PADA BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HALU OLEO KENDARI 2016 A. Pendahuluan Dulu wanita yang menderita diabetes dianjurkan untuk tidak hamil karena takut terjadi komplikasi pada ibu dan anak. Dengan adanya pengobatan dan kontrol diabetes yang semakin baik, kini kehamilan bagi seorang penderita diabetes sudah bukan masalah lagi. Wanita yang menderita diabetes dan mengalami kehamilan dapat dibagi dalam dua kelompok Yang pertama adalah yang sudah mengidap diabetes (tipe 1 atau tipe 2) sebelum hamil, yang kedua adalah bahwa diabetes timbul pada saat hamil, biasanya pada trimester (tiga bulan) kedua atau ketiga, atau disebut Diabetes Gestasi atau Gestational Diabetes, yang mana glukosa darah akan menjadi normal setelah melahirkan(1). Publikasi pertama mengenai diabetes melitus dan kehamilan dilaporkan oleh Duncan pada tahun 1982 yang melaporkan sebanyak 22 wanita diabetes melitus hamil Peel dkk pada tahun 1909 mengumpulkan 66 kasus diabetes melitus hamil, dimana 22% di antaranya meninggal saat hamil atau 1-2 minggu setelah persalinan. Seperdelapan dari kehamilan berakhir dengan abortus, sedang sepertiga dari kehamilan aterm melahirkan bayi yang mati Kecenderungan kematian ibu dan janin yang tinggi berkurang setelah ditemukan insulin pada tahun 1922. Setelah era insulin angka kematian ibu menurun dengan mencolok, dari 45% menurun sampai hanya 2%. Namun demikian angka kematian perinatal menurun sangat lambat, dari angka kematian sekitar 80% menurun sampai mencapai sekitar 3-5% di sentra yang maju. Menurunnya angka kematian perinatal disebabkan karena penatalaksanaan diabetes melitus yang semakin baik, antara lain melalui penatalaksanaan terpadu, adanya insulin jenis baru, dan diperkenalkannya cara memantau glukosa darah sendiri oleh pasien untuk mencapai kendali glikemik yang ketat. Pada saat ini di sentra yang maju pasien diabetes melitus hamil diperlakukan sebagai kehamilan dengan risiko tinggi, karena itu perlu pentalaksanaan terpadu antara ahli penyakit dalam/endokrinologis, ahli obstetri-ginekologi, dan ahli gizi Dengan penatalaksanaan diabetes melitus yang semakin baik, komplikasi perinatal akan lebih ditentukan oleh keadaan normoglikemi sebelum dan selama hamil(2). B. Definisi Secara umum, DM pada kehamilan dibagi menjadi dua kelompok yaitu 1) DM yang memang sudah diketahui sebelumnya dan kemudian menjadi hamil (Diabetes Mellitus Hamil (DMH)/DM pragestasional) dan 2 DM yang baru ditemukan saat hamil(Diabetes Mellitus Gestasional/ DMG). Diabetes melitus gestasional didefinisikan sebagai suatu intoleransi glukosa yang terjadi atau pertama kali ditemukan pada saat hamil. Definisi ini berlaku dengan tidak memandang apakah pasien diabetes melitus hamil yang mendapat terapi insulin atau diet sja, juga apabila pada pasca persalinan keadaan intoleransi glukosa masih menetap. Demikian pula ada kemungkinan pasien tersebut sebelum hamil sudah terjadi intoleransi glukosa. Meskipun memiliki perbedaan pada awal perjalanan penyakitnya, baik penyandang DM tipe 1 dan 2 yang hamil maupun DMG memiliki penatalaksanaan yang kurang lebih sama(2). C. Epidemiologi Meningkatnya prevalensi diabetes tipe 2 secara umum, dan secara khusus pada orang yang berusia lebih muda, juga menyebabkan meningkatnya jumlah kehamilan dengan penyulit ini. Banyak wanita yang mengidap diabetes gestasional mungkin menderita diabetes tipe 2 yang selama ini terdiagnosis. Memang insiden diabetes sebagai penyulit kehamilan telah meningkat sekitar 40 persen antara tahun 1989 dan 2004. Di Los Angeles County, dkk, (2008) melaporkan bahwa prevalensi yang telah disesuikan dengan usia telah meningkat tiga kali lipat dari l4,5 per 1.000 