitosis dc las lipuproteim.ls.
CUADRO 35- ' Programa Nacional de Enseanza sobre Colesterol: Directrices del Tratamiento de Adultos (20Dl)
VlIrOl'les ;.40U)4)
a
~
) TlglI:~;:~ :dC":S_~___ ___:' ':'CO:(1_4:'______~12:0:-':9C9C(1:,,_-C"C':'_ _
' (onslde~r como ~IVfl alto si eldste e nt~ rmedod cOf"",. ,iA. o mi" dedos I'CIO'~ do> ' ~90.
~C'-,-,-_ _ _ _ _ _ __ ':2=O=O~I2:.l:'______
'mo/1OO mllmmol/LJ
"d 'lA cnnc ... t .:l6n ptl",,, ... n ..,,,,. d" 100 (2.6). SI0<I~IQ gnfll,medad ateroesclertica cOO'Oborada. el ob~ivo 6 de 60-70 mgll00 mI.
d
35 - 1). Los dato~ de investigaciones d nicas sugieren qUt las con -
,~
en tales situacio nes se describen en la seccin siguiente, en el
ccntra.::ione5 de LDL de 60 mg/ loo m i pueden ser ptimos en apa rtado de farma cologa bsica y clnica.
sujetos ;OH alguna coronariopalla. En ci rcunstancias plimas,
105 triglicridos debe n estor por debajo de 120 m gll OO mi. La
Q"ilomicronemi; primal la Oullomlcrones, Incremel'1to d e VLDL Dietoterapia (niaclna. flbrato) Niac ina y fibrato
(d efl c lencl~
fllmiliM d@
lipop rOlelnllpasa o de cofactor)
Hlpemly lkeridcmia fumlliM grave VLOL. incremento d@ cuilomicrone~ Nlacina. flbr<l10 Nlaclna y fibrato
Hlperllpoprotel nemill com binl'lda Jnc~ento pr~ominan le de VLDl Nlildna, f lbrato, Inhibldorde Dos o tres de los ''''macos
r.. mili..1 reducta ~a individuilles
IIlCl .. mcnto predominante de LDL Nlacina, inhibldor de reductasa, Dos o tres de los f~rmacos
ezetimiba Individuales
lnaemento de VLDl, tDl Niacina, inhibldor de rcductasa Nlaclna o fibrIO y adems inhibldor
de reductsa 2
Di5bctilllpoproteln em la fi'lm lll ~ r Reno, ~ VLDL; incremento de la Flbrato. niaclna Fibrato y naena, o uno y aIro, y
cantidad de los restos de qullomicrones adem)s un inhibidor de la reductasa l
H~tlilroclgota Increm ent o d~ lDL Inhibidor de reductasa, resina, Dos o tres de loS frmac05
nlaelna,ezcfimlba individuales
Apo B fa mili.. r con defecto de Increm ento de lDl Ni..dn, inhibidor de reduC!sa, Nlaclna e inhibid or de reductsa o
lig1:ll'1do ez~tlmiba ezetimiba
' [llmpo rt ~"t~ v~lorM lo. , ... ult.do. con un ~QIQ f~rm~co ames de recurrir a combll\Jclon~1 dt' e llO' .
'E >coller un Inh lbldor d~ '~UCI8~ fft,mftcolg",.mPf1l~ compl1ibloo I(ol)~uh~, ~I lelIte).
CAPITULO 35 frmacos utilizados ~n la dislipidt mia 609
CUADRO 35-3 Causas'secundarias bazo. La lipemia es agra ....ada por los esrrgenos. porque estimu-
de hiperlipoproteinemla lan la prod uccin de VI.D L, y el ~mba razo puede aumentar
extraordinariamente la concentracin de los triglicridos a
Hlpertriglkeridemla Hipercolesteroleml.a pesar del control alimen tario estricto. Los pacientes muestran
quilomicronemia predominan te pero pueden p rts~ n ta r n cr~
Diabetes mellitus Hipot iroidismo
meDIo moderado de VLDL, con un cuadro nid;] 1 de lipcmia
Ingestin de alcohol Nefrosis incipienle mixta (quilomicroncmia en ayuno e incremento de las concen -
traciones de: VLDL). La deficiencia de LPL se d iagnostica por
Nefrosis grave Lipemia en fase de resolucin
ctHlntificacin de la actividm.l lipoltiUl despus de inyeccin
Estrgenos Trasto rnos de co mplejos de intravenosa de hcparina. El diagnstico provisional se huce ul
Inmunoglobulina/JipoplOteina demostrar una disminucin muy intensa en la concentracin
de trigllcer\dos, unos dlas despus de que se disminuy el con
Uremia Anorexia nerviosa
sumo diario de grasa a niveles menores de 15 g. La re~triccin
Exceso de corticoes teroides Colestasis grave de la grasa total de alimentos es la base del tratamiento
efi caz a largo plazo. Si aumentan las concentraciones de VLDL
Mixedema Hipopltultarismo
pud iera obtene:rse: <!lgll be:neOcio con la [liana o algn fibrato.
Glucogenosis Exceso de corticoesteroides Las varlantes genticas en otros loci que parricipnn en la liplisis
intrav<!scular, que iJlcluy~1l LMFl, apoA- V}' apoe-m. ejercen
Hipopituitarismo efectos notables en Jus co ncc ntrnciones de triglicridos.
Acromegalia
Lipodisnofia
A.lntensa (por lo comun lipemla mixta)
La lipcmia mixta suele ser consecuencia de la menor elimina-
lsotretinoina cin de lipoprotenas con abundantes triglil:ridos. Los factores
Inhib idofes de p foteasa que aumentan In produccin de VLDLagravan la lipemia porque
VLDL y los quilomicrones son sustratos ~ que compiten" por LPL.
Las lipemias mixtas primil ri<!s probablemente rdl ejan d iversos
determinantes genticos. Muchos de los pacientes tienen ohe-
las pequeo y LDL denso pequeo. Los sujetos con hipertriglice
ridemia y con coronariopata o equivalentes de riesgo deben ser
sidad centrpeta con resistencia a la insulina. Otros factores que
intensifican la secrtcin de VLDL tambin empeoran la lipemia.
,
tratados de maneru intensiva. Si las co ncentraciones de triglic Surgen con frec uencia variable, segn la in tensidad de la lipe
ridos rebasan 700 mg/l 00 mI habr que iniciar tratamiento para mia, xanl()ma,~ eruptivos, lipemia retini ana, dolor epig~lrico y
evitar pancreatitis aguda, porqlle con dichas concentraciones pancrcarltls. Eltratnmiclltll e~ predominantemente alimentario,
con restrlccin del C0 118\11110 totnl de grasa.evitur el wnSUllltl 1110
hay saturacin del mecanismo de eliminacin de LPL
La hipertrigliceridemia es un componente esendal dd sindrome
metablico, que tumbin incluye bajas concentraciones de HDL,
aleohol y de estrgenos exgcnos, adelgazamiento. ejercilJ y
admini stracin de complemcl1lOs con aeidos grasos IlITIegu-3 de
,
resistencia a la insulinil, hipertensin y obesidad abdominal. A origen marino. Muchos pacientes tambi n nccesitan la adm ini~
menudo aparece tambin hiperuricemia. EJ elemento fundamen - tracin de un fibrato o de niacina.
tal en dicho sndrome al parecer es la resistencia a la insulina. El
tratamiento en estos casos a mtnudo obliga (adems de fibrato o B. Moderada
niacilla) a usar metformina o un agonista del receptor activado por Los incrementos primarios de VLDL tambin reflejan una p re
el inductor de la proliferacin de peroxisomas gamma (PPAR-y), disposici n gentica y son empeorados por factores que inten-
o ambos productos (cap. 41 ). En esta ltima situucin el frmaco sifica n la secrecin de VLDL desde el hgado, (am abeiidad,
ms indicado es la pioglitawna. porq ue disminuye la concentra- alcohol. diabetes y tstrgenos. El tratamiento incluye medidas
cin de triglicridos y no incrementa la de LDL. La intensidad de para combatir los factores mencionados, y segtin se necesite.
la hipertrigliceridemia de cualquier origen aumenta en presencia usar fib rato () niaci na. Un complemento til son los cidos gra-
del sndrome metablico o de la diabetes de tipo 2. sos omega-3 de especies marinas.
I
Dlsbetallpoprotelnemla familiar
"d" En la entidad patolgica mencionada, se acumulan residuos de
qullornkronl's y VLDL y disminuyen los de LDL. Los residuos
~ comentados cuentan con abundantes steres de coleslerilo, ra-
.. zn por la cual la concentracin de colesterol pudiera igualar al de
los lrigli.:6ridm. El diagnsliw ~e confirma por la ausencia
d de los alelas E3 y E4 de apoE, el genotipo El/E2. Los pacientes por
lo comn muestran xantomas tuherosos o tuheroeruptivos o los
Q camcteTsticos xantomas planos en los pliegues palmares. Los su -
I JelOs tienden a ser obesos y algunos muestran intolerancia a la
, glucosa. Lm factores en cuestin y tambin el hipertiroidismo,
<lgravan la lipcmi<l. En ellos surgen con frecuencia cada vez ma-
I yor ateroesderosis en coronarias y arterias perifricas. En el trata-
miento puede bastar la reduccin de peso junto con disminucin
1
de! consumo de grasas, colesterol y alcohol, pero por lo comn
~ se necesita un flbrato o niacina para controlar el trastorno. Los
frmacos mencionados se pueden administrar juntos en los casos
I ms resistentes, o es factible agregar un inhibidor de reductasa. FIGURA 35~2 Sitios de accin de los inhibidores de reductasa HMG-
CoA, niacina, ezetimiba y resinas utilizadas para tratar las hiperlipidemias.
I ApoE tambin es secretada por la gla en el sistema nervioso
central e interviene en el transporte de esteroles. El alelo 4 se
Aumentan los receptores de li poprotena de baja densidad (LDL) con el
tratam iento con resinas y con inhibido res de reductasa HMG-CoA. VLDL,
vincula por un mecanismo que depende de la dosis, con la enfer- lipoprotenas de muy baja densidad; R, receptor de LDL.
medad de Alzheimer de comienzo temprano (cap. 60) .
Otras enfermedade~ res_ Las personas de este grupo tienden ;1 mostra r ateroesclerosis
prematura, y el nico factor de riesgo identificado puede ser un!!
La deficiencia de hidroxilasa 70. de colesterol puede h acer que menor concentracin de HOL. El tnwHllicnto incluye aLellcin
aumenten las concentraciones de LDL en el estado heterocigo- especial para evitar o comba( ir otros factores de desgo. La niad-
too Los homocigolos pueden mostrar tambin inc remento de!;l na incrementa la concentracin de HDL en muchos de estos pa-
concentracin de triglicridos, res iste ncia a inhihidores de cientes. Los inhibidures de reduelasa y de rivados del cido fibrico
reductasa y un mayor peligro de generar clculos vesiculares y ejercen efectos menos intensos.
padecer arteriopata coronaria. La hipercolesterolemia recesiva En presencia de hipertrigliceridemla, las concentmci ones de
autosmica de pende de mutaciones en una protd na q ue auxilia HDL est en nivel bajo. por el intercambio de steres de coleste-
no rmalmente en la endocitosis de LDL. Algunas mutaciones del rilo proven ientes de HDL. al ink rior de llpoproteinas con ab un-
gen PCSK9 1ambin originan aumentos aislados de LDL La nia- dantes triglicridos. El tratamiento de la h ipntrigliceridemill
cioa, ezetimiba y los inhihidorcs de reductasa ta mbin pueden puede aumentar o normaliza r la concent racin de HD L.
ser tiles (en grado variable) en los trastornos comen lados.
Deficiencia de HDL
HIPERLIPOPROTEINEMIA
Algunos trastornos genticos faTOS como la cnferme<lad de Tan-
SECUNDARIA
gier y la deficiencia de LCA T (aciltransferasa de ledtina:colcsterol), Antes de diagnost ica r trastornos primarios habr que pensar en
se acompaan de concentraciones extraordinariamente bajas de causas secundarlas del fenot ipo. Las entidaues mas comunes se
HDL. La hipoalfalipoproleinemia familiar es un problema ms resumen en el cuadro 35-3. La anormalidad de la lipoproLena
frecuente en que se observan niveles de HOL, por lo com.n por po r lo comn muestra resolucin si el trastorno primario puede
debajo de 35 mgl lOO mi en varones, yde 45 m g/I OO mI en muje- ser corregido s..1t isfactoria menLe.
DIETOTERAPIA DE LA HIPERLlPOPROTEINEMIA - - - - - -- - - - (
En primer lugar se emprenden medidas alimentarias (salvo que tos con abundante fibra vegetal y deben predominu! las grasas
el paciente muestre enfermedad evidente de corona rias o vasos cis monoinsatUflldas. Asume importancia especial en sujetos con "
perifricos) y con ellas es posible no recurrir a la (armacatenlpia. incrementos en VLDL e IDL, el adelgazMniento, In restriccin
los individuos con hipercole51erolemia fam iar o h iperlipide- calrica y evitar el consumo de alcohol.
mia familiar combinada siempre necesitan f rmacos. Los fac - El efecto de las grasas alimenticias en In hi pertrigliceridem ia
tores principales que incremen ta n LDL son el colesterol y las depende de la d isposicin que gua rdan los enlaces dobles en los
grasas Irans y las saturadas, en tanto que la grasa total, el alcohol cidos grasos. Los cidos gnlsos omega-:~ que esLn en ace-ittS de
)' la ab undancia de elementos calricos incrementan la concen - peces pero no en los de plamas, activan el receptor activauo vor
tracin de triglicridos. el ind uc tor de la proliferacin de peroxsomll alfa (PPAR.u ) e
La sacarosa y la fructosa aumenta n la co ncentracin de VLDL ind ucen una dism inuci n profunda de los triglicoridos en algu-
El alcohol origina notable hipertrigliceridem ia al aumentar la se-
crecin de VLDL por el hgado. La sntesis y la secrecin de esta
nos pacientes. Tambin poseen actividades antiinOamatorias y
antiarrtmicas. A diferencill de ello, 11ls \cidos graso~ omega-o
1
ltima lipoprotena aumentan si el sujeto consume abundan les que estn presentes en aceites vegetales pueden ocasIona r incre-
caloras. Durante la reduccin de peso, las concentraciones de mento de la concentracin de triglicridos_
LDL y VLDL pueden ser mucho menores de los que se conser- Los individuos con quilomicronemiu primaria y otros con
van du rante el equilibrio calrico neutro. La conclusin de que lipemia m ixta deben consumir alimentos en que se res trinja illl-
la dieta basta como recurso terapu tico. se puede plantear slo porlllnlemente la canlidad de grasas totales ( JO 11 20 g/dia, y de
despus de que se ha estabilizado el peso duran te un mes. como esa cin-a 5 g deben ser acei te; vegetales con abundantes cidos
mnimo. grasos esencl~ lcs) y recibir vita minas JipI/sol ubles.
Las recomendaciones generales incluyen limitar la ingestin La hOl1locistcina, que desencadena los cambios proalerge-
total de caloras provenientes de las gra.<oa.'l, de modo que sean nos en el endotelio, puede disminuir en muchos sujt:tos si se
20 a 25% del consumo d iario; el consumo de grosas saturadas, a restringe- el consum o total de. protenas hasm llegar a la call Lidad
menos de 8%, yel de colesterol a menos de 200 mg/da. Con este necesaria para la repoSici n de aminocidos. En la ho nl\Jcistei-
rgimen, las disminuciones de colesterol srico varan de 10 a nemia grave est indicada in ad ministracin de complt:mentos
20%. Se recomienda utilizar carbohidratos complejos y clemen- de cido flico y de otras vi lami na~ del complejo B,
CH
HOQCH' coa
COO
- - +.HO O '
' .
S
I
. OH OH
CoA
Producto intermedio . Mevalonato
..d
.1: reducido de HMG-CoA
..
d
Ha O HO
COO
o oH
"
d' o O
4
!, H,C~O ,eHa
H,C~O CH,
CH, CH,
//
H,c H,C
1.
Lovastatina Lovastatlna (forma activa)
FIGURA 35-3 Inhibicin de la reducta:>a de HMG-CoA. Seccin superior: producto intermedio de HMG-CoA. precursor inmediato del mevalona-
I to, compuesto decisivo en la srntesis de co lesterol. Seccin inferior: estructuras de la lovastatina y su forma activa, donde se advierte la semejanza
con el producto intermedio normal de HMG-CoA (zonas sombreadas).
(,
,.
la dosis de warfarina y los anticoagulantes del tipo de la indan - derivados hidroxilo ~ activos, en tanto que la pravastatina posee
diona. Los nios con hipercolesterolemia famili ar heterocigota un aniUo de lactona activo abierto. La atorvastatina, fluvastatina y
pueden ser tratados con una resna o un inhibidor de reductasa. rosuvastatina son congneres que contienen flor y que muestran
por lo comn cuando tengan ms de siete u ocho aos de edad, actividad desde que se ingieren. La absorcin de las dosis de inhi-
fecha en que se ha terminado esencialmente la mielinizacin del bidares de reductasa ingeridos v aria de 40 a 75%, con excepcin
sistema nervioso central. La decisin de tratar a un menor debe de la fluvastatina que se absorbe en forma casi completa. Todos
basarse en su concentracin de LD L, otros fa ctores de riesgo, muestran un efecto importante de primer paso por el hgado.
antecedentes familiares y la edad del nio. [.os frmacos rara ver. Gran parte de la dosis absorbida se excreta por la bilis, en tanto
e ~tan indicados antes de los 16 aos de vida. que 5 a 20% 10 hace por la orina. La vida media plasmtica de estos
frmacos vara de 1 a 3 h, excepto [a atorvastatina, en la cual es de
14 h Yla rosuvastatina, en que es de 19 h.
INHIBIDORES COMPETITIVOS
DE LA REDUCTASA DE HMG-CoA Mecanismo de accin
(lNHIBIDORES DE REDUCTASA; La reductasa de HMG-CoA media la primera fase "comprometi-
"ESTATINICOS") da en la biosintesis de esteroles. Las fo rmas activas de los inhib-
dores de dicha enzima son anlogos estructurales del producto
J.ns COJllpU~~ tos de esta categora son anlogos esti"ll ctu rales de intermedio de HMG-CoA (fig. 35-3), que se forma por la accin
HMG-CoA (3-hiJroxi-3-metilglut(lril-coenzima A, fig. 35-3). de la reductasa mencionada, en la sntesis del mevalonato. Los
Pertenecen a esta c1a~e compuestos como lavastatinn, atorvasta- anlogos mencionados originan inhibicin parcial de dicha en-
tina, nuva~tatilla , pruvastatina, siJnvaSlutilla y rosuvaMatiuu. zima y con ello frenan la sntesis de isoprenoides como la ubiqui-
Todos tienen gran eficacia para d isminuir las concentraciones nona y dolicol y la prenilacin de protenas. No se sabe cul es la
de LOL. Otros efectos inclu yen d isminucin del estrs oxidativo importancia biolgica de tal fase. Sin embargo, los inhibidores
y la inl1(lmacln vascular, con una nmyor estabilidad de las lesio- de reduclasa inducen netamente un incremento en los recepto-
nes ateroesc.len'lI iclls. Se ha vuelto prctica corriente emprender res de LDL de gran afinidad; dich o efecto hace que aumente la
In udministracin de Uf ! inhibidor de reduclasa inmediatamente catabolia fraccionada de LDL y la extraccin de sus precursores
despus de ocu rrir sndromes coronarios agudos, independien- por parte del hgado (residuos de VLDL) desde la sangre, }' con
temente de las concentraciones existentes de Jpidos. ello disminuye la concentracin de LDL (fi g. 35-2). Ante la ex-
traordinaria extmccin de 'primer paso" en el hgado, el princi-
Aspectos qumicos y farmacocintica pal efecto se localiza en tal glndula.'La actividad preferente en
dicho rgano, que se ejerce en algunos congneres, al parecer es
La lovastatina y la simvastatina son profnnacos de lactona inac- atribuible a diferencias histoespeclficas en la captacin. Tambin
tivos que son hidrolizados en el tubo digestivo hasta la fo rma de se observan disminuciones pequeas en las concentraciones de
CAPITULO 35 Fnna,os utilizados en la diSlipdemia 613
triglkridos plasmticos y aumentos de poca monta en los de d iatamente el uso del frmaco, y tambin se aplicar la mi sma
HDL. medida en sujetos asintomticos que muestran incremento
En estudios en seres humanos se ha observado disminucin persistente en la actividad dI:' am innlransferasa, en niveles que
notable de nuevos trastornos coronarios y accidente aterotromb- excedan tres veces el lm ite superior de lo normal Los frmll'()~
tico, con la administracin de estatnicos. Al parecer intervienen de esta calegora deben utilizarse COn Cilutela y en dosis menores
mecanismos diferentes de la disminucin de las concentraciones en individuos con enfermedad del parnquima del hlgado , en
de lipoprotenas. Los estat.nicos disminuyen la disponibilidad de asiticos y en ancianos. En trminos gtml:rales, habr qUI! J1\l!dir
los grupos isoprenilo, provenientes de la va HMG-CoA para la inicialmente la actividad de aminotransfcrasa, al transcurrir ti no
prenilacin de protenas y como consecuencia disminuye tal fen- O dos meses, y despus, cada seis a t2 meses (Si es estable).
meno (prenilaci6n) de protenas Rho y Rab. Rho prenilada activa En algunos sujetos que reciben inhibidores de reductasa s('
la cinasa de Rho que media d iversos mealnismos en la biologa observan incrementos pequeos en la actividad de creat inCJmsa
vascular. El hecho de que la d isminucin en el nmero de nuevas (CK) en plasma, y sude depender de la inlenS<1actividad fsica. En
crisis coronarias agudas se haga con mayor rapide-L que los cam- contadas ocasiones los pacientes pueden mostrar incrementos ex-
bios en la morfologa de las placas arteriales sugiere que pueden traordinarios en la actividad de dicha enzima, que se acompaan
ser importantes tales efectos pleiotrpicos. Asimismo, la menor frecue ntemente de molestias generaliz.1das o debilidad de mscu-
prenilacin de Rab aminora la acumulacin de protena A~ en las los estriados. Si no se interrumpe el uso del frmaco puede surgir
neuronas y con ello quizs aplaque las manifestaciones de la enfer- mioglobinuria que culminar en lesin renal. La miopatfa suele
medad de Alzheimer. aparecer con el uso de un solo frmaco, peTO se advierte una ma-
yor incidencia en sujetos que reciben otros ms. La variacin ge-
ntica de un transportador aninico (OAT PIBI) se acompaa de
Usos teraputicos y dosis miopata y rabdom ilisis intensas, inducidas por los estatnicos.
Los inhibidores de reductasa son tiles solos o en combinacin La catabolia de lovastatina, sinwastatina y atorvastatina se
con resinas, niacina o ezetimiba, para disminuir las concentra- hace preferentemente por la via de CY P3A4. en tanto que la de
ciones de lipoproteinas de baja densidad. Es mejor no utilizar fluvastatlna y rosuvastatina es mediada por CYP2C9. La pravas-
dichos frmacos en mujeres con hiperlipidemia, que estn em - tatina es catabolizada por otras vas que incluyan la sulfatacin .
barazadas, en fase de lactancia o que pueden embarazarse. El uso Los inhibidores de red uctasa que dependen de 3A4 tienden a
en n ios se limita a aqueUos en particular con hipercolesterole- acumularse en el plasma en p resencia de f rmacos q ue inhiben
mia familiar o hiperlipidemia combinada familiar. el citocromo 3.'\4 o establecen competencia por l; entre ellos
La sntesis de colesterol se realiZa predominantemente por estn los antibiticos macrlidos, la ciclosporina, cetoconazol y
la noche, razn por la cual deben administrarse en ese lapso los congneres, inhibido res de la proteasa de VIH, tacrolims. ne-
inhibidores de reductasa (excepto la atorvastatina y la rosuvasta- fazodona, fibratos y otros ms (cap. 4). El uso concomitante de
tina) si se usa una sola dosis al da. Los alimentos por 10 comn inhibidores de reductasa }' amiodarona o verapamil tambin
intensifican la absorcin (con excepci n de la pr.\Vastatina). Las agrava el peligro de miopada.
dosis diarias de lovastatina varan de 10 a 80 mg. Sobre bases Por lo contrario. f rmacos como fe nilhidantona. griseoful- I
equiponderales. la pravastatina tiene casi la misma potencia vina, barbitricos, rifampicina y tiazolidinedionas incrementiln I
que la lovastatina, y su dosis diaria mxima recomendada es de la expresin de CYP3A4 y disminuyen las concentraciones de
80 mg. La simvastatina tiene una potencia del doble y se admi- inhibidores de reductasa que dependen de 3A4. Los inhibidores
nistra en dosis de 5 a 80 rng al da. La fluvastatina al parecer tiene
la mitad de la potencia que la lovastatina, sobre bases de masa,
de C'lP2C9 como el cetoconazol y sus co ngneres, metronida- ,r
lOl, sulfinpirazona, amiodarona )' cimetidina pueden aumentar
y se administra en dosis de 10 a 80 rug al da. La atorvastatina las concentraciones plasmticas de fluvastatina y rosuvastatina.
se adm inistra en dosis de 10 a 80 mglda y la rosuvastatina, que
Al parecer la pravastatina y rosu vastatina son los estatn icos ms
es el f rmaco ms eficaz contra la hipercolesterolemia intensa, in dicados para usar con verapamil, antimicticos con el grupo
en dosis de 5 a 40 mg/da. Las curvas de dosis/respuesta de la cetoconazlico, macrlidos }' ciclosporina. Las concentraciones
pravastatina y especialmente de la fluvastatina tienden a "estabi- plasmticas de lovastatina, simvastatina y atorvastatina puedetl
lizarse" en la porcin superior de los lmites de dosis en indivi- aumentar en personas que ingieren ms de un litro de jugo de
duos con hipercolesterole mia moderada o intensa; las curvas de toronja al da.
otros estatnicos son un poco ms "lineales". Es importante medi r la actividad de creatincinasa en perso-
nas que reciben combinaciones de frm acos que pueden in-
te ractuar. En todos los pacien tes habr que medi r inicialmente
Efectos txicos la creatincinasa. Si aparece dolor espontneo y a la palpacin IJ
En algunos pacientes se observan incrementos de la actividad de debilidad de musculo~, habr que medir inmediatametlte la CK
aminotransferasa srica (incluso tres veces la cifra normal); 10 e interrumpir el uso del frmaco si aument significativalllentt:
anterior suele ser intermitente y por lo comn no se acompaaa su actividad en relacin con la cifra inicial. La miopatfa por In
de otros signos txicos en el h gado. El tratamiento puede conti - n:gular muestra reversin rpida UnA vez (lue se interrum l>e el
nua rse en los pacientes mencionados. en ausencia de sntOmas, tratamiento. Si no hay datos claros de.l vinculo entre el cuadro
si se miden peridicamente y son estables las concentraciones y el frmaco se reinicia el uso del medicamento bajo vigilancia
de ami notransferasas. En algunos individuos que pudieran te ner minuciosa. Se han sealado casos de miopala sin incremento
alguna hepatopata bsica o el antecedente de abuso de alcohol, de la concentracin de CK. En raras ocasiones se han notificado
las concentraciones pueden ser tres veces mayores de lo normal; sndromes de hipersensibilidad que incluyen un cuadro "Iupoi-
este dato conlleva una situacin de toxicidild ms grave en el de" y neuropata perifrica.
hgado. El cuadro inicial en dichos pacientes incluye malestar Es importante interrumpir temporalmente el u.~o de los in-
general, anorexia y dism inuciones repentinas en las concentra- hibidores de reductasa en caso de enfermedades, traumatismos
ciones de LDL. En tales enfermos habr que interrumpir inme- graves o ciruga mayor.
614 SECCIN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgicas. inflamacin y gota
.'
!I'
Mecanismo de accin
La niacina inhibe la secrecin de VLDL, que a su vez aminora la
patotoxicidad real y en tales situaciones hab r que interrumpir
el uso del medicamento. Se ha sealado la relacin de la dis-
funcin heptica grave, que incluye necrosis aguda, y el uso de
d sntesis de LDL (fig. 35-2). La mayor eliminacin de VLDL por preparados de niacina de liberacin sostenida que se obtienen
~' la va de LPL contribuye a la disminucin de la concentracin de sin receta; tal efecto no se ha observado hasta el momento con
o-
Efectos txicos eH' eH,
A I comenzar la 3dm in istracin de niacina o al aumentar su dosis,
casi todas las personas perciben vasodilatacin cutnea innocua
~ ;; O-CH 2-CH 2-CH 2-?-COOH
original. El hgado modifica parte del frmaco hasta la forma de Efectos txicos
derivados hidroximetilo, carboxilo o quinoL El fenofibrato es un
ster isoproplico que es hidrolizado total mente en el intestino. Su Entre los efectos adversos raros de los fibra tos estn erupciones,
vida media plasmtica es de 20 h. De l 60% es excretado en la ori- sntomas gastrointestinales, miopata, arritm ias, h ipopotasiemia
na en la fo rma de glucurnido}' en promedio, 25% en las heces. y mayo res niveles sanguneos de aminotmnsferasas o de fosCa la-
sa alcali na. En unos cuantos enfermos disminuye el nmero de
leucocitos o el valor he matcrito. Los dos frmacos potencian la
Mecanismo de accin accin de la cumarina y los antlcoagulantcs de In culcgura
Los fi bratos actan predomi nantemente com o ligandos del recep- de la indandlona, y por ello hay (lile hm.:er ajustes en las dosis de
tor de tramcripcin nuclear, PPAR-a. Por mecanismos de trans- estos ltimos compuestos. En contadas ocasiones ha surgido
cripcin, incrementan el nmero de molculas de LPI., apoA-1 y rabdomilisis. El riesgo de miopala se agrava cuando se adminis-
apoA-JI y red ucen el nmero de las de apoCIII, inhibidor de la tra n los fib ratos con inhibidores de reductasa. Al parece r dicho
lip6lisis. Un efecto importante es el incremento de la oxidaci n de peligro dism inuye si se utiliza un feno fib rato con la rosuvasta-
cidos grasos en el hgado y en msculo estriado (fig. 35-4). Inten- tina. Es mejor no usa r fibratos en personas con d isfuncin he-
sifican la liplisis del triglicrido de Iipoprotena, por [a va de LPL. ptica o renal. Al parecer aumenta un poco el riesgo de clculos
Disminuye la liplisis intracelular en el tejido adiposo. Disminu- vesiculares de colesterol, lo cual refleja el mayor contenido de
yen las concentraciones de VLDL, en parte como consecuencia colesterol de la bilis. Por tal razn, habr que utilizar los fibra tos
de la menor secrecin por parte del h gado. En muchos pacientes con cautela en individuos con enfermedades de vas biliares o en
se observa slo una d isminucin pequea en la concentracin de los expuestos a riesgo grande, como las mujeres, los obesos y los
LD L. En otros, en panicular los que tienen h iperlipidemia combi- estadounidenses nativos.
nada, LDL suele aumentar conforme dismi nuyen las concentra-
ciones de triglicridos. Hay un aumento pequeo de HDL, y parte
de tal aumento es consecuencia de la disminucin de los triglic- RESINAS QUE SE LIGAN A CIDOS t.
ridos en plasma, con disminucin del intercambio de triglicridos
al interior de HDL en vez de steres de colesteruo. BILIARES r
El colestipol, colestiram ina y colesevelam son tiles solamen - {
Usos teraputicos y dosis te en casos de incrementos aislados de LDL. En individuos que ,.
Los fibratos son compuestos tiles en las hipertrigliceridemias
tambin tienen h ipertrigliceridemia pueden aumenta r ms las
co ncentraciones de VLDL durante la administracin de resinas. ,,
en que predominan VLDL y la disbetalipoproteinemia. Tambin
pueden ser provechosos para combati r la hipertrigliceridemia que I
es consecuencia del consumo de inhibidores de proteasas vricas. Aspectos qufmicos y farmacocintlca l'
La dosis usual del gemfibrozil es de 600 mg ingeridos una o dos Los f rmacos que se ligan a cidos biliares son grandes resinas
veces al da. La dosis de fenofibrato incluye uno a tres comprimi- de intercambio cati nico y polimricas, insolubles en agua. Se 1.
dos de 48 mg (o un solo comprimido de 145 mg), al da. El gemfi- ligan a los cidos biliares en el inte rior del intes tino y evita n su
brozil se absorbe mejor si se ingiere junto con alimentos. reso rcin . La propia resina no es absorb ida.
,
Mecanismo de accin
Los k idos biliares son metabolitos del colesterol que por lo re-
gular son resorbidos eficientemente en el yeyuno y el leon (fig.
35-2). Despus de adm inistrar resinus au menta su cltcrecin in-
cluso 10 veces, con 10 cual hay una moyo r conversin del culeste-
rol en cidos biliares en el hgado, po r medio de hidmxilad n 7a ,
sanguneos
controlada normalmente por la retrOA limentacin negaliva ejerci -
Hidrlisis de. VLDL da por cidos biliares. La menor actiVAcin dd receplor PXR por
y trlgHcridos
de quilom[Cfn los cidos biliares puede ha~r que Aumente un pum la concentra-
cin de trigliccridos plasmticos, pero ta mbin puede mejorJf el
metabolismo de ItI. glucosa en los diA bticos. La ma yor capLacin
Secrec!n de l.DL e IDL desde el plasma, hace que aWllente el nmero de
receptores de LDL. particularmente ca el hgado. Por esa razn,
Trig!1crldot las resi nas no ejercen efecto alguno cn individuos COll hipercolcs-
Sfntesls de apo CUI ~ Sft'tt8sls ~
tcrolemia familiar hOll1ocigota que carecen de reo;eptorC$ funcio -
nales, pero pueden ser tiles en sujd OS con estados hetcrocigoTM
c~gras08 com binados con deficiencia o defeclos de los receptores.
Slntesls de Apo Al 'lApo A11 t
,: 0II1dac1n
Productos de oxidaci.I1
t
Usos teraputicos y dosis
Las resinas se utlllzan en el tramrniento de personas con hiper-
colesterolcmta primaria y en elltls se observa una d ismi nucin
FIGURA 3S-4 Efectos de 105 fi bratos en hgado y tejidos perifricos.
Tales efectos son mediados por activacin del re<:eptor-o; activado por
aproximada de 20% en el colesterol de I.D L, si se usan en dos i~
el proliferador de peroxlsoma, que modu la la expresin d e algunas pro-- mximas. Si se utilizan las resinas para combatir los incrementus
terna s. LPL lipoproteinll pasa; VLDl. lipoproternas de muy baja densidad. de LDL en sujeTOS con hiperlipidem ia combinada, pueden hacer
'S jl jSOjW <lp u9P1Jede e] OPU]tlI,J<lS ell as -lnpu! 'S'\!SJ~A!P s~ uozel 100 'JO!J~I U C U9PEAJ.lSqO 111Ju\aJdJ;JIUI
sauose)O sepelUOJ u3 '-esulJnp<ll ap JOP!Q!4U ! u n UOJ ollmf IUl [!'!J!P S3: -U[OS 'eupelS'\!AW!s U01:lqp':>J ;')nb Sor UOJ lH}!JCJudwo:>
-S!UltupU as 0puum 1!p'\!uopuaru epu~ppu '\! U<lllluoru eJod <.I p ua '(J.wr) EP!l9J\!) e <lp U!P;)tu/EtupU sudu, SIl al' JOSJc!S;J]J 1I,J
OU<lUlan U! un 1I0' 'uJllyd~4 1I9punJ e] :lp ;)[qSlaAaJ Olu01SeJl c:)!)S!PC1S<l u91:re::l!J!u5!s U!S ol .:>d S.:>rqlllJ')Pp ~Ilu<ldn SOj U<llll;J.!J U!
ap epu<lppu u\};)nbad \lun uu[u\}as e4jaJ ll]IlS"Ct[ sorep s01 'OStd U01U1lSOtu 'IlUHll,SllAUJIS um U9PIl1l !QlllU::l lI" 0pClU~ lllO:) O:)-eW
OtuODOP FIP SelU!ZUa ser ap 01eJ1Sns SOl OU uqw!l;)J;;I l<.lxuud [V .JYJ la UOJ<l!qpaJ Jnb SOnpA!pU! 501 'O)!U1P O!PIllS<I un U] ~ 10 '{ ,lp
S;JUOPClIU<lJUO:> SUI J!IlU jUlS!P S~ o!Jew)ld O)!Ul!' 01:>.J}.) n$ 'SOU
-!1salul sOl wd 10J<l15d]0' 1\ S;JIOJ<lIS01!) ap ugpwsqu UI U.Jq!4111
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U?!qwCl ,( se:>!u9!le:> o SClln;lU snSJc:J uauap anb 50] sopnpul 'SO:>
'sHIq C] ua OPl!ldDX<I OJ<llS;)IO) -IlWIYJ SOUnS[E ap U9pJosqc el Jlnu!wslP u;lpand seuIsal SE'
<'Ip U9PWS<llU[ <lqqU! anbJod 'SOlU<lW!j1l <lp OJdlS;IO) ,(eq ou !5 'sos<Kj0 ua J1UawJt!]mpled 'saJC[njlSJA sOlnJ1p
osn1'u! ze)!);I S<.I ~I1I:>dN 'alJOdSUllJl ap eU)<llOld e S;I lJ);lJed Jp U9Pl!WJOj JOf..ew u S;I 'c:>!pj!Jd el U;l OpllAJ<Jsqo e4 ;15 S;lJaA
E o,'\!uuY] 1<1 CI)PU :lnb ua 0ll!S EI 'SOUJISJIU sal JOd Sil]01J1S01!) f.. Sc)od nw anb ';IqSlA;l1d OSlJApC OJ;I)a un '0)H9J 0PPY ;lp al
OJJ1Sd[0:> <.Ip U9P10SqC E[ ap OA!IJ<llS 10PIQ!4Ul un sa uq!Wnaz3 -uap!)Jp u91:uosqll ap Ut?ppcde C opellltl<JS cq JS SJUOSC)O Scp
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u:I 'C1U1aU jqlUOllOJdodI4 C~!J O 0lla f.. )! CU!WCIM ~p ~l U ap!)ap
U9p1osqe Cl{ sauolSC)O SllpelUO) U3 -CaJJOIC<JS<I 118Jns dp<lnd
sISCIS<JOJ e)lcdol ;l:ua IlUn2u UUJllJI S;lIUB ;lpsap Jnb sonplAlp
-U! u:r 'eJJIC1P f.. SlSOJ!d OUlOJ SU!lS;IOUl S;I)aA El opec\;!as UC4
as 'SlI!lnJ!lJaA1P un:) sOI<lfns ua Cll!SaJ el J-es n ou ;IUCI1odw! S3
'CU!SJJ e] uo:> uHlmlsd ap semwas JepZ;lW sOluaw!fll ap Il!la~
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-aA eJqg C[ 1C1UaWaJJU! re uapa) ul)wo:> O JOd anb 'reU!Wopqe
u9lsuals1P ,( Oualw ltlaJlsa UOS saluan:>alj syw sellsalOw se1 J
HO
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e!pdm anb osde]]a ua Ua1J!j1:U! <JS 1s sa:>e:>!Jau! uos ~SOlUClW!lC SOl ,
SEA!lcJ!)!u2!s sauopjCJa1Ul ua:>npoJd as 0N 'u9FlJosqn ns l!nU uo:> SJsop sallO Sop ap UI,YlnJ e <JSJJaBu! uaqap seU1S<lJ s'e'] 'elP
-WS1P uapand UiJ!qwEl SI!U!Sal SCJ1Q 'Cu!wl!Jpsao) UO:> aluaw j1l SOPllU!Jdwo:> Slas <lp sa ClU1X}1lu SlsoP ll1 'Sm Sl9 ap SOPlWl1d
,.
-I!au'jllnw!s -esn ;)S !S u;I,( nU!WS1P f.. 'SOlCJqU SO UOJ E1ISU1WPl! - WOJ U<I <I,(nqplslP ;lS WnpAJSa[O) : 'ClP e S 91 Jp S;I eWlXVw
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-oJd u3 'q ;:;: ;lp S~ elp<lw epv. ns U::l!Wd;l401;1U<.I U9pCmlp - jW un OSud<ll ua uefap <JS'( cllile SeTU);lr oSn! uoo uepZ<lW <lS
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'SOPls9Jnf<!0lp.rll::l SJ[Il
'olund aSJ JlqOS SOlpn lS;I syw UE1!SJJ<lll as'U[lW!S epu<lpu.,J .Jp SOj1X91 sOI:>aJa SO[ l !UlqwOJ 1I111d b'Ol l!lI,1 Jas uapand Olla JQd
-SIlJl Ilun Y-Ip ual Eq!lU!laZ;I ap U9p:>E Jod 101 ~p u9p nu!ws!p ,{ sO:>!I!Jl!i1lP Sopls9:>nl'3 sOl Il UIlj'!1 ;)S SllU!sa1 SU1 -s,ue!l!q S)]CS
el ;lnb l~uodns ;}qcuoze1 S<l 'csmn el lOd ~sopnil e sopeuOJO::l <lp ugpllllwn:>ll;" S!sulS'alQ:) um SIIIl[l!AlpU! 11 0} Ol!JnJd I~ J'l!!A!I'l!
SOU10lSClI ap 03SajllOUaW un ap OpCtlCdlUo:>e el( ;S pep!lllpow eJed s<lllll,l Jas ualJalld (a~ull ppll ~~ w ;JS'RVA) <.I1LlE!IU:lllUaIS;IIlo,
J<l!nbcm UOJ alUJtu'eJ!P}11d 1a1 Jp Sa;lA!U sOI ':>P UI?pnu!WSlp -od!4 opap a J o~uoOl d olud SOJllWJ1JJ SIU)1I IIOJ 11{}! ~Wtl!qHlO'
ll1 'o!A<lJd ;}lUl)lW;ldHOd!q OjUa!Wl)ll)Jl P lOd z.:>.\ [CI 'Eg;lnbJ d U:I UCZ 1!!ln.)s U~ q UHll SIlITIS;}l Sll'[ 'IlUPIl!U B[ owm OJeHl.lVJ 0.110
JIl) ;}IU;lmUpClJds;}U1 1Wl ;lp fll!'lU! l)lJI' e] ;lnb Jp 04::><14 FI 0p :lp UYPlpllll[ll JoSnqo l01\ <l1J U9p IU ) U;}~uOJ n[ Oll l l::lume ;IInb
CAPtTULO 35 Frmacos utilizados en la disli pidemia 6 17
TRATAMIENTO CON Los frmacos pueden ser adm inistrados jun tos porque la niaci-
na no se liga a las resinas. En el caso de las concenLmciones de LOL
COMBINACIONES DE FARMACOS en sujetos con hipercolesternlemia familiar hctcrodgota se necesi-
tan dosis di~ri~s incluso de 6 g de niacina, con 24-30 g de resina.
El tratamiento con combinaciones de frmacos es til: 1) cuan-
do alimentan significativamente las concentraciones de VLDL
d urante el tratamiento de la hipcrcolesterolemia, con una resi-
NIACINA E INHIBIDORES DE REDUCTASA
na; 2) cuando estn elevadas inicialmente las concentraciones
de LDL y VLDL; 3) cuando no se no rmalizan las concentracio- El rgi men mencionado es ms eficaz que cualquiera de los dos
nes de LDL o VLDL con un solo f rmaco, o 4) cuando un nivel frmacos solos. en el tratamien to de la hipercolesterolemia. La
elevado de Lp(a) o una deficiencia de HDL coexiste con otras experiencia indica que es una combinacin eficaz y prctica para
hiperlipidemias. tratar la hiperlipoproteinemia combinada familiar.
~ ;".~
... ..: . ..: ..E. ...
N T..
A..C..I.O
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... O.l.O~
E. 5....D..I. 5..P.. ,,:;.: ..L..E..5.............. ~~
Oral: comprimirlos de lO, 20, 40, 80 mg Oral, comprimidos con 10,20,40 mg; libclllcill a tendida (AJtopr~) :
{
BIBLlOGRAFfA libby P, Rldker PM, Maseri A: Inflammation and atheroscle rosis.
Circulalon 2002;105: 1135. 1"
Brunzcll JD el al: Upoprotcin management in patients wi th (ardiome- Polonsky TS, Davidson MH: R.wucing the residual risk of3.hydroxy3- ,,
tabolic risk Consensus conference repor! from he ADA and the methylgl utary l coenzyme A reductase in hibitor therap}' with com-
American College of Cardiolo gy Foundation. J Am Coll Cardio! bination therapy. Am J Cardiol 2008;101 (S uppl):27B. r
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he National Cholesterol Educa tion Adult Treatment Pancllll guj-
de li ncs. Circulalion 2004;110:227.
r
,
C AP i TU LO
Frmacos
antiinflamatorios
no esteroideos,
antirreumticos
modificadores de la
enfermedad, analgsicos
no opioides y frmacos
usados en la gota
Daniel E. Furst, MD, Robert W. Ulrich, PharmD
y Cissy Varkey-Altamirano, BS
,CASO cllNICO r
f
Un hombre de 48 aos acude a consulta por rigidez matutina Sus sntomas disminuye n con esta Ultima dosis pero manifie s-
bilateral as como dolor con el ejercicio en muecas y rodi- ta pirosis significativa que no es controlada con los anticidos,
llas. A la exploracin fisica las articulaciones estn ligeramen- por lo que se cambia a celecoxib, 200 mg cada 12 h r con ese
te inflamadas y no hay datos adicionales de importancia. l.os esquema se resuelven sus s nlo mas art iculares y de pi rosis. Dos
exmenes de laboratorio son normales, excepto por una ligera aos despus reto rna por aumento de los snto mas articulares.
anemia, aurncnlO de la tasa de eritrosedimentacin y factor Ahora estn afectados sus manos, muecas, codos, pies y ro-
reumalo idc positivo. Con el diagnstico de artritis reumatoide, dillas y se muestran con inflamacin, hipertermia y dolor a la
se inicia tratamiento co n naproxeno, 220 rng cada 12 h . Des- palpacin. Qu opcio nes tera puticas ueberan collsi de rar~e
pus de una semana se aumenta la dosis a 440 rng cada 12 h. en este momento? emites son las posibles complicacio nes?
LA RESPUESTA INMUNITARIA cartlago que llevan a minusvala in tensa y ocurren cambios sis-
tmicos que pueden causar acortam iento de la vida.
Se presenta cuando se activan clulas inmunitarias en respuesta El dailU celular vi nculado Ctm la in llamacin ad a su bre 1m;
a microorgan ismos extraIios o sustancias antignicas liberadas membranas de lus cluln;: para que los leucocitos liberen las en-
duran te la respuesta infl amatoria aguda o crnica. El resultado zimas Iisosmicll5; despues se libera cido araq uid nico a partir
de la respuesta inmunitaria para el hospedador puede ser de be- de compuestos precu rsores y se sl nlerizHn varios eicosanoldcs.
neficio , como cuando cau sa fagoc ito sis o neutralizaci n de lo s Como se d iscuti en el capitulo 18, la via de la cidooxigenasa
microo rganismos invasores. Por otro lado, el resultado puede (COX) del metabolismo del cido araq uidn;co produce p rosta-
ser nocivo si lleva a la in flamacin crnica sin resolucin del glandiTltl<;, que Lienen di versos efecLOs sobre vasos sangulneos, ter-
proceso lesivo subyaccn tc (cap. 55). La inflamacin crnica im- min aciones nerviosas y clulns involucradas en la inflamacin . La
plica la liberacin de varios mediadores que no son importantes va de la lipooxigenasa del metaboli smo del cido araquidn ico
en la respuesta aguda. Uno de los trastornos ms notorios que origina leucotrienos, que tienen un efecto quimiotctico pode-
involucran a esos mediadores es la artritis reumatoide, donde roso sobre eosinftlo s, neutrfilos y macrfagos y favorecen la
la inflamacin crnica produce dolor y des truccin de hueso y broncoconstriccin y alteraciones de la permeabilidad v~ucular.
621
622 SECCiN VI Frmacos UlUizados paro tmtar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota
F,l ut~o;ubrimitllto do: do~ 150formas de la ciclooxigenasa o su detencin . En la artritis reumatoide se p uede cuantificar la
j (COX- l y COX-2) llev al concepto de: que la isoforma COX-J respuesta al tratamiento utilizando varias medid as, que inclu-
cnnsLituti va tiende a presentar una fundn homeosttica, en yen las cifras del sistema de calificacin del American Co/lege of
la nlO la COX-2 se induo;e du rante la inflamacin y tiende a fa- Rhwmatology, ACRlO, ACRSO y ACR70, que denotan el por-
cilitar la respuesta inflamaloria, Olll esa uase se perfeccionaron centaje de pacientes que muestra mejora del 20, 50 o 70 % en
inhlbldorcs altamente selLdivos de COX-2 y se pusieron a la una "aloracin global de signos y sntomas.
disposicin con la <;uposlcin de que seria n ms scguro.~ que los La disminucin de la inflamacin con frmacos antiinfl a-
CO X- l no .d~ctivos pero sin perd ida de eficada. matorios no esteroideos (A I NE) a menudo produce alivio del
Tambill ~e: liberan cininas, neuropptidos e histamina en el dolor por periodos significativos. Es ms, la mayor parte de los
sitio de: lesin histica as como los componentes del complemen analgsicos no opioidcs (cido acetilsalidlico. etc.) tiene efcctos
to, citocinu y otr(l$ productos de leucocitos}' plaquetas. La est antnflamato rios, de manera que su uso para el tratamiento de
u'
IlnJaci6 n de tu rI1.tmb~nas de los neu",6A1n~ pr{)duce radicales los trastornos inflamatorios agudos y crnicos es apropiado.
.,I libre:s deri""dos del oxgeno. El an i n superxido se forma por
r .. duo;:cion del oxgeno molecular, que puede estimular la produc-
Los glucocorticoides tambin tienen potentes efectos antiin-
fla matorios y cuando se introdujeron por primera vez se consi-
In
,
FARMACOs ANTIINFLAMATORIOs NO ESTERO IDEOS - -
4
Losalic~ otros frmacos similares utilizados para tratar renal es la va ms importante de eliminacin fi nal, y casi todos
la enfermedad reu mtica comparten la ,apa'idad de ~~i r p resentan grados " ariables de excrecin y resorcin biliares
los ~QD' sntomas de la inflamacin. Esos f rmacos tambin (circulacin en teroheptica). De hecho, el grado de irritaci n de
ejercen efectos antidiurticos y an~~s. pero son sus propie- la porcin distal del tubo digestivo se ,orrelaciona con el grado
dades antiinflamatorias las que los hacen de mayor utilidad en de circulacin enteroh eptica. La mayor parte de los AIN E se
el tratamiento del trastorno, donde el dolor tiene relacin wn la u ne fue rtemente a protenas (-98%), por lo general a la alb-
intensidad del proceso inflamatorio. mina. Casi todos (p. ej ., ibuprofeno, cetoprofcno) son mezclas
Puesto que el cido acetilsaliclico, e! AlNE original, tiene va- racmicas, donde uno, el n aproxeno, se provee como enanti-
rios efectos adversos, se han perfeccionado muchos otros en un mero aislado y unos cuantos no tienen centro de asi metra (p. ej.,
intento por mejo rar la eficacia de! cido acetilsalidlico y dismi- diclofenaco) .
nuir su toxicidad. Todos los AINE pueden encontrarse en el lquido sinovial
despus de su dosificacin repetida. Aquellos con vidas medias
breves se conservan ms tiempo en las articulacio nes que lo que
Qumica y farmacoclntica se esperara por dichas vidas medias, en tanto los f rmacos donde
Los AIN E se agrupan en varias clast's qumicns CO IllO se muestra son mas prolongadas desaparecen del lquido sinovial a una velo-
en lu ngu rn 36-1 Esa di versidad qumica les da una amplia va- cidad proporcional.
riedad de caractersticas de farmacocintica (cuadro 361). Aun -
que hay muchas diferencias en la cintica de los AINE. tienen
algunas propiedades generales. Todos, excepto lino de los AINE,
Farmacodinmica
son cidos orgn icos dbiles cuando se administran, con excep- La actividad antiinflamatoria de los AINE es mediada sobre todo
cin de la nabumetona, que es un profrmaco de tipo cetona que por la inhibicin de la biosntesis de prostaglandinas (fi g. 36-2).
se degnula hilsla constitui r el frmaco activo, cido. Varios AINE tienen posibles mecan ismos de accin adicio nales
C.'1!)i tudos estos f rmICQS son 't!1l absorbidos y los al imentos que incluyen inhibicin de la quimiotaxis, regulacin descen-
no modifican sustancialmente su biodisponibilidad. La mayor den te de la produccin de interleucina- l. menor produccin de
parte de los AINE se degrada de manera im portante. algunos radicales libres y superxido e interfere ncia con los eventos in-
por mecanismos de fase 1 seguidos por mecanismos de fase II y tracdulares med iados por el calcio. El cido acetilsaliclico ace-
otros slo por glucuronizacin directa (fase 11). El metabolismo tila de manera irreversible a la ciclooxigenasa de plaquetas y la
de los AINE ocurre en gnm pa rte a travs de las familias de en- bloquea, en tanto casi todos los AINE selectivos de COX son
7.irnas P450 C YP3A o CYP2C en el hgado. En tanto la excreci n inhibidores reversibles.
CAP(TULO 36 Frmacos antnflama!orios no es!eroidcos, antirreumticos, an;jgsicos y los usados en la gota 623
Defivado del cido propln ico Derivado d.1 Aeldo p irrola lc.nolco Derivado del kido I.nlllcanoico
HC , O'
I
"
11
C y NyCH,
U
I I
Q-O-fH F CH~
Derivado de l lodol Deriv~ d o de p l ra~o l onll Derl yado de l licldo f.n ilac.tico
6:t> CI
0
~N - H
COOH
~C -NH ~
HO
o
11 -O !J
C10"V CH3
~~),
? S,
O
CH:J
O
r
r
c ido mec lol.nmlco Pl roxl ellm
La selectividad para COX-l en comparacin con CQX-2 es agregacin plaquetarln . Los AINE son luJos irritantes gstriCOS
variable e incompleta para los AINE mas anliguos, pero se han y pueden vincularse tlmblcn con lcerns glll;lronteslimdes y he-
sintetizado muchos inhibidores selectivos de COX-2. Los inhi- morragias, aunque el grupo de agentes ms recientes liende a
,
bidores selectivos de CQX-2 no afectan la fu ncin plaquelaria a causar menos irritacin gastrointestinAl que el cido acetilsalic-
las dosis usualcs. En pruebas con uso de sangre total humana, lico. Se ha observado ncfrotoxicidad con loJos los frmac05 !;on
el cido acetilsaliclico, ibuprofen o, indomctllcina, piroxicam y los que se tiene amplia experiencia. l..ll ncfrotoxicidad se debe
sulindaco son algo ms eficaces para inhibir a III COX-l. La efi - en parte a la interferencia mn la alltorregu lacin del riego san-
cacia de los frmacos selectivos de COX -2 equivale a la de otros guneo renal que es di rigida por las prostaglandinas. Tambin
AINE, en lanto que puede mejorar la seguridad gastroi.ntestinal. puede haber hepaloloxicidad pm AINB.
Por otro lado, los inhibido res selectivos de COX-2 pueden au- Aunque estos rnrmacos inhiben eflca~men te la inflamacin, no
mentar la incidencia de edema e hipertensin. Hasta diciemb re hay datos de que, a diferencia de aquellos como elllletolre;o;ato y
de 2008 el celecoxib y el menos selectivo, meloxicam, eran los otros DMARD, alteren la evolucin de algn trastorno artrtico.
nicos inhibidores de CQX -2 en el mercado estadounidense. El Varios AINE (Incluyendo el cido acetilsalidlicQ) parecen
rofecoxib y el valdecoxib, dos inhibidores selectivos de COX-2 reducir 11'1 incideocia de cncer de colon I:uando se co n ~um en
que antes estaban en el mercado, se retiraron porque se rela- en fo rma crnica. Varios estudios epidemiolgicos grllndes han
cionaban con incremento en el nmero de eventos trombticos mostrldo una disminucin de 5U% en el riesgo relativo cuando
cardiovasculares. El celecoxib tiene una nota precautoria emiti - se toman los frma cos dllrfl nlc ci!1l.:o ,u)os o ms, No se c01l0<:en
da por la FDA acerca de los riesgos cardiovasculares. Se ha reco- los mecanismos de ese efecto protector.
mendado revisar las etiquetas de todos los proJuctos AINE para Los AINE tienen varios aspectos comunes. AUllque no lodos
incluir los riesgos cardiovasculares. tienen aprobacin de la :DA pan la variedad completa de en-
Los AINE disminuyen la sensibilidad de los vasos a la b ra- fe rmedades rewnticas, la mayora mi vez sell eficaz en la artritis
dicinina y la histamina, afectan la produccin de linfocinas por reumatoide, las espondiloartropatas scronegativas (p. ej. , arlri-
los linfocitos T y revierten la vasodilatacin de la inflamacin. tis psorisica y artritis vinculndn con lit enrermedad inflamatoria
En grados variables, todos los AINE ms recientes son analgsi- intestinal), osteoartrilis, sndromes musclllot.'squelticos localiu-
cos, antiin Oamatorios y antipirticos, y todos (excepto los agen - dos (p. ej . esguinces y d istensiones, lumbulgia) y la gota (excepto
tes selectivos COX-2 y los salicilatos no acelilados) inhiben la la tolmetina, que parece indlcaz en Clia enfermedad).
