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Eur Respir J 2005; 6: 1-3
CopyrightERS Journals Ltd 2005
EDITORIALES
Objetivos para el tratamiento del asma:
hasta dnde se debera llegar?
H.K. Reddel
E
n el libro de texto Respiratory Diseases publicado en 1981,
Crofton y Douglas1 iniciaban la discusin sobre el tratamiento
del asma con el siguiente comentario: Se debe admitir que el
tratamiento del asma es, en gran medida, paliativo. El captulo reco-
ge un panorama desolador en lo referente a cifras elevadas de morta-
lidad, sintomatologa frecuente y efectos secundarios incapacitantes
derivados de los tratamientos. El uso de glucocorticosteroides (GS)
inhalados y, posteriormente, de agonistas 2 de accin prolongada,
ha demostrado ser de extraordinaria eficacia para mejorar los resulta-
dos del asma y, en particular para mejorar la carga que representa es-
ta enfermedad para los pacientes. Ms recientemente, la atencin se
ha centrado en perfeccionar el tratamiento del asma con objeto de de-
volver a los pacientes la ausencia de esta enfermedad dentro de su
estado general, es decir, no slo mejorar la funcin pulmonar que
ha sido el principal objetivo en las variables de los resultados en los
ensayos clnicos sino tambin mejorar el espectro completo de las
caractersticas del asma; lo que se podra resumir con la expresin
control del asma.
Estos conceptos ya han sido tratados por Bateman y cols.2, que han
publicado los resultados en el estudio denominado GOAL (siglas in-
glesas de Gaining Optimal Asthma controL). El estudio GOAL2 sur-
gi del inters clnico y cientfico por determinar el porcentaje de pa-
cientes con asma que podran conseguir su inclusin en la estricta
definicin del control del asma. El planteamiento comercial para
analizar esta cuestin fue disear un estudio clnico doble-ciego, alea-
torio y controlado, en el que se comparase una combinacin de sal-
meterol y fluticasona (SFC) y propionato de fluticasona (PF), admi-
nistrado dos veces al da, por Diskus/Accuhaler durante 12 meses en
pacientes con control deficiente del asma a su ingreso en el estudio.
El estudio GOAL2 ha suscitado varios temas de inters relacionados
con el control ptimo del asma y con el modo en que se debera eva-
luar la respuesta al tratamiento.
El estudio GOAL2 se planific a finales de la dcada de 1990, mo-
mento en que exista un considerable inters por el potencial impacto
de la administracin de dosis altas de GS inhalados, con o sin ago-
nistas 2 de accin prolongada, para conseguir mejores resultados en
el tratamiento del asma. En aquel momento, las guas internacionales
Correspondencia: H.K. Reddel, Woolcok Institute of Medical Research, PO Box M77,
Missenden Rd, Camperdown, NSW 2050, PO Box M77, Australia. Fax: 61 295506115.
E-mail: hkr@woolcock.org.au
H.K. Reddel est patrocinado por Ann J. Woolcok Fellowship, Asthma Foundation of
NSW.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
sobre el asma recomendaban uno de los siguientes planteamientos
para el control del asma: tratamiento escalonado con dosis en au-
mento o dosis altas al comienzo para continuar bajando peldaos
cuando la buena evolucin lo permitiese, el estudio GOAL se de-
cant por la primera pauta. En aquellos pacientes en los que no se lo-
gr un control completo del asma a las 12 semanas de tratamiento
con las dosis ms bajas (equivalentes a 400 g/da-1 de beclometaso-
na dipropionato [BDP]) se aument la dosificacin, primero, hasta el
equivalente a 1.000 g/da-1 de BDP y, despus, si era necesario,
hasta el equivalente a 2.000 g/da-1 de BDP. Despus de 12 semanas
con las dosis mximas, o tras la consecucin de la categora Asma
Totalmente-Controlada, se mantuvo la dosis final por un perodo de
12 meses. Los pacientes fueron asignados a uno de los tres grupos,
dependiendo del uso de GS inhalados en el momento de su ingreso
en el estudio.
El estudio GOAL2 fue un proyecto de envergadura que incluy a ms
de 3.400 participantes, una meticulosa recogida de datos y una impre-
sionante cifra de cumplimiento (85%). Como era de esperar, por estu-
dios anteriores, el tratamiento con SFC dio mejores resultados que PF
administrado solo cuando se analizaron variables aisladas del asma
tales como: funcin pulmonar, calidad de vida y exacerbaciones.
