Anda di halaman 1dari 10

Refarat Kepada Yth.

Divisi Nutrisi dan Penyakit Metabolik

FENILKETONURIA

Penyaji : Jovita Silvia Wijaya


Hari/ Tanggal : Juli 2017
Pembimbing : Dr. Hj. Tiangsa Sembiring, M.Ked(Ped) Sp.A(K)
Dr. Tri Faranita, M.Ked(Ped) Sp.A
Dr. Winra Pratita, M.Ked(Ped) Sp.A

Pendahuluan
Fenilketonuria (PKU) disebabkan kekurangan enzim fenilalanin hidroksilase (PAH), yang
diperlukan untuk mengubah asam amino esensial fenilalanin menjadi tirosin. Fenilanin yang
tidak bisa disintesis menjadi tirosin akan menimbulkan penumpukan di dalam darah.
Peningkatan fenilalanin ini disebut dengan hiperfenilalaninemia (HPA). Hal ini akan
mengakibatkan penumpukan kadar fenilalanin dalam darah sehingga akan dideposit dalam
otak. Gangguan perkembangan dan kecerdasan merupakan gambaran klinis yang sering
ditimbulkan dari kekurangan enzim ini.1
Sejarah ditemukannya PKU ini bermula pada tahun 1934, setelah sebuah penemuan
revolusioner yang dibuat oleh Dr. Asbjorn Folling, yang pada akhirnya mengubah kehidupan
ribuan anak. Tahun itu Dr. Folling menerima ibu Norwegia muda dan kedua anaknya, Liv
anak perempuan dan Dag anak laki-laki, yang menderita keterbelakangan mental, meskipun
keduanya terlahir normal. Gadis yang berusia 6 tahun pada waktu itu, tidak dapat berbicara
lebih dari beberapa kata, dan anak laki-laki tidak bisa makan, minum, berbicara atau bahkan
berjalan sendiri. Ketika Dag berusia satu tahun, ibunya memperhatikan bau kencing yang luar
biasa pada anak laki-lakinya, yang kemudian oleh Dr. Folling menemukan hal tersebut
disebabkan asam phenylpyruvic dengan jumlah yang tinggi dalam urin mereka. Hal ini yang
dikenal sebagai penyakit fenilketonuria (PKU).2
Resiko yang ditakutkan pada penderita PKU bila tidak diobati adalah gangguan
mental, perilaku, neurologis dan fisik. Yang paling umum dijumpai adalah gangguan
perkembangan intelektual sedang hingga berat (IQ 50), yang sering dikaitkan dengan bau
mousey (akibat ekskresi asam fenilasetat), eksim (20-40%), penurunan pigmentasi rambut,

1
kulit dan iris ( akibat dari sintesis melanin yang berkurang), penurunan pertumbuhan dan
mikrosefali, dan gangguan neurologis (25% epilepsi, tremor 30%, kejang 5% pada anggota
badan, 80% kelainan EEG).3 Untuk mencegah kerusakan saraf, kepatuhan untuk diet rendah
yang fenilalanin dan konsumsi formula asam amino esensial diperlukan seumur hidup. Tujuan
dari manajemen gizi anak dengan PKU adalah untuk menjaga konsentrasi fenilalanin plasma
agar mendukung pertumbuhan optimal, pengembangan, dan fungsi mental bersamaan dengan
pemberian diet nutrisi lengkap. Variasi menu diet diperlukan untuk memenuhi kebutuhan gizi,
dan kecukupan asupan fenilalanin. Kadar fenilalanin dipantau dengan pengukuran kadar
serum darah.4

Tujuan dari refarat ini adalah membahas tentang definisi, epidemiologi, patofisiologi,
diagnosis, penatalaksanaan dan prognosis fenilketonuria pada anak