624 SECCIN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota
FllJfbiprofllO
2.5
3.8
30%
, ,%
600 mg cada 6 h
300 mg (da 8 h
la sangre (fig. 36-3). El salicilato se une de manera no lineal con la
albmina. La alcalin izacin de la orina aumenta la velocidad de
375mgcada 12h
Usos clnicos
" Naproxel'lo
Oxaprocina
"
58
<1%
Estimu lo
Fo slolipilsiI
Activacin de
la atraccin
de fagocitos Ragulacl60 I" LJCQC(tica
( CoIquicina }---e-+
I n~amacin Broncoespasmo,
congos~6n ,
(nl\amaci6n r
tapooamlel1lo
m~
FIGURA 36 2 Mediadores prostanoides derivildos del cido araquidnico y sitios de accIn farm acolgi ca. ASA, ci do acetilsalidlico; l T, leuco--
M
,
o o
~ C- OH
V
11
O -C- CH3
0
VLOH
11
C - O - Nil
11
cido acetilsa licllico O S.,iell.Io ele sodio
~/
OC~-O
M 11
HO - C- CH3 I -" OH
c id o actico
Stlllcllolo
Conjugacifl
CQIl glicina
'! o,,""'"'" 1
sto r y ter
glucur!1idol
0
o H
11 1
C- N - CHz- COOH
1
SlIlIcil fttO
IIbrll
HO - o C- OH
o
11
~OH I A OH
cido !tllI cll urlco c idO g9nls lc:o
(1%)
FIGURA 36 3 M
Estru ctu ra y metabolismo de los salicilatos. (Modlftcda y r..prod llCida con ~utorlzaCl6n dQM .. ym; ~11 , J~wm ~ . Goidfien A: RCYI~'W"' A4K!k(1IPt.a,ma
coIogy, 7th ed. McGr~w Hilt t 980J
626 SECCIN VI Frmacos ullli:wuos para tratar enfermedades hemato16gicas. inflamacin y gota
,"
.1
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2 tratar la mayor parte de las enfermedades reumticas y tiene
aprobacin para el tratamiento de la osteoartrit is en Estados
di Los inhibidores selectivos de COX 2 o coxibs se perfeccio naron Unidos. Se vincula con menos sntomas gastroin testinales y
.'dI en un intento por inhibir la slntesis de prostaglandinas por la complicaciones en , Unica que el piroxicam, diclofenaco y na-
proxeno. De manera similar, se sobe que el meloxicam inhibe
.' isoenzima COX-2 inducida en sitios de inflamacin sin afectar
la accin de la isoenzima CQX-l activa de manera constituti- la sntesis de tromboxano A,., pero incluso a dosis supratera-
"'di va que se encuentra en el tubo d igestivo, riones y plaquetas. puticas ese bloqueo no alcanza ci fras que Causen disminucin
"'
~I
Los coxibs se unen selectivamente al sitio activo de la enzima
COX -2 y la bloquean con mayor eficacia que a la COX - \. Los
de la funcin plaquelaria in vivo (vanse los efectos adversos
comunes en lneas previas).
....
01 inhibidores de COX-2 tienen efectos analgsicos, antipirticos y
antiinflamatorios similares a los de AINE no selectivos, pero con
ulla disminucin aproximada a la mitad de los efectos adversos INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE LA COX
" gastrointestinales. De manera similar, se ha demostrado que los
11 inhibidores de COX-2 a las dosis usuales no tienen impacto so- Diclofenaco
11 bre la agregacin plaquetaria, que es mediada por el tromboxa-
no producido por la isoenzima COX-l. Por el contrario, inhiben El didofenaco es un derivado del cido fcnilactico relativamen-
d
la sntesis de prostaciclina mediada por COX-2 en el endotelio te no selectivo como inhibidor de la COX. Sus caractersticas de
1I farmacoc intica y dosificacin se incluyen en el cuadro 36-1.
vascular. Como resultado, [os inh ibidores de COX-2 no ofrecen
"
1:
los efectos cardioprotectores de los AINE no selectivos usuales, Puede ocurrir lcera gastrointestinal con Olenor frecuencia
10 que ha producido que algunos pacientes tomen cido ace- que con otros AINE. Un preparado que combina el d iclofenaco
" tilsaliclico a dosis baja, adems de un esquema de coxibs para y el misoprostol disminuye las lceras gastroi ntestinales altas,
1" mantener ese efecto. Por desgracia, como COX-2 es constituti- pero puede causar diarrea. O tra combinacin de d iclofenaco y
I vamente activa en e! rin, las dosis recomendadas de inhibido- omeprazol tambin fu e eficaz con respecto a la prevencin de la
res de CO X-2 causan toxicidad renal similar a la vinculada con hemorragia recurrente, pero los efectos adversos renales fueron
los AINE usuales. Los datosdnicos han sugerido una mayor in - comunes en los pacientes de alto riesgo. El d iclofenaco, 150 mgl
cidencia de eventos tro mbticos cardiovosculares relacionados da parece alterar el riego sangu neo renal y la tasa de filtracin
con inhibidores de COX-2, como rofecoxib y valdecoxib, con el glomerular. La elevacin de las aminolransferasas sricas ocurre
resullado de su retiro del mercado. ms a menudo con este f rmaco q ue con otros AINE.
Se recomienda un preparado oftlmi co al 0.1 % para la pre-
vencin de la inflamacin oftlmica posoperatoria y se puede
Celecoxib usar despus de la implantacin de lentes intraoculares y la co-
rreccin quirrgica del estrabismo. Un gel tpico que contiene
El cclccoxib es un inhibidor dI': COX-2, C:lsi 10 u 20 veces ms se
diclofenaco al 3% es t!ficaz para las queratosis solares. El dielo-
lectivo para sta que para COX- l. En el cuadro 36-1 se incluyen
fenaco en forma de supositorio reaal puede utilizarse para la
cOllsideraciones de farmacocintica y dosis.
analgesia preventiva y la nusea posoperatorias. En Europa, el
El ':!ecoxih se vi ncula con menos lceras detectadas por en-
didofenaco tambin est dispo nible como enjuague bucal y para
doscopia que casi todos los dems AINE. Prob<lblemente porque
administracin intramuscular.
se trata de una sulfo namiJa, el cd ecoxib puede causar exantema.
No afecta la agregacin plaquetaria a las dosis habituales. rn-
teracta ocasionalmente con la warfarina, como seriD de esperar
Diflunisal
de un frmaco que se degrudlL a tnLvs de ID CYP2C9. Los efectos
adversns sun los frecuentes de toxiddad antes sealados. Aunque el diflunisal se deriva del cido saliclico no se degrada
hasta cido saliclico o salicilato. Tiene un ciclo enteroheptico
de reabsorcin de su metabolilo glucurn ido, seguido por frag~
~'uO
menlacin de! glucurnido pa ra nuevamente liberar la fraccin
" ~ activa. El diflunisal est sujeto al metabolismo limitado por la
~N I
~ .-, N
CF,
capacidad, con vida media $rica de varias dosis que se aproxi-
man a las correspondientes de los salicilatos (cuadro 36-1). En
la artritis reumatoide la dosis recomendada es de 500 a I 000 mg
dia rios d ividida en dos tomas. Se menciona que es particular-
H,C
""
mente eficaz para el dolo r del cncer (!on metstasis seas y para
el control del dolor en la ciruga odontolgica (del te rcer molar).
Un ungento oral de diflunisal al 2% tiene utilidad clnica como
Ge le<:oxib analgsico para las lesiones orales dolo rosas.
CAPiTULO 36 Frmacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumticos, analgsicos y los mados en la gota 627
Su depuracin depende,de la funcin renal as como del me- lantes. La administracin concomitante de ibuprofeno y cido
tabolismo heptico y, por tanto, las dosis de diflunisal deberan acetilsalidlico antagoniza la inhibicin plaquetaria irreversible
limitarse en pacientes con alteracin renal significativa. inducida por este ltimo. As, el tratamiento con ibuprofeno
en pacientes con mayor riesgo cardiovascular puede limitar los
efectos de cardioproteccin del cido acetilsaliclico. El u~o de
Etodolaco ibuprofeno concomitantemente con cido acetilsaliclico puede
El etodo!aco es un derivado racmico del cido actico con vida disminuir defecto antiinflamatorio total. Los efectos adversos
frecuentes se enumeran en la pgina 624; los efectos hematol-
media intermedia (cuadro 36-1) . El etodolaco no presenta inver-
gicos raros incluyen agmnulocitosis y anemia nplsica .
sin del centro de asimetra en el cuerpo. La dosis de etodolaco
es de 200 a 400 mg cada 6 a 8 h.
Indometacina
Flurbiprofeno La indometacina, introducida en 1963, es un derivado indlico
El flurbiprofeno es un derivado del cido propinico con un me- (fig. 36- 1). Se trata de un potente inhibidor no selectivo de la
canismo de accin posiblemente ms complejo que el de otros COX y tambin puede inhibir a las fosfolipasas A y e, aminorar
AINE. Su enantimero (5)(- ) inhibe de manera no selectiva a la migracin de neutrflios y reducir la proliferacin de linfoci- O
la COX, pero se ha demostrado en tejidos de rata que tambin tosTyB.
afecta la sntesis del factor de necrosis tumoral (TNF-a) y el Difiere algo de otros AINE en sus indicaciones y toxicidad.
xido ntrico. El metabolismo heptico es amplio, sus enanti- La indometacina fue particularmente popular para e! trata-
meros (R)( + ) y (5)(-) se degradan de manera diferente y no miento de la gota y espondilitis anquilosan te. Adems, se ha usa-
presenta conversin del centro de simetra. Tiene circulacin do para acelerar e! cierre de! conducto arterioso permeable. La
ente roheptica. indometacina se ha incluido en numerosos estudios pequeftos o
El flurbiprofeno tamb in est disponible como frmula of- sin grupo testigo para muchos trastornos adicionales, que inclu-
tlmica tpica para la inhibicin de la miosis transoperatoria. El yen el sndrome de Sweet, artritis reumatoide juvenil, pleuresa,
flurbiprofeno intravenoso es eficaz para la analgesia periopera- sndrome nefrtico, diabetes inspida, vasculitis urticariforme,
toria en la ci ruga menor de odo, cuello y nariz, y en forma de dolor posterior a la episiotoma y la profilaxis de la osificacin
trocisco para la faringitis . heterotpica en las artroplastias.
Aunque su perfil de efectos adversos es similar al de otros Un preparado oftlmico parece eficaz para la inflamacin
AINE, en casi todos los aspectos el flurbiprofeno tambin se conjuntiva] y disminucin del dolor despus de la abrasin cor-
vincula rara vez con rigidez en rueda dentada, ataxia, temblor nea! traumtica. La inflamacin gingival disminuye despus de
y mioclonas. la administracin de indometacina en enjuague bucal. Las in-
yecciones epidurales producen alivio del dolor similar al alcan-
zado con metilprednisolona en el sndrome poslaminectoma.
Ibuprofeno A las dosis habituales, la indometacina tiene los efectos se-
cundarios comunes antes mencionados. A dosis mayores, al
El ibuprofeno es un derivado simple del cido fenilpropinico menos 33% de lo~ pacientes presenta reacciones que requieren
(fig. 36-1). A dosis de casi 2 400 mg diarios e! ibuprofeno es la interrupcin de la indometacina. Los efectos gastrointestina-
equivalente a 4 g de cido acetilsaliclico en su efecto antinfla- les pueden incluir pancreatitis. Casi 15 a 25% de los pacientes
matara. Sus caractersticas farmacocinticas se incluyen en el experimenta cefalea y puede vincularse con mareo, confusin y
cuadro 36- l. depresin. Rara vez se han comunicado psicosis y alucinaciones.
El ibuprofeno oral a menudo se prescribe a dosis ms bajas Se han observado reacciones hemato!gicas graves, incluidas la
2400 mglda), con las que tiene eficacia analgsica pero no trombocitopenia y anemia aplsica. Tambin se ha observado
antiinflamatoria. Est disponible sin receta en la forma de dosis necrosis papilar renal. 5e han comunicado varias interacciones
baja con varios nombres comerciales. con otros frmacos (cap. 66). El probenecid prolonga la vida
El ibuprofeno es eficaz para el cierre del conducto arterioso media de la indometacina por inhibicin de su depuracin renal
permeable en recin nacidos prematuros, con casi la misma efi- y biliar.
cacia y seguridad que la indometacina. Las vas oral e intraveno-
sa tienen eficacia equivalente para esa indicacin. Un preparado
tpico en crema parece absorberse a travs de la aponeurosis y Cetoprofeno
el msculo; se ha estudiado una frmula (5)(- ). La crema del
ibuprofeno fue ms eficaz que la crema de placebo en el traJ-a- El cetoprofeno es un derivado del cido propinico que inhibe
miento de la osteoartritis primaria de la rodilla. Un preparado tanto a la COX (de manera no selectiva) como a la lipooxigena-
en gel lquido de ibuprofeno, 400 mg, provee alivio rpido y bue- sa. Sus caractersticas de farmacocintica se incluyen en el cua-
na eficacia global en el dolor dental posquirurgico. En compara- dro 36-1 . la administracin concomitante de probenecid eleva
cin con indometacina, el ibuprofeno disminuye menos e! gasto la cifra de cetoprofeno y prolonga su vida media plasmtica.
urinario y tambin causa una menor retencin de lquidos. El La eficacia de cetoprofeno a dosis de 100 a 300 mg/da es
frmaco est relativamente contraindicado en individuos con equivalente a la de otros A1 NE. A pesar de su efecto doble sobre
plipos nasales, angioedema y reactividad broncoespstica ante prostaglandinas y leucotrienos, el cetprfeno no es superi or a
el cido acetilsaliclico. Se han comunicado meningitis asptica otros AINE en cuanto a eficacia clnica. Sus principales efectos
(en particular en pacientes con lupus eritematoso sistmica) y adversos ocurren en el tubo digestivo y el sistema nervioso cen-
retencin de lquidos. Es frecuente la interaccin con anticoagu- tral (vase efectos adversos comunes en lneas previas).
628 SECCiN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgicas, "Hamacin y gota
Cetorolaco Piroxicam
El cetorolaco es un AINE recomendado para su uso sistmico El piroxicam, un oxicamo (fi g. 36- 1), es un inhibido r no selec-
principalmente como analgesico; no es un antilnflamato rio (si tivo de la COX que a altas concentraciones inh ibe la m igracin
bien tiene p ropiedades comunes de AINE) . Su farm acocinti ca de los leucocitos polimorfonucleares, aminora la producci n de
se incluye en el cuadro 36-1. El frma co es un analgsico eficaz radicales de oxgeno y deprime la funcin linfodtica. Su vida
y se ha usado con xi to para sustituir a la morfina en algu nas media prolongada (cuadro 36-1) permite dosificarlo una vez al
circunstancias q ue implican dolor posquirurgico leve a mo- da. El piroxicam se puede usar para las indicaciones reumticas
derado. Ms a menudo se administra por va in tramuscular o usuales. Cuando se utiliza a dosis mayo res de 20 mglda conlleva
intravenosa, pero se di spone de una f rmula para dosificacin una mayor incidencia de lcera pptica y hemorragia de tubo di -
...,
'
oral. Cuando se combina con un opioide puede d isminuir el
requerimiento de este en 25 a 50%. Se dis pone de un preparado
oftlmico para trastornos inflamatorios oculares. Su toxicidad
es similar a las de otros AINE (pg. 624), aunque puede ser ms
frecuen te la afeccin renal con su uso crnico .
gestivo. Los estudios epidemiolgicos sugieren que ese riesgo es
hasta 9.5 veces mayor con piroxicam que co n otros AINE (vase
efectos adversos comunes en lneas previas) .
Sulindaco
.~'1 Nabumetona El sulindaco es u n profarmaco sulfxido con metabolismo re-
....
l'
1
La nabumetona es e! nico AINE no cido en uso actual; se
convierte al de rivado activo de cido actico en el cuerpo. Se
versible hacia el metabolito activo, sulfuro, que se excreta en la
bilis y des pus se reabsorbe en el intestino. El ciclo enterohep-
tieo prolonga la du raci n de accin hasta 12 a 16 h .
admin istra como profarmaco cetn ico que simula en estruc- Adems de sus indicaciones en enfermedades reumticas, e!
11 tura al napro;(~ no (fig. 36-1). Su vida media Je ms de 24 h sulindaco suprime la poliposis intestinal fam iliar y puede inhi-
I! (cuadro 36-1) pt'rmit e lu <Iosificacin de una vez al da y no
, pa r~ce presen lar circulacin enteroheptica. La alteracin re-
n:11 prodnce \Ina d uplicacin de su vida media y un incremento
bir la aparicin de cncer de colon, mama y prstata en seres
humanos. Parece inhibir la aparicin de cncer gastrointestinal
en ratas, efecto que puede ser secundario a la sulfo na ms bien
I! cid 30% en la wperficie bajo la curvtl. Sus propiedades son muy que <11 sulfuro.
e", similares a II S de otro.~ AINE, aunque pudiese ser ms lesivo
para el estmago que algunos otros cuando se administra a
Entre las reacciones adversas ms graves se han observado
el sndro me de Stevens-Johnson, necr[isis epidrmica, trombo-
dosis de I 000 mglda. Por desgracia, suelen reque r i r~e dosis cito penia, agranu[ocitosis y slndrome nefrtico. Al igual que el
t mayores (p. ej ., 1 500 a 2 000 mg/d/a) y es un frmtlco muy cos- did ofcnaco, el sulindaco puede tener ms propensin a causar
I toso. Como el naproxcno, se ha comu nica do que la nabumeto- elevOlcin de las aminotransferasa5 sricas y algunas veces se re-
" m.l causa seudoporfiria }' (otosensibilidad en algunos pacientes. laciona con dao colesttico del h gado , que desaparece al inte-
Otros efectos tld versos simulan a los de AINE d iversos. rrumpir el frmaco.
I
Naproxeno Tolmetina
El naproxello ~s UIl deriV;'\do del cido naftilpropinico. Es el n i-
La tolmetina es un inhibidor no selectivo de la COX con una vida
co AINE auulmcnte en el mercado como cnantimero solo. La
media breve (1 -2 h) Y no se usa a menudo. Su perfil de eficacia
frOlcci n lihrc de napro.wn es significativamente mayor en nUl - y toxicidad es similar al de otros AINE coulas siguientes excep-
jeTe!: que en hombres, pero su vida media es similar en ambos g-
ciones: es ineficaz. (por motivos desconocidos) en el tratamiento
neros (cuadro 36-1). El naproxeno es eficaz para [as ind icaciones
de la gota y puede causar (rara vez) prpura trombocito pnica.
rellmato[gic;1s mualcs y est disponible en frmula de liberacin
]..lI"olong<1da, co mo suspensin oral y para venLa directa. Tamhin
.~e dispo n~ J~ '1Il preparado tpico y una solucin oftlmica. OtrosAINE
La inJcllcia de hemorragia digestiva alta con el uso por venta
directa es baja, pero doble respecto de la correspondiente del bu- Ra ra vez se usan azapro pazona , carpofreRo , mec1o fena mato y
pmfeno (tal vez por un erecto de dosi~) . Se han comunicado casos tenoxicam, por lo que no se revisan aqu.
raros de neumonili) alrgica, vascu l i ti ~ leucocitoclstica y seudo-
porfiria, as! como lo!> I!(eclos adversos comunes de los ATNE.
SELECCiN DE AINE
Oxaprocina Tod os 105 AINE, incluido el cido acetilsalklico, tienen eficacia
Lu oxaprocina es otro A[NE derivado del cido propinico, que casi equivalente, con alguna s excepciones; la tolmetina no pa-
COIIIO se seala en d cuadro 36- 1, tiene su principal diferencia rece eficaz para la gota y el cido acetilsalicilico es menos eficaz
respecto de otros miembros de! ~llbgrupo por su vida media que otros AINE (p. ej., indometacina) p ;1ra la espondilitis anqui-
muy prolongada (50 a 60 horas) , si bien la oxaprocin a no tiene lasante.
circulacin enteroheptica. As, los AINE tienden a diferenciarse con base en su toxicidad
Posee actividad uricosrica leve, [o que la hace potencial- y efi cacia en cuanto a costo. Por ejem plo, 105 efectos secunda rios
mente ms til en la gota que algunos otros AINE. El frmaco gastrointestinales y renales del cetorolaco limitan su uso. Algu-
brinda los mismos beneficios }' conlleva los mismos riesgos que nas encuestas sugieren que la indometacina o la tolmetina son los
los otros AINE. AINE vinculados con la mxima toxicidad, en tanto el salsalato, el
CA PtTULO 36 Frmacos antiinflamatorios no esleroideos, antirreumticos, analgsicos y los usados en la gota 629
cido acetilsal id lico y el ibuprofeno son los menos txicos. En este misoprostol, puede resultar apropiado en pacientes con riesgo
anlisis no se incluyeron los inhibidores selectivos de la COX 2. elevado de hemorragia de tubo digestivo. En esa subpoblacin
Para pacientes con insuficiencia renal tal vez los mejores son rentables a pesar de su elevado precio.
sean los salicilatos no acetilados. El didofenaco y el sulinda La seleccin de un AINE, por tanto, requiere sopesar eficacia,
co se vinculan con ms anomalas en las pruebas de funci n rentabilidad, seguridad y n um eroso.~ faclmes personales (p. ej.,
heptica que otros AINE. El inhibidor selectivo de la COX-2 otros frmacos que se estn usando, enfermedades concomit3.n
relativamente caro, cetecoxib, es tal vez el ms seguro para pa tes, cumplimiento, cobertura por scguros mdicos), dI!: manl!:ra
cien tes co n alto riesgo de hemorragia gastrointestinal pero pue que no hay un mejor AINF. para todos los pacientes. No obstan
de conllevar un riesgo mayor de toxicidad cardiovascular. El te, puede haber uno o dos AINE qUI!: resulten mejorc~ para una
celecoxib o un AINE no selectivo combinado con omeprawl o persona e.'lpedfica.
.
y se utiliza a dosis de 2 mglkglda. Los estudios con grupo testi-
go muestran eficacia en la artritis psorisica, artritis reactiva, po-
~: ClCLOFOSFAMIDA
...
1I
~,'
limiositis, lupus eritematoso sistmico y enfermedad de Beh:et.
Efectos adversos
Mecanismo de accin
El principal metabolito activo de la ciclofosfamida es la mostaza
11 La toxicidad de la ,u:atioprina incluye supresin de la mdula de fosforamida, que tiene enlaces cruzados con el DNA ye\;ta
11 sea, trastornos gastrointestiMles y algn aumento del riesgo de la replicacin celular. Suprime la funcin de clulas T y B en 30
infeccin. Como se sel'laJa en el captulo 55, los linfomas pueden a 40%. La supresin de las clulas T se relaciona con la respues-
'1 aumentar con el uso de azatioprina. Rara vez la fiebre, exantema ta clnica en las enfermedades reumticas. Su farmacocintica y
~r, y hepatotoxicidad sealan reacciones alrgicas agudas. toxicidad se revisan en el captulo 54.
I!"
" CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA Indicaciones
"'\ La ciclofosfamida es activa contra la artritis reumatoide cuando
I Mecanismo de accin se administra por va oral a dosis de 2 mg/kg/da, pero no cuan-
,
"
La cloroquina y la hidroxic1oroquina se utilizan principalmente
en el paludismo (cap. 52) y en l.1s enfermedades reumticas. El
do se aplica por va intravenosa. Se usa regularmente para tratar
e1lupus eritematoso sistmico, las vasculitis, granulomatosis de
Efectos adversos
Efectos adversos
Ocurre diarrea en casi 25% de los pacienles que reciben leflu no-
m ida, aunque slo al rededor de 3 a 5% in terrumpen la ad mi n Is- La n usea y las lceras de las mucosas son los efectos txicos mtls
traci n del frmaco por ese efecto. Tambin ocurre elevacin de frecuentcs. A menudo ocurre hcpatoh)xlcidad, que se relaciona eon
las enzimas hepticas. Ambos efectos pueden disminuirse por dosis progresivas y se manifiesta con elevacin enm Uca, pero
decremento de la dosis de leflunomida. Otros efectos adversos la cirrosis es ra ra 1%). La toxicidad hcptica no tiene rcladn
vinculados con la leflunomida son alopecia leve. aumento de con la concentracin de metotrexato srico y slo se recomienda
peso e incremento de la presin arterial. Rara vez ocurren leu- seguimiento por biopsia heptica cada 5 aos. Se ha documenta-
copenia y Iro mbocitopenia. Este frmaco est contraindicado en do una reaccin pulmonar rara sim ilar a la de h ipersensibilidad,
el embarazo. con d isnea aguda, al igual que la reaccin seudolinfomalosa.
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>
632 SECCiN VI FrmACO$ uti liZildos para tratar C'nfermedades hematolgkas. inflamacin y gota
La lnctclcnclil de anon1alias en las pruebas de fu ncin hepti- rnetotrexato en pacientes con una respuesta inadecuada a uno o
ca y gastrointestinal puede: disminuir con el usu de Jeu((}vorinn ms antagonistas de TNF-a.
24 h despus de cada dosis semanal u con el uso de :leido flico
a diario, si bien esto p UL>Q.C disminuir la eficacia del mctotrexalo.
El farmaco est contraindicado en el embarazo. Efectos adversos
Casi 30% de los pacientes presenta exantema con el primer trata-
miento de 1000 mg; esa incidencia dismi nuye a casi 10% con la
MICOFENOLATO MOFETILO segunda administracin y progresivamente a continuacin con
,"
. 1
Mecanismo de accin
cada ciclo de tratamiento. Esos exantemas no suelen requerir
suspensin del tratamiento, aunque las reaccio nes de ur ticaria o
FJ mico{cnolalO mofetilo (MMF) se convierte en cido micofe ana6.Jacto ides, por su puesto, impiden el tratamiento adicional.
nHoo. la furnla activa del fi'lrmnco. EL producto activo inhibe a la Las inmunoglobulinas (en particular 'gG e IgM) pueden d ism i-
deshidrogcnasa del monofosfato de (ilosina y secundariamente nuir con ciclos repetidos de tratamiento y se pueden presentar
la proliferacin de linfocitos T; interfiere con ]t lesin leucoctica infecciones, si bien no parecen directamente relacionadas co n
antergmda de as clulas endotcliaJes por la inhibicin de la los decrementos en las inmunoglobulinas. El rituximab no se ha
.E-sclcctina, P-selectina y la molcula 1 de adhesin intercelular. vinculado con la activacin de la tuberculos is o con la aparicin
UI farmacodntka y toxicidad del MMf. se revisan en el captulo 55. de linfomas u otros tumores (cap. 55). Son poco comunes o tros
efectos adversos, p. ej., los cardiovasculares.
Indicaciones
1I
.,
I! El MM F t:~ dicaz para el tratamiento de la enfermedad renal por
lupus eritematoso sistmico y puede ser til en las Ya~cu lit is y la
granulomato~is de Wegener. Aunque el MMF ucnsionalmente
~ usa; dosis de 2 g/d la para tratar la artritis reumatoide, no hay
SULFASALACINA
Mecanismo de accin
,. dntos bien controlados acerca de su eficacia en esa enfermedad. La sulfasalacina se transforma en sulfapiridina y cido S-ami-
I! n05<1liclico, y se cree que la sulfapiridina es tal vez la porcin
activa de la molcula en el tratamiento de la artritis reumatoide
" (a diferencia de la enfermedad inflamatoria intestinal, cap. 62).
RITUXIMAB
Algunos autores creen que el compuesto original, sulfasalaci-
na, tambin tiene efecto. En pacientes con artritis tratados, la
Mecanismo de accin produccin del factor reumatoide, IgA e IgM, est d isminuida.
El rituximnb es Wl anticuerpo monodonal quimrico que ejerce sus Tambin se han documentado la supresin de la respuesta de las
efectos sobre los linfocitos B CD20 (cap. 55) cuyo nmero disminu- clulas T a la concanayalina y la inhibicin de la proliferacin de
ye a travs de citotoxicidad dependiente del complemento, mediada las clulas B in vi/ro. Los estudios in vitro han mostrado que la
por clulas y por estimulacin de la apoptosis celular. La reduccin sulfasalacina o sus metabol itos inhibe la liberacin de citocinas
I en el nmero de linfocitos B disminuye la inflamacin por decre- inflamatorias, incluidas las producidas por monodtos O macr-
mento de la presentacin de antigenos a los linfocitos T e inhibicin fugas, p. ej., in terleucinas 1,6 Y 12, as como el TNF-(X. Estas
de la secrecin de citocinas proinflamatorias. El rituximab prod uce hallazgos sugieren un posible mecanismo de la eficacia clnica
reduccin rpida en el nmero de clulas B perifricas, aunque sta de la sulfasa lacina en la artritis reumatoide.
no se correlaciona con la eficacia o toxicidad.
El rituximab ha mostrado beneficio en el tratamiento de la
artritis reumatoide resistente a frmacos dirigidos contra TNF. Farmacocintica
Se aprob su uso para el tratamiento de la artritis reumatoide
Slo se absorbe 10 a 20% de la sulfasalacina administrada por va
activa cuando se comb ina con metotrexato.
oral, si bien una fracci n p resenta recirculacin enterohepatica
en el intestino, donde es reducida por las bacterias intestinales
para liberar sulfupir idina y cido 5-aminosalidlico (fig. 62-8).
Farmacocintica
La sulfapi ridina es bien absorbida, en tanto el cido 5-amino-
El rit uximab se administra en dos soluc iones in travenosas de saliclico se mantiene sin absorberse. Aunque la sulfas alacina se
1 000 mg con un intervalo de dos semanas. Se puede repetir cada excreta sin camb ios en la orina, en tanto la sulfapiridina se ex-
5eis; fHlt!Ve meses, segn sea necesario. Los ciclos repetidos si- creta despus de la acetilacin e hidroxilacin hepticas. La vida
guen siendo eficaces. El tratamienlo previo con g1l1cocorticoicles media de la sulfasalacina es de 6 a 17 h.
por vfa intravenosa en los 30 min p revios a la administracin de
la solucin (por lo general 100 mg de metilpred nisolona) dismi-
nuye la incidencia y gravedud de las reacciones a la solucin. Indicaciones
La sulfasalacina es eficaz en la artritis,reumatoidc y disminuye
el avance de la enfermedad desde el punto de vista radiolgico.
Indicaciones Se ha utilizado en la artritis crnica juvenil y en la espondilitis
El rit uximab est indicado para el tratamiento de la artritis reu- anquilosante y su uvetis vinculada. El esquema usual es de 2 a
matoide de actividad moderada a grave en combinacin con 3 g/da.
CAPiTULO 36 Farmacos an tinflamatorios no esteroideos, antirreumaticos, analgsicos y tos US<ld05 en la gola 633
Dominio exlracelular
del receptor p75 humano
c~ c~
FIGURA 36-4 E5tructura s de los an tagon istas de TNFu usados en la artri tis reumatoide. e,., cadena pesada constante; eL'cad enilligeril con s
tan te; Fe. regln compteja de la inmunoglobulina; V", cadena pesada va riable; Vl ' cadena ligera variable. Re(]iones en rojo, provenlenfes de seres
humanos; reg lones en azul, de origen murino.
opy<lU.Jq U ~AOld OU01CXaJl0l<lW um sepcu!qwm eupclcseJlns "(J eU1X010)U!1 el e <Iq!tU! U?!qwel )J-dN.l ap se ln~IOw
/.. emJ OUCJnc 'cupdopczc cl 'OpCllUO:> la JOd 'Cp1DtP OpellS0W e <lun as ~(1:>- 9t 'Sg) eueUlnll 1~1 el ap:;I.:I U9!::llOd CI UOJ sepel
U1ltlld<l::Jl<lUlll<l ,{ qewlxnlp 'qewnw!!epe 'qCW!X!Um 'CPIUJOU -mu].o\ aqnos clNI [ap Sd JO:do:><lJ JOP sauopJod sop lOd ep
-nt:!"l 'eu]nbolopp:olP!ll ~eurnboJOp 'llllJlodsopp III 'OPIllds,u -!I1Il1SUQj alUnUqW{););}J uy!sn) op IlUP101d eun S;) ldJ)lJUltlJ El
ap 01UallUCITIJI OUlO::J ulexaJ101JUl le uapeVIl ,15 opmm:)
'peppjXO o e::J!l~mpO::JllWJej ap U9P]5odJ"dns
tlls 'So!JcluawaldUlo:> u9p:>e <lp SOWSlllC:;IlW SOl ua a5llq uO::JlcU
-OpeJ Ulauuw ap l uyaslP uJpJnd JS <ruvwa <lp SJUOp RU1qWO)
se'] 'slD!2910:>1lW1Cj S;)UOPCU!qWO:l ap osn p 10/..ew ol,pnw ZlA
11!1 S<I Ot 'opeu!qwo, eW<lnbsa un UO) llA1S<lJ811 aIUJW'IlpU 'S::IUOp:lI!;}J
-lPOtlJ Jp]OleWn<ll S!I!J llll el eqel(lJl SJsu"pUnop'llIS<I 5080]91 SllSJ <lp SllUtl8[1l UaUalAJJd l:l"o~ed le t H St!lSHlOSllllle SUl !1I! lU
-eWn<ll sOl <lp P'llI!UI 111 ]s'C' '8661 ua OpUZ"Il<U 0lpulsa un u3 llls1tnUll <lp 0PllulqlUO:l osn la 01UIlI UJ 'S;)luoped SOl Op %r T C
r jseJ ua uClu;~aJ d as qlllUjJ(lUU! CJ1 110J sOIban'IlUll UOJ UIlU
OIlVWO NOJ OOVNI8WOJ OlN3IWV.l VIIl -opepJJo, J9 U9pJlU! ap O!I!S' \:> u:> s:>uop:Jc.u SI!'"! 'qUlUfX"!UUl
ap osn I;J C:;I!PU!lUIUOJ OU PVNO ,{ VNV ,)p epu')sJJd 'el /.. OJeJ
<llualUCpCluaJ,jxa 05a:)n5 un opua]s ;m2s OJIlIlP osoewall1<l
'o:ll!w,r~) [<IP pepP!XOl sndn id anbunc 'CpeIU<lWnll YSI pVNa 1l11uO:J sodJ~n:'!Iull
Ud::llP<lld o cpl1)ya el UO) UdJ;)[JJalU! ou Olild 'sopcrcll S;)lu<lpcd ~oAq!sod VNV ap ll!:lU<lPl:)U! 1!1 'spnn'seA H s!m1!dat e[ <lp
sOI"P %9 1 U<I 'Il)Sllt salu<lslld ld<lJlaUC1<lllJIUO:;l50dlJnJTlUC /..cH U9peA!pll 's!l!lcdat 'Il ]UadO:)t1J\ Jp sose:l SOlel 0plljuJwmop
'OU<l!Ule1C1l lap u9penul1uoJs!P el e leSol uep zaA C1Cl anbuoe uut JS 'qew!xlijul JCsn u\lpJqap OU a]d!lll)w S!soJ<I]Jsa UOJ sal
saluaped sOl ap %01:> e 0<: ua U9PJ;'IU j "p oms la ua sauopJe<:lJ -uaped sOl 'SOlCJ U9pUZ!u!la!wsap ap S<lWOlPU!S ap alllJOjU! ,,
UCIUdSJ1d ;'1$ 'sodol ap sewoluls 'Cq ou jS onupuo:> OJ1UlP oso le OP!qaO 'qeUl!XJUu! la uo::> cluawne ewojUJI ap epulppu! el
ns CJ!PU!1l11UOJ ou oSzeuct P 'OJllWJ?J alsa UJqp<ll <lnb salu"p jS o.lep ylsa OU sOP1l9s saJd.)uY:;l ap epuappul Joew eun lp
-ed UJ PVNa CJIUOJ sodJ<lnJ!1ue ,{ VNV J'Ill\UO:)UJ UJpJod lS soep 1!t 0N 'za" el1l1 ;'Inbunl! s<'IuOp,a)ul S'C llO 0pc,j uawn,op ,
U;)lq!$ '(CA!PC <lp!OlllUJnll 5!1JlUll cl o OllVJA.lO SOliO UOJ 0P!Jl ll\lt <lS 'OlU<llU1el1!Jl p Jep!u! Jp saluc saluJ]:)lld sOl U~ CA!PC
-nJO 01 UOJ U9P1l1edUloJ ua a1U<lwnll ou Z;)A rel epu<lppu! os s!solnJJaqn\ ap U91:;1:;1<1lo'Jp JSIJJCt ejJaqap ,{ ~nUJjel s!SOlnJllqn
:mbu ne) sewo)uJl <:Ip elJ"le lelS<I aq<lp dS ':lN.L ap 5e1S!uolhnue el Jp U9pe,,!p'll cl UOJ aSlcuopelal apand qeur:xHJu! la SOS'eJ9JJ I
SOJIO UOJ mUOJ OJ;)d 'CUaumll ou sOPH95 S<lJ"'Up ap epu<lppu ! -ew ap JOpjq!ttU ! JlUalOd OW<>:) sclle SC!Jolcl jdsa1 se!,\ ap sel e
e'] 'ldaJJ<lUCla esn as opuen:> SelS!UnllOdo s:mop,a)u! J!JJn::JQ uanpu j anb 'scue!lapeq sauop,aju ap epuappuj JOew cun
u<lp.md Z<lA 1l1CJ 'Je[!UI!s CJauew aa 'OlUaWBJ1PJW [J JeplU! ap uo:) C[mU!A JS qClllpC!UU! P ')J-:lNl <'Ip S'll.1S!U02elue SOllO OluO::>
salUC sJ1UJped sOl U<I \!A!In Jluael slsolnJJJqn Jp U9p:l"lap
S05JaAp~ sOl:JiJ'3 0
;'SlJ:)Ut cpaqJp 'aluelsqo 0N '::INI ap se~SluoSU IUU SOlIO uo:)
Jnb ldaJ1<lUlll<l UO:) 10U;)lU sa aIU<I~e s!so]nJIJqnl el <lp u9peA
'meW1?) <lIsa eJcd 0Pleds<l1 ap OIU<llUJCjCll
-!pe 1Yf esojJJ;'I)U! S!1!J\Je el sopuelq SOP!!<l1 ap el repadsa ua
awo::> Jesn ua~nd dS llU!.lOdsopp ,{ uplWounUa\ 'I!updoneze
'epeluawnu nw ylsa scuep<lpeq S<lUOpJ3JU! ap epu;)ppu! el
'SOJ!pl).lcdnue SOl opulnpu! 'O'tlVl"lO SOllo SOpEA 'qclUPC'!DU!
SOSJitA,pe sopan 0 UOJ olUnf 0)'exaJl01:>W lSn ~ lnb epua!Wo:>al as lIoljq !S 'S,)Soltll
f7'l 'C Z1 aluc,lI1p O]OS 01llxal101alU la mh S;JUOjS01,) SM,)lltI Op
'SfSOp!OJlCS s<I:uea!a snl" I~1J <lp s"!I!JaJ\J U9PCUllOj Jp pappOT;)A 111 S~W 1!JOUWn olex:lJ:o::;Il11 1> apellO\!
'J.,uJ8a M ap s]soleWolnU1l1S 'll!WJapola[::lS;; 111 OUlO:) sO:lqywnaJ ljUlU!X!lTU] lp llw<lnbsol un JPIOltlWt1::lJ S'!lplle el u:! 'SISOP10:ues
S;WOJPU!S SOllO U;) opuesn ysa JS U?Jqwe.L 010'> 011lJ(JJ10l.11U S<lIUllilI8 sc]nlyJ <lp SJlp<lJll 'l<lU;S,,\\ Jp SlS01eWOnUe18 'C,
[C U9pelaJ UOJ S3UO!SOJa se"anu ;'Ip U9pI!WJO] al' peppolaA el -!U9l:J IjuaAnf S! I!lJ c 'C"lIlua:>n S!l!I0:> 's jse!losd u;,(npu! ;)nb
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sewluJW SCJP?S saUopBJluaJuOj 1!AJn:;l B[ o(eq S1!J1y UJUJ!lqo u.; soullwm SOJ1J~tu!nbllUc sodJ<lJl:luU u Jlliln up quWXTUU!
...
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SlllP S'V ap U9pllUIW!lOJ <lp llJp yS1l1P"'W IlPIA eun auan dJjJ.,ul!la OpllpUJWOl:lJ 01(!A.J<lIU! a um snp!I.ld;}l slsop <lp s?l1dsap u9P
13 'U9peJIS!U!mpe ns ap s~mds;lp t 7..L SClll]xym s<lUOpnljUa:;lUo:l -1l[nwn:lll U1S SIl'P n Il 6 '>P S;:l leU~tu.I;')1 elp,;tu IIp!A n 'r.pnloU
UOJ lllUa[ U9pJosqll <lp S;) OJllW1Y) B slleUeUlJS Sm OS 100 sal' eJ.>uclU';P Ullp l!A S<Illnp!"!pu! S;JutlpllJ ndall Slll olnbune 'OIJ];:I
-1118;)5 ' Zf alue1np etlcw~ Jod Sd:)aA sop Sw OS UC11SjU!WPB <lS p ll::>!J ~S U9pCJ lu;').)uOJ el 01110;') U9plll:l.l cun IlH -9p.uewas
S!scposd e U3 'S<l[Cuewas 2w OS euem<lS lod sa:)aA sop SUI
OlpO 'C p C'J S>(/~1U S Il t ap S~ lmlsn 111 ua!q IS 'eSOU;:IAlJJlUf U9P
SZ :lp sIsoP e llauylnJqns 1!JA JOd llJISju1wpe as d<l::JJ<lUIlIO 13 -nIOS OWOJ S)[SW OT -(.;r S!SOP IlIlJlslu!mpc <lS C\IlUl!"!UU! l'd
el!:Ji}upOJI!WJI!:lS !J!:Ji;JupoJewJe:l a
CAP(TUW 36 Frmaco5 anliinllamatorios no esteroideos, antirreumticos, analgsicos y los usados en la gOl3 635
tcraptutico adicional. Se han usado ocas ionalmente otras com- bacin. C uando se requiere prednisona para uso a largo plazo
binaciones, incluyendo la combinacin de oro intramuscular la dosis no debe rebasar 7.5 mg dIarios y convendrlu ltlelll nr una
con hidroxicloroquina, disminucin grad ual. El tratamiento con corticoeslcroidr:s en
Si bien pudiese preverse que el tratamiento combi nado tal das alternos suele carecer de xito en la artritis re umato ide.
Vt'L cause mayor toxicidad, esto no suele ser lo que ocu rre. En Otras enfe rmedades reumticas en las que pueden ser titiles
pacientes que no responden adecuadamente a la mono terapia, los efectos anlin flama torios potentes de los cortic(je~ t ero ides
el tratamiento comb inado 5e est convi rlien do en la regla tera- incluyen vasculitis, lupus eritematoso ~ist m ico, granlllumuto-
putica para la artritis reumatoide. sis de Wegener, artritis psord.sica, arteritis de clulas gigantes,
sarcoidosis y gota.
Los corticoesteroides intraarticulares a menudo so n tiles
GLUCOCORTICOIDES para aliviar los sntomas dolorosos y cuando se tiene xito son
preferibles en lugar de aumentar la dusis del medicamento sis-
La farmacologa general de los corticoesteroides, incluido el me- tmico.
canismo de accin, la fa rmacocintica y otras aplicaciones, se
revisan en el captulo 39.
Efectos adversos
Indicaciones El uso p rolongado de estos frmacos produce efectos txicos
graves e incapacitan tes, como se describe en el captulo 39.
Casi 60 a 70% de los pacientes con artritis reumatoide han usado Hay controversia acerca de si muchos de esos efectos secunda-
corticoesteroides. Sus efectos son rpidos y notorios, y son ca- rios ocurren con dosis equivalentes de prednsona menores de
paces de hacer ms lenta la aparicin de nuevas erosiones seas. 7.5 mg diarios, aunque muchos expertos consideran que 3 a
Se pueden admini strar corticoesteroides para ciertas manifes- 5 mg/da pueden producir esos efectos en individuos suscep-
,.
taciones extraarticulares graves de la artritis reumatoide, como
pericarditis o afeccin ocular, as como en el periodo de exacer-
tibles cuando se utiliza este tipo d e frmacos durante periodos
prolongados.
,,
.'
OTROS ANALG~SICOS
El paracetamol es uno de los frmacos ms importantes que se paracetamol, que son farmacolgicamente inactivos (flg. 4- 5) .
utilizan en el tratamiento del dolor leve a moderado cuando no Menos de 5% se excreta sin cambios. Es de importancia un
se requiere un efecto antiinflamatorio. La fenacetina, un profr- metabolito menor pero altamente activo (N-acetil-p-benzo -
maco que se degrada hasta paracetamol, es ms txica que su quin ona) en dosis grandes, porque es txico para el hgado
metabolito activo y no tien e indicaciones vlidas. y el ri n. La vida media del paracetamul es de 2 a 3 h Y sta
casi no se afecta por la alteracin de la funcin renul. A dosis
txicas o ante una enfermedad hepti ca, la vida medi a puede
;
aumentar al doble o mb.
PARACETAMOL
El paracetamol es el metabolito activo de la fenacetina del que ;
Indicaciones
depende su efecto analgsico. Se trata de un inhibidor dbil de la
COX- l y COX-2 de tejidos perifricos sin efectos antiinflama lo - Aunque se dice equivalente del cido acetilsalidlicu como ana l-
rios significativos. gsico y llJltipirlico, el parac~ lal!lul Jinere porque <:arece de
propiedades antiinflamatorias y de inhibicin pla4ultnria y
no modifica IlIs concentraciones de kido rico. El frmaco es
HO
til en el dolor leve a moderado , como cefalea, minlgin. dolnr
HO
0\ j
I 11
N- e - e H,
N-aclltil-p-aminolenol
(paracetamol)
puerperal y otras circu nstancias en que el cido a~~li1 s alid l lc()
es un analgsico eficaz. El paracelalllol solo es un tratamiento
inadecuado para trastornos inflamalorios como la artrit is reu
maloide, si bie n se pued~ usar como analgsico co~dyuvQnt c dd
tratamiento infl nm atorio. Para Ju uJllllgesia leve. el paracdamol
es el frmaco preferido en pacientes alrgicos al cidu acelsali
cJlico o cuando SI! toleran ms los salicilatos. Es prefcrible al ac.i-
Farmacocintica
do acetilsalidlico en pad enles con hemofil ia ti anltlcetltmles de
El paracetamol se administra por vfa oral. La absorcin tiene ktlra pplica y en aquellos cn quienes el cido acetl1soHdllco
relacin con la velocidad del vaciamiento gstrico y suelen nl - precipita broncoespasmo. A difen:ncia d~ ste. el paracctamol
canzarse concentraciones sanguneas mximas en 30 a 60 mino no antagOlliza los efectos de los fnrmu t os uricost ricos: se pUtlU~
El paracetam ol se une ligeramente a las p rotenas plasmticas usar en forma simultnea con probenecid para el tratllmlcn ln
y se degrada en parte por accin de las e nzimas microsm i- de la gota. Se prefiere al cido acdilsalidlico .en nios con in-
cas hepticas, con conver5in a sulfato y glucuronidato de feccio nes vricas.
636 SECCiN VI Frmacos utilizados para tralar enfermedades hematol6gicas, inflamacin y gola
.
~ dao renal sin afeccin hep tica incl uso despus de dosis usua- El dolor agudo y la fi ebre pueden tratarse eficazm ente con 325-
or. les de paracetamol. El tratamiento es mucho menos satisfactorio 500 mg de paracetamol cada 6 h Y proporcionalmente menos
jt'
que para la sobredosis de cido acetilsaliclico. Adems del trata- en nios .
~=
~~_ FARMACOS USADOS EN LA GOTA
La gota es una enfermedad metablica caracteri:l.1da por crisis re- na-1. Atrados por esos mediadores quimiolcticos, los le ucoci-
~ 1./ Farmacocintica
La colguicina se absorbe fcilmente despus de su administra-
IL- 1 Indometaclna,
lenllbotazona cin oral, alca nza cifras plasmticas mximas en 2 h Yse elimina
con una vida media srica de 9 h. Los metabolitos se excretan en
el tubo digestivo y orina.
fiGURA 36-5 Evenlos fisiopatolgicos en una articulacin de un
Pilclcntc con gola. Los sinoviocitos fagocitan los cristales de urato y
despues secretan med iadores de Inflamacin que at raen linfocitos
pollmorfonucleares (PMN) y los aclivan asl como a fagocitos mononu- Farmacodinmica
cleares (MNP) (mncr6fllgos). Los Mrmacos activos en la gola inhiben la
fagocitosis de cristales y la liberacin de mediadores de inflamacin por La colquicina alivia el dolor y la inflamacin de la artritis goto-
los leucocitos mononuclear~s y macrfagos. PG, prostaglandina; IL- I, sa en 12 a 24 h sin alte rar el metabolismo o la excrecin de los
inrerleucina-l; lTB4 , leucotrleno B. uratos y s in ot ros efectos analgsicos. La colquicina produce sus
CAPiTULO 36 Frmacos ant iinflarnatorios no esteroidcos, antirreumt icos, analgsicos y los usados en la gota 637
H:C -O HI
O
11
eventos adversos ms gra\'es se ha n vinculado con la administra-
cin intravenOsa de colquicina.
N-C- CH3
La intoxicacin aguda despus de sobredusis ~e caracteriza
por faringooini u urenle, dia rrea &1ngui nolenta, estado de cho-
O '1 que. hemalUria y oliguria. Se ha comunicado d('p rcsin ascen-
I dente del sistema nervioso cenlral, que sude ser lelal. El trata-
eH,
O miento es de sostn .
O
I Dosificacin
eH,
Colqulclna En la profilaxis (el uso ms frecuente), In dusis de colquicina es
de 0.6 rng unu I,l lres veces al dia. Para ,~uprimir un ataque de gota,
la dosis inicial habitual de colquicina es de 0.6 o 1.2 Dlg, segu;do.~
por 0.6 mg cada dos horas hasta que se alivie el dolor o aparezcan
nusea y diarrea. En fec hu recie nte se demostr que un esquema
de 1.2 mg seguidos por una sola dosi.~ oral de 0.6 mg era tan efi-
caz como d tralamienlo con mayor dosis antes men(onado. Los
Probenecid eventos adversos fueron menos con el esquema de dosis menor.
L.1 dosis total se puede administrar por va inlravenosa, de ser
necesario, pero debe reco rdarr.e que 8 mg en 24 h pueden ser leta-
les. En febrero de 2008 la F1)A solicit que se retiraran del m er-
cado los preparados intravenosos que contienen colquicina en
Eslados U nidos por su~ eventos adversos potenciol es que ponen
en riesgo la vida . Por tan to, no se recomienda cluso intravenoso
< >-LH,-eH,
de colquicina.
"
O
AINE EN LA GOTA
Sulflnplrazona
Adems de inhibir a la sn tesis de prostaglan dinas, la indometa-
FIGURA 36-6 Colqulcina y f rmacos uri cosricos.
cina y otros AINE tambin inhiben la fagocitosis de cristales de
urato. No se usa cido acetilsaliclico pnr su retencin rcnal de ci-
efectos antiinflamato rios por unin a la tubuli na. una protena do rico a dosis baja (S2.6 g/da). Es uricosriCQ a dosis ma}'nr~
intracelular, evi lando su polimerizacin en los microtb ulos y de 3.6 g/da. La indometacma se usa a menudo en el tratamiento
ocasionando inhibicin de la migracin Iinfodtica y la fagoci- inicial de la gola en suslitucin de la colquicina. Para la gota agudo
tosis. Tambin inhibe la formacin de leucotrieno 81 . Ocurren ~e adm inistran 50 mg cada 8 hj cuando ()I;urrc una respues ta se
varios efectos adversos de la colquicina por su inhibicin de la disminuye la dosis a 25 mI!: cuda 8 h durante cinco a siete dias.
polimerizacin de tubulina y la mitosis celular. Todos los otros AINE. excepto cido acetilS<1Iiclicu. salicila-
tos y tolmetina, se han usado con xito para Iratar las crisis agu-
das de gota. El oxaprozin, que disminuye el cido rico srico, es
Indicaciones en teoria una buena opcin, aunque no debera administrarse a
Aunque la colquicina es ms especfica en la gOla que los AINE, pacientes con clculos de cido rico porque aumenta la excre-
stos (p. ej., indometacina y otros, excepto el cido acetilsalid- cin de cido urico en la orina. Esos agentes parecen ta n eficaces
lico) la han susti tuido en el tratamiento de la gota aguda, por la }' seguros como los mas antiguos.
diarrea problemtica a veces vinculada con el uso de colquicina.
Esta ltima se utiliza hoy en da para la profilaxis de las crisis
rec urren tes de artritis gotosa. es eficaz para prevenir ataques de AGENTES URICOSRICOS
fie bre mediterrnea aguda y puede tener un efecto beneficioso
leve en la artritis por sarcoidosis y en la cirrosis heptica. Aun- El probenecid y la sulfinpirazona son frmacos uricosricos
que puede ad ministrarse por va in travenosa, sta debera u$<lrse empleados para disminui r la reserva corporal de urato en pa-
con precaucin por la mayor loxicidad en la mdula sea. cientes con gota tofcea o en aquellos con ataques de gota cada
vez ms frecuen tes. En un paciente que excreta grandes cantida-
des de cido rico no deberan usarse agen tes uricosricos.
Efectos adversos
La colqu icina a men udo causa dia rrea y en ocasiones produce
nusea, vmito y dolor abdom inal. Tambin se han observado
Qumica
necrosis heptica, insuficiencia renal aguda, coagulacin intra- Los frmacos uricosricos ~n cidos mgnicos (fig, 36-6) y.
vascular d iseminada y convulsio nes. La colquicina rara vez pue- como tales, actan en los sitios de transporte de aniones del t-
de causar prdida del pelo y dep resin de mdula sea, as como bulo re nal (cap, 15). La sulfinpirazona es un mel llholito de un
neuritis perifrica, miopata y, en algunos casos, la muerte. Los anlogo de la fenilbu tazona.
638 SECCiN VI Frmnco~ utill7.udos para tratar enfermeuades hematolgicas, inflamacin y gota
.C
:
!~n ,
acetilsalic.lj(o, afectan esos sitios de transpone activo, de manera
qUtl la absorcin neta de cido urico en el tubulo proximal dismi-
nuye. Puftltn que el cido acd ilsaliclico a dosis menores de 2.6 g
dlarlos Cilusa retendn neta de cido rico por una induccin del
transportador secretor, no debera usarse paru la analgesia en pa-
La estructura del alopurinol, un ismero de la hipoxantina, se
muestra en la figura 36-7.
Farmacocintica
cientes con gota. La secrecin Je oLros cidos dbiles (p. ej., peni-
El alopurinol se absorbe casi en 80% despus de su administra-
I cilina) tambin disminuye por efecto de los agentes uricosllricos.
El prohenecid originalmente se desarroll para incrementar las
concentraciones sricas de penicilina.
cin oral y tiene una vida media srica terminal de una a dos
horas. Al igual que el cido rico, el alopurinol es degradado por
~~ Conforme la excrecin minaria de cido rico aumenla, el la oxidasa de xantina, pero el compuesto resultante, aloxantina,
conserva su capacidad de inhibir la oxidasa de xantina y tiene
I~
tamao de la reserva de urato dismin uye, aunque la concentra-
cin plasmtica tal vez no se reduzca mucho. En pacientes que una duracin suficientemente prolongada de accin para admi-
nistrar el alopurinol una vez al da.
1; responden favorablemente . se reabsorben los depsitos tofceos
de urato con alivio de la artritis y reminerallzacln del hueso.
" Con el aumento de la excrecin de cido rico que ocurre, :lU -
Farmacodinmica
1 m enta la predisposicin en la formacin de clculos renales; por
I ta nto, deber mantenerse el volumen urinario en un n ivel alto y Las purinas de la d ieta no son fuen te importante de cido rico.
I
, al menos en etapas tempranas del tratamiento, conservar el pH
urinario por arriba de 6.0 mediante la admi nistracin de lcalis.
