Faktor risiko cedera hati akibat obat

Lihat daftar di bawah ini:

Ras: Beberapa obat tampaknya memiliki toksisitas yang berbeda berdasarkan ras. Misalnya,
kulit hitam dan Hispanik mungkin lebih rentan terhadap isoniazid toksisitas (INH). Laju
metabolisme berada di bawah kendali P-450 enzim dan dapat bervariasi dari individu ke
individu.
Umur: Terlepas dari paparan disengaja, reaksi obat hati jarang terjadi pada anak-anak. orang
tua berada pada peningkatan risiko cedera hati karena clearance menurun, interaksi obat-to-obat,
mengurangi aliran hati darah, variasi dalam obat mengikat, dan volume hati yang lebih rendah.
Selain itu, pola makan yang buruk, infeksi, dan beberapa rumah sakit alasan penting untuk
hepatotoksisitas akibat obat.
Sex: Meskipun alasan yang tidak diketahui, reaksi obat hati lebih sering terjadi pada wanita.
Alkohol menelan: orang beralkohol rentan terhadap toksisitas obat karena alkohol menginduksi
kerusakan hati dan sirosis perubahan yang mengubah metabolisme obat. Alkohol menyebabkan
deplesi glutation toko (hepatoprotektor) yang membuat orang lebih rentan terhadap toksisitas
oleh obat-obatan.
Penyakit hati: penyakit hati yang sudah ada sebelumnya belum berpikir untuk membuat pasien
lebih rentan terhadap kerusakan hati akibat obat, [3, 4] tapi mungkin bahwa cadangan hati
berkurang atau kemampuan untuk memulihkan bisa membuat konsekuensi dari cedera yang
lebih buruk. Meskipun total sitokrom P-450 berkurang pada penyakit hati kronis, beberapa
mungkin akan terpengaruh lebih dari yang lain. Modifikasi dosis pada orang dengan penyakit
hati harus didasarkan pada pengetahuan tentang enzim tertentu yang terlibat dalam metabolisme.
Pasien dengan infeksi HIV yang koinfeksi dengan hepatitis B atau virus C berada pada
peningkatan risiko untuk efek hepatotoksik ketika diobati dengan terapi antiretroviral. Demikian
pula, pasien dengan sirosis berada pada peningkatan risiko dekompensasi oleh obat-obatan
beracun.
Faktor genetik: Sebuah gen yang unik mengkodekan setiap protein P-450. perbedaan genetik
dalam enzim P-450 dapat menghasilkan reaksi abnormal terhadap obat, termasuk reaksi
idiosinkratik. Debrisoquine adalah obat antiaritmia yang mengalami metabolisme miskin karena
ekspresi abnormal P-450-II-D6. Hal ini dapat diidentifikasi oleh polymerase chain amplifikasi
reaksi gen mutan. Hal ini telah menyebabkan kemungkinan deteksi masa depan orang-orang
yang dapat memiliki reaksi abnormal terhadap obat.
komorbiditas lain: Orang dengan AIDS, orang yang kekurangan gizi, dan orang-orang yang
berpuasa dapat mengalami reaksi obat karena toko glutathione rendah.
Formulasi Obat: Long-acting obat dapat menyebabkan cedera lebih dibandingkan obat lebih
pendek-acting.
Faktor tuan rumah yang dapat meningkatkan kerentanan terhadap obat, mungkin menginduksi
penyakit hati
o Wanita - Halotan, nitrofurantoin, sulindac
o Male - asam Amoksisilin-klavulanat (Augmentin)
o Usia tua - Acetaminophen, halotan, INH, asam amoksisilin-klavulanat
o usia muda - Salisilat, asam valproik
o Puasa atau malnutrisi Acetaminophen

besar indeks massa tubuh / obesitas - Halotan

o Diabetes mellitus - Methotrexate, niacin
o Gagal ginjal - Tetrasiklin, allopurinol
o AIDS - Dapson, trimethoprim-sulfamethoxazole
o Hepatitis C - Ibuprofen, ritonavir, flutamide
o sudah ada sebelumnya penyakit hati - Niacin, tetrasiklin, methotrexate
Patofisiologi dan mekanisme kerusakan hati akibat obat
Lihat daftar di bawah ini:
Mekanisme patofisiologi: Mekanisme patofisiologi hepatotoksisitas masih sedang dieksplorasi
dan mencakup baik hepatoseluler dan mekanisme ekstraseluler. Berikut ini adalah beberapa
mekanisme yang telah dijelaskan:
o Gangguan hepatosit: kovalen mengikat obat dengan protein intraseluler dapat menyebabkan
penurunan kadar ATP, yang mengarah ke gangguan aktin. Pembongkaran aktin fibril pada
permukaan hepatosit menyebabkan blebs dan pecahnya membran.
o Gangguan protein transport: Obat yang mempengaruhi protein transport pada membran
canalicular dapat mengganggu aliran empedu. Kehilangan proses vili dan gangguan pompa
transportasi seperti ketahanan terkait multidrug protein 3 mencegah ekskresi bilirubin,
menyebabkan kolestasis.
o aktivasi cytolytic T-sel: kovalen mengikat obat ke P-450 enzim bertindak sebagai imunogen,
mengaktifkan sel T dan sitokin dan merangsang respon imun multifaset.
o Apoptosis hepatosit: Aktivasi jalur apoptosis oleh tumor necrosis factor-alpha reseptor Fas
dapat memicu kaskade caspases antar, yang menyebabkan kematian sel terprogram.
o gangguan mitokondria: Obat-obatan tertentu menghambat fungsi mitokondria oleh efek ganda
pada kedua produksi energi beta-oksidasi dengan menghambat sintesis dinukleotida
nicotinamide adenin dan flavin adenin dinukleotida, yang mengakibatkan produksi ATP
menurun.
o saluran empedu cedera: metabolit Beracun diekskresikan dalam empedu dapat menyebabkan
cedera pada epitel saluran empedu.
mekanisme toksisitas obat: Pembagian klasik reaksi obat adalah menjadi minimal 2 kelompok
besar, (1) obat yang secara langsung mempengaruhi hati dan (2) obat yang memediasi respon
imun.
o intrinsik atau reaksi obat diprediksi: Obat-obatan yang termasuk dalam kategori ini
menyebabkan cedera direproduksi pada hewan, dan cedera adalah dosis terkait. Cedera dapat
disebabkan oleh obat itu sendiri atau metabolit. Acetaminophen adalah contoh klasik dari
hepatotoxin intrinsik atau diprediksi dikenal pada dosis supertherapeutic. Contoh klasik lain
adalah karbon tetraklorida.
o reaksi obat Idiosyncratic: reaksi obat Idiosyncratic dapat dibagi lagi menjadi orang-orang yang
diklasifikasikan sebagai hipersensitivitas atau immunoallergic dan mereka yang metabolisme-
istimewa.
Hipersensitivitas: Fenitoin adalah klasik, jika tidak umum, penyebab reaksi hipersensitivitas.
Tanggapan ini ditandai dengan demam, ruam, dan eosinofilia dan merupakan respon kekebalan
terkait dengan periode laten yang singkat khas 1-4 minggu.
Metabolik-idiosyncratic: Jenis reaksi terjadi melalui metabolit tidak langsung dari obat
menyinggung. Tidak seperti hepatotoxins intrinsik, tingkat respon adalah variabel dan dapat
terjadi dalam waktu seminggu atau sampai dengan satu tahun kemudian. Hal ini terjadi pada
sebagian kecil pasien yang memakai obat, dan tidak ada manifestasi klinis hipersensitivitas
dicatat. Toksisitas INH dianggap jatuh ke dalam kelas ini. Tidak semua obat jatuh rapi ke dalam
salah satu kategori ini, dan mekanisme tumpang tindih dapat terjadi dengan beberapa obat
(misalnya, halotan).

Klinis dan patologis Manifestasi Penyakit Liver Obat-Induced

Obat hepatotoksisitas memanifestasikan dengan tanda dan gejala klinis yang disebabkan oleh
cedera patologis yang mendasarinya. Presentasi klinis mungkin atau mungkin tidak menyarankan
luka hati yang mendasari, dan karena itu, jenis luka kadang-kadang digambarkan secara terpisah.
Beberapa obat biasanya menyebabkan satu cedera klinis dan patologis dan obat lain dapat
menyebabkan berbagai cedera, sering membuat diagnosis lebih menantang.
manifestasi klinis
Manifestasi hepatotoksisitas imbas obat sangat bervariasi, mulai dari elevasi asimtomatik enzim
hati untuk gagal hati fulminan. Cedera mungkin menyarankan cedera hepatoseluler, dengan
ketinggian tingkat aminotransferase sebagai gejala dominan, atau cedera kolestatik, dengan
tingkat fosfatase alkali tinggi (dengan atau tanpa hiperbilirubinemia) menjadi fitur utama. Selain
itu, obat yang menyebabkan peningkatan aminotransferase yang ringan dengan adaptasi
berikutnya dibedakan dari orang-orang yang menghasilkan toksisitas benar yang membutuhkan
penghentian.
peningkatan asimtomatik di aminotransferase: Beberapa obat menyebabkan peningkatan
asimtomatik enzim hati yang tidak berkembang meskipun terus menggunakan obat.
o Sebanyak 50% dari pasien yang menerima tacrine untuk penyakit Alzheimer memiliki kadar
enzim. Alkali fosfatase dan bilirubin jarang meningkat, dan cedera parah jarang terjadi.
Rechallenging pasien dengan obat ini bahkan mungkin tepat, dan lebih dari 80% dari kasus,
SGPT (ALT) kelainan menyelesaikan atau tidak terulang kembali.
o toleransi ini juga diamati pada 25-50% dari pasien yang menggunakan obat seperti metildopa
atau fenitoin, dan ini terutama baik dijelaskan dengan INH.
o 5-Hydroxy-3-methylglutaryl-koenzim A (HMG-CoA) reduktase juga terkait dengan elevasi
ringan di tingkat enzim dalam waktu kurang dari 5% dari kasus.
o Obat lain termasuk sulfonamid, salisilat, sulfonilurea, dan quinidine.
o Jika dokter tidak akrab dengan obat atau jika pertanyaan tetap tentang keamanan terus obat,
konsultasi dengan hepatologis harus dipertimbangkan.
Peningkatan kadar aminotransferase dengan cedera hepatoseluler akut: Obat-induced cedera
hati ditunjuk hepatocellular jika tingkat ALT meningkat lebih dari dua kali batas atas dari kisaran
referensi, dengan tingkat alkali fosfatase yang berada dalam kisaran referensi atau minimal
meningkat. Peningkatan aspartat aminotransferase (AST) yang lebih besar dari ALT, terutama
jika lebih dari 2 kali lebih besar, menunjukkan hepatitis alkoholik. Elevasi AST kurang dari ALT
biasanya diamati pada orang dengan hepatitis virus. Dalam hepatitis virus dan obat-induced,
AST dan ALT tingkat terus meningkat dan puncaknya di ribuan rendah berkisar dalam waktu 7-
14 hari. Banyak obat dapat menyebabkan peningkatan AST, seperti acetaminophen, NSAID,
ACE inhibitor, asam nikotinat, INH, sulfonamid, eritromisin, dan agen antijamur seperti
griseofulvin dan flukonazol. Dalam overdosis acetaminophen, tingkat transaminase lebih besar
dari 10.000 IU / L juga mencatat.
Peningkatan aminotransferase dan bilirubin sugestif subfulminant atau nekrosis fulminan
o Dengan meningkatnya cedera hepatoseluler, kadar bilirubin yang selalu meningkat,
menunjukkan prognosis yang lebih buruk. Biasanya, tingkat bilirubin total kurang dari 1,1 mg /
dL dan sekitar 70% adalah tidak langsung (tak terkonjugasi) bilirubin. hiperbilirubinemia tak
terkonjugasi (> 80% dari total bilirubin tidak langsung) menunjukkan hemolisis atau sindrom
Gilbert. hiperbilirubinemia terkonjugasi (> 50% dari total bilirubin adalah langsung)
menunjukkan disfungsi hepatoseluler atau kolestasis. Ketika tingkat bilirubin di atas 25-30 mg /
dL, kolestasis ekstrahepatik adalah diagnosis tidak mungkin; karena bilirubin didominasi
terkonjugasi larut dalam air, itu mudah diekskresikan oleh ginjal pada kolestasis ekstrahepatik.

