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Via de sinalizao TGF-

Nos seres vivos, em geral, preciso que os tecidos estejam estveis, apresentando
equilbrio entre perda e proliferao de clulas. Nas clulas eucariticas de animais mamferos,
cabe ressaltar o Fator de Crescimento Transformador (TGF-) como atuante nesse equilbrio.
Esse, por sua vez, comeou a ser descrito em 1978. Contudo, em 1981, foi que houve a
publicao de duas pesquisas que caracterizaram e purificaram os fatores que conhecemos hoje
como TGF-: uma pertencente ao grupo do laboratrio de Harold Moses e outra ao de Michael
Sporn.
So atualmente conhecidas trs isoformas humanas, TGF-1, TGF-2 e TGF-3, as quais
em organismos normais induzem a sntese de protenas que inibem ciclo celular e,
consequentemente, a proliferao celular. Atuam tambm na diferenciao, na morte (apoptose)
e na produo de matriz celular. Alm disso, as TGF- ainda promovem a atuao das
molculas de adeso celular e da matriz celular, contribuindo, assim, para a organizao celular.
Todavia, ser dado enfoque a via de sinalizao TGF- a qual aparece atuando como hormnio
ou como mediador celular, sendo esse ltimo o mais frequente. Ademais, a maior parte das
clulas animais acaba por produzir e secretar formas inativas, as quais ficam perto da matriz
celular ou de uma superfcie celular especializada.
No que concerne a estrutura da TGF-, ela assim definida: sua forma monomrica
apresenta trs pontes dissulfeto intramoleculares conservadas, tendo cistena no centro
conectando monmeros dele em heterodmeros funcionais ou em homodmeros, sendo a
cistena resistente degradao. A TGF-1 foi a primeira a ser descoberta e seus receptores
foram marcados e descobertos por meio do uso do istopo radioativo iodo-125 (I125), sendo eles
RI, RII (cinase ativa constitutiva) e RIII, sendo os dois primeiros protenas dimricas
transmembrana e o ltimo, o mais abundante, um proteoglicano de superfcie. O fator de
crescimento transformante ento produzido por clulas T e por macrfagos e tem por alvos
os mesmos tipos celulares, podendo ter TGF- por sinalizao autcrina ou por parcrina.
Assim, a via de sinalizao TGF- consiste inicialmente da conexo do TGF- ao
receptor RIII em algumas clulas, o que aumentar a concentrao do TGF-, levando a atingir
o RII ou haver conexo direta do TGF- ao RII sem contribuio do RIII. A RII, por sua vez,
quando munida do TGF-, induz a formao de complexos com duas cpias de RI e duas de
RII. Assim, a outra RII ir fosforilar os resduos serina e treonina em uma sequncia de RI que
se apresenta relacionada a face da membrana plasmtica voltada para o citosol, levando ao
acionamento da atividade cinase de RI. Essa fosforilao ocorre em efeito cascata, atingindo a
subseqente, a das R-Smads ( Smad de regulao por receptores; dos tipos Smad 2 e 3).
Com isso, altera-se a conformao que at ento era do sinal de localizao celular
(NLS) encoberto e MH1 e MH2 associados, e que a partir da fosforilao, torna-se de exposio
do NLS e de MH1 e MH2. Consequentemente, quando as R-Smads tem sua conformao
alterada, tornam-se ativas, o que as possibilitam estabelecer conexo com a Co-Smad (Smad4),
formando um complexo heteroligomrico, muitas vezes trimrico. Essa fosforilao que
consiste em atingir trs resduos serina prximos ao C-terminal de uma R-Smad por RI, por
conseguinte ao efeito cascata, permite tambm que haja a ligao da importina ao NLS,
permitindo a passagem da Smad para o ncleo atravs do complexo poro
nuclear.Concomitantemente, duas dessas serinas citadas da Smad3 se ligam ao stio ativo da
fosfosserina em MH2 na Smad3 e na Smad 4, levando a formao de uma complexo estvel
contendo duas Smad3 ou Smad2 e uma molcula de co-Smad. Quando a importina cumpre sua
misso de lev-los ao ncleo, esta se dissocia por ao da Ran-GTP, tendo esse complexo se
conectando diretamente a outros fatores de transcrio como, por exemplo, o TFE3,
apresentando forma cooperativa em uma geometria precisa, ou atravs de interao como
cofatores de transcrio para que haja a transcrio de genes-alvo definidos.
Nessa parceria, o gene-alvo pode ser o que est relacionado a produo da protena
p15, que impede o ciclo celular em G1, inibindo a proliferao celular. Em sequncia, a
fosfatase nuclear desfosforila as Smad2 e Smad3, sendo, ento recicladas, passando pelo
complexo poro nuclear e indo para o citosol, onde podem ser reutilizadas. Esse vaivm de
Smads permite, ainda, que se tenha o reflexo de receptores TGF- ativados que se encontram
na superfcie celular a partir das Smads encontradas ativas no ncleo.
Portanto, tendo em vista a significncia da rota de sinalizao TGF- exposta, infere-
se que seu funcionamento inadequado induz ao surgimento de patologias. Relacionada a
expresso da matriz celular e por inibir a atividade de protease que atacam componentes da
matriz, o funcionamento incorreto implica a Sndrome de Marfan, visto que, consequentemente,
a fibrilina ter sua atividade comprometida, caracterizando a sndrome por comprometimento
do tecido conjuntivo, o que afeta, por exemplo, olhos e corao. Outra patologia mais comum
e relacionada a TGF-, o cncer, doena caracterizada por proliferao celular excessiva,
sendo resultante da perda de seus receptores ou de determinadas protenas intracelulares de
transduo de seu sinal. Outros aspectos que podem levar a formao do cncer a
retroalimentao negativa gerada pela Smad7 (SnoN e Ski) ou, ainda, a deleo do gene que
codifica a Smad4 no caso de cncer pancretico.
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