Se fo rman cantidades cuantitativamente im porta ntes de puri-
nas a partir de aminocidos. for m iato y dixido de carbono en
el cuerpo. Aquellos ribon udetidos de purina que no se incor-
I poran a los cidos nucleicos y se deriva n de la degradacin de
Indicaciones cidos nudeicos se convierten en xantina o h ipoxantina y se oxi-
I
8 trulumienlo uricosrico debe in ici:Hse ante la excrecin in- dan hasta cido rico (fig. 36 7). El alopurinol inb ibe este \timo
paso, con el resul tado de un decremento en las concentraciones
adecuada de cido rico en la gota, cuando el alopurinol (o el
de urato plasmtico y en las dimensiones de su reserva. La xan-
fehuxostat, revisado ms adelante) est contraindicado, o cuando
~"
tina e hipoxantina, ms solubles, aumentan.
hay tofos prest'lltes. El tratamiento no debera iniciarse hasta dos
. a tres semanas despus de un ataque agudo .
Indicaciones
Efectos adversos El tratamiento de los pacientes en el periodo intercrftico de la
Efectos adversos
Dosis Vanse antes las medidas de prevencin contra un ataque agu -
El probenecid suele iniciarse a dosis de 0.5 g por va o ral en to- do durante el uso inicial de alopurinol. Puede presentarse in-
mas divididas, con aumento hasta 1 g al da despus de una se- tolerancia gastrointestinal, incluidas nusea, vmito y diarrea.
CAPITULO 36 Frmacos anliinflamatorios no esteroideos, antirreumticos, analgsicos y 105 u~dos ellla gota 639
o O
HCcN~' j:)N
N
H N O
H H
N N
Alopurinol Aloxantlne
o O O
H(:r:~~.
i.?_;!LN
HI/Y-)~'O~N)lN
O~N)lN
H/y-~o
N H H H H H
Hlpoxantina Xantina cido urico
FIGURA 36-1 Inhibicin de la sJntesis de :icido rico por e! alopurinoL (Modifiada y ~p.odu<:1d.1 con autorizacin deMeyI!f~ FH,J.wetz:E.,Goldf_ II.: R~flf
MnlicP/ P/Iormocokxy, 1th td, M(G.iIWHiII, 1980J
Tambin pueden ocurrir neuritis perifrica y vasculitis necro- hora_ El febuxostat se degrada ampliamente en el hgado. Todo
sante, depresin de la mdula sea y, rara vez, anemia aplsica. el frmaco y sus melabol ilos aparecen en la orina, aunque me-
Se han comunicado toxicidad heptica y nefritis intersticial. nos del 5% lo hace sin cambios. Debido a que es degradado amo
Ocurre una reaccin cutnea alrgica caracterizada por lesio- pliamente hasta metabolitos inactivos, no se requiere f1justl:! JI.!
nes maculopapulares pruriginosas en 3% de los pacientes. Se dosis para pacientes con alteraciones renales.
han comunicado casos aislados de dermatitis exfoliativa. En
casos muy raros el alopurinol se ha unido al cristali no y pro-
ducido cataratas. Farmacodinmica
El febuxostat es un potente inhibidor selectivo de hl oxidasa
de xantina y, por tanto, dismi nuye la fo rmacin de xantina
Interacciones y precauciones
y cido rico. No se inhiben otras enzimas involucradas en al
Cuando se administran mercaptopurinas quimiotcraputicas metabolismo de las purinas o pirimidinas. En estudios dlnj
(p. ej., azatioprina) concomitantemente con el alopurinol, su cos, el fcbuxostat a dosi s diarias oe RO o 120 mg fue ms efi
dosis debe disminuirse en casi 75%. El alopurinol tambin puede caz que el alopurillol a la do.~ i .~ diaria estndar de 300 rng para
aumentar el efeclo de la ciclofosfamida, inh ibe el metabolismo disminuir la concentracin srica de uratos. El c(('cto de dis-
del probenecid y los anticoagulantes orales y tal vez aumente la minucin del urato fue compambll:!, independienTemente de la
concentracin heptica de hierro. No se ha establecido la seguri- causa de la hiperuricemia, !>obreproduccin o dismillucin de
dad de su uso en nios y durante el embarazo. la excrecin.
Dosis Indicaciones
La dosis inicial de alopurinol es de 100 mg/dia. Se puede ajustar Se han aprobado dosis de febuxostal de 80 y 120 mg para el tra
en forma ascendente hasta que el cido rico srico sea menor de tamiento de la gota crnica. Es el primer frmaco nuevo para
6 mgl lOO ml. Esa cifra suele alcanzarse con 300 mg/da, pero no el tratamiento del periodo intercritico de [a gota en ms de 40
se restringe a esa cantidad. aos.
Coma se seal antes, deberan administrarse colquicina
o un AINE durante las primeras semanas de tratamiento con
alopurinol para prevenir las crisis de artritis gotosa que a veces Eventos adversos
ocurren. >rno con el alopurinol, el uso proftlctico con colquicina o AIN E
debera iniciarse al principio del tratamiento para evitar crisis de
gota. Los eventos adversos ms frecuentes relacionados con el tra-
FEBUXOSTAT tamiento son anomalas de la func in heptica, diarrea, cefalea y
nusea. El febuxostat parece bien tolerado en pacientes con ante-
El febuxostat es el primer inhibidor no purnico de la oxidasa de
cedente de intolerancia al alopurinol.
xantina y recientemente fue aprobado por la FDA.
Farmacocintica GLUCOCORTICOIDES
El febuxostat se absorbe en ms de 80% despus de su adminis- A veces se utilizan corticoesteroides en el tratam iento de la
tracin oral y alcanza una concentracin mxima en casi una gola sintomtica grave, por vas intraarticular, sistmica o
140 SECCi N VI Frmacos utlli:ados pura tmlar enfermcdadti hematolgkas, inflamacin y gota
~llh cu t H. n l:'il, dependie ndo del grado de dolo r e in nam acin , El INHIBIDORES DE LA INTERLEUCINA-'
corticoesteroide oral de uso ms frecuente es lt1 pred nisona .
La dosis recomendad a es de 30 a 50 mg/da durnnte uno o dos Los frmacos di rigi dos a la interleucina- , como la anakinra, es-
ua~, con disminucin gradual duranu siete a diez dias. Se pue- tn en proceso de investigacin por sus benefi cios potenciales
de apHc[lr \lna in yeccin intraarli cular de 10 mg (articulacio- en el tratamiento de la gota. Sin embargo, los dalos actualmente
nes pequeas), 30 mg (mueca, tobillo, codo) y 40 mg (rodilla) son limitados y esa aplicaci n esta an en etapas de investiga-
de acelllido de triamcinolona si el paciente no puede tomar cin. No se recomienda e111S0 de frm acos dirigidos a la inler-
m edicamen los o rales. lellctna-I en la gota,
PRESENTACIONES DISPONIBLES ~
FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS N.p'.""
O ral: (Omprimidos de 200, 220. 250, 375, 500 mg; comprimidos de libe
NO ESTEROIDEOS racin controlada de 375, 5SO ms; comprimidos de liberacin prolon
gada de 375, 500 mg: ~u~pensin de 125 mgf5 mi
cido lIC1tilsalidllco
O[~l (r~gul;u, Con '\lb , ert~ entrica, eon un ~YIlortlgu8do r), compri- Oxaprocina
Jll jU\}~ \k 81.165,325, SOO. 6SU, 800 mg; comprimidos de lib<:rndn Oral; p. ulas de 600 rng
prolongada o programuda dc 81, 650, 800 1118 Piroxicam
R ~t~l: ~\1P()~;!()rt M
de 120,200,300, 1i00 mg O ral: psulas de 10, 20 mg
Acido mefeni mico Salicilato de colina (varios )
O ral: d psulas de 250 mg O ral: lquido, tOO mg/5 mi
(
Brgmfllnacg SlI lidlato de magnesio
I~ OfH lmi~(): s()h, ~irln al OJ)<)9!', Ora!; comp rimido. de 545, 600 mg: comprimidos oblongos de 467,
500, 580 mg
C.I. ,oxib
i Oml: cil'!;ui", d" SO, 100, 200, 400 1IIg Salidlato de sodio
Cltoprofl no Oral: compri midos gaslrorresislenll'$ de 325. 650 mg
O ra l: ~()rnprirnidos d~ 12.5 ms: cpsulas de 25, 50 Y Salsa lato, cido acetilsa lidlico
r 15 mg; clpsulas de liber;dn prolongad; lit 100, ISO, 200 mg Oral: comprimidos de 500, 750 mg, cpsulas de SOO mg
C~omhll::o rrom~tam na
Oral: comprimidos dc 10 mg
Sulindaco
Oral: comprimidos de ISO, 200 mg
f'm::nt(ral: 15, 30 mg/ml par:a inycrcln 1M
Suprofeno
OftiJmico: solucin al 0.4, 0.5%
Tpico: solucin oftlmica al 1%
Didofe nco
Oiflunisal
Oral: comprimidos de 200, 600 mg; cpsulas de 400 mg
Oml: wrnpri rmdus d~ 500 mg
(
Etod o lll co
1
O rAl; dpsulas de 200 , 300 mg: comp rimidos de 400, 500 mg; comprl
FRMACOS ANTIRREUMTICOS
midos de lib era,in prolongada de .lOO, 500, 15()0 mg
Fenoprofeno MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD
i O r"l: cpsula.,
Flurbiprofeno
d~ 200, 300 m l!:
Pt!nicil~minil
FRMACOS USADOS EN LA GOTA
O ral: cpsulas <1" 125,250 mg; com primidos de 250 mg
Alo puri nol
Rit uxim;sb
Ora!; comprullldo. U~ tOO.)()() mg
ParcIlteral: \O mgl nd para ill)'tcdn IV
Colqulcina
Sulfilsilla cl na
Oral; ,;ompn ll mlo~ U~ 0.6 mI>
O ral , co mprimidos de sao mg. comprindos de Hberacin prolongada
deSOO mg Febuxonl t
Orol: comprimidos de 40. 80 mg
Tioma lilto sdico de oro
Paren teral: SO mglml para Inyeccin P,oblilnKid
Oral: romprimidol de SOO mg
Sulflnplraz:on .
PARACETAMOL O r~l: wmpr1mi dos de 100 mg: c:Ip. u!~ s de 2oo mg
Pa f aeetamo l
Oral: w mpti midos de 160. 325. 500, 650 mg. comprimidos masticable>
de /JQ mg; cQmprimido6 oblongos de 160, 500,650 mg; cpsulas de
325. 500 m g; elxir de 80. 120. 160 m g/S mi: elxir de 500 m g/1 5 mI;
80 1nY1.66 mi, sul uci n de HlOmg!." l
Rectal : supos itorios d~ 80, 120, 125,300, 325, 650 rng
Hormonas hipotalmicas
e hipofisarias
Susan B. Masters, PhD*
..
,.
CASO CLINICO
Una n ia de ocho aos, de 23 kg de peso. es llevada por cen traciones su prafisilgicas de la misma. Se comien za la
primera vez al mdico, por mostrar sndrome de Turner, adm inistracin diaria de un a dosis de 0.05 rng/kg, de GH
trastorno gentico con ausencia parcial o completa del cro- humana, por va subcu tnea, obtenida por bioingeniera.
mosoma X. Tiene un cariotipo 45.X. En el momento del Despus de un aflO de trat am iento, su velocidad de incre -
diagnstico est si tuada en el segundo porcentil de la ta - mento longitudina l (ttllltl ) tlument de 4.0 cm/a o a 8.2 cm/
lla, y su edad sca cs d c 6.8 aos. Adems de su ralla baja , ao. Para obTener la Talla mxima final , el plan es cont inuar
muestra vlvula a rtica bicspide y anomalas ortodnticas con la administra cin de GH ha ~ta que alcance la ('dad s('a
caractersticas del sndrome. Su aprovechamiento escolar d e 14 aos y comenzar la complementacin con estrgenoi
es satisfactorio y al parecer tambi n lo es su ajuste social. cuand o ella llegtle a los [2 anos. tEn que forma la hormon a
Su funcin tiroidea es normal. A pesar de que las nias con de crecimiento obten ida por b ioingeniera estim t1la el ere
el sndrome mencionado tienen concentraciones normales cimiento en los nios? Por que exiSte la pOSibilidad de que
de hormo na de crecimiento (GH), muestran menor reacti- en esta nia tambin se necesite la complementacin con
vidad a dicha hormona y a mt::nudo rt::accionan slo con con- estrge nos?
El control del metabolismo, el crecimiento y la reproduccin descien de la sangre del hipotlamo que contiene p ... qud1.u
es mediado por una combinacin de los sistemas nervioso ho rmonas reguladoT3s y que riega la adeno hi p[si~ ([g. 37-
y endocrino. cuyo asiento est en el h ipotlamo e hi pfisis. 1, cuadro 37- 1).
Esta ltima pesa 6 g Y se sita en la base del encfalo. en el Las hormonas de In neurohlpnsls son sillletizftdas en el hipo-
receptculo seo llamado silla lurca, cerca del quiasma ptico tlamo y trn nspo rlOdns por vas nClIrosecrelorns, al in fu ndlb uln
y los senos cavernosos. La glnd ula en cuestin est form a - hipoflSario y de ah al lbulo posterio r, del cual son liberadas. en
da por un lbulo anterior (adenohipfisis) y otro posteripr la circulacin.
(neurohipflsis) (flg. 37- 1). Su conexin con el hipotlamo, Los f rmacos que Imi tan o bloquean los cfcclOs de I a.~ hormo-
que est en plano superior, es el llamado infun dbulu, estruc- nas hipotalmicas e hipofisarias poseen aplicaciones farmacol -
tura cilndrica infcgrada por fibras neurosecreforas y vasos gicas en tres asp~clos principal~s: 1) como tratamiento de repo-
sanguneos, que in cluye un sistema venoso porta, por el cual sicin en estados de dekiencia hormonal; 2) como antagon ist3s
de enfermed:ldes qtle son consecuencia de la produccin excesi-
La autora agradc.:e las contribuciones del Dr. P.A. Fitzgerald. autor de esta ,e,
va de hormonas hipofisarlas, y 3) como elem('ntos. diagnsticos
cin en la edicin 3ntcrior. para identificar algunas anomalas endocrinas.
643
644 SECCi N VII Frmacos con accin en el sistema endocrino
_ HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS
y SUS REGULADORES HIPOTALAMICOS
Snlvo la prolactina (PRL), todas las hormonas producidas XJf para conferir especificidad hacia receptores. Por ltimo, la hor-
la adenohtp<'ltlsis son pnrticipanLcs fWldamentales de sistemfls mona adrenocorticotrpica (ACTHl , pptido nico, separado
honnonaks en los que regulan la prnduccin de hormonas por de un precursor de mayor tamao que tambin contiene el pp-
pl rte de tej idos perifricos, encargadas de fundones reguladoras. tidoendomn a ~ (cap. 31 l, comprende una te rcera categoria. Sin
[n dichos sistemas, la secrecin dt: una hormona hipofi~ria est emhargo, u semejanza de TSH , LH y FSH, acta por medio de un
sorntlida al (ontrol de otra hormollrl hipuLalmica. Cada sistema receptor acoplado a protena G.
u eje hipotalmi<.:o-hipofisario-glnduln endocri na, genera opor- TSH , FSH. LH y ACTH comparten semejanzas en la regu-
tun dadc.~ mltiples para la regulacin neuroendocrina compleja lacin de su liberacin, desde la hipfis is. Cada una est bajo
del crecimiento, I:'! desarrollo y la~ (unciones reproductivas. el control de un pptido hipotalmico peculiar que estimula su
produccin al acluar en los recep tores acoplados a protena G
(cuadro 37-l) . La liberacin de TSH es regulada por la h ormona
RECEPTORES DE HORMONAS liberadora de tirotropina (TRH), en tanto que la liberacin de
LH y FSH (conocidas co n el nom bre colectivo de gonadotropi
ADENOHIPOFISARIAS
E HIPOTALAMICAS Hipolllmo
Las hormnnns adeHohipo fisar i a~ se clasifican con base en su es-
1& Ir w.t\.lra y los tipos de receptores que activan. La hormona de
1% crecimien to (G H) y la prolactina , hormonas prolelll i c..'l.~ mo-
JlO<'atenarias con hnmologiu notable, fo rman un grupo. Las dos
hormonus activiln recepto res de lA supcrfamilia J A K/~1' A T (cap.
2). Tres hormo!l a~ hipoflsarias: la h o rmona estimulante de la
tiroides (TSH, tirotroplnu) , In foliculoestimulante (FSH) y la
lutcinizllnte (LH) . son protenas d imericas que activan recepto-
res acoplados !tI prolena G (cap. 2). TSH, FSH y LH compar-
ten UIla cnderHI a comtJll. Sus cadenas~, a pesar de que guardan
algullll selllejH17.3 entrt: s. difieren en grado suficiente como
SIGLAS y ACRNIMOS
,
ACTH Hormona adrcnocorlicot rpica (cortico lropina)
(ndrellocorticorropic hormollc)
C RH Hormona liberadora de cortlcotropin3
(carl iwlmpi" -re/eas ing /ormOl1f) fSH
FSH Hormona foliculoestimulante (jollic/e-stimula/i ng AO H
< horma"e)
CUA DRO 3 7-' Vlnculos entre hormonas o mediadores hipotalmicos, adenohlpoflsarlos y rganos "efectores"1
Hormona 1) mediador en el
Ho..monas adenohlpofi w rias Honnot'Il hipotalmlca rgano efedor Or91no Pfimario "'ltflftor"
Hormona de crecimiento (GH, Hormona liberadora de hormona de crecimiento Higado, msculo, hueso, FlICtor 11nsu!iniforme dI!
somatotropinal (GHRH}(+ ) Som~t05ftina H riones y otro~ rganos crecimiento (G F- l )
Hormona estimulan te Hormona liberadora de tirotropina (TRHI (+) Tiroides Tl roxlna, trlyodorironlnil
de la tiroides (TSH)
Hormona foli(Utoestimulante (FSH) HormOll3liberlldora de gonadotroplna (GnRH) Gnadas Estrogenos, proqen erOnll,
Hormona luteini.lnte (LH) (+}l t@stoiterona
'TOtUs!os holmO,,"' ~I\III/Idas acruan por medio ~ ,~Of@$acoplados a protena G. e.>;a-pto l. hormona de aedmlento y la prolactina. que lo t.,)W1 a trav; de ~tQllI) JAlV:i I A f.
'GnRH endgena. libE-rad.\ en pulsos, e-;timu" la liberacin de LH YFSH. C..... ndo .. itdmlnJlr. '"" ~ continua como frmac:o. GnRH y w:. an;llU\ju. ,nhiben l. libot,.dn dto U t Y1"':\,-1.
(+ J. eltiml,llante; (-l, inhibldor.
nas), es estimulada por "pulsos" de la ho rmona liberadora de dio. suelen utilizarse GH, SST, LH, FSH, GnRH ydopaminu o um-
gonadotropina (GnRH). La liberacin de ACTH es est imulada logos de las hormonas y se describen en los apartados siguiente.~.
por la hormona liberadora de corticotropina (CRH). El signo
regulador importante y fi nal que comparten las tres ho rmonas
estructuralmente similares es que ellas y sus factores de libera- HORMONA DE CRECIMIENTO
cin hipotalmicos est n sometidos 11 regulacin inhibitoria por (SOMATOTROPINA)
retroalimentacin que ejercen las hormon as cuya produccin
controlan. La prodUCCin de TSH y TRH es inhibida por las dos La hormona de crecimiento, una de las ho rmonas pcptidicas pro-
hormonas ti roideas bsicas que son tiroxina y triyodotiro nina ducidas por la adenohip6fisis, es nl:'C(."Saria en la nieJ; y 1:1 adoles-
(cap_ 38). La produccin de gonadotropina y G nRH es inhibi- cencia pum que el individuo alcance la talla normal del adulto, y
da en mujeres por los estrgenos y la p rogeslerona. y en varo-
nes por los andrgenos como la testosterona. La produccin de
ACTH es inhibida por el cortisol. La regulacin por retroalimen- CUADRO 37-2 Usos clnicos de hormonas
tacin es decisiva en el control fis iolgico de las funciones tiroi- hipotalmicas y sus anlogos
dea, corticosuprarrenal y gonadal y tambien lo es en la seleccin
de frmacos que modifican tales sistemas. Hormon.il hipoulmi<. USOI ctinlcol
El control hormonal de GH y prolactina por el hipotlamo
difie re del sistema regulado r correspondie nte a TSH. FSH, LH Hormona liberadola de 5610 en contadlls OCllSlones ~ utlllt~
y ACTH. El hipotlamo secreta dos hormo nas que regulan la hOl monil de crecimiento ~omo mtodo dillgn~tlco poro IInlorJr
(GHRH ) 111 rellctillld~d
a GH
de crecimiento: la ho rmona liberadora de bormona de creci-
miento (GHRH) que estimula la produccin de CH, en tanto Hormon~ liberadora de En raras OC<lsionll>,1l utili:La p,r,
que el pptido somatostatina (SST) inhibe la produccin de tirotropina (TRH) dillgn o~tlCllr hipertiroid lsmo o
hlpotlroldl$mo
dic ha hormona. La hormona de crecimiento y su principal me-
diador perifrico que es el factor-l insuliniforme de cnximicnto Hormona IIbeladolil de Slo en rllr1lS ocllsiones se 1J!oII pIIrtI
(tG r-O tam bin generan actividad de ret roalimentacin para ,orticotropinll (CllH) difClenC~lr la enrermedad de Cu~hln9
inhibir la libe racin de GH. La produccin de prolactina es in - dlll, ~~r(tcin Ktpiu de ACTII
hibida por la dopamina, catecolamina que acta por medio de Hormonllliberadora de Slo en t<llil~ oGl5iones se usa en P1.l 1 50~
un subtipo D 2 de receptores dopamnicos. El hipotlamo IlQ.Sill- gonadotroplna (GnRH) ,Ud tratar infecundidad CdUi~d~ por
tetiza una hormona que estimule la produccin de prohlctinn. diifu flCtn hipolallimiCII
Se han obtenido todas las hormonas hipofisarias e hipotalmicas los anilogos se utilir., n en pr~s~n ta
descritas para utilizar en humanos, pero slo unas cuantas de ellas clones dI" 1;lIga accin pdril inhibl, Id
asumen importancia clnica. Ante la mayor facilidad de adm i- funcin gonadal en v-dronoH con cirncer
de prstllta yen mtrjeres sometidas <l
nistracin de hormonas de glndulas endocrinas "efectoras" o sus
tcnicas dI< I<'>JUUUccin "Jlstlda (ART)
anlogos sintticos, no se ulilizan en humanos las hormonas hipo-
o ~ l'Ilas que necesita supresin ovtirlca
talmicas e hipoflsarias armes (TRH, T5H, CRH, ACT1-/., GHRH) POI ~Igvn tr8>1o'<"I0 ginecolgico
o slo en raras ocasiont$ para estudios diagnsticos especial.izados.
Los agentes comentados se describen en los cuadros 37-2 y 37-3 Y Dopamina lo~ agonistu de dopamina se uTIII11ln
p.11il trillalla hlperprola,tinelllid
no se exponen en mayor detalle en este captulo. A diferencia de
646 SECCi N VII Farmacos con accin en el sistema endocrino
CUADRO 37-3 Usos diagnsticos de las hormonas por tina sola molcula de la hormona y desencadena una casca-
estimulante de la tiroides y adrenocortlcotropina da de seales mediada por las cinasas de tirosina de JAK y STA T
vinculadas con el receptor (cap. 2). La hormona somatotrpica ejer-
Hormona Empleo diagnstico ce efectos complejos en el crecimiento, la composicin corporal y
el metabolismo de carbohidratos. p rotenas y lpidas. Los efectos
Hormona estimulante En sujetos tratados qulrrgieamente de earei- somatotrpicos son mediados por un incremento en la produccin
de la tiroides ITSHI; nome de t iroidl'S, para probar la re~parici6n
de IGF!. Gran parte de IGF-l es producido en el hgado. La hor-
lirolropin, ne la neoplasia, por estudio en gammagr,m~s mOJia tambin estimula la produccin de IGF-l en hueso, cartlago,
de ur l de todo el cuerpo, con estimulaei6n
por TSH y eualltifieaeiones de tiroglobllllna msculo y riones, en donde tiene acciones autacrinas o paracrinas.
en suero La ho nnona somatotrpica estimula el crecimiento longitudinal de
huesos hasta que se cierran las epfisis, casi al finalizar la pubertad.
!\drenoconlcmropi ni! En paciente$ SOSD&hosos de imuflclencla
SUDrllfre n,~I, para valorar I~ respueSta al
En nios y adultos posee efectos anablicos en el msculo y catab-
(ACTH)
eortlsol licos en lipocitos, que hacen que el equilibrio de masa corporal se
En Individuos en quienes ~ sospecn/l nlper- incline por un incremento en la masa muscular y disminucin en
plasia $uprammal congnita, para Identificar la adiposidad central. Los efectos de l.. hormona en el metabolismo
deficiencias de: 21 -hldro~ilasa; ll-hicJroxilasa de carbohidrJtos son mixtos, en parte porque GH e lGF! ejercen
'I3~ hidro~i-As e~te roide deshidrogenasa, efectos contrarios en la sensibilidad a la insulina. La hormona dismi-
~OI1 ba.e en los esteroides que se acumulan
nuye dicha sensibilidad, con lo cual surge hiperinsulinemia de poca
en respuesta ~ la administracin de ACTH
(fig. 39-1 Ye;p. 39) magni tud. A diferencia de eUo, en personas que no pueden reaccio-
nar a la hormona endgena porque tienen mutacin de sus recepto-
res que la fijan, IGF-l acta a travs de sus propios receptores (IGF-
1) Y por medio de los ret::eptorcs de insulina disminuye la glucemia y
posee efectos importanle ~ en la vida posnatal en el metabolismo
reduce la concentracin de insul ina circulante.
lle lJillos ycarbohidratos y en la masa corporal magra. Su.~ efectos
SOI1 mediados predominantemente por el llamado flldl)r J illsuli-
niformc dc crecimiento (IGF- I, somatomedina e), y en menor Farmacologa clnica
magnitud, en forma directa, y tilmbin pr el factor linsuJinifor-
me de crecimiento (IGF-2) . Las personas con deficiencia congni- A. Deficiencia de hormona de crecimiento
ta o adquirida de GH durante la niez o la adolescencia no alcanzan La deficiencia en cuestin puede tener origen gentico o ser re-
la talla calculada del adulto yen eUas hay una mayor cantidad (des- sultado de lesin de la h ipfisis o el hipotlamo por un tumor,
proporcionada) de grasa corporal y una menor masa muscular. Los infecciones, ciruga o radioterapia. En los nios la deficiencia asu-
adultos con deficiencia de GH muestran una masa magra corporal me la fonna de talla corta y obesidad. (Los recin nacidos con de-
desp roporcionadamente pequea. ficiencia asilada de la hormona tienen talla normal al nacer, quiz
porque no se necesita dicha sustancia para el crecimiento fetal
normal.) Otro signo temprano de la deficiencia hormonal es la hi
Aspectos qumicos y farmacoclntica
, poglucemia por la accin no contrarrestada de la insulina, a la cual
son especialmente sensibles los nios de corta edad. Los criterios
A. Estructura
La hormona de crecimiento es un pptido de 191 aminocidos con
para diagnosticar deficiencia de GH suelen incluir: 1) ndice de
crecimiento menor de 4 cm por ario y 2) el hecho de que no surja
dos enlaces sulfldrilo. Su estructura se asemeja notablemente a respuesta en la concentracin srica de hormona de crecimiento a
(
la de la prolactina. En 10 pasado se aislaba la hormona de la hipfisis
de cadveres humanos con fines medicinales, aunque se advirti
que poda estar contaminada con priones que causan a veces la en-
dos de sus secretagogos. La incidencia de deficiencia congnita de
la hormona es cercana a un caso por 4 000 recin nacidos vivos. El
tratamiento con rhGH permite a muchos nios de talla corta por
femlcdad de Creutzfeldt-Jakob. Por dicha rJ.z n ya no se le utiliza la deficiencia en cuestin alcanzar la talla normal del adulto.
ms. La somatropina, que es la forma de GH obtenida por bioinge- En lo pasado se pensaba que los adultos con deficiencia de
niera, tiene una secuencia de 191 am inocidos que es idntica a hormona de crecim iento no mostraban algn sndrome importan-
la forma original predominante de la hormona humana. te. Si n embargo, estud ios ms detallados sugieren que quienes
presentan dicha deficiencia suelen mostrar obesidad generali -
8. Absorcin, metabolismo y excrecin zada, menor masa muscular, asteni:! y disminucin del gasto
Lol hormona endgena y circuh\llte de crecimien to tiene una vida cardiaco. Los adultos con la deficiencia hormonal comentada y
media de 20 a 25 mi n y es cllPlllda y eliminada predominante- que ha n redbido la hormona, han presentado una "inversin " o
mente por el hgado. La form;! obtenida por bioingeniera (rhCH) correccin de muchas de las man ifestac iones.
sc apliru pur Vhl suhcutnea tres a siete veces por semana. Se al-
canzan las CIJIlCt;' ntrnciones mximas en cuestin de 2 a 4 h Y los B. Administracin de hormona de crecimiento
niveles 3ctivos eIl sangre per~isten unas 36 h, en prumedlo. a nios con talla corta
La m ejora mxima en el crecimiento se observa en sujetos con
deficiencia de CH, pero la administracin de la ho rmona ex -
Farmacodlnmlca
gena ejerce algn efecto en la talla en' n ios de estatura baja, si
La hormon ~ d~ crecimiento media sus efectos a trdvs de ret::el'tores proviene de factores distintos de la deficiencia de tal sustancia.
~k su~r(cl e celulares de l~ supcrfamilia del ren.optar citoclnico JAKJ Se ha aprobado usar hormona de creci miento en algu nas situa-
STAT. ,.adlmcri7.acin de los Jos receptores de GH t'S estimulada ciones (cuadro 37-4) en forma experimental, o con fi nes Jife-
CAPiTULO 37 Hormollashipotalimicu e hipofuams 647
CUADRO 31-4 Usos clnicos de hormona mona somatotrpicaj ~e trata de una pobladn heterognea. defini
de crecimiento humana obtenida por bioingeniera da clnicamen le por una talla que est a 2.25 desviaciones est~\ndar
o ms, por debajo de la nOrnla nacionnl de ni/ios de la misma edad.
ObjetiYO teraputico El tratamiento tambin puede intentarse en nios que hall tenido
primario Trastorno dlnko inruces de crecimiento que mu}' posihlemente no prodm;canla talla
del adulto dentro de los lmites norlllales, y que no tienen CU'ldro
Crecimiento RetrClso del crecimiento en nios, que
patolgico alguno vinculado mn In (Ieficiencia mencionada. En ese
depende de:
grupo de nios, varios ai'!os de administracin de GH hacen que
Deficiencia de hormona de awnente en promedio 4 a 7 cm la tallu del nd ulro con un costn pro-
crecimiento medio de 35 000 d61ares por 2.5 cm de incremento en la talla, Asu-
Insuficiencia renal crnica men importancia as~ctos complejos en que intervienen la relacin
de costo/riesgolheneficio en esta indicacin de la hormona, porque
Sndrome de Noonan
se ha calculado que en Estados Unidos 400 000 nios cumplell (On
Sindrome de Prader-Willi los criterios diagnsticos de talla bajn i{liOpMicll.
Talla baja, por defiCiencia gentica,
El tratamiento de nios con talla baja debe ser rea1i;r;ado uni-
que contiene la homeosecuencla camente por especialistas expertos en el uso de hormona de
crecimiento. El tratamiento comiell:llI con 0.025 mg/kg al d'l y
Sndrome de Turner
puede aumentar hasta un mximo de 0.045 mg/kg de peso al
Producto pequeo para la edad da. Es importante observar con gmn deten imiento a los nios
ge5tacional que no ha alcanzado su en aspectos como la lentifiatcin de la velocidad de crecimien to
tallCl normal para los dos aos de vida que podria obligar a aumentr la dosis o la posibilidad de fusin
Talla baja idioptica en nios epifisaria O problemas intercurrentes co rno hipoliroidi slllO ()
desnutricin. Los nios con sndrome de Turner o insuficiencia
Mejora del estCldo Deficiencia de hormona de crecimiento
rellal crnica necesitan dosis un poco mayores.
metablico, de la masa en Cldultos
corporal mClgra y del sentido
de bienestar
Otros usos de la hormona de crecimiento
InClemento de ICI mClsa Consuncin en slIJeto! con infeccin
corporal mClgra, del peso y la porVlH La hormona de crecimiento actn en innumerables rg'lllus y
reslstenciCl fsica sistemas y posee un efecto anablico neto. Tambin ~e hll apro-
Mejorla de la funcin Slndrome de intestino corto en bado su uso en diversos trastornos que se acompaan de cata-
gastrointestinClI personas que reclbt'n Clpoyo nutricional bolia profunda y en estados Un idos .~e le acepta para tratar la
espe<:iCllizado consuncin en personas con sida. en el ao 2004 se admiti su
uso para tratar individuos con sndrome de intestino corto que
dependen de la nutricin parenteral total (TPN). Despus de
rentes a los aceptados oficialmente, en otros ms. El sndrome ablacin o derivacin intestinal, el reslo del intestino fun cional
de Prader-Willi es un cuadro gentico autosmico dominante en muchas personas mue~tra ada placi n extell5a, que permite la
que se acompaa de retraso del crecimiento, obesidad e intole- ab~orcin adecuada de nutrientes. Sin embargo, o tros pnclcnics
rancia a carbohidratos. En los nios co n el slndrome comentado 110 se adaptan de manera adeculldu y term inan por mostrar bill -
y retraso de! crecimien to, la administracin de la hormona so- drome de malabsorcin. En animrtles de eJlperimentacin se ha
matotrpica disminuye la grasa corporal e incrementa la masa demostrado que la hormona incrementu el crecimiento intesti -
magra, el crecimiento lineal yel gasto de energa. nal y mejora sus funciones. Los resultados de administrarla en
Tamb in se ha observado que el tratami ento con GH benefi individuos con el sndrome de intestino corto y dependencia de
cia eno rmemente la talla final de nias con sndromede T urn cr nutricin parenteral han sido ambiguos en los estudIos cl lnkos
que muestra el cariotipo 45,X. En investigaciones en humanos ptlblicados hasta la fedUJ . Ln hormona se administra jUl1to COI1
el tratamiento con la hormona hace que la talla final de niJias glutamina. que ejerce efectos trflcos en la muco~ il1testina!.
con el sndrome mencionado aumente 10 a 15 cm. Las nias con La hormona de crecim ieJl to ha sido un componente mur
el sndrome en cuestin tienen ovarios rudimentarios o no los di fu ndido de programas contra el enveJeclmientu. Con ell ra ns-
tienen, y por esta razn habr que combinar con gran pruden- curso de! tiempo y la vejez disminuyen normalmente las con-
cia la hormona con estero ides gonadales para obtener el efecto centraciones sricns de la hormona y los programas para evitar
lineal mximo, como en el caso de la paciente del cuadro clnico. tal situacin afirman que la inyeccin de GH o la administra-
Otras situacio nes de retraso de crecimiento en las cuales sc ;hll cin de frmacos 4.ue supuestamente intensifican la Iiberllcin
aprobado e! uso de GH incluyen insuficiencia renal crnica en de la misma, son eficaces contrn lal sit uacin. Las afirmaciones
nios y cuadros de producto pequeo para la edad de gestacin en gran parte no tienen fundam ento. Es interesanle s.."lber que
(en el nacimiento) en el cual el nio, a los dos aos de vida, no ha algunos estudios en ratones y el nematodo C. elegmlS han de-
alcanzado la talla calculada para esa edad. En todos estos nios mostrado netamen te que los anlogos de GIl humana e IGF ]
yen pacientes con deficiencia de GH es de mxima importancia siempre acorran la duracin de la vida y que las mutaciones (on
emp rende r la administracin de la hormona antes que se hayan prd ida de funcin en la via de scitales de los anlogos de GIl ~
cerrado las epfisis de huesos largos. TCF- l prolongan la vida. Otro empleo u ~ la hormona ha 5ido en
El empleo aprobado aunque ms controvertido de la hormona deportistas pam incrementar supuest:um:nle la masa muscular y
de crecimiento es e! que corresponde a nios con talla baja idiop- el rendimiento en IJUS actividades. La hormo na de crecimien to
tica, es decir, la talla corta que no depende de defidenda de la hor- es uno de los f rmacos prohibidos por 101 comits olmpiCOS.
648 SF,Cc'TN VII Frmacos con a,don en el ih:nl;1 endocrino
Tratamiento de la obesidad'
Se ha dicho que ha surgido una ~pi d~ mia de obesidad" en los que no dependen de los mecanismos de control fisiolgico, o que
pllises deJlIrrolllldos, y fa' afirmacin se basa en estadlsticas que dependen slo en parte de ellos. A diferencia de lo comentado, con
lndlc)n que en Estados Unidos, por ejemplo, 30 a 40% de su poblll' la cirugia baritrica (disminucin ponderal) se logra una prdida
cin esU por encima del peso ptimo y qu~ el exceso ponderal (en sostenida de lOa 40% de peso. Sin embargo, incluso la prdida de
particu lllr III graslI abdomlnol) se acompaa de mayores riesgos de 5 a 10% del peso origina disminucin de la tensin arterial y mejoria
crdlopatfas '1 diabetes. La conducta alimentaria es una expresin del cntrol glucmico.
de fenmenos endocrinos, neurofisiolgicos y psicolgicos, y por H<lce unos 10 a';05. 105 anorxicos ms populares y satisfacto-
ello la pr~ve ncn y el trlltAmlemo de la obesidad es un problema rios eran agonistas de 5-HT2 no selectivos: enfluramina y desflura-
complejo. No es motivo de sorpresa que haya surgido grlln inters mina. En combinaCin con fen termina tenf<l n eficacia moderada;
por obtener fil rmacos pIlrll combatir el problema. sin embargo, se observ que los compuestos en cuestin origina-
Le obesidad se define como el exceso de tejido adiposo, pero se ban hipertensin de la pulmonar y defectos valvulares cardiacos y
le cuantifica por medi\) del ndice de maslI corporlll (BMI), cakul<lda fu eron retirados del mercado.
a pllrtir del SMI = talla en mctros/(peso en kilogramos). Con esta ci- Los fr macos que estn desde hace algn tiempo en el merca-
fm SI> defin e a BMI normal como un ndice que est entre 18.5 y 24.9; do lIn se distribuyen en algunos paises e incluyen fenilpropano-
el SObl t! V(:SO, 25 a 29,9; la obesidlld, de 30 a 39.9, y la obesidad mor- lamino, benzfetamina, anfetamina, metanfetami na, dietllpropin,
bidll (de muygrande riesgo) con BMI de 40 0 ms. Algunas personas mazindol y fen dimetrazina. Todos ellos remedan en su accin a los
muy musculosas pueden tener BMI mayor de 25 y no poseer exceso anfetamnicos y suprimen el apetito por mecanismos que operan
de grasa; sin emoorgo, la escala de aMI por lo comun establece en el sistema nervioso central; son tiles en trminos generales,
correlacin con el grlldo de obesidad y con los riesgos. slo en las primeras semanas del tratamiento. Sus efectos txicos
Podrfll plll ntearse en forma sencilla que la causa de la obesidad son notables e incluyen hipertensin (con peligro de hemorragia
es el consumo de producTOSenergticos (caloras de alimentos) que cerebral) y posibilidad de causar adiccin.
rehasa las necesidades de energa (el metabolismo en reposo y ade- Algunos frmacos nuevos se incluyen en el cuadro 37-5. Los
Mol<ula en la que ejerce su efecto Inhibidor de llpasa GI Inhibidor de SERT y NET I\nt"qoni~tas de re<eptor CtI'
Efe<tos ll(icos Vlas GI: flatulenda, e,teatorrea, Apar.lto ca/diova~ular: taquicardia, SNC; depresin, ansiedad, nu sea
Incontinencia fecal hipertensin
ANTAGONISTAS DE LA HORMONA
DE CRECIMIENTO Octretldo
Ln SOJ1lGtostatina tiene escasa utilidad teraputica, porque su scricas de IGf- l dismi nuyeron dentro de limites normales en
accin ca breve, y porque tambin genera mltiples efectos en mu 97% de Jos pacientes; dos personas presentaron proliferacin de
chos sistemas ~'CrNorios. Se ha obtenido una serie de anlogos de los tumores hipofisarios secretores de GH y otras dos tu vieron
tlcd6n duradera de dicha hormona, que conservan su actividad inc rementos en las concentraciones de e nzimas he paticas.
biolgica. El anlogo mas utilizado es el octrootido (fig. 37-2), cuya
pultmda es 45 ve..:es mayor que la de la somatostati na para inhibir
la Ji berndn (le CH, su putencia es solamente dd doble, para ami GONADOTROPINAS (HORMONA
norar la ~cred6n de insullnll. P,I efecto relalivamente me nor en las FOLlCULOESTIMULANTE y HORMONA
clulas beta dd pncreas, como se ha comentado, hace que rara vez
surjll hi perglucemia durante Id lralamienlo. La vida media de e1imi- LUTEINIZANTE) y GONADOTROPINA
naclon plosmtku del octrootido es de unos sn m in, 30 \'eces ms CORIONICA HUMANA
duradera en huma nos que la de la somatostatina.
Ln administracin de sn a 200 Ilg de octretido cada 8 h aplaca Las gonadotropinas son producidas por un tipo particular de c-
los sntomas causados por dlver!\05 tumures st:cretures de hormo- lula hipofisaria que es la gonadotropa. Las ho rmonas en cuestin
na: acro mcgnl ia; sndrome carcinoide; gastrinoma; glucagonoma; tienen funciones complementarias en los fenmenos de la repro-
nesidioblas tosis; el sndrome de diarrea acuosa, hipopotasiemia duccin. En las mujeres, la funcin principal de FSH es "dirigir"
)' aclo rhidria (WDHA; water;' diarrhea, hypokalemia y ac//or- el desarrollo del folculo oririco. Se necesitan F$H y LH para la
h)'dria) y la diurrea de origen d iabtico. La gammagrafia con re- esteroidognesis de ovarios. En dichas glndulas LH estimula
ceptor d~ somalostalJm que utiliza el octretido marcldo con la produccin de andrgenos por clulas de teca en la fase folicu-
radionuclidos, es util para la localizacin de tumores n('uroendo- la r del ciclo menstrual, en tanto que FSH estimula la conve rsin
crinos que p<)seen receptores de somatostatina y permi te prever la de and rgenos en estrgenos, por parte de las clulas de la granu-
respuesta a la m.lmillistracin de octletido. Este ltimo tambin losa. En la fase lutenica del cido menstrual, la produccin de es-
es utilpara d control inmediato de la hemorraghl proveniente de trgc nos y progesternna est en primer lugar bajo el control de
vlr!tes esolllgicas. LB, y si la mujer se embaraza, queda bajo el control de la gona-
La suspensin inyectable de acetato de oct r~t i do de larga ac- dotropina corinica humana (hCG). Esta lt ima es una protena
cin es unll prese ntacin con m icroesferas de liber.IQn lenta. Su placentaria casi idntica a la hormona luteinizante y sus accio nes
u.~o se emprende slo despus que un ciclo breve de Idm inistra- son mediadas por los recepto res de esta ltima (LH).
cin de oetretido de accin ms breve, es eficaz y tolerada. Las En los varones FSH es la ho rmona reguladora bsica de la es-
inyecciones se repiten a intenralos de cuatro semanas, en dosis de permatognesis, en tanto que LH constituye el principal estmulo
20 a '10 mg, con inyeccin all erna en la regin de las nalgas. para la produccin de testosterona por las clulas de Leydig. FSH
Entre los efectos adversos del octreti<lo estin nuseas, vmi- permite conservar las concentraciones locales de andrgenos en ni-
tos, clicos abdom inales, flatulencia y esteatorrea con gran volu- vd alto, en la vecindad de los espernlato:z.oides en desarrollo, al esti-
m ular 111 produccin de una protena que se une a andrgenos, por
, mell de heces expulsadas. En 20 a 30% de los pacientes despus de
seis Ille~ de UI\O a VtCtS st observan "scdimcnto~ bUlar y clculos
vesicula res. Si n embargo, la incidencia anual de d.kulos sintom-
parte de las clulas de Scrtoli. FSH tambin estimula la conversin
por estas ltimas clulas, de la testosterona, en estrgenos.
,
,
tiCO$ de ese tipo es de t %, en promedio. Los efectos en d corazn
compreIHlen bradicardia sillUSal (25%) }' perturbaciones de la
En el comerc io se distribuyen varias formaS de FS, LH y hCG;
se utilizan en situacion cs de infertilidad para estimular la esper-
malognesis en varo ncs e inducir la ovulacin en las muje res.
conduccin (10%) . El dolor en el sitio de la inyeccin es frecuente,
Su uso clnico ms frecuente reside en la h iperestimulaci n co n-
tn particular con la suspensin de larga accin. Durante el empIco
a largo plazo del octrctido a veces surge h ipovilaminosis B'l" trolada de la o vulacin, que es el elemento bsico de las tcnicas
En el ailo 2007 en Estados Unidos la FOA aprob IXl.m tmta r la de reproduccin asistida como la fec undacin in vitro (I VF, In
acromegulia, el uso deJ lanretido, otro anlogo octapplido de so- Vi/ro Fertilization, vase ms adelante).
rnatn~ ta tina en una pre..~ent ac i n de larga accin. El compuesto al
parecer tiene efectos similares a los del octretido para disminuir las Aspectos bioqumicos y farmacocintica
concenlTllciones de hormona de crl'Cimit:nto y normalizur las con-
centraciones del factor IGFl insu!i1\iforme de crecimiento. Las tres hormonas (FSH, LH}' hCG) son heterodrncros queco m-
parten una mdena a. idntica, adems de otra cadena 3 peculiar
que confiere especificidad de receptor. las cadenas 3 de hCG y
Pegvisomant LH son casi idnticas y por ello es posible utilizar indistintamente
El compuesto en cut:sti n es el 'l1l ta golli.~ta del receptor de hor- cualquiera de las dos hormonas. Todos los preparados de gona-
mona de crecimientu, que es ulil para tratar la ac romegalia. Es dotropina se administran por inyeccin subcutnea o int ramus-
1J11 Ilt!rivado polictilengliclico (PEG) de GH mu tal1 te, fl203,
cular, por lo comn diariamente. La vida media vara con cada
que tiem' mayo r afinidad por un sitio del recep tor de CH, pero presentacin ycon la va de inyeccin, y es de 10 a 40 h.
afinidad menor por cl segundo silio de unin. Ello permite la
dim eri zucin dd receptor, pero bluqut:i1 los cambios con forma - A. Menotropinas
cionales necesarios par la trllnsducdn de sellnles. El pcgviso- El primer producto gonadotropnico en el comercio se extra-
m ant es un antagonista me nos potente del receptor de GH, en jo de la orina de posmenopusicas, que contiene una sustancia
cnmparacin con B203, pero 13 pegilacin disminuye su elimi - con propiedades similares a FSH (pero wn 4% de la potencia de
naci n y mej u ra su ticacia dnica global. Cuando se administr FSH) y otra similar a LB. Dicho extracto purificado de FSH y
por via subcutnea d icho com puesto a160 sujetos con ac rome- LH tiene el nombre de menotropinas o gonadotropina meno
gllJia lodos los d ltls dura nle 12 meses o mas, las concentracio nes pusica humana (hMG).
CA r fTuLo 37 Hurrnonas hipotal;i.micas e hiponsarias 65 1
B. Hormona foliculoestimulante D urante las primeras ocho semanas del cmbnrnw el cuerpo
Se cuenta con tres formas de horm ona foliculocstimulante pu- amarillo del ovario produce la progestt!rona y estrgenos nece-
rificada ( FSH ). La urofo litropina, conocida como uFS H, es u n sarios para que se conserve el producto de la concepcin. En
preparado puriflcado de FSH humana extrado de la o rina de los primeros dias despus de la ovulacin el cuerpo amariUo
posmenopusicas. De ella se ha eliminado prcticamente toda es "mantenido" por la hurmo na luteillizante de la madre. Sin
la actividad de hormo na luteinizante por una forma de croma- emba rgo, conforme disminu ye n las conc~lltr.lcione~ de dicha
togra.fia de inmunoafinidad que utiliza anticuerpos cont ra hCG. hormona provenientes de la mujer en r~[lcci n al incremento
Se cuenta tambi n con dos fo rmas obtenidas por bioingeniera de las concentracio nes de progesterona y esl rgenos, el cuerpo
(rFS H ) que son las folit ropinas alfa y beta . Las secuen cia.~ de amarillo continuar sus funciones slo si la participacin de LI-!
ami nocidos de los dos productos son id nticas a las de FSH ma terna es sustituida por bCG producidas por el embrin y su
hu mana. La diferencia que muestran entre s y con la urofoli- placenta nueva.
tropina reside en la composicin de las cadenas lute ral es de car-
bohidratos. Los preparados de rFSH tienen una vida media ms
breve que los obtenidos de la orina hu mana, pero esti mulan la Farmacologa clnica
secreci n de estrgenos con la misma eficiencia (como mni- A. lnduccin de la ovulacin
mo), ye n algunas inves tigaciones incluso con efi ciencia mayo r.
Los p reparados de rFSH son m uchsimo ms caros. Las gonado tropinas se usan para inducir la ovulaci n en muje-
res cuyo cuadro anovulatorio es consecuen cia de hipogUlmdis-
m o h ipogonado trpico, sndrome de ovario pollqusticu, obe-
C. Hormona luteinizante sidad y otras causas. Ante el elevado costo de lales co mpllt~s t os
En el ano 2004 en Estados Unidos se introd ujo la lut ro pina )' la necesidad de vigilancia minuciosa durante .~u admin istra-
alfa que es la forma de LH humana obtenida por bioingenie- cin, las gonadotropinas por lo com n ~ reservn n para mujeres
ra. Despus de inyeccin subcutnea tiene una vida media anovul ntorias que no reaccionan o no l1l('joran con otras fonntls
aproxi mada de 10 h. Se ha ap robado nicamente pa ra utilizar menos complejas de tratamiento (como domifeno, cap. 40). Las
en combinacin con la folitrop ina alfa para estim ular el d esa- gonadotropinas ta mbin se utilizan p ara la hipcrcstimulnci n
rrollo folicular en m uj eres infecundas con notable defi ciencia ovr ica controlada, en tcnicas de reproduccin asistida. D i ve r-
de LH. No se ha ap robado su uso junto con olros preparados d e sos protocolos las utilizan para los dos objetivos mt'nciol1!Hlos
FSH n i para simular el increm ento endgeno de LH que se ne - (induccin de l] ovulacin e hiperestimulacill controlada), si
cesita para co mpletar el desarrollo foli cular y dese ncadenar la bien estn siempre en elaboracin nuevos protocolos para ml!'-
ovultlcin . jorar los buenos resultados y disminuir los dos riesgos prim rios
de la induccin ovulatoria que son embarazos mltiples y sln -
D. Gonadotropina corinica humana drome de hiperesti mulacin oridca (OHSS, vcase adelante).
A peSar de algunas diferencias en detalles, todos los protocolos
Esta hormona es producida por la placenta humana y excretada
en cuest"in se basan en los fenmenos complejus que sl.L~tentan
en la orina, lquido del que se le puede eKtraer y purificar. Es una
al ciclo menstrual normal A scmejanza de Wl delo menstrual se
glucoprotena con una cadena o. de 92 aminoacldos prcticamen-
expone la lnduccin de la oV1.uadn en relacin con un cido que
te idntica a la de FSH, LH y TSH, y una cadena ~ de 145 ami-
comien za en el primer dln de expulsin menstrual (ftg. 37-3). Poco
nocidos que se asemeja a la de lH, excepto la presencia de una
despus dd primer da (por lo comn altereer da) S~ concnzan
secuencia terminal carboxilo de 30 aminoacidos que no tiene LH.
diariamente a aplicar inyeCCiones con lino de los preparados de
La coriogonadotropina alfa (rhCG) es una forma de hCG obte-
FSH (h MG, llrofolitropina) y se 'ontillan durante siete a 12 das.
nida por bioingenieria. Dicha coriogonadotropina, por S\l mayor
En m ujeres con hlpllgolladismo hipoguuadotrpko, el desarro-
constancia en cuanto a actividad biolgica, es envasada y dosifi -
Uo folicular obliga a administro r una eOllll>inacin de FSII y LH,
cada con base en su peso y en las unidades de actividad, y estas
porque ~llas no producen el nlvcf basal de hormona lul!:il:tlzan -
ltimas se utilizan en el envasado y m edicin de todas las dems
te necesario para la produccin ndccuadn de estr!jenos pQi" d
gonadotropinas, incluida rFSH . El preparado de hCG purificado
ovario y el desarrollo folicular no rmal. La dosis }' dumll dI: la
y obtenido de la orina humana se administra por in yeccin intra-
administracin de FSH se basan en la respuesta que se mide por
muscular, en lanto que rhCG se aplica por in yeccin subcutnea.
In conctmtracin de estradiol srko y por la valomc\6n ewgrlk a
del desarrollo del folculo en el ovario, y el CSpL"~r del endo mct riu.
Cua ndo se utilizan las gonadotropi na1 exgenas pura estimular el
Farmacodinmica desarrollo folicular existe d peligro de un incremento endgeno
Las gonadot ropi nas y la hCG ejercen sus efectos por m edio de prematuro de lH, por el enlorno hormonal en que IICllcccn t:l1lJ\ -
recepto res acoplados a la protena G. LH YFSH producen efectos bios rpidos. Para evitar tal sltullcin cru;i siempre se administran
com plejos en los tejidos del aparato reproductor de ambos sexos. 1115 gonadotropinas junto con un fnnl1CO que bhxl uee 1m efe;tos
En las muj eres, los efectos cam bian en el transcurso del ciclo de GnRH endgena. sea la administracin conTi nua de un ago nis-
menstrual como consecuencia de una relacin compleja entre ta de GnRH que disminuya el nmero de reccptore~de GnRH l\ un
los efectos que depe nden de co ncentracin (de las go nadotropi- antagonista del receptor de GnRH (vase adelante y figura 37-3).
nas), y la interaccin entre LH, FSH y esteroides gonadales, y la Una vez que se hn obtenidu la maduracin adecuadll del folculo
influencia de otras hormonas ovricas. Para el desarrollo folicu- ~ interrumpeeJ uso de las inyeccione-s dcl agonisrade r SH y GnRH
lar, la ovuladn y el embaraw nonnales se nec~sita un "esquema" o del antagonista de GnRH. en el da siguiente se admi.niSlmn por
coordinado de secrecin de FSH y LH duran te el ciclo menstrual vla intram uscular 5000 a 10000 UT de hCG pam inducir la madur,,
(fig.40- 1) . cin folicular final y en los protocolos ut: indu;n ue 1" ovulacin,
652 SECCiN V11 Frmacos con accin en el sistema endocrino
Obtencin y
fecundacin Transferencia
del ovocito del embrin
1
I
Tiempo (dias) [Manslruaclrn
Ganadolrop ina
i.ffg.!t(:iT~
I Agonista de GnRH I
o
L-----------o--cc-c-----------"'L'----~_c--~------
Fase folicular Fase lutelnlca
FIGURA 31-3 Hiperestlrnulacl6n ovrica controlada como fase prepara toria de una tcnica de reprodUCCin asistida (como la fecundacin in
vi"o). Fase folicular: el desarrollo del foliculo es estimulado por medio de inyecciones de gonadouopinas que se inician unos tres das despus de
comenzar la menstruacin. Una vez que est<\n mad uros los folculos, lo cual se valora por mediciones de la concentracin de estrgenos en suero y
del diCillletro folic ula r por u l tra so nogr~fia, la maduracin fina l del ovodto se induce con una inyeccin de hCG. Fase lutefnica: poco despus los ovo-
f citos se recuperan y fecundan In vlro, La fas.e lutenica de la mujer es "reforuda" con Inyecciones de progesterona. Para evitar el Incremento prema-
turo del nivel ue hormona lutcinizante. se inhibe la secrecin de gonadotroplna endgena durante la fase folicular. con un agonista o un antagon ista
de GnH:H. En muchos protocolos la administracin del agonista de GnRH se comienza en un punto medio del ciclo tute/nieo previo.
la liberacin del vulu. Despus de administrar hC.C; se empren- advenimiento de ICSl disminuye enormemente el nmero m
de la Inseminacin (~n ~l CllSO de induccin de ovulacin) y de nimo de espermatozoides necesarios para el embarazo.