Fenilketonuria
Fenilketonuria (PKU) adalah kelainan bawaan metabolisme asam amino yang disebabkan
karena kekurangan dari enzim PAH. Enzim ini dibutuhkan untuk mengubah fenilalanin
menjadi tirosin. Kelebihan fenilalanin ditransaminasi menjadi asam fenilpiruvat atau
didekarboksilasi menjadi feniletilamin, yang kemudian dapat mengganggu metabolisme
normal dan menyebabkan kerusakan otak.5
Prevalensi PKU bervariasi di seluruh dunia. Di Eropa prevalensinya sekitar satu kasus
per 10000 kelahiran hidup, tetapi untuk beberapa daerah di Eropa lebih tinggi. HPA persisten
terdeteksi pada satu dari setiap 4000 kelahiran di Turki dan Irlandia Utara karena perkawinan
sedarah tinggi dalam populasinya. Finlandia memiliki prevalensi terendah di Eropa dengan
satu kasus per 100000. Di Amerika Serikat prevalensinya satu kasus per 15000. Tingkat
prevalensi di Asia bervariasi dari sekitar satu per 15000 hingga satu per 100000 kelahiran di
wilayah Cina dan kurang dari satu per 200000 di Thailand. Sekitar satu per 70000 kelahiran di
Jepang. Pada negara-negara Afrika tampaknya memiliki prevalensi PKU sangat rendah.1
Fenilalanin (PHE) merupakan asam amino aromatik yang penting, terutama
dimetabolisme di hati oleh sistem PHE hydroxylase (PAH) (Gambar 1). Langkah pertama
dalam katabolisme ireversibel PHE adalah hidroksilasi menjadi tirosin oleh PAH. Enzim ini
membutuhkan pterin aktif, tetrahidrobiopterin (BH4), yang terbentuk dalam tiga tahap dari
guanosine triphosphate (GTP). Selama reaksi hidroksilasi BH4 diubah menjadi pterin-4a-
carbinolamine yang tidak aktif.3

2
Dua enzim regenerasi BH4 melalui q-dihydrobiopterin (qBH2). BH4 juga merupakan co-
factor wajib untuk tirosin hidroksilase dan triptofan hidroksilase, yang diperlukan untuk
produksi dopamin, katekolamin, melanin dan serotonin, dan untuk alkilgliserol
monooksiogenase (AGMO) dan nitrat oksida sintase. Peran fisiologis AGMO, yang terlibat
dalam metabolisme lipid eter, belum sepenuhnya diketahui. Kerusakan pada PAH atau
produksi atau daur ulang BH4 dapat menyebabkan hiperfenilalaninemia (HPA), serta
defisiensi TYR, L-dopa, dopamin, melanin, katekolamin dan 5 hydroxytryptophan (5HT).
Bila hidroksilasi terhadap TYR terhambat, PHE dapat ditransfusikan ke asam henylpyruvat
(keton yang diekskresikan dalam jumlah yang meningkat dalam urin, dari mana istilah
phenylketonuria atau PKU), dan selanjutnya dikurangi dan didekarboksilasi.3

