Pathologie mitochondriale

5 complexes multi protiques,

plus de 75 molcules diffrentes

Plusieurs milliers par cellules

Tous les tissus
 Mutations ADN mitochondrial
Modes de transmission
Transmission maternelle

Dltion
unique
non
transmise

ADN mitochondrial: 13 gnes de structure,

codant pour des composants des complexes
I, III, IV et V; 22 gnes dARN de transfert (ARNt) % nombre se copie mutes
et 2 gnes dARN ribosomaux variable selon le tissu
Plus de 100 mutations pathognes identifies
 Hrdit nuclaire
ADN Nuclaire :
transmission
CI : >30 / 7 CII : 4 / 0
autosomique
CIII : 10 / 1 CIV : 10 / 3
CV : 9 / 2 dominante et rcessive
Plus de 20 gnes identifies,
mais nombre croissant

ADN nuclaire: code la majorit

des protines de la chane
respiratoire (69),
ainsi que les protines chaperonnes,
dassemblage, et de maintenance
de lADNmt
 Mutations du gnome nuclaire

Dltions multiples de lADN
mitochondrial
Dltion multiples
anomalies denzymes de rparation codes par gnome nuclaire

3 gnes nuclaires intervenant dans

la stabilit de lADN mitochondrial: POLG1,ANT1
TWINKLE
 Mitochondries prsentes dans tous les tissus

Expression trs varie, plurisystmique

MUSCLE
Ophtalmologie avec ptosis VOIES NEUROSENSORIELLES
Rtinite pigmentaire
Dficit myopathique des ceintures
Atrophie optique, Leber
Fatigabilit douloureuse
Troubles de dglutition, dysphonie Surdit de perception
Dtresse respiratoire
Hypotonie nonatale SYSTEME NERVEUX PERIPHERIQUE

Neuropathie Axonale
COEUR
Neuropathie demyelinisante( MNGIE)
Troubles de conduction Ganglionopathie (SANDO)
Cardiomyopathie
SYSTEME ENDOCRINIEN
Diabte
SYSTEME NERVEUX CENTRAL Hypothyrodie
Ataxie crbelleuse Hypoparathyrodie
Comitialit, Epilepsie myoclonique (MERRF) Dficit en hormone de croissance (retard statural)
Troubles des fonctions suprieures Strilit
Retard psychomoteur Retard pubertaire
Dystonie, Mouvements choriques,
Syndrome parkinsonien AUTRES TISSUS
Syndrome de Kearns-Sayre Tubulopathie, glomrulopathie
Accidents dallure ischmique (MELAS) Hpatopathie, troubles motricit digestive (MNGIE)
Encephalopathies infantiles : Leigh, Menks Anmie
 Ophtalmoplgie chronique
progressive
Mme, 62 ans
Strabisme opr 26 ans
Ptosis bilatral apparu vers 32 ans
Aggravation progressive de lophtalmoplgie et
faiblesse musculaire axiale et des membres depuis
lge de 47 ans

Biopsie: myopathie mitochondriale

Examens complmentaires:

ECG normal
Biopsie: myopathie mitochondriale
Analyse molculaire sur le muscle:
Prsence dune dltion de lADN
mitochondrial en Southern Blot
Southern Blot: dltion de lADNmt

14 15 16 20 17 18 20 21 24 Del C C

- 12,8 Kbp

Dltion
unique
Ophtalmoplgie plus
 Mr Di. 23 ans
Mauritanien, transfr pour myasthnie
4 5 ans : ptosis bilatral, sans
diplopie saggravant progressivement

Depuis des annes : fatigabilit musculaire

Depuis 18 mois : dyspne effort

Depuis 2 mois : aggravation fatigabilit

douloureuse la marche
Examen :
ophtalmoplgie complte avec ptosis
Dficit des ceintures, nuque, face avec
fatigabilit
Cardiomgalie, tbles conduction
AV + IV
Pace maker
Rtinite pigmentaire
 Mr Di. 23 ans

