STATIN DAN HASIL KLINIS PADA STROKE ISKEMIK AKUT

Shaheen E Lakhan*, Sanjit Bagchi, Magdalena Hofer

Abstrak
Latar belakang: terapi statin adalah pertimbangan langkah efektif untuk mencegah stroke
iskemik. Beberapa penelitian mengindikasikan adanya pengobatan dengan statin, sebelum
onset stroke iskemik akut, kemungkinan akan mengurangi beratnya stroke dan derajat
ketidakmampuan pasien. Tujuan dari tinjauan terkini merupakan langkah untuk mengevaluasi
efektifitas secara sistematis pretreatment statin dari hasil fungsional pada stroke iskemik akut
dan untuk menilai potensial efek merugikan dari pengguanaan statin tersebut.
Metode: artikel yang menyangkut kaitannya statin pada stroke iskemik akut diidentifikasi
melalui MEDLINE/PubMed, EMBASE, CENTRAL, dan dengan cara pencarian manual
melaui identifikasi tulisan-tulisan. Studi klinis kebanyakan menggunakan prospective cohort
study yang menilai terapi statin untuk stroke iskemik akut dipilih. Hanya 2 randomized
controlled clinical trials dijumpai sesuai kriteria yang termasuk dala analisis. Hasil klinis
dinilai berdasarkan derajat ketidakmampuan yang ditentukan menggunakan modified Rankin
Scale (mRS) dan Barthel index (BI). The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)
digunakan untuk mengukur beratnya stroke. Kejadian berulang stroke pada pasien yang
pernah menderita stroke sebelumnya dianalisis statin dan tanpa terapi statin. Kejadian dan
beratnya reaksi yang merugikan ditinjau. Karena terlalu banyaknya perbedaan pada
pengukuran hasil studi, analisis data kuantitative tidak begitu tepat pengukurannya.
Ringkasan kualitatif data secara konsekuen lengkap.
Hasil: dilaporkan 13 penelitian secara sistematis untuk mengevaluasi kemanjuran dan
keamanan statin pada pretreatment stroke iskemik akut yang tampak terlihat terutama pada
ras kulit putih, diabetes, pasien tua dengan hipertensi dan penyakit vaskuler lainnya, dan pada
pasien dengan Low density lipoprotein (LDL) normal. Disitu hanya ada sedikit kejadian
akibat reaksi yang merugikan dari pretreatment statin, yang sebagian besar secara statistik
tidak signifikan.
Simpulan: pretreatment dengan statin dihubungkan dengan hasil baik yang menguntungkan
pada stroke iskemik akut, dengan sedikitnya kejadian reaksi yang merugikan.
LATAR BELAKANG
3-hydroxyl-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors (statins)
memegang peranan penting pada pengobatan coronary hearth disease (CHD) seperti lipid
lowering agent. Kebanyakan, randomized trial memperlihatkan rendahnya kolesterol LDL
dengan statin mengurangi mortalitas dan morbidity coroner. Peneliti Simvastatin
Scandinavian, secara randomized, double bland, placebo-controlled trial memperlihatkan
bahwa simvastatin mengurangi resiko kematian lebih dari 30% dengan median follow-up
period 5,4tahun pada pasien dengan infark myocardial sebelumnya atau angina pectoris
stable. Pada Hearth Protection study, simvastatin diberikan setiap hari selama perjalanan 5
tahun sampai risiko tinggi pada individu didemonstrasikan mengurangi kematian koroner
kira-kira 18% dibandingkan placebo. Terapi statin selalu memperlihatkan pencegahan
kejadian kardiovaskuler segera yang utama pada penderita asimptomatik yang berisiko tinggi.
Walaupun pengaruh dyslipidemia pada coronary hearth disease pada stroke masih kurang
pasti. Penelitian cohort tampak tidak memperlihatkan jelas hubungan antara serum koleterol
dan stroke.data meta-analysis pada individu dari 61 studi prospektif termasuk total 900000
orang dewasa tanpa penyakit sebelumnya tidak positif dan independenthubungan kolesterol
dengan stroke. Bagaimanapun, meta-analisis statin trial tampak bahwa penurunan risiko
stroke berhubungan dengan tingkat seberapa rendah level LDL kolesterol. Intervensi trial
terkini dengan kolesterol-lowering statin diberikan beberapa tahun tampak signifikan
menurunkan insidensi stroke, dengan relative risiko berentang antara 20%-30%. Meski tidak
adanya kejadian CHD, banyaknya mayoritas pasien dengan stroke iskemik sebelumya
kemungkinan bermanfaat signifikan dari terapi statin jangka panjang.
Studi mengindikasikan bahwa pasien yang menerima terapi statin sebelum insiden
kejadian stroke tidak begitu berat dan memiliki hasil klinis yang lebih baik. Meskipun
berbagai macam variasi dan literature review menggambarkan pengaruh baik pada
pretreatment dengan terapi statin, review sistematik pada studi klinis terkini perlu
mengevaluasi baik efficacy dan safety pada terapi.