Gambar 1. Sistem Hidroksilasi Fenilalanin3


Sebagai proses metabolismenya, PAH membutuhkan tetrahidrobiopterin (BH4)
sebagai kofaktor. Sekitar 1-2% dari kasus HPA disebabkan mutasi pada gen yang mengkode
enzim yang terlibat dalam biosintesis BH4 atau regenerasi. Diagnosis PKU ditegakkan pada
saat bayi. Bayi dengan PKU secara klinis normal, dan uji urinnya untuk asam fenilpiruvat
mungkin negatif pada usia beberapa hari pertama, oleh karena itu diagnosis PKU berdasarkan
pada pengukuran kadar fenilalanin dalam darah. Metode pemeriksaan Guthrie merupakan
salah satu metode yang dipakai untuk skrining PKU pada bayi. Skrining ini dilakukan dengan
cara meneteskan darah bayi usia 48-72jam kedalam kertas saring dan dilakukan setelah anak
mengkonsumsi protein untuk mengurangi kemungkinan hasil negatif palsu. Jika uji ini
menunjukkan adanya kenaikan fenilalanin maka kadar fenilalanin dan tirosin dalam plasma
harus diukur.6,7
3
Pemeriksaan fisik dapat dijumpai kelainan pada kulit, yaitu:8
Kulit dan rambut terlihat pucat
Ruam (termasuk dermatitis atopi)
Sensitif terhadap cahaya
Peningkatan insiden infeksi piogenik
Peningkatan insiden keratosis pilaris
Berkurangnya tahi lalat
Skleroderma
Rambut rontok
Manifestasi lain yang dapat dijumpai pada pasien yang tidak diterapi:8
Disabilitas intelektual
Bau badan apek/ bau tikus
Epilepsi (50%)
Manifestasi ekstrapiramidal
Abnormalitas pada mata
Defisiensi PAH dapat diklasifikasikan berdasarkan konsentrasi PHE ketika pasien
dalam diet protein yang normal, setelah uji coba protein yang telah distandarisasi, atau setelah
pemberian BH4 yang telah distandarisasi:3
a. PKU klasik (PHE 1200 mol/l, kurang dari 1% residu aktivitas PAH)
b. Hiperfenilalaninemia (HPA) atau PKU ringan (PHE >600 mol/l and <1200 mol/l;
15% residu aktivitas PAH)
c. Non-PKU-HPA atau hiperfenilalaninemia ringan (PHE 600 mol/l; >5% residu
aktivitas PAH)
d. PKU / HPA BH4-responsif (tingkat PHE darah menurun secara substansial setelah
pemberian BH4 secara oral, sehingga meningkatkan toleransi PHE diet)
Kurangnya konsensus tentang derajat keparahan HPA membuat banyak pendapat dalam
memulai terapi fenilketonuria. Pembatasan diet fenilalanin tetap menjadi pilihan dalam
tatalaksana fenilketonuria, dan biasanya dimulai segera setelah terdiagnosa HPA pada saat
neonatus. 4,6,7
Tujuan utama dari pengobatan untuk PKU adalah untuk mempertahankan konsentrasi
fenilalanin dalam darah pada nilai batas (120-360umol/L) untuk mencegah keterbelakangan
mental dan untuk memastikan pertumbuhan dan hidup normal dengan kesehatan yang baik
sampai dewasa. Konsentrasi akut dan kronis peningkatan fenilalanin dalam plasma dapat
4
terakumulasi dalam jaringan otak yang berakibat pada memburuknya kinerja saraf dan
perilaku. Memang, diketahui bahwa konsentrasi fenilalanin yang tinggi dalam darah bersifat
neurotoksik, karena fenilalanin menghambat transport asam amino bebas (leusin, isoleusins,
valin, tirosin, triptofan dan lisin) yang diperlukan untuk protein dan sintesis neurotransmiter
(dopamin dan serotonin).1,9,10
Derajat kebutuhan restriksi protein adalah untuk menyediakan persediaan nutrisi yang
memadai diperlukan diet semisintetik. Ini terdiri dari:3
- Makanan alami yang tidak direstriksi dengan kandungan PHE yang sangat rendah
(<30 mg / 100 g; misalnya karbohidrat; lemak, beberapa buah dan sayuran).
- Jumlah dari makanan alami dan makanan produksi yang dibatasi dengan kandungan
PHE medium (30-100 mg / 100 g; misalnya kentang, bayam, brokoli, roti spesial dan
pasta khusus). Di Inggris, sistem 'pertukaran protein' digunakan, dengan setiap 1 g
protein alami yang mewakili kandungan PHE sekitar 50 mg.
- Jumlah yang dihitung dari campuran asam amino bebas PHE (AAMs) ditambah
dengan vitamin, mineral dan elemen lainnya. Nilai biologis AAM lebih rendah
daripada protein alami, dimana protein harian sumber ini harus 20% lebih tinggi dari
nilai referensi terkait usia untuk protein alami.
Pasien dengan fenilketonuria harus menerima formula bebas fenilalanin dan
menghindari makanan yang kaya protein (misalnya, daging, ikan, telur, roti, keju, kacang-
kacangan, dan biji-bijian) dan makanan dan minuman yang mengandung aspartam dan
kedelai. Makanan rendah protein alami seperti kentang, beberapa sayuran, dan sereal masih
dapat dikonsumsi dalam jumlah sangat terbatas. Pemberian air susu ibu (ASI)
direkomendasikan untuk diberi pada bayi karena memberikan protein alami sesuai untuk
toleransi fenilalanin serta pemberian susu formula tanpa kandungan fenilalanin. Pemberian
jenis diet yang dianjurkan yaitu mengandung lemak jenuh dan lemak tak jenuh, kolesterol,
karnitin, taurin, besi, zinc, selenium, kalsium, asam folat, vitamin A,C,D,E dan B2, B6,B12
serta produk makanan dari hewan yang rendah fenilalanin.6,9,10
Long chain polyunsaturated fatty acids (LCPUFA)
Pada masa awal bulan kehidupan adalah masa rentan dalam perkembangan otak, maka
pemberian suplemen awal yang mengandung LCPUFA sangat penting sebagai kebutuhan
nutrisi bayi dengan PKU. Docosahexaenoic acid (DHA) dan arachidonic acid (AA) adalah
komponen utama pembentuk LCPUFA yang merupakan komponen struktural dari membran
sel pada sel saraf dan retina.11