Lactacidmie : 6.3 nm, CPK : 581

Biopsie : RRF + lipidose

Enzymologie : dficit en COX
Dltion unique ADN
mitochondrial
 Mr La.
Ophtalmoplgie externe progressive
+ neuropathie priphrique
Familiale : un frre atteint (Arec)
ADNmt : dltions multiples
2 Mutations du gne POLG
(polymrase g)

noyau
Ophtalmoplgies mitochondriales familiales
avec dltions multiples

3 gnes nuclaires intervenant dans

la stabilit de lADN mitochondrial:
ANT1 (4q34 : ATP/ADP translocator )
ophtalmolplgie A dom, Arec, de novo. 4%

C100RF2 (10q24) : Twinkle protein (hlicase)

ophtalmolplgie A dom. 35%

POLG1 (15Q25) : Polymrase de lADN mitochondrial

ophtalmolplgie A dom, Arec. 45%
 Complex I

Fumarate

Succinate

Cytochrome b (mutation du gne)

Chane respiratoire mitochondriale : dficit CIII

 Leber ADN mitochondrial

OPA1 ADN Nuclaire

 Mr P n en 42
46 ans, brutalement BAV
bilatrale
1 mois aprs 1/20, flou
papillaire, dilatation capillaire
3 mois aprs : paleur papillaire
Dg : intoxication alcoolo-
tabagique
Un oncle maternel avec BAV
Examen : quasi-ccit, le
reste nl
Biopsie trs peu de choses.
Mutation Leber 11778
 M. B. P n en 42
Surdit depuis lge de 12 ans, volutive,
actuellement majeure
ptosis bilatral opr
ophtalmoplgie importante verticalit+++
une atteinte du nerf optique avec pleur papille
cataracte droite opre 53 ans sans
bnfice.
pas de faiblesse ni ataxie ni NP
La biopsie musculaire effectue en 94
montrait de nombreuses centralisations, pas
danomalies mito : myopathie centronuclaire ?
 ge de 39 ans
symptomatologie essentiellement visuelle
baisse dacuit visuelle bilatrale, en rapport avec une atteinte du nerf
optique, dpiste lge de 20 ans que, lors dune visite mdicale, (la
patiente nen avait pas conscience).
A partir de lge de 30 ans, rellement gne (pour conduire
ptosis bilatral)
Surdit
Actuellement, gne dans son mtier dinstitutrice en cole maternelle du
fait de sa baisse de vision et daudition.
pas de fatigabilit ni faiblesse.
bilan cardio nl
IRM crbrale nle .
Une biopsie musculaire a t effectue au niveau du deltode G : la seule
anomalie observe est la prsence de plusieurs fibres ples avec la Cox.
 Paul 9 06 99, 9 ans
baisse dacuit visuelle note lge de 5 ans
(actuellement 3/10me droite et 5/10me gauche).
La naissance et le dveloppement psychomoteur ont
t normaux.
examen normal, en dehors de latteinte visuelle.
pas de ptosis ni ophtalmoplgie, pas dataxie ni
neuropathie (achillens prsents).
 Famille P
Mutation gne OPA1
Exon 14 p445H
Intolrance leffort au premier
plan

Prsentation mtabolique
 Mr S, n en 1932
Investigations
preuve deffort hyperlactacidmie
(grip) : de repos : lactates 4.4 nm
(bicyclette) : 35 watts, 11.5 nm

Spectroscopie : dysfonctionnement
mitochondrial
Depuis toujours : myalgies deffort
sans urines noires Biopsie : 50 % des fibres avec
Seuil de dclenchement surcharge mitochondriale
Progressivement plus bas :
Service militaire : 10 km
Depuis la cinquantaine : 400 m

Examen (67 ans) : discret dficit proximal

le reste nl : pas datteinte oculaire
Dficit profond CIII
Neuropathie au premier plan
Mr Vi.
30/40 ans : troubles de lquilibre
43 ans : 1re hospitalisation
ophtalmoplgie, ataxie, NP
Evolution progressive : troubles de
lquilibre majeur (FR 55 ans)
NP ataxiante trs svre
4 membres
faiblesse proximale des minf
ophtalmoplgie complte
Hypoacousie ( partir de 47 ans)
Dcompensation diabte (61 ans)