o Subfulminant gagal hati yang paling sering hasil dari acetaminophen, halotan, metoksiflurana,
enfluran, trovafloxacin, troglitazone, ketoconazole, dihydralazine, tacrine, keracunan jamur,
keracunan besi sulfat, keracunan fosfor, dan toksisitas kokain. Obat-obatan yang mengakibatkan
nekrosis masif yang propylthiouracil, INH, fenitoin, phenelzine, sertraline, naproxen, diklofenak,
kava kava, dan ekstasi.
Peningkatan alkali fosfatase (cedera kolestasis akut) tingkat: kolestasis intrahepatik akut dibagi
menjadi 2 kategori besar, (1) kolestasis tanpa cedera hepatoseluler (jaundice hambar atau
kolestasis murni) dan (2) kolestasis dengan cedera hepatosit variabel.
o kelainan biokimia yang paling umum adalah ketinggian tingkat fosfat alkali, biasanya tanpa
hiperbilirubinemia. Pria dan pasien yang lebih tua lebih rentan terhadap efek samping. Interval
perkembangan biasanya kurang dari 4 minggu dan mungkin selama 8 minggu. Demam, ruam,
dan eosinofilia dapat diamati dalam sebanyak 30% dari individu, tetapi temuan ini tidak
mendefinisikan gangguan.
o Beberapa obat umum yang terkait dengan cedera kolestasis termasuk chlorpromazine,
ciprofloxacin, ofloxacin, cimetidine, fenitoin, naproxen, captopril, eritromisin, azitromisin, dan
dicloxacillin. asam amoksisilin-klavulanat juga merupakan penyebab penting penyakit kuning
kolestatik. kolestasis ekstrahepatik sekunder lumpur empedu atau bate disebabkan oleh sulindac
atau octreotide.
Manifestasi ekstrahepatik: Beberapa obat menyebabkan reaksi sistemik terkait dengan
kerusakan hati. manifestasi ekstrahepatik hepatotoksisitas imbas obat adalah sebagai berikut:
o Klorpromazin, fenilbutazon, agen anestesi terhalogenasi, sulindac - Demam, ruam, eosinofilia
o Dapson - sindrom Sulfone (yaitu, demam, ruam, anemia, jaundice)
o INH, halotan - hepatitis virus akut
o Klorpromazin, eritromisin, amoksisilin-klavulanat asam - ikterus obstruktif
o Phenytoin, carbamazepine, fenobarbital, primidone - sindrom hipersensitivitas antikonvulsan
(yaitu, triad demam, ruam, dan luka hati)
o Para-amino salisilat, fenitoin, sulfonamid - Serum sindrom penyakit
o clofibrate - sindrom Muscular (yaitu, mialgia, kekakuan, kelemahan, peningkatan creatine
kinase tingkat)
o Procainamide - antibodi antinuklear (ANA)
o Emas garam, propylthiouracil, chlorpromazine, kloramfenikol - cedera Marrow
o Amiodarone, nitrofurantoin - cedera paru Terkait
o Emas garam, metoksiflurana, penicillamine, paraquat - cedera ginjal Terkait
o Tetracycline - hati berlemak kehamilan
o Kontrasepsi dan steroid anabolik, rifampin - ikterus Bland
o Aspirin - sindrom Reye
o Sodium valproate - sindrom Reyelike
manifestasi patologis
Selain penggunaan data klinis dan laboratorium, pola histologi hati dapat diklasifikasikan ke
dalam kategori seperti yang dijelaskan di bawah ini.
akut hepatoseluler cedera: Manifestasi cedera hati akut dapat berkisar dari nekrosis jerawatan
gagal hati fulminan. nekrosis jerawatan menyerupai hepatitis virus klasik dan melibatkan semua
zona asinar. cedera hepatoselular terdiri dari balon degenerasi atau apoptosis dengan eosinofil,
terutama dalam kasus eosinofilia perifer. Obat-obatan yang dapat menyebabkan cedera jenis ini
adalah INH, halotan, fenilbutazon, indometasin, dan disulfiram. nekrosis submasif, seperti
namanya, dapat mempengaruhi zona 1 (periportal) atau zona 3 (nekrosis sentral). Perubahan
periportal terjadi dengan keracunan besi sulfat, keracunan fosfor, dan toksisitas kokain. nekrosis
sentral terjadi dengan acetaminophen, halotan, metoksiflurana, trovafloxacin, ketoconazole,
dihydralazine, tacrine, dan keracunan jamur. nekrosis besar adalah perluasan dari nekrosis
submasif dan bermanifestasi sebagai gagal fulminan.

cedera hepatoseluler kronis: perubahan kronis akibat obat mewujudkan berbagai bentuk.
o akumulasi Pigment: penyimpanan pigmen lipofuscin dalam sel-sel hati telah dilaporkan dengan
fenotiazin, phenacetin, aminopyrine, dan cascara sagrada. akumulasi hemosiderin dalam sel-sel
hati dapat hasil dari konsumsi zat besi yang berlebihan atau terapi besi parenteral pada pasien
yang menjalani hemodialisis.
o Steatosis, steatohepatitis, dan phospholipidosis: Steatosis sekunder untuk toksisitas obat
mungkin dalam bentuk tetesan menengah dan besar (macrovesicular) atau tetesan kecil
(microvesicular). steatosis Microvesicular diamati dengan alkohol, aspirin, asam valproik,
amiodaron, piroksikam, stavudine, ddI, nevirapine, dan dosis tinggi tetrasiklin. Obat-obatan yang
dapat menyebabkan steatosis macrovesicular termasuk alkohol, kortikosteroid, metotreksat,
minocycline, nifedipine, nutrisi parenteral, dan maleat perhexiline. Steatohepatitis telah
dilaporkan dengan amiodaron, nifedipine, estrogen sintetis, dan ddI. Hasil Phospholipidosis dari
lisosom penyimpanan fosfolipid sekunder untuk inaktivasi phospholipases lisosom oleh obat-
obatan. Penyebab umumnya adalah maleat perhexiline, amiodaron, total nutrisi parenteral (TPN),
trimethoprim-sulfamethoxazole, dan klorokuin.
o hepatik fibrosis dan sirosis: reaksi obat Kebanyakan hati keparahan minimal sampai sedang
diikuti oleh pemulihan dan tidak ada fibrosis signifikan. Obat menyebabkan cedera hepatoseluler
submasif dapat diikuti oleh fibrosis, regenerasi nodular, dan sirosis. Namun, beberapa agen
menghasilkan peningkatan deposisi kolagen, dengan fitur minimal atau tidak ada nekrosis atau
peradangan. Obat yang menyebabkan fibrosis termasuk methotrexate, hypervitaminosis A, vinyl
chloride, thorotrast, dan heroin. Terapi lama dengan methotrexate, INH, ticrynafen, perhexiline,
enalapril, dan asam valproik dapat menyebabkan sirosis.
kolestasis akut: Kolestasis didefinisikan sebagai penurunan aliran empedu yang disebabkan
oleh berkurangnya sekresi atau obstruksi bilier. Jika bukti menunjukkan cedera hepatoseluler, hal
itu disebut hepatitis kolestasis. Histologi menunjukkan tubuh apoptosis, fokus kecil nekrosis,
dan, lebih jarang, balon dengan atau tanpa zona 3 nekrosis. Empedu terakumulasi dalam
sitoplasma sel-sel hati, canaliculi, dan sel-sel Kupffer. Obat-obatan yang menyebabkan reaksi
kolestatik murni termasuk steroid anabolik (misalnya, metil testosteron, Oxymetholone,
fluoxymesterone) dan steroid kontrasepsi. Obat-obatan yang dapat menyebabkan hepatitis
kolestasis termasuk eritromisin, azitromisin, ciprofloxacin, ofloxacin, ranitidine, cimetidine,
fenitoin, garam emas, dan terbinafine. kolestasis intrahepatik bisa disertai dengan kolangitis akut
dan diamati pada pasien yang memakai chlorpromazine, allopurinol, klorpropamid, dan
hydralazine.
kolestasis kronis: Histologi menunjukkan peradangan Portal kronis dan degenerasi saluran
empedu disebut sebagai ductopenia progresif atau hilang sindrom saluran empedu. Sebagian
besar kasus kolestasis akibat obat yang diikuti oleh pemulihan klinis dan biokimia yang cepat
setelah penarikan obat. Namun, sekitar 1% dari pasien mungkin terus memiliki hasil tes hati
yang abnormal dan beberapa mungkin berkembang menjadi suatu kondisi yang menyerupai
primary biliary cirrhosis. Penyebab kolestasis intrahepatik termasuk klorpropamid, amoksisilin-
klavulanat, trimethoprim-sulfamethoxazole, carbamazepine, dan TPN. Floxuridine menyebabkan
intrahepatik dan kolestasis ekstrahepatik.
granulomatosa hepatitis: Sebagian besar reaksi ini terdiri dari noncaseating granuloma epiteloid
terletak di daerah periportal atau Portal. Cedera ini biasanya bersifat sementara dan tidak
menyebabkan gejala sisa. Obat terlibat termasuk sulfonamide, sulfonilurea, fenitoin, quinidine,
dan hydralazine. Penggunaan jangka panjang dari minyak mineral untuk sembelit dapat
menyebabkan lipogranulomas. Allopurinol diketahui menyebabkan granuloma dengan cincin
fibrin, sedangkan garam emas dapat menyebabkan pembentukan lipogranulomas dengan pigmen
hitam. Carbamazepine merupakan penyebab umum dari hepatitis granulomatosa.
autoimun hepatitis: Histologi mengungkapkan lesi necroinflammatory aktif dengan sel plasma
yang menonjol. Wanita yang terkena lebih sering daripada laki-laki. hepatitis autoimun
bermanifestasi diam-diam kelelahan, anoreksia, penurunan berat badan, sakit kuning, ascites,
hipertensi portal, hepatomegali, dan splenomegali. serologi mungkin positif untuk ANA, antibodi
anti-otot polos (ASMA), atau faktor lupus eritematosus dengan tingkat gamma globulin tinggi.
Contoh obat yang biasa terlibat termasuk metildopa, minocycline, nitrofurantoin, dihydralazine,
lisinopril, sulfonamid, dan trazodone.