~
recuperacin del ovocilo (en las tcnicas de reproduccin asistida).
ue
El uso agunistas o antagonist:ts de GnRH durante la fase folicu-
lar de induccin de la ovulacin suprime la produccin endgena Efectos txicos y contraindicaciones
de 1.1-); por esa ra2n, ('S importante contar con un apoyo honno-
En mujeres tratadas con gonadotropinas y heC las dos complica-
na! cxgello en la fase lutenica. En investigaciones en mujeres,
ciones ms graves son el sndco me de hiperestimulaci6n ovrica
la progeslerona exgena, hCG o una combinacin de ambas, han
y los embarazos m ltiples. La estirnuladn excesiva del ovario
tenido efic<ld<l para lograr el apoyu lutelnico adcruado. Sin embar-
durante la induccin de la ovulacin suele culminar en ovariomc-
r go, se prctlcre a la prugl:Stt'rollll para el apoyo mencionado, porque
,
I
hCG <.:onllt.'va un mayor riesgo de sfndrome de hiperestimulacin
galia no complicada que cede espontneamente. El sndrome de
hipcrcstimulacin ovrica es una complicacin ms grave que se
oViric., (v:t.'lf': ms adelante),
observa en 0.5 a 4% de las pacientes tratadas. Se caracteriza porova-
riomegalia, ascitis, hidrotrax e hipovolemia que culmina a veces
e.lnfecundldad del varn en estado de choque. Se observan en ocasiones hemoperitoneo (por
Muchos de los signos y ~nt o m s de hipogonadismo en varo- rotura de un quiste ov,\.rico), fiebre y tromboembolia arterial.
n es (r~ l r<lsu de la pubertad, persistencia de [as caract(!rlstlcas Cuando se utilizan la induccin de la ovulacin y las tcnicas
sexuales prepuberales incluso despus d(! la pubertad) pueden de reproduccin asistida, aumenta enormemente la probabili -
ser tratados en forma adecuada con andrgenos exgenos; sin dad de que surja embar.tw mltiple. En la induccin mencionada
embargo, en el caso de \'arones infecundos con hipogonadismo se c.1 lcula que es de 15 a 20% el riesgo de embarazo mltiple, en
se necesita la actividad de LH y FSH. Durante muchos anos las tanto que el porcentaje de d icha complicacin en la poblacin
medidas acostumbradas han incluidu un tra tamiento inicial de general se acerca a 1. El embarazo mltip le conlleva un mayor
udlO a 12 S('manas con inyecciones de 1000 a 2500 Ul de hCG peligro de complicaciones co mo diabetes gestacional, preedam-
vari a~ veces por semana. Despus de la fa se inici~l se inyecta psia y parto prematuro. En el caso de mtodos de fecundacin in
Ulla dosis de 75 a ISO unidades de hMG tres veces por semana. vitro el riesgo de la complicacin mencionada depende ms bien
En sujetos con hipogonadi smo hipogonadotrpico se necesita del nmero de embriones transferidos a la mujer. Una tendencia
un promt'dio dt' cua tro a seis meses con el tra tam iento anterior neta en anos recientes ha sido transferir un menor nmero de
para que apare7..can espermatozoides en c-llquido sem inal. En fe - embrio nes.
dm reciente, Ell conta r el dinico co n urofo litropi na, rFSH y rLH , Otros efectos adversos de la administracin de gonadotro-
se han creado otros protocolos. Un progre~o que ha ~ido bene- pinas son cefalea, depresin, edema, pubertad temprana y, en
tldo~o de mHnefll indirecta en el tratarnit!n to de la infecundidad rarns ocasiones, la aparicin de anticuerpos co ntra hCG . En
rna .~C\lJin3 con gonudotro.>inus es la inyeccin intradtoplsmica \'Drones tratados con gonadotropinas, ehiesgo de ginecomastia
de un c~pcrmatozojde HCSI) .::on lo cual se inyecta directamente suarda relacin directa con el nivel de testosterona producida
un solo espermatozoide en un ovocito maduro que se ha rc<u- en respuesta al tmlamienlo. Se ha senalado un vnculo entre el
perado despus de hipereslimulacin ovrica controlada. Con el cance r ovrico, la infec undidad y el uso de frmacos para lograr
CA PITULO }7 Honnonas hipotalmi,;u e hipofiurlas 653
fertilidad. Sin emba rgo, no se sabe si los frmacos de este tipo dad de la hipfisis 11 GnR H y ello se debe en parte al I;.' fecto de
guardan una relacin causal con el cncer. co ncentraciones cada vez ma)'ores de esteroides gOllfldales. En
las m ujeres ~e necesita que tm nsc urra n meses o un afio despus
del comienzo de la pubertad para que el sistl;llltl l1ipntalmku-
HORMONA LIBERADORA hipofisorio produ7.C3 un incrementu en la concentracin de LH
DE GONADOTROPINA y SUS ANALOGOS y aparezca ovulacin. Al fina l de la pubertad dicho ~ i s t ema est';'
perfectamentt.' t.'stablecido y los ciclos menstruales se suceden a
La hormona liberadora de gonadotropina es secretada por neu ~ interv-dlos relativamente constantes. La amplitud y la frccut.'ncia
ronas del hipotl am o. Es transportadll por el plexo venoso de lus pul!iOS de GnRH varlan en una sucesin regular a travs
portal entre dicha zona y la adenoh ipfisis, sitio donde se une del ciclo menstrual, y las mximas amplitudes se oh~ervan du-
a receptores acoplados a protena G en la membrana plasmtica
rante la fase luteinlca, y la mayor frecuencia a finales dI;' la fase
de las clulas gonadotrpicas. La secrecin pulstil de GnRH es
fo licular. U1S menores frecuencias de pulso s estimulan la st.'cre-
necesaria para estimular a [a clula gonadotropa y as hacer que
cin de FSH, en tanto que las mayores frecuencias se inclinan
produzca y libere LH y FSH.
por la secrecin de LH. Los esteroides go nadal es y tambinlas
La administracin sostenida y 110 pldstil de GnRH o anlo-
hormo nas peptidicas activina e inh ihina ejercen efectos modula-
gos de esta ltima hormona inhibe la liberacin de FSH y LH por
dores cOll\pleJos en la respuesta gonadotropnict\ a Gn RH .
la hi pfi sis en mujeres y varones, y ello o rigina hipogonadismo.
En la farmflco terapia con GnRH y anMogos, la administra-
Los agonistas de GnRH se utilizan para la supresin ganada! en
cin endovenosa pulstil de gOllllJl)rrelina cada 1 a 4 11 estim nla
varones con cncer de prstata. Tambin se usan en mujeres que
la secrecin de PSH y LH. La administracin continua de dicha
se sometern a tcnicas de reproduccin asistida o que tie nen un
hormona o sus anlogos de accin ms Ifl rga originan una res~
problema ginecolgico en el cual se obtienen beneficios con 1<1
puesta bifsica. En los primeros siete a 10 diu surge un I:'fecto
supresin ovrica.
agon ista que hace que aumenten las concentracio nes de hor-
monas gonadull:'s el1 varones y mujeres: lu rase inidal a veces SI,;
Aspectos qumicos y farmacocintica conoce como exacerbacill. Despus de ese periodo,la p resencia
A. Estructura ininterrumpida de Gn RH ocasiona I,lna accin inhibidora que se
mani(esta por d isminucin de In concentracin de gonadolro-
GnRH es un decapptido que se identifi ca en todos los mamfe-
ros. La gonadorrelina es la sal de acetato de GnRH h umana sin - pinas y esteroides gonadales. La accin inhibidora p rovien~ de
ttica. Entre los anlogos sintticos estn goserelina, hislrelina, una combinacin de disminucin en el nmero d~ r~ceptores, y
leuprolida, n afareU na y tri ptorelina. Los analogos en cuestin cambios en las "as de st!ales actiVildas por GnRII.
tienen aminocidos D en posicin 6, pero todas, salvo la nufa-
relina, muestran sustitucin de la glicina en la posicin 10, por
etilamida. Las dos modificaciones las tornan ms potentes y con Farmacologa clnica
accin ms duradera que GnRH original y la gonadorrelina. A \'eces se utilizan los agonistas de GnRll para estimulnr la pro-
duccin de gonadotropina. Se l!S:1 ms a menudo para suprimir
B. Farmacocintica la liberacin de d icha hormona.
La gonadorrelina se administra por va intravenosa o subcutnea.
Los anlogos de GnRH se administran por va subcutnea, intra- A. Esti mula cin
muscular o nebulizacin nasal (nafarelina) O en la forma de implan-
te subcutneo. La vida media de la gonadorrelina intravenosa es de 1. Infecundidad de la mujer. En la tpoca adual en que ~~ po-
4 min y la de los anlogos subcutneo e intranasal, de unas 3 h . La sible contar fcilrnt!l\te con gonadotropi nas y tambin con las
duracin del uso clnico de agonistas de GnRH varia de das para tcnicas de rep roduccin asistida, pocas veces se utiliza la lld-
la induccin de la ovulacin a aos, para el tratamiento de mets- ministracin pulstil de Gn RH para combatir la infecundidad.
tasis del cncer prosttico. Por tales razones se han elaborado pre- Existe menor posibilidad que G nRH pulstil, en comparacin
parados cuya accin dura horas (para administracin diaria) hasta con las gonadotropinas, origine embarazo mltiple y el sn-
otras que duran uno, cuatro, seis o 12 meses (formas de depsito). drome de hiperestimulacin ovrica, pero entre los obstculos
para usar GnRH pulstil est la incomodidad y los costos del
uso continuo de una bomba intravenosa, y la dificultad para
Farmacodinmica obtener GnRH original (gonadorre1ina). Cuando se utiliza esta
Las acciones fisiolgicas de GnRH muestran relaciones complejas estrategia, con una bomba porttil, programable, accionada por
de dosis/respuesta que cambian impresionantemente desde el batera, y por medio de tubos endovenosos, se administra gana
periodo fetal hasta el final de la pubertad; lo anterior nO, debe dorrellna en pulsos cada 90 mino
causar sorpresa, dada la participacin compleja que desempea La gonadorrelina o un anlogo del agonista de GnRH se
GnRH en la reproduccin norm al, particularmente en el caso utiliza para desencadenar el incremento de LH y la ovulacin
de la mujer. Se produce liberacin pulstil de GnRH y es la que en mujeres con infecundidad a quienes se hara induccin de la
estimula la produccin de LH y FSH durante el periodo fetal y oVlllacln con gonadotropinas. Por costllmbre. en dicha dtllA -
neonataL Ms adelante, desde los dos aos de vida hasta el co- cin se ha milizado hCG para desencadenar la ovulacin. Sin
mienzo de la pubertad, d isminuye y desaparece la secrecin de embargo, hfly algunos datos de que existe lIna menor posibilidad
GnRH y simultneamente la hipfisis muestra mnima sensibi- de que la gonadorrelina o un agonista de GnRH, en comparacin
lidad a tal hormona. Poco antes de la pubertad se produce un in- con hCG, originen la liberacin de mltiples vulos, y como con-
cremento en la frecuencia y amplitud de la liberacin de GnRH secuencia, una menor posibilidad de causar el sndrome de
y despus, al comenzar la fase comentada, aumenta la sensibili- h ipercstimulacin ovrica.
654 SECCIN VIl Frmacos con accin en el sistema endocrino
2. Infecundidad del varn. Es posible utilizar la gonadorrelinn tero, que pueden ocasionar menorragia y tambin anemia, y do-
en pulsos contra la infecundldod en varones con hipogonadismo lor plvico concomitante. La administradn de un agonista de
hipogonodorrpico hipotulmlco. Con una bomba porttil se in- GnRH durante tres a seis meses disminuye el volumen del fibro-
troduce por la vena gonadom:lina cada '!IQ mino Es importante ma, y si se combina con hierto complementario, mejora la anemia.
medir en fo rm.'! regular la... ;:ollcentraciones de testosterona en Se han aprobado para tal indicacin leuprolida, goserelina y
suero y analizar el semen. Se necesitan como mmimo tres a seis nafarelina. Las dosis y las vias de administracin son semejantes
meses de aummislracin pulstil antes de identificar un nmero a las descritas en el tratamiento de la endometriosis.
importante de espermatozoides. La alternativa preferible en ve?
4. Cdncer de prstata. La administracin de antiandrgenos
de la gonadorrdina endovenosa es la administracin de una go-
es el tratanliento primario contra el cncer de prstata. Dicho tra-
nadotropina que incluyn hCC y hMG o sus equivalentes obteni-
tamiento, en combinacin con un agonista continuo de GnRH y
dos por blulngenh::ria. descritos antes.
un antagonista de receptor de andrgenos como la flutanlida (cap.
3. DltJgn6srll'o d~ reactivldad de LH. GnRH puede ser til para 40), tiene la misma eficacia que la castracin quirurgica para dis-
dllucldar si el remrdo de la pubertad en adolescentes hipogonado minuir las concentraciones y los efectos de la lestosterona srica.
trplcus proviene de retraso constitucional o de hipogonadismo Para tal inrucacin se ha aprobado el uso de leuprolida, goserelina,
gonadotrpiw. La rt'spuesta observable en la hormona luteinirllnte rustrelina y triptorelina. La presentacin preferida es la de formas
(p<:ro no ~Il la honnontl foHculnc,qtimulame) a una sola dosis de de depsito de larga accin con las que .se logra actividad terapu-
GnRH ['ICrmitc dife renciar entre los dos cuadros comentados. Las tica dur.mte uno. tres, cuatro, seis y 12 meses. En los primeros siete
Clll1Cemmeiones srims de LH ~ miden antes de la administracin a 10 das de administrar un anlogo de GnRH, las concentraciones
endovenllsa sulxutnea (bolo) de GnRl 1 yen diversas fechas des- sricas de testosterona aumentan por la accin agonista del fnna-
pus de realizada. Es normal el incremento srico de LH con un co; eUo puede desencadenar dolor en perwnas con metstasis en
"picn~ ljue n:base las 15.6 mUlImI y sugiere que pronto surgir In huesos y proliferacin tumortll, y sintomas neurolgicos en sujetos
pubertad. La resp u e.~ta disminuida de LH sugiere hipogonadismo con metstasis en vrtebras. La situacin tambin puede empeo-
hipogonadotrpico por ulguna cnfcflnedaJ Jt! hipftsis o hipotla- rJr tempomlmente los snlomas de obstruccin de vas urinarias.
mo, pero no descartad retraso "conslilucional" de la adolesct!ncia. Las exocerbaciones tumorales mencionadas por lo comn se evitan
con la administracin concomitante de bicalutamida o alguno de
B. Supresin de la produccin de gonadotroplna los otros antagonistas de receptores de andrgenos (cap. 40). En
, . HlfHrestlmulacin ovrica contro/oda. En esta lcnica, en termino de unas dos semanas, las concentraciones de testosterona
que se ublieuen lIlltiple.~ m'OCitos maduros para la reproduccin en suero disminuyen y llegan a'lmites de hipogonadismo.
asistida, como la fecundacin in !litro, es de mxima importancia 5. Pubertad temprana de origen central. La administracin
suprimir un incremento endgeno de hormona luteinizante que continua de un agonista de GnRH est indicada para tratar la pu-
pudiera desencadenar prematurameme la ovulacin. Tal supresin bertad temprana de origen central (aparicin de las caractersticas
se obtiene ms a menudo por medio de la inyeccin subcutnea sexuales secundarias antes de los ocho aos en nlias y de los nue-
diaria de leuprolida o las aplicaciones nasales de nafarelina diaria- ve aos en nios) . Antes de administrar dicho agonista el mdico
l. mente. En el caso de la leuprolida, el tratamiento por 10 regular se debe confirmar que se trata de la entidad en cuestin, al demostmr
r emprende con 1.0 mg al da durante unos 10 das hasta que la mujer una respuesta gonadotropnica puberal (no infantil) a GnRH y que
menstrua. En ese punto se disminuye la dosis a 0.5 mg al da hasta la edad sea es de un ao, como mnimo, por debajo de la crono-
que se administra hCG (fig. 37-3). En el caso de la nafarelina la do-
,
r
sis inicial suele.ser de 400 llg dos veces al da, que.se disminuye a la
mitad cuando la mujer menstra. En mujeres que casi no reaccio-
lgica. La valoracin previa al tratamiento tambin debe incluir la
medicin de las concentraciones de esteroides gonadales, y que sus
hormona de crecimiento. Ell:1 es la. que inlerviene como hormona tipo' ''disminuyen el volumen" de los tumores hipofisarios que
principal ellla lactancia. La produccin de leche es estimulada por secretan prolactina, aminoran las concentraciones circulantes de
la prolactina cuando existen concentraciones circulantes adecua- la honnona y restauran la ovulacin en casi 70% de las mujeres
das de estrogenos, progestgenos, corticoesteroides e insulina. La co n microadenomas y en 30% de las q ue tienen macroadenomas
deficiencia de prolactina que se observa en estados raros de h ipo- (6g. 374). La administracin de cabergolina se comienza con 0.25
pituitarismo, se manifiesta por la incapacidad de generar leche o rng dos veces por semana, ingeridos o por va vaginal. La dosis se
por alg n defccto de la fase lutenica. En casos raros de destruccin puede aumentar poco a poco, segn las cifras de prolactina me-
del hipotlamo pueden aumentar las concentradones de prolacti- dida 'e n suero, hasta un mximo de 1 mg dos veces por semana.
ml corno consecuencia del me no r transporte de dopamina (hor- Lu bromocriptina por lo cormin se ingiere todos los dlas despues
mona que Inhibe la prolacrlna) a la hipfisis. Sin t!mbargo, con de la cena, en una dosis inicial de 1.25 mg, que se aumenta segn
mayor frecuencia aUJlll'nta la concentraci n de prolactina como sea lolerada. Muchas personas necesita n 2.5 a 7.5 mg al da. Fuera
conseCl.u:ncia de adenomas que la secretan. La hiperprolncrincmia de Estados Unidos se dist ribuyen las presentaciones ingeribles de
Ofigilw un s..ndrome de amt:l1orrea y galactorrea en mujeres y per- larga accin de bromocriptina e intramusculares.
dldn del apetito sexual e infecu ndidad t"ll varones. En el caso de
grA ndes t umnn.'.~ (macroac.lenomas) puede acompaarse de sm- B. Lactancia fisiolgica
tomas pro pios de uml tumoraciII hipot1saria, como cambios vi-
En el pasado se utilizaron ago nistas do pa m inrgicos para evitar
SUAles pur la compresin de los nervios pticos. El h ipogonadismo
la ingurgitacin mamaria s i la muje r no amamantaba a su h ijo.
y la infecundidad q ue se o bservan con la hipe rprolactinemia st)n
Ya no se usa con tal fi nalidad , por sus efectos txicos (consultar
cous(cuencia de inhibicin de la liberacin de GnRH.
Efectos txicos y Cont raindicaciones).
No se cuenta con un preparado de prolactina para utilizar eo
perso nas con deficiencia de la h ormona. En casos de hipcrpro-
lucl iuemi<l sintomtica se puede inhibir la secrecin de dicha
C. Acromegalia
hormun a mn el uso de ago nistas de d!lpamina que actan cnla Para tratar la acromegalia cabe rec urrir a un agonista dopaminr-
hlpo Asls paTEl in hibir la libentcin de prolactina. gico solo o en combinacin con ciruga de h ipfisis, radio te rapia
o administracin de oclrCtido. Las dosis necesarias son mayo-
AGONISTAS DE DOPAMINA res que las que se utilizan para combatir la h iperprolaclinemia.
,.
gran afinidad por los receptores D 2 dopam nicos. La quinagolida,
frmaco aprobado en Europa, es un agen te que no proviene del cor-
31
80 I
nezuelo, pero que muestra una gran afinidad similar por el receptor 60
D 2 En el captulo 16 se induyen la estructura qumica y las caracte-
j 40
,
rsticas farmacocinticas de los alcaloides del co rnezuelo.
Los agonistas de dopamina suprimen la liberacin de prolactina ~ 2Q ~ , n~ nm . mn
I con enorme eficacia en sujetos co n hi perprolactinemia La libera- o .~
u ~ ~ e e 101214 16 18 W~ ~
cin de hormona de crecimiento disminuye en sujetos con acrome-
Semanas de administracin de cabergolina
t galia, pero no con tanta eficacia. La cabergolina y la bromocripti na
tam bin se utilizan en la enfe rmedad de Parkinson, para mejorar
la fun cin mo tora y disminuir las dosis necesarias de levodopa 'OOr--------------------------,
(cap. 28). Sin embargo, se ha sealado que los agonistas de D 2 que 80
no se obtienen del cornezuelo y que se utilizan en la enfermedad de
Parkinson (pramipexol yropinirol; cap. 28) interfieren en la lactan-
" 60 ~
o
0
F
.. '
cia, pero no se ha aprobado su uso en casos de hiperprolactinemia.
~
~
'"
~
Farmacocintica 2Q
Por ejemplo, las personas con acromegalia necesitan 20 a 30 mg La adm inistroci6n de u n Ilgonista dopa mincgico en las pri-
de bromocriptina al da y rara vez mejoran adecuadamente con meras semanas del embarazo no se acompn flU de un mayor pe
ese solo f rmaco, salvo que el tumor hipofisario secrete prolacti- ligro de aborto espontneo n i de malfu rmuciolles congnitas.
na}' tambin hormona de crecimiento. Se ha acumulado gran experiencia con la inocuidad de la bro -
mocripti na en los cumienzos del embarazo, }' tambin hay cadu
vez ms pruebas de que la cabergolina e~ innocua en mujeres
Efectos txicos y contraindicaciones co n macroadenomas, que ~U T I indi cacion para continuar con
Los agonistas dopaminrgicos pueden originar nuseas, cefalea, el empleo de un agonista tlu paminrgico duran te la gestacin.
obn ubilaci6n pasajera, hipote nsin ortosttica y fatiga. A veces En mujeres con adenomas h ipofisarios pequeos se interrum -
surgen manifestaciones psiquitriclls incluso en dosis meno res y pe la admin istraci n del agon ista dopaminrgico una Vl'Z que la
se necesita el transcu rso de meses para su resolucin. En conta- mujer concibe, porque du ran te el embarazo rara vez aument an
das ocasiones aparece eri tromelalgia. Los preparados obtenidos de tamao o proliferan los microadenomas. Las persunas CO I)
del cornezuelo, en dosis altas, pueden ocasionar vasoespasmo adenoma.. muy g rande~ necesitan ser vigiladas para valora r la
digital perifrico ind ucido por fria. Si las dosis altas se USilll por evol ucin del tu mor, }' a menudo requieren u n ago nista dopa-
largo tiempo, se han observado infiltrados en pu lmones. Ul ca- millrgico en todo el embarazo. H a habidu escuws sealamien-
bergolina al parecer origina nuseas con menor frecuencia que tos de accide nte cerebrovascular Otrom bosis curonari::t en pur.
la bromocriptina. La aplicacin vaginal tambin aplaca la mlu- perns que ingieren bromocripcina para suprimi r In producci n
sea, pero puede o rigina r irritacin local. de leche en el puerperio.
HORMONAS DE LA NEUROHIPFISIS
Las dos hormonas de esta ro na de la hipfisis, que son vasopresina estimula la eliminacin de prost aglandilla~ y leucotrienos que
y oxitocina, son sintetizadas en el pericarion neuronal del hipot- intensifi can la contraccin de dicha vscera. En pecueli as dosis
lamo y transportadas por los axones hasta la neurohipfisis, sitio aumenta la frccuencia y la potencia de las contracciones uterinas
en que son almacenadas para despus ser liberadas a la circula- yen dosis altas origina cont raccin sostenida.
cin. Cada una tiene usos clnicos limitildos aunque importantes. La oxitocinn tambin contrae las clulas mioepiteliales que
rodean los alveolos mamarios y con ello se produce expul sin
de leche. No ocurrirla la lacluncia normal sin la contraccin in-
OXITOCINA ducida por oxilocina. En concentraciones grandes la hormo na
posee actividad antidi ur ticu y presora eMbil, por activaci6n de
La oxitocina es una hormona peptklica secretada-por la neurohi- lo~ rece ptores de vasopresiJlII.
pfisis }' participa en las primeras fases del parto y la expulsi6n ,
y facilita la expulsi6 n de leche en mujeres que amamantan. En
la segunda m itad del embarazo el msculo liso ute rin o muestra Farmacologfa clnica
una m ayo r expresin de los receptores de oxitocina y se torna
La oxitocina se utiliza pa rll inducir cJ parto en ~ituaciones en que
cada vez ms sensible il b accin estimulante de la honnona end-
se necesita la expulsin vaginal temprana, como en el caso de pro-
gena. Las concentracio nes farmacolgicas de oxitocina estimulan
blemas de Rh, diabetes de la mudre, prced:unpsia o rotura prema-
potentemente la contraccin del tero.
t UTa de membmnas. Tambin se utiliza para intenslfiC[lr el parto
Cys ' 1)'r Phe Gln - Asn - Cy; Pro A r~ - f3ly NH2
B. Absorcin, metabolismo y excrecin 1234 56 769
La oxitocina se administra por va endovenosa para iniciar e.in- Vasopreslna do arglnlna
tensifi car el parto. Tambin se aplica por va intramuscular para
cohibir la he mo rragia puerperal. No se une a las protenas plas-
mticas, es eliminada por los riones y el hgado y su vida media I S~ Sl
ci rculante es de.5 m in. CH 2CH 2C Tyr Phe - Gtn - Asn - O{s - Pro - D-AIlJ ' Gly NH~
1 234 56 789
Oesmopre!'llnn
Farmacodinmica
La oxitocina acta por medio de receptores acoplados a la pro- FIGURA 37-5 HormQnn de 111 neurohlpflslS yla desmopresinil.
te na G y el sistema de segundo mensajero de fosfoinositida-cal- (Con ~u\orizAci6n d~ GlInnng wr, ~of Mcdlall Ph~kIIo!w, ~ 1<1 0<1. McGr..... H;I~
co, para contraer el msculo liso ute rino . La hormona tambin 2003.)
::! m.a :tYftbUt. -n r f h _
658 SECCIN VII FarmacO$ CQn acci" en el sislema endocrino
anormal. prolongado O que sufri detencin, l.a uxilocina tiene o la disminucin de la tensin arterial. Tiene propiedades anli -
algwlOS usos en el puerperio inmediato, que incluyen cohibir la he- diurticas y vasopresoras. La deficiencia de la hormona origina
1ll01-ragia uterina despucs de parlO vaginal o exiracci611 por cesrea. diabetes inspida (caps. 15 y 17).
En ocasiones se utiliza en abonos del segundo trimt:!>lre.
Antes de la expulsin del nOllato la oxilocina por lo comn
se administra por vio cndnvcnosa con una bomba de giro, con Aspectos qurmicos y farmacocintica
vigilancia adecuadn del feto y su madre. Para la induccin del
parto, el gOtfO inicin l de O.S II 2 mU/min se aumenta cada 30 a 60 A, Estructura
."
."
miu, hasta que se establece un perftl de contracciones tlsiolgi-
<:as. La veIoddad mxima de goteo es de 20 mUlmin. Para cohi-
bir la hemorragia merina puerpernl se agregan lOa 40 unidades
a un litro de solucin glucosada al 5% y la velocidad de goteo se
La vasopresina es un nonapptido con un anillo de seis aminoci-
dos y una cadena lateral de tres aminocidos. El residuo en la po-
slciln 8 es [a arginina en humanos y otros muchos mamferos,
excepto los cerdos yespecies similares, cuya vasopresina contiene
ajusta para controhlr la lllonla uterina. Como otra posibilidad, lisina en dicha posicin (6g. 37-5). El acetato de desmopresina
se pueden administrar 10 unidades de la hormona por va intra- (DDAVP, l -desamino-8-o -arginina vasopresina) es un anlogo
muscular despus de la expulsin de la placenta.
sinttico de larga accin de la vasopresina con mnima actividad a
En el periodo previo al parto, la oxitocina induce contracciones
nivel de V I Y una razn de antidiurtico/presor 4 000 veces mayor
uterinas que disminuyen transito riamente el flujo sanguneo a tra-
que la de la vasopresina. La desmopresina muestra modificacin
vs de la placenta, y de ella al feto. Las pruebas de estimuladn con
oxitocina miden la respuesta del latido feta l al goteo estandarizado en la posicin 1 y contiene en la posicin 8 un D-aminocido. A
de oxitocina, Yas se obtienen datos de la resel'Vl.l circulatoria de la semejanza de la vasopresina}' la oxitocina, la desmopresina tiene
placenta. la respuesta anormal, que se manifiesta por desacelera- una unin disulfuro entre las posiciones 1 y 6.
ciones tardias {'U la frecu~ nci a cardiaca del feto, denota hipoxia del
producto}' pudiera justilicar la prctica inmediata de cesrea. B. Absorcin, metabolismo y excrecin
La vasorresina se administra por inyeccin intravenosa o intra-
Efectos txicos y contraindicaciones
.
muscular. La vida media de la que est en la circulacin es de
unos 15 min y e~ metabolizada por riones e hgado, al eliminar
Si se utiliza cautamente la oxitucina rara vez. surgen efectos txi-
' el puente de d isulfuro y desdoblar el ppt ido .
cos graves. Estos ultimos, si aparecen, provienen de la estimula-
cin excesiva de las contracciones uterinas o de lu activacin inad- La desmopresi na se puede administrar por vas endovenosa,
vertida de los receptore~ de vasopresina. La esllmulacin excesiva subcutnea, intranasal u oraL La vida media de la que est en la
circulacin es de 1.5 a 2.5 h. La desmopresilla nasal se distribuye
l' de las contracdones del (tero antes de la expulsiLl del producto
r puede ocasionar sufrimiento fetal, desprendimiento prematu ro en el comercio en una dosis unitaria para nebulizacin, en la que
Mecanismo de accin
AGONISTA DE IGf-1
Mecasermin Forma de IGFl o btenida Restaura el crecimiento Reposicin en el caso de Inyecci n SC dos veces al da
por bioingeniera q ue normal y los efectos deficiencia de IGF-' que tamb in contiene protena-3
est imula los recept o res metablicos de IGF-' en no mejora con hormon a humana qu e se un e a IGF (obt enida
de IFG ' personas con def lclerl cla e~6ge na de crecim iento por bio ingenlerla) y prolonga
d e dicho fact or la v ida media de rIGF -' Efectos
tlllcos: hipogluce m ia. hipert ensin
inlra cran ea l, incremento de las
enzim as hepti cas
ANALOGOS DE SOMATOSTATINA
Oct rr:t id o Agoni st a d e rece ptores Inhrbe la produ ccin de Ac romegalia y otros Inyeccin se 3 a 7 ve ces/dla
de somato stati na GH y en m eno r magnitud, tu m ores sec retores de . Ia prese nt ac i n d e larga accin se
de glu cag on, insulina y hormona s. hem osLuia in yecta por va 1M ca da m es
gast rl na inmed iata de va rice-; Efecros rllicos: pem.Jlb aci6n de
esofg icas 'iang rant e-; vlas ga stro inte stin ales, c lculos
vesiculares, bradica rdia y ot ros
problemas de conduccin del
corazn
l.mrwfl wo: 5imilar al octtI'rido y 5C puede obtener en uno presenlodn de lor90 accin, contra la acrome9alia
l.
ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE GH
Pegvisomant Rloque<l receptores Aplaca los efectos d e la Acromegalia Inyeccin se 3 a 7 veces POI semana
deGH produccin e~cesiva de Efectos tllicos; mayor nivel de
GH enzi mas hepticas
(conrina)
CAPfTULO 37 H ormonas hipotal micas e hipof!sarias 661
ANALOG OS (GNRH)
leuprolida Agonista de re<eplore~ Mayor ~ecre<in de l H y Supresin ovrica, Administradn por viII! IV, Se.
de GnRH FSH con administrac in hipertmlmvlacin ov;jrka 1M o intrilnil91 ~ cuenta con la
int ermit ente d isminu cin cont ro lada, pubertJd prewnl,'cin de depsito Eftctos
de la secre<in de LH y temprana de origen centra l txicos:cefalea,obnubllc cln
FSH con adminimacln c;lncer prosttico pas.ajera, nuseas, reacciones
continua y duradera avaru:ildo en el shlo d e inyeccin ( on el
tratamiento continuo, slntomas de
hlpogonadismo
OXITOCINA Activa los receptores de Int ensifica las Inducc in e intensificadOn Goteo IV. Efectos txicos: sufri miento
oxil oclna contra cciones uterinas del pano control de fetal. desprendimiento I.H~matura d~
la hemorragia uterina plilct'llta, rotura del .:rtero. retencin
despus ele l nacimiento del de liquidas e hipotensin
producto
Vasopresina: se dispone de ella poro el tratamiento de la diabetes Ins/pida y a veces para cohibir la hemorragia de varices esofdglcas
To/vaprn: semejante, pero con mayor selectividad por los receptores V. de vasopresino
'I<1wltar 105 cuadros 372 y 373. q~ Incluyen un rt5umen de 1", em~s ,lInkos di:' las hormonas hipot~l!mlcas hipoflsarlas q ue se usan muy pocas veces y q..e no se desc.iben
en este cuadro.
Clave: se .. va suocutA""lea; IV " via intravenosa; 1M = vii Intramuscular.
662 SECCiN VII Frmacos con accin en el sistema endocrino
PRESENTACIONES DISPONIBLES (y
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS Lo.p,oI""
Pft,enteral: 5 rng/ml en frasw :imp.da con mltiples dosis o polvo con
DE HORMONA DE CRECIMIENTO 7.5 mg en un estuche de una. ~()Ia aplicacin () 30 rng ("depsito", 4
meses), 45 mg ( depsito~ para 6 m~s~') en Ull estuche de dosis nica
A~tQ d. _",";'tOdo p.1ra ioyeccirl subcutanea
P.rt:nr( r~1
60, ':10 Y IZO mg en unajerln,'3. pr~U~~ p""~ una M>la ~1'1I St.~uma de administ racin polimo!rica de depsito, parerHeraJ: 7.5, 22.5,
ladn. ~1l1ye<d61l ."lx.uL.n ... a 30,45 rng en un tstlJ~he de una sola d(!.\i~ para Inyoccln subcutnea
M" U$lIrmln roh,billa SU$pen~in parentenl de microc~feras para depsito: 3.75,7.5,11.25,
PMen te r~l : 36 mg por co da 0.6 mi, pan jny~ccin wbcut";,,ea 15,22.5,30 mg en estuche de una sola dosis para inyeccin 1M
MeclIY!rmln lutropina (rlH)
Par~Ul~I~; 10 mg/mI, p~"'" "yen in 'ubcut ln ea Parentcral: polvo con 82.5 UI para Inyeccin subcutnea
O.;trvtido Menotropinas (hMG)
p;ora. inr~i6n ~ulxutin...a 1'1 IV
P... rt:nlc ... 0.05, 0.1. n.z. 0.5. 1.0 Inglml Pareuttr.J: actividad de 7S VI de I'SH y de 75 UI de LH; actividad de ISO
Pre5entadn deput (dep&o) p:lJCntc .d: flOlvo con 10. 20 Y30 mg en frosro UI de FS H y 150 U I de LH p~ra inyeccin 5ubcu tnea o 1M
;l.tUVul~ Ik \In;! wb ~pI;c-.k:iOn J'lll">l reeQMtmir para lnyt'(cinlM Nafarlli"iII
Pegvisomant Nasal: 2 mg!ml (200 j.lglnebulizacln)
l'arcnlera1: po!vo<;on 10, 151'120 mgel' fr~_~oo mpula pare una sola apli- Triptor. linill
,,,,,i61\, que ~ debe Fonltnlr pua tnyt!Cdn subcutnea Parcntcral: 3.75, 11 .25 mg en m icrogrnulos para inyeccin 1M
SomatotroplnB Urofolttropfnill
Vift pArr.nteral: 0.2, DA. 0.6. 0.11, 1.0, 1.2, 1.1, 1.5, 1.6, l.H, 2, 4, S, 5.8, 6, 8.8, Parcntcral: 75 UI de I'SH para inyeccin ~ubcutnea
JO, 12, 118,24 mg pnrn Inyeain sulJcut:1 nl'a o 1M
ANTAGONISTAS DE PROLACTINA
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
(AGONISTAS DE DOPAMINAj
DE GONADOTROPINA Bromocriptina
Oral: comprimidos de 2.5 mg; cpsulas de 5 mg
Abateli x
Parenteral: polvo con 113 mg par.! re<onstituir en iny('(n 1M b.rgollna
Oral: comprimidos ranurados de 0.5 rng
Cetrorelix
Parenteral: 0.25, 3.0 mg en fra.sco.mpula de una sola aplicacin para
inyeccin suboltnea
OXITOCINA
Coriogonadotropina alfa (rhCG)
Parentera!: 250 ~g en jeringa pre1lenada para una sola aplicacin en in - Oxitac:ina
t yeccin suboltnea Parenteral: 10 unidades/ml para inyeccin intravenosa o 1M
, Gonadotroplnill corinlca (hCG)
r Parenteral: polvo pa ra ronsti t uir para in)'ecein 1M, con 500, 1000
I o2000UI/ml
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
Folitropina .!!Ita [rFSHJ DE VASOPRESINA
Parenteral: po lvn con 82, 600, 1 200 UJ en frasco mpula de una sola
t dosis o 41S, 568, 1026 UI en canuchas prellcnados con agujas para
Coniv.pt'n
Parenterai: solucin con 5 rnglmJ para inyein IV
inycin subcutnea
Desmoprlslna IDDAVP)
Folltropina bi ta (rFSHI
Nasal: solucin con 0.1, 1.5 ruglml
Parentcral: 37.5, ISO Ulfrnl en frasco mpula de una sola dosis o 175,
l'are nteral: solucin con 4 !lglrnl para in)"eccin IV o subcutnea
350, 65-0, 975 U1 en solucin de alcohol bencilico en cartucho. para
Oral: comprimidos deO.I, 0.2 mg
in)'cin subcutnea
VasoP'"lSlniII
GanireJix
Parentcral: 20 Ullml para adminislnlcin 1M o subcutnea
l'arenlcru: 500 ~glmI en Jeringas prellenudas para inyecci n subcutnea
Acetato di gon. donlllna
Puente.ml: 0./1, -'.2 mg para inyeu:in OTROS PRODUCTOS
Clomklrato de gon.adorr8linill IGnRHI CoMon. lina ovina
Pu~nlera) : polvo ("on lOO n 500)lg que SI: recunstit ... ye pu.. inycin
Parenteral: 100 j.lg par~ inyeccin IV
subc ... l;\.l1~a v ilLtavenou
Corticotropinill
GOllrllln. PHr~nteral : 80 UI/ml
""rcILICI'l d: 3.6 o IU.H mg en J"'ringas p~Uen.odA.'l para implante subou'n~'O Cosinttopina
Acetato d ~ hl strlllin. Parcnteral, frasco 'rnPILla COn 0.25 rng p~ra inyeccin IV o 1M
Part:nltral, lIuplant.: su\x:utneo con SO mg; 0.1, 0.5 , I Illglml para in- Tirotropin. alfa
yt"ccion P~rentefal: .1 ,1 rng (4 UI) para inyeccin 1M
e A P T U T. o
Frmacos tiroideos
y antitiroideos
Betty J. Dong, PharmaD, FASHP, FCCP
y Francis S. Greenspan, MD, FACP
CASO CLfNICO
Mujer de 33 aos que acude al mdico refi ere fatiga, torpeza, propr.lIlolol por un lapso breve. Se le aplic RAI por falta de
aumento de peso, intolerancia al frlo, sequedad de la piel y apego allralamienlo y no acuda a las citas progra madas. En
debilidad muscular, en los llimos dos meses. Se siente lan la exploracin fisica se ohserv que su tensin arterial era de
cansada que necesi ta recu rri r a algunas siestas en el d a para 130/89 mmHg y su pulso de 50 latidos por minuto. Pesaba
cumplir sus labores cotidianas. Las molestias que refiere so n 61.8 kg, lo cual rcp re5Cnl6 un incremen to de 4.5 kg desde su
nuevas, segn ella, porque siem pre haba sent ido calor en ltimo ~so el i'lo i'l nlerior. No se palpaba la glnd ulll ri roides
todo momento, su energa inagotable le produca incluso in- y haba hiporrdlexia. Los examenes de Iilboratorio reporri'lron
somn io y sentia a veces que el corazn se le poda salir del la concentracin de hormona estim ulante de la tiroides (TSH)
pecho. Tambin indica que le agradara embarazarse en el de ]4.9 ~Ullfl11 y la conct:nlracin ue lrorina libre de BpmoU
futuro cerCano. Entre sus antecedentes clfni cos estn haber litro. En este caso es importante valorar sus antecedentes de
recibido tratamiento con yodo radiactivo (MI) aproximada- hiperttoidismo. Se Idenrltlcamn las opciones terup~ u Licas pam
mente unos 12 meses an tes, despus que recibi rnetirnazol y cont rolar su estado liroidco actual.
FISIOLOGIA DE LA TIROIDES extraceJular. La g.l ndula tiroides "capta" de dicho fondo cumn
75 1lS para 'sntesis de hormonas, yel sobrantt: se excreta por la
La glndula tiroides normal secreta cantidades suficientes de orina. Si aumenta el con~umo de yoduros dism inuye la CllpTIl -
hormonas como triyodotironina (T j ) y tetrayodot ironina ( T~. cin fraccionada de yodo por parte de la tiroides.
tiroxina), para que sean normales el crecimiento y el desarrollo,
la temperatura corporal y la energa de una persona. Las hor-
monas mencionadas comienen 59 y 65% (rt!Spectivamente) de Blosfntesls d. hormonas t iroideas
yodo como parte esencial de la molcula. La calcitonina, que es El yoduro, una Ve? CIlptodo por la tlroidffi. pasa por una serie de
la segunda hormona tifoidea importante, es indispensable para la reacciones enzirnticas, qut' lo im:orporan eula hormona w'oidea
regulacin del metabolismo de calcio. y sus caracterlsticas se ex activa (lIg. 38-1 ). u primera faS(: es el transprte del yoouro ni
ponen en el captulo 42. interior de la glndulll. por una pmtcna intrnseca de la Illelllbrn
na basal de la clul:1 folicu l:IT, llamada d cnlransportado r wlidi-
Metabolismo del yodo reccional de sodio/yoduro (NIS); d idla sustancia es inhibida por
aniones como tiooanato (SCN- ), pc-rtecnelato treo ~ ) y pcrd'
El consumo d iario recomendado es de 150]lg de yoduros O-Y" rato (CI04 - l . 1:n la membrana de la ,lula apie"l, una segunda en-
(200 Ilg durante el embarazo). zima transportadora de yoduro llamada pcndrina contrn]a el flUJO
El yoduro que se ingiere de alimen tos, agua o frmacos es ab- de dicho compuesto por la membrana. La ~nd rinA tAmbin ~std
sorbido rpidamente y se incorpora al fondo comn del lquido presente en el CArAcol (odo intemo) yen ca.'lfJ de que sea deficiente
falre, sm girnn sordera y hm:in, In que ~ conoce como sndrome
'En este capitulo, wn el trmino "yodo se s.cl;~la n todas la.' formas de dicho de Pendred. Billa rnembmna de la clula apical el yoduro es oxi-
elemento; el trmino ")"oduro seial~ (nic~mentc la formn ionimda, 1 . dado por accin de la pcroxidasa tiroidea hasta I; furmOl de yWQ,
665
6t'it'i SECCIN VII Frmacos cun a;dn 1:11 el sistema endocrino
Glandule tiroides
I
-
Pi(T)xij~sa
.,. . I -~ -~
Yoduros ,
lioamidas
T4 T3
Tejidos Sangre
perner!eos ____
T 4 T3
Medkls de conlrostc
mdiogrfico,
p,
1
T,
bloqueadores
corticoestero ides,
amiodllronll
FIGURA 38-1 Blosfn resls de las hormonas tiroideas. Se incluyen los sitios de accin de algunos frmacos que intemeren en la biosintesis de
hormona tiroidea.
y en e:)l (urma produce yodacln de los residuos de irosina en la dula, pero tales yodoprotenas no poseen actividad hormona!.
molculu dt: liroglobulina para formar monoyodolirosina (MIT), La tiroxina, T 3 , MIT YDIT son separadas de la tiroglobulina por
y diyudulirosina (DIT), proceso llamado organlflcadn del yo- exocitosis y protelisis ,1 partir de ella, en el borde coloide apica!.
dUfO. La peroxidasa tiroidea es bloqueada transitoriamente por Dentro de la glnd ul; son de$}'odadas MIT y DlT Yse utiliza de
conCClllmciones clevada.~ dd yoduro intratiroideo y el bloqueo es nuevo d yodo. El proceso de protelisis tambin es bloqueado
ms persistente por accin de firmlcos tioamdicos. por grandes concentraciones de yoduro intratiroideo. l a pro-
,, Se combinan dos mulculus de DIT en la de tiroglohul ina
para forma r L-tiroxina (T 4 ). SI.' combinan tambin una molcula
porcin de Tlr) en el interior de la tiroglobulina es de 5:1 , en
promedio, de tal forma que gran parte de la hormona liberada
de MIT y olra de DIT para formar '1'], Ademls de la tiroglobu- es tiroxina. Gran parte de T 3 que circula en la sangre se forma a
,
1ina pueden ser yoda(las otras protenas del interior de la gln- part ir del metabolismo perifrico de la tiroxina (fig. 38-2).
..,'
I
~0-O-0-O-c~,-~:-
I
.. INACTIVACIN
Desamin acin
Descarboxilacin
Conjugacll1
(glucurnldo o
I suHalO)
TiroxiNl
/oe~acl6~
Activacin Inactivacin
-o- -o-
I I
-o-~
N~, NH,
HO ~ ~ ~ ~ C"'-~ HO r\: o r \: CH2-~
- - COOH - - COOH
I , I I
3.S.3'-Trivodotlroninl 3,3'.S' -Triyodollronlna
(T 31 (invorn T3)
FIGURA 38-2 M etabolismo ~ri lrico d~ la tiro)(ina . (Con ..utOoll.. cin d",GlIrdner OG, ShoobackO r"'ditorsJ: ~n~PQnflklf/c& CllnilIErKkxrinQkxy. 8th ed.
M.,ft ... Hilt. 2oo7.)
CAl'fTULO)8 Frmacos tiroldC"ls y antitirviJtQs 667
CUADRD38-1 Resumen de la cintica conversin de T4 en T J' con lo cual las concentraciones de TJ dis-
de las hormonas tiroideas mi nuyen y las de rI J au mentun en el sue ro. La f.mnacocill~tka
de las honnonas tiroideas se describe en el ntadro 38-' . UtS con
Variable T. T, c,fntraciones sricas bajas de TJ Y rT, en sujetos norlllllles provie-
Volumen de distribucin IOL 40L nen de la gran eliminacin metablica de lo~ dos comp uestos.
Produccin diaria
Valoracin de la funcin ti roidea
75 ).19 25 .tg
En el cuadro 38-2 se incluyen las pr lleh3~ utiliz!das para valorar
Recambio fraccionado al da 10% 60% la funcin de la tiroides.
Eliminacin metablica al da 1.1l 24L
A. Relaciones entre tiroides e hipfisis
Vida media biolgica 7 das 1 da
En el capitulo 37 se expone el con trol de la fun cin tiroidea
ConcentraciOnes !>ricas por mecanismos de retrooli men tacin tiroides/hipfi sis. En re-
sumen, las clulas hipo talnJ i clL~ sccret~n hormona liberador~ de
Total 4.8-' O.4 lJ.g/dl 79-149ng/dl
tirotropi na (TRH) (fig. 38 -3). LI.I hOr!lwll;J hipotalm ica es se-
(62-1 34 nmolJl) (1.2-2.3 nmollLl cretada en los capilares del sistemu porttl venoso lt: la h ipfisis, y
libre O.7-1.86 ng/dl 145-348 pg/dl en esta ltima, tal sustan cia estim ula la sfntesis y [;: liberacin de
tirotropina (hollllOna estimulante de la tiroides, TSH). Esta ltima
(9-24 pmoVl) (2.2-5.4 pmollLl hormona, a su vez, estimula un mecanismo med iado por la ade-
Ca ntidad unida a prote in as 99.96% 99.6% nililcicJasa en las cJula~ de la tiroides para incrementur h! snlesis
y la liberacin de T. y T 1, las cuales actan por un rnectlllismo
Potencia biolgica 4
de retroalimentacin negativo en la hpfi.~is. para bloqueur la
Absorci n despu s de ingerido 80% 95% accin de TRH. y en elhipotlamo, pu ro l illh ihir la sntesis y la ~ecre
cin de la hormo na estimulante de lu ti roides. Otras hormon as o
frmacos tambin pueden altcrn r la liberacin de TRH o TSH .
HORMONAS TIROIDEAS versa (rI,). Las m olculas naturales mencio nadllS SUI! i s ll1~ ros
levgiros (t). El ismero dextrgiro sinttico (t I) de la ti ruxina,
la dex trotirox illa, posee aproximad am ente 4% de la activi dau
Aspectos qulmicos biolgica del ismt:ro levgiro , como 10 demlte/u ra su menor
En la fi gu ra 38 -2 se induyen las frm ulas estructurales de la capacldad de suprimir la secrecin de TSH y com:gir el hipoti-
tiroxina y la triyodotironina, as como las de triyodotironina in- roidismo.
668 SECCIN VI I Hrmacos con accin en el sistema endocrino
Hormona estlmullnte de la tiroides (T5H) 0.4-4 ~UI/ml (0.41-4 mUl/l) Alto 1 Bajo
AUloantlcuerposwntra tiroglob\Jlina (Tg-ab) <20 UVml Suelen estar presentes POI' lo comn estn presentes
Amlcuerpos contra peJoxidasa tiroidea (lPA) ..:0.8 Ul/ml Suelen estar presentes POI' lo comn e5tn presentes
Gammagrilmil con istopos CO J110 Oistribucin normal No est indicada la pr~ctica de Gln d!.Jla con agrandamiento
mi o 'l9rnTcO, la pr!.Jeba difuso
Biopsia por aspiracin con aguja f'inil (FNA) Distribucin normal NO est indicada la pr,k'ica de No est indicada la pf~ctica de
la prebd la pruebd
Tiroglobullna srlca <56 ng /ml No est Indicada la prttctica de No est indicada la prctica de
la prueba la prueba
Caleltonlna sTica VdrorleS <8 ngfl 2.3 pmollL); No est indicad~ la prtJctica de No estil indicada la prctica de
mujeres: e4 ngll (e 1.17 pmolll) la prueba ' la prueba
Amlw('lro P<;timulante del receptor de TSH o <125% No est indicada la prctica de Incremento en la enfermedad
inmunoglob!.Jhna estimulante de la tiro id es (TSIJ la prueba de Graves
I
m~nl o!>, f rmacos, acidel. del estmago y flo ra inlestinaL L.1 bio-
disponibilidad de los preparados actuales de l -tiroxilla despus de
eliminacin en estado dinmico seguirn siendo normaJes. El
fenmeno conlrario se observa cuando disminuyen los sitios de
ingeridos es de 80%, en promedio (cuadro 38- 1) . A diferencia fijacin en la tiroides.
de ello, la absorcin de T, es casi completa (95%). La que corres-
ponde a T4 y T l al parecer no t.S modificada por el hipotiroidislIlo
leve, pero puede ser deficiente en el mixed ema grave con leo
Mecanismo de accin
adinm ico. Los factores anteriores son importanleti para cambiar En Ja figura 38-4 se incluye un modelo de la acci6n de hormo-
de la presentacin Ulgcriblco n la parenteral, yen este ltimo caso nas tiroideas y en l, las formas libres de T4 y T3, disociadas de
se prefiere hl vIa endO\'ellosa pat<llas do.~ hormonas. las protenas tran sport:ldoras de hormonas tiroideas penetran
En sujelm con hi perti roidi.~mo, aumenta la eliminacin me- en 1:1 clula por transporte activo. En el interior de ella T 4 es
tablica de T1 y '1"3 Ydisminuye su vida mooia; la situacin con- COnvertida en T) por la acci n de la 5' -desyodasa y T 3 penetra
traria se observa en personas con hipotiroidismo. Los frmacos en el ncleo en el cual se fija a una p rotena receptora especfica
(llIf' inducen la actividad dc las enzimas Illicrosmicas del h- de triyodotironina, miembro de la familia del oncogn c-erb (la
gado (como rifampicina , fcnobarbital, carbarnazepina, fen ilhi- familia en cuestin tambin incluye los receptores de hormonas
t\;mtnna, imarinib, inhibidorC's de protetlsu) intensifi can el me- esteroides y los de vitaminas A y DJ. El receptor de 'l"J existe en
tabolismo de 1'4 y T l (cuadro 38-3). A pesar de tal cambio en la dos form as, a y p. Las concentraciones diversas de las formas de
eliminacln, se comenTa la concentracin normal de hormonaS receptor en tejidos diferentes pudieran explicar las variaciones
!;'n sujetos e lltiroideo,~, como resultado de la hipcrfuncin cum- del efecto de 1 3 en tejidos del organismo.
pensatoria de 1<'1 tiroides. N() obstante, lus pacientes que reciben T. Muchos de los efectos de las hormonas tiroideas en los proce
como tratamien to de susltucin a veces nece~ i ta n dosis mayo- sos metablicos al parecer son med iados por activacin de re-
re~, para conservar su eficacia clnica. Surge una compensacin cepto res en el ncleo, que estimulan la mayor p roduccin de
si mila r si se al teran las concentracioneS de sus protclnas lrans- ARN y la sntesis de protenas y con ello, lna mayor formacin
purtadoras. Si en el embarazo, por accin de estrgenos o de de Na"',K -A1Pasa; lo anterior es compatible con la observacin de
anticonceptivus orales, aumenta la concentracin de TBG, en el que la accin de las bormonas de dicha glndula se manifiesta in
comienzo se modilicarnlas concentraciones de hormonn libre vivo co n un relraso de horas o das despus de ser administradas.
PSicosis Ritmos circadianos La hormona tiroidea es de importancia desiva para d .-le
y pulsllles
F'fO~\ l
sarrollo y el funcionamiento de tejidos nerviOl;o, muscular y de
"f,, rgunos de la reproduccin, Sus efectos dependen de In sinte~is
,/'intenso protenica y tambin de la potenciacin de la hormona del creo
EJ cimiento. La privacin de hormona tiroidea cn los comienzos d~
./ la vida origina retraso mental y enanismo irreversibles, signns
H tpicos del cretinismo congnito,
K Hipotlamo Los efectos en el crecimiento y la termogncsis se ucompa 'mn
/
,/ "
'HSo
""m~.~,o~-'
+ Y'slati n~~ _ Corticoesleroides
de una inOuencia inlegral en t:I metabolismo de frmacos y en
el de: carbohid ratos, grasas, protenas y vi ta minas. Muchos de
' TRH I .B' O
los cambios comentados d~pe:nden de la actividad de otras ho r-
r I~ dopamina monas o son modificados por ellas. Por lo contrario, el estado
tiroideo influye en la secrecin y degradacin de pr!lclkamentc
$, las dems hormonas como clltecolam inas, cortisol, estrgenos,
T4,T3 : I'~=__...- testosterona e insulina.
:)3 Muchas de las manifestaciones de la hiperactividad tiroi -
dea se asemejan a la que afecta al sistema ner"ioso simplico
,",, TSH +
(particu larmente el aparato cardiovascular), a peSAr de que 110
,, aumenten las co ncentraciones de catecolaminas. l os camblo.~
en la actividad de adeniltlclclasa es timulados pur cateco!ami
\ nas (como se rellejan en cAMP), se observan con las moditlcll -
ciones de la actividad tiroidea. Entre la~ explicaciones posibles
+------,- estn d incremento del nmero de receptores P o la mayor
-+- -6--' amplificacin d~ la seal dd receptor mencionado. Entre lus
dems sntomas cln icos que imitan la acti"id~d excesiva
de adrenalina (todos aliviados pan:ialmcnte por antagonistas de
FIGURA 38-3 Eje hlpol~ lamo-hipfisisti roides, La psicosis aguda adrenoceptores), estn la fa lta de oclusin y la retraain pal o
o la exposicin duradera al fro pued@activardichoeje. La hormona pebrales, temblo res, hiperhidrosis, amiedad y nervios jUt'lO, f:!
hipota lmica liberadora de tirotroplna (TRH) estimula la liberacin conjunto contrurio de efectos se observa en el hipotiroidismo
de la hormona estimulante de la tiroides en la hipfisis (TSH), @ntanto (cuadro 38-4).
que la somatostCltina y la dopamlna la Inhiben. TSHestimulCl la sntesis
y la liberacIn de T~ y 13 desde la tiroides, y ambas a su vez inhiben la
sntesis y la liberacin de TRH yTSH, Se necesitan cantidades pequeflas Preparados tiroideos
de yoduro para la produccin de hormonas; si estn en grandes
cantidades inhiben la produccin y la liberacin de T) y T4 , Flf!chas En lo que se refiere a este lema, conviene consultar 111 seccin Pre-
gruesas, Infl uencia estimulante; flechas de guiones, Infl uencia sentaciones disponibles, al flnaJ de este captulo, l os compuestos
inhibitoria, H, hipotlamo; AP, adenohlpfisis, pueden ser sintticos (Ievotlroxlna, linti!'Onina, liotri.'t) o de origen
animal (tiroides desecada) ,
Las hormonas tiroideas no son eficaces e incluso pueden ser
En casi todos los tej idos ho rmono rreact ivos se identifica
nocivas en el lralamiento de la obesidad, menorragias o depre
un gran nmero de receptores de hormona tiroidea (hipfisis,
sin, si las concentraciones de ~llas son normales. En un estudio
hgado, ri!'lones, corazn, msculo estriado, pulmones e intes-
tino), en tanto que son escasos los sitios en los tejidos que no
con grupo testigo no se con llrrnuron los sealanl1o:ulos ocasjo-
nales de un efecto beneficioso de '1') adminlilrado junto (on
..
reaccio nan a ella (bazo, testculos). En el encHalo, que no posee
antideprcsivos.
una respuesta anablica a T 1, existe un n m~ro intermedio de
la levotiroxina sinttica es el compuesto ms indicado para
receptores. Como dalo compatible con su potencia biolgica,
tratamiento de stlstimdn y tambin para sup n:~ ill , por su (:$-
la afinidad del sitio receptor por T. es 10 veces menor, en pro
tabilidad, un iform idad cn su contenido, bajo I;oslo, cau((' de
medio, que la que corres ponde a T 3' En algunas situaciones se
prolenas alergnicas, medicin fcil de CO ll ct:l1t raclOne~ iril:IlS
puede modificar el nmero de r~c~pto res en el ncleo, para
en el laboratorio y vida med ia larga (siete da~ ) . lo cual permite
conservar la homeostasia corporal. Por ejemplo, la inanicin
Sll administrncin una vez al d a. Adems, en el in terir de In
disminuye el nmero de receptores de hormona T 3 circulante
clula TI es convertida en T) Y la administracin de tironna ge-
y celulares.
nera ambas hormonas, Los preparados genricos de levotiroxillll
poseen eficacia sim ilar y su renlabilidad ~ lIlayor que: los pro
d uetos patentados.
