Anda di halaman 1dari 73

BAB I

ALERGI DAN HIPERSENSITIF

Reaksi alergi terjadi jika seseorang yang telah memproduksi


antibodi IgE akibat terpapar suatu antigen (alergen), terpapar kembali
oleh antigen yang sama. Alergen memicu terjadinya aktivasi sel mast
yang mengikat IgE pada jaringan. IgE merupakan antibodi yang
sering terlihat pada reaksi melawan parasit, terutama untuk melawan
cacing parasit yang umumnya mewabah pada negara yang masih
terbelakang. Namun demikian, pada negara maju, respon IgE
terhadap antigen sangat menonjol dan alergi menjadi sebab timbulnya
penyakit. Hampir separuh masyarakat Amerika bagian utara dan juga
masyarakat Eropa mempunyai alergi terhadap satu atau lebih antigen
yang berasal dari lingkungan, misalnya serbuk bunga. Meskipun
bahan alergen itu tidak sampai mengakibatkan kematian namun
sangat mengganggu produktivitas karena menyebabkan penderitanya
tidak dapat bekerja maupun sekolah. Oleh karena alergi menjadi
masalah kesehatan yang cukup penting sehingga patofisiologi yang
ditimbulkan oleh IgE lebih diketahui daripada peran IgE pada
fisiologi yang normal. Istilah alergi awalnya berasal dari Clemen Von
Pirquet yang artinya adalah perubahan kemampuan tubuh dalam
merespon substansi asing. Definisi ini memang cukup luas karena
mencakup seluruh reaksi imunologi. Alergi saat ini mempunyai
definisi yang lebih sempit yaitu penyakit yang terjadi akibat respon
sistem imun terhadap antigen yang tidak berbahaya. Alergi
merupakan salah satu respon sistem imun yang disebut reaksi
hipersensitif. Reaksi hipersensitif merupakan salah satu respon sistem
imun yang berbahaya karena dapat menimbulkan kerusakan jaringan
maupun penyakit yang serius. Oleh Coobs dan Gell reaksi
hipersensitif dikelompokkan menjadi empat kelas. Alergi sering
disamakan dengan hipersensitif tipe I.
Tipe I Tipe II Tipe III
Yang IgE IgG IgG
terlibat
pada sistem
imun
Antigen Antigen Reseptor Antigen
terlarut yang permukaan terlarut
Antigen berasosiasi sel
pada sel atau
matrik
Aktivasi Complemen, Antibodi Komplemen,
sel mast FcR+ mengubah fagosit
(Fagosit, sel signal
NK)
Pembuluh
darah

platelet+ komplek
Mekanisme
komplemen imun
efektor
Ag komplemen

contoh Alergi Beberapa Urtikaria Serum


reaksi rinitis, jenis obat kronik sickness,
hipersensitif asma, (penicilin) (antibodi reaksi
anafilaksis, berikatan Arthus
sistemik dengan
FcRI
Tipe IV
Yang terlibat Sel TH1 Sel TH2 CTL
pada sistem
imun
Antigen Antigen Antigen terlarut Antigen yang
terlarut berasosiasi
dengan sel
Aktivasi Produksi IgE, Sitotoksik
makrofag aktivasi
eosinofil,
mastositosis

CTL

Mekanisme IFN IL-4


efektor TH1 TH2
IL-5

eotaksin

kemokin,
sitokin, sitotoksin,
mediator
sitotoksin
inflamsi
Contoh reaksi Dermatitis Asma kronik, Penolakan
hipersensitif kontak, reaksi alergi rinitis transplan
tuberkulin kronik

Gambar 1. Reaksi hipersensitif dimediasi oleh kerja sistem imun dan dapat
menimbulkan kerusakan jaringan. Sejauh ini dikenal ada empat macam tipe
hipersensitif. Tipe I-III dimediasi oleh antibodi dan dibedakan satu sama lain
dengan perbedaan antigen yang dikenali dan juga kelas dari antibodi yang
terlibat pada peristiwa tersebut. Hipersensitif tipe I dimediasi oleh IgE yang
menginduksi aktivasi sel mast. Hipersensitif tipe II dan III dimediasi oleh IgG
yang melibatkan reaksi komplemen dan juga sel-sel fagosit. Tingkat keterlibatan
komplemen dan fagosit tergantung pada subklas IgG dan sifat antigen yang
terlibat. Hipersensitif tipe II tertuju pada antigen yang terdapat pada permukan
atau matrik sel, sedangkan hipersensitif tipe III tertuju pada antigen terlarut,
dan kerusakan jaringan disebabkan oleh adanya komplek imun. Pada
hipersensitif tipe II yang dimediasi antibodi IgG dimana antibodi berikatan
dengan reseptor pada permukaan sel akan mengganggu fungsi reseptor
tersebut. Gangguan pada reseptor dapat berupa aktivasi sel yang tak terkontrol
maupun fungsi reseptor hilang karena adanya bloking oleh antibodi itu.
Hipersensitif tipe IV dimediasi oleh sel T dan dapat dibagi menjadi tiga grup.
Pada grup pertama, kerusakan jaringan disebabkan oleh aktivasi makrofag
akibat rangsangan sel Th1. Pada mekanisme ini akan terjadi reaksi inflamasi.
Pada grup kedua, kerusakan jaringan disebabkan oleh aktivasi sel TH2 akibat
adanya reaksi inflamasi. Pada mekanisme ini eosinofil mempunyai peranan
besar dalam menyumbangkan kerusakan jaringan itu. Pada grup ketiga,
kerusakan jaringan disebabkan oleh aktivitas sel T sitotoksik, CD8.

Produksi IgE

IgE diproduksi oleh sel plasma yang terletak pada lymph


node dan daerah yang mengalami reaksi alergi, yaitu pada germinal
senter pada jaringan yang mengalami inflamasi. IgE berbeda dengan
antibodi yang lain dalam hal lokasinya. IgE sebagian besar menempati
jaringan dan berikatan dengan permukaan sel mast dengan
reseptornya yang disebut FcRI. Ikatan antigen dengan IgE
menyebabkan terjadinya penggabungan silang antar reseptor yang
berakibat tersekresinya mediator kimia dari sel mast. Mekanisme ini
menyebabkan terjadinya hipersensitif tipe I. Basofil dan eosinofil
yang teraktivasi juga mengekspresikan FcR sehingga dua macam sel
tersebut juga dapat mengikat IgE dan berkontribusi pada munculnya
reaksi hipersensitif tipe I. Agar IgE dapat terbentuk memerlukan
antigen serta rute presentasi tertentu. TH2 yang merupakan subset
CD4 dapat membelokkan sisntesis isotipe antibodi dari bentuk IgM
menjadi IgE. Pada manusia TH2 dari subset CD4 dapat mengubah
sintesis antibodi dari IgM menjadi IgG2 dan IgG4 dan pada mencit
dari IgM menjadi IgG1 dan IgG3. Antigen yang secara khusus dapat
mempengaruhi TH2 untuk membelokkan sintesis antibodi menjadi
IgE disebut alergen.
Secara umum manusia yang mengalami alergi disebabkan oleh
protein alergen kecil yang terhirup dan memicu produksi IgE pada
individu yang peka. Kita sering menghirup berbagai macam protein
namun tidak menginduksi tersintesisnya IgE. Ada beberapa kriteria
sehingga protein mempunyai peran sebagai alergen inhalasi karena
dapat mengaktifkan TH2 dalam memicu perkembangan IgE. Pertama
protein tersebut harus menimbulkan terjadinya respon pada sel T.
Kedua, protein tersebut harus bersifat sebagai enzim aktif, dan
kebanyakan alergen bersifat proteasis. Ketiga, protein itu pada kadar
yang rendah dapat mempengaruhi subset sel T populasi CD4
membentuk IL-4. Keempat, protein tersebut mempunyai berat
molekul yang rendah sehingga dapat berdifusi masuk ke mukus.
Kelima, protein alergen harus mudah larut. Keenam protein tersebut
harus tetap stabil dan tidak rusak pada kondisi kering. Ketujuh,
alergen tersebut harus mempunyai peptida yang dapat berikatan
dengan MHC kelas II dari host yang mengawali aktivasi sel T.
Hampir semua alergen berupa partikel kecil, dan berupa protein
mudah terlarut contohnya berupa butir serbuk sari dan kotoran
tungau. Apabila terjadi kontak antara partikel alergen dengan mukosa
pada saluran pernafasan partikel tersebut segera larut dan berdifusi
masuk mukosa. Alergen umumnya dipresentasikan pada sistem imun
dalam dosis yang sangat rendah. Artemisia artemisiifolia merupakan
jenis tumbuhan yang mempunyai potensi menimbulkan alergi dari
serbuk sarinya. Diperkirakan setiap tahun seseorang menerima
paparan melalui inhalasi tidak melebihi 1g. Namun demikian,
paparan tersebut dapat menimbulkan iritasi dan bahkan mengancam
hidup seseorang yang peka. Reaksi itu diperantarai oleh antibodi IgE
yang sekresinya dipacu oleh TH2. Sangat penting untuk diketahui
bahwa hanya orang-orang tertentu yang merespon substansi tersebut
dan membuat antibodi IgE melawan substansi itu, namun tidak bagi
yang lain.
Nampaknya kehadiran antigen transmukosa pada level yang
sangat rendah merupakan cara yang sangat efisien menginduksi
respon IgE yang dipacu oleh TH2. Produksi antibodi IgE
memerlukan bantuan TH2 yang mensekresi IL-4 dan IL-13. Peran
TH2 dapat dihambat oleh TH1 yang memproduksi interferon-
(IFN- ). Presentasi antigen pada dosis yang sangat rendah akan
memungkinkan terjadinya aktivasi TH2 dan tidak menyebabkan
aktivasi TH1, dan banyak alergen yang masuk sistem respirasi dengan
dosis yang sangat rendah. APC yang dominan pada sistem respirasi
adalah sel dendritik. Sel dendritik memproses antigen yang berupa
protein secara efisien dan sel tersebut mengalami aktivasi. Selanjutnya
sel dendritik akan melakukan migrasi menuju lymph node dan
berdiferensiasi menjadi APC yang mengekspresikan molekul
kostimulator dan membantu deferensiasi TH2.
Banyak bukti yang memperkuat bahwa IgE mempunyai peran
sebagai pertahanan terhadap parasit. Banyak parasit yang menginvasi
host dengan mensekresi enzim proteolitik yang dapat merusak
jaringan konektif yang memungkinkan parasit menerobos jaringan
pada host. Enzim ini diduga mempunyai peranan mengaktivasi TH2.
Alergen utama pada feses Dermatophagoides pteronyssimus yang
menimbulkan alergi pada 20% populasi di Amerika Utara berupa
sistein protease yang mirip dengan enzim papain yang disebut Der
p1. Der p1 merupakan suatu enzim yang dapat memecah okludin.
Okludin adalah protein intraseluler komponen tight junction.
Dengan rusaknya intergrasi tight junction di antara sel-sel epitel
memungkinkan Der p1 menjangkau beberapa sel yang terletak
pada subepitel misalnya APC, sel mast, dan eosinofil. Molekul
alergen semakin kuat pengaruhnya karena daya proteolitik yang
dimilikinya terhadap reseptor tertentu yang terletak pada sel B dan
sel T. Der p1 mempunyai kemampuan memecah komponen IL-
2R, CD25, dari sel T. Hilangnya reseptor IL-2 dapat mengganggu
survival dan aktivitas sel TH1 dan menyebabkan terjadinya
aktivitas sel TH2. Protease papain dari buah pepaya yang
digunakan untuk melunakkan daging dapat menyebabkan alergi
bagi seseorang kontak dengan enzim tersebut. Alergi yang sama
terdapat pada kasus asma yang disebabkan oleh inhalasi enzim
subtilisin dari bakteri. Injeksi enzim papain aktif pada mencit
menstimuli sintesis IgE. Kimopapain merupakan enzim yang mirip
papain, digunakan pada medis untuk merusak intervertebrata discs
pada pasien yang menderita linu punggung. Penggunaan
kimopapain ini dapat menyebabkan anafilaksis, merupakan respon
sistemik terhadap suatu alergen. Tidak semua alergen berupa
enzim, bahkan ada alergen yang merupakan penghambat enzim,
contohnya alergen yang berasal dari cacing filaria.
Pasien penderita penyakit Netherton mempunyai
kecenderungan peningkatan IgE oleh pengaruh enzim protease.
Pasien ini mempunyai karakteristik dengan keadaan IgE tinggi dan
menderita berbagai macam alergi. Penderita penyakit Netherton
awalnya diakibatkan oleh terhambatnya sintesis enzim SPINK5.
SPINK5 merupakan enzim yang mempunyai peranan menghambat
sintesis protease yang diproduksi oleh bakteri. Di antara bakteri yang
memproduksi protease adalah Staphylococcus aureus. SPINK5
diperkirakan mempunyai arti penting sebagai agen terapi pada
beberapa alergi. Pengetahuan mengenai protein yang terlibat pada
reaksi alergi ini sangat penting pada masalah kesehatan, bahkan
mempunyai arti yang penting pula pada masalah ekonomi. Pernah
dilakukan suatu penelitian terhadap gen yang mengode protein pada
kacang Brazil. Gen tersebut diketahui menyandi protein yang banyak
mengandung metionin dan sistein. Gen tersebut selanjutnya
ditransfer ke tanaman kedelai dengan rekayasa genetika untuk tujuan
makanan ternak. Rekayasa ini dilakukan untuk memperkaya
kandungan nutrisi kedelai yang sebelumnya kekurangan asam amino
yang kaya sulfur. Selanjutnya diketahui ternyata protein albumin 2S
merupakan alergen utama yang terdapat pada kacang Brazil. Injeksi
ekstrak kedelai hasil rekayasa genetika pada epidermis akan
menimbulkan respon alergi pada seseorang yang alergi terhadap
kacang Brazil. Oleh karena tidak ada jaminan kedelai hasil rekayasa ini
aman bagi kesehatan manusia sehingga saat ini dilarang
penggunaannya.

Reaksi alergi yang dimediasi IgE


Sindroma Alergen Rute masuk Respon
Anafilaksis Obat Intravena baik Edema
sistemik Serum langsung Meningkatkan
Bisa diinjeksikan permeabelitas
Makanan maupun vaskuler
terabsorpsi dari Edema laring
usus masuk Kolap pada
darah sirkulasi
Kematian
Biduran akut Rambut Masuk kulit Peningkatan
(wheal-and-flare) binatang Sistemik aliran darah dan
Gigitan permeabilitas
serangga vaskuler secara
Tes alergi lokal
Alergi serbuk Serbuk bunga Inhalasi Edema pada
bunga Feses tungau mukosa nasal
Bersin-bersin
Asma Bulu kucing Inhalasi Kontriksi
Serbuk sari bronkus
Feses tungau Peningkatan
produksi mukus
Inflamasi saluran
pernafasan
Alergi makanan Kacang- Oral Muntah
kacangan Diare
Kerang Pruritis (gatal)
Kacang tanah Urticaria
Susu (biduran)
Telur Anafilaksis
Ikan (jarang terjadi)
Kedelai
Wheat

Gambar 2. Reaksi pada antigen ekstrinsik yang dimediasi oleh IgE. Semua
respon yang dimediasi oleh IgE selalu melibatkan degranulasi sel mast, namun
gejala yang dialami oleh pasien berbeda-beda tergantung dari rute antigen
masuk pada pasien tersebut. Antigen dapat masuk melalui injeksi, terhirup atau
termakan, dan pengaruhnya juga tergantung pada dosisnya.

Pemnbentukan IgE pada sel B diperantarai signal spesifik

Respon imun yang menyebabkan terbentuknya IgE


disebabkan oleh dua signal utama. Pertama adalah signal yang
memacu terjadinya diferensiasi sel T naive menjadi sel TH2. Kedua
merupakan signal yang datang dari TH2 baik berupa produksi sitokin
maupun signal ko-stimulator yang menstimuli sel B membentuk
antibodi IgE. Sel T CD4 naive yang merespon peptida yang
dipresentasikan oleh sel dendritik akan berdiferensiasi menjadi TH1
atau TH2 tergantung lingkungannya baik sebelum maupun selama
terjadinya respon. Sifat antigen, dosis antigen, dan tempat dimana
terjadinya respon juga menentukan diferensiasi akhir dari sel CD4
naive. Sel T CD4 naive yang terpapar oleh IL-4, IL-5, IL-9, dan IL-13
akan cenderung berkembang menjadi TH2, sedangkan paparan
terhadap IL-12, IL-23, IL-27, dan IFN akan mengarahkan sel T
CD4 naive berkembang menjadi TH1. Sistem pertahanan dalam
melawan parasit multiseluler umumnya ditemukan pada daerah
tempat parasit itu masuk misalnya di bawah kulit atau pada jaringan
limfoid yang berasosiasi dengan mukosa yang umumnya terdapat
pada usus dan sepanjang saluran pernafasan. Sel-sel sitem imun yang
terlibat pada imunitas innate dan adaptif pada daerah tersebut
terspesifikasi untuk melepaskan sitokin yang memacu kerja sel TH2.
Sel dendritik yang berhasil menangkap antigen pada daerah ini akan
bermigrasi menuju limph node dan akan mengarahkan sel T CD4
yang spesifik untuk antigen tersebut menjadi sel efektor TH2. TH2
itu sendiri merupakan sel yang punya kemampuan mensekresi IL-4,
IL-5, IL-9, dan IL-13, sehingga menjaga lingkungan untuk tetap
memberi kondisi bagi eksistensi TH2.
Ada bukti bahwa percampuran sitokin dan kemokin pada
suatu lingkungan akan mempengaruhi baik sel dendritik maupun
sel T untuk mendukung perkembangan sel T menjadi sel TH2.
Kemokin CCL2, CCL7, dan CCL13 bekerja pada sel monosit
untuk menghentikan produksi IL-12, sehingga sel T CD4 naive
pada daerah tersebut akan berkembang menjadi TH2. Secara
umum interaksi APC khususnya sel dendritik dengan sel T naive
tanpa adanya inflamasi akibat infeksi bakteri maupun virus akan
menyebabkan sel T berdiferensiasi menjadi TH2. Sebaliknya jika
sel dendritik mempresentasikan antigen asing dan terdapat inflamsi
pada suatu individu maka sel dendritik cenderung mensekresikan
sitokin IL-12, IL-23, dan IL-27 yang akan mengarahkan
diferensiasi sel T CD4 menjadi TH1. Sitokin dan kemokin yang
dihasilkan sel TH2 dapat menyebabkan TH2 semakin responsif di
samping mempengaruhi sel B untuk membentuk IgE. IL-4 dan IL-
13 menghasilkan signal pertama yang mempengaruhi sel B
membentuk IgE. IL-4 dan IL-13 merupakan sitokin yang dapat
mengaktifkan Janus-family tyrosine kinase Jak1 dan Jak3. Jak1
dan Jak3 pada akhirnya dapat memfosforilasi STAT6 pada sel B
dan sel T. STAT6 sendiri merupakan protein regulator yang
bekerja pada transkripsi. Mencit yang kehilangan IL-4, IL-13, atau
STAT6 menyebabkan sel TH2 tidak dapat merespon
lingkungannya dan sel B tidak dapat memproduksi IgE. Model
mencit knockout pada gen-gen tersebut memberikan gambaran
pentingnya sitokin dan protein tersebut dalam memberikan signal
untuk menjaga homeostasis yang normal. Signal kedua yang
mempengaruhi sel B membentuk IgE adalah interaksi antara ligan
CD40 pada permukaan sel T dengan CD40 pada permukaan sel B.
Interaksi kedua molekul tersebut merupakan signal ko-stimulator
yang penting untuk perubahan struktur antibodi dari suatu kelas ke
kelas lain (class switching). Pasien penderita sindrom hiper IgM
yang disebabkan oleh cacat genetik terpaut kromosom (X-linked)
menunjukkan defisiensi ligand CD40 dan tidak mampu
memproduksi IgG, IgA, maupun IgE.

IgE

FcRI

IgE yang disekresi oleh sel B, berikatan dengan


reseptor Fc RI pada sel mast

CD40

CD40L

IL-4
Sel mast yang teraktivasi melakukan kontak dan memberi
signal pada sel B agar memproduksi IgE

Gambar 3. Ikatan antigen dengan IgE yang berada pada sel mast menyebabkan
sel plasma memproduksi IgE lebih besar. IgE yang diproduksi sel plasma akan
berikatan dengan reseptornya yang berada pada sel mast dan basofil. Ketika IgE
yang ada pada permukaan sel mast mengadakan ikatan silang yang dihubungkan
oleh antigen, sel mast teraktivasi dan mengekspresikan ligan CD40 dan
mensekresi IL-4. IL-4 pada akhirnya berikatan dengan reseptornya yang berada
pada sel B yang teraktivasi. Ikatan IL-4 dengan reseptor yang ada pada sel B
menimbulkan class switching yang mengarah pada pembentukan antibodi IgE
lebih banyak. Mekanisme ini terjadi in vivo pada daerah yang mengalami
inflamasi akibat adanya alergen.