METODE
Review sistematis analisis termutakhir mengenai efficacy dan safety statin pada pretreatment
stroke iskemik akut,berdasarkan pada tulisan penelitian publikasi sebelumnya.
Pencarian penelitian (searching for studies):
Pada april 2009, PubMed/Medline, EMBASE, dan Cochrane Central Register of Controlle
Trial (CEN-TRAL) dicari secara komprehensif menggunakan kombinasi perbedaan,
mengikuti MeSH dan free text terms: acute ischemic stroke, statin, HMG-CoA reductase
inhibitors, atorvastatin, simvastatin, pravastatin, flustatin, lovastatin, rosuvastatin. Studi
tambahan di identifikasi via searching manual pada referensi paper yang diidentifikasi. Data
yang tidak dipublikasikan tidak di masukkan, dan ekslusi abstrak, letters, case reports, serta
reviewed articles.

Pemilihan studi (selection of studies)

Studi klinis yang menerangkan terapi statin untuk stroke iskemik akut diseleksi dari review.
Animal study, studi yang tidak ada hasil yang berhubungan spesifik stroke iskemik, studi
yang membandingkan perbedaan statin tanpa placebo atau control terapi di eksklusi. Respon
klinis didefinisikan sesuai terminology pada modified Rankin Scale (mRS) dan Barthel Index
(BI) yang mengukur ketidakmampuan pasien, digunakan The National Institutes of Health
Stroke Scale (NIHSS) untuk menilai beratnya stroke
Evaluasi ketidaktergantugan BI pada aktivitas kehidupan keseharian dan rentang
ketergantungan berat (skor <40) dan perlu bantuan (score>60), sampai skor 100 tanpa
ketergantungan. Penilaian mRS fungsional rentang skor 0-6 (0=no symptoms at all, 1=no
significant disability; despite symptoms able to carry out all previous activities but able to
look after own affairs withot assistance, 2= slight disability; unable to carry out all previous
acivities but able to look after own affairs without assistance, 3=moderate disability;
requiring some help, but able to walk without assistance, 4=moderately severe disability;
unable to walk without assistance, and unable to attend to own bodily needs without
assistance, 5=severe disability; beridden, incontinent, and requiring constant nursing care
and attention). Penilaian beratnya stroke NIHSS 1-42, 0= no stroke, 1-4=minor stroke, 5-
15moderate stroke, 15-20=moderate/severe stroke dan 21-42=severe stroke.

Pemisahan data (data abstraction)

Penulis mengambil sendiri data, dan pendapat yang bertentangan dari hasil consensus. Data
yang di ambil dari setiap studi meliputi: tipe penelitian, studi penelitian, ukuran sampel,
controls, tipe dan jumlah yang jadi digunakan, lamanya penelitian, hasil pengukuran, laporan
kejadian yang merugikan.

Analysis
Terlalu banyak perbedaan dari hasil pengukuran penelitian analisis data terlalu kuantitatif
mempertimbangkan tidak tepat. Ringkasan kualitatif dapat dipastikan lengkap.
HASIL
Karakteristik penelitian
Pencarian secara media elektronik ditemukan 26 laporan potensial yang relevan dengan
tulisan. 5 artikel di eksklusi karena mendiskusikan penelitian pada binatang, 6 laporan
dieksklusi karena tidak menghasilkan penemuan yang berhubungan tengan stroke iskemik. 2
di ekslusi karena penelitian membandingkan perbedaan statin tanpa placebo atau control
terapi. (Diagram yang termasuk inklusi ada pada figure.1.)