Efectos de las hormonas tiroideas La liotironina (T 3 ) tiene una pOlcncJa tres o cuatro veces
Las hormonas tiroideas son las que inducen a nivel ptimo el mayor que la d~ le~'o tiroxina, pero no se rocomicm.la su uso en
crecimiento, el desarrollo, la fun cin y la conservacin de todos el tralamiento de sustitucin , por su vida med ia ms breve (24
los tejidos corporales, Sus cantidades excesivas o inadecuadas horas), que ubliga a administrarla varins veces al dlu: por su cos-
originan signos y sntomas de hipertiroidismo Ohiporiroldismo, to ms e l ~vado y por la mayor dific\1ltad de vlgllllr en furrniJ
respectivamente (cuadro 38-4). T) Y '[4 son cualitativamente seriada la adecuacin de su reposicin, por los mlodos de la
semejantes, y por ello cabra considerarlas como una !;Ola hor- boratorio habituales. Adems, es mejor 110 usarla ell illd i,,duo~
mona en los comentarios posteriores, COll cardiopatas, por su mayor actividad hormonal y el Tiesgo
670 SECCIN VII Farmacos con accin en el sistema endocrino
1
I CUADRO 383 Efectos de frmacos y funcin tiroidea
Inhibicin d~ 14 secrecin de TR~I o 'TSH. 510 induccin de hipotiroldismo Oopamina, levodopa, corticoesteroides., soma l ostatina, metformina,
ni hipertlroidismo bexaroleno
hlhibicin d... la ~nt ... sis d@ oo' mOl'1atiroideaosuliberacin. Yod uros (incluida la amiodarona), litiO, aminoglutetimida, tiamldas,
con Induccin de hipotiroldl~mo (o ~ veces hlperti/Oidlsmo) etion~mid~
An. rilcin d.1 tr.naport. d. hormo na tlrt'lidea 'f In concentrllclones sc!rlcu totllles de T) 'f T., pero por lo comn sin modificaciones de FT. ni TSH
Incremento de TaG Est rgeno. tamoxifeno, herorna, met adonll, mitotano, fluorouraci lo
Desplazamiento de T) y TO' dl'~de TSG, con h l pertl roKl nem l~ transitoria Salicilatos. fenclofenilCO, cido mefelloimico y furosemida
Alteriilcion dehnetiilboll5mo de T. 'f T) 'f modir.ucin . . 1.5Conc.ntr.c:ioII.u ....ius de T) YT4' pert'l no t:k las concentraciones de FT. niTSH
Induccin de mayor actlvldil(\ d e entlmas hcp;\tiCas Nlcardipina, imat in ib, inhibldores d e pro teasa, f enilhidantoina,
carba mazepina, fen obarb ital, rifampicina, rifabutina
Inhibicin de la 5'-desyodasa con di sminucin de la concentracin Acido yopanoico. podato, amiod~rona, bloqueadores p, corticoesteroldes.
de Tl e Incremento del rT1 propiltiouracilo, flavotlO ides
Otru i nt.rflCtion.,
Interl~ren cia en la ao~olcin de T. Colesliramina, p icolinato de cromo, colest ipol. ciprofloxacina, inhibldores
de la bomba de p rotones, sucralfato. sulfonalo sdico de poliestlreno.
fillo~ifeno, clorhidrato ele sevelamer. hidrxido de illuminio, sulfato ferroso,
ca rbonal o de calcio, salvado, soya o caf
Indu((ln de riroidoparia autolnmunltarla con hipotiroidismo Interferfl-a, interleucina-2, in terfefn-a, litio, amiodarooa
o hlpertlfOldismo
Control de 1& glucosa Mayor produccin de glucosa por el higado e intolerilncia a la glucosa
f en el hipertiroidismo; disminucin de la accin de la insulina y de la
I biorranst"ormacin de glucosa en el h ipol hoidismo
(,
Cardiofrmacos Se necesitan dosis mayores de dig oKina en el hipeniroidismo ydosis
menOres en el hipotiroidismo
aumentado de efectos txicos en el cora1-n. E... mejor utiliZo1r El periodo que med ia hasta l a caducidad de preparados hor-
T, para la supresin a corto plazo de TSH. No es necesaria la monales sintticos es de unos dos aos, en particular si se les
i,ngeStin de T3 y por ello nunca se necesita una mezcla ms cara al macena en recipientes oscuros para llevar al mnimo la des-
de tirox ina y liolironina (liotrix). yodacin espontnea. Se desconocc con exactitud la vida media
No se justifi ca utilizar tiroides d e~ecada ni algn prepa- de la tiroides desecada, pero se conserva mejor su polencia en
rado sinttico, pues ent re sus ra c t o l't~~ desventajosos estn la un medio seco.
ontigenicidad de protenas, la in es lab i l idad del p roducto, las
conccntrnclonc: vriblt!~ Ut! hormuna t!Il l Yla dificultad paro.
la vigila ncia por mtodos de laboratorio, todo lo cual rebasa
cun mucho la ven t aja de su menor co~lo . En algunos extractos
FARMACOS ANTITIROIDEOS
tiroideos y el liotrix las cantidades importantes de T1 pueden La disminucin de la actividad tiroidea y de los efectos hormo-
lIrlglnar Incrementos significativos en sus concentraciones y nales se logra por medio de agentes que. interfieren en la sn-
w n eUo en sus efe.:tos txicos. Las dosis equieficaces son 100 mg tesis de las hormonas dc la glfindula, por parte de agentes que
<.le ti roides desecada, 100 Jlg de levotiroxina y 37.5 Ilg de modifican la respuesta tisular a las hormonas en cuestin, o
lio li rnn ina. por destruccin glandular con radiacin o ciruga. Los agentes
CAPiTULO Jij Firmaws tiroideos r antitiroid<:os 671
Citoplas ma
Coactivadof
TRE
FIGURA 38 4 Mode lo de Interacci n ~e T con su recepto r. A: Fase inactiva: el dlmero de l r~ceptor de T, sin liyalldo se nJa al elemento de les
w
puesta de hormona tiroidea (TRE), Junto con correp resores y actan como sup resores de la transcripcin gnlca. B: Fase activa: T1 yT 4 circulan fijdas
a protenas de unin con tiroides (TBP).las hormonas lib res son transportadas al Interior de la clula por un sistema especifico. Dentro del citoplasma
T. es transformado en TI por accin de la 5'desyod asa; T1 se desplaza al interior de l ncleo. En ese sitio se une al dominio fijador del ligando del
monmero receptor tiroideo (TR); ello estimula la separacin del homodmero TR y la heterodlmerizacln con el receptor de retlnolde X (RXR) en
TRE, desplazam ientos de los correpresores y fijacin de coact ivadores. El complejo TR-cOJctlva dor activa la transcripcin gnlca, lo cual altera la
sntesis de protelnas y e l fe notipo celular. TR-lBO, dom inio de unin del ligando del rece ptor de T,; TR-DSD, dominio de un in de ADN del receptor
de Tl ; RXRlSD, dominio d e uni n d el ligando del receptor de retinoide X; RXR-080, dominio de un in de AON con el receptor de retinoide X; T)'
triyodoti ronina; T... tetrayodotironina, l-tiro)(ina; 5'0 1, 5'-desyodasa. (Con ~ulor llilcln <k! ~rdn,r OG. Shoboock Ot<!liors): Gtwmp.",, So,k &Clinkal fndtxrinolotJy,
8t:h ed. McGr~_HiII, 2007.1
bocigenos suprimen la secre<:in de T3 y T 4 a concentraciones Las estructuras qulmlcas de I n.~ compuestos cumenladrn; S~
subnormales y con ello incrementan la concentracin de TSH. incluyen en la figura 38-5. El grupo tiocarbamida es esencial paca
lo que a su vez origina agrandamiento glandular (bocio). Los la actividad antltlroldea.
antitiroideos utilizados en clnica incluyen tioamidas, yoduros y
el yodo radiactivo. Farmacoclntlca
El propiltiollrncHo se absorbe rpidamente y despus de unu
TIOAMIDAS hora alcanza su concentracin mxima en sucro. LI biodisponl -
bililiad de SO a 80% pudiera depender de la absorcin in,",ompleta
Las tioamidas metimazol y propiltiouracilo son los frmacos o del efecto de primer paso intenso en el hfgado . Su volumen de
principales para tratar la tirotoxicosis. En Inglaterra se utiliza distribucin se aproximn al del agua corporal total, con acumu-
ampliamente el carbimazol, que es transformado ill vivo en mc- lacin en la tiroid es. Gran parte de una dosis de propiltiouracilo
limazo!, que tiene una potencia 10 veces mayor, en promedio. ingerida es excretada por los riones en la forma de gh lcllr -
que la del propiltiouracilo. nido activo, en trmino de 24 horas.
672 SECCiN Vil Frmacos con accin en el sistema endocrino
CS =<l)ti CgH7
s=(J disminuye la sntesis de las hormonas y no su liberacin, razn por
la cual el comienzo de acci n de los agentes es lento y a veces se
necesita el paso de lres a cuatro semanas para que se agoten las
reservas de T~ .
I
CH,
Proplltlouracllo MeUmazol
Efectos txicos
o
"
C- O - C2H5
En 3 a 12% de los pacientes que las reciben se advierten reac-
ciones adversas a las tioamidas. Casi todas surgen temprana-
mente, en pa rticular la nusea y las molestias gastrointestinales.
s=<J I
Co n el consumo de metimnzol hay disgeusia o alteracin del
olfato. El efecto adverso ms eomn es una erupci n pruri-
glnosa maculopapulosa (4-6%) que a veces se acompaa de
signos generales como fieb re. En tre los efec tos adversos raros
CH,
estn erupcin urticariana, vasculitis y una reaccin lupoide,
Carblmazol
linfade nopata. hipoprotrombinemia, dermatitis exfoliativa, po-
FIGURA 38-5 EstNctwa de las tioamidas. La fraccin tiocarbdmdica liserositis y artralgias agudas. A veces la hepatitis (con mayor
esta sombreada COfl color. frecuencia con el uso del propiltiouracilo) y la ictericia coles
tsica (m~s comn con el metimazol) son letales, si bi en tam-
bin hay increme ntos as intomticos de las concentraciones de
A diferencia de ello, el metimazol se absorbe totalmente, pero
transaminasas.
con velocidad variable. La tiroides lo acumula fcilmente y su
La compl icacin ms peligrosa es la agranuloc itosis (nmero
volumen de listribucin es simi};.r al del propiltiouracilo. Su ex-
de granulocitos menor de 500 clulas/mm 3), reaccin adversa
crecin es mas lenta que la de este ltimo; 65 a 70% de una dosis
poco comn, pero que puede ser letal. Aparece en 0.1 -0.5% de
se recupera en la orina en trmino de 48 horas.
individuos q ue reciben las lioamidas, pero dicho riesgo puede
La vida media plasmtica breve de IOll dos frmacos (l .S h
aumen tar en ancianos y en personas que reciben altas d osis
para el prnpiltiouracilo y 6 h par:1 el metima1.01) ejerce poca in-
de melimazol (ms de 40 mg/da). La reaccin se revierte rpi-
fluencia en la duracin de [a acci n antitiroidea o del intervalo
damente una vez que se interrumpe el consumo del f rmaco,
entr" una y otra dosis, porque los dos agentes se acumulan en la
pero a veces se necesitan antibiticos de amplio espectro con ITa
lirnidt$. En el ca~ rJel propiltiounlcilo, es razonable adminis-
las infeccion es que surgen como compli caci n. Los fac tores
trarlo cada 6 a 8 h, porq ue una sola dosis de iOO rng inhibe 60%
estimulantes de colonias (como G-CSF) (cap. JJ) pueden acele-
lo orgllnificacin del yodo durante siete horas. Una sola dosis de
rar la recuperacin de los granulocitos. La sensibilidad cruzada
30 mg de metimazol ejerce un efeclo anl iliroirJeo por ms de 24
hor3~; por elJo, una sola dosis al da es eficaz. para tratar el hiper-
entre unoy otro frm acos es de 50%, en promedio; por tal razn,
, tiroidismo leve o moderado.
no se recomienda intercambiarlos en el caso de personas con
reacciones graves.
Lns dos lioamidascruzun la barrera placentaria y son concen-
tradas en la tiroides del feto. por lo cual hay que tener enorme
cau ldo cuando se utilicen en la gestacin. Ante la posibilidad
de hipotiroidismo del produclo las dos lioamidas son clasifica-
INHIBIDORES ANIONICOS
das ~'n la categora D respecto al embarazo (pruebas de riesgo Los aniones monovalcntcs como el perclorato (Cl0 4 - ), el per o
para d felo humano con bnse en dutos de reacciones adversas, tecnetato (Tc0 4 - ) y el tiocianato (SCN-) bloquean la captacin
de investigaciones o experiencia en w co rnercia1i7~lcin) . De lns de yoduros por la tiroides, por inhibicin competitiva del meca-
dos, el propiltiouracilo es preferible en las embarazadas, porque nismo de transporte de yoduro. Los efectos mencionados pue-
se fija con mayor avidez a protenas y por consiguiente no cru- den ser anulados por grandes dosis de yoduros, y por ello su
:w con tanta facilidad la placenta. Adems, se ha vinculado al eficacia a veces es impredecible.
metimazol (en raras ocasiones) con malformaciones congnitas. El empleo clnico ms importante del perclorato de polasio
T.al> GOl> liami(IIS son st'cret:l<las en concentraci n pequea en la es bloquear la recaptacin de yodo por la tiroides en sujetos con
Ia:he malerna, pero se considera que tal nivel es innocuo para el hipertiroidismo inducido por yoduros (p. ej ., el hipertiroidismo
producto amamantado por su madre. inducido por amiodarona). Sin embargo, rara vez se utiliza tal
compuesto en seres humllnos, porque puede ocasionar anemia
Farmacodinmica aplasica.
I'lt l y apndlcc~ rUl'neos Pi,.1 calientO! y hmeda; sudncln; intoleran cia al calor; Piel plida, frfa y levement e edem ato sa; cabello seco y
cll b~lIo fino y delgado; ullas de Plummer, d.. tmopatill quebradizo; ul'la5 frgiles
pretibi1I (enf~tmedad dw Gt~ve~)
Oj(}!;,catd Retr<'Cci6n d el p rpado superior con descubrimiento ptosis palpebral; edema perlorbitaro; prdida de la franja
d el globo ocul~t ; :dema peri orbitllrio; e~oftalma; elCtemil de las cejas; facies edematosa dura; macrog losia
diplopa leflf",rmedlld de Graves)
Aparato Glrdiol/'Ku lar Disminucin d e la resi51enda va~,ular ~rifrica; Mayor resistencia vasculat perifrica; lentificacin de la
aceleolci6n de la fre<: u~nda card iaca ~ I ncr~mento frecuencia cardiaca y disminucin del volumen sistlico, del
d el I/olumen sistlico, el gasto cardiaco y la tensin gasto cardlacoy la tensin diferencial; insuftclencia cardiaca
dlferenciJI; Insu nclencia de gasto alto; incremento de de gasto bajo; ECG: bradi cardia, prolonga cin del intervalo PR,
los efectos Inotrpico y cronot rpico; arritmias; angina aplanamiento de la onda r, bajo I/oltaje y derrame pericrdico
Aparato l ('splrnlOrio Disnea; disminucin de la capacidad I/il al Derl'ame~ pleurales; hipovemilacin y retencin de CO]
Tubodigcstivo Intensifi c~~ln del apetito; defecacin m~s frecuente; Disminucin del apetito y de la frecuencia de defecaciones;
hipoprotelnemla asc itis
Sistema nefVloso central Nerviosismo; hlpcrcnl'5la; IalJilldild emocional Letargia; lentilkacin general de los pfOCesos psiquicos, neuropatias
Sbtema musculoesqueltlco Debilidad y fatiga muscular; h i perrenexl~ t endinosa Rigidez y fatiga muscular; hlporreflexia osteotendinosa profu nda;
(loco moLOr) profund~; hlpercal clemia; osteo porosis; mayor nivel de fosfatasiI alc alina y de LDH y AST
Rlllotle'S Poliuria leve; Incrememo d el flujo sanguneo rO!nal y Disminucin de la excre<in de agua, del flujo sanguineo por
de la fllt rncln glomelUla, rii'lones y de la frltracin glomerular
!islema hemat opoytico Eriuopoyesls mayor; an emia 1 Eritropoyesis menor; anemia '
/\parato reproductor IIregul3fidades menstruales: disminudn de la Hipermenorrea; infecundidad, di5minuci6n del apetito sexual;
fecundid ad y aumen to del metabolismo de esteroides impotencia; oligospermia; disminucin del metabolismo de
go nadle~ esteroides gonadales
MI:! taboli ml0 Increme"I" del metabolismo basal: ba lance Disminucin d el metabolismo basal; balan ce nitrogenado
nitrogenado negativ9; hlperglucemia; myor nivel de levemente positil/o; degradacin tardia de la imulina con
<lcid os grasos libres; disminucin del nivel de colesterol mayor !>ensibilidad; mayores concentraciones de colesterol
y t igliceridos: m~yor degradacin hormonal; mayores y triglicridos; menor degradacin hormona l y menores
ne.:esidades d e vitaminas IIposol ubles e hidro solubles; nece sidad es de vitaminas IIposolubles e hldro solubles;
intensificacin del metaboli smo de f rm acos y di sminucin del metaboli smo de frmacos y necesidad de una
disminuci6n de las cantid ades necesarias de warfarina mayor d osis de warfarina
'lo! JIK.'Ini~ dll'l hip." ,roid;'rY>O por lo ~omun es normor:, mica y <ti <.1M al i!lu.mtnIO dO!'! ,<!CambiO ~iTroclico. l.; ar.emia del hipol iroidisrY>O pU@"d~ ~I normocr6mica. htpercr6mica
., hlfl[!crm iLJ y ~P O y(;f1i r de l It.r_cin d~ f'CloreJ co mo el fnd le@deprodu cc.i6 n, laabJOtc i6nde hterro,laabsorck\nd e cido f611eo o la apa ricin de anemia pemicion autolnmu-
~lta rl" I rJH. rlp.~tpklrullma>a l.ktJu: AST. espartalo am i notran,fer~ s.:l.
ms satis{uclorio es la levotiroxina, que se obtiene en prepllrmlos curran seis a ocho semanas despus de in ic iar la administracin
pate!1tados o genr i co,~.l.a combinacin de dh1 y liOlironina no de una dosis particular de tiro x.i na; por esa raz n, cualquier mo-
ha sido mejor que la sola lcvotiroxin(l . Los lactantes y los nii\os dificacin en ella debe hacerse en forma lenta.
necesitan ml\S T. por k ilogra m o de peso que los ad ultos. La En el hipotiroidismo de larga evolucin, en ancianos y en su-
dosis p ro medio para un lactanle de 11 110 a seis meses de vida es jetos con una cardiopata primaria, es indispensable iniciar el
etc 10 a 15 PlYkg de peso/d a, en tanto que para el adulto es de tratamiento con dosis menores. En los adultos de esa categora
1.7 ).J g/ kg/dJa, en promedio. Las persuna .~ mayores de 65 aos se administra levotiroxilla en dosis de 12.5-25 I-lgldia durante
pueden necesilar meno; tiroxi na para la reposicin. Se advie r- dos semanas y se aumenta 25 )lg la dosis diaria, cada dos se-
te moderada vari"bilidld ('11 la absorcin del frmaco, de modo mllnas, hasta que se observa eutiro idism o o efectos txicos del
quc las d(),~ i s mencionadas pueden varhu de u n paciente a otro. medicamento. En ancianos, el corazn es m uy sensible al nivel
La absorcin disminuye por in teraccin con algllno~ alimentos de tiroxina circulanle y en caso de surgir angina de pecho o
(oomo salvado, soya o ca{c) y f rma co.~ (cuadro 38-3), y por ello arri lmias es esencial interrumpir inmediatamente o disminuir la
la tiToxina debe ser admi n i strada con el sujeto en ayunas (30 dosis de tiroxina. En personas ms jvenes o en las que tienen
mi tl\ltos l1te~ de la comida o una horn desp us de consumirlas). la cnfermedad muy benign, puede iniciarse inmediatamente el
Su vida media larga que es de siele das permite ad mini~trar una lralamiento de sustil ucin a dosis plenas .
.~o la dosis d iarIa. Es importa nte vigilar el crecim ient o y el desa- Los efectos txicos de la hormona guardan relacin directa
rrollo normales en los nios. Habr que med ir a intervalos regu- con su concentracin en suero. En los nios, entre los signos de
lares la tiroxin a librc y TSH en suero, y conservar esta ltima en toxicidad p ueden estar inquietud, insomn io, y aceleracin de la
IImite~ ptimos de 0.5-:2 .5 mU/1. Para nlclm'a r concentracio nes maduracin y el crecimiento seo. En adultos los signos inicia ~
de "equilibrio" en la corriente sangurnea se necesita que trans- les pueden ser intensificacin del nerviosismo, intolerancia al
CAPtTULO 3H frmacos tiroideo) y anliliroideos 675
Tiroiditi s de Hashimoto Destru"in autoi nmun itarla de la tiroides Presente en los com ienzos, ptlro Leve a inten so
ausente en et~pas u lteriores
Secundaria (dfiCit de TSH) Enferm edad de hipfisis o hipotlamo Ausente Leve "
.'-
' Yoduros, litio. nUOfUro, tioamidas. kido amino",lioll<:o, feflllbutazol\a. amlodarona, perdorato, etIOflamlJa, tio<;i4nato, cltoclnu (int..n.,Of1<!', nlc!le1Kin.n, 1w'~8rote M ~ ntms.
ICOflsultar i!'I cuadro 183 ~o a patogenias e<;pednCils.
calor, episodios de palpitaciones y taquicardia o adelgazamiento saturados antes de que In tiroxinn libre adecuada modifique el
inexplicable. En caso de surgir las manifestaciones mencionadas metabolismo tisular. Sobre tal hase, el tratamiento ms indica-
es importante medir en forma seriada TSH srica (cuadro 38-2) do en estos casos es la administracin endoveno~1 de Ulla dosis
para d ilucidar si los sntomas provienen del exceso de tiroxina inicial de levotiroxina (300 a 400 IJS, a la que seguirn dosis de
en sangre. La admin istracin excesiva de '1'4 por largo tiempo, 50 a lOO}.lg al d ial. Tamhin se puede usar T, in travenosa, pero
particularmente en ancianos, puede agravar el peligro de fibri es un preparado m.~ card iotxlco y es ms dil1cil de vigilar" 8
lacin auricular y acelerar la osteoporosis. sus efectos en fo rma serindn . Ln hidrnCIJrLisona endovellosa I:sl
indicada si tambien existe insufkienclll supra rrennl n hipofisa-
ria. pero probabll:mente no sea necesarin en muchos sujetos con
Problemas especiales m ixedema primario. Los opioides y los sedantes deben lII iH'la r~
con ext remn caufela.
en el t ratamiento del hipotiroid ismo
A. Mixedema y arterlopatfa coronaria C. Hipotiroidismo y embarazo
El mixedema afecta frecuente mente a ancianos, y por ello suele Las mujeres hipoliroideas a menudo muestran ciclos unovulato
coexistir con alguna arteriopata corona ria. En dicha situaci n, nos y son rdativamente infecundas hasta que recllpenln el estado
las bajas concentraciones de hormona tiroidea circulante en rea- eutiroideo; d Io ha sido el punto de partida del empico genera-
lidad protegen al cora7.n de mayores exigencias metablicas que lizado de la hormonn Ti roidea (Ol} trtl la llfecundidiJd, a unqu~
pudieran culminar en angina de pecho o infarto del m iocardio. no hay pruebas de que ~a titil en ewlroldclls inll.\:undas, En la
La correccin del m ixedema debe hacerse con gran cautela para hipotiroidea que se emnnraza }' que rl'Cihc tim xina. es de suma
no desencadenar arritmias, angin a o infar to agudo del m iocar- importancia que sea ad~ClI)d) la dosis d iaria de tal hormona,
dio. Si conviene alguna intervencin quirurgica en coronarias porque d desarrollo temprano del cerebro f,:tal J~ptnde de la
debe hacerse en primer lugar, antes de corregir el mixedema por concentraCin de ella en la madre. En mucha~ mujeres hipo-
medio de tiroxina. tiroideas se necesita aumentar la dosis de tiTOxinu (30 a SO%),
para que se normalice la concenrradn sriru de TSH duranlt:
B. Coma mixedematoso la gestacin. Ante el inc remento de las C(lm:e ntraciolles de TDG
en la gestante y como consecuencia, el au mento tambin en las
El cuadro mencionado es la etapa final del hipotiroidismo no
de T. total, para que las dosis de tlroxhlll f;eUll adeClmdas en la
tratado. Se Caracteriza por debili dad progres iva, estupor, hipo-
mujer se necesita que TSH est ent re 0.5 y 'lU mU!litro y que
termia, hipovcntilacin, hipoglucemia, hiponatriemia, intoxica-
T, total t:st en los lmites superiores de lo normal o incl u ~u p\JC
cin hdrica, choque y muerte.
arriba de ellos.
El coma mixedematoso es una urgencia mdica. Es impor-
tante que el paciente sea atendido en una unidad de cuidados
inte nsivos, porque pueden ser necesarias la intubacin traqueal D. Hipotiroidismo subclnico
y la ventilacin mecnica. Habr que combatir por medio de El cuadro en cuestin, que s(' define como el incremento dtl
tratamientos adecuados las enfermedades coexistentes como ni vel de TSH y concentraciones normR1cs de hormona tiroidea,
infecciones o insuficiencia cardiaca. Es necesario adminiSlmr se detecta en 4 a 10% de la poblaCin gene ral, aunque Il umenta
todos los preparados por va endovcnosa, porque las personas a 20% en muj t:res mayores de 50 3'10S. El consenso de oq;ani-
en coma mixedernatoso casi no absorben frmacos que se ad- zaciones expertas en tiroides concluyo que la adrnlnlSlnu;in de
ministren por otras vas. Tambin hay que introducir con gran hormona tiroidea debe ser con~jd l"r~da en Individuos con OJ lI l~lI
cautela soluciones intravenosas para evitar el suministro excesi tnciones de TSH mayor de 10 mUIIlttro, en IAnto que conv;t:llt:
vo de agua. Los pacientes en estos casos tienen un gran nmero la medicin minucioso y seriada de TS H pa ra p\:'l'sonas .,;on
de sitios yacios de fi jacin de T J y T4 que deben ser ocupados y elevaciones m cnorc~ de dicha hormona.
676 SECCION VII H n nacos con accin en el sistema endv~rino
ticomimtica int rnse~a . Con 20 a 40 mg de propranolol inge- d a. La sntesis hormonal es bloqueada por la administracin de
ridos cada 6 h se controlarn la taquicardia, la hipertensin y la 250 mg de propiltiouracilo ingeridos uld;l 6 h. Si el paciente no
fibrilacin auricular. Poco a poco se disminuye la dosis de dicho puede ingerir dicho f rmaco cabe recurrir a un preparado rectal~
frmaco a medida q ue se normalizan lns concentraciones de ti- y administrarlo en una dosis de 400 mg cada 6 h en la forma o..:
roxina sCrica. Cabe recur rir al dUtiazem en dosis de 90 a 120 mg enema de reten ci6n. El mctimazul ta mbin pucde ser preptl -
tres o cuatro veces al da, para controlar la taquicardia en sujetos rado en igual forma para administracin rectal en un:l do~i~ de
en quienes estn contraindicados los bloqueadores l, por ejemplo, 60 mg al da. La administracin endovenosa de 50 mg de hidro-
asmticos. Otros bloqueadores de conductos del calcio quiz no cortisona ca.da 6 h proteger. al enfermo del estado de choque y
tengan la m isma eficacia q ue el diltiazem. Son esenciales la nu- bloquear. la conversin de T t en T" y de este modo han\. que
tricin adec uada y los complem entos vitamnicos. Los ba rbit- d isminuya el n ivel de ma terial liroactivo en la sangre.
ricos aceleran la degradacin de T4 (por ind ucci n de enzimas Las m ed idas de apoyo son ese nciales para cont rolar la fie -
hepticas) y pueden ser tiles como sedantes y para disminuir las b re, la insuficiencia cardiaca y el cuadro patolgico primario
concentraciones de tiroxina. Los secuestradores de cidos biliares que quiz. desencaden tu crisis guda. En si t uaciones raras,
(como la colestiramina) disminuyen rpidamente las concentra- en 'lue con los mtodos mencionados no se puede controlar el
ciones de T4 al incrementnr la excrecin de tiroxina por las heces. problema, se ha recurrido a la plasmafresis o a la dili~is perito-
neal para dismin uir las CQ nce nt raci ones de tiroxi na circulante.
BOCIO UNINODULAR
O MULTINODULAR TOXICO Oftalmopata
La ofialmopala grave es rarn pel1l d il1cil de trdtar. Su corr~cci n
Las formas mencionadas de hipertiroidis mo a menudo afman a
obliga al tratamiento eficaz de la tl roldopatla por ablacin quirr-
ancianas con bocio nodular. Se advierte inc remento moderado
gic.1. total o con el empleo de lll f dI! la glndula, adems de la ad-
de IT4 o a veces es normal, pero ha y aumento extraordinario en
ll1Jlistracin de prednisona ingerida (vase ms addante). Como
las concentraciones de ITJ o de T~ . Los adenomas txicos nicos
aspecto adicional se necesita 11 veces alguna medida local como la
pueden tratarse por ablacin quirrgica de dicha masa o con
elevacin de la cabeza para disminuir el edema periorbimrlo, yel
administracin de yodo radiactivo. El bocio multinodular txico
uso de hlg rLmas artificialL'S pura aliviar J,) xeroftalma. Es importante
por 10 comn comprende un gran volumen ue la glndula y es
que la persona deje de fumar para que no evolucione ~1I ortnhno
mejor tratarlo con preparacin con metimazol o propiltiouraci lo,
pata. En caso de ulla reaccin innamatoria aguda y grave, p\led",
a la que seguir tiroidectoma subtotal.
ser una estrategia efiOlZ la administraci{n diaria de 60 a 100 mg de
prednisona ingeridos durante una semana, para s>guir con 60 a lOO
TlROIDITIS SUBAGUDA mg cada 48 ho ras. con d isminucin d~ la dosis en wllapso de seis a
12 semanas. Si no es eflca7. la cm licutempia o est contraindicada.
En la fase aguda de una infeccin vrica dI! la tiroides se destruye se puede obtener mejora notable dd cuadro agudo con radiacin
su par nqu ima, con liberacin transitoria de las hormonas al- de 111 mitad posterior de la rbita por empleo de rayos X de alta
macenadas. A veces se observa una situacin similar en personas energa, perfectamente colimados, La amenaza de ceglleru consti-
con tiroiditis de H ashimoto. Las crisis de tirotoxicosis transitoria tuye WlH i.ndi.cacin para la descmnpresin opcr.\toria dI! la rbita.
han sido deno mi nadas hipertiroidist/lO de resolucin espontllnea. A veces ~c necesila operar el prpado o los m~culos cxlrao, ~ ~are$
Todo lo que se necesita son m edida s de apoyo como el uso de pora corregir los problemas n:si uualt"S. Wla vez que ha cedido el
age ntes de bloqueo de adrenoceptores ~ que no posean activi - CUtldTO agudo.
dad simpaticomimtica intrnseca (como el propranolol ), para
tratar la taquicardia y cido acetilsaliclico o antiinflamatorios
no esteroideos para controlar el dolor local y la fieb re. A veces Dermopata
se necesita n corticoesteroides en casos graves, para controlar la L.'! dennopatia {J mixedema pretibial sude mejorar con la aplh:a-
inflamacin. cin de co rticoesteroid~s tpicos ~Illa zona afectad" y su cnbri-
m iento con un apsilo .xlu$iVQ.
PROBLEMAS ESPECIALES
Tlrotoxlcosis durante el embarazo
Crisis tiroidea
En circunstancias ptimas las nHljcres en edad frtil y que licnL!11
La crisis tirotxica o "tormenta liroidea~ es la exacerbacin aguda enfe rmedad grave deben recibir tratamiento defin itivo con llll
y repentina de todos los sntomas de la ti rotoxicosis, y su form a o ser sometidas a tiroidectoma total unles del ~mbarazo , para
inicial es de un sndrome que puede ser letal. Es i ndi spen sa'bl~ el evitar exacerbaciones agud as del tras to rno durante la g~ sl;t
tratamiento intensivo. Para controlar las manifestaciones cardio - cin o despus d el parto. En caso de sllTgi r ti rulllx icosis d u-
vasculares intensas es til la admin istracin de I a 2 mg de prn- ran te: el embarazo, n o est ind icado el uso d e yodo rad incllvll
pranolol por va endovenosa O la ingestin de 40 a 80 mg de ese porque cruza la plac~nta y puede daar la tiroides del fetll . En
frmaco, cada 6 h . Si hay insuficiencia cardiaca grave o asma en el primer trimes tre se preparar a la mujer con propiltIO\1rjlci)o
que est contraindicado el uso del propranolol, se puede contro- y se realizar la ti roidccll11nfa s ublotal en fOfma inoc\l;\ .:n
lar la hi pertensin y la taquicardia con 90 a 120 mg de diltiazem
el segundo trimeSTre. Es cHcnciullldmnstrar hormona LiI"oilieil
ingeridos tres a cuatro veces al dia O 5 a 10 mglhora en goteo
endovenoso (solamente en los asmticos). La liberacin de hor-
mon as ti roideas se ret rasa por la administracin de solucin - P~r~ preparar una ~ ncma acuosa de propthloul11Cilu ~n ~IlSIIlI\GllI", reduclrln
saturada de cloruro de potasio a ra7;)n de 10 gotas ingeridas c.1.da polvo ocho comprimidos <k 50 mg y se har4la Guspl'min ~n \lO ",1 Jo, ;l.S\l~ e,lmt
67B SECCIN VII Frmacos oon ncdn en el ~istema endocrino
complmncntaria durante la ~fJsli: de e:quilibrio" del embarazo. el del tipo 11 hay una mejor reaccin con los glucocorticoides. No
SIn cm lmrgo, muchas llHJjcres sun lraladas I:OIl propiltiouracilo siempre es factible diferenciar entre uno y otro cuadros, y por
en In gesTacin y despll~s del parto se decIdir si se emprende ello se administran frecuentemente juntos las tioamidas y los
tratUllicnto a largo plazo. la dO$ts de propilLioumruo debe con - gluClJcorticoiJes. De ser posible habr que interrumpir el uso
servarse a nivel mnimo, tan slo la necesaria para controlar la de amiodarona; sin embargo, no se logra mejora rpida porque
enfermedad (p. ej., menos de 3(){) mglda), porque puede afe<:tar tiene una vida media larga.
la fun cin de la tiroides fetal. Otnl posibilidad sera usar Ille-
timarol. aunque existen dudas y preoCllpaciones en cua nlo al
posible peligro de defectos en la pid G\belluda del feto. BOCIO NO TOXICO
El cuadro comentado es un slnd rome de tiroidomegalia sin pro
Enfermedad de Graves del recin nacido duccin excesiva de hormona tiroidea. El agrandamiento de
In glndula (tiroidomegalia) suele provenir de estimulacin por
La tmferllledad de Graves puede: afectar al recin nacido, por el TSH, a partir de la snt esis inndccuada de hormona tiroidea. La
paso dc TSH R Ah [stim] de la madre a travs de la plal:enta y causa ms comn del bocio no txico (atxico) a nivel mun-
con ello estimu lar la tiroides del recin nacido o por transmisin dial es la deficiencia de yoduro, pero en Estados Unidos es la
gentica del rasgo al feto. Los datos de estudios de laboratorio tiroiditis de Hashimoto. Ot ras causas comprenden mutaciones
indican incremento de las concenlruciones de T 4 1ibre, aumento germinativas o adquiridas en los genes que participan en la sn-
extrnordina rio de T 3 y dism in ucin de TSH. cuadrO diferen- tesis de hormona. bocigenos de alimentos y neoplasias (vase
le (Iel que priva e:n el lactante normal en quien hay aumento de ms adelante).
TSH. en el nacimiento. Por lo comn se identifica la presencin El bocio por deficiencia de yoduros se trata mejor con la ad
de TSH-R Ab [stim] en el suero del pequeflO y de su madre. ministracin profilctica de dic has sustancias. El ingreso ptimo
Lu enfe rmedad, si provino de 1<1 occin de T$H-R Ah [stim] diario sera de 150 a 200 I1g de yoduro. Puentes excelentes del
de In Iluldr!" por lo comn cede pur s sol;!, en un lapso de cuatro halgeno en los alimentos son la sal yodada y el yodato utilizado
[1 12 selllnnas, que coincide [Unja disminucin de las concentra-
para conservacin de harina de trigo ypanes. En zonas en que es
ciones del anticuerpo mwciOllado en el pequeo. Sin embargo, difcil la introduccin de sal yodada o los conservadores yoda
se nece.~jta tratamiento por el grave estrs metablico que lIfronta dos, se ha admin istrado por va intramuscular una solucin de
el !llenor. El tratamient o comprende: propiltiouracilo en dosis aceite de adormidera yodado, para que con stituya una fuente
de 5 a 10 mglkg de peso/da cn CrncciulII.'S a illtcrvalosde 8 h; una de yodo inorgnico por largo tiempo.
gotn (le solucin de I.ugol (8 mg de yod uro por gota) cada 8 h y El bocio por la ingestin de bocigenos en los aUmentos se
2 mg de propranoloUkg de pesuldla en fracciones. Son esenciales trata por eliminacin de tales sustancias o por adicin de tiroxina
las medillas cuidadosas de apoyo. Si el menor esta en muy suficiente para anular la estimulacin de TSH. En forma seme-
grave e5tado cabe recurrir a la prednisona ingerida a razn de Jante, en la tiroiditis de Hashimoto y la dishormonognesis, con
2 mg/kg de peso/dla ('O fra ccium's, pu ra bloquear la conversin la administracin adecuada de 150 a 200 )..lg de tiroxina/da por
de T, n T l" Habn que d ism inu ir lenti'lll1ente las dosis de dichos va oral, se suprimira la TSH hipofisaria, con lo cual se lograr
llledici'lJ1\entos conforme mejore el cuadro clnico, y se les inte- la regresin lenta del bocio y la correccin del hipotiroidismo.
rrumpir entre las seis y las 12 s~mallllS.
Preparados tiroideos
Levotiro)tina (r.) La activacin de los recept ores Hipotiroidi smo COn$ul tar el cuadro 3B-' el t!11!Cl0
liotironinafT,.! nucleares origina la e)tpresin m~)l'l mo se manifi('Stol de;pus d. 6
gnica con formacin de ARN y d 8 semanu de tratllmiento Efeoos
sntesis de protenas rMicos~ consu ltar el cuadro 3C-4 pMO
identificar los slnTomolS del e)tC~O de
hormona tiroidea
Antitiroideos
TIOAMIDAS
PropiltiO\.Jracilo (PTU) Inhibe las reacciones de Hlpertlroidi smo Vla or,,!' jUfilcifl de aCCin; 6-6 ti
perO)l'idasa tiroidea bloquea la com ien zo de acd6n tardo. H('Ctas
organlficacin del yodo inh,be rxkos: n.1useas., molestias gastro-
la desyodacin perifrica de T. Intestinales, erupclone5, agranulocl
,T, tOiii, hepatitIs, hipotlruidlSllm
YODUROS
Solu ci n de Lugol Inhibe la organificacin y Prepa r~ cl6n pa ra tiroldectomia V(~ oral comi enzo de accin en
Yoduro de potasio la liberacin de hormona operatOl ia trmino de l a 7 dlas Efl'clm txicos:
disminuye el volumen y la raros [consull'" el te)tlo)
vascula ritacin de la gl<indula
BlOOU~ADORES BETA
Propranolol Inhibicin de oldrenoceptores Hlpenifoidlsmo, en parl icular la crlsl$ Comienzo de aCCIn en trmino de
p. inl,ibe la conversin de T. en tIroidea comp lem ento para controlar 1,) hor<.ls , duracin, 46 h [pro pr arloll
T, (s lo propranolol) taquicardia, la hipertensin y Ii! fib l ilacin in!ijerido) Efectas t~ico.<;: asma,
auricular bloqueo AV, hipoten!l6n y b radIcardia
. P.
. R. .E. S.
. E. .N. .
T.A
. .C. I..O. .
N. .
E .S. . .
D. .
I.S. P. .O. .N. I..B. . .............~~
L .E. S
AGENTES TIROIDEOS AGENTES ANTlTIROIDEOS
LevotirO)l'lna (T~) Yodo radiactivo sdico (1111) (Yoduro sdico "'1 teraputi[o )
Oral: comprimidO!; wu 0.025, 0.05, 0.075, 0.088, 0.1, 0.112, 0.125. Oral: se lt expende en clpsulas y wlucin
0.137, O.ISO, 0.1 7:', 0.2, 0.3 mg
M.timnol
PnrCl1tenu: 200 1.1 500 ~g por ampolleta (l OO mgfml d~s>u~s de
Oral: comprlm ido~ \Ie S, 10 m~
rcroustituido) para inytccin
Yoduro d e potasio
liotironina {Tl )
Solucin or~l, I g/mi
Oral: cmprimidus con 5, 25, SO!-lg
Solucin oral (wludu de lusol): lOO mg tic ynduro U~ potasio/mi r
Partnteral: 10 llg/mI
adem:h 50 mg de yodlJ/ml
liotrix [proporcin de T. :Tl d. 4:11 Comprlm<J"", onles de yodul"(\ de poToslo: 130 mg
Oral: comprimidus qLle contienen 12.5, 25, JO. SO, lOO, ISO .Ig de
T. y la cuarta partc dt Tl Propiltiourllldlo (PTUJ
Oral: .-.omprimido. de 50 mg
Tiroides de,ec:ada (USPl
Oral: comprimidos que contien(n 15, JO, 60, 90, 120, 180, 2-40, Tirotroplna: TSH human.. obtvnid. por btolngrnler fa
3M mg: cpsulas que contienen 120, 180,300 mg Parenteru1: 1,1 IIlB por ~JI1polle\~
e A P TU L o
Adrenocorticoesteroides
y sus antagonistas
George P. Chrousos, MD
CASO CLNICO
Un h om bre de 19 aos refiere anorexia, fa tiga, mareo y di~m i ria. Se hace el d iagn~ticu de enfermedad de Addisun aulU-
nucin de peso de ocho meses de evolucin. El mdico que lo inm unitaria y se inicia tratamiento de sustitucin con hidro-
atiende descubre h ipotensin postural y vitiligo moderado, y cortisona oral a razn de 10 mg/ml/dia y 75 p g/dia d e flu -
solicita exmenes de sangre. Se detecta hipooatriemia, hipcr- drocortisona. El paciente recihe un hrazalete de alerta mdica
potasiem ia y acidosis, por 10 que se sospecha enfermedad de e instrucciones para la administracin de glucocorticoides en
Addison. Se hace una prueba estndar de cstimulacin con situaciones de estrs menor y mAyor en dos ocasiones y 10
ACTH 1-24 que revela una respuesta insuficiente de cortisol lantos de reposicin de h idrocortisOIlll para 24 y 48 h, respec-
plasmtico, compatible con insuficiencia suprarrenal prima- tivamente.
Las hormonas suprarrenocorticalcs naturales son esteroides pro- tropina tiene algunas acciones que no dependen de su efecto
ducidos y secretados por la corteza suprarrenal. Se usan tanto sobre la secrecin suprarrenocortical. Sin embargo, su utilidad
los corticoesteroides naturales como los sintticos para el diag- farmawlgica corno antiinAamatorio y su uso .:n pruebas dI.: la
nstico y tra tamiento de trastornos de la [uncin renal. Tambin funcin suprarrenal dependen de su accin secretora. Su farma ~
se usan ms a menudo a dosis aun mayores para el tratamiento cologa se revisa ~n el captulo 37}' aqu se presmta una revisin
de diversos trastornos inflamatorios e inmunitarios. breve.
La secrecin de esteroides suprarrenocorticales es controlada
por la secrecin de corticotropina h ipofisaria (ACTH). La ~ecre
cin de aldosterona, la hormona que retiene sal, se encuentra
principalmente bajo influencia de la angiotensina. La cortico-
Los inhibidores de la sntesis de esteroides ~uprarre no;or
[icales o antagunistas dt! su actividad son importantes para el
tratamientu de varias en l "ef! Tl edade~ . Esos agenLe~ M! describe n
a! trmino del captulo.
..
d
,
ADRENOCORTICOESTEROIDES
11
La corteza suprarrenal secreta un gran nmero de esteroides elmineralocorticoide ms importante es la ald m;terona. Cuan-
hacia la circulacin. Algunos tienen actividad biolgica mnima titativamente, la deh idroepiandrosterona (DHEA) en su forma
y acta n principalmente como precursores y hay otros par~ los sulfatada (DHEAS) es el principal andrgeno suprarrenal, ya
que no se ha establecido una funcin . Los esteroides hormona- que se secretan casi 20 mg al da . No obstante. la DREA y otros
les pueden clasificarse como aquellos que tienen importantes dos andrgenos suprarrenales. androstel'ldiol yandrostcndio-
efectos sobre el metabolismo intermedio y la funcin inmu- na, son andrgenos o (por conversin) o!strgo!l\os dbiks. los
nitaria (glucocorticoides), los que tienen una actividad prin- and rgenos suprarrenales constitu}'o!l1 los principalo!s pfo!cur-
cipalmente de autorretencin de sal (mincralocorticoides) y sores endgenos de los o!strgo!nos o!n las mlljo!r~.~ d ~Splh~~ d~ la
aquellos con actividad andrognica o estrogn ica (cap. 40). En menopausia y en las ms jvenes con funcin ovrica defci~nu
los seres humanos, el principal glucocorticoide es el cor tisol y o ausente.
681
682 SECCIN VII Frmacos con accin en el sistema endocrino
HO ,, HO
fHG
.'.'"
De~'hidrogenaa 3P
Isomeras8 ,... , ,...4. ~
c=o
NAO +
.'
.-:
.':'
~
.,.',:
.'
HldrO/tilsss 21P
(P45Oc:11)
o.... ~~
H
,,~~~~A'~~', ~~.
1
(P4 50c77) Estradiol
HO /'... I --OH
/'
O
Va de Va de Vas de androgenos
mIneraloeorlieoides glucocorticoides yeslrogenos
FIGURA 39-1 Esquema de las principales vlas de la bioslntesis de hormonas suprarrenocorticales. Los principales productos de secrecin estn
subrayados. La pregnenolona es el principal precursor de corticoesteroides y aldosterona, y la 17-hidroxipregnenolona es el principa l precursor del
cortisol.l..as enzimas y los cofactores para las reacciones que avanzan en forma descendente en cada columna se muestran a la izquierda y a travs
de las columnas ell la parte alta de la figura . Cuando hay deficiencia de una enzima en particular, la produccin hormonal se interrumpe en los pun-
tos indicados por las barras sombreadas. (MQditi ,~d~ de Welidey eral; rep,oducida con auto,izacin deGanong WF : lIeviewofMedical Physiology, 17th ed. Originalmente
publ l ~~dn por i\ppl~fOn & Ulnge. Copyright !;) 1995 porThe M~Grn w-HI I I Compan l e~ . l n~ .)
'0,
. I -~
LOS GLUCOCORTICOIDES dian o dirigido por pulsos de ACTH que alcanzan su mximo
en las primeras horas de la maiana y despus de las comidas
~ NATURALES; CORTISOL (fig. 39-2) . En el plasma, el cortisol est unido a las protenas
1', ci rculantes. La globulina transportadora de corticoesteroides
(HIDROCORTISONA) (CBG), una globulina 0. 2 sintetizada por el hgado, capta casi
90% de la hormona circulante bajo circunstancias normales. El
Farmacocintica resto se encuentra libre (casi 5 a 10%) o con unin laxa a la al-
El cortisol (tambin llamado hidrocorlisona o compuesto F) bmina (casi 5%) y est d isponible para ejercer su efecto sobre
ejerce una amplia variedad de efectos fisiolgicos, que incluyen clulas efectoras. Cuando la concentracin de cortisol plasmti-
la regulacin del metabolismo intermedio, la funcin cardiovas- co rebasa 20 a 30 Ilg/100 mI, la CBG se satura y la concentracin
cular. el crecimiento r la inmunidad. Su sntesis)' secrecin son de cortisol libre aumenta con rapidez. La CBG aumenta en el
reguladas e5trechamente por el sistema nervioso central, que es embarazo }' con la administracin de e~trgeno~, as como en
muy sensible a la retroalimentacin negativa por el (ortisol cir- el hipertiroidismo; disminuye en el hipotiroidismo, ante estados
culantl': y lo~ glucocort i coidl':~ exgenos (sintticos). El cortisol de deficiencia de protenas y en presencia de defectos genti -
se sintetiza a partir del colesterol (corno se muestra en la figura cos de su sntesis. La albmina tiene una gran capacidad, pero poca
39- 1). Los mecanismos que controlan su secrecin se revisan en afinidad de unin al cortisol, y para fines prcticos el co rtisol
el captulo 37. unido a albmina debera considerarse fib re. Los co rticoesteroi -
En el adulto normal:-le secretan 10 a 20 mg de cortisol al da des sintticos, como la dexametasona, se unen en gran parte a la
en ausencia de estl's. La tasa de secrecin sigue un ritmo circa- albmina, ms que a la CRG.
CAPiTULO 39 Adrenocortieoesteroldu y 3m nl'll1!gollS((I.~ 683
200
180
160
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4 PM 8PM Media noche 4AM 8AM M udiod la
FIGURA 39 2 Fluctuaciones en la ACTH y glucoco rtico ides p l asmticos durante e l da en una ni a san a (16 aosl. La ACTH se (:ullntlf lc por
inmunoanlisis y 105 glucocorticoides como 11-oxiesteroides ( II-DHCS). Obsrvense los aumenlOS notorios de AU H y gtucocorticoid~s ~1'I13 mllc'llna,
antes de d espenar. (ReprodlJ(!<W con aUl orizacln de KriE'ger 01 '" al: Ch.racl ..,ization 01 the normal t ..mpo'lll pIIne-m 01 plasm~ conl(osu:'rold klylll:;. J Clin Enlk>c,lnool M..t~b
1971;32:266.)
La vida media del cortisol en la circulacin es normalmente res que incluye a estero ides, esteroles (vitamina D), hormo nas L -
de 60 a 90 min y puede aumentar cuando se administra hidro- roideas, cido retinoico y muchos otros receptores con IIgandos
cortisona (presentacin farmacutica del co rtisol) en gran d ~ desconocidos o inexistentes (receplares hurfanos). TuJos esos
cantidades o cuando ocurren estrs, hipotiroidismo o hcpatopa- receplares interactan con los promotores de genes ctlyO trnns-
ta. Slo 1% del cortisol se excreta sin cambios en la orina como cripcn regulan (fig. 39-4). En flusencia dd ligando hormonal.
cortisol libre; casi 20% se convierte en cortisona por accin de los recepl m~ de g1ucocorticoides son principalmenre citopls-
la deshidrogenasa de ll -hid roxiesteroides en e! rin y otros micos en complejos oligomricos COII las protenas de choque
tej idos COIl receptores de mineralocorticoides (vase ms ade- trm ico (H sp). las ms importantes snn las dos molCcul:u; dt:
lante) antes de llegar al hgado. La mayor parte de! cortisol se Hsp90, si bien participan otras pro tdnas. La hormonn plnsmtl -
fragmenta en el hgado. Casi 33% del cortisol producido a diario ca libre y la que se encuen tra en el liquido i n t~rsliciOll entra a la s
se excreta en la orina como metabolilos dihidroxicelnicos y se clulas y se une al receptor e induce cambios confonnacionales
cuantifica como 17-hidroxiesteroides (vase figu ra 39-3 para los que permiten que se disocie de las protenas de choque trmico_
numeros de los carbonos). Muchos metabolitos del corlirol se El complejo de receptor u nido alligandu se transporta entona s
conjugan con cido glucurnico y sulfato en los hidroxilos de en forma activa hacia el ncleo, donde Interacto con el DNA
e l y C , respectivamente, en el hgado; despus se excretAn en
2l
y las protelnas nucleares. Como homodimero ~e une [\ los ele-
la orina. mentos del receptor de glucowrlicoidn (GRE) en los promo-
En algunas especies (p. ej., la rata) la corticosterona es el prin- tores de los genes de respuesta. Los GRE estn constituido~ por
cipal glucocorticoide. Est menos firmemente unida a protclnas dos secuencias palindrmicas que se u nen al dlmero receptor dt:
y, por tanto, se degrada ms rpido. Las vas de su degrad'acin hormonns.
son simil ares a las del cortisol. Adems de unirse n los GR E, el receptor ulliuo al ligando
tambin forma complejos con otros fllctores de transcripcin e
in(luy!: en su fundo namiento, como APT y NF-ICR, que actan
Farmacodinmica sobre promotort'S que 110 contiO:i1en GRE para contrlbulr:1 la re-
gulndn de la transcripcin en sus genes ccrrespondlentes. Esos
A. Mecanismo de accin ffl clOn!S de lramcrip,in tiltlKn lccione1 amplios sohre la regula -
La mayor parte de lo s efectos conocidos de los glucocorticoiJes cin de faclores de crecimiento, citodnas proinflam(l!orlas, etc.,
es mediada por sus receptores, ampliamente distribuidos. Esas yen un allo grado median los efectos contra el crecimien to y an-
protenas son miembros de la superfamilia de receptores nuclea- tiinflamatorios e inmunodepresores de los glucocurticoides.
684 SECCIN VII Frmacos con accin en el sistema endocrino
"
,,1
CH~OH CH 20H
1
C=O
, C=O
,
<,c -0< <,c -0<
<o <o
o O'l'""-
-:/
1ft
--:-
,
I
<
,
I
<
C..,aH
C..,a<
- 1
C= O
1
C=O .... 0
/' \ /
CH3
FIGURA 39-3 Estructuras qumcu de var ios glucoco rt icoides. Los derivados ac etnidos(p. ej., acetnido de tr iamcinolona) tienen mayor activi-
dad su perficial y son tiles en dermatologa. La dexametasona es idntica a la betametasona, exce pto por la configuracin del grupo metilo en C'6 de
p
la betametasona que es (se proyecta desde el plano de los anillos) y en la dexameta sona es u.
r-'"~--
R y!!~
~t~2-JI~b') c3
l
t
R
''''\"
.' Protelna
Citoplasma Nucleo : : /j
FIGURA 39-4 Un modelo de la interaccin de un esteroide, S(p. ej . cortisol) y su receptor, R, as como los sucesos subsiguien tes en una clula
efedor.l . El esteroide est~ presente en la sangre, unida a la globulina tra nsportadora de corticoesteroides (CBG) pero en tra a la clula como molcula
libre. El receptor inrrilcelul;:u se une a protelnas estabilizadoras, que Incluyen dos molculas de la protelna de choque trmico 90 (Hsp90) y va rias
OIras marc.ldilS con -X" en la figura. Ese complejo receptor es Incapaz: de activar la transcripcin. Cuando el complejo se une a una molcula de cor-
ti501 se crea un complejo inestable y se liberan la Hsp90 y las molculas vi nculad as. El complejo receptor-esteroide puede ahora dimerizarse, entrar
al ncleo, unirse 11 un elemen to de respuestll de glucocortlcoldes (GRE) en la r@9 inreguladoradelgenydirigir latranscripcinpor la polimerasa de
RNA U Y IOl fa\;tore5 de tram\;rip<in relacionados. Una varied ad u e faclures regula dores (no se muestran) pued e participar en la faciUtacln (coacti-
vadores) o Inhibicin (correpresores) de la respuesta de eslefoldes. El mRNA resu ltante es correg ido y se exporta al citoplasma para la produccin de
la prote(na q ue rea llla la respuesta hormonal final. Unll lllrernlltivlI de 111 in teraccin del complejo recept or-esteroide con un GRE es aquella con otros
fllctorl's de tr~n!.Crlpcln cuya func in ~Ite ra, como el NF,-e en el ncleo ce l u l ~r.