El mismo patrn se observ en las variables agregadas, predefinidas
en las categoras Asma Bien-Controlada y Asma Totalmente-
Controlada (Well-Controlled and Totally-Controlled Asthma), que
incluan: sntomas, uso de medicacin de rescate, pico de espiracin
de flujo por la maana, fases de vigilia por la noche, exacerbaciones
y efectos secundarios del tratamiento. El mayor beneficio se obtuvo
con los compuestos GS inhalados; sin embargo, se observ una con-
tribucin que, aunque en menor medida, fue estadsticamente signifi-
cativa con salmeterol adicional, principalmente en aquellos pacientes
que a su ingreso ya estaban utilizando GS inhalados, aunque tambin
se observ un ligero efecto adicional en el grupo que no estaba sien-
do tratado con esteroides a su ingreso. La magnitud del efecto obser-
vada en el tratamiento combinado se vio probablemente favorecida
como consecuencia de la reversibilidad del broncodilatador al ingre-
so (22-23%), y la significacin estadstica se vio favorecida por el
amplio tamao de la muestra, en particular cuando los tres grupos se
combinaron para determinados anlisis. Al finalizar el estudio GO-
AL2 con tratamiento combinado, el 71% de los pacientes estaba den-
tro de la categora Asma Bien-Controlada y el 41% en la de
Asma Totalmente-Controlada. Debido a que las dosis del trata-
miento se iban incrementando si no se consegua el parmetro
Asma Totalmente-Controlada, la dosis ms elevada del equivalen-
te a 2.000 g/da-1 de BDP se administr al 68% de los pacientes del
grupo SFC y al 76% del grupo PF, durante un perodo entre 7 y 10
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OBJETIVOS PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA
meses. Sin embargo, la mayora de los pacientes con Asma
Totalmente-Controlada slo utilizaron las dosis ms bajas. Se
observ un bajo ndice de exacerbaciones en todos los grupos, in-
cluido el de los pacientes asignados a la categora de Asma No-Con-
trolada.
Uno de los problemas de los estudios multinacionales con muestras
muy grandes es el lapso de tiempo transcurrido entre la idea original
del estudio y la publicacin de los resultados. En cierta medida, el
enfoque sobre el tratamiento que se utiliz en el estudio GOAL2, po-
ne de manifiesto hasta qu punto ha cambiado el control del asma en
los ltimos 5 aos. Cada vez hay ms consenso sobre factores tales
como que el beneficio se consigue con dosis equivalentes a ~400 g
de BDP3,4, que se puede reducir la dosis de corticosteroides en la
mayora de los pacientes sin que ello implique prdida de control del
asma5,6 y que, por las caractersticas clnicas, no se puede distinguir
entre asma neutrfila que no responde a esteroides y asma eosinfila
que responde a esteroides7. Adems, el algoritmo de tratamiento en
el que la dosis de corticosteroides se paut por los eosinfilos en es-
puto proporcion mejores resultados que el algoritmo clnico basado
en sntomas y funcin pulmonar8. Desarrollando y combinando estos
hallazgos se ha alertado sobre los potenciales riesgos sistmicos a
largo plazo con dosis altas de GS inhalados9 y del incremento segn
dosis-respuesta de efectos secundarios locales10.
Las guas actuales para instaurar el tratamiento del asma todava re-
comiendan dosis escalonadas en aumento, o dosis altas desde el ini-
cio, pero en la actualidad se advierte una seria recomendacin para
encontrar la dosis mnima eficaz con ambas estrategias. Bateman y
cols.2 sugieren que el beneficio adicional puede derivarse de mante-
ner el tratamiento regular durante un perodo de 6-9 meses, basndo-
se en la observacin del aumento de mejora observado durante la fa-
se de mantenimiento del estudio GOAL. Como reconocen los
autores del estudio GOAL2, la ausencia de un grupo control relevan-
te implica que esta hiptesis no se pueda desprender de los resulta-
dos del estudio. Otros estudios han demostrado mejora progresiva
en la hiperrespuesta de la va area11,12, y cambios estructurales12
con tratamiento continuado de corticosteroides. Sin embargo, un es-
tudio de 18 meses realizado en la institucin del presente autor de-
mostr un aumento continuado, tanto en las variables individuales
como en las agregadas, del control del asma y de la hiperrespuesta
de la va area durante la reduccin progresiva de la dosis de budeso-
nida que comenz despus de slo 4 meses de tratamiento13, lo que
indica que el mantenimiento de dosis altas de GS inhalados no es
esencial para obtener la mejora del asma a largo plazo.