5
Pemberian air susu ibu (ASI) dini berhubungan dengan luaran perkembangan otak
yang lebih baik pada bayi dengan PKU. ASI mengandung n-3 dan n-6 LCPUFA rantai
panjang asam lemak tak jenuh ganda yang tidak ada pada susu formula. Hal ini akan
berdampak pada perkembangan otak yang lebih baik. Bayi merupakan kondisi dimana
perkembangan saraf paling penting. Variasi mencolok yang telah ditemukan dalam
kandungan DHA dari korteks prefrontal otak pada bayi yang mendapat ASI dibandingkan
dengan bayi yang diberi susu formula memberikan bukti yang meyakinkan tentang efek dari
LC-PUFA dalam pebentukan struktur otak. 4,11
Terdapat beberapa studi tentang efek suplementasi LCPUFA dari diet bayi cukup
bulan yang sehat, Birch dkk dan Makrides dkk telah menunjukkan manfaat efek perbaikan
dari pasokan langsung LC-PUFA sedangkan Auestad dkk dan Jorgensen dkk menunjukkan
tidak ada perbaikan setelah pemberian suplemen ini. Defisit neurologis telah diamati dalam di
awal kehidupan pada pasien PKU dan beberapa peneliti telah berspekulasi bahwa hal ini
mungkin akibat dari kurangnya asupan LC-PUFA pada masa bayi.6,11
Agostoni dkk mengemukakan bahwa asupan makanan yang mengandung LC-PUFA
pada bayi dengan PKU dapat mencegah penurunan status DHA terkait dengan diet asupan
sumber minimal LC-PUFA. Hal ini menunjukkan bahwa status DHA terkait dengan
pematangan visual pada bayi dengan PKU. Dengan penggunaan susu formula bebas
fenilalanin dilengkapi dengan LC-PUFA, risiko bayi dengan PKU yang memiliki status DHA
tidak optimal dapat diminimalkan. Berdasarkan penelitian dari Framework Research
Programme of the European Commission, a multicentre randomized clinical trial in school
age PKU children is currently going on (NUTRIMENTHE EU Project Effect of Diet on
Mental Performance of Children FP7-KBBE-2007-1, GA: 212652) anak dan anak usia
sekolah dengan PKU diberikan suplemen DHA dengan dosis (0-15 mg/Kg/hari) dan
dilakukan pengukuran perkembangan saraf sebelum dan sesudah pemberian suplemen.
Penelitian ini untuk menetapkan kebutuhan DHA pada anak-anak dengan PKU.6,11
Glycomacropeptide
Glycomacropeptide (GMP) adalah protein yang berasal dari keju whey yang kaya akan asam
amino esensial tetapi tidak mengandung tyrosine, tryptophan, atau phenylalanine. Protein ini
bisa menjadi tambahan yang berguna untuk diet restriksi fenilalanin. Hal ini memnjadi
sumber untuk resep makanan alami untuk pasien PKU. Diet ini memiliki keuntungan dengan
memiliki osmolaritas lebih rendah daripada asam amino pada umumnya. Produksi massal dan