CAPiTULO 39 Adrenocorticoesteroides y sus lHlIngoni51a~ 685
Se han identificado dos genes de! receptor de corticoeste- cuentran efectos directos ~obrl! receplores de la hormona en III
roides, uno que codifica al receptor de glucocorticoides usual y membrana celular o efectos no genmicos del receptor l1stlal de
e! otro que codifica al de mineralocorticoides. El pre mRNA del glucocorticoides unido a hormonas. Los posibles receptores
receptor de glucocorticoides humano genera por corte alterna- de membrana pudiesen ser totalmente diferentes de los a'cepto-
tivo dos isoforrnas altamente homlogas denominadas hGR a y res intracelulares conocidos.
hGR 13. El primero es receptor de glucocorticoides activado por
el ligando usual, que en el estado de hormona unida regula la
B. Efectos fisiolgicos
expresin de los genes de respuesta de glucocorticoides. Por e!
contrario, el hGR 13 no se une a los glucocorticoides y es inactivo Los glucocorticoides tienen amplios efectos porque influyen en
desde e! punto de vista de la transcripcin. Sin embargo, el hGR la [uncin de casi toda~ las clulas dd cuerpo. Las principales
13 puede inhibir los efectos del hGR a activado por hormonas consecuencias metablicas de la secrecin de glucocorticoiues
sobre los genes de respuesta de glucocorticoides, participando o su administracin se deben a acciones directas de esas hor-
asi de la accin fisiolgicamente importante de un inhibido! en- monas en las clulas. Sin I!Illbargo, algunos efectos importantes
dgeno de glucocorticoides. son producto de respuestas homeostticas por la insulina y el
El receptor de glucocorticoides est constituido por casi 800 glucagon. Aunque muchos de los efectos de los glucocol'l1coi -
aminocidos y se puede dividir en tres dominios funcionales des tienen relacin con la dosis y se magnifican cLlllndu se ad-
(fig. 2-6). El dominio de unin de glucocorticoides se localiza ministran grandes cantidades para fines teraputicos, tambin
en el extremo carboxilo terminal de la molcula. El dominio hay otros efectos llamados permisivos, sin los que muchas fun-
de unin del DNA se localiza en la parte media de la protena ciones normales se tornan deficientes. Por ejemp lo, la respuesta
y contiene nueve molculas de cistena. Esa regin se pliega en del msculo liso vascular y bronquial a las catecolaminas dis -
una estructura de ados dedos" estabilizada por iones de cinc minuye en <lusencia de cortisol y se restablt.'cl' con cantidades
que conectan las cistenas para formar dos tetraedros. Esa parte fisiolgicas de esos glucocorticoides. De manel'a similar, la s
de la molcula se une a los GRE que dirigen la accin de los respuestas lipolticas de las clulas grasas a las catecolaminas,
corticoesteroides en los genes regulados por glucocorticoides. ACTH y hormonfl de crecim iento, se alenan en ausencia de
Los dedos de cinc representan la estructura bsica por la que el glucocorticoides,
dominio de unin del DNA reco noce especil1camente secuen-
cias especficas de cidos nucleicos. El dominio amino terminal c. Efectos metablicos
participa en la actividad de transactivacin del receptor y au -
Los glucocorticoides tienen efectos importantes sobre el meta-
menta su especificidad.
bolismo de carbohidratos, protenas y gras1l8, relacionados con
La interaccin de los receptores de glucocorticoides con GRE
la dosis. Los mismos procesos se encargan do:: alsunos do:: los
u otros factores de transcripcin se facilita o inhibe por la ac-
efectos adversos graves vinculados con su uso a dosis terapu -
tividad de varias familias de protenas llamadas corregllladores
ticas. Los glucocorticoides estimulan a la carboxinasa de fos -
del receptor de esteroides, divididos en coactivadores y correpre-
foenolpiruvato, la glucosa 6-fosflllasll y la sintasa de glucgeno.
sores. Los correguladores actan sirviendo como puentes entre as como la liberacin de aminucidus JunlO!e el CH!Hbolismu
los receptores y otras protenas nucleares, y por expresin de
muscular.
actividad enzimtica, como acetilasa o desacetilasa de histonas,
Los glucocorticoides aumentan las con centraciones de gluco-
por los que modifican la conformacin de los nudeosomas y la
sa srica y, por tanto, estimulan la secrecin de insulina e inhi-
capacidad de transcripcin de los genes.
bo::n la captacin de glucosa por las clulas musculares, en tanto
Entre 10 y 20% de los genes expresados en una clula son re-
estimulan b lipasa sensible a hlJrmona~ y. ell cull~eCUel1{;ill, III
gulados por los glucocorticoides. El nmero y la allnidad de los
liplisis. La mayor secrecin de insulina estimula la lipognesis
receptores para la hormona, el complemento de los factores de
yen menor grado inhibe la liplisis, lo que lleva a un incremento
transcripcin y correguladores, y los eventos postranscripcih,
neto en el depsito do:: grasas combinado con una mayor secre-
determinan la especificidad relativa de esas acciones hormona-
cin de cidos grasos y glicerol hncifl la circulflcin .
les en diversas clulas. Los efectos de los glucocorticoides se de-
Los resultados netos de esas acciono::s son muy aparentes en
ben principalmente a protenas sintetizadas a partir del mRNA
estado de ayuno, cuando el aporte de glucosa de la glllconeog-
de los genes en los que la hormona ejerce sus efectos.
nesis, la liberacin de aminocidos por el catabolismo mu~ ; ular,
Algunos de los efectos de los glucocorticoides se pueden atri-
la inhibicln de la captachn de glucosa perifrica y la estimula -
bur a su unin a receptores de aldosterona (AR). De hecho, en
cin de la liplisis, contribuyen al mantenimiento de un aporte
los AR se unen la aldosterona y el cortisol con afinidad simiJa.r.
adecuado de gJUCOSll al cerebro.
Se evita un efecto mineralocorticoide del cortisol en algunos te-
jidos por la expresin de la deshidrogenasa de hidroxiesteroides
11 -13 de tipo 2, enzima encargada de la biotransformacin a su D. Efectos catablicos y antianablicos
derivado 11-ceto (cortisona), que tiene afinidad mnima por los Aunque los glucocorticoides estimulan la sinte.~is de RNA y
receptores de aldosterona. protenas en el hgado, tt:no::n efectos catablicos y antianab-
Los efectos rpidos, como la supresin inicial de la retroali- licos en los tejidos linfoide y conjuntivo, el msculo, la gmsa
mentacin de la ACTH hipofisaria, ocurren en minutos y son perifrica y la piel. Las cantidades suprafisiolgkas de gluco-
tan rpidos que no pueden explicarse con base en la transcrip- cClfticoides causan disminudn de la mas<1 mmcular a~ como
cin gnica y sntesis de protenas. No se sabe cmo son me- dehilidad y adelganmiento de la piel. Los efectO,q cataht,licos y
diados esos efectos. Entre los mecanismos propuestos se en- antianablicos de los glucocorticoides en el hueso sun causa de
"([ -6[ -emJy ~r-6[ OJp-eo,) "(r:UOi!U
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Ilplllaql1 emwqslq <lp PI!Pi]U\!J Il[ al' U9nnU)U1S)P wd JC[)dcJ
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-!Idl1 <lS 0PUl1J1j U 9!JJJJ:SUO~OS1'A ut'snt'J S<lP!O'tt.!o,o,oI sOl
"ews<ud;;.poumuu! a e!wll~wCblul]IUe "(9f Rl "sd"l'!J) SIlUlpUBI~1l1S0Jd JnnpOld IlJlld ~Iqmodslp I~W
- !UCI Jp pllpqullJ III <I(n U!lUS!p Sil Clllh 'S!1)JullllUUllU! SHI!I[?J Ii[ Ud
p Bp"!A1IJ13 UQJ SOJ!llIU!S saploJasa s0t.J nlU ap OlUa ]lUBUOpJa)
elU!ZUJ eSJ Jp J ]qpnpu! "l'!WlOj '(; BSlmJ~lXO[)PP B] Jp u9panxa
-Jad re 0puAan et. anb 01 'sod!] SOJIO ap,( sOJ!1l910BUlaq 'so]Junu
-nlUU] 'SO!lOlUWUblU] SOUlOSUJl s0t.::mw Jp 01UJIW1l1ell ]J ,lJud HI uaJtlUIWS"!P SaplOJ1\IOJQ;)tlS Sor 'OUI1l[r,l JO d "'V llSlldll0.lS0.lI\j
salu"l'!u odUl! SOJBUllH ua 0PHl<lAUOJ U"l'!l{ JS SJP!OJqlOJoJnll SOl Jod U9pl1Ape"l'!l;p l1puJnJJsum uos Job "supnbl1[d Jp JOpUA]Pll
10Jllj SOU;!llOJn;)[ 'S"l'!U1PuullB1SOld Jp SlS.llUJS 111 .lp u9pnu1w
-SlP lOd llPOIBWBUUI 1l1sands<lJ U Ir<l uaJnUIrl Sap!OJIllOJ O::lIl:3
SOJI.1;1.LNIS S3010H3.LS30JI.LHOJ ~.
sOT 'soIPoJn;r sOl Jp u9punJ ul J1qOS SOpJJJ sns Jp SylUJ pV
"11l1l1[<)
p\1P!UOWU! \1[ ap ,{ lH~ selnH' seT;"Ip PllP!A!1J\l \11 <lp S<lJ01,npU
"sap!OJ!llOJOJO[8 sdjUl1110dull 'A u9Jdpdn1!;"I Z"I llupn'IlJU! souJm UJJnpold SOl ,,
sOlOd sopE[nUlns<I UOS '(JIUEp"l'!jJns) u(}p"l'!J!dSa1 "l'![ eJ"l'!d O]J"l'!S -1'0Ju11 oUlm SOilHJ9JJHUI OUH.L "oua'<39uHUSHd Iap lOpnA!pn ( ,
-JJJU OA!Pl1OSUJ1I"l'!PJ1UUI pp U9PJOpOld Cl ep!opu! 'U9PllSJ8 seSeU!alOJdo[elJW 'r euptlJ["IJUI 'RIOlUTIl s!sonJu Jp lJ JOpllj ,
e Jp OU!lU1?1 idP lDJJJ S<luownd sor UJ SJ[l1uopun) ,( SJeJOl <lp U9pJI1pOJd e[ OUlOJ JSll 'solUsmeil.1oo.IJ!Ul ap u 9DeUIIU Ia
-JOJsa SO!qlU"l'!J sor 'Ol.jJ<lt <lQ "S <I]Ba) S<luolU]od sor <lp O[[Oll"l'!S
,{ SlSOlP08"El <l p p"Epp"EdllJ os "l'!llwn OPOOU JUawlqmlU"Ed
-ap la alqos sopap SaU1)llOdw! uaual] Sa[HOJIlJOJOJnt<l SOl ,<1 S08C)9J:"!IlW Sor <JJqos opaj<J El "sou<J891IlU sOl Il _\ sou<J8p
"eJPPlq eEleJ eun -uu SOI 111:lpuods:u ap SI1 II1I1") SI!sa ap pl!p")I!dl!") Il allwWS I(]
ap u9paJJxa <lp peppedeJ B ap Ul}pnu!ws!p BU!S<lldOSBA ap "sOU J8pu"I'! ap S<lJOPl!1u;;,sJJd senl?' S"I'!J10 so'pslt. s08ej9J::1
U9pJIJas el Jp OlUJWnt: '(ll"!lnlJwo2 U9p"I'!11TU "l'!IJef11J"!11ed UJ) -ew sOl ap u9punJ U[ UJq!t.U! UillqlUBl SJplO.J!llOJOJI1~ so
[BU<ll u9pUrI} e[ <lp U9pBl<lle "l'!STI"l'!J [OS]1JOJ Jp BPUJP!"Fp"l'!l "aplOJUlI 0pl(.::q
"SOpOl1pa sel;mb 111 J1110Jsell Olpa1 P JpSJp 0UJ!UlllZ1l1dsJP ns ;lp .I"Etln1.1<JUlpd U;I
-Bid ap oJawJ;u p UUlUaUlnu 'SolpoJoal sOl aJqos pUpU.. lpU OP111ns<ll sa S<llut']nJll' s01U9Sl1q SOTU9u!soa 'SO]!JOUOW 'SOl
ns Jp SylU<lPV "OJ]l?odOl"l'!Wal{ elUJlsls [J JIqOS SJu"l'!l"wdw! -pOJU1T SOl ap u9pml!UlSljJ Ul "U9pmUUllul ap O!lIS ]a \la snn
$O ,<I)<I UJlqw el uaua!l saplo'IUOJo:ml'3 sOl "OPI"eJ <lp u9p -yJ <lp Ol<lUiJ;U ;"Ip u9pnt!!wS!P Ilun 11 eA;"I1I ;"Inb 01 'so;"l UjniUllS
-lOSqU ul alqos Q nU!WnA UI ap opaJa 1<1 Jllz!uoiluUIl uaJaJlld SOSBA SO] apsap P.plOU!WSIP u9l'luillW U[ md ;JJilues P.[ BPHl.j
f.. 1)JOU 11[ <lp 111 [OJ!Al1[J111dns 'l11'l1J 'l1l<lJSA 111 ap 0 luaUlnt: Bas9 BIOP?W B] aps~p OSBd JOBW os B ;qap :l~ ~nly<) llnau ap
u:) "l'! lOdJOJ BSBlil ;P u9pnqps!paJ 11 UaJ<l10A1'J U?lqurl'J" OwaUInll lIT "r r ~ ua Ul~d!s~r as I! 9 s"P.l"P. S OW !'>.':~W uo ~ W}!qwt:"J
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ap U9SaJdos lOd ZdA [111 'IDlld?d "C1aJ[~ dP u9Ppede B[ UOJ -npJ) SOlpOJUn Jp sel onTq UJ 'euJwnll u9pllll\'JT' el UJ S01!J
Opl1nJ ulA UBt. <lS S<lP10J]lJOJOJoT'3 ap S<lpUBJ2 SlSo p sq -91OJU Jp U9PllIJUJJUOJ 1l[ JAJJq U9PJB Jp JP)0;))1010;)0;)[1[8 un
"aluuzIu <lp s lsoP uros "l'!UO ap Hynd~JQ "HJPIOJ!llOJOJn;j bOl JOd SUp!q!t.U!
r"
-!alnll1UOlUJoq f.. s;;'P!0J[1 el Jp Jl,InlnmjlsJ IlUOUIlOq 'OWa!UI uos anb ' Sa[ll![alOpU<I saPl.IJ<lclns SU] <lJqos SU IlJ;;OUl UOJ SUI!J
-pan <lp BUOWlOl{ 'H.L:>V ap "l'! pesyod lt. u9palJas e[ UJlupd -oJoal <lp u9!saqpu <lp sCIOJJ10lU llOJ S<lUUPJUJ<llll! Jp ll(a[dUIID
-ns eJ~u9lJ BWJO) U<I SOpBJ1S~U!WPB saplOJ1llOJOJnlS sOl a!1as eun JOd sope!pam UOS sowaMl sosg "SOPBP;!JB SOP!!;!] SO[ ~
"(["l'!Jqa1JJ Iowmopoas) [l':Juel"J Jp U9P"IlJl19U! J SOlPo:lnJl Jp U9PBSBMJlX;) 111 JOd "Il2!);)l'U"Il' !lS
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S!SOP SBl "u9~saJdap s?odsap J BpO)Oa alUaUlp!!J!U! :SOUBwoq <11' s<lJOpe!p<lUl SOllO alqos OUlOJ se se]10lClllUllll! SB UpO!Ul!nh
"
salas sor UJ SJEnpopum soqweJ aJnpold opnu:llu e S;"lp~OJn ;. St'UP OlP Sll"{ Jp U9TS~JdM ~p ~o"{pnb'!' '!' ~O~!l?JP~d ~ (')l!~)'
-lOJOJnf.! ap pl1ppUIlJ 111 ap otuaWUIl T3: "U91Saldap UOJ Illn:m!1I -na SOl <lp u9pullj,( u9lJl1q!J1Slp 'U9PBJ1UJ;)UO:l Bl JIqOS SOl:l:l}='
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CA PfTULO 39 AdrenocorticoeMnol.b}' 5U5 antago n i~ t ns 687
ACllvldad '
Meprednisona' 5 O 4 Oral,lny("Ctable
como la flud rocortisona. Los glucocorticoides sintticos que son ta para permitir el crecimiento r la maduracin sea normales
de accin prolongada y carentes de actividad de retenci n de y evitar el exceso de andrgenos. El tratam iento con prednisona
sales no deben administrarse a estos pacientes. en d as alternos tambin se ha usado para lograr una mayor su-
presin de ACTH sin inhibir el crecimiento. Debe administrarse
b. Aguda. Cuando se sospecha insuficiencia suprarrenocortical
fludrocortisona, 0.05 a 0.2 mg/da por via oral, con adicin de sal
aguda se debe institui r de inmediato el tratamiento, que consta
para mantener la presin arterial normal, la actividad de renina
de grandes cantidades de hidrocortiso na parenteral, adems de
la correccin de ano malas de lquidos y electr litos y correccin
de los faclOres precipitantes.
.
plasmtica y las concentraciones de electrlitos.
b. Sndrome de Cushing. El sndrome de Cushing suele ser
Se administra succi nato o fosfato sdico de hidrocortisonu a consecuencia de hiperplasia suprarrenal bilateral secundaria
dosis de 100 mg por v/a intravenosa cada 8 h has ta que el pacien- a un adenoma hipofisario secretor de AcrH (enfermedad de
te est estable. Despus se disminuye gradualmente la dosis y se Cushing), pero en ocasiones se debe a tumores O hiperplasia
alcanza la de mantenim iento en cinco d as. nod ular de la glndula suprarrenal o a la produccin de ACTH
La administracin de una hormona para retener sal se reini- po r otros tumores. Las manifestaciones estn relacionadas
cia cuando la dosis total de hidrocortisona se ha d isminuido a co n la presencia cr nica de un exceso de glucocorticoides.
50 mg/da. Cuando la hipersecrecin de glucocorticoides es notoria y pro-
longada, el aspecto del sujeto es de una cara redo nda y pletrica
2. Hipofuncin e hiperfuncin suprarrenocortlcal
8. Hipe rplltsia suprarrenal co ngenita. Es un gru po de tras-
con obesidad central. A menudo se encuentran manifestaciones
J., de prdida de protenas e incluyen consuncin muscular; adel-
tornos que ~e caracteriz.a por defectos especlficos en la sntesis
del corlbo!. En embarazos con alto riesgo de hiperplasia supra-
gaz.1m iento, est ras purpricas y fcil formacin de hematomas
en la piel, mala cicatrizacin de heridas y osteoporosis. Otros
fenal congnita se puede proteger al feto de las anomalas here-
tr3stnT11os graves incluyen los mentales, hipertensin y diabe-
dadas mediante la admi nistracin de dexametasona a la madre.
" El erecto ms frecuente es una dism inucin de la actividud de la
tes. Este trastorno se trata por ablacin quirrgica del tumor
productor de ACTH o cortisol, radiacin del tumor hipofisa-
P450c2 1 (hidroxilasa 2\ P) o su carencia. ~
rio o reseccin de una o ambas glndulas suprarrenales. Estos
Como puede observarse en la figu ra 39 -1 esto ocasiona dis-
pacientes deben recibir dosis de cortisol durante y despus
minucin de la sntesis de cortisol y, por ta ll to, produce un
de un procedimiento quirrgico. Se pueden administrar dosis de
increml!nto compensatorio de la secrecin de ACTH. La gl n-
hasta 300 mg de hidrocortisona soluble en solucin intraveno-
dula ~e toma hiperplsica y produce cantidades anormalmente
sa continua el d a de la operacin. La dosis debe d ismin uirse
grandes de precursorl!s. como lIl 17-hidroxiprogesterona, que
lentamente hasta l a.~ cifra s normales de sustitucin, ya que la
se puede dirigir a 13 va de andrgenos y causar virilizacin.
disminucin rapida puede producir sntomas de abstinencia,
El metabolismo de ese compuesto en el hgado produce preg-
que incluyen fieb re y dolor articular. Si se ha hecho sup rarre-
nantrol, que se excreta en la orina en grandes can tidades
nalectoma, el mantenimiento a largo plazo es similar al antes
to n este trastorno y se puede US:lr patil hacer el diagnstico y
sealado para la insuficiencia suprarrenal.
vigilar ltl "ficacia de la. sustitucin de glu cocort icoides. No
obstante, el mlodo ms confiable para detectarlo es la mayor c. Aldosteroni S1l1O. El aldosteronismo primariu suele ser con -
respuesta de la 17-hidroxiprogesterona pla.<im tica a la es ti- secuencia de la produccin excesiva de aldosterona por un ade-
mul3dn por ACTH. no ma suprarrenal. Sin embargo, tambin puede ser secundario
SI el defecto ocurre en la ll -hidroxilacin se producen gran- a b secrecin anormal por glndulas h i p e rpl~icas o un tumor
des cantidades de desoxicort ico,~t~ rOlla. y puesto que este este- maligno. Los datos clnicos de hipertensin, debilidad y tetania
roiele ti"I1~' actividad mineralocorticoide, aparece hipertensin se relacionan con la prdida renal continua de potasio, que lleva
con o sin alcalusis hipopotasimica, Cuando la \7-hidrox.i1acin la hipopotasiemia, alcalosis y elevacin de la concentracin de
es detectuosa en las suprarrenales }' gnadas tambien hay hi- sodio srico. Este sndrome tambin puede presentarse en tras
pogollldismo. Sin embargo, se forman ca ntidnde~ mayores de tornos de la biosntesis de esteroides suprarrenales por secrecin
I l - clesoxiclJrtico~terona y tamhin se presentan los sntomas excesiva de desoxicorticosteronll, corticosterona o 18-hidroxi-
vi n cu l ado.~ con el exceso de mineralocorticoides, como hiper- corticosterona, todos compuestos con actividlld mincralocorti-
tensi n e hi popo ta~iem ia. coide inherente.
CUfllldo es vulorudo por primera vez, el lactante con hiper- A diferenci3 de los pacien tes con aldosteronismo secunda-
plasia suprarrenal con g~l1i t a puede estar en una crisis suprarre- rio (\lanse los prrafos siguientes), stos tienen cifras bajas
nal aguda y llehera traln rse como se describi antes, con el uso (supresin) de la actividad de Tenina plasmtica y angiotensi-
de snluonl'S d ectroUticas apropiadas y la administracin intra- na 11. Cuando se tratan con fl udrocortisona (0.2 mgcada 12 h
vt'nosa de hidrocorti rona a do~is de {'strh. por tres das) o tlcetato de desoxicorticosterona (20 mg/da por
Un~ vez q ue M~ eslabiliza el pacIente se inIcia hi drocortisona vla intramuscular durante t res d as, pero no est disponible en
oral a r;I7.I'1I1 dt' 12 a 18 mg/ m~/d ! a en dos dosis no equivalentes Estados Unidos), los pacientes no retienen sodio y la secrecin
(66% l'n In maana y 33%ya avanz..lda la noche). Lu dosis se aJus- de aldosteroll3 no d ismin uye de manera significativa. Cuando
el trastorno es leve puede escapar a la deteccin si se usa la con -
centracin sr ica de potasio para la deteccin. Sin embargo,
se puede detectar una mayor razn de aldosterona plasmtica:
I.n.~ nombres de hu en2.im~ I'MOlla sintesis de csterolde SU1"rarrenalN inc1u- reni na. Los pacien tes en general mejo ran cuando se tratan con
yClllUl; ~i;uetllCS: espironolactona, un antagonista del receptor de aldosterona y
P450'11 (hldroxila_'I<'I 11)
P450c 17 (hitiro:dlMa 17)
la respuesta a este frmaco es de utilidad diagnstica y tera-
N5~21 (hlo1roxiln'" 21). putica.
CAPTULO 39 Adrenocorticoesteroides y sus ~nt3gonlst>'\s 689
3. Uso de los glucocorticoides para fines diagnsricos . A se prev el parto antes de las 34 semanas de la gestacin, suele
veces se requiere suprimir la produccin de ACTH para iden - utili zarse betametasllna intramuscular anles de las 34 sema-
tificar la fuente de una hormona en particular o establecer si nas, 12 mg segu idos por una dosis adicional de 12 mg entre
su produccin tiene influencia de la secrecin de ACTH . En 18 y 2 4 h despus. Se elige la betametasona porqul" la unin a
esas circunstancias es ventajoso usar un frmaco muy poten - protenas maternas y el metabolismo placentario de este co rli -
te, como la dexametasona, porque la utilizacin de pequeias coesteroide son menores que los del cortisol, lo que permite un
cantidades disminuye la posibilidad de confusin en la inter- mayor transporte a travs de la placenta hacia el feto.
pretacin de los anlisis hormonales en sangre u orina. Por
ejemplo, si se logra la supresin completa con el uso de ;0 mg C. Corticoesteroides y trastornos no suprarrenales
de cortisol, los 17-hidroxicorticoesteroides urinarios sern de
Los anlogos sintticos del cortisol son tiles en el tratamiento
15 a 18 mg!24 h, ya que el 33% de la dosis administrada se re- de un grupo diverso de enfe rmedades relacionadas <.:0 11 UIl] -
cuperar en la orina como 17-hidroxicorticoesteroide. Si se usa quier trastorno conocidu de la fu ncin suprarrenal (uwdro
una dosis equivalente de 1.5 mg de dexametasona, la excrecin 39 -2). La utilidud de los corticoesteroides en esos t rast.omos de-
urinaria ser de slo 0.5 mg!24 h y las concentraciones plasm- pende de su capacidad de supresin de la respuesta intlamatoria
tkas sern baja~, e inmunitaria y de alteracin de la func in de l()~ leucocitos,
Se usa la prueba de supresin con dexametasona para el como se describi antes y como se menciona en el captulo 55 .
diagnstico del sndrome de Cushing y tambin se ha utilizado Estos frmacos son tiles en trastornos en los que la respuesta
en el diagnstico diferencial de estados psiquitricos de depre- de! hospedador es causa de tas principales manifestaciones de
sin. Como prueba de deteccin, se administra 1 mg de dexa- la enfe rmedad. En casos donde es importante la respuesta in -
metasona por va oral a las 11 PM Y se obtiene una muestra flamatoria o inmunitaria para controlar el proceso patolgico,
plasmtica en la maiana siguiente. En individuos normales, la e! tratamiento con corticoesteroidcs puede ser peligroso pero
concentracin matutina de cortisol suele ser menor de 3 Ilg/100 justifi cado para prevenir el dailo irreparable de una respuesta
mI, en tanto en el sndrome de Cushing la cifra correspondiente inflamatoria. si se usa junto con tratamiento especifico del pro-
suele ser mayor de 5 Ilgl100 mI. Los resultados no son confiables ceso patolgico.
en e! paciente con depresin, ansedad, enfermedad concomi- Puesto que los corticoesteroides no suelen ser curativos, e!
tante y otros trastornos de estrs o en el que recibe un medi- proceso patolgico avanzar mientras se suprimen las mil Tl i-
camento que aumenta el catabolismo de la dexametasona en el festaciones clnicas. Por tanto, el tratamil"nto crnico eon estos
hgado. Para distinguir entre hipercortisolismo por ansiedad, frmacos debera hacerse con mucho cuidado y slo cuando la
depresin y alcoholismo (seudosndrome de Cushing) se hace gravedad del proceso patolgico es indicacin para su uso y se
una prueba combinada co n dexametasona (O.j mg por va oral han agotado las medidas menus peligrosas.
cada 6 h durante dos das), seguida por una prueba estndar En general, deberla intentarse controlar la enfermedad utili-
de hormona liberadora de corticotropina (CRH) (se administra zando glucocorticoides de potencia media a intermedia. como
1 mg/kg como solucin intravenosa rpida 2 h despus de la l- prednisona y prednisolona (cuadro 39-1 l, as como posibles
tima dosis de dexametasona). medidas auxitiares para mantener las dosis bajas. Cuando es
En pacientes en quienes se ha establecido e! diagnostico de factib le, debera usarse el tratam iento en das alternos (yanse
sndrome de Cushing por clnica y se confirma por el aumento los siguientes prrafos). El tratamiento no deberla dism in uir ()
del cortisol libre en la orina, la supresin con grandes dosis interrump irse de mane ra abrupta. Cuando se prev6 un trata-
de dexametasona ayudar a distinguir entre aquellos con en- miento prolongado es til ordenar radiograHas de trax y una
fermedad de Cushing y los que padecen tumores de la corteza
suprarrenal productores de esteroides o el sndrome de ACTH
ectpica. La dexametasona se administra a dosis de 0.5 mg por
prueba de tuberculina, ya que ellmlamielllo con gtucocorti -
coides puede reactiyar una tuberculosis latente. Debe tomarse
en consideracin la presencia de diabetes, lcera pptica , os -
..'
va oral cada 6 h durante dos das, seguida por 2 rng por va teoporosis y trastornos psicolgicos, y valorar la funcin car-
,O'
oral cada 6 h durante dos dfas, y entonces se analiza la orina diovascular.
en cuanto al cortisol y sus metabolitos (prueba de Liddle); o se El tratamiento del rl"chazo del tnlSplllnre es unll aplica-
administra dexametasona como dosis nica de 8 mg a las 11 PM cin muy importante de los glucocorticoides _ La eficacia de
Y se mide el cortisol plasmtico a las 8 AM del da siguiente. estos agentes se basa en su capacidad para disminuir la expre
En pacientes con enfermedad de Cushing el cfecto supresor de sin de antgenos por el tejido infectado. rdrasar la n:v;scu-
la dexametasona suele causar una disminucin de 50% en las larizacin e interferir con ta sensibilizacin a los linfocitos T I
concentraciones de la hormona. En pacientes en quienes no citotxkos y la generacin de clulas formadoras de antkuer-
ocurre supresin, las concentraciones de ACTH se encontra- pos primarios.
rn bajas en presencia de un tumor suprarrenal productor de
cortisol y elevada en aquellos con un tumor ectpico produc-
tor de ACTH.
Toxicidad
Los beneJkios obrenidos con et uso de tos glucocortiUlides va-
B. Corticoesteroides y estimulacin
ran considerablemente. La utilizacin de l"stos frmllcos debe
de la maduracin pulmonar en el feto sopesarse cuidadosamente en cada paciente contra sus amplios
La maduracin pulmonar en el feto es regulada por su secre- efectos en cualq uier parlt: cid organismo. Los principales <:ectos
cin de cortisol. El tratamiento de la madre con grandes dosis in deseables de los glucocorticoides son resultado de su accin
de glucocorticoides disminuye la incidencia del sndrome de hormonal, que lleva al cuadro clnico de! sndrome de Cushing
insuficiencia respiratoria de! recin nacido prematuro. Cuando yatrgeno (vase ms adelante).
690 SECCION VII f rmacos (on accin en el sistema endocrino
hipoclorm ica, }' en un momento dado, a un incremento de la cia cardiaca; ciertas enfermedades infecciosas, corno la varicela
presin arterial. En pacientes con hipoproleinemia, nefropata y la tuberculosis, psico~ is, diabetes. osttoporosis O glaucoma.
O hepatopata tambin se puede pre ~n ta r edeml. En pacientes
con cardio pata incluso en los grados pequeos de retenci n de
sodio pueden causar insuficiencia cardiaca, efectos que se pue- Seleccin de un frmaco y programacin
den disminuir al mnimo con el uso de esteroides sintticos que de dosis
no retienen sal, restriccin de sodio y cantidades precisas de
complementos de potasio. Los preparados de glucocorticoid es difieren con respecto a su
efecto antiinflamatorio y mineralocorticoide rdativo, durucin
c. Supresin suprarrenal de accin. COS tO y formas de dosificuci n dispo nibles (cundro
39- 1). por lo que deberan tomarse en cuenta esos factores al
Cuando se administran corticoesteroides durante ms de dos seleccionar el frmaco a utiliza r.
semanas puede presentarse supresin suprarrenal. Si el trata-
miento se extiende durante semanas a meses, el paciente de-
bera recibir complementos apropiados en momentos de estrs A. ACTH vs esteroides suprarrenocorticales
menor (aumento de la dosis al doble d ura nte 24 a 48 h) o de En pacientes con glndulas slIpra rre!Hll es no rmale5 se usaba
estrs grave (aumento de la dosis de hasta ID veces durante antes ACTH pa ra induci r la produccin endgena de co rtisol
48 a 72 h) como los traumatismos accidentales o la ci ruga ma- a fi n de obtener efectos similares. Sin embargo. excepto cuan-
yor. Si se va a red ucir la dosis de corticoesteroides, debera ha- do es deseable un iwmento de los andrgenos, el uso de ACTH
cerse en fo rma gradual lenta. Si se va a interrumpir el tratamien- como agente I ~ mpul ico se ha abandonado. Los ejemplos donde
to, el proceso de disminucin de la dosis debera ser muy lento se supuso q ue \l ACTH era ms eficaz que los glucocortlcoides
cuando se llega casi ,1 cifras de reposicin. Pueden requerirse de tal vez se debieron a la administracin de cantidades menores de
dos a 12 meses pa ra qu e el eje hipotlamo-hipfIsis-suprarre- corticoesteroides que la producida por la dosis de ACTH.
nal fun cione aceplablemente y las concent raciones de cortisol
tal vez no retornen a lo normal durante o tros seis a nueve meses. B. Dosis
La supresi n inducida por glucocorticoides no es un problema
hipofisa rio y el tratam iento con ACTH no aminora el tiempo Para delerminar el esquema de dosificacin a usar, el rnMico
requerido para el retorno a la funci n normal. debe considerar la gravedad de la en fermedad, la cantidad de
Si se disminuye la dosis con rapidez en pacientes que reciben frmaco que posiblemente se req uiera paw obtener el efecto de-
glucocorticoides para un cierto trastorno, los sfntomas pueden seado y la duracin del tratamiento. En algu nas enferm edades, la
reaparecer o aumentar en su intensidad. Sin embargo, aqu ellus cantidad requerida para el mantenimiento del efecto teraputico
sin un trastorno subyacente (p. ej., aquellos con tratamiento qui- deseado es menor que la necesaria para obtener el efecto inicilll y
rrgico de la enfermedad de Cushing) tambin presentan snto- debera determinarse la menor dosis posible para el efecto lICe
mas con la disminucin rpida en las cifras de corticoesteroides. sario o la disminuci n gradual hasta que se observe un pequeiio
Estos sntomas incluyen ano rexia, nusea O vmito, disminucin incremento til los signos o sntomas.
de peso, letargo, cefalea, fiebre, dolor articular o muscular e hipo- Cuando es necesario mantener una cifra de corticoesteroides
tensin postura!. Aunque muchos de estos sntomas tal vez refle- plasmticus elevada en forma continua para suprimir In ACTH,
jen una deficiencia real de glucocorticoides, se pueden presentar se requiere un preparado parcnternl de absorcin lenta o pe-
tambin ante cifras normales o incluso elevadas de cortisol plas- queas dosis orales a intervalos frecuentes. Ocurre la sillHlcin
mtico, 10 que sugiere su dependencia de los glucocorticoides. opuesta co n respecto al uso de curticuesteroides para el trata-
Illiento de tmsto rnos inflamatorios o alrgicos. La misma cnn-
tidad total admi nistrada en unas cuantas dosis puede ser ms
eficaz que la administrada en muchus dosis ms pequeas 11 por
Contraindicaciones y precauciones
una fo rma parenteral de absorcin lenta.
A. Precauciones especiales Los trasto rnos autoinmuniLarios gravts que afectan a los r-
ganos vitales deben tratarse de manera intensiva y el tratamiento
Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben glu-
subptimo es tan peligroso como el fratnmlenro excesivu. Pura
cocorticoides en cuanto a la aparicin de hiperglucemia, gluco-
disminuir al m nimo el depsito de complejos inmunitarios y
suria, retencin de sodio por edema o hipertensin, hiperpota-
la infil tracin con leucocitos y macrfagos se reqUiere un inicio
sicmia, lcera pptica, osteoporosis e infecc io nes ocuilas.
con 1 mglkgld ra de predniso na. dos is qUt se mantiene hasta que
La dosis debera mantenerse tan baja como sea posibl e y
hay respuesta de las manifestaci ones grave~, posterior a 10 ..:ual
utilizar su administracin intermitente (p. ej., en dlas alternos)
se puede disminuir en form a gradual.
cuando se pueden obtener resultados teraputicos satisfacto'rios
Cuando se requieren grandes dosis durante periodos prolon
con ese esquema. Incluso los pacientes mantenidos co n dosis
gados, puede intentarse la administracin de compuesto en das
relativamente bajas de co rticoesteroides pueden requerir trata-
alternos despus de que se logm el control. Cuando se utilizan
miento complementario en momentos de estrs, como cuando
de esta manera, a veces se puede udmin/;trar muy grandes can-
se hacen procedimientos quirrgicos o se presentan enfermeda-
tidades (p. ej., 100 mg de prednisonn) co n menos cfecl tl~ adver-
des o accidentes intercurrentes.
sos notorios, porque hay un periodo de recuperacin entre cuda
dosis. SI! puede hacer la transicin a un esquema d~ dn s AltcrT1o~
B. Contraindicaciones despus de que el proceso patolgico est bajo controL Deherla
Deben usarse con gran precaucin los g1ucocorticoidesen pacien- hacerSI! de manera gradual y con medidas de sosten ad!clonak't;
tes con lcera pptica; cardiopata o hipertensin con i n sufici~ n - entre las dosis,
692 SECCIN VU F"rmacM con acdn en el sistema endocrino
Cuando se selecciona un fnna,;o para uso a dosis grandes, es Sin la ACTH la secrecin de aldosleron a dec rece hasta casi
aconsejable un c~tl:!roiul:! sinttico de ac,in media o intermedia la mitad de la tasa normal , lo que indica que otros fa ctores, p.
con poco cfl"Cto mineralocorticoide. DI:! ser posible debera ad- ej., angiotensina, pu eden mantener y tal vez regul ar su secre-
min istrarse como do~is 'mica mut uLillu. cin (;:ap. 17). Tambin pueden mostrarse variaciones indepen -
d ientes entre la secrecin de cortisol y aldosterona mediante
C. Formas de dosificacin especiales lesiones del sistema nervioso cen tral, como la descerebracin,
que aminora la secrecin d e cortisol, en tanto aumenta la de
El trato miento local, mmo aquel con preparados t picos para
aldosterona.
enfermedades cutneas, las formas nftaJ micas para el ojo, las in-
yecciones intraarticulares para las enfermedades de las articu-
laciones, los esteroides in halados para el asma y las enemas de Efectos fisiolgicos y farmacolgicos
hid rocortisona para la colitis ulcerativa, proveen u n m edio La aldosterona y otros esteroides con p ropiedades mineralocor-
de administracin de grandes cantidades de esteroides al tej ido ticoides favorecen la resorcin de sodio en la porcin dis tal del
en fermo con menos efectos secundarios sistmicos. tbulo contorneado dis tal y de los tbulos colectores corticales,
El dipropionato de bedomelasona y otros glucocorlicoides, laxamente acopl ado s a la excrecin de potasio e hidrogen iones.
sobre todo budesonida. Oun isolida y fu roato de mometaso na, La resorcin del sodio en el sudor y las glnd ulas salivales, la
ad ministrados como aerosoles, han ten ido utilidad extrema en mucosa gastrointest inal ya travs de las membranas celulares,
el tratamiento del asma (cap. 20). en general tam bin aumenta. Las cifras excesivas de aldos-
El d ipropionato de heclomdasona, el acetnido de triamci- tero na producidas PO! tumores o sobredosificacin de m ine-
., no lo na, 18 budeso nlda, la flllJl isolidn yel ruroa to de momelason a
se encuentr:1I1 disponibles pnr nebullmcin nasal para el trata-
ralocort icoides sintticos llevan a la hipopotasiemia, alcalosis
metablica y un aumento del volumen plasmtico, as como a
" miento tpico de la rinitis alrgicll. Son eficaces n dosis (1 () 2 nI.'- la hipertensin.
, bulizacion~s cada 6, 8 o 12 h) q\le en 11'1 m~yoria de lo.~ pacientes Los mineralocorticoides actan por unin a Sil receptor en el
pruullI':lll1 concentraciones plasmticas que son muy bajas para citoplasma de clulas efectoras, en especial a las clulas princi-
influir en la fundn suprarrenal o tener cualq uier otro efecto pll les de los tbl110s contorneado distal y colectores del rin. El
sistm ico. complejo frmaco-receptor activa una serie de sucesos similares
Los corticoestcroidcs incorporados en unge ntos, cremas, a los antes descritos para los glucocorticoides e ilustrados en la
lod ones y aerosoles se usu n am pliamente en de rmatologa. Es- figum 39-4. Es de inters que este receptor tenga la misma afini-
to~ preparados se revisan con mayor de talle en el captulo 61. dad por el cortisol, que est presente a concenlracio nes mucho
ms elevadas en clliquido extracelular. La especificidad por los
mint!ralocorticoides en el rin parece conferida, al menos en
parte, por la presencia de la enzima deshidrogenasa de 11!3-hi-
MINERALOCORTICOIDES (ALDOSTERONA, droxicsteroides de tipo 2 que convierte el cortisol en cortisona,
DESOXICORTlCOSTERONA, esta ltima que tiene poca afinidad por el receptor y es inactiva
FLUDROCORTISONA) como mineralocorticoide o glucocorticoide. El principal efecto
de la activacin del receptor de aldosterona es una mayor expre-
E1m ineraloco rticoide mas importante en los seres humanos es sin de la ATPasa de Na +, K+ y el conducto de sodio epitelial
la aldosterona. Sin embargo, tambien se sintelizan y secretan (EN.C).
pequeas cantidades de DOC (desoxicorticostero na)_ Aunque
la cantidad es normalmente insignir.cante, lu DOC tuvo alguna Metabolismo
imporwnd a terapulica en el pasado. Su accin, sus erectos y
metabolismo son muy si rll i la re~ de~ d e el punto de vista cualita- La aldosterona se secreta a razn de 100 a 200 Ilgld a en indi -
tivo a los anles descritos para la aldosterona. viduos sanos con una ingestin moderada de s..'\1 en la dieta. La
concentracin plasmtica en hombres (en reposo y decbito
l~l t1udrocortisona, un corticoweroide sinttico, es la hor-
mona prescrita con mayor fr ecuencia con efecto de retencin dorsal) es de casi 0.007 Ilgl100 mI. La vida media de la aldos-
de sales. terona inyectada en cantidades mnimas es de 15 a 20 min y no
parece unirse firmemente a las protenas sricas.
El metabolismo de la aldosterona es similar al del cortisol,
con aparicin de casi SOJ.Lg/24 h en la orina como tetrahidroal-
Aldosterona dosterona conjugada. Se excretan casi 5 a 15 Il gl24 h en fo rma
La aldosterona se sintetiza principalmen te en la zona glomerular libre o como glucurnido 3-oxo.
de la corteza suprarrenal y en la figu nl 39- } se ilust mn Sil estruc-
Il1ru )' sin tesis.
La velocidad de secrecin de a ld05 t~ ro na est sujeta a varias
Desoxicorticosterona (DOC)
influencias. La ACTH produce un a estimulacin moderada de
esa secrecin, pero su efecto no se sostiene dura n te mls de unos La DOC, que tambin sirve como precursora de aldosterona (fig.
cuantos dlas en individ uos no rma le~. Aunqul:! la aldoslero na no 39- 1), normalmente se secreta en cantidades de casi 200 Ilg/dia.
tiene menos de 33% de la eficacia del cortisal para suprim ir la Su vida media, cuando se inyecta a la circulacin humana, es de
AC I'H , la... cantidadt!S dt: a1doslerona produ;:idas por la corteza casi 70 min. Los clculos preliminares de su concentracin son
sup rarre nol y su concemrocin plmlmtiaa son insuficientes para de casi 0.03 J.lgllOO mi en plasma. El control de la secrecin de
par ticipar en algn control significl'ltivo de retroalimentacin de DOC difiere de la propia de aldosterona porque depende princi-
la secrecin de ACT H. palmentede ACfH. Si bien la respuesta a ACTH aumenta por la
CA P!TULO 39 Adr~nocorti<:oesteroidc.' y sus antagonlsrn~ 61J3
restriccin diettica de sodio, una dieta baja en sales no aumenta no estimulan o sosliemm cambios puberalcs mayores depen-
la secrecin de DOC, que puede incrementarse de manera nuto- dientes de andrgenos en los seres hllmnno~ . t-.;;tudius recitmtt"s
ria en condiciones anormales, como un carcinoma suprarreno- sugieren que la DHEA y su sulfato pueden tener otras accio-
cortical y la hiperplasia suprarrenal congnita, con disminucin nes fisiolgicas importantes. Si eso es correcto, talt"~ re~ulLados
de la actividad de P45(kll o P4S0cl7. probablemente se deben a la conversin pl'rifrica dt DHEA en
andrgenos ms potentes o e.strgeno.~ y la interaccin con re-
cepto res de andrgenos y estrgellos, rcspl;'divamente. Pueden
Fludrocortisona ejercerse efectos adicionales a travs de la interaccin cun los re-
Este compuesto es un esteroide potente con actividad glucocor- ceptores GAI3AA y de glutamato en el ct'rebro o con un receptor
ticoide y mineralocorticoide, pero la funcin mineralocorticoi- nuclear en varios sitios centrales y perifricos. Se hu estudiado el
de es la de uso ms amplio. Las dos is orales de 0.1 mg dos a siete uso teTuputico de DHEA en seres humanos: no obstante, se hu
veces por semana tienen potente actividad de retencin de sal y iniciudo el uso indiscriminado de la sustancia por ndeptos a la
se usan en el tratam iento de la insufi ciencia suprarrenocortical cultura deportiva y al consumo de co mplemel1t o~ alimenticios
vinculada con la deficiencia de mineralocorticoides. Esas dosis y vitaminas.
son muy pequeas para tener efectos importantes antiinflama- Recien temente se comunicaron los resultudo$ de un estudio
torios y contra el crecimiento. con grupo testigo con placebo y DHEA en pacientes cun lupus
eritematoso sistem ico, asi corno 1m de un estudio de sustilucin
con DHEA en mujeres con insufi ciencia suprarrenal. En ambos
ANDRGENOS SUPRARRENALES se observ un pequeflO efecto benefjcio~o, con mejora signIfi-
cativa de la enfermedad en los primeros y una sensacin clara de
La corteza suprarrenal secreta grandes cantidades de DHEA y bienestar agregado en los ltimos_ Las occiones andrognicas y
pequeas de and rostendiona y testosterona. Aunque se cree que est rog nica~ de la DHEA pudiesen explicar los efectos {Iel com -
esos andrgenos contribuyen al proceso de maduracin normal, puesto en ambas cirCUll ~ !a ncias.
e\/~'h oeHD
1_'" LieH, f _ "
N Trilostano
-.'
II
~
(fONH' o entrecruzamiento de efectos secundarios entre esos compues-
tos. El trilostano no est disponible en Estados Unidos.
N
I
H Abiraterona
.'"'
.'.,
Am inoglutetlmlda N
La abiraterona es e! ms nuevo de los inhibidores de la snte-
.:1 O N
sis de csteroides que se usa en estudios cln icos. Bloquea a la
hidroxilasa 17 - el (P450c17) y a la Basa 17,20 (fig. 39- 1) Y dis-
CH'O
minuye de manera predecible la sntesis de cortisol yesteroides
J
e, CHC"-N
"----! _ oc~-t-l f - '" "
gonadalcs en la glndula suprarrenal yestos ltimos en las gna-
das. Ocurre un aumento compensatorio en la sntesis de ACTH
y aldsterona, pero puede prevenirse por administracin con-
,1 " comitante de dexametasona. La ab iraterona es un profrmaco
." Cel oconlllol
esteroidc con actividad oral y se ha estudiado en el tratamiento
FIGURA ]9-5 Alg unos antagonistas suprarrenocorticales. Por su del cncer prosttico resistente al tratamiento.
toxicidad, algunos de estos compuestos ya no estn dispon ibles en
Estados Un idos.
Mifepristona (RU-486)
cifras normales en algunos pacientes con sndrome de Cushing La bsqueda de un antagonista del receptor de glucocorticoides
endgeno . Por tanto, quiz sea til en el tratamiento de las finalmente t\lVO xito a principios de 1980 con e! perfecciona-
manifest<lcioLles gr<lY(,s del exceso de cortisol, en tanto se de- m iento de! 19-noreslt!ruide con sustitucin aminofenilo ll~ lla-
termina la CallS<l, o en combinacin con el tratamiento quirl.r- mado RU-486 y despus denominado m ifepristona. A diferencia
gico o por radiacin. La metirapona es el nico medicamento de los inhibidores enzimticS antes revisados, la mifepristona
UI: inhibicin suprarrl:nal que se puede administrar a las emba- es un antagonista farmacolgico del receptor de estero ides. Este
razadas con sindrome de Cush ing. El principal efecto adverso compuesto tiene fuerte actividad contra los progestgenos e ini
observado es de retencin de sal yagua e hirsutismo, este ltimo cialmente se propuso como agente anticonceptivo y abortivo. Las
result.Hlte de la desviacin del precursor de ll -desoxicortisol a dosis altas de mifepristona ejercen una actividad contra los glu -
DOC y la sntesis de andrgenos.
La metirapona se usa por lo general en pruebas de [uncin
cocorticoides por bloqueo de su receptor, ya que la mifepristona
se une a ste con alta afinidad y causa 1) alguna estabilizacin
supnuIenal. Se mid('n las conc('ntracioiles plasmticas de 11 - del complejo receptor de glucocorticoides- Hsp e inhibicin de la
f dcsoricortlsol y la excrecin urinaria d(' 17 -hidroxicorticoes- disociacin de! receptor de glucocorticoides unido a RU-486 de
.' teroides antes y despus d(' la administracin dd compuesto. las protenas chaperonas Hsp, y 2) alteracin de la interaccin
.'
0,
Normalmente hay un aumento al doble o mayor en la excrecin del receptor de glucocorticoides con los correguladores, con fa-
uril1aria de 17-hidroxicorticoides. Suele utilizarse una dosis de yorecimiento de la formacin de un complejo inactivo por trans-
~: 300 J. 500 mg cada 4 h durante 6 h y!J. coleccin de orina se hace cripcin en el ncleo celular. El resultado es una inhibicin de la
~ en d dla previo y el pOMerior al tratamiento. En pacientes con activacin del receptor de glucocortlcoides.
slndrome de C.ushing, una re.~puest a no rmal a la metirapona in- La vida media de la mifepristona es de 20 h, ms prolonga-
di(u que el ex(f;'SO de (,;urlisul nu es pruductu de un carcinoma da que la de muchos agunistas de glucocorticoides naturales y
~ suprarrenal secretor de esa hormona o un adenoma, ya que la sintticos (la dexametaso na tiene una vida media de 4 a 5 h). Se
secrecin por tales tumores produce supresin de ACTH y atro- excreta menos del 1% de la dosis diaria en la orina, lo que su-
la de la Cllrtc"-a suprarrenal normal. giere una actividad menor de los riones para la depuracin del
Tambin se puede estudiar la funcin hipofisaria por admi- compuesto. La vida plasmtica prolongada de la m ifepristona
nistracin de metirapollU, 2 a 3 g por va oral a mediu nuche con es resultado de su un in extensa y fuerte a las protenas plasm-
cuantificacin de las concentraciones de ACTH u l 1-desoxicor- ticas. Menos de 5% del compuesto se encuentra en forma libre
tisul en sangre ubtenida a las 8 AM, o por comparacin de la cuando se analiza el plasma por dilisis de equilibrio. La m ife-
('xcrecin de 17-hidro.x.lcorticocstcriodf;'S en la orina durante los pristolla se puede unir a albmina y a la glucoprotena cida al'
periodos de 24 h precedente y siguiente a la administracin del pero no tiene afinidad por la CBG.
frmaco. En pacientes con lesiones hipofisarias sospechadas o En seres humanos la mifepristuna causa resistencia genera-
confirmadas, este procedimiento es un medio de calcular la capa- lizada de glucocorticoides. Administrada por va oral a varios
cidad de la glndu la de producir ACTH. La meriraruna se retir pacientes con el sndrome de Cushing por una produccin ec-
del mercado en Estados Unidos pero est disponible para uso tpica de ACTH o un carcinoma suprarrenal pudo revertir el
por motivos humanitarios. fenotipo cushingoide, eliminar la intolerancia a carbohidratos,
CAPITULO 39 Ad renocorticoesteroides y sus antagonistas 695
normaliZ<1I la pres in atterial, corregir la supresin de hormo- ingestin adecull da de sod io y potasio, r e ~tJ.blecen las concen-
nas tiroideas y gonadales, y aliviar la secuelas psicolgicas del tracion es de potasio a lo normal o casi a la normllli U:ul. 1.<1 espi-
hipercortisolismo en ellos. En la actualidad este uso de la mi- TOllolactonl t umb i ~1l es til pam preparar a e~os pacientes pilra
fe pristona slo puede recomendarse para pacientes inoperables una intervencin quirrgica. Se US<1n dosis de 3{}() a 400 mg/dil
con secrecin ectpica de ACTH o carcinoma suprarrenal que durante dos semanas para ese propsito y pueden disminuir la
no responden a otras maniobras teraputicas. Su farmacologa y incidencias de arritmias cardiacas.
uso en mujeres como antagonista de la progesterona se revisan
en el captulo 40.
Mitotano
El mitotano (fi g. 39-5) es un frmaco relacionado con la clase de
insecticidas del DDT que tiene una accin citotx.ica no selectiva
sobre la corteza suprarrenal en perros yen menor grado en seres
humanos. El frmaco se adm inistra por va oral en dosis dividi- o
o ',__ 11
das de hasta 12 g diarios. Casi 33% de los pacientes con carcino- ' S - C -C H3
ma suprarrenal muestran una disminucin de la masa tumoral.
Esplroooladon ..
En 80% de los pacientes los efectos txicos son suficientemente
intensos para requerir una disminucin de la dosis que incluyen
diarrea, nusea, vmito, depresin, somnolencia y exantemas. La cspironolactona tam bin es un antagonista de andrge-
El frmaco se retir del mercado estadounidense pero est dis- nos, y como tal, se usa a veces en el trutamiento del hirsl1tl smo
ponible con fin es humanitarios. fem enino. 1...1$ dosis de 50 a 200 mg/Ju causan una dismi nu cin
de la concen tracin, el dimetro y la velocidad del crecimiento
del vello fac ial en pacientes con hi rsutismo idiuplico o secun-
ANTAGONISTAS dario a exceso de andrgenos. El efecto por 10 general puede ob-
DE MINERALOCORTICOIDES Sf'rvarse en dos meses y se hace mximo en casi seis.
La ~sp iron o l act on a como diurt:tico se describe en el capi-
Adems de los agentes que interfieren con la sn tesis de la aldos- tulo 15. El H.rmaco tiene mayur ~s bcneficios en la insuficie n-
terona (vanse lneas previas) hay esteroides que compiten con cia cardiaca que los predichos por sus efectos diurticos solos
la aldosterona po r su receptor y disminuyen su efecto perifri- (cap. 13) . Los efectos advt'rsos comu nicados de la espironolac-
co. La progesterona es ligeramente activa a ese respecto. tona incluyen hiperpotasicmia, arritmias cardiacas, anomalas
La espironolactona es una 7a-acetiltioespironolactona. menstruales, gi necomastia, sedacin, cefalea, trastornos gas -
Su in icio de accin es lento y los efectos duran de dos a tres trointestinales y exantemas.
das despus de que se interrum pe su admin istracin. Se utiliza La eplcrenona , olro antagonista de aldosterona, Liene apro-
para el tratamiento del aldostero nismo primario a dosis de bacin para el tratamiento de la hipertensin (.:aps. 11 y 15). Estc
50 a 100 mg/da. Este f rmaco revierte muchas de las mani- antagonista del receptor de aldosterona e,~ algo ms select ivo
festaciones del aldosteronismo. Ha sido til para establecer el que la cspironolactuna y no tiene efectos comunicados sobre los
diagnstico en algunos pacientes y aliviar los signos y snto- receptores de andrgenos. La dosis estndar en la hipertenSin
mas cuando se retrasa la exresis quirrgica de un adenoma. es de 50 a 100 mglda. El cfe<:to secundario ms frecuen fe es hi-
Cuando se utiliza en el diagnstico para la detecc in de aldos- perpotasiemia, pero ;ude ser leve.
teronismo en pacien tes con hipopotasiemia e hipertensin, las La drospirenona, un progestgeno anticonceptivo oral, lam-
dosis de 400 a 500 mg/da durante cuatro a ocho das con una bin antagoniza los efectos de la aldosterona.