Mutation PolG
Encphalopathies mitochondriales
 Mr B 25 ans
Antcdents:
Surdit bilatrale appareille 11 ans
Diabte insulino-dpendant depuis mai
1995
Histoire clinique:
Aot 1996: asthnie intense, cphales,
vomissements, photophobie
Hospitalisation en aot 96:
fivre (385), confusion, raideur de nuque
LCR: 2 lments, protinorachie: 0,44 g/l
Scanner crbral:
hypodensit parito-occipitale
droite
 Fin aot, transfert au CHU de Limoges:
Syndrome mning et confusion
HLH gauche, alexie
EEG: souffrance diffuse et pointes
LCR: 4 lments, protinorachie: 0,64g/l
IRM: hypersignal cortical parito-ocipital droit
Traitement par Zovirax + clamoxyl

Rgression des cphales et de la confusion en 8

jours

Examen clinique:
Vigilance normale
Absence dhmianopsie
Crises occipitales
Alexie
Surdit
Petite taille
 Cox-

Biopsie musculaire: prsence dune fibre RRF,

et de fibres COX ngatives
 Mutation
MELAS
tARN leucine
A3243G
12S F DLoop
V PT
16S cytb
E
L1 ND6
ND1
IQ
M ND5
ND2
WA
N S2L2
OL C Y H
ND4
CO1

DS R ND4L
1 G ND3
CO2 KA8 A6 CO3
Nl Pat.
ADN Mitochondrial
bande du haut: espce normale
bande du bas: espce mute
 MELAS

Myopathy
Encephalopathy
Lactic
Acidosis
Stroke like episodes
 Mme T
diabte-surdit
52 ans : diabte
dcompens 13 kg
hypoacousie en qq
mois
appareille

Petit dficit proximal

Hypoesthsie des
pieds
Pas dophtalmoplgie

Mutation Jamais dAVC

MELAS
 MERFF

Myoclonic
Epilepsy
Ragged
Red
Fibers
 12S F DLoop
V PT
16S cytb
E
L1 ND6
ND1
IQ
M ND5
ND2
WA
N S2L2
OL C Y H
ND4
CO1

DS R ND4L
1 G ND3
CO2 KA8 A6 CO3
Mutation
MERRF
tARN lysine
ADN Mitochondrial
A8344G
Lipomes multiples isols ou associs dautres
atteintes (musculaires ou autres)

Transmission maternelle
.

Mutation MERRF
Mitochondriopathie
Autres prsentations
 Mr DE G 50 ans
Mningite lge de 2 ans
Faiblesse musculaire avec troubles de la
marche depuis cette poque
Ophtalmoplgie et inocclusion des yeux
depuis lenfance
Diabte trait par diamicron depuis lge
de 37 ans
Surdit daggravation progressive depuis
lge de 40 ans
Maigreur acquise et volutive, et diarrhe
Frre cadet g de 45 ans: maigreur et ophtalmoplgie
Examen clinique:

Ophtalmoplgie complte
Atteinte faciale suprieure
Maigreur importante: 43 kg (1,86 m)
Faiblesse musculaire modre au
testing (4)
ROT abolis aux membres infrieurs
Pieds creux
 Biopsie musculaire (1996): prsence
de fibres RRF et COX ngatives

Dltion de lADNmt de 7 kb en
grande quantit (tude par PCR)
Electromyogramme:

Tracs myognes en proximal

VCM: 24-27 m/sec aux membres
infrieurs, 26-27 m/sec aux membres
suprieurs, symtriques et
homognes. Pas de bloc.
VCS: 23 29 m/sec aux membres
suprieurs, non obtenues aux
membres infrieurs
 Dosage de la thymidine
phosphorylase sur
lymphocytes
Patient: 0

Tmoins: 0,480-0,960 mol/h/mg

prot
 MNGIE

Mitochondrial
Neuro
Gastro-
Intestinal
Encephalomyopathy
 Mitochondriopathie : autres tableaux
Anmie sidroblastique + cardiopathie