lesi vaskular / penyakit venooklusif: Obat dapat melukai komponen dari hati, termasuk
sinusoid, vena hepatika, dan arteri hepatik. Azathioprine telah dikaitkan dengan penyakit
venooklusif hati pada pasien dengan transplantasi ginjal, transplantasi sumsum tulang, dan
pengobatan jangka panjang untuk penyakit inflamasi usus. Alkohol, kelebihan vitamin A,
floxuridine, dan dacarbazine dapat menyebabkan penyakit venooklusif dengan atau tanpa zona
asinar 3 nekrosis. persiapan teh herbal (alkaloid) dapat menyebabkan asites akut, berat badan
yang cepat, sakit perut, dan hepatomegali, yang reversibel tapi kadang-kadang fatal. kontrasepsi
oral dapat menyebabkan dilatasi sinusoidal fokus. Kedua kontrasepsi dan steroid anabolik dapat
menyebabkan peliosis hepatis, yaitu, ruang darah-diisi extrasinusoidal.
Lesi neoplastik: hiperplasia nodular Focal dan adenoma hepatoseluler telah baik dijelaskan
sejak munculnya steroid kontrasepsi oral. Banyak agen terkait dengan neoplasma hati ganas,
termasuk angiosarcoma dari vinil klorida dan thorium dioksida.
Ringkasan: manifestasi patologis hepatotoksisitas imbas obat adalah sebagai berikut:
o cedera hepatoseluler akut
gambar virus hepatitis seperti o Akut - INH, halotan, diklofenak, troglitazone
o mononucleosis seperti gambar - Phenytoin, sulfonamid, dapson
o cedera hepatoseluler kronis - pemoline, metildopa
o nekrosis masif - Acetaminophen, halotan, diklofenak
o Steatosis
o Macrovesicular steatosis - Alkohol, methotrexate, kortikosteroid, minocycline, nifedipine, TPN
o Microvesicular steatosis - Alkohol, asam valproik, tetrasiklin, piroksikam
o Steatohepatitis - Amiodarone, nifedipine, estrogen sintetis, ddI
o Pseudoalcoholic cedera - Amiodarone
o akut kolestasis - Amoksisilin-klavulanat asam, eritromisin, sulindac
o kolestasis kronis - Klorpromazin, sulfametoksazol-trimetoprim, tetrasiklin, ibuprofen
o granulomatosa hepatitis - Carbamazepine, allopurinol, hydralazine
o cedera Vascular - Steroid
o Neoplasia - Kontrasepsi, steroid anabolik
o Adenoma - Steroid
o angiosarkoma - Vinyl chloride
o Hepatocellular carcinoma - Anabolic steroid, aflatoksin, arsenik, vinil klorida

Bekerja
penelitian laboratorium

Melakukan tes laboratorium untuk menilai dan mendiagnosa efek obat yang diduga adalah
penting.

Secara umum, peningkatan serum alanine transaminase (ALT) untuk lebih dari 3 kali batas atas
normal harus diikuti dengan tes ulang (hati panel fungsi) dalam waktu 72 jam untuk
mengkonfirmasi kelainan dan untuk menentukan apakah mereka meningkat atau menurun. Ada
juga harus Permintaan dibuat tentang gejala. Serum ALT akan naik dan turun cukup cepat, dan
menunggu satu atau dua minggu sebelum memperoleh konfirmasi dari ketinggian dapat
menyebabkan sebuah kesimpulan yang keliru bahwa kelainan awalnya diamati adalah palsu.
Perhatian yang lebih besar, keterlambatan pengujian ulang memungkinkan pengembangan
menjadi parah memburuk jika kelainan awal adalah pemberita reaksi parah untuk mengikuti.
Kebutuhan untuk pengujian ulang yang cepat terutama besar jika ALT yang jauh lebih besar dari
3 kali batas atas tingkat bilirubin normal dan / atau total lebih besar dari 2 kali batas atas normal.

pengujian awal harus mencakup jumlah sel darah lengkap, profil metabolik dasar, panel fungsi
hati dan urinalisis. Pasien dengan proses hepatoseluler umumnya memiliki ketinggian yang tidak
proporsional di tingkat aminotransferase serum dibandingkan dengan tingkat fosfatase alkali,
sementara mereka dengan kolestasis memiliki temuan yang berlawanan. Hepatitis B serologi
(antigen permukaan hepatitis B, anti-hepatitis antibodi permukaan B, anti-hepatitis antibodi B
core, hepatitis C serologi) dan hepatitis A serologi (anti-hepatitis A virus antibodi) harus
dilakukan untuk menyingkirkan etiologi infeksi.

pengujian ANA dapat membantu dalam kasus-kasus yang mungkin hepatitis autoimun. Positif
ANA dan ASMA temuan dapat menambah evaluasi diagnostik tapi biasanya membingungkan
dan karenanya tidak digunakan. Kehadiran antibodi terhadap bentuk-bentuk tertentu dari CYP
telah dikaitkan dengan hipersensitivitas terhadap beberapa obat. Sebagai contoh, beberapa
antibodi dan obat terkait yang terlibat adalah sebagai berikut: CYP 1A2, dihydralazine; CYP
3A1, antikonvulsan; dan CPY 2E1, halotan. peran mereka dalam patofisiologi tidak pasti tetapi
dapat membantu dalam diagnosis. Limfosit transformasi untuk obat uji dapat diamati untuk obat
yang bekerja melalui reaksi imunologi, tapi ini tidak umum digunakan.

tes fungsi hati dan interpretasi mereka adalah sebagai berikut:

Bilirubin (total) - Untuk mendiagnosa penyakit kuning dan menilai keparahan

Bilirubin (tak terkonjugasi) - Untuk menilai hemolisis
Alkali fosfatase - Untuk mendiagnosa kolestasis dan penyakit infiltratif
AST / serum glutamic transaminase oksaloasetat (SGOT) - Untuk mendiagnosa penyakit
hepatoseluler dan menilai perkembangan penyakit
ALT / serum glutamat piruvat transaminase (SGPT) - ALT relatif lebih rendah dibandingkan
AST pada orang dengan alkoholisme
Albumin - Untuk menilai keparahan cedera hati (infeksi HIV dan malnutrisi dapat
mengacaukan ini.)
Gamma globulin - ketinggian besar sugestif dari hepatitis autoimun, peningkatan khas lainnya
diamati pada orang dengan sirosis
waktu protrombin setelah vitamin K - Untuk menilai tingkat keparahan penyakit hati
antibodi antimitochondrial - Untuk mendiagnosa primary biliary cirrhosis
ASMA - Untuk mendiagnosa primary sclerosing cholangitis.

pencitraan

pencitraan yang digunakan untuk menyingkirkan penyebab patologi hati, setelah diagnosis dapat
dibuat.

Ultrasonografi: Ultrasonografi murah dibandingkan dengan CT scan dan MRI dan dilakukan
hanya dalam beberapa menit. Ultrasonografi efektif untuk mengevaluasi kandung empedu,
saluran empedu, dan tumor hati.
CT scan: CT scan dapat membantu mendeteksi lesi hepatik fokus 1 cm atau lebih besar dan
beberapa kondisi difus. Hal ini juga dapat digunakan untuk memvisualisasikan struktur yang
berdekatan di perut.
MRI: MRI memberikan resolusi kontras yang sangat baik. Hal ini dapat digunakan untuk
mendeteksi kista, hemangioma, dan tumor primer dan sekunder. Vena portal, vena hepatika, dan
saluran empedu dapat divisualisasikan tanpa suntikan kontras

http://emedicine.medscape.com/article/169814-overview

Author: Nilesh Mehta, MD; Chief Editor: Michael R Pinsky, MD, CM, Dr(HC), FCCP, MCCM

Updated: Oct 09, 2014

J Clin Exp Hepatol. 2013 Mar; 3 (1): 37-49.
Diterbitkan online 2012 20. Desember doi: 10,1016 / j.jceh.2012.12.001
PMCID: PMC3940184

Hepatotoksisitas Terkait Obat Anti-TB: Mekanisme dan Manajemen

Vidyasagar Ramappa dan Guruprasad P. Aithal *

Penulis informasi catatan Pasal Hak Cipta dan Lisensi informasi
Artikel ini telah dikutip oleh artikel lainnya di PMC.
Go to:

Abstrak

Pengembangan hepatotoksisitas istimewa adalah proses yang rumit yang melibatkan bersamaan
serta acara berurutan menentukan arah jalur, tingkat kerusakan hati dan hasilnya. Dekade
pengamatan klinis telah mengidentifikasi sejumlah faktor obat dan tuan rumah terkait yang
berhubungan dengan peningkatan risiko hepatotoksisitas imbas obat antituberkulosis, meskipun
sebagian besar studi yang retrospektif dengan definisi kasus yang bervariasi dan ukuran sampel.
Investigasi pada kerentanan genetik untuk hepatotoksisitas sejauh ini terfokus pada pembentukan
dan akumulasi reaktif metabolit serta faktor-faktor yang berkontribusi terhadap mekanisme
pertahanan antioksidan seluler dan lingkungan yang dapat memodulasi ambang kematian
hepatosit sekunder untuk stres oksidatif. Kemajuan terbaru dalam pharmacogenetics telah
berjanji pengembangan algoritma halus termasuk obat, host dan faktor risiko lingkungan yang
memungkinkan menjahit lebih baik dari obat berdasarkan perkiraan akurat dari rasio risiko-
manfaat. penyelidikan masa depan menjelajahi patogenesis hepatotoksisitas harus dilakukan
dengan menggunakan jaringan manusia dan sampel bila memungkinkan, sehingga temuan baru
dapat diterjemahkan dengan mudah ke dalam aplikasi klinis.

Kata kunci: kerusakan hati akibat obat, hepatotoksisitas, TBC, genetik, patogenesis
Singkatan: TB, TB; WHO, Organisasi Kesehatan Dunia; DILI, kerusakan hati akibat obat; ALT,
transaminase alanin; AST, transaminase aspartat; ULN, batas atas kisaran normal; FDA, Food
and Drug Administration; INH, isoniazid; NAT2, N -acetyltransferase 2; SH, sulfhidril; PXR,
pregnane X reseptor; CYP, sitokrom P450; GST, glutathione S-transferase; ART, terapi anti-
retroviral; BSEP, empedu pompa eksportir garam; HBV, virus hepatitis B; HCV, virus hepatitis
C; ART, terapi anti-retroviral yang sangat aktif; MHC, kompleks histocompatibility utama; ROS,
spesies oksigen reaktif; Nrf2, faktor nuklir eritroid 2 terkait faktor-2; MnSOD, mangan
superoksida dismutase; MPT, mitokondria permeabilitas transisi; ATS, American Thoracic
Society; BTS, British Thoracic Society; BAGUS, Institut Nasional untuk Clinical Excellence;
DOTS, terapi yang diawasi langsung jangka pendek; NAC, N -acetyl sistein; OR, rasio odds;
BTB, kompleks luas, tramtrack, pernak-pernik domain; CNC, jenis cap'n'collar daerah dasar;
ATP, adenosin trifosfat; HLA, antigen leukosit manusia; SNP, single-nucleotide polymorphism

Tuberkulosis (TB) masih menjadi masalah kesehatan global utama meskipun ketersediaan
pengobatan yang sangat berkhasiat untuk beberapa dekade. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO)
menyatakan TB keadaan darurat kesehatan publik global pada tahun 1993, pada saat
diperkirakan 7-8 juta kasus baru dan 1,3-1.600.000 kematian terjadi setiap tahun. Pada tahun
2010, ada diperkirakan 8,8 juta kasus baru dilaporkan dan 1,4 juta kematian termasuk kematian
akibat TB di antara orang HIV-positif. Di India, TB merupakan masalah kesehatan masyarakat
yang utama dengan estimasi prevalensi 256 per 100.000 penduduk dan 26 per 100.000 kematian
populasi TB. 1 Meskipun sekitar 85% dari kasus TB yang berhasil diobati, pengobatan
berhubungan dengan efek samping termasuk hepatotoksisitas, reaksi kulit , gangguan
gastrointestinal dan neurologis account untuk morbiditas yang signifikan menyebabkan
berkurangnya efektivitas terapi. Hepatotoksisitas adalah yang paling umum dari semua efek
samping yang mengakibatkan penghentian obat di 11% dari pasien yang diobati dengan
kombinasi isoniazid, rifampisin dan pirazinamid. 2