Las variables agregadas para Asma Bien-Controlada y Asma
Totalmente-Controlada no se han utilizado con anterioridad como
determinantes de tratamiento o como criterios de valoracin. Estas
determinaciones se extrajeron de los objetivos para el tratamiento del
asma de la Global Initiative for Asthma14. Por definicin, siempre
ser menor el nmero de pacientes que cumplan categricamente
con una variable agregada que los que cumplan con cualquiera de
sus componentes individualmente. En el asma, aunque una simple
determinacin pueda sobreestimar el control, una variable agregada
puede subestimarlo, debido a la ausencia especfica de la mayora de
los aspectos clnicos determinantes del asma, por un manifiesto sola-
pamiento con las condiciones concurrentes. Por ejemplo, la tos pro-
vocada por goteo posnasal concurrente, o la fatiga al ejercicio como
consecuencia de no estar en forma, pueden determinar la categoriza-
cin dentro de Asma No-Controlada, pero sta no respondera aun-
2 VOLUMEN 6 NMERO 1
H.K. REDDEL
que se aumentaran los GS inhalados. Aunque resulten apropiadas pa-
ra el tema del estudio GOAL2, las categoras Well-Controlled and
Totally-Controlled Asthma (Asma Bien-Controlada y Asma
Totalmente-Controlada, respectivamente) tienen una utilidad limita-
da para determinar el control del asma en la prctica clnica, porque
ambas se sitan en el extremo del rango para el control del asma. Por
ejemplo, si en una evaluacin durante 8 semanas, un paciente se hu-
biera despertado cada noche a causa del asma y hubiera tenido que
utilizar medicacin de rescate para sus sntomas muchas veces al da,
pero en las siguientes 8 semanas slo hubiera tenido 6 das con snto-
mas leves que necesitaran de medicacin, el asma hubiera sido in-
cluido en la categora Asma Sin-Controlar en ambos perodos. La
inclusin de las exacerbaciones en la variable agregada del control
del asma suscita varios asuntos de inters. Cuando se planific el es-
tudio GOAL, se crey que cualquier exacerbacin del asma repre-
sentaba un fracaso en el control del asma, lo que implicaba un pero-
do de evaluacin dilatado (8 semanas) para cada peldao de
dosificacin. Mientras que las cifras globales de exacerbaciones se
ven, sin duda, reducidas por los corticosteroides y la terapia combi-
nada15, se ha demostrado recientemente que las exacerbaciones vri-
cas pueden aparecer durante un adecuado control16, y que en los es-
tudios experimentales no se evitan con el tratamiento de GS
inhalados17. Sin embargo, muchos de los resultados, incluyendo las
variables agregadas, utilizados en el estudio GOAL2 no distinguen
entre exacerbacin vrica o inadecuado control del asma.
Cualquier discusin sobre el control del asma debe atemperarse con
el conocimiento de la actitud de los pacientes. La valoracin de los
pacientes respecto a la importancia de los sntomas individuales del
asma18 no coincide con la de los mdicos19. Adems, los pacientes,
aunque profanos en la materia, tienen razones de peso relacionadas
con la medicacin del asma. Boulet20 observ que la mayora de los
pacientes, tanto usuarios como no usuarios de GS inhalados, referan
preocupacin acerca de los efectos secundarios y en particular sobre
los efectos anablicos. Asimismo, por lo general los pacientes tem-
an que los medicamentos para el asma perderan su eficacia si se ad-
ministraban a largo plazo y que sera necesario aumentar progresiva-
mente las dosis para mantener su efecto20. Merece la pena destacar
que el algoritmo de tratamiento utilizado en el estudio GOAL2 con-
templa la posibilidad de reforzar estas opiniones de los profanos en
la materia. Los pacientes enfrentan estos temores utilizando dosis
menores que las prescritas o dando vacaciones a la medicacin,
con el fin de asegurar la eficacia del frmaco cuando sea necesario.