wanita pada tahun 1991 menjadi 47,9 kasus per 1.000 pada tahun 2003. perhatian banyak ditujukan pada kejadian-kejadian yang mendahului diabetes, dan hal ini mencakup lingkungan kecil uterus (mini-environment of uterus), tempat dipercayai bahwa r nting dini dapat menimbulkan efek pada kehidupan selanjutnya. Sebagai contoh, pajanan in utero ke hiperglikemia ibu menyebabkan hiperinsulinemia janin, yang kemudian menimbulkan peningkatan sel-sel lemak janin dan selanjutnya obesitas dan resistensi insulin pada masa kanak-kanak. ini pada gilirannya menyebabkan gangguan toleransi glukosa dan diabetes pada masa dewasa. Karena itu, timbulah siklus pajanan janin ke diabetes yang menyebabkan obesitas masa kanak-kanak dan intoleransi glukosa. Sekuens ini dilaporkan terjadi pada orang Indian Pima serta populasi Chicago yang heterogen(3). Selama Kehamilan Diabetes adalah penyulit medis tersering pada kehamilan. Pada tahun 2006, lebih dari 179.898 wanita Amerika Serikat mengalami kehamilan dengan penyulit suatu bentuk diabetes, yang mencerminkan 4,2 persen dari semua kelahiran hidup. Di Amerika Serikat, wanita Amerika Afrika, Amerika Asli, Asia, dan Spanyol berisiko lebih besar mengidap diabetes gestasional dibandingkan dengan wanita kulit putih(3). D. Patofisiologi Pada kehamilan terjadi resistensi insulin fisiologis akibat peningkatan hormon-hormon kehamilan (human placental lactogen/HPL, progesterone, kortisol, prolaktin) yang mencapai puncaknya pada trimester ketiga kehamilan. Tidak berbeda pada patofisiologi DM tipe 2, pada DMG juga teradi gangguan sekresi sel beta pancreas. Kegagalan sel beta ini dipikirkan karena beberapa hal diantaranya: 1)autoimun, 2)kelainan genetic dan 3)resistensi insulin kronik. Studi oleh Xiang melaporkan bahwa pada wanita dengan DMG mengalami gangguan kompensasi produksi insulin oleh sel beta sebesar 67% dibandingkan kehamilan normal. Ada sebagian kecil populasi wanita ini yang anti body isclet cell (1,6-3,8%). Sedangkan sekitar 5% dari populasi DMG diketahui memiliki gangguan sel beta akibat defek pada sel beta seperti mutasi pada glukokinase(2). Resistensi insulin selama kehamilan merupakan mekanisme adaptif tubuh untuk menjaga asupan nutrisi ke janin. Resistensi insulin kronik sudah terjadi sebelum kehamilan pada ibu-ibu dengan obesitas. Kebanyakan wanita dengan DMG memiliki kedua jenis resistensi insulin ini yaitu kronik dan fisiologis sehingga resistensi insulinnya biasanya lebih berat dibandingkan kehamilan normal. Kondisi ini akan membaik segera setelah partus dan akan kembali ke kondisi awal setelah selesai masa nitas, dimana konsentrasi HPL sudah kembali seperti awal(2). E. Diagnosis Diagnosis Diabetes Melitus pada Kehamilan Diagnosis ibu hamil dengan diabetes melitus agak sukar karena terdapat beberapa faktor yang meningkatkan dan menurunkan konsentrasi glukosa darah ibu hamil. Bila pada trimester pertama terdapat penyulit emesis gravidarum serta hiperemesis gravidarum, mungkin saja terjadi penurunan konsentrasi glukos darah. Hal ini disebabkan oleh nutrisi ibu hamil kurang akibat tidak dapat niakan dan minum dengan baik. Setelah masa emesis gravidarum berakhir, glukosa darah ibu hamil akan meningkat, tetapi tidak dapat dipastikan karena terdapat faktor hormonal yang meningkatkan dan menurunkan glukosa pada saat bersamaan akibat dipergunakan untuk tumbuh- kembang janin(4). Dugaan ibu hamil dengan diabetes melitus adalah, adanya faktor-faktor resiko berikut: 1. Riwayat keluarga. 2. Sering mengalami abortus tanpa sebab yang jelas. 3. Persalinan sulit dengan janin bear makrosomia 4. Kematian janin intrauteri. 5 . Intrautery growth, retardation. 6. Prematuntas. 