Jika IgE telah diproduksi, imunoglobulin tersebut akan


mengadakan ikatan dengan sel mast maupun basofil. Ikatan
tersebut pada akhirnya akan membantu produksi IgE. Sel-sel yang
mengadakan ikatan dengan IgE mengekspresikan FcRI. Sel mast
dan basofil yang telah mengikat IgE akan teraktivasi dengan
adanya ikatan silang terhadap antigen pada IgE. Sel mast dan
basofil yang teraktivasi akan mengekspresikan ligand CD40 dan
mensekresi IL-4. Dalam hal ini, sel mast dan basofil mempunyai
peranan yang mirip TH2 yaitu menstimulasi class switching
terhadap sel B sehingga memproduksi IgE. Interaksi sel mast
dengan sel B dapat terjadi pada daerah yang mengalami alergi.
Salah satu tujuan terapi pada alergi adalah mengeblok amplifikasi
reaksi yang berkelanjutan antara sel mast maupun basofil dengan
sel B.

Faktor genetik dan lingkungan berkontribusi pada reaksi alergi

Dalam studi yang dilakukan oleh para oleh ilmuwan telah


diketahui bahwa masyarakat pada negara-negara maju mempunyai
kecenderungan memproduksi IgE dalam jumlah besar terhadap
paparan bahan alergen. Kondisi demikian ini disebut atopi, yang
sangat dipengaruhi oleh kekerabatan dan dipengaruhi oleh banyak
lokus gen. Individu atopi mempunyai jumlah IgE yang lebih
banyak pada sirkulasi darah demikian juga level eosinofilnya jika
dibandingkan orang normal. Individu atopi mempunyai kerentanan
terhadap penyakit alergi seperti halnya asma dan alergi serbuk
bunga. Faktor genetik dan lingkungan masing-masing
berkontribusi 50% pada kejadian penyakit alergi seperti asma.
Pada penelitian genom manusia telah ditemukan sejumlah gen
kerentanan yang berbeda pada penyakit alergi dermatitis atopi dan
asma meskipun terdapat tumpang tindih gen yang menyandi
penyakit tersebut. Umumnya setiap etnik mempunyai ketahanan
yang berbeda terhadap suatu penyakit. Beberapa bagian kromosom
yang berasosiasi dengan alergi atau asma juga berasosiasi dengan
penyakit inflamsi psoriasis dan penyakit autoimun.
Gen yang mengkode kerentanan terhadap asma dan atopi
dermatitis berada pada kromosom 11q12-13. Gen tersebut
mengkode pembentukan reseptor subunit IgE (FcRI). Gen lain
yang terlibat pada asma dan dermatitis atopi terletak pada
kromosom 5q31-33. Kromosom 5q31-33 paling tidak membawa
empat gen yang menyebabkan terjadinya kerentanan pada penyakit
dermatitis dan asma atopi. Pertama, terdapat bagian cluster gen
berpautan kuat yang mengkode sitokin yang diperlukan untuk
meningkatkan respon TH2, yaitu gen yang diperlukan untuk
melakukan class switching pada pembentukan IgE, pertahanan
hidup eosinofil, dan proliferasi sel mast. Kelompok gen ini
meliputi gen yang mengode pembentukan IL-3, IL-4, IL-5, IL-9,
IL-13, dan GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating
factor). Dalam hal tertentu, variasi genetik pada bagian promotor
gen pengkode IL-4 berasosiasi dengan peningkatan IgE pada suatu
individu. Variant promoter menyebabkan peningkatan ekspresi gen
reporter pada model eksperimen dan telah dibuktikan pada sistem
in vivo pada peningkatan level IL-4.
Gen set kedua pada kromosom 5 adalah famili TIM (pada
sel T, domain imunoglobulin dan domain mucin) yang mengode
protein permukaan pada sel T. Pada mencit protein Tim-3 secara
spesifik diekspresikan pada sel TH1 dan mengurangi respon TH1,
sedangkan Tim-2 dan juga Tim-1 lebih cenderung diekspresikan
TH2 dan berfungsi mengurangi respon TH2. Mencit yang
mempunyai perbedaan varian gen TIM mempunyai perbedaan
dalam hal kepekaan terhadap reaksi alergen maupun produksi IL-4
dan IL-13 oleh sel T. Pada manusia variasi gen TIM berhubungan
dengan kepekaan respon saluran pernafasan terhadap bahan-bahan
irritant. Dalam hal ini otot polos bronkus dari individu tertentu
akan mengalami kontraksi sebagaimana yang terlihat pada asma.
Gen ketiga yang ditengarai terkait dengan kerentanan terhadap
reaksi alergi adalah gen penyandi p40. Protein p40 merupakan
salah satu subunit dari dua subunit IL-12. IL-12 mempunyai peran
meningkatkan respon TH1. Variasi gen penyandi p40 terkadang
dapat menurunkan produksi IL-12, kondisi tersebut terjadi pada
penderita asma yang parah. Gen keempat yang diduga
menyebabkan kerentanan terhadap asma dan dermatitis adalah gen
penyandi reseptor -adrenergic. Variasi reseptor -adrenergic
dengan perubahan respon otot polos terhadap ligan endogen
maupun ligan dari obat-obatan.

Kekomplekan di atas menggambarkan tantangan secara


umum dalam mengidentifikasi sifat penyakit berdasarkan gen.
Bagian kecil genom yang diketahui dapat mengubah kepekaan
terhadap suatu penyakit akan mempunyai arti yang sangat penting
jika telah diketahui efek fisiologinya. Untuk mengidentifiaksi gen
penyebab penyakit memerlukan pelaksanaan studi pada pasien
dengan popolasi dan kontrol yang besar. Sebagai contoh adalah
pengetahuan pada kromosom 5q31-33. Sejauh perkembangan ilmu
pengetahuan saat ini, terlalu awal untuk menarik kesimpulan
terhadap pentingnya perbedaan polimorfisme pada kompleksitas
gen pada atopi. Perbedaan kepekaan seseorang pada IgE terkait
dengan region HLA kelas II (MHC kelas II manusia) dan
mempengaruhi respon individu tersebut terhadap alergen yang
spesifik dan tidak terhadap kepekaan pada semua atopi. Produksi
IgE ketika terjadi respon terhadap alergen tertentu terkait dengan
allela HLA kelas II, hal ini menjadi bukti bahwa komplek
peptida:MHC dapat meningkatkan dengan kuat respon TH2.
Sebagai contoh IgE dapat merespon bahan alergen dari serbuk sari
ragweed, dalam hal ini ada kaitannya dengan allela HLA kelas II
yang berupa DRB1*1501 haplotipe. Oleh karena itu tidak sedikit
orang yang merespon alergen dengan TH2 dan secara khusus
cenderung untuk merespon beberapa alergen lebih dari yang lain.
Namun demikian alergi terhadap obat misalnya penisilin tidak ada
kaitannya dengan HLA kelas II maupun ada tidaknya atopi.
Para ilmuwan menduga ada gen-gen yang secara khusus
hanya berhubungan dengan masalah alergi. Sebagai contoh adalah
penyakit asma. Pada penyakit ini telah ditemukan bukti ada
beberapa gen bekerja minimal pada tiga aspek yakni, produksi IgE,
respon inflmasi, dan respon terhadap perlakuan klinik tertentu.
Polimorfisme gen pada kromosom 20 yang menyandi ADAM33,
suatu metalloproteinase, yang diekspresikan oleh sel-sel otot polos
dari bronkus dan juga diekspresikan oleh fibroblas paru
mempunyai kaitan erat dengan asma dan hiperreaktif bronkus. Hal
ini merupakan contoh variasi gen pada kasus inflamasi paru dan
perubahan anatomi-patologi pada saluran pernafasan, sehingga
menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap asma.

Prevalensi alergi terutama asma umumnya meningkat pada


negara-negara yang telah mapan secara ekonomi. Lingkungan
dianggap sebagai faktor yang menyebabkan meningkatnya
prevalensi itu. Ada empat faktor yang terkait dengan hal tersebut
yaitu: berubahnya paparan agen-agen penyakit infeksi pada saat
usia anak-anak, polusi lingkungan, banyaknya bahan alergen, dan
pola makan yang tidak sehat. Polusi juga ditengarai sebagai
penyebab bronkitis kronik yang merupakan penyakit
kardiopulmonari non-alergi. Namun demikian semakin banyak
bukti yang menunjukkan adanya hubungan antara alergen dan
polusi, terutama pada individu yang sensitif. Sisa pembakaran
mesin diesel merupakan contoh mudah yang dapat dipelajari.
Polutan dari mesin diesel ini dapat meningkatkan level IgE pada
suatu individu 20-50 kali jika dikombinasi dengan bahan alergen.
Individu yang terpapar alergen dan berada di wilayah polusi akan
menunjukkan peningkatan produksi sitokin yang berasal dari TH2.
Tubuh pada dasarnya menghasilkan bahan kimia oksidan reaktif
dan umumnya individu tidak mampu menghadapi serangan
oksidan reaktif tersebut. Kondisi di atas diduga akan meningkatkan
resiko terjadinya alergi. Gen yang diduga menyebabkan kerentanan
alergi akibat bahan-bahan oksidan adalah GSTPI dan GSTM.
GSTPI dan GSTM merupakan anggota superfamili glutathionine-
S-transferase. Manusia yang mempunyai varian gen GSTPI dan
GSTM mempunyai saluran pernafasan yang hiperreaktif terhadap
alergen. Faktor genetik dapat menjelaskan hubungan antara polusi
dan alergi secara moderat, karena hanya berlaku bagi individu
dengan genotip yang sensitif.
Sedikitnya paparan mikrobia patogen telah dianggap
menjadi faktor meningkatnya kejadian alergi. Sampai saat ini hal
tersebut menjadi perhatian khusus sejak ide itu diperdebatkan
mulai tahun 1989. Dalam kaitan ini ada bukti bahwa anak-anak
yang hidup pada lingkungan kurang higien mempunyai proteksi
yang lebih baik terhadap atopi dan asma. Hal ini menjadi petunjuk
bahwa respon dan perkembangan TH2 lebih besar daripada respon
dan perkembangan TH1 pada awal perkembangan anak jika
mereka tidak banyak mengalami infeksi. Sebaliknya, sistem imun
diprogram menjadi TH1 lebih dominan pada awal infeksi. Banyak
bukti yang mendukung hipotesis di atas, namun beberapa hasil
penelitian tidak mendukung kebenaran hipotesis itu. Telah
ditemukan bukti adanya kecenderungan dominasi respon TH2 pada
bayi, dimana sel dendritik menghasilkan sedikit IL-2 dan sel T
memproduksi sedikit IFN dibandingkan anak yang lebih besar
dan orang dewasa. Ada bukti bahwa anak-anak yang terpapar agen
penginfeksi terutama infeksi saluran pernafasan umumnya
terhindar dari penyakit alergi atopi. Anak-anak yang mempunyai
kakak kandung tiga atau lebih dan juga anak-anak umur kurang
enam bulan yang ditipkan pada penitipan anak mempunyai
kemungkinan lebih besar terkena infeksi. Anak-anak tersebut
umumnya terhindar dari atopi dan asma. Sekarang telah diketahui
bahwa anak-anak yang pada awal perkembangannya telah terpapar
oleh bakteri komensal seperti lactobacilli dan bifidobacteria atau
terinfeksi patogen seperti Toxoplasma gondii atau Helicobacter
pylory umumnya mempunyai prevalensi penyakit alergi yang lebih
rendah. Secara khusus Toxoplasma gondii memicu perkembangan
TH1. Seseorang dengan riwayat pernah menderita campak atau
hepatitis A, atau pernah terinfeksi Mycobacterium tuberculosis
mempunyai daya tahan yang baik terhadap penyakit atopi. Protein
Tim-1 yang terdapat baik pada manusia maupun mencit merupakan
faktor penting yang menentukan terjadinya hiperreaktif pada
saluran pernafasan. Protein tersebut memegang kunci penting
untuk sintesis IL-4 dan IL-13 oleh sel T. Selanjutnya diketahui
bahwa protein Tim-1 merupakan reseptor pada sel bagi virus
hepatitis A. Sel T yang terinfeksi virus hepatitis A akan melakukan
diferensiasi dan memproduksi sitokin yang akhirnya menurunkan
respon TH2. Berlawanan dengan beberapa infeksi sebelumnya
yang diterangkan dapat melindungi individu dari atopi dan asma,
ada bukti bahwa anak-anak yang pernah menderita penyakit
bronchiolitis akibat serangan RSV (respiratory syncytial virus)
akan cenderung menderita asma pada kehidupan berikutnya. Efek
dari RSV sangat tergantung dengan umur kapan individu tersebut
terinfeksi. Infeksi pada mencit neonatal oleh RSV akan
menyebabkan rendahnya respon IFN dibandingkan dengan mencit
yang dipapar virus tersebut pada umur 4 atau 8 minggu. Jika
mencit yang telah terinfeksi ini selanjutnya dipapar kembali
dengan RSV pada umur 12 minggu, binatang yang sebelumnya
telah diinfeksi, misalnya diinfeksi saat neonatal, binatang tersebut
akan mengalami inflamasi paru yang jauh lebih parah daripada
yang pernah diinfeksi pada umur 4 atau 8 minggu. Hal yang sama
terjadi pada anak-anak yang pernah dinyatakan terinfeksi RSV
punya kecenderungan produksi sitokin IFN semakin rendah dan
IL-4 makin meningkat. IL-4 merupakan sitokin yang berperan
untuk perkembangan TH2. Penemuan ini menjadi semacam
hipotesis bahwa infeksi yang membangkitkan perkembangan TH1
pada awal perkembangan mahluk hidup dapat mengurangi
perkembangan TH2 pada tahap kehidupan berikutnya, dan
sebaliknya.
FiAktivitas enzimatis beberapa alergen memungkinkan
substansi tersebut melakukan penetrasi menembus epitel yang
berlaku sebagai penghalang. Saluran pernafasan dilindungi oleh sel
epitel yang berfungsi sebagai penghalang masuknya substansi yang
tidak diinginkan. Sel epitel tersebut berkaitan satu sama lain
dengan ikatan yang sangat kuat (tight junction). Kotoran dari
tungau, Dermatophagoides pteronyssimus mengandung enzim
proteolitik, Der p1, yang dapat bersifat sebagai alergen. Der p1
dapat memotong protein occludin yang fungsi normalnya untuk
memperkuat dan menjaga tight junction. Dengan rusaknya protein
occludin maka rusak pula fungsi sel epitelium sebagai barrier.
Feses yang berasal dari Dermatophagoides pteronyssimus dapat
berperan sebagai antigen yang dapat menembus sel epitelium dan
selanjutnya ditangkap oleh sel dendritik pada jaringan
subepitelium. Der p1 ditangkap oleh sel dendritik dan sel dendritik
tersebut teraktivasi yang selanjutnya bermigrasi menuju lymph
node. Sel dendritik berperan sebagai APC yang menginduksi TH2
untuk memproduksi sitokin. Pada kasus ini hanya TH2 spesifik
untuk Der p1 yang dapat melakukan aktivasi dan membantu sel B
memproduksi IgE yang spesifik untuk Der p1. Der p1 dapat secara
langsung berikatan dengan IgE yang berada pada sel mast dan sel
mast mengalami aktivasi dengan melakukan degranulasi.
Sindrom Netherton menggambarkan adanya hubungan
antara enzim protease dengan alergi dan tingginya konsentrasi IgE.
Penyakit ini disebabkan oleh defisiensi inhibitor protease, SPINK5.
Penderita penyakit ini mengalami eritroderma yang
berkepanjangan, infeksi kulit yang sering kambuh, dan alergi pada
berbagai macam makanan dengan serum yang mempunyai kadar
IgE tinggi. Identifikasi lokus gen yang membawa kerentanan asma,
dermatitis atopi, dan penyakit imun yang lain. Pengelompokan gen
yang menimbulkan kerentanan penyakit ditemukan pada pengkode
MHC pada kromosom 6p21, dan juga pada beberapa bagian lain.
Ada sedikit tumpang tindih antara gen penyandi asma dan
penyandi dermatitis atopi, hal ini menunjukkan bahwa faktor
genetik yang spesifik berperan pada dua penyakit tersebut.
Terdapat pula overlap antara gen pembawa asma dan penyakit
autoimun., dan juga antara penyakit psoriasis yang derupa
inflamasi kulit dan dermatitis atopi.

Gen Polimorfisme Mekanisme


IL-4 Variasi promoter Variasi ekspresi IL-4
IL-4R Variasi struktur Peningkatan signal
dalam merespon IL-
4
Afinitas reseptor Variasi struktur Efek yang berbeda-
IgE yang tinggi beda atas ligasi
IgE:antigen
Gen MHC kelas II Variasi struktur Peningkatan
presentasi peptida
yang berasal dari
partikel alergen
Lokus TCR- Penanda Meningkatkan
mikrosatelit pengenalan sel T
terhadap peptida dari
alergen
ADAM33 Variasi struktur Variasi remodeling
saluran pernafasan
Reseptor adrenegic- Variasi struktur Peningkatan
-2 hiperreaktif bronkus
5-Lipoxygenase Variasi promoter Variasi produksi
leukotrin
Famili gen TIM Variasi promoter Keseimbangan
dan struktur regulasi rasio
TH1:TH2

Gambar 4. Gen yang berpotensi sebagai penyebab kerentanan terhadap


asma. Gen ini juga berpengaruh pada terapi bronkodilator dengan
menggunakan agonist 2-adrenergic. Pasien yang mempunyai kelemahan dalam
memproduksi enzim tidak dapat menunjukkan adanya respon yang membantu
penyembuhan saat treatment dengan menggunakan obat yang dapat melakukan
inhibisi terhadap produksi 5-lipoksigenase. Contoh ini merupakan contoh efek
parmakogenetik dimana varian genetik mempunyai dampak terhadap respon
pengobatan.

Gen, lingkungan, dan penyakit alergi atopi. Faktor genetik


dan faktor lingkungan merupakan dua faktor yang sama
pentingnya sebagai sebagai penentu perkembangan penyakit alergi
atopi. Postulat hygiene hypothesis menyatakan bahwa paparan
agen penginfeksi pada anak-anak akan menyebabkan sistem imun
akan cenderung mengarah pada respon TH1 dan non-atopi.
Sebaliknya, anak-anak yang mempunyai kerentanan genetik pada
atopi dan anak-anak yang hidup pada lingkungan yang agen
penginfeksinya minimum, sistem imun akan cenderung
mengembangkan respon TH2, yang secara alami TH2 dominan
saat neonatal. Anak-anak yang disebut terakhir ini dianggap paling
rentan terhadap penyakit alergi atopi.
Respon mencit pada paparan RSV (respiratory syncytial
virus) tergantung pada umur mencit. Respon mencit terhadap RSV
sangat tergantung pada umur mencit pada pelaksanaan infeksi
pertama. Produksi IFN- yang dihasilkan oleh mencit neonatal dan
mencit yang telah mencapai umur 4-8 minggu sangat berbeda
ketika dua kelompok tersebut dipapar dengan RSV. Pada mencit
neonatal tidak menunjukkan adanya peningkatan produksi IFN-
dengan pemaparan RSV. Setelah mencit-mencit tersebut mencapai
umur tertentu dan dipapar ulang dengan RSV akan terjadi respon
yang berbeda pula. Mencit yang awalnya diinfeksi pada neonatal
pada infeksi yang kedua menunjukkan penurunan berat badan dan
inflamasi yang berat. Pada mencit ini eosinofil dan neutrofil
melakukan infiltrasi pada paru dan diikuti oleh produksi IL-4 dari
sel TH2. Sebaliknya pada mencit yang memperoleh paparan
pertama pada umur 4-8 minggu, paparan kedua RSV tidak
menunjukkan pengurangan berat badan, hanya sedikit neutrofil
yang melakukan infiltrasi pada paru, dan respon imun mengarah
pada produksi sitokin IFN- oleh TH1. Aktivasi sel mast
mempunyai efek yang berbeda pada jaringan yang berbeda.
Jenis Protein Contoh Pengaruh
Enzim Triptase, kimase, Remodeling matrik
katepsin, jaringan ikat
karboksipeptidase
Mediator toksik Histamin, heparin Toksik pada parasit
Meningkatkan
permeabilitas vaskuler
Menyebabkan kontraksi sel
otot polos
IL-4, IL-13 Menstimuli dan
meningkatkan respon sel
TH2
IL-3, IL-5, GM-CSF Meningkatkan produksi
dan aktivasi eosinofil
Sitokin
TNF- Meningkatkan inflamasi,
menstimuli produksi
sitokin dari berbagai
macam sel, mengaktivasi
endotelium
Kemokin CCL3 Menarik monosit,
makrofag, dan neutrofil
Prostaglandin D2, E2 Menyebabkan kontraksi
Leukotrin B4, C4 otot polos
Meningkatkan
permeabilitas vaskuler
Menstimuli sekresi mukus
Mediator lipid
PAF (platelet- Menarik leukosit
activating factor) Meningkatkan
produksimediaotor lipid
Mengaktivasi neutrofil,
eosinofil, dan platelet

Gambar 5. Sel mast memproduksi bermacam-macam molekul selama aktivasi.