Obat anti-TB adalah salah satu kelompok yang paling umum yang mendasari hepatotoksisitas
istimewa di seluruh dunia. 3-5 Insiden hepatotoksisitas obat anti-TB yang disebabkan bervariasi
tergantung pada karakteristik dari kelompok tertentu, rejimen obat yang terlibat, ambang batas
yang digunakan untuk mendefinisikan hepatotoksisitas, pemantauan dan praktek. Secara
keseluruhan, hepatotoksisitas dikaitkan dengan obat anti-TB telah dilaporkan pada 5% -28% dari
orang yang diobati dengan obat anti-TB. 3 Namun, sulit untuk menilai berapa banyak dari masuk
ke dalam definisi kasus konsensus yang lebih baru internasional narkoba imbas luka hati (DILI).
6
Sebagian besar laporan telah menggunakan sebuah alanin ditinggikan (ALT) atau aspartate
transaminase (AST) dari 3 kali batas atas kisaran normal (ULN) dengan gejala (sakit perut, mual,
muntah, kelelahan yang tidak dapat dijelaskan atau jaundice) disebabkan luka hati atau 5 kali
ULN dari ALT atau AST tanpa gejala untuk menentukan hepatotoksisitas. 7

Hingga 20% dari pasien yang menerima isoniazid baik dalam terapi tunggal atau kombinasi
mengembangkan elevasi asimtomatik sementara enzim hati, yang menetap dengan terus
menggunakan obat. 8,9 Manifestasi dari hepatotoksisitas obat anti-TB yang diinduksi dapat
bervariasi dari ketinggian tanpa gejala di enzim hati untuk gagal hati fulminan. 7,10 DILI
umumnya membutuhkan pola hepatoseluler. Beban hepatotoksisitas obat anti-TB terkait
didasarkan tidak hanya pada prevalensi atau kejadian, tetapi juga pada tingkat keparahan dan
hasil. Interval median dari inisiasi pengobatan obat untuk pengembangan gejala klinis adalah 16
minggu (kisaran 6 minggu-6 bulan). 11-13 diinduksi gagal hati fulminan obat Anti-TB tampaknya
memiliki hasil yang lebih buruk bila dibandingkan dengan yang terkait dengan hepatitis virus
akut dengan tingkat kematian kasus antara 0,042 dan 0,07 per 1000 orang pada waktu tertentu
selama terapi. 3,4,14-16 hati spesimen biopsi bila tersedia mengungkapkan hepatitis lobular, sub
besar-besaran untuk nekrosis masif dan degenerasi hidropik dari hepatosit pada kasus berat.
Dalam kasus yang terkait dengan hepatotoksisitas rifampisin, nekrosis hepatoseluler fokal dan
apoptosis di zona 3 dan kolestasis telah dicatat pada histologi.

Meskipun dekade penggunaan dan sejumlah besar pasien terkena obat anti-TB di seluruh dunia,
patogenesis yang mendasari hepatotoksisitas kurang dipahami. Penyelidikan bertujuan untuk
mengidentifikasi obat terkait, tuan rumah faktor genetik dan lingkungan yang terkait dengan
kerentanan terhadap hepatotoksisitas serta mereka mengeksplorasi mekanisme potensial
mengarah ke DILI memungkinkan dokter untuk mengembangkan strategi untuk mengurangi
terjadinya hepatotoksisitas dan hasil yang merugikan.

Go to:
faktor risiko yang terkait dengan hepatotoksisitas

Obat terkait Faktor

Sulit untuk memperkirakan kejadian hepatotoksisitas karena agen individu sebagai mayoritas
pasien yang kombinasi obat sepanjang perjalanan terapi anti-TB. Sementara isoniazid, rifampisin
dan pirazinamid diketahui menyebabkan hepatotoksisitas, etambutol dan streptomisin dianggap
tidak menjadi hepatotoksik. Informasi yang berkaitan dengan hepatotoksisitas dari isoniazid
(INH), rifampisin 17 dan pirazinamid 18,19 yang berasal dari pengamatan yang dilakukan selama
monoterapi untuk TB laten atau ketika obat ini dikombinasikan dengan obat tampaknya non-
hepatotoksik. Rifampisin diinduksi DILI telah didokumentasikan dengan baik bila digunakan
untuk mengobati pruritus pada pasien dengan PBC. 20 Namun, ini mungkin merupakan
membesarkan dan kelebihan risiko berpotensi dapat berhubungan dengan penyakit hati yang
mendasarinya. Studi-studi lain di mana rifampisin telah digunakan sendirian di profilaksis dalam
pengobatan TB laten telah menunjukkan risiko rendah relatif DILI karena rifampisin. 21,22

INH adalah obat yang paling umum yang terkait dengan toksisitas. Empat studi observasional
berdasarkan populasi yang besar telah menunjukkan bahwa kejadian hepatotoksisitas isoniazid
bila digunakan sebagai monoterapi (dalam pengobatan infeksi laten) berada di kisaran 0,1% -
0,56%. 11,13,23,24 Peninjauan berdasarkan data dari US Food and Drug Administration (FDA)
memperkirakan bahwa 23,2 per 100.000 orang meninggal menerima INH terapi profilaksis
berdasarkan. 25 dalam meta-analisis, isoniazid lebih mungkin terkait dengan (rasio odds (OR)
1,6) hepatotoksisitas bahkan dalam ketiadaan rifampisin, tetapi kombinasi dua obat ini dikaitkan
dengan tingkat yang lebih tinggi hepatotoksisitas (OR 2,6) jika dibandingkan dengan masing-
masing obat sendiri. 26 rejimen dosis harian belum terbukti berhubungan risiko yang lebih tinggi
dari hepatotoksisitas dari tiga kali minggu rezim. 27

Keracunan intrinsik di Hewan

fase pra-klinis pengembangan obat mencakup studi toksisitas pada hewan. Prinsip di balik
eksperimen ini adalah bahwa penggunaan dosis tinggi senyawa dalam kelompok hewan harus
mengungkapkan potensi toksisitas intrinsik (senyawa) yang akan terjadi dengan frekuensi rendah
pada pasien yang menerima dosis terapi yang jauh lebih kecil. Percobaan ini umumnya
mendeteksi potensi hepatotoksisitas melekat senyawa dan memungkinkan penghapusan yang
terkait dengan risiko yang tidak dapat diterima. Mengikuti prinsip-prinsip ini, beberapa model
hewan anti-TB DILI telah dijelaskan.

Pada tikus Wister laki-laki, bukti kerusakan hati muncul pada pengobatan dengan isoniazid
dengan dosis 100 mg / kg selama 21 hari dan metabolit dari isoniazid, hidrazin memainkan peran
penting dalam luka hati. 28 Dalam contoh lain, kerusakan hati yang diinduksi oleh kombinasi
isoniazid (50 mg / kg) dan rifampisin (100 mg / kg) pada tikus. 29 Penulis berpendapat bahwa
model ini mendukung hipotesis bahwa perubahan redoks mitokondria merupakan peristiwa
penting dalam cedera sel hati apoptosis di hepatotoksisitas karena obat anti-TB . Namun, dosis
yang digunakan dalam model ini adalah sekitar 10 kali dosis manusia pada miligram per basis
kilogram. perubahan histologis terlihat pada model adalah bahwa steatosis hati tidak seperti yang
terlihat di DILI manusia. Hepatosit nekrosis, sebuah temuan yang menonjol di DILI manusia
dicapai hanya dengan penipisan glutathione yang mendalam disebabkan oleh pretreatment
dengan phorone.

Kebanyakan istimewa DILI dengan definisi yang tak terduga didasarkan pada tindakan
farmakologi dari obat. 30 Seperti dalam kasus hepatotoksisitas obat anti-TB yang disebabkan,
keistimewaan menyiratkan respon unik individu untuk obat tertentu dan diharapkan akan
tergantung pada faktor-faktor host. Oleh karena itu, kombinasi tersebut keadaan tidak mungkin
diciptakan pada hewan model. Tidak mengherankan, model hewan ini tidak merefleksikan fitur
fenotipik anti-TB DILI pada manusia.

Obat biotransformasi, Detoksifikasi dan Penghapusan

Pembentukan metabolit reaktif telah terlibat dalam berbagai toksisitas klinis termasuk sebagian
dari mereka diklasifikasikan sebagai DILI 'istimewa'. metabolit reaktif umumnya elektrofil.
Ketika mereka melarikan diri detoksifikasi, mereka bereaksi dengan kelompok-kelompok
nukleofilik seperti lisin dan sistein pada protein seluler. protein seluler kovalen dimodifikasi baik
dapat diperbaiki atau terdegradasi. Jika proses ini gagal, pembentukan aduk obat-metabolit itu
sendiri mengganggu fungsi sel penting yang mengarah ke cedera organ target manifestasi.
Generasi metabolit reaktif diikuti oleh kovalen mengikat protein juga dapat menyebabkan
kekebalan tubuh dimediasi cedera.

Tingginya kadar pembentukan metabolit reaktif dalam individu mungkin karena tingkat tinggi
atau meningkat aktivitas enzim yang terlibat dalam biotransformasi obat menjadi metabolit
reaktif; ini umumnya tahap I sitokrom enzim P450 yang terlibat dalam oksidasi, reduksi atau
hidrolisis. Atau, individu mungkin memiliki tingkat rendah atau mengurangi kegiatan enzim
yang mendetoksifikasi metabolit reaktif; biasanya dimediasi oleh enzim fase II melalui proses
glucuronidation, sulfation, asetilasi atau glutathione konjugasi. Tahap III disposisi obat dimediasi
oleh molekul transporter atau protein yang memfasilitasi ekskresi metabolit larut air menjadi
empedu atau sirkulasi sistemik. Kebanyakan baris pertama obat anti-TB yang lipofilik dan
biotransformasi mereka melibatkan konversi mereka menjadi senyawa yang larut dalam air dan
eliminasi berikutnya. Hepatotoksisitas tampaknya melibatkan pembentukan metabolit reaktif dan
akumulasi daripada efek langsung dari obat induk itu sendiri. 8,31