Tales actitudes pueden contribuir a la disparidad entre lo que se pue-
de observar en el entorno de un ensayo clnico, como en el estudio
GOAL2, y lo que se observa habitualmente en la comunidad21.
Los riesgos observados en el tratamiento con GS inhalados son me-
nores, por supuesto, que si se comparan con los riesgos que entraa
el asma sin tratamiento y con los efectos secundarios del tratamiento
con corticosteroides orales, que eran clnicamente manifiestos duran-
te las dcadas de 1960 y 1970, pero esto no evita la necesidad de mi-
nimizar los riesgos actuales. Disponemos cada vez de ms datos re-
ferentes a que dosis altas de GS inhalados pueden, en potencia,
contribuir a la aparicin de osteoporosis, cataratas y glaucoma, pero
estos factores, al igual que los efectos secundarios locales, tienen po-
cas probabilidades de ser incluidos en los informes sobre reacciones
adversas de los ensayos clnicos. En este contexto, el llamativo des-
censo del cortisol en orina observado en el estudio GOAL2 (23-28%
en los pacientes que recibieron la dosis ms alta), provoca mayor
preocupacin que la que quizs se percibi en el trabajo, ya que los
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GS inhalados se administran, normalmente, durante perodos supe-
riores a los 12 meses y las alteraciones en los marcadores indirectos
pueden debilitar el potencial para estudiar los efectos secundarios
durante perodos ms largos.
Cul es el impacto previsible de la publicacin de los resultados del
estudio GOAL2 sobre la prctica para el control del asma? El estudio
ha demostrado que el Asma Bien-Controlada se puede conseguir
en casi las tres cuartas partes de los pacientes, en claro contraste con
el porcentaje sobre el control que se ha observado en los estudios de
la comunidad21. Este es un mensaje importante que debera cambiar
las expectativas tanto de los pacientes como de los mdicos. Sin em-
bargo, con el fin de facilitar la evaluacin clnica existe una necesi-
dad urgente de identificar el asma no eosinfila as como otras con-
diciones que no responden a esteroides para evitar tratamientos
excesivos. El estudio GOAL2 representar un valioso recurso para la
identificacin clnica prospectiva de los pacientes en los que el asma
permanezca Sin-Controlar a pesar de administrar las dosis mxi-
mas de GS inhalados o tratamiento combinado (22-53% de los pa-
cientes en el estudio GOAL), que puede servir para disear el trata-
miento del futuro. Los resultados tienen pocas posibilidades de
cambiar las actuales recomendaciones sobre coste-beneficio como
tratamiento de primera lnea, debido al escaso efecto de la terapia de
combinacin observado en el grupo sin esteroides; incluso en aque-
llos pacientes que tenan tratamiento previamente, la mayor parte del
beneficio se obtuvo con los GS inhalados. Sin embargo, el algoritmo
de tratamiento que se utiliz dio como resultado dosis muy altas de
GS inhalados, incluso en pacientes que reciban la terapia combinada
y lo que es importante destacar es que no se ha demostrado que haya
una relacin causal entre las dosis altas mantenidas y el control ade-
cuado. Habr que ser cuidadosos con la promocin de los resultados
del estudio GOAL2 con el fin de evitar que la difusin de este con-
cepto pueda, fcilmente, inducir a confusin en la fase de atencin
primaria al valorar las actuales directrices sobre minimizar las dosis
de corticosteroides. La principal preocupacin en la prctica clnica
es que el uso de un algoritmo que grade el aumento de dosis y que
mantenga el tratamiento, a pesar de que no se consiga el control ptimo,
podra retrasar la bsqueda de factores adicionales, tales como el hbito
de fumar, dolencias mdicas concurrentes y deficiencias en el cum-
plimiento teraputico.
El estudio GOAL ofrece informacin importante sobre los resultados
ideales en el tratamiento del asma, aunque podran existir otros m-
todos para conseguir estos objetivos. Una de las cuestiones pendien-
tes del estudio se refiere no slo a que si las dosis mximas de la te-
rapia de combinacin se deberan utilizar durante perodos largos
para intentar conseguir el control completo de todos los factores del
asma sino tambin al supuesto de si los pacientes sabran valorar,
suficientemente, el potencial incremento de beneficio que se podra
conseguir como para estar de acuerdo con la forma de abordar el tra-
tamiento.
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