Sel mast memproduksi berbagai macam protein yang secara langsung
mempunyai aktivitas biologi dan juga memproduksi substansi kimia yang
berperan sebagai mediator. Enzim dan mediator toksik dilepaskan oleh granula
yang telah terbentuk sebelum aktivasi sedangkan sitokin, kemokin, dan
mediator lipid disintesis setelah aktivasi.
Reaksi alergi dibagi menjadi dua fase yaitu fase cepat dan
fase lambat. Respon terhadap alergi yang terhirup dapat dibagi
menjadi dua step yaitu respon fase cepat dan lambat. Respon asma
pada paru dengan ciri penyempitan saluran pernafasan akibat
kontriksi otot polos bronkus dapat diukur dengan melihat turunnya
PEFR (peak expiratory flow rate). Respon cepat terjadi grafik
puncak hanya beberapa menit setelah antigen terhirup dan
grafiknya segera turun. Enam sampai delapan jam kemudian
setelah paparan antigen juga terdapat respon seperti yang terjadi
pada fase cepat. Respon fase cepat disebabkan oleh efek langsung
histamin dan lipid yang terjadi pada pembuluh darah dan otot
polos. Kedua mediator tersebut dilepaskan oleh sel mast dalam
waktu yang relatif cepat setelah paparan alergen. Respon fase
lambat disebabkan oleh adanya pemasukan leukosit secara besar-
besaran yang dirangsang oleh kemokin dan mediator lain dari sel
mast selama dan sesudah respon fase cepat. Reaksi wheal and
flare, yaitu pembengkaan dan warna merah terjadi satu hingga dua
menit setelah injeksi antigen pada epidermis dan berakhir setelah
30 menit.
Dosis dan rute alergen yang diberikan menentukan reaksi
alergi yang dimediasi IgE. Sek mast menempati dua penyebaran
utama. Pertama, sel mast yang bertempat pada jaringan ikat yang
bervaskular. Sel-sel ini disebut sel mast jaringan ikat. Kedua, sel
mast yang menempati lapisan submukosa usus dan saluran
pernafasan, sel-sel ini disebut sel mast mukosa. Pada seseorang
yang mempunyai alergi semua sel mast yang ada akan
memproduksi IgE dalam jumlah yang besar untuk melawan
alergen yang masuk. Tanggapan keseluruhan terhadap alergen
tergantung pada sel mast mana yang teraktivasi. Alergen yang ikut
aliran darah akan mengaktifkan sel mast jaringan ikat pada seluruh
tubuh, sehingga terjadi pelepasan histamin dan mediator lain secara
sistemik. Pemberian alergen secara subkutan hanya mengaktifkan
sel mast jaringan ikat secara lokal sehingga terjadi reaksi inflamasi
lokal. Alergen yang terhirup akan melakukan penetrasi dan
menembus epitel sehingga mengaktivasi sel mast mukosa dan
menyebabkan kontraksi otot polos pada saluran pernafasan bawah.
Peristiwa ini menyebabkan kontriksi bronkus sehingga udara yang
terhirup sulit untuk dihembuskan keluar. Aktivasi sel mast mukosa
juga meningkatkan sekresi mukus oleh selepitel secara lokal yang
menyebabkan terjadinya iritasi. Dengan cara yang sama alergen
yang masuk ke dalam pencernakan akan melakukan penetrasi dan
menyeberang epitel usus yang menyebabkan terjadinya muntah
akibat kontraksi otot polos pada intestin dan juga terjadi diare
karena terlalu banyak cairan yang keluar melalui epitelium usus.
Alergen dari makanan juga dapat menyebar melalui aliran darah
dan menyebabkan biduran ketika alergen mencapai kulit.
Respon akut pada alergi asma menyebabkan inflamasi
kronik saluran pernafasan yang dimediasi oleh TH2. Pada individu
yang peka, ikatan silang pada permukaan sel mast antara IgE
spesifik dengan alergen yang terhirup akan memicu sel mast untuk
mensekresi mediator inflamasi yang menyebabkan meningkatnya
permeabilitas vaskuler, kontraksi otot polos bronkus, dan
meningkatkan sekresi mukus. Dalam kaitan ini juga terjadi
penetrasi sel-sel penyumbang terjadinya inflamasi termasuk
eosinofil dan TH2 dari darah. Sel mast dan TH2 yang teraktivasi
mensekresi sitokin yang meningkatkan aktivasi dan degranulasi
eosinofil yang menyebabkan kerusakan jaringan lebih parah dan
semakin banyak pula sel-sel penyumbang inflamasi yang masuk ke
daerah tersebut. Akibat serangkaian peristiwa di atas adalah
terjadinya inflamasi kronik, yang menyebabkan kerusakan yang
tidak dapat diperbaiki pada saluran pernafasan.
Preparat histologi yang diambil dari inflamasi kronik pada
saluran pernafasan pasien asma. Gambar di atas berasal dari
bronkus pasien asma yang telah mati akibat asma. Pada gambar
menunjukkan adanya kemacetan total saluran pernafasan akibat
tumpukan mukus dan juga kerusakan epitel pada bronkus yang
diikuti oleh infiltrasi eosinofil, neutrofil, dan limfosit. Mencit yang
tidak memiliki faktor transkripsi T-bet menderita asma dan sel T
cenderung berkembang menjadi TH2. T-bet mengikat promoter
gen yang menyandi IL-2 yang berada pada TH1 bukan pada TH2.
Mencit yang mengalami knockout gene pada T-bet (T-bet -/-) akan
berkembang menjadi mencit penderita asma. Pada penderita asma
mempunyai karakteristik terjadinya inflamasi dan infiltrasi limfosit
dan eosinofil pada daerah di sekitar pembuluh darah dan saluran
pernafasan. Disampin itu akan terjadi remodeling/ perubahan
struktur histologi dengan penumpukan kolagen pada daerah
disekitar saluran pernafasan.
Jenis Protein Contoh Pengaruh
Eosinofil peroksidase Toksik pada target dengan
katalitik halogenesi
Memicu pelepasan
histamin dari sel mast
Enzim
Eosinofil kolagenase Remodeling matrik
jaringan ikat
Matrik Degradasi protein matrik
metaloproteinase-9
Major basic protein Toksik pada parasit dan sel
mamalia
Memicu pelepasan
histamin dari sel mast
Protein toksik
Protein kation eosinofil Toksit pada parasit
Neurotoksin
Neurotoksin dari Neurotoksin
eosinofil
IL-3, IL-5, GM-CSF Meningkatkan produksi
eosinofil dari sumsum
tulang
Menyebabkan aktivasi
Sitokin
eosinofil
TGF-, TGF- Proliferasi epitel,
pembentukan
miofibroblas
Kemokin CXCL8 (IL-8) Meningkatkan masuknya
leukosit
Leukotrin C4, D4, E4 Menyebabkan kontraksi
otot polos
Meningkatkan
permeabilitas vaskuler
Meningkatkan sekresi
Mediator lipid mukus
PAF (platelet-activating Menarik leukosit
factor) Meningkatkan
produksimediaotor lipid
Mengaktivasi neutrofil,
eosinofil, dan platelet

Gambar 6. Eosinofil mensekresi protein yang bersifat toksit dari granula dan
mediator inflamasi
Defisiensi IL-18 mencegah terjadinya dermatitis atopi pada
mencit yang rentan. Mencit transgenik KCASP1 (KCASP1Tg)
mengekspresikan enzim caspase-1 yang berlebihan pada
keratinositnya dan berkembang mirip dengan manusia yang
menderita dermatitis atopi. Daerah yang mengalami luka
mempunyai karakteristik hiperkeratinosis dan terjadi infiltrasi
leukosit dan limfosit. Pada pewarnaan dengan toluidine blue
menunjukkan adanya akumulasi sel mast. Mencit transgenik
KCASP1 yang mengalami defisiensi STAT6 mempunyai level IgE
yang sangat rendah dan tidak cukup untuk dideteksi, namun tetap
saja menderita dermatitis atopi, sedangkan mencit transgenik
KCASP1 yang mengalami defisiensi IL-18 bebas dari dermatitis.
Kejadian ini menjadi semacam kesimpulan bahwa sitokin dari TH2
tidak penting pada model ini. KIL-18 Tg merupakan mencit
transgenik yang mengekspresikan IL-18 secara berlebihan pada
keratinosit menunjukkan gejala yang sama dengan mencit
KCASP1Tg. Hanya saja datangnya penyakit dermatitis sedikit
tertunda.
Gambaran histologi-patologi pada penyakit celiac. Dalam
keadaan normal tekstur permukaan usus halus menunjukkan
lipatan-lipatan membentuk jari-jari yang berfungsi sebagai
perluasan permukaan yang penting untuk absorsi makanan. Pada
penyakit celiac terjadi remodeling. Penyakit celiac ini dapat terjadi
ketika sistem imun pada daerah usus halus ini ini mengenali
protein -gliadin yang terdapat pada makanan dan menyebabkan
pengrusakan villi. Pada kasus ini juga terjadi peningkatan aktivitas
mitosis pada dasar crypts tempat dimana terjadi pembentukan sel
epitel. Pada penyakit ini juga terdapat tanda-tanda inflamasi seperti
infiltrasi limfosit pada lapisan epitel dan akumulasi sel T CD4, sel
plasma, dan makrofag pada lapisan yang lebih dalam pada lamina
propria. Karena villi berisi sel-sel epitel yang berfungsi sebagai
digesti dan absorbsi sari makanan, maka hilangnya komponen itu
akan membahayakan kehidupan.
Mekanisme molekuler yang mendasari pengenalan gluten
oleh sistem imun pada penyakit celiac. Setelah terjadi digesti
gluten oleh enzim yang ada pada usus, maka akan terjadi
deamidasi epitop oleh transglutaminase. Mekanisme itu
menyebabkan gluten menjadi termodifikasi lebih sederhana dan
dapat berikatan dengan nmolekul HLA-DQ dan menginisiasi
aktivasi sistem imun. Hipotesis untuk menerangkan produksi
antibodi yang muncul akibat adanya tTG (tissue transglutaminase)
ketika tidak terdapat sel T yang spesifik untuk tTG pada pasien
celiac. Sel B spesifik melakukan endositosis gluten:tTG dan
mempresentasikan peptida dari gluten pada sel T spesifik. Sel T
yang terstimuli dapat dapat membantu aktibasi sel B yang
memproduksi autoantibodi yang melawan tTG. Aktivasi sel T
sitotoksik oleh sistem imunitas innate pada penyakit celiac. Peptida
gluten dapat menginduksi terekspresinya MHC kelas 1b yaitu
MIC-A dan MIC-B pada sel-sel epitel usus. IELs (intraepithelial
lymphocytes) yang kebanyakan berupa sel T sitotoksik CD8
mengenali protein itu melalui reseptor NKG2D, yang mengaktivasi
IELs agar membunuh sel yang membawa molekul MIC, sehingga
terjadi kerusakan epitelium pada usus. Strategi pada penanganan
alergi. Hal-hal yang mungkin dilakukan untuk mencegah reaksi
nalergi ditunjukkan pada gambar ini. Pertama, dengan
menggunakan inhibitor spesifik yang dapat mengeblok sintesis
molekul yang memediasi inflamasi pada sel mast. Kedua,
menginjeksikan antigen spesifik in desensitization regimes, yang
diyakini menyebabkan toleran pada alergen. Agen ini diduga dapat
memacu produksi sel T regulator.

Target Mekanisme Strategi


Sel mast yang Menghambat Bloking pada reseptor
teraktivasi terjadinya ikatan IgE
IgE pada sel mast
Kerja mediator Menghambat efek Antihistamin
mediator pada
reseptor spesifik
Inhibitor
Menghambat lipooksigenase
sintesis mediator
spesifik
Inflamasi akibat Melakukan bloking Menghambat sintesis
eosinofil reseptor sitokin dan dan kerja IL-5
kemokin yang
memediasi Bloking CCR3
perektutan dan
aktivasi eosinofil
Aktivasi TH2 Menginduksi Injeksi antigen atau
perkembangan sel peptida spesifik
T regulator
Pemberian sitokin
misal: IFN-, IL-10,
IL-12, TGF-

Penggunaan adjuvant
seperti CpG
oligodeoksinukleotid
untuk menstimuli
respon TH1.
Aktivasi sel B Melakukan bloking Menghambat CD40
yang memproduksi molekul ko-
IgE stimulator
Menghambat IL-4 atau
Menghambat IL-13
sitokin TH2

Gambar 7. Strategi pada penanganan alergi. Hal-hal yang mungkin dilakukan


untuk mencegah reaksi nalergi ditunjukkan pada gambar ini. Pertama, dengan
menggunakan inhibitor spesifik yang dapat mengeblok sintesis molekul yang
memediasi inflamasi pada sel mast. Kedua, menginjeksikan antigen spesifik in
desensitization regimes, yang diyakini menyebabkan toleran pada alergen. Agen
ini diduga dapat memacu produksi sel T regulator.

Karakteristik alergen terhirup yang dapat menstimulasi sel TH2


sehingga menyebabkan respon IgE
Protein, sering membawa rantai Hanya protein yang dapat
karbohidrat menginduksi respon sel T
Enzim aktif Alergen sering berupa protease
Dosis rendah Cenderung mengaktifkan sel T
CD4 yang mampu memproduksi
IL-4
Mempunyai berat molekul yang Alergen dapat berdifusi masuk
rendah mukus
Mempunyai daya larut yang Alergen dapat dengan mudah
tinggi terlarut sehingga tidak lagi
dalam bentuk partikel besar
Stabil Alergen dapat tetap eksis dalam
bentuk partikel desiccated
Mengandung peptida yang Diperlukan untuk menstimulasi
dapat berikatan dengan MHC sel T
kelas II host

Gamba 8. Sifat-sifat alergen yang terhirup. Sifat khas alergen inhalasi


digambarkan pada tabel ini.

Teori Higien menyandarkan konsep pada hipotesis bahwa


infeksi pada awal perkembangan anak-anak menjadi proteksi
terhadap atopi dan asma. Salah satu kelemahan pada teori higien
ini adalah tidak adanya hubungan antara infeksi yang disebabkan
oleh golongan cacing, misalnya cacing tambang dan schistosomes
dengan perkembangan alergi. Sebuah studi yang dilakukan di
Venezuela menunjukkan bahwa anak yang diberi obat anti cacing
dalam jangka yang panjang mempunyai prevalensi terjadinya atopi
lebih tinggi dibandingkan dengan anak yang tidak diberi obat
cacing. Cacing nampaknya menjadi pemicu respon dan
perkembangan TH2, dan tidak mungkin menyatakan bahwa
terjadinya polarisasi respon sel T menjadi TH1 merupakan
mekanisme umum bahwa infeksi melindungi individu dari atopi.
Kejadian di atas memunculkan pendapat baru. Pendapat
baru ini menduga bahwa semua kejadian infeksi dapat melindungi
diri dari atopi dengan cara memacu produksi sitokin misalnya IL-
10 dan TGF- yang menekan kerja baik TH1 maupun TH2. Pada
lingkungan yang higien anak memperoleh paparan bahan infektan
yang sangat rendah, sehingga sitokin supresor IL-10 dan TGF-
diproduksi dalam level yang rendah. Belum ada mekanisme
molekuler yang dapat menjelaskan terjadinya toleransi baik oleh
paparan bakteri maupun nonbakteri. Namun sekarang telah ada
petunjuk bahwa bakteri memproduksi semacam substan yang
mempunyai potensi sebagai imunoregulator. Sebagai contoh, sel
dendritik yang dipapar dengan ligan TLR, misalnya LPS dan CpG
DNA yang berturut-turut merupakan ligan TLR-4 dan TLR-9
maupun paparan oleh IFN- yang merupakan mediator pro-
inflamasi dapat menstimuli sel dendritik memproduksi
indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). IDO merupakan enzim yang
dapat mendegradasi triptofan yang merupakan salah satu asam
amino esensial. Sel dendritik yang menghasilkan IDO dapat
menekan terjadinya inflamasi yang diperantarai oleh TH2 dan
dapat memacu perkembangan sel T regulator CD4+CD25+Foxp3+.
Dengan demikian sel dendritik yang menghasilkan IDO diandalkan
untuk melakukan proteksi terhadap reaksi alergi secara cepat
maupun untuk perlindungan jangka panjang. Faktor genetik juga
terlibat pada mekanisme ini, sebab bayi yang cenderung terkena
alergi umumnya disebabkan fungsi sel T regulator tidak berjalan
dengan baik.

Sel T regulator dapat mengontrol reaksi alergi

Peripheral blood mononuclear cell (PBMC) merupakan


semua darah yang mempunyai nukleus berbentuk bulat. Contoh
PBMC adalah limfosit, monosit, dan makrofag. PBMC sangat
penting pada sistem imun untuk memerangi mikroorganisme
penginfeksi. Di samping PBMN darah juga mengandung
komponen polymorphonuclear leukocyte (PMN atau PML). PMN
mempunyai inti dalam bentuk yang bervariasi terkadang dengan
lobus yang sangat jelas. PMN yang dikenal adalah basofil,
eosinofil, dan neutrofil.
PBMC yang berasal dari individu atopi mempunyai
kecenderungan mensekresi sitokin yang sama dengan yang
diproduksi TH2 setelah adanya stimulasi melalui jalur TCR, hal ini
berbeda dengan individu non atopi. Diduga bahwa peranan sistem
regulasi sangat penting untuk mencegah respon IgE pada alergi.
Sel T regulator saat ini (2010) memperoleh perhatian para ilmuwan
di bidang imunologi sehubungan dengan peran sel tersebut pada
penyakit autoimun. Berbagai tipe sel T regulator telah dikaji dan
hampir semuanya terlibat pada reaksi alergi. Namun demikian sel
T regualator yang dianggap paling besar pengaruhnya pada sistem
imun adalah sel T CD4+CD25+. Sel ini dikenal dengan istilah sel T
regulator natural. Sel T regulator dari individu atopi tidak dapat
melakukan kerja sebagai supresor. Sel T regulator yang berasal
dari individu normal mempunyai kemampuan menekan produksi
sitokin oleh TH2, namun sebaliknya dari individu atopi tidak dapat
melakukan kerja itu. Sel T regulator yang tidak dapat bekerja
sebagai supresor dapat dikatakan sebagai sel T regulator cacat dan
efek kecacatan itu sangat jelas pada musim serbuk sari. Bukti lain
yang sangat jelas tentang peranan sel T regulator berasal dari
mencit FOXp3-/-. Mencit dengan genotip FOXp3-/- akan menderita
berbagai penyakit termasuk kerentanan terhadap alergi termasuk
eosinophilia, hiper IgE, dan sangat jelas menderita alergi dan
inflamasi pada saluran pernafasan. Semua kejadian tersebut
diyakini karena hilangnya sel T regulator, sebab FOXp3
merupakan gen yang mengendalikan terbentuknya sel T regulator
CD4+CD25+. Tingkat keparahan penyakit pada mencit FOXp-/-
akan berkurang jika mencit tersebut juga mengalami knockout gen
pada STAT6. STAT6 berfungsi untuk perkembangan dan fungsi
efektor sel TH2 sedangkan FOXp3 berfungsi melakukan supresi
pada TH2. Dengan tidak berkembangnya TH2 maka logika
sederhananya tidak diperlukan lagi sel supresor. Namun demikian
fakta in vivo tidak semudah yang dibayangkan, karena hilangnya
sel T regulator tidak hanya berpengaruh pada sel TH2 namun juga
homeostasis secara menyeluruh termasuk terjadi autoreaktif oleh
sel-sel imunokompeten.
Sel T regulator dapat diinduksi oleh IDO yang disekresi
berbagai tipe sel. Sel dendritik yang teraktivasi melaui TLR-9 oleh
ligannya yang berupa CpG DNA akan menghasilkan IDO. Sekresi
IDO oleh sel-sel penghuni paru akibat stimulasi kompleks TLR-
9:CpG DNA menunjukkan adanya perbaikan pada mencit
penderita asma.