7. Terdapat kelainan kongenital bayi(4). Dalam upaya menegakkan diagnosis ibu hamil dengan diabetes melitus dapat dibedakan(4): 1. Diabetes Melitus Gestational: kenaikan glukosa darah hanya muncul saat kehamilan 2. Nama lain diabetes gestasional adalah: a. Diabetes laten b. Pradiabetes 3. Gejala klinik yang muncul adalah: a. Makrosomia janin b. Riwayat reproduksi buruk c. Sering abortus d. Persalinan prematuritas e. IUGR f. Hidramnion g. Cacat kongenital(4). Berbeda dengan diabetes melitus yang sudah mempunyai keseragaman kriteria diagnosis, diabetes melitus gestasional sampai saat ini belum mengenai kriteria diagnosis ada kesepakatan mana yang harus digunakan Pada saat ini terdapat dua kriteria diagnosis yaitu yang banyak dipakai diperkenalkan oleh American Diabetes Association dan umumnya digunakan di negara Amerika Utara, dan kriteria diagnosis dari WHO yang banyak digunakan di luar Amerika Utara(2). Kriteria American Diabetes Association American Diabetes Association menggunakan skrining diabetes melitus gestasional melalui pemeriksaan glukosa darah dua tahap. Tahap pertama dikenal dengan nama tes tantangan glukosa yang merupakan tes skrining. Pada semua wanita hamil yang datang di klinik diberikan minum glukosa sebanyak 50 gram kemudian diambil contoh darah satu jam kemudian. Hasil glukosa darah (umumnya contoh darah adalah plasma vena) >140 mg/dl disebut tes tantangan positif dan harus dilanjutkan dengan tahap kedua yaitu tes toleransi glukosa oral. Untuk tes toleransi glukosa oral harus dipersiapkan sama dengan pada pemeriksaan bukan pada wanita hamil. Perlu diingat apabila pada pemeriksaan awal ditemukan konsentrasi glukosa plasma puasa 126 mg/dl atau glukosa plasma sewaktu 200 mg/dl, maka mereka hanya dilakukan pengulangan tes darah, apabila hasilnya sama maka diagnosis diabetes melitus sudah dapat ditegakkan dan tidak diperlukan lagi pemeriksaan tes toleransi glukosa oral(2). Untuk tes toleransi glukosa oral American Diabetes Association mengusulkan dua jenis tes yaitu yang disebut tes toleransi glukosa oral tiga jam, dan tes toleransi glukosa oral dua jam. Perbedaan utama ialah jumlah beban glukosa, yaitu pada yang tiga jam menggunakan beban glukosa 100 gram sedang yang pada dua jam hanya 75 gram. Penilaian hasil tes toleransi glukosa oral untuk menyatakan diabetes melitus gestasional, baik untuk tes toleransi glukosa tiga jam maupun yang hanya dua jam berlaku sama yaitu ditemukannya dua atau lebih angka yang abnormal(2). Screening dan diagnosis diabetes Melitus Gestasional(6) Strategi satu langkah Dilakukan pemeriksaan uji toleransi glukosa oral 75 g, dengan pengukuran glukosa plasma ketika pasien berpuasa pada satu dan dua jam pada 24-28 minggu kehamilan pada wanita yang sebelumnya di diagnosis diabetes overt. Uji toleransi glukosa oral harus dilakukan pada pagi hari setelah puasa pada malam hari selama minimal 8 jam. Diagnosis diabetes gestasional ketika nilai glukosa plasma lebih dari atau sama dengan : Puasa: 92mg/dL (5,1 mmol/L) 1 jam : 180 mg/dL (10,0 mmol/L) 2 jam: 153 mg/dL (8,5 mmol/L) Strategi dua langkah Langkah 1 : lakukan Glukosa Loading Test (tidak puasa), dengan pengukuran glukosa plasma pada 1 jam pada usia kehamilan 24-48 minggu pada wanita yang sebelumnya tidak terdiagnosis diabetes overt. Apabila glukosa plasma yang terukur pada satu jam setelah tes adalah 140 mg/dl (7,8 mmol/L), lakukan TTGO 100 g. Langkah 2 : TTGO 100 g, dilakukan saat pasien berpuasa. Diagnosis GDM saat terdapat paling sedikit 2 dari 4 level glukosa plasma berikut lebih atau sama dengan (ukur gula darah puasa, 1 jam, 2 jam, dan 3 jam stetelah TTGO): Carpenter/coustan NDDG Puasa 95 mg/dL (5,3 mmol/L) 105 mg/dL (5,8 mmol/L) 1 jam 