Total 13 penelitian di tulisankan.

8 penelitian menyinggung
kemanjuran terapi statin dan 5
artikel mengevaluasi keamanan
terapi statin 1 penelitian
menganalisis keduanya baik
kemanjuran dan keamanan.
Lamanya penelitian ini berkisar
dari 1minggu-6tahun. Pengukuran
hasil termasuk odd ratio (OR),
skor mRS, BI dan NIHSS.

Observasi respon klinis

Marti-Fabregas (2004), melaporkan statin kemungkinan akan memperpanjang hasil bila
dilakukan sebelum onset iskemik serebral. Penelitian prospektif ini memperlihatkan bahwa
pasien yang diterapi dengan statin saat kejadian stroke sedikit mengalami efek pada neurologi
dan lebih baik outcome fungsionalnya lebih lama dibandingkan pasien yang tidak diberi
statin. Hal yang menguntungkan dijelaskan dengan mRS 0-1 dan BI skor 95-100 selama 3
bulan yang seringkali pada group statin (80% vs 61,3%, P=0,59 dengan mRS; 76,7% vs
51,8%, P=0,015 dengan BI.). Mortalitas tidak signifikan berbeda pada kedua group (3,4%
pada statin group dan 6,6% pada non-statin).
Yoon et al(2004), Penelitian observasional pada 436 pasien yang dilakukan dilaporkan 51%
pasien dengan statin sebelum rawat inap karena stroke memiliki hasil yang bagus
keluarannya (mRS < 2) dibandingkan 38% pasien tidak pernah diberi statin (P=0,03).
Mortalitas stroke iskemik akut 6/84 (7,1%) pada pasien pretreatment statin.
Greisenegger (2004) memperlihatkan cross-sectional study dari 1691 pasien stroke dan
dievaluais klinis beratnya menggunakan mRS. Dituliskan stroke iskemik akut berat (bila
mRS5 atau 6) jarang terjadi pada pasien yang diberi statin sebelum kejadian (6% VS 14%,
OR=0,37, 95%CI=0,19-0,74, P=0,004). Pretreatment statin berhubungan dengan
berkurangnya ketidakmampuan akibat stroke, lebihnya pada pasien diabetes.
Moonis(2005) mengevaluasi efek potensial inisial statin selama 4 minggu sebelum stroke
iskemik akut. Multivariate logistic regression analisis didemonstrasikan bahwa statin post
stroke dihubungkan dengan kemungkinan baiknya hasil selama 12 minggu (NIHSS P=0,002;
OR=1,92; CI=1,27-2,91) dan mRS P=0,033, OR=1,57; CI=1,04-2,38), yang mana prestriko
statin hasilnya signifikan.
Reeves (2008) menemukan pretreatment dengan statin dihubungkan dengan rendahnya odds
pada hasil yang jelek (OR=0,74, 95% I=0,52-1,02) dan juga melaporkan interaksi signifikan
(P<0,01) antara penggunaan statin dan ras kulit. Pada kulit putih, statin dihubungkan secara
signifikan rendahnya odds pada hasil yang jelek yang mana ditunjukkan dari mRS 4 pada
penemuan (OR=0,61, 95%CI=0,42-0,86). Pada ras hitam tidak berhubungan signifikan secara
statistic meningkatnya hasil yang jelek (OR=1,82, 95%CI=0,93-3,39). Mortalitas di RS lebih
sedikit pada pengguna statin; 2,3% (n=7) dari 309 subjek pada statin sebelum dikatakan
meninggal di RS, dibandingkan 6,6% (n=69) pada 1051 subjek non-statin.
Nicholas (2008) melakukan retrospektif cohort study analysis pasien stroke pada diabetes
pasien yang diperiksa ukuran infarknya dengan resonance diffusion-weighted imaging.
Mereka melaporkan lebih kecil dari volume infark median setelah stroke iskemik pada pasien
diabetes yang diberi statin pada awal onset stroke iskemik.
Stead (2009) studi cohort prospektif mengevaluasi 508 pasien dengan stroke iskemik akut,
dan diukur profil lipid selama 22 bulan. Pasien dengan LDL kurang dari atau = 100mg/dl dan
memnerima statin (n=100) secara signifikan memiliki hasil fungsional yang bagus, dijelaskan
dengan mRS 0-2, dibandingkan tanpa statin (OR=1,91;95%CI=1,05-3,47)
 Pencegahan stroke dengan Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)
studi dilakukan dengan randomized controlled trial dengan disain special investigasi efek
penurunan kadar kolesterol dengan astorvastatin pada pencegahan sekunder stroke.
Percobaan ini meliputi 4371 pasien yang memiliki transien iskemik attack (TIA) 1-6 bulan
sebelum dilakukan penelitian. Kemudian pasien di randomized untuk astorvastatin atau
placebo, dengan mean follow-up period 4,9 tahun. Hasil diperlihatkan 16% dengan resiko
relative penurunan dari stroke berulang pada astorvastatin.
Goldstein(2009) memperlihatkan analisis sekunder data dari SPARCL studi, memfokuskan
pada beratnya dan hasil fungsional dari stroke berulang. Kecenderungan kelemeahan anggota
bawah didasarkan mRS skor (P=0,0647)-218 pasien pada astorvastatin grup- tetapi tidak
terdapat berbedaan beratnya stroke didasarkan dari hasil NIHSS.
Secara keseluruhan, penelitian mengindikasikan bahwa pretreatment statin hasil yang sering
ditemukan pada pasien stroke; bagaimanapun analisis kuantitatif efeknya tidak mudah
dikerjakan sebab banyaknya variabel. Percobaan yang membandingkan kualitas penelitian
individual diperoleh dari hal OR dan 95%CI untuk penurunan ketidakmampuan (mRS) dari
penelitian yang bisa untuk menilai.