Mekamisme efektor pada reaksi alergi

Reaksi alergi terpicu jika alergen berikatan silang dengan


IgE yang telah terikat sel mast. Sel mast mempunyai reseptor
FcRI yang dapat mengikat IgE. Sel mast mempunyai fungsi
sebagai pemberi peringatan adanya infeksi pada daerah dimana sel
tersebut berada. Sel mast yang teraktivasi akan mensekresikan
sitokin proinflamasi yang tersimpan pada granula dan juga
mensintesis prostagladins, leukotrin, dan sitokin lain. Pada alergi,
sel mast menimbulkan reaksi terhadap antigen yang sebenarnya
tidak berbahaya. Reaksi-reaksi yang berkembang itu sebenarnya
tidak ada kaitannya dengan invader yang seharusnya dieliminasi.
Seberapa berat akibat aktivasi sel mast oleh IgE sangat tergatung
dengan banyaknya antigen yang masuk dan juga rutenya. Pada
kasus alergi serbuk sari, simtom dapat ringan berupa pilek, namun
di pihak lain dapat menyebabkan kematian jika terjadi kolap pada
sistem sirkulasi, misalnya terjadi anafilaksis sistemik. Alergi fase
cepat yang ditimbulkan oleh degranulasi sel mast diikuti oleh
inflamasi yang berkelanjutan, yang dikenal dengan istilah respon
fase lambat. Respon fase lambat ini melibatkan perekrutan sel-sel
efektor, terutama limfosit TH2, basofil, dan eosinofil yang
berkontribusi pada imunopatologi pada reaksi alergi.

Kebanyakan IgE terikat pada sel dan terlibat pada mekanisme efektor

Antibodi berikatan dengan sel-sel efektor misalnya dengan


sel mast. Antibodi tersebut berikatan menggunakan Fc yang
terletak pada bagian konstan dengan reseptor Fc yang terletak pada
sel mast. Kebanyakan antibodi melakukan ikatan dengan reseptor
Fc apabila sisi variabel antibodi berikatan dengan antigen spesifik
membentuk kompleks antigen:antibodi. IgE merupakan suatu
perkecualian dari semua antibodi sehubungan dengan ikatannya
dengan reseptor Fc. IgE mempunyai daya ikat dengan reseptor Fc
dengan afinitas yang sangat tinggi walupun IgE tidak berikatan
dengan antigen. IgE berbeda dengan antibodi lain yang umumnya
terdapat pada cairan tubuh, IgE banyak terdapat pada jaringan
yaitu pada sel mast yang mempunyai reseptor Fc dan juga pada
basofil yang bersirkulasi serta pada eosinofil yang teraktivasi.
Ikatan antigen pada antibodi yang telah melekat pada sel akan
memicu sel tersebut untuk melakukan aktivasi yaitu pada tempat
dimana antigen itu masuk pada jaringan. Tersekresinya faktor-
faktor proinflamasi baik berupa lipid, sitokin, dan kemokin oleh
sel-sel efektor yang mengikat IgE:antigen, akan memacu terjadinya
perekrutan eosinofil dan basofil untuk meningkatkan reaksi
hipersensitif tipe I. Kejadian di atas juga menyebabkan terekrutnya
sel efektor lain seperti limfosit T yang dapat memediasi terjadinya
reaksi hipersensitif tipe IV.
Ada dua macam reseptor yang dapat mengikat IgE.
Pertama, FcRI. FcRI merupakan reseptor yang mempunyai
afinitas pengikatan yang tinggi terhadap IgE. FcRI terdapat pada
permukaan sel mast, basofil, dan eosinofil yang teraktivasi. Ketika
terjadi ikatan silang (cross-link) antar IgE dipermukaan sel oleh
antigen, maka akan terjadi signal transduksi melalui FcRI untuk
mengaktivasi sel tersebut. Banyaknya sekeresi IgE pada suatu
individu seperti yang terjadi pada penderita penyakit alergi
maupun infeksi parasit akan memicu peningkatan ekspresi FcRI
pada sel mast, peningkatan kepekaan sel mast pada antigen
walaupun konsentrasinya sangat rendah, dan peningkatan sitokin
dan mediator lainnya yang sekresinya terkait dengan keberadaan
IgE. Reseptor lain yang mempunyai kompetensi terhadap IgE
adalah FcRII. FcRII sering dikenal dengan nama CD23, suatu
lektin yang strukturnya tidak ada hubungan dengan FcRI. FcRII
mengikat IgE dengan afinitas yang sangat rendah. FcRII
menyebar pada berbagai sel termasuk sel B, monosit, eosinofil,
platelet, sel dendritik, sel epitel timus, dan sel T yang teraktivasi.
FcRII diduga berperan penting pada pengaturan konsentrasi IgE,
namun mencit CD23-/- menunjukkan respon IgE normal. Dari
model mencit CD23-/- akhirnya diketahui bahwa CD23 berperan
pada peningkatan jumlah produksi IgE. Respon terhadap suatu
antigen spesifik akan meningkat jika antigen tersebut mempunyai
kemampuan untuk berikatan dengan IgE. Namun peningkatan
respon tersebut tidak terjadi pada mencit CD23-/-. Kejadian di atas
dijadikan suatu alasan bahwa CD23 pada APC mempunyai
peranan untuk menangkap antigen yang melakukan ikatan dengan
IgG.

Sel mast tinggal pada jaringan dan menyebabkan terjadinya alergi

Sel mast pada awalnya ditemukan oleh Ehrlich. Sel tersebut


ditemukan pada mesenterium kelinci dan diberi nama Mastzellen,
yang artinya sel gemuk. Sel mast sebagaimana basofil mempunyai
granula yang menyimpan proteoglikan dengan pH yang sangat
rendah. Keberadaan granula yang sangat asam ini dapat diperiksa
dengan mudah dengan bukti adanya ikatan dengan pewarna basa.
Sel mast berasal dari sumsum tulang namun pemasakannya di luar
sumsum tulang. Sel mast sering menempati daerah yang sering
terekspos oleh patogen dan alergen. Faktor utama yang
mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan sel mast adalah
IL-3 dan semua sitokin yang berhubungan dengan TH2 seperti
misalnya IL-4 dan IL-9. Sel mast yang mempunyai cacat pada gen
Kit tidak dapat berdiferensiasi secara sempurna. Meskipun sel
tersebut mempunyai kemampuan memproduksi IgE, namun tidak
dapat memediasi inflamasi yang umumnya diperantarai IgE.
Aktivasi sel mast sangat ditentukan oleh aktivasi
phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase) oleh Kit. In-aktivasi
p110 yang merupakan isoform PI 3-kinase menyebabkan mencit
tidak mempunyai kepekaan terhadap agen alergen. Kenyaataan
tersebut menjadikan p110 sebagai target penting untuk terapi
penyakit alergi ataupun penyakit lain yang munculnya terkait
dengan kerja sel mast.
Sel mast dapat melakukan proses degranulasi dalam
hitungan detik dan dapat melepaskan sitokin proinflamasi baik
yang telah lama terbentuk maupun yang baru saja terbentuk. Di
antara mediator inflamasi yang dilepas oleh sel mast adalah
histamin. Histamin menyebabkan peningkatan aliran darah secara
lokal dimana histamin tersebut dilepaskan dan juga meningkatkan
permeabilitas pembuluh darah. Histamin juga menyebabkan
terjadinya peningkatan sintesis beberapa enzim seperti mast cell
chymase, tryptase, dan serine esterase. Enzim-enzim tersebut pada
gilirannya akan mengaktifkan enzim metalloproteinase yang
berada pada matrik ekstraselluler. Aktivitas enzim
metalloproteinase itu pada akhirnya menyebabkan hancurnya
matrik jaringan sehingga terjadi kerusakan pada jaringan. Sel mast
yang teraktivasi juga dapat melepaskan sitokin tumor necrosis
factor- (TNF-) dalam jumlah yang besar. TNF- berasal dari
dalam granula yang telah ada sebelumnya maupun yang terbentuk
selama aktivasi. TNF- dapat mempengaruhi sel endotel untuk
meningkatkan ekspresi molekul adhesi sehingga mamacu sel-sel
leukosit dan limfosit menerobos keluar pembuluh darah dan
memasuki jaringan. Histamin adalah amine yang mempunyai umur
relatif pendek.
Sel mast yang teraktivasi dapat mensintesis dan melepaskan
kemokin, protaglandin, leukotrin, platelete activating factor (PAF),
dan sitokin yang berperan untuk melangsungkan respon TH2
seperti IL-4 dan IL-13. Protein-protein tersebut berkontribusi pada
terjadinya inflamasi akut dan kronik. Mediator inflamasi terutama
yang berupa lipid misalnya prostaglandin dapat dengan cepat
menimbulkan kontraksi otot polos, meningkatkan permeabilitas
vaskuler, meningkatkan sekresi mucus, dan menginduksi penetrasi
leukosit yang berkontribusi pada terjadinya alergi fase lambat.
Mediator lipid seperti prostaglandin dapat berasal dari fosfolipid
penyusun membran sel. Prostaglandin dipecah untuk
membebaskan molekul asam arakidonat. Asam arakidonat dapat
dimodifikasi menjadi prostaglandin, tromboxan, dan leukotrin.
Prostaglandin D2 merupakan prostaglandin paling penting yang
diproduksi sel mast. Prostaglandin D2 mempunyai kemampuan
merekrut TH2, eosinofil, dan basofil. TH2, eosinofil, dan basofil
masing-masing mempunyai reseptor PTGDR yang akan mengikat
prostaglandin. Prostaglandin D2 sangat penting kontribusinya
sebagai penyebab penyakit alergi seperti asma, dan polimorfisme
PTGDR berhubungan dengan peningkatan resiko asma. Leukotrin
terutama B4 dan C4, sangat penting untuk mempertahankan
kelangsungan inflamasi pada jaringan. Kebanyakan obat anti-
inflamasi bekerja dengan cara menghambat metabolisme asam
arakidonat. Sebagai contoh adalah aspirin, yang menghambat kerja
enzim siklooksigenase dan menghambat produksi prostaglandin.
Aktivasi sel mast yang dimediasi oleh IgE mengatur serangkaian
mekanisme inflamasi yang selanjutnya didukung oleh sel lain yang
telah terekrut seperti eosinofil, basofil, sel B, sel dendritik, dan
limfosit TH2. Reaksi fisiologi yang melibatkan sel mast dan sel
lain yang terekrut di atas, umumnya sangat diperlukan terutama
untuk melawan infeksi parasit. Pada alergi, reaksi inflamasi akut
dan kronik yang dipicu oleh aktivasi sel mast mempunyai dampak
penting pada patofisiologi, seperti yang diamati pada penyakit
yang berhubungan dengan alergi akibat antigen pada lingkungan.
Sel mast diketahui mempunyai peran pada imunoregulasi dan juga
menjadi inisiator reaksi pro-inflamasi. Sel mast juga mempunyai
kontribusi pada kejadian reaksi autoimun.

Dalam keadaan normal eosinofil dikontrol dengan ketat untuk


menghindari reaksi toksit.

Eosinofil merupakan leukosit bergranula yang berasal dari


sumsum tulang. Sel tersebut dinamakan eosinofil karena
granulanya berisi basa protein arginin dalam jumlah besar, dan
pada pewarnaan eosin yang bersifat asam akan berwarna orange
yang terang. Hanya sedikit eosinofil yang ditemukan dalam
sirkulasi darah. Sebagian besar eosinofil ditemukan pada jaringan,
terutama pada jaringan ikat saluran pernafasan, usus, dan epitelium
urogenital, menunjukkan bahwa sel ini berkaitan dengan fungsinya
untuk melawan organisme invader. Eosinofil memiliki dua macam
fungsi efektor. Pertama, pada keadaan teraktivasi eosinofil
melepaskan radikal bebas dan protein granula yang sangat toksit
yang dapat membunuh mikroorganisme dan parasit. Namun, pada
reaksi alergi substansi tersebut juga dapat menimbulkan kerusakan
jaringan yang signifikan. Kedua, aktivasi eosinofil juga
menginduksi sintesis mediator kimia seperti prostaglandin,
leukotrin, dan sitokin. Mediator kimia ini dapat meningkatkan
respon inflamasi dengan cara mengaktifkan sel epitel serta
merekrut dan mengaktifkan leukosit dan eosinofil dalam jumlah
yang besar. Eosinofil juga mensekresi berbagai macam protein
yang berkontribusi pada remodeling jaringan pernafasan.
Aktivasi dan degranulasi eosinofil diatur dengan sangat
ketat, karena kesalahan aktivasi dapat membahayakan host.
Control pertama yang dilakukan pada eosinofil ini adalah
produksinya dari sumsum tulang. Jika individu tidak mengalami
infeksi maupun stimulasi sistem imun, maka normalnya tubuh
memproduksi eosinofil dalam jumlah yang sedikit. Namun, apabila
terjadi aktivasi TH2, sitokin IL-5 akan dilepas sehingga
meningkatkan produksi eosinofil pada sumsum tulang dan
eosinofil segera masuk pada sirkulasi darah. Pada mencit
transgenik yang mengekspresikan IL-5 berlebihan terjadi
peningkatan jumlah eosinofil pada sirkulasi darah tapi tidak masuk
ke dalam jaringan. Hal ini menjadi indikasi bahwa migrasi
eosinofil dari sirkulasi menuju jaringan dikontrol oleh sistem yang
berbeda yang tidak melibatkan IL-5. Molekul penting yang
diketahui berperan sebagai faktor migrasi dari sirkulasi ke jaringan
adalah kemokin CC. Kemokin CC pada umumnya menyebabkan
terjadinya kemotaksis pada leukosit. Ada tiga macam kemokin
yang sangat penting sebagai pemacu migrasi dan aktivasi eosinofil
yakni: CCL11 (eotaksin 1), CCL24 (eotaksin 2), dan CCL26
(eotaksin 3). Ketiga macam kemokin ini secara umum disebut
eotaksin.
CCR3 yang merupakan reseptor eotaksin pada eosinofil
sangat tidak spesifik dan dapat mengikat kemokin CC yang lain,
termasuk CCL7, CCL13, dan CCL5. Ikatan-ikatan ini juga
mempengaruhi reaksi kemotaksis dan aktivasi eosinofil. Basofil
dan sel mast dapat distimuli oleh kemokin yang identik maupun
sama. Sebagai contoh, eotaksin memacu migrasi basofil dan
menyebabkan sel itu melakukan degranulasi, dan CCL2 yang
mengikat CCR2, dengan cara yang sama mengaktifkan sel mast
baik ada antigen maupun tidak. CCL2 dapat juga mendorong
diferensiasi sel T naive menjadi sel TH2. Sel TH2 juga mempunyai
reseptor CCR3 dan bermigrasi menuju eotaxin. Nampaknya sangat
ganjil jika interaksi kemokin yang berbeda dengan reseptornya
memperlihatkan overlap yang sangat tinggi. Hingga saat ini hal
tersebut belum dapat diterangkan, namun penemuan ini
menunjukkan bahwa famili kemokin dan juga sitokin dapat
mengkoordinasi respon imun teretentu.
Kontrol ketiga mempunyai peran meregulasi aktivasi
eosinofil. Dalam keadaan tidak teraktivasi eosinofil tidak
mengekspresikan reseptor IgE dengan afinitas tinggi dan juga
mempunyai mekanisme membatasi degranulasi. Setelah teraktivasi
oleh kemokin dan sitokin fisiologi sel mast berubah yaitu, FcRI
terekspresi, mudah terjadi degranulasi, jumlah reseptor Fc dan
reseptor komplemen pada pemukaan sel juga meningkat. Pada
tahap ini eosinofil telah siap melaksanakan fungsi sebagai sel
efektor dan mampu melakukan degranulasi ketika merespon
antigen yang melakukan ikatan silang pada IgE yang ada pada
membran eosinofil. Eosinofil mengikat IgE dengan menggunakan
FcRI.
Eosinofil dan basofil dapat menyebabkan inflamasi dan kerusakan
jaringan pada reaksi alergi.

Pengamatan tentang pentingnya peran eosinofil pada alergi


telah dibicarakan pada abat 19, yaitu ketika dikaitkan dengan
penyakit asma. Namun demikian peran eosinofil pada alergi belum
sepenuhnya dapat dijelaskan. Pada reaksi alergi lokal, degranulasi
sel mast dan aktivasi TH2 menyebabkan eosinofil terakumulasi
pada tempat tersebut dalam jumlah yang besar dan mengalami
aktivasi. Eosinofil memacu apoptosis TH1, dan mendorong
ekspansi TH2. Peningkatan jumlah TH2 ditengarahi akibat reduksi
jumlah TH1 dan merupakan kompensasi pada mekanisme
homeostasis. Jumlah eosinofil yang dipertahankan di atas batas
normal merupakan ciri inflamasi alergi kronik dan eosinofil ini
dianggap sebagai penyebab utama terjadinya kerusakan jaringan.
Sebagaimana eosinofil, basofil juga terdapat pada daerah
yang mengalami reaksi inflamasi dan faktor pertumbuhan yang
dibutuhkan basofil sangat mirip dengan yang dibutuhkan eosinofil.
Faktor pertumbuhan tersebut meliputi IL-3, IL-5, dan GM-CSF.
Telah diperoleh bukti adanya mekanisme yang mengontrol
pemasakan stem cells menjadi basofil maupun eosinofil. Sebagai
contoh TGF- dengan kehadiran IL-3 akan menekan diferensiasi
eosinofil dan sebaliknya memacu diferensiasi basofil. Normalnya,
basofil dalam sirkulasi darah jumlahnya sangat sedikit dan
mempunyai peran yang sama dalam melawan patogen.
Sebagaimana eosinofil, basofil terekrut pada daerah yang
mengalami reaksi alergi. Basofil mengekspresikan FcRI pada
permukaan sel, dan ketika basofil teraktivasi oleh sitokin maupun
antigen, basofil membebaskan histamin dari granula di samping
juga memproduksi IL-4 dan IL-13.
Basofil, eosinofil, dan sel mast dapat melakukan interaksi satu
sama lain. Degranulasi eosinofil dapat melepaskan major basic
protein, yang pada gilirannya menyebabkan degranulasi sel mast
dan basofil. Degranulasi sel mast dan basofil ini meningkat dengan
adanya sitokin yang berpengaruh pada perkembangan, diferensiasi,
dan aktivasi sel tersebut seperti misalnya IL-3, IL-5, dan GM-CSF.
Reaksi alergi dapat dibagi menjadi dua: reaksi fase cepat dan reaksi
fase lambat

Respon inflamasi yang terjadi setelah IgE mengaktivasi sel


mast dapat terjadi dalam hitungan detik yang disebut reaksi fase
cepat dan reaksi fase lambat yang makan waktu 8-12 jam. Reaksi
fase cepat disebabkan oleh aktivitas histamin, prostaglandin, dan
mediator lain yang telah terbentuk sebelumnya ataupun disintesis
dengan sangat cepat yang meningkatkan permeabilitas vaskuler
dan kontraksi otot polos. Reaksi fase lambat yang terjadi pada
sekitar 50% pasien yang sebelumnya telah mengalami reaksi fase
cepat, disebabkan oleh induksi sintesis dan pelepasan mediator
seperti leukotrin, kemokin, prostaglandin, dan sitokin seperti IL-5
dan IL-13 yang berasal dari aktivasi basofil dan sel mast. Semua
rangkaian reaksi di atas akan menyebabkan perekrutan sel-sel
leukosit termasuk limfosit TH2 dan eosinofil menuju daerah yang
mengalami inflamasi. Reaksi fase lambat berhubungan dengan fase
kedua kontraksi otot polos yang dimediasi oleh sel T. Pada reaksi
tersebut terjadi adema yang berlangsung lama dan juga terjadi
remodeling jaringan seperti hipertropi dan hiperplasia otot polos.
Hipertropi merupakan peningkatan ukuran yaitu menjadi lebih
besar karena ada pertumbuhan sel, sedangkan hiperplasia
merupakan penambahan jumlah sel.
Reaksi fase lambat dan kelanjutannya, merupakan inflamasi
alergi kronik, yang disamakan dengan reaksi hipersensitif tipe IV.
Inflamasi alergi kronik ini berkontribusi pada terjadinya penyakit
yang sangat parah dalam waktu yang panjang, seperti asma kronik.
Asma fase kronik ditandai dengan munculnya sitokin yang dilepas
TH1 contohnya IFN dan juga sitokin yang dilepas oleh TH2
secara bersama-sama. Dan telah diketahui bahwa pada asma
pengaruh sitokin dari TH2 lebih dominan daripada sitokin dari
TH1.