180 mg/dL (10,0 mmol/L) 190 mg/dL (10,6 mmol/L) 2 jam 155 mg/dL (8,6 mmol/L) 165 mg/dL (9,2 mmol/dL) 3 jam 140 mg/dL (7,8 mmol/L) 145 mg/dL (8,0 mmol/dL) NDDG, National Diabetes Data Group KRITERIA DIAGNOSIS MENURUT WHO WHO dalam buku Diagnosis and classification of Diabetes mellitus tahun 1999 menganjurkan untuk diagnosis diabetes melitus gestasional harus dilakukan tes toleransi glukosa oral dengan beban glukosa 75 gram. Kriteria diagnosis sama dengan yang bukan wanita hamil yaitu puasa 126 mg/dl dan dua jam pasca beban >200 mg/dl, dengan tambahan mereka yang tergolong toleransi glukosa terganggu didiagnosis juga sebagai diabetes melitus gestasional. Dinyatakan diabetes melitus gestasional bila glukosa plasma puasa 126 mg/dl dan/atau 2 jam setelah beban glukosa 200 mg. atau toleransi glukosa terganggu(2). Berikut adalah beberapa guidelines yang sering digunakan untuk mendiagnosis Diabetes Melitus Gestasional yang direkomendasikan oleh WHO(8): Organisation Fasting Glucose 1-h plasma 2-h 3-h plasma Plasma Challenge glucose plasma glucose glucose (mmol/L ) glucose (mmol/L ) (mmol/L ) (mmol/L ) WHO 1999* 7.0 75g Tidak 7.8 Tidak OGTT diperlukan diperlukan American 5.3 100 g 10.0 8.6 7.8 Congress of OGTT Obstetricians and Gynecologists** Canadian 5.3 75g 10.6 8.9 Tidak Diabetes OGTT diperlukan Association*** IADPSG**** 5.1 75g 10.0 8.5 Tidak OGTT diperlukan *1 kriteria cukup untuk diagnosis ** 2 atau lebih kriteria dibutuhkan untuk diagnosis *** 2 atau lebih kriteria dibutuhkan untuk diagnosis **** 1 kriteria cukup untuk diagnosis F. Penatalaksanaan penatalaksanaan DMG sebaiknya dilaksanakan secara terpadu oleh spesialis penyakit dalam, spesialis obstetric ginekologi, ahli gizi dan spesialis anak. Tujuan penatalaksanaan adalah untuk menurunkan angka kesakitan dan kematian ibu, kesakitan dan kematian perinatal. Penggunaan obat hipoglikemi oral sejauh ini tidak direkomendasikan. Beberapa ahli tidak mutlak melarang penggunaan OHO pada kehamilan untuk daerah-daerah terpencil dengan fasilitas kurang dan belum ada insulin Penatalaksanaan harus dimulai dengan terapi nutrisi medik yang diatur oleh ahli gizi.. Aktifitas fisik selama kehamilan sempat menjadi yang kontroversial karena beberapa tipe olah raga seperti sepeda ergometer, senam erobik dan treadmill dapat memicu kontraksi uterus. Para ahli menyarankan pada setiap yang sedang berolah raga untuk meraba perut selama berolah raga agar dapat mendeteksi kontraksi subklinis dan bila ada segera hentikan olahraganya. Namun, mengingat dampak positif yang didapat dengan berolahraga (penurunan A1c, glukosa puasa dan 1 jam postprandial) ADA menyarankan untuk melanjutkan aktifitas fisik sedang pada ibu hamil tanpa kontraindikasi medis maupn obstetric(2). Diet Secara umum, pada trimester pertama tidak diperlukan penambahan asupan kalori. Sedangkan pada ibu hamil dengan berat badan normal secara umum memerlukan tambahan 300 kcal pada trimester kedua dan ketiga. Jumlah kalori yang dianjurkan adalah 30 kcal/berat badan saat hamil. Pada mereka yang obes dengan indeks massa tubuh >30 kg/m2 maka pembatasan kalori perlu dilakukan yaitu jumlah kalori hanya 25 kcal/ kg berat badan. Asupan karbohidrat sebaiknya terbagi sepanjang hari untuk mencegah ketonemia yang berdampak pada perkembangan kognitif bayi(2). Kebutuhan kalori pada wanita dengan DMG adalah 30-35 kcal/kgBB untuk wanita dengan BB normal, 25-30 lcal/KgBB pada wanita Overweight. Pengurangan kalori yang mencapai <1500 cal/hari tidak disarankan. Suatu penelitian oleh Rizzo et al. menunjukkan bahwa pengurangan kalori sampai <1500 perhari berhubungan dengan meningkatnya kejadian ketonemia, menghasilkan menurunnya skor mental