isoniazid

INH dimetabolisme dan dibersihkan terutama di hati. Enzim-enzim kunci dalam jalur
metabolisme, N -acetyltransferase 2 (NAT2) dan enzim mikrosomal sitokrom P4502E1
(CYP2E1) menentukan risiko hepatotoksisitas. Seperti diilustrasikan dalam Gambar 1 , NAT2
bertanggung jawab untuk metabolisme isoniazid menjadi asetil isoniazid, yang pada gilirannya
adalah dihidrolisis menjadi asetil hidrazin. Orang bisa teroksidasi oleh CYP2E1 untuk
membentuk N -hydroxy-asetil hidrazin, yang selanjutnya dehidrasi untuk menghasilkan diazine
asetil. Asetil diazine mungkin sendiri menjadi metabolit beracun atau mungkin memecah ke ion
asetil onium reaktif, asetil radikal dan ketena, yang bisa mengikat secara kovalen dengan
makromolekul hati mengakibatkan kerusakan hati. Enzim NAT2 juga bertanggung jawab untuk
asetilasi lanjut dari asetil hidrazin untuk non-toksik diacetyl hidrazin. Oleh karena itu, hasil
asetilasi lambat tidak hanya di akumulasi senyawa induk, tetapi juga dari mono-asetil hidrazin.
Asetilasi asetil hidrazin selanjutnya ditekan oleh INH sendiri. Selain itu, hidrolisis langsung INH
tanpa asetilasi menghasilkan hidrazin yang dapat menyebabkan kerusakan hati. 32 INH
metabolisme melalui jalur kecil ini meningkat sepuluh kali lipat di asetilator lambat, terutama
dalam hubungan dengan rifampisin. 33 The NAT2 hati adalah polimorfik pada manusia, dan
adanya dua dari beberapa alel varian gen NAT2 dikaitkan dengan lambat asetilasi fenotipe,
sedangkan asetilator cepat memiliki satu atau lebih tipe liar NAT2 * 4 alel. 34 aktivitas asetilasi in
vitro semakin berkurang dalam hubungan dengan NAT2 * 4> NAT2 * 7> NAT2 * 6> NAT2 * 5
alel. 35 dalam studi pertama mereka melibatkan genotip asetilator status dalam 224 pelajaran
terapi anti-TB, Huang, et al menemukan bahwa pasien yang memiliki genotipe NAT2 terkait
dengan asetilasi lambat memiliki empat kali lipat risiko mengembangkan INH-diinduksi
hepatotoksisitas 36 dan meta-analisis ini dari 14 penelitian yang melibatkan 474 kasus dan 1446
kontrol telah menarik kesimpulan yang sama dengan rasio odds 4,6 untuk asetilator lambat. 37
Selain itu, asetilator lambat yang rentan untuk mengembangkan hepatotoksisitas lebih parah dari
asetilator cepat. Mereka dengan NAT2 * 6/6 dan NAT2 * 6/7 genotipe memiliki risiko signifikan
lebih tinggi dari genotipe lainnya. Kelompok yang sama menyelidiki apakah polimorfisme
genetik CYP2E1 dipengaruhi kerentanan terhadap hepatotoksisitas obat anti-TB yang
disebabkan. Selama pemerintahan INH, aktivitas CYP2E1 dihambat. Di bawah efek
penghambatan dari INH, subyek yang homozigot untuk CYP2E1 c1 alel (tipe liar) memiliki
aktivitas enzim yang lebih tinggi dibandingkan mereka yang memiliki satu atau lebih CYP2E1 c2
alel. 38 Sebuah studi termasuk 318 subyek terapi anti-TB menunjukkan bahwa subjek dengan
CYP2E1 c1 / c1 adalah 2,5 kali lebih mungkin untuk mengembangkan hepatotoksisitas jika
dibandingkan dengan genotipe lainnya. Risiko hepatotoksisitas meningkat 7 kali lipat ketika
CYP2E1 c1 / c1 dikombinasikan dengan statusnya lambat asetilator. Sebuah studi serupa melihat
218 pasien yang menerima ATT oleh Bose et al di India meneliti peran NAT2 dan CYP2E1
(promotor dan intron 6 wilayah) polimorfisme di ATT hepatotoksisitas. Ada prevalensi lebih
tinggi dari NAT2 * 5 / * 7 dan NAT2 * 6 / * 7 genotipe (slow-asetilator) genotipe di anti-TB DILI
kelompok. CYP2E1 c1 / c1 yang hadir di kedua DILI dan kelompok non-DILI, namun CYP2E1
C / D atau C / C genotipe 3 kali lebih mungkin untuk mengembangkan anti-TB DILI. Penelitian
yang sama juga menunjukkan bahwa status lambat-asetilator (NAT2 gen polimorfisme) dan
CYP2E1 C / D atau C / C genotipe bersama-sama menunjukkan frekuensi yang lebih tinggi di
DILI
Glutathione memainkan peran protektif penting sebagai scavenger radikal bebas intraseluler oleh
konjugasi dengan metabolit reaktif beracun yang dihasilkan dari biotransformasi obat dan
xenobiotik. Sulfhidril (SH) konjugasi dari metabolit memfasilitasi eliminasi mereka dari tubuh,
sehingga mengurangi potensi toksisitas. Kekurangan dalam kegiatan GST, karena mutasi nol
homozigot di GSTM1 dan GSTT1 lokus, memodulasi kerentanan terhadap narkoba dan
xenobiotik-diinduksi hepatotoksisitas. Dalam studi kasus kontrol yang melibatkan 33 kasus dan
jumlah yang sama dari kontrol Roy et al meneliti frekuensi GSTM1 dan GSTT1 mutasi nol dan
mencatat GSTM1 nol mutasi dua kali lebih umum dalam kasus-kasus dengan anti-TB DILI. 40
Dalam studi lain yang melibatkan pasien Kaukasia, anti-TB DILI adalah 2,6 kali lebih mungkin
pada mereka dengan GSTT1 mutasi null. 41 Data sejauh ini menunjukkan bahwa INH
hepatotoksisitas disebabkan oleh metabolit reaktif. Sebuah tinjauan baru pada mekanisme INH
hepatotoksisitas menyoroti peran kekebalan tubuh dimediasi keistimewaan sebagai mekanisme
yang dijelaskan oleh respon adaptif hati terhadap INH dan heterogenitas gambaran klinis dari
INH hepatotoksisitas. 42

rifampisin

Rifampisin baik diserap dari perut dan dimetabolisme di hati oleh desacetylation untuk desacetyl
rifampisin 43,44 dan jalur yang terpisah dari hidrolisis menghasilkan 3-formil rifampisin. 45,46
Desacetyl rifampicin lebih polar daripada senyawa induk, dan mikrobiologis aktif. metabolit ini
menyumbang mayoritas aktivitas antibakteri dalam empedu. Rifampisin hampir sama
diekskresikan dalam empedu dan urin. Metabolit ini tidak beracun. Rifampisin dikaitkan dengan
pola hepatoselular dari DILI 38,43,44 dan lebih sering mempotensiasi toksisitas obat anti-TB
lainnya. 47,48 The xeno penginderaan pregnane X reseptor (PXR) adalah anggota dari superfamili
reseptor nuklir ligand faktor transkripsi tergantung yang dapat diaktifkan dengan berbagai obat
termasuk rifampisin. Diaktifkan PXR mengikat elemen respon dalam promotor dan up-mengatur
transkripsi tahap I dan obat II metabolisme enzim seperti sitokrom P450 (CYP) dan glutathione
S-transferase (GSTs), dan pengangkut (yang terlibat dalam fase III). Rifampisin adalah inducer
kuat dari beberapa jalur enzim metabolisme dalam sistem tertentu sitokrom P450 (CYP3A4)
melalui PXR hepatosit. 49,50 aktivasi ini dari CYP3A4 yang menyebabkan peningkatan
metabolisme isoniazid menghasilkan metabolit beracun sehingga menjelaskan efek potensiasi
dari rifampisin di anti obat TB yang disebabkan hepatotoksisitas. Rifampisin juga menginduksi
hidrolisis isoniazid, yang mengarah ke peningkatan produksi hidrazin terutama di asetilator
lambat sehingga meningkatkan toksisitas bila digunakan dalam kombinasi dengan isoniazid. 33
Proses yang terlibat dalam ekskresi dan penghapusan metabolit obat dikelompokkan sebagai fase
III dari disposisi obat. Transporter ABCB1 bertanggung jawab untuk pengangkutan banyak obat
anti-retroviral dan anti-TB termasuk rifampisin dan ethambutol. ABCB1 3435T varian alel
dilaporkan untuk menurunkan tingkat ekspresi dan protein lipat sehingga mengubah struktur
substrat situs mengikat ke dan penurunan aktivitas transportasi. 51 dalam penelitian yang
melibatkan pasien pada pengobatan dengan kombinasi anti-TB dan terapi anti-retroviral (ART),
proporsi mereka homozigot untuk ABCB1 3435TT genotipe adalah 3 kali lipat lebih tinggi pada
mereka yang mengembangkan DILI. 52 Rifampicin sesekali mengganggu penyerapan bilirubin
dan hasil di hiperbilirubinemia tak terkonjugasi transien tanpa kerusakan hepatosit. Namun lebih
sering, itu berkontribusi hiperbilirubinemia terkonjugasi dengan mengganggu ekskresi bilirubin
dengan menghambat pompa eksportir garam empedu (BSEP). 53-55

pirazinamid

Pirazinamid adalah turunan asam nikotinat. Hal ini deamidated untuk pyrazinoic asam. Hal ini
lebih teroksidasi oleh xantin oksidase asam pyrazinoic 5-hidroksi. 56,57 Metabolit diekskresikan
melalui ginjal. Waktu paruh dari pirazinamid lebih panjang dari isoniazid dan rifampicin; itu
berkepanjangan lebih jauh di hadapan penyakit hati yang mendasari dan bila digunakan dengan
obat lain yang menghambat xantin oksidase seperti allopurinol. Toksisitas pirazinamid adalah
baik tergantung dengan dosis yang lebih tinggi pada 40-50 mg dosis / kg dikaitkan dengan
frekuensi yang lebih besar dari hepatotoksisitas dari dosis yang digunakan dalam rejimen saat ini
(25-35 mg / kg). Dalam model murine, pirazinamid menghambat CYP450 58 kegiatan dan NAD
59
tingkat yang diubah dalam hubungan dengan spesies radikal bebas yang dimediasi
hepatotoksisitas.

fluoroquinolones

Fluoroquinolones telah digunakan sebagai agen lini kedua dalam konteks TB-MDR dan dalam
peristiwa hepatotoksisitas karena agen baris pertama. Kuinolon yang baik dimetabolisme di hati
(seperti dengan ciprofloxacin) atau diekskresikan tidak berubah oleh ginjal (seperti dengan
levofloxacin). Dengan pengecualian dari trovafloxacin yang sekarang ditarik, fluorokuinolon
diinduksi hepatotoksisitas sangat langka dan dapat diidentifikasi hanya melalui studi berskala
besar atau phamacovigilance di seluruh dunia. 60 kasus Isolated hepatotoksisitas yang signifikan
telah dilaporkan dengan ciprofloxacin, 61 levofloxacin, 62 gatifloksasin. 63,64 mekanisme
hepatotoksisitas dianggap karena reaksi hipersensitivitas sering dikaitkan dengan eosinofilia
perifer dan demam. Pengenalan fluoroquinolones tidak menyebabkan hepatotoksisitas tambahan
bila digunakan pada pasien dengan hepatitis yang disebabkan oleh baris pertama obat anti-TB. 65
Pada pasien dengan penyakit hati yang telah ada, penggunaan ofloksasin telah ditemukan untuk
menjadi aman dan efektif. 66

Tuan rumah Terkait Faktor Risiko

Meskipun beberapa faktor risiko telah dikaitkan dengan hepatotoksisitas, kesimpulan yang kuat
tidak dapat ditarik karena variasi ditandai dalam desain penelitian, ukuran kelompok dan definisi
kasus.

Usia

Umur telah dikaitkan dengan peningkatan risiko DILI. Dalam satu studi termasuk 519 pasien
pada obat-obatan anti-TB standar, usia di atas 60 tahun dikaitkan dengan risiko 3,5 kali lipat dari
DILI. 2 Penelitian lain termasuk 430 pasien, pirazinamid terkait efek samping termasuk DILI itu
2,6 kali lipat lebih tinggi pada mereka yang usia 60 tahun. 67 dalam kohort lebih dari 3000 pasien
yang berada di INH monoterapi, frekuensi DILI lebih tinggi pada mereka yang berusia 50 tahun
atau lebih tua. 11 Tingkat keparahan INH hepatotoksisitas dan kematian akibat juga telah
dilaporkan lebih tinggi setelah usia 50. 8,16,25 dalam studi kasus-kontrol, pasien yang
mengembangkan DILI pada obat anti-TB yang lebih tua (39 tahun) dibandingkan dengan mereka
yang tidak (32 tahun). 68 dalam studi lain, kejadian hepatotoksisitas adalah 17% pada pasien di
bawah usia 35 tahun dan 33% di usia di atas 35 tahun; dalam analisis multivariat, usia> 35 tahun
adalah satu-satunya variabel independen untuk memprediksi anti-TB DILI. 69 usia yang lebih tua
berhubungan dengan penurunan aliran darah hati, perubahan dalam distribusi obat dan
metabolisme, sehingga berpotensi mengurangi clearance efektif dari obat.