Dampak reaksi alergi sangat bervariasi tergantung letak sel mast


yang teraktivasi

Pemaparan ulang alergen memicu reaksi alergi dan efeknya


terfokus pada tempat dimana sel mast melakukan degranulasi. Pada
alergi fase cepat, mediator yang telah terbuat sebelumnya
dilepaskan dan mempunyai fungsi sangat pendek. Oleh karenanya
pengaruh mediator itu terhadap pembuluh darah dan otot polos
hanya terbatas pada sekitar sel mast yang teraktivasi. Pada alergi
fase lambat reaksi juga terpusat pada titik dimana alergen itu
menimbulkan aktivasi, dan induksi alergen pada daerah tertentu
juga menentukan mudah tidaknya inflamasi dapat diatasi. Oleh
karena itu reaksi alergi sangat ditentukan oleh tiga variable utama:
banyaknya IgE yang kompeten, rute alergen diintroduksikan, dan
konsentrasi alergen.
Apabila alergen diintroduksikan secara langsung pada aliran
darah atau diserap dengan cepat lewat usus, sel mast pada jaringan
ikat yang berasosiasi dengan pembuluh darah akan teraktivasi.
Aktivasi ini menimbulkan gejala yang sangat berbahaya yang
disebut sistemik anafilaksis. Aktivasi sel mast yang meluas
diberbagai tempat menyebabkan efek yang fatal. Contohnya terjadi
peningkatan permeabilitas vaskuler dimana-mana sehingga timbul
bencana fatal seperti hilangnya tekanan darah, terjadi kontriksi
saluran pernafasan sehingga terjadi kesulitan bernafas, dan
pembesaran epiglotis yang dapat menyebabkan terjadinya sufokasi
(mati lemas). Kondisi dengan ciri-ciri tersebut di atas dapat
disebut shock anafilaksis. Hal tersebut dapat terjadi apabila obat
diberikan pada seseorang yang mempunyai IgE spesifik untuk obat
tersebut, atau setelah seseorang tergigit serangga dan orang
tersebut alergi terhadap racun yang berasal dari serangga itu. Suatu
makanan misalnya kacang tanah atau kacang Brazil dapat
menimbulkan anafilaksis sistemik untuk seseorang yang peka.
Gejala itu dapat berjalan dengan cepat dan fatal namun umumnya
segera diatasi dengan injeksi epinefrin dengan segera. Epinefrin
dapat menyebabkan relaksasi otot polos dan mencegah efek
anafilaksis pada kardiovaskuler.
Obat yang paling sering menimbulkan reaksi alergi adalah
penisilin dan turunannya. Seseorang yang mempunyai IgE yang
merespon penisilin, jika orang tersebut diinjeksi dengan penisilin
akan mengalami shock anafilaksis bahkan dapat menimbulkan
kematian. Harus dihindari dengan sangat pemakaian penisilin
terhadap pasien yang mempunyai riwayat alergi terhadap obat-
obatan terutama yang mempunyai setruktur mirip. Penisilin
bertindak sebagai hapten, yang merupakan molekul kecil berupa
cincin -lactam yang sangat reaktif yang sangat penting perannya
sebagai zat antibakteri. Cincin tersebut bereaksi dengan gugus
asam amino pada protein host dan membentuk ikatan kovalen.
Ketika penisilin diinjeksikan maupun diperlakukan secara oral,
penisilin akan segera melakukan konjugasi dengan protein host.
Protein atau peptida yang telah mengalami modifikasi oleh
penisilin pada orang-orang tertentu akan memicu respon TH2. Sel
TH2 selanjutnya akan mengaktivasi sel B yang mengikat penisilin.
Sel B yang teraktivasi akan memproduksi antibodi IgE yang akan
mengikat hapten penisilin. Jadi penisilin bertindak sebagai antigen
terhadap sel B, dan sebagai antigen sel T sehubungan dengan
sifatnya yang mampu memodifikasi protein maupun peptida host.
Ketika seseorang yang alergi penisilin mendapat injeksi obat
tersebut secara intravena, protein yang telah termodifikasi oleh
penisilin akan menyebabkan molekul IgE melakukan ikatan silang
pada permukaan sel mast yang terletak pada jaringan. Ikatan silang
IgE tidak saja terbatas pada permukaan sel mast namun juga terjadi
pada permukaan sel basofil yang sedang bersirkulasi, sehingga
menimbulkan reaksi anafilaksis.

Inhalasi alergen berasosiasi dengan rinitis dan asma.

Pernafasan merupakan jalan utama sebagai masuknya bahan-


bahan alergen. Kebanyakan orang hanya terpengaruh sedikit oleh
adanya alergen yang masuk, misalnya menimbulkan bersin
maupun keluarnya ingus. Kondisi demikian ini disebut alergi rinitis
yang disebabkan oleh aktivasi sel mast mukosa yang berada di
bawah sel epitelium mukosa. Bahan alergen misalnya serbuk sari
mempunyai protein yang dapat dilepaskan dan protein tersebut
dapat berdifusi menembus membran mukosa pada hidung. Alergi
rinitis mempunyai ciri-ciri rasa gatal dan bersin-bersin
berkepanjangan, terjadi pembengkakan lokal pada hidung yang
menyebabkan tersumbatnya pernafasan. Dalam kondisi ini terjadi
peningkatan eosinofil dan juga terjadi iritasi hidung akibat
pelepasan histamin. Reaksi yang serupa dengan alergen udara
dapat terjadi pada konjungtiva ketika alergen tersebut terdeposit
pada konjungtiva mata, yang disebut alergi konjungtivitis. Alergi
rinitis dan konjungtivitis umumnya ditimbulkan oleh alergen
lingkungan yang kejadiannya pada musim tertentu. Sebagai
contoh, alergi serbuk sari disebabkan berbagai macam alergen,
termasuk serbuk sari dari rumput maupun serbuk sari dari pohon.
Alergi yang dipengaruhi musim ini dalam istilah medis disebut
rhinokonjungtivitis musiman. Pada musim panas dan musim gugur
gejala alergi dapat ditimbulkan oleh serbuk sari golongan
rerumputan atau dari spora jamur sperti Alternaria. Alergen
tahunan seperti bulu kucing dan debu rumah dapat menjadi
penyebab penderitaan sepanjang tahun.
Asma merupakan salah satu penyakit alergi yang cukup
berat. Kejadian asma dipicu oleh alergen yang mengaktifkan sel
mast submukosal pada saluran pernafasan bagian bawah. Kejadian
tersebut dapat berlangsung cepat dalam hitungan detik ketika
alergen telah memapar. Alergen tersebut dapat menyebabkan
kontraksi bronkus dan juga dapat meningkatkan sekresi cairan dan
mukus, menyebabkan bernafas makin sulit oleh karena udara yang
masuk tertambat pada paru. Pasien penderita alergi umumnya perlu
treatmen dan serangan asma dapat menyebabkan kematian.
Alergen yang menimbulkan alergi rinitis dan konjungtivitis
umumnya dapat menimbulkan serangan asma. Spora Alternaria
pada musim panas dan gugur dapat menimbulkan asma. Akibat
penting asma adalah terjadinya inflamasi kronik saluran
pernafasan, yang ditandai dengan meningkatnya limfosit TH2,
eosinofil, neutrofil, dan leukosit yang lain. Keberadaan dan
peningkatan sel-sel darah putih tersebut pada penyakit asma
berlangsung dalam waktu yang panjang. Keberadaan sel-sel darah
putih akan menyebabkan terjadinya perubahan anatomi sistem
pernafasan. Perubahan itu di antaranya adalah terjadinya penebalan
dinding saluran pernafasan oleh akibat hiperplasia dan hipertropi
pada lapisan otot polos dan kelenjar mukosa, yang akhirnya terjadi
fibrosis. Perubahan anatomi itu (remodeling) dapat menyebabkan
terjadinya penyempitan secara permanen saluran pernafasan yang
disertai peningkatan sekresi mukus, dan hal tersebut yang
dianggab bertanggung jawab pada kejadian asma. Pada asma
kronik, respon sel-sel imunokompeten yang berlebihan dan juga
hiperreaktif saluran pernafasan terhadap zat-zat non-alergen
meningkat.
Kerja sitokin yang dihasilkan TH2 misalnya IL-9 dan IL-13
pada sel epitel pernafasan mempunyai arti yang sangat penting
pada penyakit tertentu. Di antara pengaruh kerja sitokin tersebut
adalah terjadinya induksi metaplasia dari sel goblet, dimana terjadi
peningkatan diferensiasi sel epitel menjadi sel goblet sehingga
terjadi peningkatan sekresi mukus. Sel epitel paru juga dapat
memproduksi reseptor kemokin CCR3 dan paling tidak ada dua
ligan untuk reseptor ini yaitu CCL5 dan CCL11. CCL5 dan CCL11
merupakan kemokin yang dapat meningkatkan respon TH2 dengan
cara menarik lebih banyak TH2 dan eosinofil pada paru yang
mengalami kerusakan. Efek langsung dari sitokin yang dihasilkan
oleh TH2 dan kemokin pada sel-sel otot polos penyusun alat
pernafasan dan fibroblas paru adalah terjadinya apoptosis sel epitel
dan perubahan anatomi-histologi saluran pernafasan (remodeling).
TGF beta diduga berperan pada mekanisme ini karena mempunyai
pengaruh kuat pada sel-sel epitel dari kemampuannya menginduksi
terjadinya apoptosis sampai menstimulasi proliferasi sel epitel
tersebut.
Mencit mutan yang kehilangan gen penyandi faktor
transkripsi T-bet mempunyai gejala yang sama dengan manusia
penderita asma. Faktor transkripsi T-bet diperlukan untuk
diferensiasi TH1, dan pada mencit tersebut sel T cenderung
berkembang menjadi TH2. Produksi sitokin yang berasal dari TH2
misalnya IL-4, IL-5, dan IL-13 pada mencit model asma ini
mengalami peningkatan. Pada mencit ini juga terjadi inflamasi
saluran pernafasan yang melibatkan limfosit dan eosinofil. Mencit
ini juga mengalami hiperreaktivitas saluran pernafasan oleh bahan-
bahan yang pada individu normal bukan alergen, sehingga
kondisinya mirip dengen penderita asma pada manusia. Kondisi ini
dapat terjadi dalam keadaan dimana alergen eksogen yang
menstimuli terjadinya inflamsi sama sekali tidak ada, dan terdapat
bukti bahwa dalam kondisi ubnormal dimana individu lebih
didominasi oleh respon TH2 dapat menyebabkan terjadinya
penyakit alergi. Keterlibatan eosinofil pada penyakit asma pada
manusia dan mencit sangat berbeda. Jumlah eosinofil pada
manusia penderita asma berhubungan dengan tingkat keparahan
asma itu. Pada mencit mutan yang tidak dapat menghasilkan
eosinofil, ciri asma yang dapat dilihat hanya berkurangnya
remodeling dan gangguan saluran pernafasan namun hipersensitif
saluran pernafasan tidak berkurang.
Meskipun asma alergi awalnya dipicu oleh alergen spesifik,
namun inflamasi kronik yang terjadi terus berlangsung meskipun
alergennya telah hilang. Saluran pernafasan menjadi hiperreaktif,
dan faktor lain di luar antigen dapat memicu serangan asma. Asma
mempunyai karakter hipersensitif pada lingkungan yang
menggandung bahan kimia iritan seperti misalnya asap rokok dan
sulfur oksida. Virus dan sebagian beberapa bakteri penginfeksi
saluran pernafasan dapat memperparah penyakit asma dengan cara
mengaktivasi TH2 dan membuat TH2 mendominasi respon imun.

Alergi pada kulit dapat berupa urtikaria dan eksim kronik

Respon fase cepat dan fase lambat dapat dilihat pada respon
alergi kulit. Kulit merupakan penghalang yang sangat efektif
terhadap masuknya bermacam-macam alergen, namun kulit dapat
diterobos dengan injeksi sejumlah kecil alergen misalnya ketika
tersengat serangga. Masuknya alergen pada epidermis atau dermis
dapat menimbulkan reaksi alergi lokal. Aktivasi sel mast secara
lokal pada kulit dapat menimbulkan peningkatan permeabilitas
vaskuler secara lokal. Kejadian tersebut dapat berlangsung sangat
cepat yang dapat menyebabkan ekstravasasi cairan tubuh dan
menimbulkan pembengkakan. Aktivasi sel mast dapat menstimuli
tersekresinya bahan-bahan kimia dari ujung saraf lokal dengan cara
reflek ekson saraf sehingga terjadi vasodilasi pembuluh darah yang
ada di sekitar kulit, dan tampak warna kemerahan pada daerah kulit
tersebut. Dalam keadaan tersebut sering terjadi luka pada kulit
yang disitilahkan wheal and flare reaction. Pengertian wheal and
flare reaction ini mengacu pada keadaan dimana kulit mengalami
penonjolan dan pengembangan. Sekitar 8 jam berikutnya pada
beberapa orang akan terjadi adema yang lebih luas sebagai reaksi
yang disebut fase lambat. Penyebaran reaksi wheal and flare yang
sering dikenal dengan istilah urtikaria atau gatal-gatal, terkadang
muncul ketika alergen masuk dalam aliran darah dan mencapai
kulit. Urtikaria dalam istilah umum pada masyarakat disebut
biduran. Histamin yang dilepaskan oleh sel mast yang teraktivasi
oleh alergen pada kulit menyebabkan rasa gatal dan bengkak
berwarna merah pada kulit.
Ahli alergi umumnya melakukan tes alergi dengan
menginjeksikan bahan alergen pada lapisan epidermis. Hal ini
dimungkinkan karena adanya reaksi fase cepat sebelum fase
lambat yang munculnya pada rentang waktu yang relatif panjang.
Meskipun reaksi setelah injeksi intraepidermis biasanya sangat
terlokalisasi namun masih ada resiko terjadinya anafilaksis
sistemik walaupun kemungkinannya sangat kecil. Cara lain untuk
mengetes alergi adalah dengan cara mengukul level IgE yang
spesifik dengan suatu alergen dengan metode ELISA, sandwich.
Telah banyak diketahui bahwa urtikaria akut umumnya disebabkan
oleh alergen, namun urtikaria kronik dimana ruam urtikaria dapat
kambuh berulang kali dalam waktu yang lama, belum banyak
diketahui mekanismenya. Lebih dari sepertiga kejadian urtikaria
kronik disebabkan oleh autoantibodi yang spesifik terhadap FcRI
sehingga dikreteriakan sebagai penyakit autoimun. Urtikaria kronik
ini dapat digolongkan sebagai reaksi hipersensitif tipe II dimama
autoantibodi bereaksi terhadap reseptornya yang terdapat pada sel,
khususnya sel mast. Pada kasus ini ikatan autoantibodi pada
reseptor yang berada pada sel mast mengakibatkan degranulasi sel
mast dan menimbulkan urtikaria atau dikenal dengan istilah
biduran.
Pada anak-anak atopi respon inflamasi alergi dapat
berlangsung lama yang dapat dilihat dari permukaan kulit. Anak-
anak atopi itu akan mengalami ruam kulit yang disebut eksim atau
dermatitis atopi. Pada level histologi penderita eksim ataupun
dermatitis atopi akan terjadi tissue remodeling dan fibrosis sama
dengan yang terlihat pada dinding bronkus pada penderita asma.
Alergi pada model hewan percobaan selalu memperlihatkan
dominasi TH2, namun pada manusia ternyata sitokin yang berasal
dari TH1 dan TH2 mempunyai kontribusi pada kejadian alergi ini.
Dengan demikian kejadian alergi pada manusia jauh lebih komplek
dibandingkan hewan model percobaan karena pada manusia TH1
dan TH2 semuanya menyumbangkan imunopatogenesis. Contoh
yang dapat mudah diamati adalah dermatitis atopi, dimana satu
dari tiga penderita menunjukkan peningkatan sangat sedikit level
IgE atau bahkan sama sekali tidak terjadi peningkatan IgE, dan
terjadi kecenderungan sel T berkembang menjadi TH1 pada daerah
luka yang dialami oleh penderita dermatitis atopi ini, khususnya
yang telah menderita penyakit tersebut dalam rentang waktu yang
lama.
Respon imunitas innate yang disebabkan oleh aktivasi TLR
oleh pengaruh mikrobia dapat memperparah dermatitis atopi.
Aktivasi TLR biasanya menyebabkan terjadinya respon dan
aktivasi TH1 sehingga terproduksi IL-12 dan IL-18 oleh TH1.
Pada mencit transgenik (KCASPI Tg), dimana mencit tersebut
mengekspresikan enzim caspase-1 berlebihan pada keratinosit,
mencit tersebut memproduksi IL-12 dan IL-18 yang berlebihan
pula. Mencit mutan jenis ini lahir dalam keadaan sehat namun kulit
berkembang menjadi keadaan yang sama dengan penderita
dermatitis atopi pada manusia. Umumnya luka kulit dimulai pada
umur berkisar 8-10 minggu setelah kelahiran dan peningkatan IgE
dan IgG juga terjadi pada waktu tersebut. Ekspresi caspase-1 yang
berlebihan dapat memacu apoptosis pada keratinosit namun juga
meningkatkan level IL-12 dan IL-18 sebab cacpase-1 diperlukan
untuk mengaktifkan kedua sitokin tersebut. Sejalan dengan
bertambahnya umur mencit, luka-luka pada kulit semakin
bertambah dan dermatitis atopi itu semakin parah. Mencit mutan
IL-18-/- kebal terhadap penyakit dermatitis atopi walaupun mencit
itu merupakan mencit KCASPI Tg. Pada mencit yang mengalami
defisiensi IL-18, respon TH1 sangat lemah. Mutasi gen STAT6
tidak membuat mencit kebal terhadap penyakit dermatitis atopi.
Mencit dengan genotip STAT6-/- mempunyai karakteristik
kehilangan respon TH2, namun tidak terlindung dari dermatitis
atopi. Dengan demikian dominasi TH2 yang ditengarahi penyebab
munculnya alergi dipertanyakan pada level ini, sebab tanpa
aktivasi TH2 mencit jenis ini menderita penyakit alergi yang
dimanifestasikan dengan munculnya dermatitis atopi. Secara
khusus alergi yang terkait dengan imunitas innate ini disebut alergi
tipe innate, yang mekanisme kejadiannya berlawanan dengan
dominasi TH2.
Respon dan dominasi TH2 tetap suatu hal yang sangat
penting untuk terjadinya dermatitis atopi. Dominasi TH2 dianggap
penyebab tidak langsung memburuknya kondisi dermatitis atopi
karena individu penderita semakin rentan terhadap infeksi. Sebagai
contoh, individu penderita dermatitis atopi rentan terhadap
inflamasi kulit setelah dilakukan vaksinasi virus vaccinia.
Meningkatnya kerentanan itu merupakan hasil penyebaran virus
vaccinia akibat kerja sitokin dari TH2 yaitu IL-4 dan IL-13.
Respon TH2 juga menghambat pembentukan peptida antimikrobia
cathelicidin. Normalnya cathelicidin terinduksi jika TLR-3
terstimulasi. Dengan demikian orang dapat meramalkan tahap-
tahap infeksi yang memicu dermatitis atopi penyebab
meningkatnya kerentanan dan infeksi yang lebih parah.