696 SECCIN VII F:\.rmacos con accin en el sistema endocrino
PRESENTACIONES DISPONIBLES' (y
GlUCOCORTlCOIDES PARA USO ORAL Fosfato sdico de prednlsolona
Oral: solucin de 5 m glml
y PARENTERAL Parenteral: 20 mglml para in)'dn IV, u..-I, intraarticular o intralesional
Acet .. to de dexametaHlIlil H.xacefnido de trlamcinolona
Parente ral: suspensin de 8 mglm l pal'a inyeccin 1M, in lralesional ,Pa rcnte ral: 5, 20 mgtm! para inreccin intraanicular, int ralesiona l o
o in traa rtic ular; suspensin de 16 rngfml para inyeccin ntraJe- ~ub\cs iona!
siona] Hidro<onisona [(ortisol]
Acetato d. hidrocortisona Oral: comprimidos de 5, 10,20 mg
Par~nleral: sI.Ispensi6n de2:;, 50 mglml para inyeccin intral esionaJ , en Meli1prednisolona
tej ido, blando> o intraarti cular Oral: comprimidos de 2, 4, S, 16,24,32 mg
Acetato de metllprednisolonil Prednlsolona
Parenteral: 20, 40, 80 mglml para inyeccin 1M, intnlesionaJ o in - Oral: comprimido~ de 5 mg; jarabe, 5, 15 mgfS mi
traarticu lar
Prednisona
Acetato de pr~nisolona Onl: comprimidos de 1,2.5, S, 10,20, SO mg; solucin y jarabe de
Vn renteral: 25, 50 rnglml par~ myeccln en tej idos blandos <) intraar- 1,5 mg/m l
Ilc lIlar
Succinato sOdico de hidrCKorti,ona
Acetnldo de trlamdnolona Parcnternl: 100, 25(1, 500, 1 000 mglfrasco mpula para inyeccin IV, 1M
[>n rcnlcn& 3, 10,40 ",g/m i mm inyeccin 1M, intraarticular o lotr;!.
Sucdnato sdico de metllprednlsolona
IClii""ul Parcntcral: 40. 125 , 500, 1000, 2000 mgffrasco :\mpu!a
O'llm'lllon,
Oml: j~rabe de 0.6 mg/ 5 mi
Clplanato de hidrotortisona MINERALOCORTICOIDES
Or~l' slIspt'nsin 10 mgl5 mi
Acetato de fludrocortls.ona
Cortisona Oral: comprimidos de 0. 1 mg
Or~l: com prlmidos (le 2~ mg
Dexametasona
Ora" oomprlmi(los (1", 0.25, O~ . 0.75, 1, 1.5,2,4, b mg; d xir tle 0.5 mg/ INHIBIDO RES DE LOS ESTEROIDES
5 mi; $olucin de 05 mg/5 mi. 1 mglml
Fo,fflto sdico de betametasona
SUPRARRENALES
I'~rentcral: 4 rng/ml parnlnyccc!<'m IV,IM, Intmleslonal o intraarticlllar CetoconitZol
Fosfato sdico de dexameta sona Oral: comprimido s de 200 mil (uso extraoficial)
!'ftrcntcra\: 4, 10, 20 mg/m l p~r~ Inyc'cc lll IV, 1M Intrulesional o in- Mif.pristona
trurticulu; 24 mg/mI slo para U$O IV Oral: cumprimidos de 200 mg
FOJfato ldlco de hldrocortlsonll Mitotano
Patenten!: 50mglml para In)"xdn IV, 1M oSC O ral: <:omprimidos de SOO mg
IGlucocon loolde! pBr8 usoen m"rosol : \'kose Cl1 pltulo 20. Glucocorticoide!i para uso d"rmalolgico: vase captulo 6 1. Glllcoconicoidcs para lIS() gast rointestinal: \.ag
caflillllo 62.
,
il
CA P (TULO
CASO CL N I CO
Una mujer de 25 a os con mena rqu ia a los 13 y periodos recelan estrgcnos y progestero na como tratamiento de susti-
menstruales normales hasta hace casi un ao se queja de tucin. Se le indi ca iniciar tratamien to con estradio] trans-
bochornos, sequedad cutnea y vaginal, debilidad, trastor- drm ico (100 ~gld a) combinados COII progesleron a 11:'1 ll1r31
nos del sueo y pe riodos menstruales escasos e infrecuen- oral (200 mglda) en los ltimos 12 dfas de cada cid o de 28.
tes. Acude a su gin eclogo quien solicita cuantificacin de Tamb in se le recomienda hacer ejercicio ad ecuado y ilLI -
la concentracin plas mt ica de h ormon as foliculoestimu - mentar su consumo de calcio y vitumina 11. Con e~ e esq ue ma
hn te y luteinizante que resultan moderad amente elevadas. sus sntoma s desaJH r{'cieron y ahora presen ta men struacin
Se le d iagnostica in suficie ncia ovrica prematura y se le n ormal.
6"
'S1)W01S1)lqou;n1'P sOl OWOJ '50UJ891PU1) Jp SelOpnpOld 5e!sqd "SOUpJOpUJ OU SOP!!J SOllO ZJA rel osodpB
-OJU 1) UJ8!lO ep U\l! qW1)l 01111AO B "l11P ap UJibns ~mb SJIOlUnl 0P!(<ll <I U<I OWOJ se 'I01WISa eUOJ\50l B BUOIPUOlSOlpUe ap BJ
o Iuq;:IlJJ 1)ZJ1JOJ 1)IJOd soppnpOJd SOU<l291PU1) sOl Jod JSl1)J9 OUlOO 'SOJjJyAO .{ SareUJlleldns SJP10JJ1SJ Jp U9!UJAUOJ e1 Jp
-1 pOW JpJnd UUlI OU l J!JY'\O 1I9pun) 111 "SJIUuJJJl1Jdns SOJ 0pu IIIlSOlI OUiOJ SOllOl(IlW SBl{JllW UOl SBUOlillOq scsa J p SBhl BJgIH
-!11}AO SOUJ89JPUl1 ap u9PJnpOld Jp OSJJXJ JOd sopeZpJJl1J1D -S!S SJUO!JBJlllJJUOJ UJ1S!XJ 'sollaS911SJ J111J1J:lS :lp ufJp Ol1nllO
SJI0Ulm ,{ SJUlOJpUS sOl sopesgodq SBUlOUmBlold sOl uylSJ p Jnbunv "SOp!Ul1 sopuW3: UJ SO\)"\1 lS Jp !pJlUOld pUpJ uun \1
SJUJsslJd sOpOenAo SOUJOSBl ap sa1UaDJaI) SYUl SBJ1U\l8JO Cu;JSJJd;JS Jnb (c]SllcdOUJw) lunllsu,lUl mSelJOuhHI nI Jp JSJ.)
SUSnBJ Sl1 aIlU3 "l1pBU dS JIJOJ as Jnb BDUBSlP BI omOJ 'osua lJ U;J sopElnJu],\ SO]<]UlBJ 'odw;Jl PP 05J1DSUBJ la uo:> UUIlJOp
-U! oPPJJfa ; UOJ (BSO!AJdU B!XJl0Ue 'eUl!Jnq) u9peluaUln e -U;J eUJS9:JWCS 119PII11J ns us;:o aUalUlelUJOU OIlBAO 13
ap sOUJOSel UOJ UBDJUlA JS U?!qUlBl SOlOlelnAoue sopp sOl "[ - Oi' BJnSl) B 11<1 UaUlllS<lJ <K
"H"au9 Jp u9pJ1Jas el UOJtTOJ Jnb 'OJqJJaJ IdP SiH1SJ Jp 011 sos;:ons so~"3 "u9pmUSUalU e1 ap OSJJOJd 1<1 U<I uumJS<lp as B<ll~
-UJJ ; ua SJeJOdUlJl SJUOpBJJe U1l(JUJJ .{ leuopomJ OJTSU ;JSB) el JUUlnp JUlnpuuS 1191:>un) ns 91l01JTISJp lC In.11[O) Ol~TI) TI[
Sl1SJ UOJ uelnJU!A as 0pnualU V "sopelWnOlne UDS sopoelllAo J1UCmp 9JOlPIOl d Jnb O]IJWOpUJ 13 "()Juuq Odl<'lD ua aSllpJII
-ue sopp o ealloualUe ap sopollad e UllAJII Jnb SJJOUJm sou - UOJ opep o: uaw ow UIl UJ CICU 'pouawloL[ Ll~J ]JJ!lpOlll !l~ eSJJ.\ il~
.-
-J01SEIl SO ap SOlpnW "SjslJ9dll! o opeAO 'OJall) ap 5JUOpUnj 5EI ICJ<lu<lil;p C ~la ] UW<l 01l].lcllIU OU;OlUJ 10l 'O'leJeqWJ el[ Oll 1$
ua uJ,{nguI anb SOJjsydoJU o SOpOBlUBIJUj SOSJ:>OH Jp opnp "OZeleqUJJ un eu<ls;nd ~S !S odUJ~!l s''UJ llUl'J
-old UOS sOlla ap sOJod .{oW "u9p:>npOldJI el Jp SOLUjxyLU soye -np o opp pp 01sa1 p JOd "IlUOlalSaSoJd SOUJ3()JISJ UJJopoJd
s0l UJ osnpUI UJIPP U9punj U Jp SOUlOSlUl sOl SJ1UJm;J) UDS t!JnJlUSJ \1SJ Jp S\1ln-?J sUl "OIlTJBlUU lJl1.) J JIHIlJO) l11nd
ai.1ues el u Uln1psns UC1<lj![oJd ,"CPC"q U]J,ul c~O I IlUeJa eJJ' II~
nl;p sUln?J se ,{ (oJ18y110WJl OdlJm) JIBUl1S Jp \1l1JIl JS 010J "
",
0ln"JJlOj ar pep!AeJ B 'SOl].lJSOlp SOl'UC SOS;lJns SOl dP S;mclsdQ
oldoled edWOl1 el Jp
"SOJ!691 0 l !?dO!S]j
UlTIllaqB Cl <lp e"JJJJ IBu!wopqe pep!AeJ U B~JUq Ot lJOO .'J nl.'Jqn
so!qweJ sOl f.. seJp\,!lIo f. supesijod!LI seuowJolj ap SUJ !l~WSU l d sa uOpBJl
-uaJUOJ S!?I uumanw as apuop ' lunJlSUaw 0p!J 13 L-Ot VHn91::1 JS 'adwoJ JS 0 lmnO) un 0PU"W J "\1SnEJ el .\ U()PC11lAO e l e ~p
-OlJ<lId Jnb HS:I ,{ H1 <lp elq~ls U9pJ1JJS B uunnnSJ sIqUI11.)
8< ,< , L salSa "eUOIJ1SJilold l\1lalJ<lS C UCZ<I!dLUd CSOlllUCJS el "p SBllll
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e{ ns E"lUBJle souafh>llS; Jp U9j?JI ?JS e'l '~?;}l q eso nmifJ !:'T
~ dP scn?J JOd opTSJhaJ 'op!n Jp OUJIJ 011UU un 10d OpBJp
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L "solpnb;d ~yUl ,( SOlOpnw souaUl so"[tlJJlOj SOl Jp U9lSJJlJJ el
lpnpUOJ uJp;nd ,{ IS::I <lp U9p<l,lJ<lS l:l l!4!\{U ! Ll il:>JJ cd SOllilcS
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- u~ 1JSOlnU111S ,( TIUIJ1X.'J I1J"'1 111"'P SUnr?J "'p suduJ snl "Z;Pld1l1
syw UOJ OlS l C[[O.lJBSap u uZOlld.Uld Ol1-UBUIUlOp OP\1U1\111 0ln:)Ho)
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OU!DOpU') CWJ1S!S [J UJ U9pJC UOJ s)ewl~:r ITA NQD:J3.S OOL
CAPtTULO 40 Las hormonas gonadall$ y sw; inhibidure$ 701
\
170'hidroxlpregncnololl/l
I
Progoslelona
\
~hidroeplal"ldroslllfOnEI
I
t7o-hidrOXlplOge51l'Or.a
\ I
o o
AndfO$lendone TlII>lg~l~oru.
1.m:
AIomottau
OH O O
1
H,c
-- OH - - OH
HO
l
2-hldrcuoostron
l
2-Ndro~IM!mdio l
y oncl> ~~Iilo$ y OTmS mglabolilo~
Esteroides
naturales
OH o OH
H,C
"OH
HO HO HO
Estradlo l e.trona Estrlol
Estemides
sintticos
OH 20 21 OH OH
H,C
-- C= CH
C
CH,
-O- CI
H0-of=c-o-0H ~
~ "'o
1
r I H2 H3C-o
c:c-O-O-CH'1-
~CH- T- COOH
C 2HS CHJ
1 1
CH2
1
I H3C- O J.VVJ CH3
eH3 &
O- CH3
Oletllestllbest rol Clorotrlaniseno Metalenestril
Una de lus fuentes naturales de ~ustancias es lrognicas ms CUADRO 40 ~ 1 Estrgenos de uso frecuente
prolficas es el caballo semental que libera m s de esas hormo-
. nas que la yegua o la mujer embarazuda. Los eSlrgenos equi -
n o~, equilenlna y equUina. y sus congneres estn nsaturados
Preparado 0051s de reposIcIn promedio
11 en los anillos B }' A Y SI" excretan o:n grandes cantidades en Etinl!estradiot 0.005 a 0.02 mglda
Iu oriml, de J(lIlde plll~den recuperarse para su uso con fn~.~
l'o Estradlol micronilado 1 a 2 mg/da
lIl~dkilla l es.
En mujeres san us, el estradiol se produce a una velocidad que Ciplona ro de esuadiol 2 a 5 mg cada 3 a 4 semanas
vara dtlrimte el ciclo menstrual, con el resultado de concentra -
ciones plasm tlca~ de 50 pg/ml en In fase fo licular temprana y de Valerato de estradiol 2 a 20 mg cada tercera semana
ij hllstll 35011 ASO pg/ml en el momento de su secrecin mxim a Estropipato 1.2S a 2.5 mg/dla
preovulatoriu (lig_ 40- 1) .
Sustancias estrognlcas wnjugadas. esterifkadas o mixtas;
ClorOlrlaniseno
.
12 a 25 mgldia
milizado en la clnica en diversos compuestos no esteroides con
Metalenestril 3 a 9mg/dia
uctividad eslrognica e incluyen dicnestrol, dietilestilbestrol,
CAPfTUT,O 40 Las hurmonas gonadales y sus inhibidoJ"("$ 703
benzestrol, hexestrol, me'testrol, metalenestril y clorotrianiseno telm.1s sinfeli1.o'ldas por la Ir.ducl;;i n del RNA transcrito desde
(fig. 40-3). un gen de respuesta. Algunos de los efectos de los cSlrgcnos son
indirectos, m ediados por las acciones autoc.rina y pllruaina de
las autaoodes. como factores de crecimiento, lpidos, glucolpi-
Farmacocintica dos y citocinas producidos por las clulas efectoras en respuesta
Cuando se libera a la circulacin el estradiol se une fuertemente a los estrgenos.
a la globulina a 2 {globullna transportadora de hormonas sexua- Los efectos rpidos inducidos por los em genos, como la
les (SHBG)] y con meno r afIn idad a la albmina. Los est rge- captacin de Ca h por clulas de la granulosa y el aumento del
nos unidos a protenas se encuentran poco disponibles para su riego sanguneo no requieren activacin gentica. Estos parecen
difusin a las clulas; la forma libre es la que posee activ idad ser med iados por efectos no genmic05 del complejo habitual
fis iolgica. El estradiol se convierte en el hgado y otros tejidos receplo r de estrgenosestrgenos que influye en varias vas de
en estrona y estriol (fig. 40-2) Ysus derivados 2-hidroxilados, en selil...1cin intracelulares.
metabolitos conjugados (que son poco liposolubles para atrave-
sar con rapidez la membrana celular) y se excretan en la bilis. B. Maduracin femenina
Estrona y eslriol t ienen baj a afin idad con el receptor de es- Se requ ieren estrgenos para la maduracin sexua.l y el creci -
trgenos. Sin embargo, los conjugados se pueden hidrolizar en miento normales de la mujer. Estimulan el desarroUo de vagina,
el intestino hasta compuestos activos reabsorbibles. Los eslr- tero y trompas de Falopio as como las caracteristicas sexuales
genos tambin se excretan en pequeas cantidades en la leche secundarias. Favurecen el desarrollo del estroma)' el crecimien-
materna. to de conductos en la mallla y se encarga n de la parte del creci-
Como se excretan cantidades significativas de est rgcnos y miento acelerada y el cierre de a~ epitlsis de los huesos largos
sus metabolitos activos en la bilis y se reabsorben en el intestino, que ocurren en la pubertad. Cont ribuyen al credmiento del vello
la circulacin enteroheptica resultante asegura que los estrge- axilar y pbico}' alteran la distribucin de la grasa corpural para
nos de admi ni stracin oral tengan una razn elevada de efectos producir el contorno corporal femenino h!lbilual. En L:ll nti dadcs
hepticos:perifricos. Como se seala a continuacin, se cree que mayores tambien estimulan el desarroUo de pigmentac in en la
los efectos hepticos son causa de algunas acciones indeseables, piel, ms prominente en los pezones, areolas y r('gl6n genital.
como incremento en la sntesis de factores de coagulaci n y de la
renina plasm.tica. Los efectos hepticos de los estrgenos pue-
den disminuirse al mnimo por el uso de vas de administraci n C. Efectos endometriales
que evitan la exposicin heptica de primer paso, p. ej., vaginal, Adems de sus efectos de crecim iento sobre el msculo uterino,
transdrmica o por inyeccin. los estrgenos tienen participacin imporlunte en el desarrollo
de reve~tim i en t o endometrial. Cuando la produccin de estr-
genos ~e coo rd ina apropiadamente con la correspondiente de
Efectos fisiolgicos progesterona durante el ciclo menstrual normal humano ocurre
A. Mecanismo hemormgia y descamacin peridica del revestimiento endome-
trial. La exposicin continua a los estrgenos durante periodos
Los estrgcnos plasmticos estn unidos a SHBG en la sangre y prolongados produce hiperplaslll del endornetriu, q ue suele vin-
el lquido in tersticial, de donde se disocian para entrar a la clula culuTSe con hemorragia uterina anormal.
y unirse al receptor. Dos genes codifIcan dos isoformas del re-
ceptor de cstrgenos, (l y 13, q ue pertenecen a la superfamilia de
receptores de esteroides, esteroles, cido retinolco y hormonas O, Efectos metablicos y ca rdiova scula res
tiroideas. Los receptores de estrgenos se encuentran predomi- Lo~ eSLrgenos lienen varios efectos metablicos }' cardiovascu-
nantemente en el ncleo unidos a protenas de choque trmico, la res imponanles. Parecen Ja rticipar en el manlcnllliento de la
que los estabilizan (fig. 39-4). estructura y fu ncin normales de la piel y los VlISOS sangunem
La unin de la hormona a su receptor altera su conforma- en las mujeres. Los cstrgenos tambin dlsm lnuycn la lusa de re
cin y la li bera de las protenas estabilizadoras (predominan- sorcin del hueso al favorecer la apoptosis d ... osteoclnSfos y por
temente Hsp90). El complejo recepto r-hormona fo rma hamo rllltagonismo de los efoctos oSlcodastognicos y proostcocls-
dmeros que se unen a una secuencia espedfica de nuc\cridos ticos de la hormona paratiroidea y la llllerleucina-6. Lm; t:titni-
llamados elemen tos de la respuesta a estrgenos (ERE) en genos tambin estimulan la prod uccin de lectinn por el !ej ido
los promotores de va rios genes y regulan su transcripcin. Los adiposo y fa vorecen el incremento de las concentraciones de eSIl
ERE estn constituidos por dos m itades dl.~p u est a s como un hormona en mujeres que en hOmbres.
palndromo, separado por un pequeo grupo de nud clidbs, Adems d ... estimular la slntcsis de enz.imas y facto res de crc-
llamado espaciador. La interaccin de un dmero receptor con cimiento que ocasionan crecimiento y dl fcrenciudn del tero
los ERE tambin involucra a vari as protenas n udean~s , los y ma mas, los cstngenos modi fi can la produccin }' actividad de
correguladores, as como componentes de la maq uinaria dc muchas otras prolenas corporales. Son especialmente impor-
transcripcin. El receptor puede tambin unirse a otros facto- tantes las moditlcaciones metablicas en el hlgado, de ma nera
res de transcri pcin pa ra in []uir en sus efectos sobre los genes que ho'ly una mayor cifra circulante de protenas como transcot -
de respuesta. tina (globulina transportndora de wrticoesteroides, CUG), glo-
Las concentraciones relativas y los tipos de receptores, co- bulina transportadora de tiroxlnll ( T~ C), SHBG, lransferrina,
regulado res de receptores}' factores de transcripcin confieren renina y fibringe no. Esto lleva a concentraciones circulantes
especifi cidad de clulas a las acciones hormonales. Los efectos mayores de tiroxina, estrgenos. testosterona, hierro, cobre y
genmicos de los estrgenos se deben principalmente a las pro- otras sustancias.
704 SECCiN Vil Frmacos cun lcc!n en d sistema endocrino
La~ alu'raciones en In composicln dc los HpiJos p lasmlicos B, Tratamie nto hormona l en la posmenopausla
I:ausadas por los cstrgt>nos se caracteri ZA n por nllmenl.ll de las Adems de los signos y sntomas que siguen estrechamente al cese
li;>o;>rotelm do: alta densidad (l-IDL), Un:! ligern dlsmlnucln de la funcin ovrica normal, como la ausencia de periodos
de lilJOprotellllls de baja densidad (LDL) y disminucin de la menstruales, los sntomas vasornotores, los trastornos del sueilo
concenrracln total de colesterol plasmtico. La concentracin y la atrofia genital, hay cambios de mayor duracin que influ-
de trigllcridos en plasma aumenta. Los estrgenos disminuyen yen en la salud y bienestar de las mujeres en [a posmenopausia e
la oxidacin heptica de los lpidos del tejido adiposo con for- incluyen una aceleracin de la prdida sea que en aquellas sus-
macin de eetunas y aumen hlllla sln lesis de triglicridns. ceptibles puede ocasionar fracturas vertebrales. de cadera y mu-
leca. as como cambios de lpidos. que pueden contribuir a la
E. Efectos sobre la coagulacin sangunea aceleracin de la enfermedad ateroesclertica card iovascula r que
Los estrgenos aumentan la coogulabilidad de la sangre. Se han se observa en la posmenopausia. Se ha n estudiado ampliamente
comunicado muc hos cambios en los fac to res que influyen en la los ~f~clus de los estrgenos sobre el hueso y se han identifi ca-
coagulacin, CO IllO incremento en las concentraciones circulan - do bien los correspondien tes de la privacin de hormonas. Sin
tes de los factores lI , VII , IX YX Ydismi nucin de In ant itrom - embargo, se comprende con menor exactitud la participacin
bina 11 1, en parte cumo resul tado de los efectos hepticos antes de los estrgenos y progestgenos en la causa y preve ncin de
mencionados. Tambin se ha n observado au mento de las con- enfermedades cardiovasc ulares, que causan 350000 muertes por
cen traciones de plasmingeno y d isminucin de la adhesividad ao, y el cncer mamario que produce 35 000 muertes por ao.
plaquetaria (vase Anticoncepcin hormonal, mas ndel un te). Cuando cesa la fun cin ovulatoria normal y la concentra-
E! F. Otros efectos
cin de estrgenos decrece despus de la m enopausia, la oofo-
reetomla o en insuficiencia ovrica prematura, hay un au mento
acelerado en el colesterol plasm~lico y de LO L, en tanto que la
WIcl elcllrgellos inducen la sllte~ i 5 de receptores de progesterona, co ncentracin de receptores de LOL decrece. Las concentracio-
regulan la conducta del estro en los animales y pueden Influir en nes de HDL nO Se afectan mucho y siguen siendo ms elevadas
la conducta y la libido de los seres humanos. La administracin que en varones. Las concentraciones de lipoprotelnas de muy
de estrgenos estimula los componentes centrales del sistema de baja densidad y triglicridos presentan poca afectacin. Los tras-
estrs, que incluye la produccin de la hormona liberadora de cor- torno~ cardiovasculares contribuyen con la mayor parte de las
ticOlropi rm y la actividad del sistema simpt ico, y f.lVorece la apa- muertes en este grupo etario, el riesgo de esos trastornos cons-
ricin de un sentido de bienestar cuando se admi nistra n mujeres tituye una consideracin mayo r para decidir si est indicado o
con deficiencia de estrgenos. Tambin fac ilitan el paso de lqui- no el tratamiento de sustitucin " ho rmonal (HRT, tambin lla-
do intravaS(:ular hada el e.spncio extracelular con prnduccin de mado correc tamente HT) e in Ouye en la seleccin de las ho rmo-
edeJIla. El decremento rcs ultn nte en el volumen plasmt ico causa nas admin istradas. El tra tamiento de sustitucin de estrgenos
una retencin compensatoria de sodio yagua por el rin. Los tiene un efecto beneficioso sobre los lpidos y las lipoprotenas
estrogenos tambin regulan el control de la funcin del msculo circula ntes y antes se crea que esto se acompa aba por una dis-
liso por el sistema nervioso simptico. minucin Jel infarto m irxrdico de casi 50% y de las apoplejas
letales hasta de 40%. Esos hallazgos, sin emba rgo, recientemente
ent raro n en controversia por los resultados de un estud io clnico
Usos clnicos* del proyecto ",amell 's Health fnitiative (WHI) que no mostr
beneficio cardiovascular con el tra tam iento de sustitucin de es-
A. Hipogonadismo prima ri o trgenos ms progestgenos en mujeres en la premenopausia y
Los estrgenos se han usado ampliamente para el tratamiento de de mayor edad en la posmenopau sia. De hecho, puede haber un
sustitucin en pacientes con deficiencia de estas hormonas. Dicha pequeo aumento en los problemas cardiovasculares asi como
deficiencia puede deberse a insuficiencia primaria del desarrollo de cncer mamario en mujeres que reciben el tratamiento de
~, de los ovnrios, menopausia prt'matura, castracin o menopausia. sustitucin . Es interesante que se observase un pequeiio efecto
El tratamiento del hlpogonadismo primario s~lelc iniciarse a protector contra el c~ncer de colon. Aunque las pautas clnicas
los 11 a 13 aos de edad para estimular el de~arrollo de las ca- actuales no recomiendan un tratamiento sistemtico hormonal
racteristicas sexuales secund<1ri a~ >' lu menslruun , (uvoreeer el de las m ujeres en la posmenopausia, se ha cuestionado la validez
crecimiento corporal ptimo, prevenir la osteoporosis y evitar las del reporte W H I. En cualquier caso, no hay mayor riesgo de
consecuencias psicolgicas de la pubertad tarda y la deficiencia cncer mamario si el tratamiento se administra poco despus
de estrgt'nos. El tra tnmien to pretende simular la fi siologa de la de la menopausia y durante los primeros siete aos, en tanto
pubertad. S<: inicia con p<."qw:iias dosis Je estrgenos (0.3 rng de es- el riesgo cardiovn!iCular depende de! grado de ateroesclerosis al
trgenos conjugados o 5 a 10).lg de etinilestradiol) en los das 1 inicio del tra tamiento. La administraci n tra nsdrmica o vagi-
a 2 1 de c.-.da mes con aumento lento hasta la dosis del adulto que nal de estrgenos puede vincularse con un meno r riesgo cardio-
desp us se mnntiene hnsta la eiIld (le la m enopausia (alrededor vascular porque evita la circulacin heptica. Las mujeres con
de los 51 aos de edad). Se ag regn un progest6gtmo despus de la menopausia prematura deben recib ir hormonote rapia.
primera hemorragia uterina. Cuando concluye el crecimiento, el En estudios recientes se observ un efecto protector del tra-
tratam iento crn ico consta prin.:ipalmente de la admi nistracin tamiento de sustitucin de estrgenos contra la en fe rmedad de
de dosis de fldulto tanto de estrgenos como de p rogestgenos, Alzheimer.
co mo .se (iescrihe a continuacin. Los progestgenos antagonizan los efectos de los estrgenos
sobre el colesterol de LDL y HDL en llll,grado variable. Sin em-
bargo, un gran estudio clnico demostr que la adicin de un
' rJ !I~'" d ~ ~m<ig~no~ ~n la antiCOnapcln .>t r~\1sa m~ ad elante en este progestgeno al tratamiento de sustitucin con estrgenos no
n pituto. influye en el riesgo cardiovascular.
CA PfTUlO 40 Las hormonas gonadales y sus inhibidores 705
El tratamiento ptimo de la paciente en la posmenopausia re- lOa 14 das, el r iesgo es de slo la milad del corre~pondienle de
quiere valoracin cuidadosa de sus sntomas, as como la consi- mlljere~ que nu reciben tratamiento de sustitucin hormonal.
deracin de la edad y la presencia de enfermedad cardiovascular Con este esquema algunas pacientes experi melltanln lln rel omo
(o su riesgo), osteoporosis, cncer mamario o endome1riaL Al de los sntomas durante el periodo sin administracin de eslr-
tener en mente los efectos de la~ hormonas gonadales sobre cada geno~. En e~a~ mujem~ se pueden admin istrar los estrgenos en
uno de esos trastornos puede definirse entonces la meta del tra- forma continua. Si el progestgeno produce sedacin u otros
tamiento as como valorar y discutir sus riesgos con la paciente. efeelos indeseahles, se puede aminorar su dosis a 2.5 a 5 mg du-
Si las principales indicaciones para el tratamiento son los bo- rante los ltimos 10 das del ciclo, con un ligero incremcnto
chornos y los trastornos del sueflO, se recomienda hacerlo con en el riesgo de hiperplasb endometrial. Estos esquemas suelen
la dosis ms baja de estrgenos requerida para el alivio de los acompaarse de hemorragia al final de cada ciclo. Algunas mu-
sntomas. Puede requerirse tra tamiento durante slo un periodo jeres experimentan migraa durante los ltimos dias del ciclo.
limitado y se evita as el posible aumento del riesgo de cncer El uso de un esquema continuo de estrgenos a menudo evitar
mamario. En mujeres con antecedente de histerectoma se pue- su aparicin. Las pacientes que desean evitar la hemorragia co
den administrar estrgenos solos cinco das por semana o de clica vinculada con el tratamiento secuencial tambin pueden
manera continua ya que no se requieren los progestgenos para considerar el tratamiento continuo. El tratamiento diario con
disminuir el riesgo de hiperplasia y cncer endometriales. Los 0.625 mg de estrgenos equinos conjugados y 2.5 a 5 mg de me-
~
bochornos, diaforesis, insomnio y atrofia vaginal por lo general droxiprogesterona eliminar la hemorragia cclica, controlar
se alivian con los estrgenos; muchas pacientes experimentan los sntomas vasomotores, prevendr la atrofia genital, manten-
'.:1,.
.'
una sensacin de bienestar y mejoria de la depresin del clima- dr la densidad sea y mostrar un perfil de lpidos favorable,
terio, y mejoria de otros estados psicopatolgicos. con un pequeo decremento de las concentraciones de LDL )'
Se ha estudiado cuidadosamente la participacin de los es- aumento de HDL. Estas mujeres tienen atrofia endomelrial en la
trgenos en la prevencin y tratamiento de la osteoporosis (cap. biopsia. Casi la mitad experimenta hemorragia intermenstrual
42) . La cantidad de hueso presente en el cuerpo alcanza su mxi-
mo en adultos jvenes activos durante el tercer decenio de la
en los primeros meses de! tratamiento. Casi 70 a 80% presentan
amenorrea despus de los primeros cuatro meses y la mayora se
,.
vida y empieza a declinar con ms rapidez en la edad madura mantiene as!. La principal desventaja del tratamiento continuo
en hombres y mujeres. El desarrollo de la osteoporosis tambin es la necesidad de biopsia uterina si ocurre hemorragia despul;
depende de la cantidad de hueso presente al inido de este pro- de los primeros meses.
ceso, de la ingestin de vitamina D y calcio, y del grado de ac- Como se seal antes, los estrgenos pueden administrarse
tividad fsica. El riesgo de osteoporosis es maximo en quienes por va vaginal u lransdnnim. Cuando se utilizan por e~a~ va~
fuman y son delgados, los individuos de raza blanca e inactivos se pasa por alto e! efecto de primer paso por el hgado y, por tan-
con ingestin baja de calcio y fuertes antecedente~ familiares de to, disminuye la razn de efectos en el higado ~ perifricos.
osteoporosis. La depresin es tambin un factor de riesgo mayor En pacientes en quienes estl con lraindicmlo eltrn lumienlo
para la aparicin de osteoporosis en las mujeres. de sustitucin con estrgenos, como en aquellas sensibles a es-
Deben usarse estrgenos a la dosis ms baja compatible con trgenos, puede obtenerse el alivio de los sntomas vasomotores
el alivio de Jos sntomas. En mujeres que no se han sometido a con el uso de donidina.
histerectoma es muy conveniente prescribir estrgenos en los
primeros 2l a 25 dias de cada mes. La dosis recomendada es C. Otros usos
de 0.3-1.25 mg/da de estrgenos conjugados o 0.01 a 0.02 mgl
Los estrgenos combinados con progestgenos se pueden usar
da de etinilestradiol. Las dosis a la mitad de esos lmites han
para suprimir la ovulacin I:: Il pacienks "OIl dismellorrl::a im;oer-
mostrado mxima eficacia en la prevencin del decremento de
cible o cuando ~e uLiliza la supresin de la funcin ovrica para
la densidad sea que ocurre en la menopausia. Es importante
el tratamiento del hir~lllislllo y la amenorrea por una secrecin
iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible despus de la excesiva de andrgenos por el ovario. Hajo esas circunstancias se
,",
menopausia para obtener su efecto mximo. En estas pacientes puede requerir lma supresin mayor con anticonceptivos ora les
y otras que no toman estrgenos, los complementos de calcio, en que contienen 50 ~Lg de estrgenos o la combinacin de una pll-
dosis de 1 500 mg por da, son de utilidad. dora deestrgenos a dosis baja con la supr~sin d~ GnRH .
Las pacientes con bajo riesgo de presentar osteoporosis que
manifiestan slo vaginitis atrfica leve se pueden tratar r;on pre-
parados tpicos. La va de aplicacin vaginal tambin es til para
el tratamiento de los sntomas de vas urinarias en esas mujeres. Efectos adversos
Es importante percatarse de que aunque los estrgenos adminis- Se han comunicado efectos adversos de intensidad variable con
trados localmente escapan al efecto del primer paso (por 1,) que el uso rerapntico de los cstrgenos. Muchos otros ~r~ctos co-
se disminuyen algunos efectos indeseables hepticos), p~eden municados en conjunci6n con los anticonceptivos hormonales
absorberse por completo a la circulacin}' deben administrarse se pueden relacionar con su contenido de estrgel10s y se reviSan
en forma cclica. mas adelante.
Como se seala a continuacin, la administracin de estrge-
nos se vincula con un mayor riesgo de carcinoma cndometrial.
La administracin de un progestgeno con los estrgenos impi- A. Hemorragia uterina
de la hiperplasia endometrial y disminuye de manera notoria e! La estrogenoterapia es una causa ilfll'>ftat'lTC de hemorraghl. \lt/"-
riesgo de cncer de endometrio. Cuando se administran estr- rina en la posmenopausia. Por desgracia, la h~morragia tralB-
genos durante los primeros 25 das del mes y se agrega el proges- vaginal en esa etapa de la vida tambin pu~d~ s~r causada por
tageno medroxiprogesterona (lO mg/dia) durante los ltimos carcinoma de endomelrio. Para ~vitar confusin ~s co!\v~niente
706 SECCIN VII Frmacos con accin en el sistema endocrino
tratar a las pacientes con la canlidad ms baja de estrgenos po- C. Otros efectos
sible. Deben administrarse en forma cclica, de manera que si Nusea e hipersensibilidad mamaria son comunes ypueden dis-
se presenta la hemorragia, sea ms probable durante el periodo minuirse al mnimo con el uso de la dosis eficaz ms baja de
de privacin . Como se seal antes, la hiperplasia endometrial estrgenos. Tambin ocurre hiperpigmentacin. La estrogeno-
puede prevenirse por la administracin cclica estrgenos segui- terapia se vincula con un aumento en la frecuencia de migraa,
da de un progestgeno. as como colestasis, colecistopatas e hipertensin.
B. Cncer
La relacin de la estrogenoterapia con el cncer es tema de in- Contraindicaciones
vestigacin activa. Aunque no se han demostrado efectos adver-
No deben utilizarse estrgenos en pacientes con neoplasias
sos de la estrogenoterapia a corto plazo sobre la incidencia del
dependientes de esas hormonas, como el carcinoma del endo-
cncer mamario, puede ocurrir un pequeo aumento en la in-
metrio o aquellas con carcinoma mamario o alto riesgo de ste.
cidencia de ese tumor con el tratamiento prolongado. Si bien el
Tambin deben evitarse en pacientes con hemorragia genital no
factor de riesgo es pequefio (1 .25), el impacto puede ser grande
diagnosticada, hepatopata o antecedente de tromboembolia.
ya que ese tumor se presenta en 10% de las mujeres y la adicin
Adems, las mujeres con tabaquismo intensivo deben evitar el
de progesterona no confiere un efecto protector. Los estudios in-
uso de estrgenos.
dican que despus de la ablacin de cncer mamario unilateral,
las mujeres qUe reciben tamoxifeno (un agonista parcial de es-
~
trgtnOSi va.~e ms addante) muestran reduccin de 35% en el
f:!: Presentaciones y dosis
.' cllcer mamario contralateral en comparacin con test igos. Esos
estudios lambin demuestran que el tamoxifeno es bien tolerado En el cuadro 40-1 se presentan las dosis de uso frecuente de los
,~
por la mayora de pacientes, produce modificaciones similares a preparados naturales y SIntticos. Aunque todos los estrgenos
la~ de e~ lrgenll~ en las concentraciones de lpidos plasmticos producen casi los mismos efectos hormonales, sus potencias va-
y estabiliza la prdida,de mineral seo. Se estn llevando a cabo ran, lo que tambin depende de la va de administracin. Como
. estudio~ acerca de la posible eficacia del tamoxifeno en mujeres se seal antes, el estradiol es el estrgeno endgeno ms activo
Cilla posmenopallsia con alto riesgo de cncer mamario. Un es- y tiene la ms alta afinidad por el receptor de estrgenos. Sin
l1Idio reciente demostr que el tratamiento de sustitucin hor- embargo, sus metabolitos, estrona y estrio!, tienen efectos ute-
monal con cstrgenos y progestgenos en la posmenopausia se rinos dbiles.
vincul con una mayor concentracin y proliferacin de clulas Para un grado determinado de supresin de gonadotropinas,
nlJ.nlariJ.s tpitdiJ.les que el tratamiento con estrgenos solos o los preparados de estrgenos orales tienen ms efecto que los
1<1 falta de administracin. Es ms, con la combinacin de estr- preparados transdrmicos sobre las concentraciones circulantes
genos ms progestagenos la proliferacin mamaria se local i7. de CBG, SHBG y muchas otras protenas hepticas, incluyendo
en b unidad lobulil!J.r de conductos terminales de la mama, que el angiotensingeno. La va de administracin oral permite que
es el principal sitio de la aparicin del cncer en ese rgano. Se concentraciones ms altas de la hormona alcancen el hgado, lo
requieren estudios adicionales para valorar de manera conclu- que as aumenta la sntesis de esas protenas. Se perfeccionaron
yente el posible vinculo entre los progestgenos y el riesgo de preparados transdrmicos para evitar tal efecto. Cuando se ad-
dncer mJ.mario. ministran por va transdrmica, 50-100 ~g de estradiol tienen
Muchos estudios mucstran un mayor riesgo de carcinoma efeclos simHares a los de 0.625 a 1.25 mg de estrgenos conju -
elldollletrial en pacientes (Plf' toman eslrgenos solos, qUt pa- gados orales sobre la concentracin de gonadotropinas, el endo-
rece vJ.riar con la dosis y duracin del tratamiento; 15 veces metrio ye! epitelio vaginal. Es ms, los preparados de estrgenos
teti7.an y se se<:retan grandes cantidades por la placenta durante trol y dimctislerona) son los de relacin ms estrha desde el
el embarazo. punto de vista farmacolgico y qunico con la progesterona. Se
En el ovario la progesterona es producida principalmente por ha introducido un nuevo grupo de prugesh\genos si nllicos de
el cuerpo amarillo. Los hombres no rmales parecen secretar 1 a tercera generacin, principalmente COIIIO componentes de los
5 mg de progesterona diarios, lo que da origen a concentraciones anticonceptivos orales. Esos compuestos 19-nor, l3-etilo" in-
plasmticas de casi O.031lg/ IOO mi. La concentracin es slo li- duyen al desogestrel (fig. 40-4). el gestodeno y el norgcstimato.
geramente mayor en la mujer d urante la fase folicular del ciclo, Se asegura que tienen menor aClividad andrognica qu," los pro-
cuando slo se secretan unos cuantos miligramos diarios de pro- gestgenos sintticos ms antiguos.
gesterona. Durante la fa se ltea las concentraciones plasmti-
cas alcanzan desde O.5 1-lg/ 100 mI hasta ms de 21-lgl 100 mi (6g.
40-1). Las concentraciones plasmticas de progesterona se elevan Farmacoclntlca
ms y alcanzan concentraciones mximas en el tercer trimestre
La progesterona se absorbe en forma rpida despus de su ud-
del embarazo.
mlnistradn por cualquier va. Su vida media en el plasma es de
casi 5 l11i11 Y se lllrnaccnu n pequeas cantidades temporalmentt!
en la grtlsa corporal. Tiene un metabolismo GISI completo en un
Progestgenos sintticos paso tl travs del hlgndo y por ese motivo es b a~tnnle ineflCi\';
Se han sintetizado varios progestgenos. Algunos son activos cua ndo se ndmin islrn por va oral. Sin embargo, se han perfec-
cuando se administran por v[a oral. No forman un grupo uni- cionado pl'epnrados de progesterona micronizada de altas dosis
forme de compuestos y todos difir ieron de la progesterona en que proveen un efecto pmgestacional adet;uado.
uno o ms aspectos. En el cuadro 40-2 se enumeran algunos de En el hgado la progesterona se degrada hasta pregnandiol.
esos compuestos y sus efectos. En general, los compuestos de 2 1 se conjuga con cido glucurnico y se excreta en la orina como
carbonos (hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, meges- glucurnido de pregnund iol. La cantidad de pregnandiol en
Progesterona 1M 1 da +
Caproatode 1M 8-14 das
hldroxiprogesterona " "
Acetato de IM, PO Com primidos: + +
medroxlprogesterona 133d3S;
inyeccin: 4 a 12
semanas
Oimetisterona PO
Noretlnodrell PO 1 a3dias +
linestrenol) PO 1 a 3 dias + +
Noretil'ldrona l PO 1 a3di3S ,1 + + +
Acetatode noretlndrona J PO 1 a3das + +
"
Diacetato de etinodiol2 PO 1 a3das ,1 + +
l-No rgestreP PO 1 a3dlas + + +
' Int~ rpr.t;l>,I n : ... ~ ilctlvo:- .. lnactiyo;.1 = li9 vram@nl~ activo. Se han comunicado .c:tivid. d~. ~ v~ri~ . r.'po!'Ci,,-, uti liUlndo d i".."",. punto! tempor~I~5 yM I V~t no st3 ~ ~pI I C3"IC5
., 105 ~re5 humanos.
'V.,~ Cllildro 40-3.
' No disponible en ElJA..
70R SECCTN VTT Prm3C()~ con nccion en el sistemn endocrino
CH,
I
~ ' CH3 CH, c=o
I I
2OC =O c= o
"
o
o CH,
C=:C- CH3
"'
; C=:CH
o
CH, o
Dlmetlsleronll Noretindrona Desogestrel
Otros efectos de la progesterona y sus anlogos se incluyen muestran un incremento lento de la tcmpernlurll corpor.ll basal.
ms adelante en la seccin de Anticoncepd n hormonaL No hay pm ebas convincent.es de su eficacia.
Se han usado preparuJos de progcsterona y mcdruxiproges-
terona pa ra tratar el sindrome premenstruaJ. En estudios COII -
C. Progestgenos sintticos
t rolados no se con fi rm su eficacia, excepto ClI.m do ~e usaron
Los anlogos de progesterona de 21 carbonos anlagonizan la dosis suficientes para suprim ir In ovu\;cin.
retencin de sod io inducida por la aldosterona (vase ms ade-
lante). u:>s compuestos restantes (compuestos "19-nortestoste-
rana" de tercera generacin) producen un cambio residual en B. Usos diagnsticos
el estroma endometrial, no mantienen el embarazo en animales La progesleronll se puede usar como prueba de la secrecin de
de experimentacin, son mas eficaces inhibidores de gonado- estrgenos. La admi nistracin de progesterona, 15U mg/dia o
tropinas y pueden tener mn imos efectos eSlrognicos y an- medroxiprogesterona. 10 mgldia durante 5 a 7 dfas es segu ida
drognicos o anablicos (cuadro 40-2; fig. 40-4). A veces se co- po r hemorragia por priVKin en pacientes con amenorre:! slo
nocen como "andrgenos obstaculizados". u:>s progestgenos cuando se ha estimulado el endometrio con estrgenos. Se pue-
sin actividad andrognica incluyen desogestrel. norgestimato de administrar una combinacin de cstrgenos y progcstgenos
y gestodeno. Los primeros dos de esOs compuestos se util izan para probur la capacidad de respuesta dd endometrio ~Il pacien-
en combinacin con etinilestradiol para la anticoncepcin oral tes con amenorrea.
(cuadro 40-3) en EVA. Los anticonceptivos orales que contie-
nen el progestgeno, acetato de ciproterona (tambin un an-
tiandrgeno), en combinacin con etinilestradiol, se usan con Contraindicaciones, precauciones
fin es de investigacin en Estados Unidos
y efectos adversos
Los estudios de compuestos progestacionales solos y en combi-
Usos clncos de los progestgenos nacin con anticonceptivos orales indican que el compo nente
progestgeno en esos agentes puede aumentar la presin ar-
A. Aplicaciones teraputicas terial en algunas pacientes. Los progcstgenos mas androgc-
Los principales usos de las hormonas progestacionales son nicos tambin disminuyen la concentracin de HDL en I ;'\~
para tratamiento de sustitucin (vase ms adelante) y an - mujeres (vase An ticonccpcin hurmonal, ms adelante). Dos
ticoncepcin hormonal (vase ms adelante). Ad ems, ~on estudios recientes sugieren que el tratllrnicnto de suM itudn
tiles para predecir supresin ovrica a largo plazo con otros que combina estrgenos cun l'rogestagenos en mujeres en la
fines. Cuando se utilizan solos en grandes dosis parenterales posmenopausia puede aument",r significativamente el riesgo
(p. ej. acetato de medroxiprogesterona, 150 mg intramuscula - de cncer mamario en comparacin con el correspondiente de
res cada 90 das), producen anovulac in y amenorreu prolon- mujeres que toman estrgenos solos. Estos resultados requ ie-
gadas. Este tratamiento se ha empleado en la dismenorrea, In ren revisin cu idadosa y si se confirman llevarn a impurtant cs
endometriosis y los trastornos hemorrgicos cuando hay con- cambios en el tratamiento de sustitucin hormon al en la pos-
traindicacin de los estrgenos y para anticoncepcin. El prin- menopau~ia.
esteroidognesis ovrica pero que la activina regula la respuesta Slo se dispone de un preparado anticonceptivo de implan -
a LH y FSH. Por ejemplo, el tratamiento simultneo con acti- te en la actualidad en Estados Unidos. El etonorgestrel, tam-
vina y FSH humana aumenta la estimulacin de la slntesis de bin utilizado en algunos anticonceptivos orales, est dispo-
progesterona por la FSH y la actividad de aromatasa en clulas nible en forma de implante subcutneo, y se menciona en el
de la granulosa. Cuando se combina con LH, la activina suprimi cuadro 40-3. Se dispone de varios anticonceptivos hormonales
la respuesta de progesterona inducida por LH en un 50%, pero como anillos vaginales o dispositivos intrauterinos. La inyec-
increment de manera notoria en la actividad basal y estimulada cin intramuscular de grandes dosis de medroxiprogesterona
por LH de la aromatasa. La activina tambin puede actuar como tambin p rovee an ticoncepcin de la rga d uracin.
facto r de crecimiento en otros tejidos. No se conoce por comple-
to la funcin de estos reguladores.
La relaxina es alto pptido que puede extraerse del ovario. Su
Efectos farmacolgicos
estructura tridimensional tiene relacin con la de pptidos pro-
motores del crecimiento yes sim ilar a la de la insulina. Aunque la A. Mecanismo de accin
secuencia de aminocidos difiere de la de la insulina, esta hormo- Las combinaciones de estrgenos y p rogestgenos ejercen su
na al igual que la insulina consta de dos cadenas unidas xlr un efecto anticonceptivo sobre todo a travs de la inha bilitacin
puente d isulfuro, provenientes de una prohormona. Se encuentra selectiva de la funcin hipofisaria que causa inh ibicin de la
~
en el ovario, placenta, litero y sangre. Se ha demostrado la sin tesis ovulacin. Los agentes combinados tambin producen cam
1
.111 de rc\axina en clulas de la granulosa t1~1 cuerpo ,lInarillo luteini
bias en el moco cervicouterino, el endometrio y la movilidad
zado y que aumenta la sntesis de glucgeno y la captacin de agua y secrec in de las trompas de Falopio, que en conjunto dis-
por d miometriu y disminuye la contractilidad uterina. En algu-
minuyen la posibilidad de concepcin e implantacin. El uso
Iln~ e:;p!;'ti",~ cumuia las propiedades mecnicas del cuello uterino
continuo de progestgenos solos no siempre inhibe la ovula-
y los ligamentos pl.1bJ;mos fuci litando a,~ el parto.
cin . L(JS otros factores mencionados tien en participacin im-
En mujeres se ha cuantificado la concentracin de relaxina
portante en la prevencin del embarazo cuando se usan esos
por inmunoanlisis, con concentraciones mximas poco des-
agentes.
pus de la secrecin sbita de LH y durante la menstruacin. No
se ha establecido la utilidad fisiolgica de eslc pptido.
Se han realizadu estudios clnicos de relaxina en pacientes B. Efectos en el ovario
con dismenorrea. Tambin se ha adminislrado la hormona a El u so crnico de agentes combinados deprime la funcin
",acicntes con trabajo de parto prematu ro y du ro n'e el trabajo ovrica. El desarrollo folicuJa r es mnimo y estan ausentes los
fu, purto prolongado. Cuando se apl ica al cuello uterino de una cuerpos amarillos, folculos ms grandes, edema del estroma y
mujer con emba ra7.0 de termino faci lita la dilatacin y ab revia otras caractersticas morfolgicas normalmente observadas en
~llr.l.bajo de parto. mujeres que ovulan. Los ovarios suelen to rnarse m s peque-
El ovario produce otra.. ~u.<itancla.<i no eSleroldeas como la os, incluso cuando estn aumentados de volumen an tes del
ho rmona liberadora de corticotropina, foli statina y prostaglan- tra tamiento.
d in:l5. que probahlemente tienen efectos paracrinos dentro del La mayora de las pacientes retorna a los patrones normales
ovario. de menstruan cuando se suspenden los frmacos. Casi 75%
ovular en el pri.mer ciclo despus del tratamiento y 97% para el
tercero. Casi 2% de las pacientes mantiene la amenorrea durante
ANTICONCEPCIN HORMONAL periodos de hasta varios aos despus de interrumpir la admi
.' (ORAL, PARENTERAL
nistracin de anticonceptivo.~ .
Los hallazgos histopatolgicos en frotis vaginales varan de-
Y POR IMPLANTE) pendiendo del preparado usado. Sin embargo, con casi todos los
frmacos combinados se encuentra el ndice de maduracin baja
Un gran numero de anticonceptivos orales que contienen es- pur la presencia de agentes prugestacionalcs.
lr)l;"'1l0~ y pfIJg~stgt:nos (o ambos) est:ln hoy d isponibles para
uso clnico (cuadro <10-3). Esos preparados varan qumica y far-
macolgicamente y tienen muchas propiedades en comn, as C. Efectos en el tero
C0111 0 d ifere l1l::ias defini(las imporlantl'..s, para la correcta selec- Despus del uso prolongado de anticonceptivos el cuellu pue-
cin del agente ptimo. de mostrar alguna hipertrofia y formac in de plipos. Tam-
Se usan dos tipos de prep"rados para anliconcepcin oral: bin hay efectos importantes en el moco cervical que lo hacen
1) combinaciones de estrgenos y progestgenos y 2) tratamiento ms parecido al posovulatorio, es decir, ms espeso y menos
continuo con progeslge"llo sin la administracin concomitan- abu ndante.
te 1 ~ eSl rgeTlOs. Los agentes combinados se d ividen adicio- Los agentes que contienen ta nto esrrgenos como progest-
nalmente en formas monofsicas (dosis constantes de ambos genos producen cambios morfo lgicos y bioqumicos adicio-
componentes dura nte el ciclo) y formas bifsicas o trifsicas nales del estroma endometrial bajo la infl uencia del progest-
(dosis de uno o ambos compuestos que cambian una o dos veces geno, que tambin estimula la secrecin glandular du rante la
durante el Ciclo). fase ltea. Los age ntes que contienen progestgcnos " 19- nor",
Los preparados para uso oral se absorben en forma adecua- en particular en aquellos con las cantidades ms pequeas de
da y en preparados combinados la farmacodntica de alguno se estrgenos, tienden a producir mayor at rofia glandular y, por lo
modifica signi fi cativamente por el otro. general, menor prdida sangunea.
CAPTULO 40 Las hormo nas gonadalts r sus inhibido re s 7 11
CUADRO 40-.3 Algunos agentes anticonceptivos orales y por implante en uso actual 1
Brevicon, Modicon, Necon 05/35, NOHrel 0.5/3 5 Et inil estradiol 0.035 Noretindrona 10
Neco n 1/35, Norinyl 1+. Nomell /35. Ortho-N ovum 1/3 5 Etinilestrad iol 0.035 Noreti ndro n ~ 1.0
OrlhoTri-Cyd en
Nora-8E, Nor-QD, Ortho Micronor, Jolivette, (ami la. Erfin Noretindro!'l/\ 0.3 5
'Los compuestos que comlenen .slr6genol le dioponen en un orden cre<lenle. H3y Olrll~ pr~f~dos dl'ponllllon. (,.lini"',t'8diol y m",lrlInol t\eIIen palencia, Ilrnh ro).
712 SECCi N VII Frmacos con accin en el sistema endocrino
.'-
M
materna y no se han considerado de importanc ia. 4. Efectos en el hfgado. Estas hormonas tienen tambin
efectos profundos en la funcin heptica. Algunos de ellos son
.'
0,
::,
111
E. Otros efectos de los anticonceptivos orales
,_ Efectos sobre el sistema nervioso central. Los efectos de
l o~ all licom;eplivos orale~ en el sislema nervioso central no se
nocivos y se considerarn ms adelante en la seccin de efec-
tos adversos. Los efectos sobre las protenas srcas provienen
de los correspondientes de los estrgenos sobre la sintesis de
diversas globulinas U z y el fibringeno. Las haptog!obinas s-
han estudiado bien en los seres humanos. En animales se han ob- ricas producidas en el hgado disminuyen ms que aumentar
servado varios dectos de los estrgenos y la progesterona. Los por la accin de los estrgenos. Algunos de los efectos ~obre
estrogenos tienden a umentar la excitabilidad cerebral, en tanto el metabolismo de carbohidratos y lipidos tal vez sufran la in-
~
;;: . la progesterona la disminuye_Tambin se cree que ocurre la ac-
fluencia de los cambios del metabolismo heptico (vase ms
", ci n tenngena de la progesterona y algunos de los progestge- adelan te).
-i1. nos sintticos en el sistema nervioso central. Ocurren tambin importantes alteraciones de la excrecin
," ' .Es muy dificil valorar algn efecto conductual o emocional
y metabolismo heptico de los frmacos . Los estrgenos en las
de estos compuestos en los seres humanos. Si bien la incidencia de
cantidades observadas durante el embarazo o usadas en agentes
cambios pronunciados en el talante, el afecto y la conducta pa-
anticonceptivos orales retrasan la depuracin de la bromosulf-
rece baja, los que se comunican con frecuencia son los cambios talena y aminoran el flujo de bilis. El porcentaje de cido flico
mas leves y los estrgenos se estn empleando exitosamente en en los cidos biliares aumenta, en tanto el de cido quenode-
el lralam iento del sndrome de tensin prernenstrual, depresin
soxiclico disminuye. cambios que pueden ser causa del incre-
puerperal y la depresin climatrica.
mento observado en la colelitiasis vinculada con el uso de esos
2. Efectos sobre lo funcin endocrina. Se ha mencionado farmaco s.
la inhibicin de la secrecin de gonadotropinas hipofisarias.