Bertentangan dengan ini, meta-analisis melaporkan insiden yang lebih tinggi dari hepatitis klinis
(6,9%) pada anak-anak yang menerima INH dan rifampisin, dibandingkan dengan 2,7% pada
orang dewasa. 26 Namun, tingginya frekuensi DILI pada anak-anak terutama berasal dari
masuknya 3 penelitian kecil masing-masing dengan 22-60 pasien, namun melaporkan frekuensi
yang sangat tinggi dari 'hepatitis klinis' di 25% -52% dari semua pasien.

Jenis kelamin

Wanita lebih rentan terhadap DILI dari terapi anti-TB 67,70-72 dengan risiko 4 kali lipat
dilaporkan. 73 Kegiatan CYP3A lebih tinggi pada wanita membuat mereka lebih rentan untuk
hepatotoksisitas. 74 A kecenderungan peningkatan kejadian INH hepatotoksisitas telah mencatat
pada wanita hamil pada trimester ketiga dan pertama tiga bulan pasca-melahirkan. 75

Status nutrisi

Malnutrisi adalah umum di TB dan terkait dengan insiden yang lebih tinggi dari yang diinduksi
hepatotoksisitas obat anti-TB. 76 Sebuah studi observasional retrospektif baru-baru ini
mengungkapkan bahwa penurunan berat badan dari 2 kg atau lebih berkembang dalam waktu 4
minggu selama pengobatan TB adalah faktor risiko independen yang sangat signifikan untuk
DILI. 77 Sebuah asupan nutrisi penting bagi integritas metabolisme hati dan detoksifikasi obat
TB, sebagai sistem enzim sitokrom P450 dipengaruhi oleh asupan gizi, puasa dan negara kurang
gizi. 78,79

Intake alkohol

Alkohol dapat menginduksi enzim dan memiliki potensi untuk menyebabkan kerusakan hati.
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa alkohol melanggengkan obat anti-TB yang disebabkan
hepatotoksisitas. 80-82 Risiko ini telah dibuktikan bahkan pada pasien yang menerima rifampisin
untuk terapi pencegahan. 83,84

Infeksi bersamaan

Pengamatan bahwa hipersensitivitas obat lebih sering terjadi pada pasien dengan infeksi virus
bersamaan telah menyebabkan saran bahwa reaksi inflamasi ringan karena infeksi co-ada sering
dapat bertindak sebagai 'sinyal bahaya' yang memungkinkan pengembangan peristiwa awal
dalam proses patofisiologi ke penuh sesak nafas reaksi hepatotoksik. 85 Apakah infeksi kronis
selain TB meningkatkan risiko DILI selama terapi anti-TB telah diteliti dalam beberapa
kelompok.

Risiko anti-TB obat diinduksi hepatotoksisitas lebih tinggi pada pasien dengan virus hepatitis B
(HBV) pasien dibandingkan dengan subyek yang tidak terinfeksi (16% vs 4,7% p <0,001) dan
tingkat keparahan jauh lebih tinggi pada pasien HBV dalam penelitian ini ( 4,7% vs 2,5% p
<0,001). 86 Studi juga menunjukkan bahwa keparahan hepatotoksisitas yang secara langsung
berkaitan dengan viral load pada saat memulai terapi anti-TB. 86

Mirip dengan infeksi HBV, sekitar 30% dari semua virus hepatitis C (HCV) menginfeksi pasien
yang menerima pengobatan dengan obat anti-TB dikembangkan hepatotoksisitas dibandingkan
dengan 11% pada kontrol dengan risiko relatif 5-kali lipat mengembangkan hepatotoksisitas dan
keparahan terkait langsung dengan viral load. 87 infeksi bersamaan HIV juga meningkatkan
risiko hepatotoksisitas obat anti-TB yang disebabkan secara signifikan. Hal ini telah diamati baik
sebelum era terapi anti-retroviral yang sangat aktif (ART) dan selama era ART. Hepatotoksisitas
di era pra-ART berkisar antara 4 sampai 15% dan dalam rentang era ART 4-27%. 88 Namun, ada
beberapa faktor pembaur seperti penggunaan obat intravena, alkoholisme, hepatitis virus, terapi
ART menyebabkan hepatotoksisitas , interaksi obat-obat dan luka hati karena pemulihan
kekebalan. Pengaruh keseluruhan infeksi HIV sendirian di hepatotoxicity terapi anti-TB yang
diinduksi telah diperkirakan 4 kali lebih tinggi daripada kelompok kontrol dan co-infeksi HCV,
meningkatkan risiko ini dengan 14 kali lipat. 88

Go to:

Kerentanan genetik
Anti-TB DILI tetap tak terduga bahkan ketika variabel seperti rejimen obat dan faktor
lingkungan diperhitungkan. Baik faktor terkait obat maupun faktor risiko bersamaan cukup
menjelaskan mengapa, dalam sebagian besar kasus, hepatotoksisitas terjadi selama fase awal
terapi anti-TB. Selain itu, pengamatan seperti laki-laki Asia memiliki dua tingkat hepatitis
isoniazid dibandingkan laki-laki putih dan hampir 14 kali dari pria kulit hitam 11,12 menunjukkan
bahwa kerentanan genetik mungkin berperan banyak pada perkembangan hepatotoksisitas.

polimorfisme nukleotida tunggal dalam gen coding untuk obat metabolisme enzim (seperti
NAT2 dan CYP2E1) akhirnya mengarah ke kelebihan pembentukan, akumulasi metabolit reaktif
atau mengurangi pembukaan mereka (seperti ABCC1) telah dikaitkan dengan peningkatan risiko
anti-TB DILI ( Tabel 1 ). Varian protein PXR alam telah dikaitkan dengan variabilitas antar
individu CYP3A4 ekspresi 89 dan dapat berkontribusi untuk kerentanan individu untuk anti-TB
DILI. Besarnya dampak metabolit reaktif dapat dimodifikasi oleh respon seluler terhadap stres
oksidatif yang dihasilkan. Oleh karena itu, polimorfisme pada gen yang mempengaruhi proses
pertahanan antioksidan (seperti bach1, MAFK, GST1 dan MnSOD) muncul untuk menentukan
kecenderungan seseorang untuk DILI.

Tabel 1

Studi yang telah menunjukkan hubungan genotipe tertentu dengan anti-TB DILI.

Meskipun protein yang mengikat metabolit reaktif dapat mengganggu fungsi seluler
menyebabkan keracunan, adduct obat-metabolit dapat berinteraksi dengan sistem kekebalan
tubuh. Agar produk tambahan obat-metabolit untuk diakui oleh sistem kekebalan tubuh, mereka
harus disajikan oleh antigen presenting sel dalam hubungannya dengan histocompatibility
kompleks utama molekul (MHC). Konsisten dengan ini, studi dari India telah menunjukkan
bahwa tidak adanya HLA-DQA1 * 0102 alel, dan kehadiran HLA-DQB1 * 0201 alel merupakan
faktor risiko independen untuk diinduksi hepatotoksisitas obat anti-TB. 81

Go to:

Patofisiologi: hipotesis pemersatu

Pengembangan DILI istimewa adalah proses yang rumit yang melibatkan bersamaan serta acara
berurutan menentukan arah jalur, tingkat kerusakan hati dan hasilnya ( Gambar 2 ). Peristiwa
hulu utama termasuk jalur khusus obat dipicu oleh obat-obatan tertentu atau metabolitnya.
Peningkatan pembentukan metabolit reaktif umumnya sebagai akibat dari fase I metabolisme
atau kegagalan detoksifikasi biasanya fungsi dari fase metabolisme II mungkin menjadi kejadian
awal. Ekspresi enzim ini obat metabolisme dan transporter yang terlibat dalam ekskresi dan
eliminasi metabolit obat (fase III) diatur oleh faktor transkripsi (reseptor hormon nuklir) seperti
reseptor pregnane X. Faktor genetik dan lingkungan yang mempengaruhi ekspresi dan kegiatan
protein yang terlibat dalam fase I, II dan III dari disposisi obat atau peraturan mereka akan
menentukan laju pembentukan dan akumulasi metabolit reaktif.

Gambar 2

Model hipotetis DILI karena agen anti-TB dengan potensi obat dan faktor tuan rumah terkait
(warna biru) yang terlibat dalam patogenesis.

Metabolit reaktif menginduksi produksi spesies oksigen reaktif yang berlebihan (ROS) yang
menyebabkan peroksidasi lipid dan kematian sel. lingkungan selular dapat memodulasi ambang
kematian hepatosit sekunder untuk stres oksidatif. faktor transkripsi Nuklir Factor eritroid 2
terkait faktor-2 (Nrf2) mengatur glutathione sintetis dan enzim detoksifikasi. Heterodimers dari
Nrf2 dan Maf dasar protein leucine zipper kecil mengikat unsur antioksidan-responsif dalam
promotor baterai gen cytoprotective. Nrf2-diarahkan sistem antioksidan endogen dalam hati
mungkin meredam efek merugikan dari metabolit reaktif. Di sisi lain, sebuah kompleks
heterodimer dari luas kompleks, tramtrack, pernak-pernik domain (BTB) dan jenis cap'n'collar
daerah dasar (CNC) homologi 1 (bach1) dan protein Maf kecil downregulate ekspresi
antioksidan enzim. Oleh karena itu, disregulasi lengan penggerak (termasuk Nrf2 dan Mafs
kecil) dan lengan represor (termasuk bach1 dan Mafs kecil) dari jalur antioksidan dapat
berkontribusi pada penyebaran anti-TB DILI. 90

metabolit reaktif dapat menyebabkan stres sel dengan pertahanan antioksidan besar atau
alternatif dengan mengikat enzim seluler, lipid atau asam nukleat. Mitokondria telah dianggap
sebagai target yang penting di DILI; penghambatan hasil rantai pernapasan mitokondria di
adenosin trifosfat (ATP) deplesi dan akumulasi spesies oksigen reaktif (ROS). Mangan
superoksida dismutase (MnSOD) adalah protein yang dikode oleh inti dan berada di dalam
matriks mitokondria di mana ia memainkan peran kunci dalam proses detoksifikasi radikal anion
superoksida yang timbul terus-menerus selama transpor elektron. 91 Dalam kasus-kontrol studi
hubungan genetik yang termasuk 63 pasien dengan anti-TB DILI, orang-orang dengan varian C
alel (genotipe T / C atau C / C) dari MnSOD telah 2,5 kali lebih berisiko hepatotoksisitas bila
dibandingkan dengan mereka MnSOD genotipe TT. 92 penghambatan mitokondria karena
kurangnya pertahanan terhadap superoksida akhirnya mengarah ke mitokondria permeabilitas
transisi (MPT) dengan apoptosis konsekuen atau nekrosis tergantung pada ada atau tidak adanya
ATP.