Pas de notion familiale

6 ans : anmie
16 ans : anmie sideroblastique: transfusion ttes les 3 samaines
29 ans : fatigabilit musculaire douloureuse, hypogonadisme
30 ans : examen
ptosis bilatral, faiblesse proximale, gracilit
musculaire
lactates 4.97 mM, biopsie : mitochondriale++ , dficit CI,III, IV
31 ans dcompensation cardiaque, trs svre, FEVG, 17%
Effet spectaculaire COQ10 : normalisation de la fonction
cardiaque, transfusions arrtes, puis espaces amlioration force
musculaire
 Mitochondriopathie : autres tableaux
Acidose Lactique
Patient de 25 ans : hyperlactacidmie majeure 10 mmo/l
auparavant en parfaite sant, quil ny a pas de notion familiale.
dbut il y a 3 mois : asthnie, fatigabilit puis faiblesse musculaire
avec essoufflement
discret dficit des racines avec fatigabilit,
un essoufflement deffort,.
pas dophtalmoplgie, pas darguments pour une neuropathie
priphrique ou pour un syndrome pyramidal ou crbelleux.
Pousse aprs 4 mois, asthnie/dyspne/lactates 20mm/l,
intubation
Biopsie : surcharge lipidique, pas de RRF, C Resp nle muscle, dficit
en complexe IV dans le foie
Mutation du gne de lARN transfert leucine ADN mito
Evolution favorable
 Diagnostic de mitochondriopathie
1 Clinique
Muscle :
Oculaire +++ (ptosis,ophtalmoplgie) > membres
Fatigabilit musculaire douloureuse
Atteinte bulbaire (discussion myasthnie,progressif, variabilit 0)

+ Atteinte systmique
Surdit de perception
Cur : conduction, rythme, dysfonction (cardiopathie hypertrophique ou
dilate)
SNC : ataxie crbelleuse, Pseudo AVC, pilepsie myoclonique
Neuropathie de tout type (ganglionopathie, axonale, myelinique)
Rtinite pigmentaire (rare mais vocatrice), cataracte
Diabte (+ surdit)
Lipome
Autres (digestive (pseudo-obstruction) atteinte rnale, anmie
sideroblastique )

Hrdit mitochondriale (inconstante)

,
Investigations mtaboliques in vivo
Dosages de lactates sang (repos, effort si
intolrance effort ) + LCR si atteinte du SNC
Bicyclette
grip-test Ergometrique
31P NMR

Intolrance leffort
 Mitochondriopathie 2 Apport imagerie
Atteinte SNC, pseudo-obstruction colique

Mngie

Leigh
Autres
Calcification des noyaux
gris
Atrophie crbelleuse
Melas
Spectroscopie
Pic de lactates
 Investigations diagnostiques des
mitochondriopathies 2 biopsie musculaire
Interprtation en
fonction de lge. A
Si >50-60 ans : qq RRF non
pathologique

Fibre en haillon, RRF

B Gomori Trichrome

C
Succinate deshydrogenase Frquence lsion
(complex II) B et C
Autres : lipidose,
> A
normale,absence de surcharge mitochondriale (cytochrome c oxydase (complexe IV)
 investigations molculaires
ophtalmoplgies simple ou + , encephalopathies, neuropathies optiques

Large dltions du mt DNA on muscle

(Southern Blot) or microdltions (PCR)
mutations ponctuelles DGGE (muscle, sang ,
urines,cellules buccales, cheveux)
Dltion
Dltion unique Dltion multiple transmission autosomique
Non transmise dominante ou rcessive
tudes gnes nuclaires
POLG, ANT1, twinkle (OEP), OPA1 (Neuropathie optique).

21 24 Del C C

- 12,8 Kbp

PCR mutation ponctuelle

Southern blot
dltion unique
Dr C. Jardel, Laboratoire du Pr Hainque
 Traitement COQ
Sacconi et al, 2101

76 patients, Cpeo, myopathie isole, multisystmique,

encephalomyopathie Cardiomyopathie et myopathie
28 dficit musculaire en COQ
10 Dficit combin chane resp. I+III, II+III typique
Dficit dans tous les cadres cliniques sans frquence
particulire.
Bnfice traitement
8 dficit (myop: 2, Cpeo et myop: 3, encephal
effet+ Intol effort, fatigue, crampes, 7/8
15 sans dficit, 1(encephal) /15, amlioration fatigue
 Conseil gntique
Transmission : maternelle, AR, AD, non
transmise
Intrt arbre gnalogique :
si familial et uniquement transmission
fminine: mito mais nexclut pas
transmission mendelienne
Dltion unique
sporadique,
multiple
autosomique
Un mme gne POLG, AR ou AD
 Pascal Lafort
Anne Lombs
C Jardel
N Romero
B Eymard