Alergi makanan dapat menyebabkan reaksi sistemik yang terbatas


pada usus

Alergi makanan menimpa 1-4% orang-orang Amerika dan


Eropa. Sekirat seperempat yang benar-benar alergi makanan di
Amerika dan Eropa diketahui alergi terhadap kacang dan diketahui
meningkat tiga kali pada lima tahun terakhir ini. Buku ini ditulis
tahun 2011. Alergi makanan menyebabkan sekitar 30000 penderita
mengalami reaksi anafilaksis setiap tahun di Amerika, dan 200
diantaranya mengalami kematian. Fakta ini merupakan masalah
serius dalam bidang kesehatan, utamanya menyangkut masalah
sekolah. Anak-anak terkadang tidak sadar terpapar bahan makanan
yang mengandung kacang, karena kacang terdapat pada berbagai
macam makanan.
Salah satu ciri makanan yang bersifat alergen adalah sulitnya
dicerna di lambung walupun enzim pepsin telah bekerja
maksimum. Sehingga makanan tersebut dapat mencapai
permukaan mukosa pada usus halus sebagai alergen yang masih
utuh. Jika suatu bahan alergen termakan akan terjadi dua macam
reaksi alergi. Aktivasi sel mast mukosa yang terletak pada saluran
pencernakan menyebabkan cairan tubuh keluar dengan cara
menembus sel-sel epitel dan terjadi kontraksi otot polos, sehingga
menyebabkan diare dan terjadi muntah. Dalam hal ini belum bisa
dijelaskan mengapa sel mast jaringan ikat yang terletak pada
dermis dan jaringan subkutan dapat teraktivasi setelah alergen
tercerna, misalnya oleh alergen yang terabsorbsi dalam sirkulasi
darah dan menimbulkan urtikaria. Urtikaria merupakan reaksi yang
umum terjadi jika penisilin diberikan secara oral kepada pasien
yang telah memiliki antibodi IgE yang spesifik untuk penisilin.
Ingesti makanan yang bersifat alergen dapat memicu terjadinya
asma, atau secara umum dapat menimbulkan reaksi anafilaksis,
yang diikuti oleh kegagalan sistem kardiovaskuler. Makanan
tertentu terutama golongan kacang dan golongan kerang umumnya
terkait dengan respon alergi di atas. Alergi makanan dapat
dimediasi oleh IgE seperti yang terjadi pada asma atau anafilaksis
sistemik, ataupun dimediasi oleh selain IgE. Contoh alergi yang
dimediasi oleh selain IgE adalah penyakit celiac.

Penyakit celiac merupakan model imunopatologi yang disebabkan


antigen spesifik.

Penyakit celiac merupakan kondisi kronik dari usus halus


bagian atas yang disebabkan oleh respon imun terhadap gluten.
Gluten merupakan protein komplek yang terdapat pada wheat,
oats, dan barley. Menghindari semua makanan yang mengandung
gluten akan mengembalikan fungsi normal usus, namun
penghindaran terhadap gluten tersebut harus dilakukan selama
hidup. Ciri patologi penyakit celiac ini adalah hilangnya slender
yaitu bentukan seperti jari-jari yang disusun oleh sel-sel epitelium
usus. Kondisi ini lebih dikenal dengan istilah atropi vilus.
Bersamaan dengan hal tersebut terjadi crypt hiperplasia.Crypt
hiperplasia ini merupakan keadaan dimana terjadi pembesaran
ukuran pada daerah khusus tempat pembaharuan sel-sel epitel.
Perubahan anatomi-patologi ini menyebabkan hilangnya sel epitel
yang telah masak yang menutupi villi yang fungsi normalnya untuk
mengabsorbsi dan mencerna makanan, dan diikuti oleh inflamasi
dinding usus dan terjadi peningkatan sel T, makrofag, dan sel
plasma pada lamina propria, dan juga terjadi peningkatan jumlah
limfosit pada lapisan epitel. Gluten merupakan satu-satunya
protein dari makanan yang dapat menimbulkan inflamasi intestin
pada mekanisme di atas. Gluten ini dapat memicu imunitas spesifik
maupun innate pada orang-orang tertentu yang terkait dengan
masalah genetika dan kerentanan.
Penyakit celiac menunjukkan adanya keterkaitan dan
kecenderungan yang sangat kuat dengan genetika. Lebih dari 95%
penderita penyakit ini mengekspresikan HLA-DQ2 dan terdapat
80% terjadi bersama pada kembar identik (jika salah satu
saudaranya menderita penyakit ini maka kembarannya 80% akan
menderita penyakit ini pula), namun hanya 10 % kejadian yang
sama menimpa kembar nonidentik. Akan tetapi, hampir semua
individu yang mengekspresikan HLA-DQ2 tidak menderita
penyakit celiac meskipun hampir semua makanan masyarakat barat
mengandung gluten. Banyak bukti yang menunjukkan bahwa
penyakit celiac ini awalnya diperantarai oleh terstimulinya sel T
CD4 yang memproduksi IFN- oleh peptida yang ada pada -
gliadin, bagian utama protein penyusun gluten. Telah diketahui
bahwa hanya sebagian peptida yang dapat membangkitkan respon
imun yang menyebabkan terjadinya penyakit celiac. Nampaknya
penyakit celiac ini dikarenakan adanya struktur celah MHC yang
tidak umum. Dalam hal ini molekul celah HLA-DQ2 yang pada
umumnya tidak mengikat peptida dari gluten, namun pada individu
tertentu terjadi ikatan komplek peptida:HLA-DQ2. Kejadian
penyakit celiac diawali oleh pengenalan sistem imun terhadap -
gliadin setelah terjadi deamidasi peptidanya oleh enzim
transglutaminase yang terletak pada jaringan (tTG). Enzim
transglutaminase mengubah residu glutamin menjadi asam
glutamat yang bermuatan negatif. Hanya peptida yang bermutan
negatif pada posisi tertentu yang dapat berikatan kuat dengan
HLA-DQ2, sehingga reaksi pembentukan transamina
meningkatkan terbentuknya ikatan kompleks peptida:HLA-DQ2.
Kompleks peptida:HLA-DQ2 dapat mengaktivasi sel T CD4 yang
kompeten untuk kompleks tersebut. Epitop peptida yang terbentuk
dari gliadin dapat bervariasi sehingga memungkinkan sel T CD4
dari berbagai klon terlibat pada aktivasi ini. Sel T CD4 yang
teraktivasi itu selanjutnya terakumulasi pada lamina propria dan
memproduksi IFN- yang menyebabkan terjadinya inflamasi
intestin.
Penyakit celiac sepenuhnya tergantung pada keberadaan
antigen asing yang berupa gluten dan tidak berhubungan dengan
imunitas spesifik yang menyerang antigen pada jaringan. Jadi
kerusakan epitelium intestin pada penyakit celiac ini bukan
mekanisme autoreaktif yang mengenali self antigen, sehingga tidak
digolongkan sebagai penyakit autoimun. Pada penyakit celiac ini
autoantobodi terhadap transglutaminase ditemukan pada semua
pasien, dan IgA yang kompeten terhadap enzim ini merupakan
antibodi yang digunakan untuk test penyakit ini. Suatu hal yang
sangat menarik ternyata tidak ditemukan sel T yang spesifik
terhadap tTG. Diduga sel T yang merespon atau reaktif terhadap
gluten dapat membantu sel B yang merespon atau reaktif terhadap
tTG. Hipotesis ini didukung oleh suatu eksperimen bahwa gluten
dapat mengadakan kompleks dengan tTG sehingga dapat diserang
oleh sel B yang reaktif terhadap tTG. Tidak ada bukti bahwa
autoantibodi dalam peristiwa di atas menyebabkan kerusakan
jaringan.
Respon sel T kronik terhadap protein dari makanan
normalnya dicegah oleh perkembangan oral tolerance. Oral
tolerance ini tidak bekerja pada kasus penyakit celiac dan
alasannya mengapa oral tolerance ini tidak bekerja sampai saat ini
belum diketahui. Sifat molekul HLA-DQ2 dapat menerangkan
sebagian kecil hilangnya oral tolerance, namun pasti ada faktor
lain, sebab sebagian besar individu yang positif mengekspresikan
HLA-DQ2 tidak menderita penyakit celiac and indek tertinggi
terjadi pada kembar identik, menunjukkan adanya peranan dari
faktor genetik. Polimorfisme gen CTLA-4 atau polimorfisme pada
gen imunoregulator dapat berhubungan dengan kerentanan. Dapat
juga dibedakan bagaimana individu mencerna gliadin pada intestin,
sehingga membedakan banyaknya substrat yang masih utuh oleh
peritiwa deamidasi dan presentasinya kepada sel T.
Protein gluten mempunyai beberapa sifat yang menyebabkan
terjadinya patogenesis. Di samping sifatnya yang relatif sulit
dicerna, banyak bukti bahwa peptida yang berasal dari gliadin
dapat menstimuli sistem imun innate dengan cara menginduksi
pelepasan IL-15 oleh sel epitel pada intestin. Proses ini termasuk
reaksi antigen nonspesifik dan melibatkan peptida yang tidak dapat
diikat oleh molekul HLA-DQ2 dan tidak dapat pula dikenali oleh
sel T CD4. Pelepasan IL-15 mengakibatkan teraktivasinya sel
dendritik pada lamina propria dan juga terjadi peningkatan ekspresi
MIC-A pada sel epitel. Sel T CD8 pada epitelium mukosa dapat
diaktivasi melalui reseptornya yang berupa NKG2D, yang
mengenali MIC-A. Sel T CD8 yang teraktivasi dapat membunuh
sel epitel yang mengekspresikan MIC-A melalui reseptor NKG2D.
Terpicunya respon sistem imun innate oleh -gliadin dapat
menyebabkan kerusakan intestin dan juga dapat menginduksi kerja
beberapa ko-stimulator yang diperlukan untuk menginisiasi respon
sel T CD4 pada sisi lain molekul -gliadin. Kemampuan gluten
menginduksi imunitas innate dan adaptif dapat menerangkan
mengapa substrat tersebut dapat menginduksi terjadinya penyakit
celiac.

Alergi dapat ditreatmen dengan mencegah produksi IgE atau dengan


cara mencegah terjadinya efektor.

Pengobatan penyakit alergi saat ini umumnya dilakukan


untuk menghilangkan gejalanya seperti contohnya memberikan
antihistamin pada pasien. Cara kedua untuk pengobatan alergi saat
ini dengan memanfaatkan obat imunosupresor contohnya
corticosteroid yang digunakan untuk pengobatan asma dan alergi
kronik lain pada periode yang lama. Obat-obat yang diberikan
umumnya hanya bersifat meringankan dan tidak menyembuhkan.
Sering obat-obat tersebut harus dikonsumsi selama hidup, dan
konsekwensinya mendatangkan efek sampingan. Reaksi anafilaksis
ditreatmen dengan epinefrin yang menstimuli terbentuknya
kembali tight juction, memacu relaksasi otot polos bronkus yang
melakukan kontriksi dan juga memacu kerja jantung.
Bronchodilator yang bekerja pada reseptor -adrenergic digunakan
untuk merelaksasi otot yang kontriksi digunakan untuk
meringankan serangan asma. Antihistamin yang mengeblok
reseptor histamin H1 mengurangi urticaria yang disebabkan oleh
histamin yang dilepaskan sel mast dan basofil. Reseptor H1 juga
terdapat pada pembuluh darah yang menyebabkan terjadinya
peningkatan permeabilitas dinding pembuluh, di samping itu
reseptor H1 juga terdapat pada serabut saraf yang tidak memiliki
mielin, yang dianggap menjadi penyebab timbulnya rasa gatal.
Pada penyakit alergi kronik sangat penting dilakukan treatmen dan
pencegahan inflamasi kronik yang menyebabkan luka jaringan.
Corticosteroid topical atau sistemik sejak lama telah dipakai untuk
menekan inflamasi kronik pada asma, rhinitis, dan eksim. Yang
sesungguhnya diperlukan dalam kasus alergi adalah meregulasi
respon sel T spesifik terhadap alergen.
Pendekatan baru untuk pencegahan dan pengobatan alergi
adalah meningkatkan jumlah sel T regulator dan mencegah sintesis
mediator inflamsi yang disekresi sel mast. Dua macam pengobatan
yang sering dilakukan pada klinik adalah desensitisasi atau
imunoterapi alergen spesifik dan blocking terjadinya efektor.
Desensitisasi bertujuan untuk mengembalikan tolerance terhadap
alergen dengan mengurangi kecenderungan terproduksinya IgE.
Kunci imunoterapi ini adalah menginduksi peningkatan sel T
regulator yang memproduksi TGF- dan/atau IL-10 yang menekan
respon IgE. Menekan respon IgE dapat berarti menekan produksi
IgE dan juga menjadikan efek IgE semakin lemah. Peternak lebah
yang sering terkena sengatan lebah akan secara alami terlindung
dari reaksi alergi yang parah seperti anafilaksis melalui mekanisme
yang melibatkan peran sel T yang mensekresi IL-10. Hal yang
sama terjadi pada desensitisasi racun yang berasal dari serangga
dan udara pernafasan. Desensitisasi atau imunoterapi alergen
spesifik dapat menginduksi peningkatan produksi IL-10 dan dalam
hal tertentu juga meningkatkan TGF-. Desensitisasi juga dapat
menginduksi munculnya isotype IgG dominan terutama IgG4. IL-
10 dapat meningkatkan IgG4 secara selektif, artinya bahwa
interleukin tersebut mempunyai target gene swiching pada sintesis
IgG4. Pasien dapat di-desensitisasi dengan menginjeksi alergen
dari dosis rendah dan terus ditingkatkan secara berkala. Strategi ini
akan membantu menurunkan dominasi respon IgE. Injeksi alergen
imunoterapi ini dapat menurunkan kejadian penyakit hipersensitif
yang diperantarai oleh TH1 dan TH2, sinergis sejalan dengan
aktivitas sel T regulator. Ada bukti bahwa desensitisasi berkaitan
dengan menurunnya jumlah sel yang terlibat pada inflami fase
lambat pada daerah yang mengalami alergi. Pelaksanaan
desensitisasi tidak seluruhnya berhasil, contoh kegagalan tersebut
adalah pada alergi yang ditimbulkan oleh kacang. Sampai saat ini
desensitisasi oleh alergen dari kacang ini belum menunjukkan
keberhasilan.
Desensitisasi saat ini (tahun 2010) masih menjadi kajian dan
penelitian yang akan dialihkan pada strategi vaksinasi dengan
peptida dari alergen. Strategi ini dapat menginduksi sel T menjadi
anergi yang berkaitan mengan berbagai perubahan fenotip sel T,
termasuk produksi IL-10 dan terjadi pula peningkatan ekspresi
protein permukaan sel berupa CD5. Respon yang diperantarai oleh
IgE tidak terinduksi oleh peptida. Berdeda dengan sel T yang
memerlukan presentasi peptida oleh MHC, respon IgE hanya dapat
mengenali antigen dalam bentuk utuh. Kendala pada strategi yang
ingin dikembangkan melaluji sistem imunisasi ini adalah adanya
fakta bahwa respon seseorang pada peptida hanya terjadi pada
ikatan kompleks peptida dengan MHC-nya, yaitu MHC kelas II.
Pasien dengan molekul MHC kelas II yang berbeda akan merespon
peptida dari alergen yang berbeda pula. Solusi terbaik untuk
mengatasi masalah ini adalah menggunakan peptida yang
mempunyai urutan pendek dengan sisi ikat yang memungkinkan
berbagai macam molekul MHC dapat overlapping, sehingga
hampir semua individu dapat mengenali peptida tersebut.
Strategi vaksinasi lain yang nampaknya memberikan harapan
pada model eksperimen alergi adalah pemakaian adjuvant
oligodeoksinukleutida kaya CpG yang tidak mengalami metilasi.
Adjuvant tersebut dapat berfungsi sebagai desensitisasi.
Oligodeoksinukleutida itu dapat mengubah bentuk CpG pada DNA
bakteri dan dapat meningkatkan respon TH1, yang kemungkanan
mekanisme melalui stimulasi TLR-9 pada sel dendritik.
Signal yang dapat meningkatkan respon IgE pada penyakit
alergi merupakan target penting terapi. Inhibitor IL-4, IL-5, dan
IL-13 diprediksi mempunyai potensial mengurangi respon IgE,
namun karena aktivitas sitokin tersebut sangat komplek sehingga
sulit diaplikasikan pada terapi. Cara kedua untuk memanipulasi
respon sistem imun adalah adalah pemberian sitokin yang
mendorong dominasi TH1. IFN-, IFN-, dan IL-12 telah
diketahui mempunyai efek mereduksi sintesis IgE in vitro oleh
stimuli IL-4. IFN- dan IFN- diketahui mereduksi sintesis IgE in
vivo. Penggunaan IL-12 pada pasien yang mempunyai alergi asma
ringan menyebabkan berkurangnya jumlah eosinofil pada darah
maupun sputum (dahak) namun tidak berdampak pada respon fase
cepat maupun respon fase lambat pada alergen yang terhirup.
Pengobatan dengan IL-12 menyebabkan gejala flu yang sangat
berat pada sebagian pasien, sehingga penggunaannya sebagai
bahan terapi masih perlu dicari strategi yang lebih baik.
Target terapi lain yang dipandang penting adalah kenyataan
bahwa reseptor IgE mempunyai afinitas yang tinggi. Kompetitor
IgE untuk memperebutkan reseptornya dapat mencegah ikatan IgE
pada permukaan sel mast, basofil, dan eosinofil. Telah
diujicobakan omalizumab yang merupakan monoklonal antibodi
anti-IgE mencit yang telah dilakukan humanisasi. Antibodi
tersebut berikatan dengan bagian IgE yang berfungsi melakukan
ligasi dengan reseptornya sehingga ikatan IgE dengan reseptornya
terhalang. Level IgE yang berada pada plasma darah sangat rendah
sehingga dengan pemberian omalizumab yang berlebih akan
menurunkan jumlah IgE lebih dari 95%. Hal ini akan diikuti
dengan downregulation jumlah reseptor IgE pada basofil dan sel
mast. Antibodi tersebut melakukang bloking respon fase cepat
maupun fase lambat pada model percobaan hewan dengan alergen
yang dihirup. Pasien penderita asma dan alergi rhinitis yang
memperoleh injeksi omalizumab pada percobaan klinik akan
mengalami peningkatan suhu tubuh panas dibandingkan control.
Pasien yang menerima injeksi omalizumab dapat mengurangi
penggunaan kortikosteroid. Kemujarapan omalizumab telah
memperoleh lisensi untuk digunakan pada pengobatan pasien
asma, dan jelaslah keterlibatan IgE pada penyakit alergi atopi.
FcRIIb merupakan molekul lain yang dapat menjadi target terapi
untuk penyakit alergi bulu kucing. Protein kimera yang merupakan
campuran Fc dari manusia dan alergen kucing Fel d 1 dapat
mengeblock reaksi kulit pada model mencit yang alergi bulu
kucing dan mencegah tersekresinya mediator inflamasi dari
basofil. Pencegahan terhadap sekresi mediator tersebut bersifat
spesifik untuk suatu alergen.
Pendekatan lain pada pengobatan penyakit alergi adalah
mengeblock perekrutan eosinofil pada daerah yang mengalami
inflamasi akibat alergi itu. Pada kontek ini reseptor eotaxin CCR3
merupakan target penting untuk terapi. Pembentukan eosinofil
pada sumsum tulang dan juga pelepasannya pada sirkulasi juga
dapat dikurangi dengan mengeblock kerja IL-5. Namun studi
penggunaan anti IL-5 belum banyak dilakukan. Sejauh yang
diketahui saat ini anti IL-5 mengurangi jumlah eosinofil pada darah
dan sputum namun tidak mempunyai pengaruh pada respon alergi
fase cepat maupun fase lambat pada alergen yang terhirup maupun
hiperreaktif saluran pernafasan akibat kerja histamin. Dengan
demikian masih perlu kajian dan usaha keras para ilmuwan untuk
pemanfaatan sitokin yang fungsinya telah diketahui sebagian
namun masih menyisakan sisi gelap yang belum rerungkap. Pada
zaman sekarang yang oleh beberapa kalangan disebut zaman nuklir
dan puncak perkembangan ilmu pengetahuan ternyata lebih banyak
masalah yang tersisa dibandingkan yang terselesaikan. Manusia
hanya berusaha dan Allah pencipta langit dan bumi dan apa yang
ada di antara keduanya yang menentukan. Hanya orang-orang yang
paling celaka yang mensekutukan-Nya . Semoga para pembaca
bukan golongan yang disebut terakhir itu.
BAB II

PENYAKIT HIPERSENSITIF
Paparan antigen

Antibodi yang menyebabkan kerusakan sel darah merah yang


dikenal dengan istilah anemia hemolitik atau kerusakan platelet
yang dikenal dengan istilah trombositopenia dapat terjadi karena
efek dari penggunaan obat-obat tertentu misalnya antibiotik.
Antibiotik yang diketahui dapat menimbulkan dua kejadian di atas
adalah penisilin dan cefalosporin. Dua kejadian di atas
digolongkan reaksi hipersensitif tipe II dimana obat berikatan
dengan permukaan sel, sehingga sel tersebut menjadi target
serangan antibodi IgG yang kompeten dengan obat tersebut
sehingga sel mengalami kerusakan. Antibodi yang kompeten pada
obat ini disintesis oleh individu yang kejadiannya sangat jarang
dan belum diketahui mengapa seseorang membuat antibodi anti-
obat itu. Sel yang mengikat antibodi tersebut akan hilang dari
peredaran daran darah, terutama karena adanya makrofag yang
berada pada spleen yang mempunyai reseptor Fc.