developmental index pada bayi. American diabetes association menyarankan pengurangan kalori 30-33% pada wanita dengan obesitas dan DMG, dengan kalori minimal 1800 cal/ hari(5). Target Glukosa Darah Selama Kehamilan sasaran glukosa darah yang ingin dicapai adalah konsentrasi glukosa plasma puasa 105 mg/dl dan dua jam setelah makan 120 mg/dl. Apabila sasaran tersebut tidak tercapai maka perlu ditambahkan insulin. Beberapa klinik menganjurkan apabila konsentrasi glukosa plasma puasa 130 mg/dl dapat segera dimulai dengan insulin(2). Target glukosa darah yang direkomendasikan oleh international workshop conference on GDM yang kelima adalah konsentrasi glukosa darah kapiler : (1) preprandial 96 mg/dl; 1 jam setelah makan 140 mg/dl; 2 jam setelah makan 120 mg/dl(5). Untuk wanita dengan penyakit diabetes type 1 atau type 2 yang kemudian hamil, berikut adalah rekomendasi capaian gula darah maksimal yang didapatkan apabila mampu dicapai tanpa terjadinya hypoglikemi berlebihan(7): Premeal, bedtime, and overnight : 6099 mg/dL (3.35.4 mmol/L) Gula darah postprandial puncak 100129 mg/dL (5.47.1 mmol/L) A1C ,6.0% Ketika target glukosa darah tidak tercapai dengan diet selama 1-2 minggu, maka penatalaksanaan farmakologik direkomendasikan(5). Antidiabetik oral Obat antidiabetik oral seperti metformin dan glyburide memperlihatkan efikasi tanpa adanya efek terhadap janin, walaupun keamanan penggunaan jangka panjangnya masih menjadi perhatian. Percobaan telah memperlihatkan bahwa glyburide tidak melewati barrier plasenta ataupun melewati dalam jumlah sedikit. Sedangkan konsentrasi metformin sama pada sirkulasi fetus dan dan maternal. Percobaan metformin pada DMG kebanyakan penggunaanya dibandingkan dengan terapi insulin pada wanita dengan DMG. Tidak ada perbedaan yang signifikan pada outcome janin anatara dua kelompok dan hampir setengah dari ibu yang masuk dalam kelompok terapi metformin juga membutuhkan insulin untuk mencapai target standar glukosa. Meskipun demikian, metformin lebih di sukai dengan pertimbangan penambahan berat badan dan jumlah insulin yang dibutuhkan selama kehamilan(9). Beyuo et al pada tahun 2015 melalukan penelitian secara acak yang membandingkan penggunaan metformin vs insulin pada DM pregestasional dan DM gestasional di rumah sakit pendidikan Korle Bu, Ghana pada 83 orang yang secara acak dikelompokkan menjadi 2 kelompok (kelompok metformin dan kelompok insulin) didapatkan hasil bahwa kelompok metformin mengalami penurunan glukosa plasma 2 jam postprandial yang signifikan lebih rendah dibandingkan kelompok insulin, sehingga dari penelitian ini merekomendasikan metformin sebagai monoterapi yang efektif untuk menurunkan glukosa plasma 2jam PP disbanding insulin(10). Insulin Jenis insulin yang dipakai adalah insulin human Insulin analog belum dianjurkan untuk wanita hamil mengingat struktur asam aminonya berbeda dengan insulin human. Perbedaan struktur ini menimbulkan perbedaan afinitas antara insulin analog dan insulin human terhadap reseptor insulin dan reseptor IGF-1 Mengingat kerja Human Placental Lactogen/HPL melalui reseptor IGF- 1, maka perubahan afinitas ini dikhawatirkan dapat mempengaruhi janin atau kehamilan. Beberapa studi tentang pemakaian insulin lispro menunjukkan dapat memperbaiki profil glikemia dengan episode hipoglikemia yang lebih sedikit, pada usia kehamilan 14-32 minggu. Namun dirasa masih perlu penelitian jangka penjang untuk menilai keamanannya pada kehamilan dan FDA mengkategorikan keamanannya di tingkat B Dosis dan frekuensi pemberian insulin sangat tergantung dari karakteristik rerata konsentrasi glukosa darah setiap pasien. Berbeda dengan diabetes hamil pragestasional, pemberian