Observasi reaksi yang merugikan (Adverse reaction observed)

4 penelitian menjelaskan kejadian yang merugikan pada pasien dengan terapi statin sebelum
onset stroke, tabel.3

Pada PROSPER (PROspective study of Pravastatin in the Elderly at Risk) penelitian

secara randomized controlled trial, sebanyak 25% insidensi kanker meningkat (P=0,020)
pada pasien yang menerima pravastatin selama 3 tahun dibandingkan dengan placebo.
Bagaimanapun, metaanalisis perkiraan kanker sebelum pravastatin dan percobaan statin
lainnya tampak tidak semuanya meningkatkan risiko kanker.
The CTT studi (Cholesterol Treatment Trialists Collaboration), prospektif meta-analisis
dari data 90,056 individu di 14 randomized trial statin, tampak tidak ada bukti dasar bahwa
statin meningkatkan incidensi kanker. 5tahun lebih berisiko untuk rhabdomyolysis dengan
statin sangat kecil dan tidak signifikan. Secara signifikan meningkatkan perdarahan otak pada
astorvastatin melalui observasi SPARCL trial pada analisis pencegahan stroke sekunder,
sedangkan total dan kadar kolesterol LDL tidak memberikan efek peningkatan risiko
perdarahan stroke.
Meier (2009) risiko perdarahan otak dianalisis oleh terlihat pada 311 pasien yang menerima
thrombolisis intraarterial. Mereka memperlihatkan adanya perdarahan intracranial yang diberi
statin sebelum stroke dibandingkan dgn yang tidak (34,5% vs 17,6%, P=0,005). Hasil klinis
setelah 3 bulan tidak berbeda signifikan antara statin dan yang non-statin grup.