Meskipun variasi metabolisme obat dan cukai tentu peristiwa hulu kunci yang menentukan
kerentanan terhadap hepatotoksisitas, terjadinya dan tingkat kerusakan hati dapat dipengaruhi
oleh peristiwa hilir metabolisme obat awal. respon imun bawaan dapat mempromosikan atau
menghambat proses inflamasi dan dengan demikian menentukan perkembangan dan keparahan
DILI. Selain itu, superimposisi enzim obat metabolisme dan sistem kekebalan tubuh
menciptakan pengaturan dimana metabolit obat reaktif kovalen berikatan dengan protein seluler
dan ini menyesatkan sistem kekebalan tubuh untuk melancarkan serangan terhadap 'diri
dimodifikasi' mengakibatkan kerusakan kekebalan yang dimediasi hepatosit ditargetkan. 16
Asosiasi anti-TB DILI dengan antigen leukosit manusia tertentu (HLA) genotipe 81 menyiratkan
bahwa individu yang rentan memiliki sistem kekebalan tubuh yang akan lebih mudah mengenali
neoantigens terbentuk. Fitur hipersensitivitas dengan keterlibatan multi-sistem dimanifestasikan
oleh disfungsi ginjal, anemia hemolitik, flu like syndrome, arthralgia dan ruam telah dilaporkan
dengan rifampisin. 93,94 Jarang pirazinamid juga bermanifestasi sebagai granulomatosa hepatitis
95
dengan demam, eosinofilia dan penyakit sistemik. Atau, sistem kekebalan tubuh bawaan
mungkin terlibat melalui sitokin yang memodulasi tingkat peradangan hati sekunder cedera
beracun atau kemampuan hati untuk meregenerasi dalam menanggapi kematian hepatosit. Dalam
keadaan tertentu tidak produksi metabolit reaktif maupun auto-antibodi yang dihasilkan dalam
menanggapi kovalen mengikat metabolit ini untuk protein (haptenization) cukup untuk
memperoleh dan respon imun. Signal 1 merupakan interaksi antara menyajikan sel antigen dan
reseptor sel T yang membutuhkan pemicu co-stimulasi, sinyal 'bahaya' (sinyal 2) untuk prime
sistem imun adaptif. Sinyal 3 merupakan lingkungan sitokin polarisasi yang mendorong T-sel
untuk Th1 atau Th2 respon imun. The 'bahaya' sinyal diperkirakan akan dihasilkan oleh
pelepasan sitokin dari peradangan yang terkait dengan infeksi virus kronis yang meningkatkan
risiko anti-TB DILI. 85 sitokin Diubah lingkungan dalam keadaan ini mungkin prime sistem
kekebalan adaptif genetik rentan untuk menanggapi anti- TB-metabolit adduct (hapten) yang
mengarah ke DILI.

The 'bahaya' sinyal yang berasal dari sel-sel yang ditekankan oleh pembentukan metabolit reaktif
atau dilepaskan dari sel-sel mati dari nekrosis. 85 Selain menjadi sinyal kedua dalam respon imun
adaptif, sinyal 'bahaya' juga dapat mengaktifkan jalur sinyal untuk stres oksidatif . Oleh karena
itu, cedera hepatosit sub-klinis mewujudkan transaminitis sebagai asimtomatik mungkin sendiri
mewakili 'bahaya' sinyal yang menunjukkan baik kerentanan individu dan bertindak sebagai
penentu DILI serius lebih signifikan. 96

Bukti Baru-baru ini, penyelidikan telah tersedia DILI berpotensi dimediasi melalui
penghambatan modifikasi histon. 97 hasil Histon asetilasi dalam struktur kromatin terbuka
memungkinkan gen di wilayah itu untuk dibaca; asetilasi ini dimediasi oleh enzim yang dikenal
sebagai acetyltransferases histon. 98 Penulis hipotesis bahwa histone acetyltransferase dapat
terlibat dalam asetilasi derivatif hydralazine termasuk INH (administrasi jangka panjang dari
obat) yang mengarah ke kelelahan enzim. 97 Mengingat peran mendasar asetilasi histon telah di
aktivasi transkripsi gen, kelelahan histone acetyltransferase dapat menyebabkan kegagalan
regenerasi hepatosit dan karenanya, perkembangan tak terkendali dari proses patogenik
menyebabkan DILI.

Go to:

Pengelolaan
Meskipun beban global besar TB dan puluhan tahun pengalaman dalam penggunaan obat anti-
TB, studi menyelidiki DILI kekurangan kekuatan ilmiah, metodologi yang konsisten dan skala
yang cukup besar untuk menghasilkan bukti yang rekomendasi dapat didasarkan pada. Oleh
karena itu, pendekatan untuk mencegah, memantau dan mengelola hepatotoksisitas telah
didasarkan terutama pada studi observasional retrospektif. Rekomendasi dari American Thoracic
Society (ATS), 17 British Thoracic Society (BTS) 99 dan baru-baru oleh Institut Nasional untuk
Clinical Excellence (NICE), UK 100 untuk penilaian, pilihan rejimen obat anti-TB, pendidikan
pasien, klinik monitoring dan intervensi dalam hal hepatotoksisitas telah diterbitkan. Harus
dicatat bahwa banyak dari rekomendasi ini bergantung pada pendapat ahli saja.

Stratifikasi risiko

Evaluasi pretreatment setiap kali layak harus mencakup skrining untuk ada penyakit hati kronis
termasuk riwayat konsumsi alkohol berlebihan, penyalahgunaan obat intravena dan penilaian
gizi. Evaluasi awal juga harus mencakup serologi untuk infeksi kronis virus (hepatitis B, C dan
HIV) dan penilaian yang tepat untuk penyakit hati yang mendasarinya. 99.100 Penilaian rasio
risiko-manfaat sangat penting ketika pengobatan empiris untuk TB sedang dipertimbangkan
sebagai pasien ini telah ditunjukkan untuk memiliki kelebihan risiko hasil yang merugikan. 4,5
risiko individu untuk DILI harus ditimbang terhadap bahwa untuk mengembangkan TB aktif
sebelum memilih untuk mengobati TB laten.

Pilihan Obat dan Aturan

Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa tiga kali per rezim minggu berhubungan dengan
risiko lebih rendah hepatotoksisitas dibandingkan rejimen dosis harian. 27 Pedoman dari badan-
badan profesional 101102 memberikan nasihat tentang pilihan obat, kombinasi dan durasi terapi
yang dianggap cocok untuk berbagai klinis skenario. Pertimbangan harus mencakup biaya,
keterjangkauan, akses serta khasiat dan efek samping terkait.

Sebagai isoniazid dan rifampicin sangat berkhasiat, penggunaannya dalam pengobatan infeksi
TB laten atau aktif diinginkan bila memungkinkan. Namun, mengingat bahwa terapi kombinasi
meningkatkan risiko DILI, 26 monoterapi dengan isoniazid atau rifampicin disukai untuk
pengobatan TB laten ketika individu tertentu yang berisiko tinggi hepatotoksisitas. Pada pasien
dengan penyakit hati yang tidak stabil atau lanjutan, jika serum tingkat SGPT lebih dari 3 kali
normal pada awal, rejimen berikut harus dipertimbangkan. The penyakit hati yang lebih stabil
atau berat adalah, obat hepatotoksik sedikit harus digunakan.

Kemungkinan rejimen termasuk 103 :

Dua rejimen hepatotoksik obat (bukan tiga dalam rejimen standar):

o - 9 bulan isoniazid dan rifampicin, ditambah etambutol
o - 2 bulan isoniazid, rifampisin, streptomisin dan etambutol, diikuti oleh 6 bulan
isoniazid dan rifampicin;
o - 6-9 bulan rifampisin, pirazinamid dan ethambutol.
Satu hepatotoksik rejimen obat:
 o- 2 bulan isoniazid, etambutol dan streptomisin, diikuti oleh 10 bulan isoniazid
dan etambutol.
Tidak ada hepatotoksik rejimen obat: pada pasien dengan sirosis lanjut atau ensefalopati
portosystemic
o - Pengobatan 18-24 bulan dengan kombinasi ethambutol, fluorokuinolon,
cycloserine dan kapreomisin atau aminoglikosida telah disarankan sebagai
pilihan. 103

Pendidikan pasien

Pasien harus dididik tentang pentingnya kepatuhan terhadap obat, menindaklanjuti kunjungan
untuk memantau dan gejala hepatotoksisitas dengan pengingat tepat sedapat mungkin. Dalam hal
gejala yang disebabkan hepatotoksisitas, pasien harus diperingatkan untuk menghentikan semua
obat anti-TB dan dapatkan bantuan medis jika terjadi gejala hepatotoksisitas dan mencari nasihat
medis segera. Satu laporan dari program kemoprofilaksis berdasarkan INH menyarankan bahwa
penyelidikan teratur dan pelaporan gejala pada kunjungan bulanan terbukti efektif dalam
mencegah DILI serius tanpa perlu untuk pengukuran rutin biokimia hati. 24 Pasien harus
dianjurkan untuk menahan diri dari alkohol dan untuk mencari saran medis mengenai resep atau
penggunaan obat non-resep seperti ini berpotensi meningkatkan toksisitas yang mengarah ke
DILI.

pemantauan

Ulasan klinis rutin pasien sangat membantu untuk memantau pengobatan kepatuhan dan terapi
yang diawasi langsung jangka pendek (DOTS) meningkatkan efektivitas. Pemantauan obat
terapeutik 104-106 telah terbukti meningkatkan respon klinis, namun penggunaannya dalam
memprediksi hepatotoksisitas masih harus dibuktikan. Dalam beberapa minggu pertama inisiasi
terapi anti-TB, hingga 20% dari pasien mengembangkan sementara, peningkatan asimtomatik
pada ALT dan karena ini spontan mengatasi ini dianggap mewakili 'adaptasi' 107 daripada
hepatotoksisitas; mekanisme potensial yang mendasari mantan fenomena yang dibahas dalam
literatur. 108 The Seattle-King County Departemen Kesehatan Masyarakat digunakan protokol
untuk memantau terapi INH yang termasuk menasihati pasien pada setiap kunjungan untuk
menghentikan obat dan memanggil klinik jika gejala hepatotoksisitas terjadi. 24 dengan
pemantauan klinis hati tanpa tes laboratorium rutin, tingkat hepatotoksisitas di 11.141 pasien
jauh lebih rendah (0,1% -0,15%) dari perkiraan sebelumnya (1%) dan tidak ada kematian. 24
pedoman ATS tidak merekomendasikan rutin biokimia hati pengujian pada mereka tanpa faktor
risiko yang jelas; tapi, pemantauan berdasarkan biokimia hati harus dipertimbangkan pada 2
interval mingguan dalam 2-3 bulan pertama terapi pada pasien dengan faktor risiko untuk
mengembangkan hepatotoksisitas dan pada mereka yang memiliki tes awal yang abnormal.

intervensi

penarikan cepat dari obat menyinggung adalah intervensi yang paling penting dalam pengelolaan
hepatotoksisitas. Namun, mengingat kurangnya penanda khusus yang membedakan transient
transamintis diri menyelesaikan dari DILI berpotensi serius, ambang batas yang ditetapkan untuk
penghentian obat anti-TB tetap pragmatis ketimbang bukti berdasarkan. ATS, BTS, BAGUS dan
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dan pedoman Internasional Union Against Tuberculosis dan
Penyakit Paru memiliki beberapa variasi kecil dalam intervensi untuk hepatotoksisitas. Secara
umum, saran adalah untuk menghentikan semua obat anti-TB ketika elevasi di ALT mencapai 3
kali ULN dengan gejala yang timbul hepatotoksisitas atau ALT tingkat 5 kali ULN terdeteksi.
Dalam smear kasus TB positif atau di mana penghentian terapi dianggap tidak aman karena
keparahan penyakit, pengobatan anti-TB non-hepatotoksik seperti ethambutol, fluorokuinolon
atau cycloserine bisa dipertimbangkan.