6
harga dari protein whey yang murah dapat menjadi alternatif untuk negara-negara
berkembang.12
GMP merupakan protein yang tidak mengandung fenilalanin, karakteristik ini
membuat GMP menjadi pilihan untuk diet pada pasien penderita PKU. Saat ini GMP mulai di
buat secara komersial dari keju whey sehingga dapat digunakan sebagai formula makanan
pada pasien PKU. Sanjurjo dkk mengatakan bahwa pemberian diet GMP dapat menurunkan
kadar fenilalanin dalam darah. Osama dkk pada penelitiannya melakukan pemberian GMP
pada 10 anak dengan PKU dalam 2 fase. Fase pertama diberikan diberikan GMP sebanyak
50% kombinasi dengan asam amino (AAF) 50% selama 9 minggu dan fase kedua hanya
diberikan AFF 100% selama 9 minggu. Pada penelitian ini didapatkan hasil kadar fenilalanin
yang tidak signifikan, pada fase I dan II kadar fenilalanin 376 (167-551) umol/L vs 490 (289-
597)umol/L. Berdasarkan hasil penelitian tersebut didapatkan kesimpulan bahwa GMP dapat
digunakan untuk mengganti 50% asupan protein agar didapatkan diet yang memuaskan dan
tidak ada efek toksik pada pemberian suplemen ini. 4,9,12
Pemberian GMP pada pasien dengan PKU sangat direkomendasikan dikarenakan
rasanya yang lebih enak. Pemberian GMP harus disertai dengan pemberian asam amino lain
dikarenakan kandungan GMP murni saja tidak dapat mencukupi kebutuhan nutrisi asam
amino lannya.9
Large neutral amino acids
Large neutral amino acids (LNAA) telah diusulkan sebagai pengobatan alternatif untuk lebih
meningkatkan hasil terapi. Target pengobatan LNAA menurunkan kadar fenilalanin di otak,
penurunan konsentrasi fenilalanin dalam darah, augmentasi sintesis neurotransmitter otak dan
atau peningkatan konsentrasi non-fenilalanin di otak.13
LNAA termasuk didalamnya tirosin, triptofan, treonin, metionin, valin, isoleusin,
leusin, dan histidin. Pada individu yang sehat, semua kecuali tirosin adalah asam amino
esensial. Pada pasien dengan PKU, tirosin telah menjadi asam amino esensial. Pengobatan
LNAA sebagai alternatif untuk pembatasan diet fenilalanin disarankan sejak tahun 1953.
Sejak itu, kombinasi yang berbeda dari LNAA telah dirancang, berdasarkan alasan-alasan
yang berbeda dan target pengobatan. Baru-baru ini penggunaan LNAA sebagai pengobatan
alternatif di PKU telah ditinjau. Suplementasi LNAA memiliki beberapa sasaran pengobatan
yaitu pengurangan konsentrasi fenilalanin otak, penurunan konsentrasi fenilalanin dalam
darah, peningkatan konsentrasi neurotransmitter di otak, dan peningkatan konsentrasi asam
amino esensial di otak.6,13