5. Efectos en el metabolismo de fpidos. Como se seal an-
Los estrgenos tambin alteran la estructura y funcin supra-
tes, los estrgenos aumentan los triglicridos sricos as como
renales. Los cstrgenos administrados por va oral a dosis alta
el colesterol libre y el esteri ficado. Los fosfolpidos tambin au-
aumentan la concentraci n pla~mtica de la globulin a al a
mentan, al igual que las concentraciones de HDL, en tanto las
lu. que $e une el cortisol (globulina transportadora de cortico-
de LDL suelen disminuir. Si bien los efectos son notorios con
e~teroide~). Las concentraciones p l asmt ica~ pueden ser de ms
dosis de 100 ).lg de mestranol o etinilestradiol, los correspondien-
dd doble que las encontradas en individuos sin tratamiento y la
excrecin urinaria del cortL~ollibre est, elevada.
tes a 50 Ilg o menos tienen efectos mnimos. Los progestgenos
(en particular los derivados de "19-nortestosterona") tienden
Estos preparados causan alteraciones en el sistema renina-
a antagonizar esos efectos de esos estrgenos. Los preparados
angiotensina-aldosterona. Se ha observado que la actividad de
que contienen pequeas cantidades de estrgenos y un proges-
renina pla~mt i ca aumenta y hay un incremento en la secrecin
tgeno pueden dism inuir levemente los triglicridos y HDL
" de aklosterona. La concentracin de globulina transportadora de
~:
tiroxina est aumentada, con el incremento subsiguiente en la 6. Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos. La
~I ' de tirorina plasmtica total (1,,) hasta las cifras que suelen obser- admin istracin de anticonceptivos orales produce modifica-
"
~J I
varse durante el embarazo. Puesto que hay ms tiroxina unida ciones en el metabolismo de los carbohidratos, sim il ares a las
a protena~ . la concentracin de tiroxina libre en e~ta~ pacietlte~ observadas durante el embarazo. Hay una disminucin en
es normal. Los e~trgenos tambin aumentan la concentracin la tasa de absorcin de carbohidratos desde el tubo digestivo. La
" plasmtica de SHBG y d isminuyen las concent~aciones plasm- progesterona aumenta la concentracin de inmlina basal y
1!1 tlcas de andrgenos libres por aumento de su unin. Las canti- la inducida por la ingestin de carbohidratos. Los preparados
dades grandes de eslrgenos pueden disminuir los andrgenos con progestgenos ms potentes. como el norgestrel, pueden
por supresin de g011adotropinas. cau~ar decremento progresivo en la tolerancia de carbobidra -
tos durante varios aos. Sin embargo. los cambios en la tole-
3. Efectos en la sangre_ Los fenmenos tromboemblicos
rancia de glucosa son reversibles al interrumpir la administra-
graves que ocurren en mujeres que toman anticonceptivos ora-
cin del medicamento.
les originan muchos estudios de los efectos de e~os compuestos
de la coagulacin sangunea. An no ha surgido una imagen da- 7. Efectos sobre el sistema cardiovascular. Estos frmacos
ra de tales efectos. Los anticonceptivo~ orales no alteran de ma- (\usan pequenos incrementos en el gasto cardiaco vinculados
J\era consistente los liempos de hemorragia o coagulacin. Los con mayor presin arterial sistlica y diastlica y aumento de la
call1bio.~ que se han observado son similares a los comunicados frecuencia cardiaca. La funci n retorna a lo normal cuando se
duran1e el embarazo. Hay un aumento delos factores V11, VIII, interrumpe el tratamiento. Si bien la magnitud del cambio de la
TX y X Y un decremento de la antitrombina 111. Pueden reque- presin arterial es pequeo en la mayora de pacientes, es noto-
rirse canlidades crecientes de anticoagulantes cumarnicos para rio en unas cuantas. Es importante que se vigile la presin arte-
CAPfTUlO 40 Las hormon3s gonauules y sus inhibidores 7 13
7. Las infecciones vaginales son m s frecuentes y difciles de a los anticonceptivos orales en mujeres de 30-40 aos de edad
tratar en paci entes que rec iben anticoncept ivos ora les. que no fuman es de casi cuatro casos por 100 000 usuarias por
8. Ocurre amenorrea en algun as pacientes. Despus de cesar la aito, en comparaci n con 185 casos por 100 000 en mujeres de
administracin de anticonceptivos o rales, 95% de aquellas 40 a 44 aitos que fuman intensamente. Se cree q ue el vnculo con
con historia menstrual normal inician periodos no rmales, el infarto miocrdico implica la aceleracin de la aterognesis
y todas excepto unas cuantas, reinician ciclos normales du- o disminucin de la tolerancia de la glucosa, concentracio nes
rante los siguientes meses. Sin embargo, algunas pacientes menores de HDL, aumento de LDL y una mayor agregacin pla-
se mantienen con amenorrea d urante varios aos. Muchas quetaria. Adems, la facil itaci n del espasmo arterial coronario
de ellas tambin presentan galactorrea. Aquellas que han puede tener participacin en algunas de esas pacientes. El com -
tenido irregularidades menstruales antes de lomar anticon- ponente progestacional de los anticonceptivos orales disminuye
ceptivos o rales son particularmente susceptibles a la ame- la concentracin de HDL, en proporcin con la actividad andro-
norrea prolongada cuando se interrumpe la administracin gnica del progestgeno. El efecto neto, por tanto, depender de
de dichos frmacos. Deben cuantifica rse las concentracio- la composicin especifica de la p(Jdo ra u!Oada y la susceptibilidad
nes de prolactina en ellas, ya q ue pueden presentar prolacti- de la paciente a los efectos particulares. Estudios recientes sugie-
nomas. ren que el riesgo de infarto no aumenta en usuarias previas que
han interrumpido el consumo de anticonceptivos orales.
..
~
C. Efectos adve rsos importa ntes
1. Trastornos vQscular". La tromhoemholia fue uno de los
primeros efectos graves no previstos y ha sido el ms amplia-
mente estudiado.
c. Enfermedad vascular cer ebral. El riesgo de apoplej a se con-
centra en mujeres mayores de 35 aos. Aumenta en las usuarias
actuales de antico nceptivos o rales, pero no en las usuarias pre-
vias. Sin embargo, se ha observado que las hemorragias subarac-
Iloideas aumentan tanto en usuarias actuales como en las pre-
n. Enfermedad vellosa tromboemblica. La enfermedad trom- vias y puede incrementarse con el tiempo. El riesgo de apopleja
boemblk a superficial o profu nda en lIlujeres que no toma n lrombtica o hemo rrgica atribuible a los anticonceptivos orales
anticonceptivos orales se presenta en una por 1000 mujeres- (con base en preparados ms ant iguos de mayor dosis) se ha
aflos. La incidencia global de esos trasto rnos en pacientes que calculado de casi 37 casos por 100 000 usuarias por ao.
toman anticonceptivos orak s dio' dosis bajas es de casi el triple. En resumen, los datos disponibles indica n que los anticon -
El riesgo de este trastorno a umentu duranlt' el primer mes de ceptivos orales aumentan el riesgo de varios trastornos cardio-
u!Oo de anticonceptivos y se ma ntiene constante llura nte va rios vasculares a todas las edades yen fuma doras y no fumadoras. Sin
aos o ms. El riesgo reto rna a lo norma l en un mes cuando embargo, ese riesgo parece concentrarse en mujeres de 35 aos o
se interrumpe el uso. El riesgo de trombo!Ois venosa o embolia mayores que fu man intensamente. Es claro q ue esos factores de
pulmonar aumenta en mujeres con tra!Otorno!O predisponentes. riesgo deben ponderarse en cada paciente individual para quien
como estasls, alteracin de factores de coagulacin y de anli- se est considerando el uso de anticonceptivos o rales. Algunos
trombina 111, aumen to de la!O concentraciones de homocistena expertos han sugerido la deteccin sistemtica de coagulopatas
o lesio nes. Los trastornos genticos. induidas lus mutaciones antes de iniciar anticoncepcin oral.
en l o~ Kenes q ue dirigen la produccin de la protc!na e (factor 2. Trastornos gastrointestinales, Se han comunicado mu-
V lle Leiden). la proteina S. el cofactor heptico II y o tros, au- chos casos de ictericia coleslsica en pacientes que toman fr-
mentan de manera no toria el riesgo de tromboembolia venosa. macos que contienen progestgenos. Las diferencias en la in-
La incidellcia de esus trasturnus es muy baja para su deteccin cidencia de esos trastornos de una poblacin a otra sugieren
eficaz. por los mtodos actuales pero las crisis prevills o el ante- la participacin de factores genticos. La ictericia causada por
cedente fa miliar pueden ser ti les pam identificar aquellas pa- estos agentes es similar a la producida por otros esteroides con
cientes con m3yor riesgo. sustitucin 17-alquilo. Se observa con mxima frecuencia en los
La incidencia de tromboembolia ven os:'! p:'!rece rel:'!c1onada primeros lres ciclos y es particularmente comn en mujeres con
con los cstrgenos pero no con los progcstgenos de los anticon- antecedentes de ictericia colestsica d uran te el cm bara~o . La ic-
ceptivos oflll es y 11 0 tiene vinculo con 111 edad, paridad. obesidad tericia y el prurito desaparecen de una a ocho semanas despus
leve o tabaqu islllo de ciga r ri11 o.~. La disminucin dI:! flu jo srm- de discontinuar el frmaco.
guineo venoso, la proliferacin endotelial en venas y arterias y el Tambin se ha visto que estos agentes aumentan la inciden-
aumento de la coagulubilidad :m ngulnca result'ante de cambios cia de enfermedad sintomtica de la vesicula biliar, incluidas la
en la funcin plaquetaria y 1m sistem as flhrinoltlco!O con tribu- colecistitis y la colangitis. Esto es probablemente resultado de
yen a la mayor incidencia de trom bosis. El principal inhibidor alteraciones que causan ictl:!ricia y los cambios de cidos biliares
plasmtico de trombina, la untitrumbina lU, disminuye sustan- antes descritos.
cialmente durante el uso de anticonceptivos orales. Este cambio Tambin parece que la incidencia de adenomas hepticos au-
O(l,Irre ee el primer mes del tratamiento y dura en tanto ste menta en mujeres que toman an ticonceptivos orales. Tambin
persiste, con reversin en un mes a continuacin. se ha comunicado enfermedad isqumica intestinal secundaria a
b. Infarto miocirdko. El uso de anticoncept ivos orules se vin- trombosis de las arterias y venas mesentricas superior e inferior
cul,. eDil un riesgo ligerumenle mayor de infarto miocrdico en yel tronco celiaco en mujeres que usan estos frmacos.
muj e ~ obesas, CO II ilnlt!Crt!enle de precclampsia y de hiperten- 3. Depresin. Ocurre depresin de sucienlc intensidad para
sin, o que presentan hiperlipoproteinemia o diabetes. Hay un requerir el cese del tratamiento en casi 6% de las pacientes trata-
riesgo mucho mayo r en mujeres que fumun. El riesgo atribuible das con algunos preparados.
CAPfTULO 40 Las hormonas gunatla1es y sus inhbdores 7 15
4. Cdncer. Se ha estdiado ampliamente la aparicin de tu- cin. Son particularmente titiles en pacientes ell quienes es in-
mo res malignos en pacientes que toman anticonceptivos o rales. deseable la administracin de l'strgenos. Son casi tan eficllces
Est claro que estos compuestos disminuye" el riesgo de cancer como los dispositivos in tra uterinos o las pldoras combinadas
endometrial y ovrico. El riesgo de toda la vida de cncer ma- que contienen 20 a 30 J.lg de etinilestradiol. Hay una elevada in-
mario en la poblacin total no parece afec tarse por el uso de an- cidencia de l1emorragia anormal.
ticonceptivos orales. Algunos estudios han mostrado un mayor Tambin puede lograrse la an ticoncepcin eficaz por inyl.x
riesgo en mujeres de menor edad y es posible que los tumores cin de 150 mg de acetato de medroxiprogesterollll de depsito
que se presentan en ellas se hagan clnicamente aparent es an - (DMPA) cada tres meses. D e~ pLls de una dosis de 150 mg se
tes. La relacin del riesgo de cncer cervicouterino con el uso de inhibe la ovulacin durante al menos 14 sema nas. Casi todas
anticonceptivos orales es an m otivo de con troversia. En va rios las us uarias experimentan manchado impredecible y hem o-
estudios recientes se vincula el uso de anticonceptivos orales por rragia, en particular durante el prim er ao dI:'! uso. El goteo
mujeres infectadas con el virus del papiloma humano con un y la hemorragia dism inuyen con el tiempo y hl tllllcnorrr.; es
mayor riesgo de cncer cervicoute rino. frecuente. Este preparado no es deseable en m ujeres que pla-
nean un embarazo poco despus de interrum pir el t ratamien-
5. Otras. Adems de los efectos antes descritos, se han comu-
to, debido a que 10 s upresin de la ovulacin puede a veces
nicado otraS reacciones adversas por las que no se ha establecido
persisti r hasta UI m eses despus de la lti ma inyl:'!cci6n . El uso
u na relacin de causa. Incluyen alopecia, erite ma multiforme,
de DMPA a largo plazo dismi n uye la hemorragia menstrual y
eritema nudoso y otros tras tornos cutneos.
se vincu la con un m enor riesgo dI:! cncer endOTlll:lrial. La su-
presin de la secrecin de estrgenos endgenos put!llc vi ncu -
Contraindicaciones y precauciones larse con u na d ism inucin reversible de la densidad sea y los
cambios en los Hpidos plasm ticos se vinculan con un mayor
Estos frmacos estn contraindicados en pacientes con trom- riesgo de ateroescleros is.
boflebitis, fenmenos tromboemblicos y trastornos cardio- El mtodo de implanle de progestge nos hace uso de la in-
vasculares y vasculares cerebrales o su antecedente. No dt! ben sercin subcu t nea de cpsulas q ue cont ienen etonorgestrcl y
utilizarse para tratar la hemorragia vaginal cuando se desco noce liberan de 20 a 33% del csteroicle presente en los agentes orulcs,
la causa. Convendra evitarlos en pacientes con tumores cono- son extrelJladamenle eficace.~ y duran de dos {l ctmlm allOS. Las
cidos de la mama o que se sospechan u otras neoplasias depen - bajas concentracio nes de ho rmonas tiemm poco efecto sobre las
dientes de estrgenos. Puesto que estos preparados han causado lipoproteinas y el metabolismo de carhohdratos O la presin ar-
agravamiento de trastornos previos, deben evitarse o usa rse con terial. Sus desventajas incluye n la necesidad de insercin y retiro
precaucin en pacientes con hepatopata, asma, e<:cema, m igra- qu irll rgj co.~ de las cpsulas y alguna hemorragia Irregular m s
a, diabetes, hipertensin, neuritis ptica, neu ritis retrobulbar o bien que me nstruaciones predecibles. Se observ en un pequeo
trastornos convulsivos. nmero de pacientes hiperten si n intracrJneal en relacin con
Los anticonceptivos orales p ueden produci r edema y por ese un tipo previo de implante con norges trel: aquellas que e}\peri-
mot jvo deben utilizarse con gran precaucin en pacientes con men tan cefalea o trastornos visuales deben ser objeto de revisi n
insuficiencia cardiaca o en quienes el edema es desde otros pun- en busca de papiledemu .
tos de vista indeseable peligroso. La anticoncepcin con progestlge llo.~ es t en pacientes con
Los estrgenos pueden aumentar la vdocidad de crecimiento hepatopala. hipertensin, psicosis o retardo mental, as com o
de los fibromas y, por tanto, en mujeres con este trastorno se utili- aquellas con antecedente de tromboemuolin . I.o,~ efeclos secun
zan medicamentos con las cantidades ms baj as de estrgenos y darios inclu yen cefalea, mareo, distensin UUdOlll inal y aumento ,
los progestgenos con mayor actividld and rognica. El uso de de peso de I a 2 kg, as como una dismin ucin reversible de la
progestgenos solos para anticoncepcin pudiese ser en especial lolerancia de glucosa.
til en tales pacientes (vase ms adelante).
Estos frmacos estn contraindicados en adolescentes en
quienes no ha concluido el cierre de las epfisis.
Las mujeres que util izan anticonceptivos orales deben esta r
Anticonceptivos poscoitale5
al tanto de un a interacci n importante que ocurre con el uso de Se puede prevenir el embaraz:o despus del coitn por la admi
ant imicrobianos. Como la flora gastrointestinal aumenta el cido n istraci n de un estrgeno solu, tlll progest<i.geno solo, o una
enterohepticoy la biodisponibilidad de los estrgenos, los anti- combinacin (an tlcuncepci6n Mdel da siguiente"). Cuando el
microbianos que interfi eren con esos microorganismos pueden tratamIento se inic i,l en las primeras 72 horas es etl c3z el1 I}I}%
d isminuir la eficacia de los antico nceptivos orales. Adem's, la de los casos. En el cuadro 4(1-4 se mues/mil algunos esquemas
adm in istracin si multnea de inductores potentes de enzimas eficaces. Las hormo nas a m enudo se ad m inistran junto con nn
microsomales hepticas elel metabolismo, corno la rifampicina, tiemeticos, ya que 40% de las pacientes presenta nllSea n vUlIIi
pueden aumentar el cataoolismo heptico de estrgenos y pro- too Otros efectos adversos incl uyen cefalen, marl'O, hipersensi
gestgenos y dism inuir la eficacia de los anticonceptivos orales. I.li lidad m:lmaria, y clicos 3bdominnles, asi CUIllO calambres de
las piernas.
La mifep ristnnu, un antagonista de progcsrCrotHl y recelJlorc~
Antlconcepcin con solo progestgeno de glucocorticoides tiene un efcelo luteolltico y es efi'al como
Las pequeas dosis de progestgenos administ radas por lila oral anrico nceptivo poscoital. Cuando se combinrl con una prosta-
o por implantacin subcutnea pueden usarse para an liconcep- glandina tambin es eficaz como abortivo.
716 SECCiN VII F:\rmaws con accin en el sistema endocrino
,; ~
._ INHIBIDORES y ANTAGONISTAS DE ESTROGENOS
" y PROGESTERONA - -- - -- ---
q
h~ ,ej
eH
te al receptor de progesterona e inhibe su actividad. El frm aco
tiene propiedades 11Iteolticas en 80% de las mujeres cuando se
Id mini~tra en el periodo lteo med io. Se desconoce el mecanis-
e~
" mo d(' ese efecto pero puede constituir la base de la utilizacin
de la mifeprislona como anticonceptivo (no como abortivo). Sin
embargo, puesto que d compuesto tiene una vida media pro-
longadu , las dosis grandes pueden prolongar la fase folicul ar
< > eH~H, del ciclo subsiguiente y dificultar su uso continuo para ese pro-
psito. Una sola dosis de 600 rng constituye un anticoncepti\'o
poscoital de urgencia eficaz, au nque pudiese causar ovulacin
tarda en el siguiente ciclo. Como se seal en el capftulo 39, el
Tam o~il.no frmaco !ambin se une a receptor de glucocorticoides }' acta
CAPiTULO <10 Las hormonas gonadal~ y sus inhibidorcs 717
Hipotlamo
If' 1~
~SERM
Elemento DANAZOL
J
\lo!I \Uf
.
de respuesta
e,t'genoo
El da nazol, un de rivado isoxa7.)lico de etisterona (I7a-etinil-
testosterona), con actividades progestacional, andrognka y
glucocorticoide dbiles, se usa para suprimir la funcin ovrica.
El do nnzol impide la secrecin sbita de LH y FSH a mitad del
Expresin en clulas que responden a estrgenos ciclo y puede prevenir el aumento compensatorio de am billi de;-
pus de la castracin en animales, pero no d isminl1ye de mant'.r~
FIGURA 40-5 Control de la secrecin ovrica y las acdones hOflllo- significat iV".! o suprime las concentraciones de LH o ;SH basales
nales. En la fase folicular el ovario produce sobre todo esugenos; en la
en mujeres sanas (ftg. 40-5). El dana7.01 se une a receptores de
fase ltea produce estr6genos y proges terona. SERM, reguladores selec-
tivos del receptor de estrgenos. Vase texto. andrgenos, progesterona y glucocorliwides, y puede trnllNlocar
el receptor de andrgenos hacia elnc!eo para iniciar la sntesis
de RNA especActI de andrgenos. No se une a 108 receptores de
como antagonista. Estudios clnicos limitados sugieren que la estrgenos Intracelulares pero s a las globulinas transportado-
mifepristona y otros anlogos con propiedades similares pue- fas de hormonas sexuules y co rlkoesleroide~. Inhibe al P<l50 scc
den ser tiles para el tratamiento de la endometriosis, sndrome (l~ enzima que desdobla la cadena lateral del colesterol), la
de Cushing, cncer mamario y posiblemente otras neoplasias, deshidrogenasll de 3p-hidroxiesteroides, la deshidrogenasa de
como los meningiomas, que contien en receptores de glucocorti- 17a hidroxicsteroides, la P4S0c 17 (hidroxilasa1 7a), la P4S<k 11
coides y progesterona. (hidroxilasa l P) y la P4SC2 1 (hidro;cilasa 2 1~) . Sin embargo,
718 SECCiN VII Frmacos con accin en e1sistema endocrino
no inhibe a la aromarasa, enzima requerida para la sntesis de pado e interfiere con su unin al DNA. Tambin se ha usado
eslrgenos. Aumenla la depuracin promedio de progesterona, experimentalmente en pacientes con cancer mamario que se
lnl ve'/. por comperencin con la hormona o por unin a protenas, volvieron resistentes al tamoxifeno.
y puede tener efectos similares sobre otras hormonas esteroideas El GnRH y sus anlogos (nafarelina, busereliua, etc.) se han
;Gtiva~ . J K1. etisterona, un metaholito importante del danazo!, tie- vuelto importantes tanto para la estimulacin como para la inhi-
ne efectos progestacionales y andrognicos leves. bicin de la funcin ovrica. Se revisan en el captulo 37.
El Janiil.ol es degrad<tdo lentamente en los seres humanos,
con una vida media de ms de 15 h, lo que produce concentra-
ciones circulantes estables cuando se administra cada 12 h. Se
concentra mucho en el hgado, las suprarrenales r los riones y AGENTES INDUCTORES
se excreta tanto en heces como en orina. DE LA OVULACiN
El danazol se ha empleado como inhibidor de la funcin go-
nadal y se ha observado S\I mxima utilidad en el tratamiento CLOMIFENO
de la endomelriosi~ . Para ese propsilO se puede administrar
a dosis de fiOO mg/da. La do~i~ se d i ~m i nuye hasta 100 mg/da El citrato de clomifeno, un agonista parcial de estrgenos, tie-
despus de un mes r a 200 ms/da en dos meses. Casi 85% de las ne estrecha relacin con el estrgeno dorotrianiseno (fig. 40-3).
pacientes muestra mejora notoria en tres a 12 meses. Tam - Este compuesto es bien absorbido cuando se toma por va
bin se ha usado danawl en el LraLamienLo de la enfermedad oral. Tiene una vida media de cinco a siete das y se excreta princi -
fibroqustica mamaria y los trastornos hematolgicos alrgicos palmente en la orina. Presenta unin significativa a protenas
que incluyen hemofilia, enfermedad de Christmas, prpura e importante circulacin enteroheptica y se distribuye en los
trombocitopnica idioptica y edema angioncurtlco. tejidos adiposos.
Los principales efectos adversos son aumento de peso, ede-
ma, disminucin de las dimensiones de las mamas, acn y piel
gmsa, aumento del crecimiento piloso, voz grave, cefalea, bo- Efectos farmacolgicos
cho rnos, cambios de la libido y calambres Illusculares. Aun-
A. Mecanismo de accin
que los efectos adversos leves son muy comunes, rara vez se
requiere suspender el frmaco . En ocasiones, por su actividad El clomifeno es un agonista parcial de los receptores de estr-
glucocorticoide inherente, el danazol puede causar supresin genos. los efectos de ago nista estrognico se demuestran mejor
suprarrenal. en animales con insuficiencia gonadal notoria. Tambin se ha
Debe utilizarse el danawl con gran precaucin en pacientes demostrado que el clomifeno inhibe eficazmente la accin de
con disfuncin hepatica, ya que se ha reportado dao hepatoce- estrgenos ms fuertes . En seres humanos lleva a un aumento en
lular leve a moderado en algunas pacientes, segn se evidencia la secrecin de gonadotropinas y estrgenos por inhabilitacin
por cambios enzimaticos. Tambin est contraindicado durante del efecto de retroalimentacin negativa del estradiol sobre las
el embarazo y el amamantamiento y puede producir anomalas gonadotropinas (fig. 40-5).
urogenitales en la descendenda.
B. Efectos
La importancia farmacolgica de este compuesto yace en su
OTROS INHIBIDORES capacidad de estimular la ovulacin en mujeres con oligome-
El anast"rozol, un inhibidor no esteroideo selectivo de la aromata- norrea o amenorrea y disfuncin ovulatoria. La mayora de pa-
..,' cientes sufre el sndrome de ovarios poliqusticos, un trastorno
, sa (la enzima requerida para la sntesis de estrgenos, figuras 40-2
.,' y 40-5), es eficaz en algunas mujeres cuyos tumores mamarios se
han vuelto resistentes al tamoxifeno (cap. 54). El letrozol es si-
frecuente que afecta a casi 7% de aquellas en edad reproducti-
va. El sndrome se caracteriza por hiperandrogenismo ovrico
dependiente de gonadotropinas, vinculado con anovulacin e
I'i mihlr. El ~e mestano, una molcula esteroidea, es un inhibidor
infecundidad. El trastorno suele acompaarse de hiperandro-
"1 irreversible de la aromalasa. Como anastrozol y letrozol, tiene
aprobacin de uso en mujeres con cncer mamario avanzado genismo suprarrenal. El c1omifeno probablemente bloquea la
(cap. 54) . influencia inhibitoria por retroalimentacin de los estrgenos
oO ' Otros inhihidores de aroma tasa est n siendo objetos de estu- sobre el hipotlamo, lo que causa una supresin sbita de gona-
:JI dotropinas que lleva a la ovulacin.
dios ,Hni,os en pacien1es con cncer mamario.
El fadrowl es un inhibidor oral no esleroideo (triazlico) de
la actividad de aromatasa. l'.:.stos compuestos parecen tan eficaces
como el tamoxifcno. Adems de su uso en el cncer mamario,
Uso clnico
los inhibidores de aromatasa se han empleado con xito como El domifeno se utiliza en el tratamiento de trastornos de ovu -
coadyuvanlcs de antagonistas de andrgenos en el tratamiento de lacin en pacientes que desean embarazarse. Por lo general se
la puberllld precoz y como tratamiento primario en el sndrome induce una sola ovulacin por un ciclo nico de tratam iento y
de exceso de aromatasa. debe tratarse a la paciente repetidamente hasta que se logre el
El fulvcslranl es un antagonista puro del receptor de es- embarazo, ya que la funcin ovulatoria normal no suele reini-
trgenos que ha sido algo ma~ efieaz que aquellos con efectos ciarse. El compuesto carece de utilidad.en pacientes con insufi-
agonistas parciales en algunos pacientes que se han vuelto re- ciencia ovrica o hipotlsaria.
sistentes al tamoxifeno. EIlC! 164,384 es un antagonista ms Cuando se administra c1omifeno a dosis de 100 mglda por
reciente; inhibe la dimerizacin del receptor de estrgenos ocu- cinco das, se observa un aumento de LH y FSH plasmticas des-
CA PfTULO 4() r.as hormu nas gonada1es y sus inhibidores 7 19
pus de varios d as. En paC'i entes que ovulan, el aumento inicial adversos cuando mujeres embarazadas lo toman en forma in-
es seguido por un segundo incremento de la concentracin de advertida.
gonadotropinas, apenas antes de la ovulacin .
Contraindicaciones y precauciones
Efectos adversos
Conviene tener precauciones especiales en m uj~res con aumento
Los efectos adversos ms frecu entes en las pacientes tratadas de volumen de los ovrios, pues parecen ser m{i~ ~nsiblcs al frma-
con este frmaco son bochornos, que simulan los experimen- co y deben recibir dosis m\s pequeil3S. C.ualquit:r paciente que se
tados por las mujeres en la menopausia. Tienden a ser leves y queje de sintomas abdominales debe ser objeto de exploracin cui-
desaparecen cuando se interrum pe la administracin del fr- dadosa. El crecimiento ovrico mximo ocurre despus de concluir
maco. Ha habido informes ocasionales de sntomas ocula res el ciclo de cinco das y se puede demostrnr que muchas tienen UIl
por intensificacin y visin con halos, por lo general de corta
duracin. Se han comu nicado en ocasiones cefalea, estrei-
miento, reacciones cut neas alergicas y prdida reversible del
aumento palpable en el tamao ovrico pam el sptimo a decimO
dlas. El lrntamiento con domifc=no durante ms de un a!'lo Sf' puede
vincular con un mayor riesgo de cncer ovrico de bajn malignidad;
pelo. sin tmbargo. las pruebas para ese efecto no sorl concluyentes.
De~n tenerse tambin preolllcion e.~ especiale.s en pacic=nlt:s
...-.
El uso eficaz del domifeno se vincula co n algu na e.stim ulacin
de los ovarios y, por lo general, con crecimiento de las gnadas. que presenta n sntomas visuales vinculados con tratamiento con
El grado de crecimie nto tiende a ser mayor y su incidencia ms clomifeno, ya que pueden hacer ms peligrosas algunas uclivida-
alta en pacientes con ovarios aumentados de volumen al inicio
del tratamiento.
des, como conducir un automnvil.
Tambin se han comunicado di versos sntomas adicionales,
como nusea y vmito, aumento de la tensin nerviosa, depre- OTROS FARMACOS USADOS
sin, fatiga, dolor mamario, aumento de peso, polaquiuria y EN TRASTORNOS OVUlATORIOS
menstruacin abundante. Sin embargo. parecen resultar de los
cambios hormonales vinculados con el ciclo menstrual ovula- Adems del clomifeno se han usado otros agentes hormonales y
torio, ms que por el medicamento. La incidencia de embarazo no hormonales en el tra tamiento de trastornos an ovulatorio$.
mltiple es de casi 10%. El clomifc no no ha mostrado efectos los cuales se revisan en el capitulo 37.
cin de los andrgenos y la hormona de crecimiento y es menor licos incluyen la reduccin de las protenas transportadoras de
en individuos con obesidad. Casi toda la testosterona restante hormonas y aumento de la sntesis heptica de factores de coa-
se une a albmina. Casi 2% se mantiene libre y disponible para gulacin, lipasa de triglicridos, antitripsina al' haptoglobina y
entrar a las clulas y unirse a receptores intracelulares. cido silico. Tambin estimulan la secrecin renal de eritropo-
yetina y disminuyen las concentraciones de HDL.
Metabolismo
En muchos tejidos efectores la testosterona se convierte en dihi-
Esteroides sintticos con accin
drotestosterona por la accin de la reductasa 5a. En esos tejidos, andrognica y anablica
la dihidrotestosterona es el principal and rgeno activo. Tam-
. ~
La testosterona cuando se administra por va oral se absorbe con
.. 1 bin ocurre la conversin de testosterona a estradiol por la aro-
rapidez. Sin embargo, se convierte en gran parte en metaboli-
-,
rnatasa P450 en algunos tejidos, que incluyen el adiposo, hgado
tos inactivos y slo alrededor del 16% de la dosis administrada
:~ e hipotlamo, donde puede ser de importancia para regular la
est dispo nible en fo rma activa. La testosterona puede adminis-
funcin gonadal.
=~ trarse por va parenteral pero tiene un tiempo de absorcin ms
r ' La principal va para la degradacin de la testosterona en los
! prolongado y una mayor actividad en las formas de propionato,
.~ eres humanos ocurre en el hgado, con la reduccin del doble
enantato, undecanoato O cipionato. Esos derivados se hidroli-
.,' enlace y la cetona en el anillo A, como se observa en otros este-
zan para liberar testosterona libre en el sitio de inyeccin. Los
..41 ) roides !..:On unu configuradn ,:l4 a cdona en el anillo A. Esto lle-
~ , derivados de testosterona alquilados en la posicin 17, p. ej.,
;;; ' va a la produccin de sustancias inactivas, como la alldrosterona
metiltestosterona y fluoximesterona, son activos cuando se ad-
-1 y la etlocolanololla, que despus se conjugan y excretan en la ori- m in istran por va oral.
.."''
na. La androstelldiona, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su
sulfato (DH EAS) tambin se producen en cantidades significa-
La testosterona y sus de rivados se han usado tambin por
sus efectos anablicos y en el tratamiento de la deficiencia de
tivas en seres humanos, aunque sobre todo en la mdula supra-
la hormona. Aunque la testosterona y otros esteroides activos
renal ms que en los testculos, que contribuyen ligeramente al
conocidos se pueden aislar en forma pura y cuantificar su peso,
proceso de maduracin nurmal que respalda los otros cambios
todava se usan anlisis biolgicos en la investigacin de nue-
ptlberales dependientes de andrgenos en e! ser humano, princi-
vos compuestos. En algunos de esos estudios en animales, los
paLnente e! desarrollo del vello pbico y axilar y la maduracin
efectos anablicos del compuesto se miden por sus efectos tr-
sea. Como se seial en el captulo 39, algunos estudios sugieren
ficos en los msculos o puede disociarse la disminucin de la
que DHEA y DHEAS pueden tener otros efectos metablicos y
excrecin de nitrgeno de otros efectos de los andrgenos. Se
en el ~i~(emu nerviuso centrul y (al vez prulunguen la vida en los
han comercializado compuestos que se pretende que tengan ac-
conejos. EJl hombres pueden mejorar la sensacin de bienestar e
tividad anablica vinculada con efectos andrognicos dbiles.
i II h ibi r la ateroesclerosis. En un estudio clinico controlado y con
Por desgracia, esa disociacin es menos notoria en seres huma-
placebo de p,lCientes con lupus eritematoso sistmico, la DHEA
nos que en los animales de experimentacin (cuadro 40-5) y
mo~tr algJl efecto beneficiuso (vase Andrgenos suprarrena-
todos son and rgenos potentes.
I~~ , cap. 39). Lus undrgeno~ suprarrenales son fragmentados
hasta en un alto grado en forma similar a la testuste rona. Am-
bos ,:steroides, pero en particular la androstendiona, se pueden Efectos farmacolgicos
convertir en estrona en los tejidos perifricos, en cantidades
muy pequeas (l a 5%). La enrna .aromatasa P450 encargada
A. Mecanismos de accin
Como otros esteroides, la testosterona acta en e! mbito intra-
."
~t '
de esa conversin tambin se encuehtra en el cerebro y se cree
que liem' una participacin importante cn el desarrollo . celular de clulas efectoras. En la piel, la prstata, las vesculas
ge crece y las cuerdas vocales se hacen ms gruesas, 10 que lleva Enantato de testosterona 1:1
a un tono de voz grave. Sr;: estimula el crecimiento esqueletico y
Metiltestosterona 1:1
se w..:!dera el cierre dIO las epfisis. Otros efectos incluyen el creci-
miento de la prstata y bs v('sculas seminales, oscurecimiento Fluoximesterona 1:2
de la piel y ulla mayor circulacin cutnea. Los undrge nos lie-
Oximetolona 1:3
nen una participacin importante en la estimulacin y mante-
Jlimiento de la funcin sexual en los hombr('s. Los andrgenos Oxandrolona 1:3- 1:13
aumentan la masa corporal magra yestimulan el crecimiento de!
Decanoato de nandrolona 1:2.5- 1: 4
vello corporal as como la secrecin de sebo. Los efectos metab-
CAPITULO 40 Las hormonas gonadalcs y sus inhi bidores 721
seminales y el epiddi;1l0, se convierte en dihidrotestosterona Sa agregan andrgenos al tratJmiento has ta la puberlad, monH:nlo
por accin de la reductasa Sa. En esos tejidos la dihi droteSlos- en que se inician en forma gradual con dosis crecientes hasta
lero na es el and rgeno predom ina nte. La distribucin de esta alcanza r el brote de crecimiento y el desarrollo de las caracte-
enzima en el felO es diferente y tiene implicaciones importantes risticas sexuales secunda rias. En esos pacien tes, el tra tamiento
para el desarrollo. debe iniciarse con agentes de accin prolongada, como el ena n -
La testosterona y la d ihidrotcstosterona se unen al receptor tato o cipiona to de testosterona a dosis dI;: 50 mg intramu scula-
de andrgenos intracelular e inician un a serie de eventos simila- res, inicia lmente cada cuatro semanas, \kSPlls cada tres y por
res a los descritos antes para estradiol y progesterona, que llevan ltimo cada dos Seml!T1U~, con cada cambio reaJi7,ado a Intervalos
al crecimiento, la diferenciacin y la sntesis de varias enzim as y de tres me ~e~ . La dosis despus se duplica hu stu 100 11111 cada
otras protenas funcionales. dos semanas hasla que concl uye In mad uracin . foini.1lmente, se I
c-.unbia a la dosis de reposicin n de ad ultos de 200 mg a inllrvalos
B. Efectos de dos sem3 na.~.
En el homb re los andrgenos causan el desarrollo de las Cll rucle-
risticas sexuales secWldarias durante la pubertad (vase lineas pre-
vas) . En el varn adulto las grandes dosis de testosterona o sus
El propiona to de testostero nll, si bien es pottnte, tiene una
corta du racin de accin y no e ~ prctico para su uso (\ [\1rgo
plazo. El deC.1no.1to de testosl:rOlla Se pu~de adrnill isl rnr po r va
oral, con can tidades grundes del eslem iJe dos veces al .:l/a (p. ej.,
derivados cua ndo se ad ministran solos, suprimen la secredn
40 mgld ia); sin emba rgo, e.<ito no se reco mienda porqu{ la ud
de gonadotropinas y causan atrofia del tejido intersticial y los
tb ulos de los testculos. Puesto que se requieren dosis bastante
grandes de and rgenos para suprim ir la secrecin de gonado-
m inistradn oral de tesrosterona se ha vinculado CUII tUlllores
hep t ico.~. La testosterona tambin puede )d mi n i.~tr.m>e por va
,
tropinas, se ha postulado que la inhibina, en combinacin con
transdrmlca; se dispone de pn:hes o geles C\lt;\nM~ para .lpli-
cacin en el escroto u otras ZO ll llS de b piel. S\lelen requeri rse
andrgenos, se en carga del control de la secrecin por re troali-
dos aplicaciones al da paro el tratJ mento de sustituci()n. Los
mentacin . En muj eres, los andrgenos pueden producir cam -
comprimidos oblongos impIUll1ld o~ y otros preparildos de ac
bios similares a los observados en el hombre prepber e incluyen
cin prolongada estn en estudio . La aparicin de policilcm ia o
crecimiento de vello facial y corporal, VOl grave, crecimiento del
hipertensin p uede reque rir dismi nucin de la dosi.~ .
cltoris, alo peda frontal y m ll5culatura prom inente.
La admi n istracin de and rgenos d ism inuye la excrecin de
ni trgeno en la ori na, lo que indica un au me nto de la s{ntesis B. Trastornos ginecolgicos
de protenas o un decremento de la fr agm entacin de protel- Los andrgenos se usan ocasio na lmente en el Lralamiento de
nas en el cuerpo. Este efecto es mucho ms pronunciado en cierlos tras to rnos ginecolgicos, pero sus efecto s illd~ s<.'ublcs en
mujeres y nios que en hombres normales. mujeres son tales que se deben usar (,;\)n mucha prcclluc; n. Los
andrgenos se han usado para disminuir la ingurgi tacin n1.1 -
maria d ura nte Id periodo puerverol, por lo general en combi na-
Usos clnicos cin con estrgen os. El aJld rgcno dbil, da nil7..o1, .~e u~a para el
trntarniento de la endo metrioss (vase lneas pn:vias).
A. Tratamiento de sustitucin de andrgenos Los and rgenos a veces se admlli~lran en comb inaci{m con
en hombres estrgenos puru tratam iento de sustitucin en el periodo pos
Se usan andrgenos para sustituir o aumentar su secrecin en - menopusico, en un intento para eliminar la hemornl):/,iu C'ndo-
dgena en ho mbres con h ipogonadismo (cuadro 40-6). Incl uso metrial que puede ocurrir cuando se utilizan e;lrgetlOs solos y
en presencia de defi ciencia hipofisaria se usan andrgenos ml"ls para aumentar la libido. Se ha n us;ado para la q ui mioterapia de
que gonadotro pi nas, excepto cuando se quiere logra r la espcr- tumores mamarios en mujeres en la prt'lIlt'tlopausia.
matognesis normal. En pacientes con hipopituitarismo no se
c. Uso como agentes anablicos protenicos
Los andrgenos y los esteroidcs annblicos se 111111 usndo en
CUADRO 40-6 Preparados de andrgenos combinacill con !>ebidas dietticas y ejerddCl en ll n Im ento
para tratami.nto de sustitucin por reverti r la prdida de prote!nas despus dt' lraumatismos,
intervencioneS quirrgicas c in movilizocin prnlongllt.!i1 y en
Fnn.1lco V~ de adminislractn Dosis pacien tes m n enfermedades debilitantes.
Meti ltestosterona Ora l 2.5 a SO mg/dra
O.Anemia
Sublingual (bucal) 5 a 10 mg/dia
En el pasado se emplearon grandes dosis de andrgenos en el
Fluo~imesterona Ora! 2a lQ mg/dla tratamiento de anemias resiSlentes !l1 rm tnm ienlu, UIlIlO la ane-
m ia aplsica, anem ia de Fancon i, drepanocitosls, mlelnfillrosis y
Ena ntatode Intramuscutar Vase el te~ lo
anemias hemo lt icas. L'l eritrnpuyelina rew mbi llante ha susti-
tes tosterofla
tuido 1:0 gr;a n parte a los and rgenos pam ese propsito.
Cipionato de Intramuscular Va~e el tcxto
lestosterona
E.Osteoporosis
Testosterona Tran>drmi<a 2.5 a 10 mgldla Los and rgenos son agen tes anablicos y se ha n nsndo en el Lra-
tamiento de la osteoporosis. su los o junto con cstrgenos. Con
Gel tpico (1 %) Sa IOg/d la
excepcin del rrtltam ien tn de s ustitucin en d hipogonao.'list\'lo,
722 SECCIN Vil Frmacos con accin en el sistema endocrino
los bisfosfonatos han sustituido en gran parte a los andrgenos La retencin de sodio y el edema no son frecuentes, pero de-
para este propsito. ben vigilarse cuidadosamente en los pacientes con enfermedad
cardiaca y re nal.
F. Uso como estimulantes del crecimiento Casi todos los and rgenos sintticos y agentes anablicos son
estero ides con sustitucin 17-alquilo. La administracin de f r-
Estos agentes se han usado para estimular el crecimiento en nios
macos con esa estructura suele vincularse con da tos de disfun-
COn pubertad tarda. Si se utilizan los frm acos cuidadosamente,
cin heptica, que se presentan por lo general tempranamente
dichos nios taJ vez alcanzarn su talla esperada de adulto. Si el
durante el tratamiento y su grado es proporcional a la dos is. Las
tratamiento es intensivo, el pac iente puede crecer con rapidez
concentraciones de bilirrubina pueden aumentar hasta que se
al principio, pero no alcanzar la estatura fi nal prevista por la
hace aparente la ictericia clnica. La ictericia colestsica es rever-
aceleracin del cierre de las epfi sis que se prese nta. Es dificil
sible con el cese del tratamiento y no hay cambios permanentes.
controlar este tipo de tratamiento adecuadamente, induSQ con
En hombres de edad avanzada puede aparecer h iperplasia pros-
es lud i o~ radiogrfi cos frecuen tes de las epifisis ya que la accin
ttica, que causa retencin urinaria.
de las ho rmonas ~bre los centros epifisarios pUl!dl! I!ontinuar
El tratam iento de sustitucin en hombres puede causar acn,
dUnln( t! muchus mt!ses despus de suspender el tratamiento.
apnea del sueflo, t!ritrocitosis, ginecomastia y azoospermia. Las
dosis suprafisiolgicas de andrgenos producen azoospermia y
G. Abuso de esteroldes anablicos y andrgenos d ismin ucin del tamao testicular, ambos que pueden reque-
en e l deporte rir meses para recuperarse despus del cese del tratamiento. Los
~ .
F.. El uso de esteroides anablicos por depo rtistas ha recibido la and rge nos alquilados en dosis altas pueden producir colestasis,
WI atellc{ul mundial. En muchos de ellos sus cntrenadores creen peliosis e insuficiencia hepticas. Disminuyen el colesterol de
._"'.1,, que los e~teroide.~ anaMlicos, a dosis 10 a 200 vcce~ mayores que
1;1 produccin normal diaria, aumentan la fuerza y la agresividad
HDL plasm tica y pued en aumen tar el de LDL. Tambin se
han comunicado adenomas y carcinomas hepticos. Los efectos
y as, el desempeo competitivo. Tales efectos se han demostra- conductuales in cluyen dependencia psicolgica, aumento de la
do de numera inequvoca slo en mujeres. Los efectos adversos lgresividad y si ntomas psicticos.
de estos fan mICOS llacl'.1l desuconsejable su uso.
H. Envejecimiento
Contraindicaciones y precauciones
b produccin dt, andrgenos decrece con la edad en hom b re.~ y El uso de e~teroid es andrognicos est contraindicado en muje-
puede co ntribuir a la declinacin de la lIla;;a mu~cul ar.la fuerza res embarazadas o en aquell as que pueden embarazarse durante
y la 1II~l do. r:_~ t1ldi os prelimina res de la reposic i n de and rgenos ellratamiento.
en hombres que envejecen cnn concentraciones bajas de stos No deben administra rse andrgenos a varo nes con carcinoma
muestran un aumento de la masa corpoJ':l.1 magra y el hemal- de p rstata o mama. Hasta que se sepa ms acerca de los efec-
r.:rilo y una d isminucin del recambio seo. Se necesitan estudios tos de esas hormonas sobre el sistema nervioso central en los ni-
ms prolongados para valorar la utilidad de ese tratamient o. ns en des.1rrollo, deben evitarse en lactantes y nios pequeos.
Se requiere precaucin especial en la administracin de estos
fr macos a nios para producir el brote de crecimiento. En la
Ef@ctos adversos mayoria es ms apro piado el uso de somatotropina (cap. 37).
Debe tenerse cuidado en la administracin de estos frma cos
Los efectos adversos de estos compuestos se dehe n p rincipal- a pacientes con enfermedad re nal o cardiaca p redispuestos al
mente a su accin masculi.llitante y son ms notorios ~n mujeres edema. Si ocurre retencin de sodio yagua responder el trata-
y n i;(I~ p,epberes. En ellAS, la auministrar.:in d~ ms de 200 a miento con diurticos.
:t' 300 mg dc tcstosterona al me~ ~uele vincular~1'! con hirsutismo, El tratamiento con metiltestosterona se vincula con creatinu-
ncn, amenorrea, crecimienLo del clto ris yvoz grave. Esos efec- r ia, pero no se conoce el sign ifi cado de este hallazgo.
tos pueden presentarse incluso t on dosis menores en algunas P/'cca ucin : se han comunicado varios casos de carcinoma
lIl ujere~ . Algunos de los esteroides and rognicos ejercen una hepatocelular en pacientes con anemia aplsica tratados con an-
act ividild progestacional y causan hemorri!gill endometrial al d rgenos anablicos. Debe usarse en su lugar eritropoyetina y
suspenderlos. Esas hormonaJi tam bin alter.ln los lpidos sricos factores estimulantes de colonias (cap. 33).
y p u.:den allmen lar li! susceptibilidad a la enfermedad ateroescle-
rtlcu en las mujeres.
Exapto hajo las r.:irCllnstnncins ms dCSLl5l1dus, no deben uti-
1i7.ilfSl' lludrgcuos en lactantes. Estudios recientes en animales SUPRESION DE ANDROGENOS
sugieren que la administraci n de andrgenos en etapas tem pra-
nas de la vida puede tener efeclm profundos en la maduracin
y ANTIANDROGENOS
de centros dd sistema nervioso central que regula n el desarro- SUPRESiN DE ANDRGENOS
llo sexual. en particular en la mujer. La admin ist rucin de esto s
frmncos a mujeres embara:wt\as puede causar masculinizaci6n El tratamiento (Id carcinoma prosttico avanzado a menudo re-
u ~tlbmasculinizacin de los senit ale~ externos en los fetos fe - quiere orqu iectoma o grandes dosis da estrgenos para d ismi -
menino y masculino, respectivamente. Aunque los efectos antc.~ nuir los undrgenos endgenos disponibles. Los efectos psico-
mencionados pueden ser menos notorios con los agen tes anab- lgicos del primer tratam iento y la ginecomastia producida por
licos, se presen tan. el lt imo hacen indesea bles a esos mtodos teraputicos. Como
CAPITULO 40 Las hormonas gonadales y sus inhibidores 723
~
Puesto que la dihidrotestosterona, no la testosterona, parece
_ _
""',m",.
ciproterona. , (5) ser el andrgeno esencial en la prstata. los efectos androgni-
espironolactona cos en sta y otros tejidos dependientes de la dihidrotestostero-
Comp lejo receptorandrg eno na similares, se pueden disminuir por el uso de un inhibidor de
la reductasa Su (fig_40-6). La finastcrida, un inhibidor de esta
Inhibidores de receptores
La ciproleron a y su lcelato sun antiandrgenusefi caces que in - ANTICONCEPCIN QUIMICA
hi bell hl accin de esus hormonaS en el rguno efector. La fo rma
acetato tiene un efecto progestacional notorio que suprime el
EN HOMBRES
rerurl".umientu pu r retroillimentncin de LH y FSH que lleva a Au nque se han realiz.1 do muchos estudios, no se ha encontrado
un anticonceptivo oral eficaz para hom bres. Por ejemplo, varios
.,.
~,
un efecto antiandrognico ms ctlcaz. Estos compuestos se han
utilizado en m ujeres para tra tar el hirs utismo y en hombres para and rgenos, incluidas la teslosteron3 y su enantato a dosis de
_.,
-1 disminuir el impulso sexual exce~ivo y estn siendo estudiados 400 mg por va oral, produjeron azoo ~pe rmia en menos de la
,~ ('n otros trastornos, us! COIllO en la disminucin de los efectos mi tad de los h om bres tratados. Se observaron reacciones ad-
i'l ndrognicos donde fuese til . El ilcetnto de ciproterona a dosis de versas menores, qu e incluyeron ginecomastia y acn. La tcstos-
2 m g/d!a administrado en fo rma sim ultnea con estrgen os te rona en combinacin con danazal fue bien tolerada, pero no
.~ e I1til i:O:;1 en el tr;1 t;1 mi ento del hi rsu1smo en m ujeres, co n d upli- mis efi caz que cuando se administr sola. Los andrgenos en
cacin como pldora anticonceptiva; tiene un estado de frmaco combinacin con un progestgeno, como el acetato de medroxi-
hurfnno en Estados Unidos. progesterona, no fueron ms eficaces. Sin embargo, los estudios
T~I flulam ida, una an ilida ~ \l s l i l \l i d n, es un potente antia ndr- prel imi nares indican que la administraci n intramuscular de
geno que se ha usado en el tratamiento de l carci noma prosttico . 100 mg de enantato de tcstostero na por semana junto con 500 mg
A unque 11 0 es un t'sll'roide, se cum po rta como un anta,;onista de levonorgcstrel al d a por va oral puede producir azoospermia
cnmpd ilivn en el recep tor de andrgenos. Es degradado con en 94% de los ho mbres.
rapidez en los seres humanos. A menudo cau.~a ginecoma;tia El acetato de ciprotero na, un p rogestigeno y antiand r6geno
leve (tal vez por aumento de la produccin te!>ticular de estrge- muy potente tambin p roduce oligospermia; si n embargo, no
nos) y en ocasio nes prod uce toxicidad heptica leve reversible. brinda anticoncepci6n co nfiable.
La adm.i..tslrdcin de este comp uesto causa alguna mejora en la En la actualidad, las hormonas hipofisarias y los anlogos an-
mu)'o ra de puciell lt's CO II carci noma prosttico <ut' no ha teni- tagon istas potentes de Gn RH se encuentra n recib iendo atencin
do Ira tilmiento endocrino previo. Estud ios preliminares ind ican creciente. U n antagonista de Gn RH en combinacin con testos-
que la flutamida tambin es til en el tratam iento del efecto de terona ha mostrado p roducir a7-oosperrn ia reversible en primates
exceso de andrgenos en las m ujeres. no humanos.
O' NH-~-CH-CH3
F,e
o GOSIPOL
,.~-,
2N I Se h an realizado estudios extensos de este derivado de la semilla
- - eH, de algodn en China. El compuesto destruye elementos del epi-
Flulamlda
tel io seminfero, pero no altera de manera significativa la fun-
cin endocrina del testculo.
En estudios en China un gnl n n mero de hombres se trat
La bkalutam ida y la niluta mida so n poten tes an tiand rge- con 20 mglda de gosipol o su acetato du rante dos meses, segui-
nos activos por va orul 1.jue se pueden ndministrar com o dosis do por dosis de mantenimiento de 60 mglsemana. Con este es-
nica diaria y se usan en pacl e n te.~ cnn carci no ma metastsico quema, 99% de los hombres present recuento de espermatozoi-
d~ la prostata. Lo s estudios en pacientes con carci noma prost- des menores de 4 millones/mI. Los datos preliminares indican
tico indican q ue estos frmacos son bien tolerados. La bicaluta- que es ms posible que ocurra la recuperacin (retorno a la cifra
mida se recomienda para uso en com binaci n con u n anlogo no rmal de espermatow ides) despus de interru mpir el gosipol
de Gn RII (para disminuir la reactivacin tumoral))' puede tener en hombres cuyas concentraciones no caen hasta cifras tan ba-
menos erectos secuudll rins glst rointest innles que la fl utamida. jas y cuando la adm inistracin no co ntina d ura nte ms de dos
Se requiere a dosis de 150 a 200 mgldJa (cuando se utiliza sola) ao!>. l.a h ipopotasiemia es el principal efecto adverso y puede
para d isminuir la concentracin del antgeno prosttico espec- llevar a una parlisis tnm sito ria. Por la baja efi cacia y toxicidad
fico h asta la cifra alcanzada con ka castracin, pem en combina- significativa, el gosipol se ha abandonado como posible frmaco
cin con un anlogo de GnRH pueden ser suficientes 50 mg/d a. para anticoncepcin masculina.
C APfTULO 4{1 Las hormonas gonadales y sus inhibidores 725
. P.
.R . .E. .
S .E. .
N. T
. .A
. .C. .
I .O. .
N. E
. .S. . D
.. I. S.
. P. .O. .N. .
I .B. L S .'..........~(" \ \
. .E. .
ESTRGENOS FluoximesteroOilI \.....\'
Oral; comprim idol de 10 U1S
(Iplonato de astradiol oleoso Metlt<!noJteronfl
Paren!eral, 5 mglml para inym:in 1M
Ora!: comprimidos de 10, 2~ rng: C!l_~llla~ de 10 mg, comprimIdo.
Ol t til estilbestrol bucales de 10 rug
Oral: comprimidos de SO mg
Ox a ndrolo~
Parente..,]; 0.25 g
Oral: comprimidOli de 2.S, 10 mI;
E$lradiol
Oxim. tolona
Oml: comprimidos de 0.45, 0.5, Q.9. 1, 15. 1.8.2 rng
Vaginal: 0.1 rng/g de crema, 2 mg en nnUlo. comprimidos de 25 J.lg
Estr;lldiol t n lnsdrmico
>ar~hc tran ~do!Tmico: tasas de ~misi6n de 0. 01 4, 0.025, 0.0375, 0,05,
0 ...,11: comprinlidOli de::;O mg
Te sto ste rona
SiJtc ma bucal: 30 mg
' .
0.06, 0,075, 0.1 mg!dia T$stostllrona, tomprimid ol o bl o ng OI
Tpico: 2.5 mgJg emulsin ; 0.7 5 ru g/I.25 g de <J u~ i :; un itari a Parenteral: 75 mglco m pr illl iJ u ull(mo p.. ra in yecci6n p~ rc lltcu
(no IV)
Estrgenos conjugados
O rales: Imprimidos de 0.3. 0.45. 0.625, 0.9. 1.25 mg Testostllrona, iiiitllma tranl d ' rm ico
P3renlual~ 25 mglS mi para inYf:'(:dn 1M, IV Parche: =de emisin de 2. 5, 5 mg/24 bOlas
Vaginales: 0.625 mglg de crema ba')e Gel: 1%