PEMBAHASAN
Maksud dari penulisan sistemik ini untuk menjelaskan efek pretreatment statin pada
beratnya stroke iskemik akut dan derajat ketidakmampuan fungsional post stroke. Selain itu,
keamanan statin pretreatment dievaluasi. Berdasarkan cross sectional, observasi dan
prospektif studi sama bagusnya dengan randomized placebo-controlled trial yang
diperbolehkan, menunjukkan hasil signifikan yang menandakan adanya awal terapi statin
dihubungkan dengan baiknya hasil dan sedikitnya kejadian yang merugikan.
Statin menghambat HMG-CoA reduktase, suatu enzim yang menkonversi HMG-CoA
menjadi mevalonat, prekusor kolesterol. Pada stroke iskemik akut, kolesterol menurunkan
potensial statin dalam aksinya. Bagaimanapun, hubungan antara kadar kolesterol serum dan
insidensi stroke ulang bisa ditetapkan. Beberapa laporan mengindikasikan bahwa
perbandingan pasien dengan kadar kolesterol normal, pasien kadar kolesterol tinggi memiliki
risiko kematian yang rendah dan rendahnya risiko rendahnya hasil fungsional. Hal itu tampak
jelas pada efek klinis banyaknya kolesterol rendahnya obat sebagai hasil efek pleiotropik
lebih baik dari pada simple reduksi kolesterol. Efek pleiotropic meliputi penjagaaan dari
inflamasi vaskuler, perbaikan fungsi sel endothelial, stabilisasi plaq aterosklerosis, penurunan
migrasi vaskuler sel otot halus dan proliferasi, penghambat aggregasi platelet. Contohnya
simvastatin, yang diberikan dalam 24jam pertama sejak stroke iskemik akut, bisa
menghambat peningkatan serum TNF-, mediator inflamasi yang berpengaruh kuat. Hal
tersebut mempunyai dasar, kebanyakan dari JUPITER trial statin menurunkan kadar C-
reactive protein (CRP) dan kemungkinan menurunkan risiko kejadian coroner secara tidak
langsung dari efek statin pada kadar lipid. Karena meningkatnya kadar CRP berhubungan
dengan inflamasi dinding arteri, statin akan mencegah stroke dengan menghambat deposisi
lemak dan menurunkan inflamasi.
Perlindungan statin terhadap stroke diakibatkan dari efek reaktivitas serebrovaskuler. Pada
stroke iskemik akut, ukuran dan kejadian infark cerebral dipengaruhi adanya sirkulasi
kolateral pada otak. Pengguanaan statin prestrike mendukung pretreatment derajat
angiographic kolateral pada pasien stroke iskemik akut dengan oklusi arteri cerebral utama.
Pada system kardiovaskuler, terapi statin awal memperbanyak sirkulsi kolateral a.coronaria
dan thereby yang berhasil memperbaiki coronary artery disease. Pada system
serebrovaskuler, statin dihubungkan dengan membaiknya atherotrhombotic pada stroke
iskemik dan infark lacunar, tanpa ada efek yang signifikan terhadap subtype stroke lainnya.
Meskipun pretreatment statin dihubungkan dengan hasil storke yang membaik pada ras kulit
putih, terapi statin awal untuk stroke iskemik akut bermanfaat.rendahnya lipid menjadi baik
efek antiinflamasi dari statin dan berperan dalam control diabetes, yang mana sebagai faktor
risiko stroke iskemik akut. Penghentian statin, pada pasien pretreatment statin pada stroke
iskemik , dihubungkan dlm waktu 90 hari dengan peningkatan sisiko kematian stroke atau
dari serangan stroke iskemik akut.
Sedikitnya kejadian reaksi yang merugikan dilaporkan dalam penelitian ini. Risiko kanker
pada pasien yang memakai statin dievaluasi tetapi tidak secara signifikan meningkat.
Meskipun demikian, keberadaan statin bermanfaat untuk stroke iskemik, risiko stroke
perdarahan meningkat pada pasien pretreat dengan statin, secara pasrtikular terjadi pada
stroke hemoragik, wanita, meningkatnya usi/lanjut usia, hipertensi gderajat II. Oleh karena
itu, keuntungan statin dalam mencegah stroke iskemik dan kejadian cardiovaskuler harus di
pertimbangkan hati-hati agar tidak meningkatkan risiko stroke perdarahan.
Penggunaan statin terutama pada stroke iskemik semakin meningkat. Trend ini bisa
mengakibatkan penggunaan statin pada stroke untuk pasien tua dengan hipertensi dan
penyakit vaskuler. The American Stroke Association/ American Hearth Association sekarang
merekomendasikan penggunaan terapi statin pada pasien dengan coronary hearth disease
untuk menurunkan risiko stroke dan kejadian kardiovaskuler.
Kesimpulan bahwa peresepan terapi statin sebelum stroke iskemik akut secara klinis
dibenarkan, terutama sekali pada ras kulit putih, pasien diabetes, dengan ideal LDL level.
Meskipun demikian, dibutuhkan lebih banyak lagi randomized control trial, double-blind,
placebo-controlled trial untuk menentukan evaluasi keamanan pretreatment statin, dan untuk
membandingkan kemanjuran dan dosis tipe statin pada individu,