7
Pietz dkk menegaskan bahwa LNAA menghambat transport fenilalanin ke otak.
Penggunaan terapi LNAA telah ditunjukkan untuk meningkatkan profil asam amino serta
peningkatan konsentrasi tyrosine dan tryptophan dalam darah, yang merupakan prekursor
untuk dopamin dan serotonin. Sebuah double-blind studi kontrol plasebo jangka pendek,
menggunakan LNAA pada pasien dengan PKU, menunjukkan penurunan konsentrasi
fenilalanin darah rata-rata 39% dari baseline. Selain itu pengobatan LNAA tampaknya
memiliki efek menguntungkan pada fungsi eksekutif. 8,13
Pengobatan LNAA dipandang sebagai alternatif diet konvensional pada anak PKU.
Pengobatan LNAA bisa merujuk ke setidaknya dua strategi pengobatan LNAA yang berbeda,
yaitu, asupan protein alami di Recommended Dietary Allowance (RDA) dengan suplementasi
LNAA, dan terapi diet konvensional dikombinasikan dengan suplemen LNAA. Selain itu,
pengobatan LNAA bisa merujuk ke suplementasi asam amino tunggal, seperti tirosin,
triptofan, dan treonin. Perbedaan-perbedaan dalam strategi pengobatan berbeda mengenai
mekanisme aksi. Akibatnya, diperlukan studi lebih banyak untuk menyelidiki potensi, peran,
dosis, dan komposisi LNAA dalam pengobatan PKU dan menunjukkan kemanjuran dan
toleransi jangka panjang.4,13
Tetrahydrobiopterin (BH4)
Dosis farmakologis BH4 dapat menurunkan kadar fenilalanin pada beberapa pasien dengan
PKU; Sapropterin dihidroklorida (Kuvan), formulasi sintetis dari isomer 6R aktif BH4
disetujui di Eropa dan Amerika Serikat untuk pengobatan pasien dengan PAH dan PKU, dari
semua umur, yang telah terbukti responsif. Penilaian responsivitas BH4 secara klinis adalah
menentukan respons terhadap BH4 dengan tes skrining, mengukur penurunan PHE darah
setelah satu dosis BH4 tunggal 20 mg / kg, diikuti, jika terjadi penurunan 30% , dan untuk
perawatan BH4 lebih lanjut dengan menilai peningkatan toleransi.3
Anak yang respon terhadap terapi BH4, mendapatkan asupan diet fenilalanin yang
meningkat sekitar 500-1.000 mg atau 18-40 mg/kgbb, yang memungkinkan untuk
penambahan 2-3 porsi roti dan produk sereal. Meskipun peningkatan toleransi fenilalanin
memiliki potensi untuk meningkatkan kontrol keseluruhan konsentrasi fenilalanin plasma,
beberapa individu dengan PKU mampu menghentikan diet rendah fenilalanin termasuk
formula AA dan karena itu perlu tindak lanjut dan penilaian. 5,6
Protokol yang tersedia untuk pemberian BH4 dengan dosis 5-20 mg / kg per hari.
Singh dkk menjabarkan protokol untuk manajemen diet anak dengan PKU yang respon
terhadap pemberian BH 4 meliputi evaluasi lanjutan dari konsentrasi fenilalanin plasma