Pemberian antigen yang sulit dicerna.

Reaksi hipersensitif tipe III dapat muncul oleh adanya


antigen terlarut. Patologi ini terjadi akibat penumpukan agregasi
kompleks antigen:antibodi yang sering disebut kompleks imun
pada jaringan tertentu. Kompleks imun dihasilkan oleh semua
respon antibodi. Namun potensi dapat tidaknya menimbulkan
penyakit sangat tergantung pada ukuran dan banyaknya, afinitas,
dan isotip antibodi itu. Agregasi kompleks antigen:antibodi yang
lebih besar mengikat komplemen dan deengan mudah dibersihkan
dari sirkulasi oleh sel fagosit. Kompleks imun yang mempunyai
ukuran kecil mempunyai kecenderungan mengendap pada dinding
pembuluh darah. Pada tempat tersebut kompleks imun dapat
melakukan ligasi dengan reseptor Fc pada leukosit. Ligasi tersebut
menyebabkan aktivasi leukosit dan berakibat terjadinya luka pada
jaringan.
Reaksi hipersensitif tipe III yang dikenal dengan istilah
Arthus reaction dapat dipicu pada kulit individu yang terpapar
suatu antigen dan individu tersebut mempunyai antibodi yang
memapar itu. Ketika antigen diinjeksikan pada kulit, antibodi IgG
yang bersirkulasi berdifusi ke kulit membentuk kompleks imun.
Kompleks imun berikatan dengan reseptor Fc seperti misalnya
FcRIII pada sel mast dan leukosit yang lain, sehingga terjadi
inflamasi lokal dan peningkatan termeabilitas vaskuler. Cairan dan
sel terutama leukosit polimorfonuklear akan masuk pada daerah
inflamasi dari pembuluh darah lokal di tempat itu. Kompleks imun
juga mengaktifkan komplemen, sehingga menyebabkan
terbentuknya fragmen C5a. Molekul C5a merupakan pelaku
penting pada reaksi inflamasi sebab interaksi C5a pada reseptornya
pada leukosit akan mengaktivasi leukosit yang bersangkutan dan
memacu leukosit tersebut menuju sisi inflamasi. Baik C5a maupun
FcRIII diperlukan untuk menginduksi terjadinya Arthus reaction
pada paru-paru oleh makrofag pada dinding alveoli, dan juga
diperlukan untuk reaksi yang sama yang diinduksi sel mast pada
kulit dan juga pada lapisan sendi (synovia).
Reaksi hipersensitif tipe III sistemik yang dikenal dengan
istilah serum sickness dapat disebabkan oleh injeksi sejumlah besar
antigen asing yang sulit dikatabolisma. Penyakit ini dinamakan
serum sickness sebab umumnya terjadi setelah pemberian terapi
dengan antiserum kuda. Pada era pra-antibiotik, antiserum yang
dibuat dari mengimunisasi kuda sering digunakan untuk mengobati
pneumococcal peneumonia. Antibodi anti- pneumococcal yang
spesifik untuk pneumococcal yang ada pada serum kuda dapat
membantu menyembuhkan pasien dari infeksi. Dengan cara yang
sama antivenin yang diperoleh dari kuda yang telah diimunisasi
dengan bisa ular masih digunakan sekarang sebagai antibodi
penetral untuk mengobati seseorang yang digigit ular berbisa.
Banyaknya penggunaan antibodi monoklonal untuk pengobatan
misalnya anti-TNF- pada rheumatoid arthritis telah menimbulkan
serum sickness pada sebagian kecil pasien.
Serum sickness terjadi 7-10 hari setelah injeksi serum kuda,
suatu interval waktu yang terkaid dengan IgG-switched pada
paparan antigen asing. Ciri-ciri klinik dari serum sickness adalah
menggigil, demam, ruam, arthritis, dan terkadang terjadi
glomerulonephritis, yaitu inflamasi glomerulus ginjal. Urticaria
merupakan ciri yang menonjol dari rush yang menyertai serum
sickness. Fakta ini menunjukkan adanya keterlibatan histamin yang
berasal dari degranulasi sel mast. Dalam hal ini degranulasi sel
mast dipicu oleh ligasi FcRIII yang ada pada permukaan sel
dengan komplek imun yang mengandung IgG. Kejadian penyakit
ini sejalan dengan perkembangan antibodi untuk melawan
sejumlah besar protein yang ada dalam serum asing. Antibodi ini
membentuk kompleks imun dengan antigennya pada seluruh
tubuh. Kompleks imun ini selanjutnya mengikat komplemen dan
dapat berikatan serta mengaktifkan leukosit yang membawa
reseptor Fc dan reseptor komplemen, pada tahap selanjutnya
mekanisme ini menyebabkan kerusakan yang luas pada jaringan.
Pembentukan kompleks imun menyebabkan terjadinya
pembersihan antigen asing, jadi serum sickness merupakan
penyakit yang dapat diatasi sendiri oleh tubuh tanpa menggunakan
bantuan obat.
Patologi yang ditimbulkan oleh pengendapan kompleks imun
dapat dilihat ketika antigen terus-menerus tersedia. Di antaranya
adalah ketika antibodi adaptif gagal mengatasi patogen
penginfeksi, seperti yang terjadi pada subakut endokarditis karena
infeksi bakteri atau hepatitis kronik oleh infeksi virus. Dalam
keadaan ini patogen yang melakukan replikasi secara terus-
menerus menghasilkan antigen baru dan antibodipun terus
diproduksi untuk melawan antigen yang ada. Sebagai akibatnya
mekanisme tersebut, maka terjadi pembentukan kompleks imun
dalam jumlah besar. Kompleks imun itu selanjutnya terdeposit
dalam pembuluh darah kecil, konsekwensinya terjadi pelukaan
pada berbagai jaringan dan organ termasuk kulit, ginjal, dan saraf.

Penyakit kompleks imun juga terjadi ketika alergen yang terhirup


lebih meningkatkan level dan respon IgG daripada IgE. Hal ini
dapat terjadi ketika konsentrasi alergen di udara relatif tinggi.
Ketika seseorang terpapar ulang oleh alergen yang sama dalam
dosis yang tinggi, kompleks imun terjadi pada dinding alveoli paru.
Hal ini menyebabkan terjadinya akumulasi cairan, protein, dan sel
pada dinding alveoli, sehingga memperlambat pertukaran gas yang
dibawa darah dan mengganggu fungsi paru. Jika paparan antigen
terjadi terus- menerus, paru akan mengalami kerusakan permanen.

Reaksi hipersensitif tipe lambat diperantarai oleh sel TH1 dan sel T
CD8

Berbeda dengan reaksi hipersensitif fase cepat yang


dimediasi oleh antibodi, reaksi hipersensitif tipe lambat yang
dikenal dengan nama lain reaksi hipersensitif tipe IV dimediasi
oleh sel T efektor yang spesifik untuk antigen. Reaksi hipersensitif
tipe IV dapat ditransfer ke mencit lain dalam suatu model
eksperimen, dengan mentransfer sel T dari mencit penderita ke
resipien. Gambaran yang mudah mengenai reaksi hipersensitif tipe
lambat adalah pada pengetesantuberculin.Tes tersebut untuk
memastikan apakah seseorang pernah terinfeksi M.tuberculosis.
Sejumlah kecil tuberculin yang berupa campuran peptida dan
karbohidrat yang berasal dari M.tuberculosis diinjeksikan secara
intradermal. Seseorang yang pernah terpapar jenis bakteri tersebut
baik karena infeksi maupun imunisasi dengan vaksin BCG, reaksi
inflamasi akan terjadi dalam kurun 24-72 jam. Inflamasi lokal
tersebut diperantarai sel TH1 yang masuk ke tempat dimana
antigen diinjeksikan. TH1 akan mengenali kompleks peptida:MHC
kelas II pada APC dan melepaskan sitokin proinflamasi seperti
IFN-, TNF-. Molekul-molekul proinflamasi tersebut selanjutnya
menstimuli ekspresi molekul adhesi pada permukaan sel endotel
dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah lokal. Keadaan
itu menyebabkan sel-sel aksesori dan plasma masuk ke daerah
tersebut dan menimbulkan pembengkakan. Setiap tahapan reaksi
memerlukan waktu beberapa jam sehingga respon hipersensitif tipe
lambat memerlukan di atas 24 jam setelah perlakuan.
Reaksi yang sangat mirip dapat diamati pada beberapa reaksi
hipersentif kulit. Reaksi hipersensitif pada kulit ini diperparah oleh
sel T CD4 atau CD8, tergantung mekanisme bagaimana antigen
dipresentasikan. Sifat antigen yang menimbulkan reaksi
hipersensitif pada kulit umumnya berupa molekul kecil yang
sangat reaktif. Molekul itu dapat dengan mudah melakukan
penetrasi pada kulit, terutama apabila molekul itu menyebabkan
rasa gatal dan menyebabkan luka gores. Molekul yang telah
mengadakan penetrasi pada kulit dapat melakukan reaksi dengan
self protein membentuk kompleks hapten:protein yang selanjutnya
akan diproses oleh APC menjadi kompleks hapten:peptida yang
dipresentasikan oleh molekul MHC dan dikenali sel T sebagai
antigen asing. Hipersensitif kulit mempunyai dua fase yakni
sensitisasi dan elisitasi. Selama fase sensitisasi sel Langerhan pada
kulit mengambil dan memproses antigen dan bermigrasi ke lymph
node. Pada lymph node sel Langerhan mengaktivasi sel T sehingga
terbentuk sel T memori. Pada fase elisitasi, yaitu pemaparan
berikutnya setelah fase sensitisasi akan terjadi presentasi antigen
terhadap sel T memori pada dermis dan terjadi pelepasan sitokin
oleh sel T seperti IL-17 dan IFN-. Serangkaian mekanisme ini
akan menstimuli keratinosit epidermis untuk melepaskan IL-1, IL-
6, TNF- , GM-CSF, kemokin CXCL8, kemokin CXCL11 (IP-9),
CXCL10 (IP-10), dan CXCL9 (Mig; monokin induced by IFN-).
CXCL11 juga merupakan kemokin yang diinduksi oleh IFN-.
Sitokin dan kemokin meningkatkan respon inflamasi dengan cara
menginduksi migrasi monosit masuk ke daerah luka dan matang
menjadi makrofag dan dengan cara merekrut sel T lebih banyak.
Ruam yang terjadi akibat kontak dengan racun ivy
disebabkan oleh respon sel T CD8 pada molekul kimia yang ada
pada racun ivy yang disebut pentadecacatechol. Senyawa ini larut
dalam lemak sehingga dapat menembus membran sel dan
memodifikasi protein intraseluler. Protein yang telah dimodifikasi
akan menghasilkan peptida yang termodifikasi pula dalam sitosol,
dan ditranslokasi masuk retikulum endoplasma dan selanjutnya
dikirim ke permukaan sel oleh molekul MHC kelas I. CD8 yang
mengenali peptida itu akan menyebabkan kerusakan baik dengan
cara membunuh sel yang terelisitasi maupun mensekresi IFN-.
Molekul pikril klorin menyebabkan reaksi hipersensitif yang
melibatkan sel T CD4. Pikril klorin memodifikasi self-protein
ekstraseluler, yang selanjutnya diproses dengan jalur eksogen
menjadi self peptida yang termodifikasi yang berikatan dengan
molekul MHC kelas II. Kompleks self-peptida yang telah
termodifikasi:self-MHC kelas II dikenali oleh sel TH1. Sel TH1
yang tersensitisasi itu akan teraktivasi dan mengakibatkan
inflamasi yang luas dengan cara mengaktivasi makrofag. Karena
substansi kimia dalam contoh ini memapar individu melalui kontak
dengan kulit, sehingga ruam yang menyertainya disebut reaksi
hipersensitif kontak.
Beberapa protein serangga juga dapat menyebabkan respon
hipersensitif tipe lambat. Respon fase cepat dari host terhadap
gigitan serangga sering dimediasi oleh IgE atau pengaruh langsung
bisa serangga. Pentingnya hubungan hipersensitif tipe lambat
dengan kation divalen contohnya nikel telah dijelaskan oleh
ilmuwan. Kation divalen dapat mengubah konformasi atau
mengubah ikatan peptida pada molekul MHC kelas II sehingga
menyebabkan aktivasi sel T. Meskipun pada kasus hipersensitif
tipe lambat ini nampaknya didominasi oleh peranan sel T namun
ada bukti bahwa antibodi dan komplemen mempunyai kontribusi
pada kasus ini. Mencit yang mengalami defisien sel B, antibodi,
atau komplemen tidak menunjukkan reaksi kontak hipersensitif
secara sempurna. Secara khusus diketahui bahwa antibodi IgM
yang sebagian besar diproduksi oleh sel B1 dapat mengaktifkan
komplemen dan menginisiasi terjadinya reaksi hipersensitif kontak.

Mutasi pada molekul regulator

Telah diketahui bahwa pertahanan individu melawan infektan


tergantung dari keterlibatan sel-sel efektor dalam sistem imun.
Kerja sel-sel efektor tersebut akan membatasi penyebaran dan
bahkan membunuh agen-agen penginfeksi. Respon yang berjalan
tidak normal misalnya ada pengenalan terhadap substansi yang
mestinya harus ditoleransi akan menimbulkan berbagai penyakit
termasuk asma dan hipersensitif. Di dalam tubuh individu terdapat
pengaturan yang sangat ketat pada mekanisme pembentukan
efektor maupun terjadinya toleransi. Jika terjadi cacat pada salah
satu sistem akan berdamapak buruk bagin individu tersebut. Sistem
imun yang selalu mentoleransi substansi asing akan menyebabkan
mudah menyebarnya agen-agen infektan, sebaliknya jika terlalu
sensitif dan bereaksi dengan kuat terhadap antigen, sistem imun
tidak saja membunuh agen penginfeksi namun juga mempunyai
potensi membunuh sel host. Penyakit inflamasi dapat disebabkan
oleh terjadinya mutasi pada gen tertentu. Dalam keadaan normal
gen tersebut mengontrol mati dan hidupnya sel yang terlibat pada
aktivitas inflamasi. Apabila gen pengatur tersebut telah mengalami
mutasi maka individu yang bersangkutan tidak mampu membatasi
tingakat inflamsi dan bahkan tidak mempunyai mekanisme
mencegah kerusakan dari dampak inflamasi. Penyakit ini dikenal
dengan istilah penyakit autoinflamasi.
Contoh penyakit inflamasi berat adalah FMF (Familial
Mediterranean Fever). Penyakit ini merupakan penyakit keturunan
yang melibatkan mutasi gen pada autosom. Penyakit ini pada
awalnya menjadi misteri yang tidak terungkap dan akhirnya
diketahui terkait dengan mutasi gen yang menyandi protein pirin.
Nama pirin diberikan pada protein ini karena ada kaitannya dengan
panas tubuh. Dalam waktu yang hampir bersamaan peneliti lain
pada tempat yang terpisah menenukan protein tersebut dan
memberikan nama marenostrin. Marenostrin di sini merujuk nama
laut Mediterran yang dalam bahasa Latin disebut mare nostrum.
Namun pada perkembangannya nama pirin lebih mengakar
daripada marenostrin, sehingga saat ini kita sering menemukan
domain pirin pada protein yang terlibat apoptosis.
Penyakit lain yang mempunyai gejala klinik sama dengan
FMF adalah FHF (familial Hibernian fever). FHF juga dikenal
dengan nama lain TRAPS (TNF-receptor associated periodic
syndrome). Penyakit ini diketahui sebagai penyakit keturunan yang
disebabkan oleh mutasi gen autosom. Penyakit ini dianggap
sebagai varian dari FMF yang dibawa ke Irlandia oleh pelaut
armada Spanyol. Namun akhirnya diketahui penyakit ini
merupakan hasil mutasi dari gen yang sama sekali tidak
berhubungan dengan FMF. Penyakit ini merupakan hasil muatsi
gen penyandi TNFR-1 (reseptor TNF-). Pasien penderita penyakit
ini mempunyai level TNFR-1 yang rendah, dan mempunyai
peningkatan level TNF- pada sirkualsi sebab molekul tersebut
tidak diambil oleh reseptor. Baik FMF maupun FHF dicirikan
dengan munculnya inflamasi berat yang disertai panas, respon fase
akut, gelisah yang berlebihan. Pada FMF terjadi serangan pada
pleural dan peritonial yang berturut-tyurut dikenal dengan istilah
pleurisy dan peritonitis yang masing-masing merupakan radang
pada pada rongga dada dan rongga perut. Mutasi pada gen yang
menyandi protein 1 dan mutasi pada protein yang berinteraksi
dengan pirin, berasosiasi dengan kejadian autoinflamasi lain yang
dikenal dengan istilah PAPA (pyogenic arthritis, pyroderma
gangrenosom, and acne. Mutasi ini menunjukkan adanya interaksi
antara pirin dan CD2BP1. Protein 1 merupakan protein yang
mempunyai daya ikat terhadap CD2. Protein 1 yang mengadakan
ikatan terhadap CD2 dituliskan dalam ketentuan yang umum yaitu
CD2BP1.
Keterkaitan mutasi pada pirin yang berakibat FMF hingga
saat ini belum dapat dijelaskan. Namun domain pirin ditemukan
pada protein yang berperan mengaktivasi caspase yang terlibat
reaksi proteolitik dan aktivasi sitokin proinflamasi pro-1 dan pro-
IL-18, dan ditemukan pula pada apoptosis. Aktivitas sitokin yang
tidak terkontrol dan cacat dalam mekanisme apoptosis dapat
menyebabkan hilangnya kontrol inflamasi. Pada mencit, absennya
pirin karena mutasi atau rekayasa genetika dapat meningkatkan
sensitivitas pada lipopolisakarida dan mekanisme apoptosis pada
makrofag mengalami cacat. Proein yang masih berhubungan
dengan pirin yakni kriopirin yang disadi oleh gen CIASI
mengalami mutasi pada penyakit inflamasi Muckle-Wells syndrom
dan FCAS (familial cold autoinflamatory syndrome). Sindrom
yang diturunkan secara dominan ini umumnya terjadi bersama
penyakit demam yang terinduksi oleh suhu dingin dalam masalah
FCAS, ruam urtikaria, sakit sendi, dan konjungtivitis (radang
mata). Mutasi pada CIASI juga berhubungan dengan autoinflamasi
CINCA (chronic infantile neurologic cutaneous and articular
syndrome), dimana terjadi demam yang berulang-ulang, dan terjadi
penyakit yang berat pada: sendi (arthropathy), saraf, dan sindrom
dermatologi. Baik pirin maupun kriopirin diekspresikan dengan
kuat oleh liukosit maupun sel lain yang menjadi penghalang
patogin seperti misalnya sel epitel intestin. Sitokin proinflamasi
dan liposakarida dapat menginduksi sintesis pirin dan molekul
yang berhubungan dengan pirin. Mekanisme terjadinya penyakit
ini belum sepenuhnya diketahui namun diduga karena
ketidakmampuan meregulasi produksi NFB dan IL-1. Muckle-
Wells syndrom merespon dengan kuat obat anakinra, yang
merupakan antagonis reseptor IL-1.
Tidak semua penyakit autoinflamasi disebabkan oleh gen
yang terlibat pada regulasi apoptosis. HIDS (Hyper IgD syndrom)
yang berkaitan dengan serangan demam yang terjadi sejak bayi,
mempunyai kadar IgD yang tinggi pada serum dan terjadi
limfadenopati, disebabkan oleh mutasi gen yang menyandi
mevalonat kinase. Mevalonat kinase merupakan enzim yang
penting untuk membantu sintesis isoprenoid dan kolesterol. Hingga
saat ini belum terjelaskan mengapa defisiensi enzim mevalonat
kinase menyebabkan penyakit autoinflamasi.