insulin pada diabetes melitus gestasional selain dosis yang lebih rendah juga frekuensi pemberian lebih sederhana. Pemberian insulin kombinasi kerja singkat dan kerja sedang seperti Mixtard (Novo Nordik) atau Humulin 30-70(Eli Lilly) dilaporkan sangat berhasil(2). G. Komplikasi Diabetes mellitus dapat menimbulkan komplikasi pada ibu hamil dan janin intraunteri. Komplikasi ibu hamil dengan diabetes mellitus yang terjadi dalam berbagai manifestasi klinik dapat bersumber dari(4): 1. Lamanya menderita diabetes mellitus 2. Konsentrasi kolestrol darah yang tinggi 3. Hiperglikemia dan glukosuria 4. Banyak dan lamanya terdapat benda keton dalam darah(4). Hal hal tersebut dapat menimbulkan kerusakan sebagai berikut: 1. Kerusakan pembulu darah 2. Viskositas darah meningkat sehingga distribusi dan suplai O2 ke jaringan menurun 3. Pembuluh darah mengalami aterosklerosis sekunder dapat menimbulkan hipertensi. 4. Hipertensi menimbulkan gangguan organ vital terkait melalui: a. Diabetika endokarditis b. Mikrokoagulasi c. Ekstravasasi cairan menimbulkan edema(4) Secara singkat komplikasi diabetes dapat dijabarkan berikut: Komplikasi maternal: 1. Retinopati 2. Nefropati 3. Neuropati 4. Bakteriuria(4) Komplikasi janin 1. Kelainan congenital 2. Makrosomia 3. Intrauterine growth retardation 4. Abortus yang berulang dan tanpa sebab 5. Kematian janin intrauteri 6. Respiratory distress syndrome 7. Distosia bahu(4) Efek Ibu dan Janin Terdapat perbedaan penting mengenai efek buruk diabetes gestasional janin. Tidak seperti wanita dengan diabetes pregestasional, anomali janin tidak meningkat. Sama halnya kehamilan pada wanita dengan diabetes pregestasional yang berisiko besar mengalami kematian janin, bahaya ini tidak terlalu nyata pada mereka yang menderita hiperglikemia pascamakan yang diterapi dengan diet. Sebaliknya, wanita dengan peningkatan kadar glukosa puasa memperlihatkan peningkatan angka lahir mati tanpa sebab jelas serupa dengan pada wanita dengan diabetes sebelum hamil. Secara spesifik, American Diabetes Association(1999) menyimpulkan bahwa hiperglikemia puasa >105 mg/dl mungkin berkaitan dengan peningkatan risiko kematian janin selama 4 sampai 8 minggu terakhir kehamilan. Efek buruk pada ibu mencakup peningkatan frekuensi hipertensi dan bedah caesar(3). DAFTAR PUSTAKA 1. Tandra, Hans. Segala Sesuatu yang harus anda ketahui tentang DIABETES. Jakarta: Penerbit PT. Gramedia Pustaka Utama. 2008 2. Adam, John MF dan Dyah Purnamasari. Diabetes Melitus Gestasional. Dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Interna Publishing. 2009. 3. Cunningham, F. Gary et al. Obstetri Williams. Jakarta: EGC, 2012. 4. Manuaba, I.B.G. , I.A. Chandranita Manuaba, dan I.B.G Manuaba. Pengantar Kuliah Obstetri. Jakarta: EGC, 2007. 5. Poomalar, GK. Changing Trends In Management Of Gestasional Diabetes Mellitus. World Journal Diabetes 6(2): 248-295: 2015 march 6. American Diabetes Association. Classification And Diagnosis Of Diabetes. Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S8S16 7. American Diabetes Association. Management Of Diabetes In Pregnancy. Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S77S79. 8. WHO. Diagnostic Criteria and Classification of Hyperglycaemia First Detected in Pregnancy. Geneva: WHO, 2013 9. Baz, Baz et al. Gestational diabetes mellitus: definition, aetiological and clinical aspects. Review: European Journal of Endocrinology 174, R43R51, 2016 10. Beyuo, Titus et al. Metformin versus Insulin in the Management of Pre Gestational Diabetes Mellitus in Pregnancy and Gestational Diabetes Mellitus at the Korle Bu Teaching Hospital: A Randomized Clinical Trial. journal.pone.0125712, May 6, 2015