8
selama kadar fenilalanin dikendalikan dengan susu atau telur. Bantuan dari seorang ahli diet
metabolisme diperlukan untuk mendidik dalam penyesuaian asupan fenilalanin, serta
memastikan energi yang memadai dan status mikronutrien dengan potensi penurunan
konsumsi susu formula AA. Meskipun biayanya yang tinggi terapi BH4 merupakan
tantangan, potensi BH4 untuk meningkatkan kontrol metabolik secara keseluruhan dan
kesehatan bagi mereka yang merespon cukup menjanjikan. 4,5,6
Prognosis baik jika pasien telah memulai diet rendah fenilalanin dan pemantauan ketat
sejak awal kehidupan. Bagaimanapun intelegensia akan mempengaruhi beberapa anak,
apalagi anak dengan kontrol diet yang jelek. Banyak anak dengan PKU yang tidak diterapi
mengalami ketidakmampuan intelektual. Dilaporkan juga adanya masalah psikologis,
termasuk agrofobia dan gangguan yang lain dalam pengobatan. Pasien dengan PKU yang
telah diterapisering terlihat perubahan perhatian dan tingkah laku, terutama jika kadar
fenilalanin >360umol/L.8

Ringkasan
Pada prinsipnya penatalaksaan pada anak dengan PKU adalah dengan pemberian diet
bebas fenilalanin. Terdapat beberapa jenis nutrisi untuk memudahkan diet rendah fenilalanin
pada anak dengan PKU diantaranya termasuk LCPUFA, GMP, BH 4 dan suplemen LNAA.
Karena PKU dapat terdiagnosis sejak dini hingga dewasa, maka dibutuhkan pedoman baru
untuk mengintegrasikan kebutuhan gizi, neuropsikologi dan psikososial dengan target
penurunan konsentrasi fenilalanin plasma untuk meningkatkan kualitas hidup pasien dengan
PKU.

Daftar pustaka
1. Bleu N, Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet. 2010;376:1417-27
2. Dr. Ivar Asbjrn FllingThe Man Who Discovered PKU Disorder. Diunduh dari
http://www.pkutest.com/2012/07/12/dr-ivar-asbjorn-folling-discovered-pku-disorder/.
Diakses Juni 2017
3. Saudubray, Jean-Marie, Berghe, Georges van den, Walter, John H. Inborn Metabolic
Diseases.Diagnosis and Treatment. Springer.2016;16:251-8
4. Singh R, Rohr F, Frazier D, Cunningham A, Mofidi S, Ogata B, et.al. Recommendations
for the nutrition management of phenylalanine hydroxylase deficiency. Genetics in
medicine.2014;16:121-30

9
5. Macdonald A, Rocha JC, van Rijn M, Feillet F. Nutrition in phenylketonuria. Molecular
genetics and metabolism. 2011;104:s10-s18
6. Giovannini M, Verduci E, Salvatici E, Fiori L. Phenylketonuria: Dietary and therapeutic
challenges. J inherit metab dis. 2007;30:145-52
7. Bosch AM, Burlina A, Cunningham A, Bettiol E, Stucker FM, Koledova E et al.
Assesment of the impact of phenylketonuria and its treatment on quality of life of patients
and parents from seven European countries. Orphanet journal of rare disease. 2015:10-14
8. Robert D. Phenylketonuria. Medscape Reference. Diunduh dari http://emedicine.com.
Diakses Juni 2017
9. Macleod EL, Ney DM. Nutritional management of phenylketonuria. Ann Nestle.2010; 68:
58-69
10. Verduci E, Banderalli G, Moreti F, Lassandro C, Cefalo G, Radaelli G. Diet in children
with phenylketonuria and risk of cardiovascular disease: a narrative overview.
Nutrition,metabolism&cardiovascular disease. 2015;xx:1-7
11. Pena MU, Almeida MF, van Dam E, Ahring K, Quintana AB, Dokoupil K et al. Protein
substitutes for phenylketonuria in Europe: access and nutritional composition. European
jouenal of clinical nutrition.2016:1-5
12. Qawasmi A, Weisenberger AL, Bloch MH. Meta-analysis of lcpufa supplementation of
infant formula and visual acuity. Uab lister hill library.2013;131:e262-e272
13. Zaki OK, Wakeel LE, Ebeid Y, Elarab HS, Moustafa A, Abdulazim et.al. The use of
glycomacropeptide in dietary management of phenylketonuria. Journal of nutrtion and
metabolism.2016;1-5

10