Penyakit Crohns
Penyakit autoinflamasi yang terjadi pada manusia
sesungguhnya sangat jarang. Autoinflamasi yang paling sering
terjadi adalah penyakit Crohns yang merupakan gangguan pada
intestin. Penyakit ini dikenal dengan nama lain bowel disease.
Penyakit Crohns diduga karena tidak normalnya respon terhadap
flora komensal pada usus. Dalam hal ini sistem imun bekerja
berlebihan dalam merespon flora komensal itu. Berbeda dengan
penyakit autoinflamasi yang dibicarakan sebelumnya, penyakit
Crohns mempunyai faktor resiko yang berbeda-beda tergantung
genetika. Penyakit ini sering pula dikenal dengan nama ileitis
karena sering menimbulkan inflamasi yang parah terhadap ileum
bagian terminal, namun semua bagian dari saluran gastrointestinal
dapat terkena penyalit ini. Penyakit Crohns mempunyai ciri-ciri
terjadinya inflamasi kronik pada mukosa dan submukosa intestin
dan menunjukkan terjadinya luka granulomatosis yang jelas seperti
yang terlihat pada respon hipersensitif tipe IV. Analisis genetik
terhadap penyakit Crohns dan familinya telah menunjukkan
adanya kerentanan pada gen NOD2. Gen NOD2 dikenal pula
dengan nama lain CARD15 yang diekspresikan terutama pada
monosit, sel dendritik, dan sel Paneth pada usus halus. Mutasi
maupun varian polimorfik protein NOD2 yang tidak umum sangat
berhubungan dengan manifestasi munculnya penyakit Crohns.
Sekitar 30% pasien penyakit ini kehilangan fungsi NOD2 akibat
mutasi. Mutasi pada gene yang sama juga menyebabkan
granulomatosis yang disebut Blau syndrome utamanya terjadi pada
kulit, mata, dan sendi. Jika penyakit Crohns menggambarkan
hilangnya fungsi NOD2, Blau syndrome menggambarkan NOD2
masih mempunyai fungsi.
NOD2 berperan sebagai reseptor intraselular yang mengikat
ligannya muramil dipeptida yang berasal dari peptidoglikan
bakteri. Stimuli yang berupa ikatan NOD2 dengan muramil
dipeptida akan mengaktivasi faktor transkripsi NFB dan terjadi
induksi sintesis sitokin proinflamasi. Respon proinflamasi ini
dipercaya berguna untuk mengeliminasi usus yang keberadaannya
akan menimbulkan inflamasi yang berkelanjutan. Bentuk mutan
NOD2 diketahui kehilangan fungsi, dan kondisi ini menyebabkan
terjadinya inflamasi kronik. Pasien penyakit Crohns yang
mengalami defisiensi imunitas innate yang tidak dapat
mengeliminasi bakteri patogen ternyata disebabkan oleh cacatnya
produksi CXCL8 dan juga terjadi cacat lain yaitu hilangnya
kemampuan mengakumulasi neutrofil. Walaupun demikian pasien
tidak akan mengalami penyakit bowel jika tidak terjadi mutasi
pada gen NOD2. Para ilmuwan menduga bahwa cacat pada
imunitas innate dan juga cacat pada regulasi inflamasi bekerja
secara sinergi untuk berkembangnya penyakit Crohns.
Analisis penyakit autoinflamasi telah menunjukkan adanya
tantangan pada ilmu biologi dan kedokteran. Menurut para
ilmuwan di bidang tersebut ke depan akan banyak ditemukan
bahwa penyakit disebabkan karena modifikasi varian polimorfism
gen atau terjadi mutasi pada gen yang meregulasi sistem imun
innate maupun gen yang mengontrol inflamasi. Infeksi ringan
ataupun stress fisiologi yang pada kebanyakan orang tidak
berpengaruh apapun, bagi sebagian kecil orang yang secara
genetika punya cacat akan berpengaruh sangat besar.
Penyakit hipersensitif menggambarkan keadaan dimana
sistem imun tertuju pada antigen yang normalnya tidak berbahaya
atau sistem imun tersebut tertuju pada daerah yang mengalami
inflamasi. Penyakit hipersensitif ini bisa dimediasi oleh antibodi
IgG yang berikatan pada sel yang permukaannya mengalami
modifikasi. Penyakit ini juga dapat terjadi oleh adanya kompleks
antibodi yang berikatan dengan antigen yang sulit dikatabolisme
seperti yang terjadi pada serum sickness. Hipersensitif yang
diperantarai sel T dapat diinduksi dengan memodifikasi self
protein atau dengan injeksi ekstrak tuberculin mycobacterial.
Respon yang dimediasi sel T ini memerlukan molekul efektor dan
berjalan lebih lambat, itulah sebabnya dikenal dengan istilah
hipersensitif tipe lambat. Cacat genetik pada regulasi inflamasi
menimbulkan autoinflamasi yang kejadiannya jarang, sedangkan
penyakit Crohns berhubungan dengan ketidakberhasilan
mengontrol bakteri komensal di dalam usus sehingga terjadi
inflamasi kronik
Pada beberapa orang, antigen yang tidak berbahaya dapat
menimbulkan respon imun yang berupa reaksi alergi atau
hipersensitif jika terpapar ulang oleh antigen yang sama. Sebagian
besar alergi melibatkan antibodi IgE yang sesungguhnya untuk
mengatasi alergen dari lingkungan. Sebagian manusia mempunyai
kecenderungan secara intrinsik untuk membuat antibodi IgE untuk
melawan berbagai alergen, orang semacam itu disebut atopi.
Produksi IgE didorong oleh sel TH2 spesifik. Pada alergi sistem
imun TH2 mendominasi respon imun. IgE yang terbentuk
berikatan dengan reseptor IgE yang berupa molekul FcRI pada
permukaan sel mast dan basofil. Sel T efektor spesifik, basofil, dan
sel mast, bersama-sama dengan kemokin dan sitokin yang
dihasilkan TH1 dan TH2 menimbulkan inflamasi kronik pada
alergi. Inflamasi kronik ini yang menjadikan penderitaan pada
penyakit asma. Kegagalan mengontrol respon inflamasi ini dapat
terjadi pada berbagai tingkatan pada sistem imun, termasuk cacat
pada sel T regulator. Sel T efektor spesifik dan antibodi
berkontribusi pada mekanisme kejadian hipersensitif. Sindrom
autoinflamasi disebabkan inflamasi tidak terkontrol pada suatu
individu, sedangkan penyakit Crohns diduga sebagai manifestasi
kegagalan mengontrol jumlah bakteri komensal pada usus.
Pengendapan kompleks imun pada suatu jaringan
menimbulkan inflamasi lokal yang dikenal dengan istilah reaksi
Arthus (reaksi hipersensitif tipe III). Individu yang telah
membentuk IgG akibat rangsangan suatu antigen spesifik, jika
pada kulitnya diinjeksi dengan antigen spesifik itu akan terjadi
komplek antigen:IgG. Dalam hal ini IgG mempunyai kemampuan
berdifusi dan keluar dari kapiler. Jika antigen yang diinjeksikan
hanya berdosis rendah maka komplek imun terjadi hanya di sekitar
daerah tempat injeksi. Pada tempat tersebut akan terjadi aktivasi
sel mast yang membawa reseptor Fc (FcRIII). Komplemen C5a
sangat penting untuk menginisiasi sel mast agar merespon
kompleks imun. Sebagai akibat dari aktivasi sel mast maka akan
terjadi infiltrasi sel-sel yang menyumbang terjadinya inflamasi
pada daerah tersebut, permeabilitas pembuluh darah dan alirannya
akan meningkat. Platelet pada kasus ini juga mengalami
mengalami akumulasi dan tertambat pada pembuluh darah
sehingga terjadi kemacetan pembuluh darah.
Serum sickness merupakan contoh penyakit yang dimediasi
komplek imun yang sifatnya transien (sementara). Injeksi protein
asing menyebabkan terbentukinya antibodi sebagai respon
terhadap protein itu. Antibodi ini akan membentuk komplek imun
dengan protein asing yang bersirkulasi. Komplek imun akan
terdeposit pada pembuluh darah kecil dan mengaktivasi reaksi
komplemen dan fagositosis. Peristiwa ini menginduksi terjadinya
demam, gejala vaskulitis, nefritis, dan artritis. Semua efek ini
bersifat transient dan akan kembali sembuh jika protein asing dapat
dibersihkan.

Reaksi hipersensitif tipe IV dimediasi oleh sel T spesifik


Sindrom Antigen Konsekuensi
Hipersensitif tipe Protein: Pelepuhan kulit lokal:
lambat Racun serangga Erythema
Protein Mycobacterium Induration
(tuberculin, lepromin) Infiltrasi sel
Dermatitis
Hipersensitif kontak Hapten: Reaksi epidermis
Pentadecacatechol (racun lokal:
ivy) Erythema
Dinitrofluorobenzene Infiltrasi sel
(DNFB) Vesikel
Abses intraepiderma
Ion Logam:
Nickel
Chromate

Gluten-sensitive Gliadin Atropi villus pada


enteropathy (penyakit usus halus
celiac) Gangguan absorpsi
Gambar 9. Respon hipersensitif tipe IV. Reaksi hipersensitif tipe IV dimediasi
oleh sel T dan memerlukan tempo untuk timbulnya reaksi tersebut. Reaksi
hipersensitif tipe IV dapat dikelompokkan menjadi tiga gejala berdasar rute dari
mana antigen masuk dalam tubuh. Pertama, hipersensitif tipe lambat dimana
antigen diinjeksikan ke dalam kulit. Kedua, hipersensitif kontak dimana antigen
diabsorbsi melalui permukaan kulit. Ketiga, penyakit celiac (gluten-sensitive
enterophathy). Pada kasus terakhir ini kejadiannya melalui absorbsi oleh usus.

Tahapan reaksi hipersensitif tipe lambat. Fase pertama


meliputi pengambilan, pemrosesan, dan presentasi antigen oleh
APS lokal. Fase kedua, TH1 yang telah terpapar oleh antigen
bermigrasi menuju tempat injeksi dan teraktivasi. Oleh karena sel
spesifik ini juymlahnya sangat sedikit, dan juga hanya ada
inflamasi yang sangat ringan, maka memerlukan waktui beberapa
jam bagi sel T untuk sampai ketempat tujuan. Selanjutnya sel T ini
akan melepaskan mediator yang berpengaruh pada aktivasi sel
endotel lokal, perekrutan sel-sel yang berhubungan dengan
inflamasi, terutama makrofag. Pada tahap ini akan terjadi
akumulasi cairan dan protein dan mulai terjadi luka.
Respon hipersensitif tipe IV diperantarai oleh sitokin dan
kemokin yang dilepas oleh sel TH1 yang terstimuli oleh antigen.
Antigen pada jaringan lokal diproses oleh APC dan
dipresentasikan pada molekul MHC kelas II. Sel TH1 yang dapat
mengenali kompleks MHC:peptida itu akan melepaskan kemokin
dan sitokin dan terjadi perekrutan makrofag pada daerah dimana
terjadi penumpukan antigen. Presentasi antigen oleh makrofag
yang baru terekrut dapat memperkuat respon sistem imun. Sel T
juga mempunyai pengaruh pada pembuluh darah lokal melalui
pelepasan TNF- dan TNF-. Di samping itu sel T juga
mempengaruhi perkembangan makrofag dengan melepaskan IL-3
dan GM-CSF. TH1 dapat mengaktivasi makrofag melalui
pelepasan IFN- dan TNF-, dan dapat membunuh makrofag serta
sel lain yang sensitif melalui Fas ligand.
Terjadinya respon hipersensitif tipe lambat oleh agen yang
punya daya sensitifikasi pada kulit. Agen reaktif yang dengam
mudah menembus semua bagian kulit dapat berikatan secara
kovalen dengan protein endogen membentuk molekul komplek.
Molekul kompleks selanjutnya ditelan dan diproses oleh sel
langerhan, yang merupakan APC utama pada kulit. Sel langerhan
selanjutnya mempresentasikan self peptida yang telah membawa
hapten asing kepada TH1. TH1 merupakan sel yang kompeten
dengan hapten asing ini karena sebelumnya telah terstimuli pada
lymp node dan kembali ke kulit. TH1 mensekresi IFN- yang dapat
menstimuli keratinosit untuk mensekresi berbagai macam sitokin
dan kemokin. Pada tahap ini selanjutnya terjadi rekrutmen monosit
dan mengalami maturasi menjadi makrofag yang masak yang
berkontribusi pada inflamasi berupa pelepuhan kulit maupun
terjadi luka.

RINGKASAN

Reaksi alergi disebabkan oleh produksi antibodi spesifik


IgE karena adanya antigen tertentu. Munculnya IgE merupakan
tanggapan tubuh oleh adanya alergen yaitu antigen kecil yang
mampu menstimuli sel B spesifik untuk mensekresi IgE. Alergen
umumnya memasuki tubuh dalam jumlah yang sangat kecil dan
berdifusi melalui melalui permukaan mukosa sehingga memicu
reaksi TH2. Diferensiasi sel T naive menjadi TH2 dibantu oleh IL-
4 dan IL-13. TH2 yang spesifik untuk suatu alergen memproduksi
IL-4 dan IL-13 yang berfungsi untuk memacu sel B spesifik untuk
memproduksi IgE. IgE spesifik yang diproduksi sebagai respon
terhadap alergen akan berikatan dengan afinitas tinggi dengan
reseptornya yang terletak pada sel mast, basofil, dan juga terikat
pada eosinofil yang teraktivasi. Ketiga sel yang disebutkan terakhir
ini dapat memacu produksi IgE karena sel-sel tersebut apabila telah
teraktivasi akan mensekresi IL-4 dan ligan CD40. Kecenderungan
produksi yang berlebihan dapat disebabkan karena faktor genetik
dan lingkungan. Sekali saja IgE terbentuk karena adanya reaksi
terhadap alergen, maka jika alergen yang sama masuk kembali
pada waktu yang lain akan menimbulkan terjadinya reaksi alergi.
Mekanisme regulasi imunologi mutlak diperlukan untuk
mengontrol penyakit alergi. Keikut sertaan sel T regulator
merupakan salah satu mekanisme aktif yang dimiliki tubuh
khususnya mamalia untuk mengontrol penyakit alergi maupun
autoimun.
Respon alergi terhadap antigen yang memapar suatu individu
merupakan konsekwensi adanya sistem imun yang sesungguhnya
diperlukan untuk melindungi tubuh dari infeksi parasit. Reaksi
tersebut dipicu oleh antigen yang melakukan ikatan dengan
antibodi IgE yang berada pada reseptornya terutama yang terletak
pada sel mast yang berupa protein FcRI. Sel mast tersebar di
bawah permukaan tubuh yang mempunyai lapisan mukosa dan
juga tersebar pada jaringan ikat. Antigen berikatan silang
menghubungkan IgE satu sama lain pada permukaan sel mast akan
memicusel mast melepaskan sejumlah besar molekul yang
memediasi terjadinya inflamasi. Inflamasi dapat dibagi menjadi
respon cepat, yang ditandai dengan mediator yang mempunyai
periode aktif sangat singkat misalnya histamin, dan respon lambat
yang melibatkan leukotrin, sitokin, dan kemokin, yang selanjutnya
terjadi perekrutan dan pengaktifan eosinofil dan basofil. Respon
lambat ini dapat berkembang menjadi inflamasi kronik yang
ditandai dengan kehadiran sel T efektor dan eosinofil yang terlihat
jelas pada alergi asma yang kronik.
DAFTAR BACAAN

1. Rifai, M, Kawamoto, Y, Nakashima, I, Suzuki, H. 2004.


Essential Roles of CD8+CD122+ Regulatory T cells in the
Maintenance of T Cell Homeostasis. J Exp Med. 200(9):1123-34.
2. Rifai, M, Shi, Z, Lee, Y, Shiku, H, Isobe, K, and Suzuki, H.
2008. CD8+CD122+ regulatory T cells recognize activated T cells
via conventional MHC class I-TCR interaction and become IL-
10 producing active regulatory cells. J International Imunologi.
Vol.20 (7): 937-947
3. Rifai, M. 2010. Autoimun dan bioregulator. UB press.
4. Lee, Y, Rifai, M, Shi, Z, Isobe, K, and Suzuki, H. 2007. Essential
role of CD8+CD122+ regulatory T cells in the recovery from
experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of
immunology (Baltimore,Md.:1950) 2008;180 (2): 825-32
5. Shi, Z, Rifai, M, Lee, Y, Isobe, K, and Suzuki, H. 2007.
Importance of CD80/CD86-CD28 interaction in the recognation
of target cells by CD8+CD122+ regulatory T cells.Journal
Immunology, 2008;124 (1):121-8.
6. Janeway, C.A, Travers, P., Walport, M., Shlomchik, M.. 2001. The
immune system in health and disease., Garland Publishing.
7. M.S. Jordan, A. Boesteanu, A.J. Reed, A.L. Petrone, A.E.
Holenbeck and M.A. Lerman et al., Thymic selection of
CD4+CD25+ regulatory T cells induced by an agonist self-
peptide, Nat Immunol 2 (2001), pp. 301306.
DIKTAT

ALERGI DAN HIPERSENSITIF

OLEH

Muhaimin Rifai, PhD.Med.Sc

JURUSAN BIOLOGI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2011
DAFTAR ISI

BAB I. ALERGI DAN HIPERSENSITIF.......................................1

Prdusi IgE ....................................................................................................4


Pembentukan IgE pada sel B dierantarai signal spesifik........................8
Faktor genetik dan lingkungan berkontribusi pada reaksi alergi.........11
Sel T Regulator dapat mengontrol reaksi alergi.....................................27
Mekanisme efektor pada reaksi alergi.......................................................7
Kebanyakan IgE terikat pada sel
dan terlibat pada mekanisme efektor......................................................29
Sel mast tinggal pada jaringan dan menyebabkan alergi.......................30
Dalam keadaan normal eosinofil dikontrol dengan ketat untuk
menghindari reaksi toksit..........................................................................33
Eosinofil dan basofil dapat menyebabkan inflamasi dan kerusakan
jaringan pada reaksi alergi.........................................................................35
Reaksi alergi dapat dibagi menjadi dua: reaksi fase cepat dan reaksi
fase lambat..................................................................................................36
Dampak alergi bermacam-macam tergantung letak sel mast yang
teraktivasi.....................................................................................................36
Inhalasi alergen berasosiasi dengan rinitis dan asma............................38
Alergi pada kulit dapat berupa urtikaria dan eksim kronik..................41
Alergi makanan dapat menyebabkan reaksi sistemik yang terbatas
pada usus.....................................................................................................44
Penyakit celiac merupakan model imunopatologi yang disebabkan
antigen spesifik...........................................................................................45
Alergi dapat ditreatmen dengan mencegah produksi IgE atau dengan
cara mencegah terjadinya efektor............................................................48

BAB II. PENYAKIT HIPERSENSITIF.........................................53


Paparan antigen..........................................................................................53
Pemberian antigen yang sulit dicerna......................................................53
Reaksi hipersensitif tipe lambat diperantarai oleh
TH1 dan sel T CD8...................................................................................56
Mutasi pada molekul regulator.................................................................58
Penyakit Crohns........................................................................................61
Kesimpulan.................................................................................................66
Referensi......................................................................................................68
Tentang Penulis

Penulis dilahirkan di Desa


Wringinagung, Kencong, Jember, 1968.
Penulis menyelesaikan pendidikan pada
jenjang sarjana (S.Si) di Universitas
Brawijaya, Fakultas MIPA, Jurusan
Biologi, 1994. Penulis resmi menjadi
dosen Universitas Brawijaya tahun
1997. Penulis melanjutkan studi di
Universitas Nagoya, Jepang, di Fakultas Kedokteran. Dari
Universitas Nagoya penulis memperoleh gelar Dortor of
Philosophy Medical Science (PhD.Med.Sc), tahun 2005. Penulis
memfokuskan diri pada ilmu Kekebalan Tubuh yang dikenal
dengan disiplin ilmu Imunologi. Penulis mempunyai publikasi
pada jurnal internasional yang prestisius termasuk pada jurnal
internasional yang sangat bergengsi di bidang kedokteran dengan
impact factor di atas 15 (JEM, The Journal of Experimental
Medicine). Saat ini penulis aktif sebagai dosen di Universitas
Brawijaya dan membimbing penelitian mahasiswa.
Kata Pengantar

Alergi dan hipersensitif merupakan merupakan masalah


yang sampai saat ini menjadi kajian dan penelitian yang inten di
bidang Biologi dan Kedokteran. Penyakit ini jarang menimbulkan
kematian, namun penderitanya sering terganggu sehingga tidak
dapat melaksanakan kerja maupun sekolah. Sejauh ini telah banyak
diungkapkan bahwa IgE menjadi salah satu bagian terpenting yang
memacu timbulnya penyakit ini, sehingga hampir seluruh
penelitian yang bertujuan untuk menyelesaikan kasus ini selalu
terfokus pada bloking IgE dan menonaktifkan sel-sel yang
memproduksinya.
Diktat ini kami tulis untuk memberikan pemahaman konsep
tentang alergi dan hipersensitif kepada mahasiswa khususnya di
bidang biologi dan kedokteran. Kandungan meteri diktat ini telah
banyak disampaikan pada mahasiswa biologi dan kedokteran baik
pada saat kuliah maupun diskusi utamanya yang terkait dengan
masalah penelitian pada level S1 dan S2.

Malang,

Penulis