Setelah ditarik, pengobatan anti-TB harus dipotong idealnya sampai tes hati menormalkan, atau
setidaknya ALT turun di bawah 2 kali ULN. Menimbang bahwa baris pertama obat anti-TB yang
sangat efektif dan relatif murah, manfaat dari re-tantangan harus lebih besar daripada risikonya;
adalah tidak bijaksana untuk membuang obat ini dari rejimen. Oleh karena itu, dapat diterima
untuk mencoba reintroduksi obat-obat ini. 109 Dalam 11% -24% dari pasien, ulang paparan
rejimen obat yang sama menyebabkan kekambuhan DILI 110 dan positif re-tantangan tidak
terpengaruh oleh tingkat cedera awal . 110 Kedua ATS dan saran BTS restart obat anti-TB satu
per satu. WHO serta International Union Against Tuberculosis dan Penyakit Paru saran restart
semua obat secara bersamaan; jika Namun, ada pertarungan kedua hepatotoksisitas setelah re-
tantangan, maka obat harus diperkenalkan kembali berturut-turut. Sebuah studi acak 175 pasien
dengan hepatotoksisitas menjadi 3 regimen reintroduksi ini dan tidak menemukan perbedaan
dalam frekuensi DILI berulang. 110 Sebaliknya uji coba secara acak terkontrol kecil dari 45
pasien dengan hepatotoksisitas dibandingkan restart dari semua obat bersamaan dengan
sequential rejimen reintroduksi tanpa pirazinamid menunjukkan keamanan rejimen yang terakhir.
111
dalam terang bukti kontroversial seperti kita harus mempertimbangkan risiko bentuk
kehidupan mengancam parah TB, perlu untuk konversi sputum lebih cepat, perlu untuk
pengurangan penularan penyakit di masyarakat dan untuk mengurangi risiko pengembangan
resistensi multi-obat membentuk terhadap risiko hepatotoksisitas. Sebuah rejimen berurutan
dengan atau tanpa pirazinamid akan cocok di orang-orang yang memiliki prediksi awal yang
lebih tinggi hepatotoksisitas seperti yang didefinisikan oleh fenotip mereka kekurangan gizi,
albumin rendah, pecandu alkohol dan orang HIV-positif. 110

Co-administrasi N -acetyl sistein (NAC) 112 adalah pelindung terhadap DILI pada hewan
diperlakukan dengan dosis hepatotoksik dari INH dan rifampisin. Sebuah laporan pada manfaat
dari pemberian oral NAC (600 mg dua kali sehari) dalam pencegahan anti-TB DILI berasal dari
percobaan berlabel terbuka termasuk 60 pasien usia> 60 tahun; dalam studi 37,5%
dikembangkan ketinggian kedua AST (mean 99,4) dan ALT (berarti 65,8) dan berarti bilirubin
1,1 mg / dl dalam durasi rata-rata 5 hari dari mulai terapi kombinasi anti-TB bila tidak diobati
dengan NAC. 113 Dalam Sebaliknya, tidak ada pada kelompok yang diobati dengan NAC
dikembangkan kelainan kimia hati. Sulit untuk menempatkan rincian penelitian ini dalam
konteks sejumlah besar pengamatan klinis yang dijelaskan dalam literatur; pentingnya temuan ini
dan generalisasi mereka tidak jelas karena fakta, itu berarti usia kohort yang 73 tahun dan
kemungkinan bahwa transaminitis asimtomatik bisa toleransi dan DILI tidak signifikan secara
klinis. Laporan dari pengurangan kejadian dan keparahan hepatotoksisitas anti-TB dengan
menggunakan herbal formulasi 114 waran replikasi dalam uji klinis besar dalam kohort
independen.

Go to:
perkembangan masa depan

Anti-TB obat diinduksi hepatotoksisitas adalah efek samping yang serius dan terus menjadi
masalah di seluruh dunia. Upaya pencegahan dan / atau pengakuan awal dari anti-TB DILI yang
sangat terhambat oleh keterbatasan pemahaman patogenesis. penyelidikan masa depan
menjelajahi mekanisme yang mendasari patogenesis anti-TB DILI harus dilakukan dengan
menggunakan jaringan manusia dan sampel bila memungkinkan, sehingga temuan baru dapat
diterjemahkan dengan mudah ke dalam aplikasi klinis. Jelas dan konsisten definisi fenotip
penting langkah pertama 115 pada mereka studi berusaha untuk mengidentifikasi faktor risiko
DILI di kohort besar pasien. Penyelidikan baru-baru ini difokuskan pada kerentanan genetik
untuk 'istimewa' DILI telah berjanji pengembangan algoritma halus termasuk obat, host dan
faktor risiko lingkungan yang akan memungkinkan tindakan pencegahan dari DILI 116 dan
karenanya memungkinkan menjahit yang lebih baik dari obat berdasarkan perkiraan akurat dari
risiko-manfaat perbandingan. Tidak diragukan lagi, ada kebutuhan mendesak untuk lebih halus,
novel, genetik, protein dan metabolit biomarker yang akan mendeteksi pasien dengan
peningkatan kerentanan terhadap DILI, membantu dalam diagnosis dini dan pemantauan untuk
DILI selama terapi. Anti-TB DILI memberikan kesempatan untuk penelitian yang akan memiliki
dampak yang cukup besar pada berbagai bidang seperti penemuan obat / proses pembangunan,
primer dan perawatan sekunder.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3940184/
Keracunan isoniazid

Diperbarui: Jul 14, 2016

Penulis: Joseph L D'Orazio, MD, FAAEM; Pemimpin Redaksi: BS Anand, MD more ...

bagian

Latar Belakang

Artikel ini berfokus pada toksisitas isoniazid akut dan kronis (isonikotinat hydrazide asam
[INH]. Toksisitas akut INH menyebabkan toksisitas sistem saraf pusat (SSP), termasuk kejang,
sedangkan hasil toksisitas INH kronis pada hepatotoksisitas.

Sejak tahun 1952, INH telah digunakan sebagai antimikroba lini depan untuk tuberkulosis (TB). [
1,2]
INH umumnya digunakan untuk profilaksis pasien dengan baru-baru ini dikonversi Mantoux
tes kulit tuberkulin (TST) dengan protein derivatif dimurnikan (PPD) atau bersama dengan obat
lain untuk pengobatan infeksi TB aktif.

Sebuah rejimen khas untuk TBC termasuk INH, rifampisin, pirazinamid, dan etambutol atau
streptomisin. Pengobatan berlangsung selama 6 bulan untuk TB aktif, dengan asumsi tanggap
terhadap terapi antimikroba. Meskipun mekanisme yang tepat dari aktivitas tidak diketahui, INH
diyakini untuk bertindak dengan mengganggu sintesis dinding sel mikobakteri.

Toksisitas akut

Akut INH overdosis terutama melibatkan otak dan dapat menyebabkan kejang berkepanjangan,
gap anion asidosis metabolik, dan koma. Perhatikan hal berikut:

Pasien yang terkena mungkin hadir dengan kejang tonik-klonik aktif dan dengan
demikian mungkin tidak dapat memberikan sejarah penggunaan INH; ini sering membuat
identifikasi cepat toksisitas INH akut sulit tanpa masukan pihak ketiga.
Jumlah tertelan juga sering sulit dipastikan, membuat penangkal akurat (pyridoxine)
dosis menantang.
manifestasi klinis mungkin muncul sedini 30 menit setelah konsumsi.

toksisitas kronis

hepatotoxicity INH adalah komplikasi umum dari terapi antituberkulosis, mulai dalam keparahan
dari elevasi asimtomatik transaminase serum untuk gagal hati memerlukan transplantasi hati.
Toksisitas ini tidak disebabkan oleh kadar INH plasma tinggi tetapi tampaknya mewakili sebuah
respon aneh. [ 3 ]

hepatotoksisitas INH menyajikan masalah manajemen yang sulit, karena beberapa alasan,
termasuk yang berikut:
 Pasien yang terkena sering mengambil obat berpotensi hepatotoksik lainnya, seperti
pirazinamid atau protease inhibitor; ini membuat sulit untuk menentukan obat yang
menyebabkan kerusakan hati.
Sebagian besar kasus INH hepatotoksisitas ringan dan sering menyelesaikan meskipun
terapi lanjutan dengan INH; Namun, sejumlah kecil pasien dewasa mengambil INH
mengembangkan hepatitis berat yang dapat berlanjut ke gagal hati dan kematian jika obat
ini tidak berhenti segera.
Kurangnya obat alternatif yang efektif sering memerlukan bahwa INH dilanjutkan
meskipun hepatotoksisitas kelas rendah.
Pasien yang terkena dampak mungkin memiliki beberapa gejala sampai berpotensi
mematikan kerusakan hati telah terjadi.

Pedoman untuk diagnosis, pengobatan, pengendalian, dan pencegahan tuberkulosis, termasuk

obat-obatan yang digunakan, telah dibentuk oleh American Thoracic Society (ATS), Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC), dan Penyakit Menular Society of America (
IDSA). [ 4 ] Kesadaran keracunan INH dapat mencegah morbiditas dan mortalitas.

patofisiologi
Toksisitas akut

isoniazid akut (INH) hasil overdosis di tingkat piridoksal-5'-fosfat menurun, penurunan asam
(GABA) sintesis gamma-aminobutyric, peningkatan rangsangan otak, dan kejang. Mekanisme
ini dianggap kejang INH diinduksi melibatkan penurunan ketersediaan GABA, yang merupakan
neurotransmitter inhibisi utama dalam sistem saraf pusat (SSP), serta peningkatan relatif dalam
jumlah glutamat, neurotransmitter rangsang utama. metabolit INH langsung menghambat
pyridoxine phosphokinase. Enzim ini mengubah piridoksin (vitamin B-6) untuk yang bentuk
aktif, pyridoxal-5'-fosfat, kofaktor kunci dalam produksi GABA. penipisan fungsional ini
piridoksin menyebabkan gangguan glutamat dan GABA homeostasis dan mengarah ke
lingkungan rangsang berlebihan di otak.
toksisitas kronis

Hasil INH hepatotoksisitas kronis dalam induksi hepatosit apoptosis, dengan gangguan yang
terkait dari mitokondria potensial membran dan untai DNA istirahat. [5] Mekanisme biokimia
yang paling mungkin adalah bahwa metabolisme INH menghasilkan metabolit reaktif yang
mengikat dan kerusakan makromolekul seluler di hati. INH sebagian besar asetat melalui hati
dan produk berikutnya, acetylisoniazid, dan kemudian lebih jauh (1) dihilangkan oleh ginjal; (2)
teroksidasi menjadi hydroxylamine, metabolit toksik; (3) dihidrolisis menjadi hidrazin, juga
beracun; atau (4) lebih dihidrolisis lain senyawa beracun, acetylhydrazine. Pasien yang asetilator
lambat mungkin berada pada risiko yang lebih tinggi untuk hepatotoksisitas. [6, 7, 8, 9]

Elevasi ringan transaminase terlihat di sebanyak 20% dari pasien yang dirawat selama 2 bulan
pertama terapi mungkin mencerminkan toksisitas langsung dari metabolit hidrazin, yang kovalen
dapat mengikat makromolekul seluler, termasuk DNA. Bentuk yang lebih parah dari hepatitis,
terlihat pada sampai dengan 1% dari orang dewasa yang dirawat, mungkin akibat dari produksi
spesies yang lebih reaktif oleh sistem enzim CYP-450.

Meskipun presentasi yang paling umum dari INH hepatotoksisitas kerusakan hepatoseluler,
pasien kadang-kadang mungkin hadir dengan hipersensitivitas obat yang benar ditandai dengan
ruam kulit, demam, dan eosinofilia.

Mendukung dan Terapi farmakologis

Terapi untuk isoniazid akut (INH) overdosis termasuk mengendalikan ABC (jalan napas,
pernapasan, dan sirkulasi), memberikan terapi cegah dengan piridoksin, dan perawatan suportif.
Untuk pasien yang tetap bergejala selama 4 jam menyusul konsumsi kurang dari 20 mg / kg,
manajemen hamil umumnya cukup.

Jika neurotoksisitas akut (kejang, koma) terjadi, mengelola pyridoxine segera. Jika jumlah INH
tertelan di overdosis diketahui, mengelola sebuah jumlah yang sama gram per gram pyridoxine
(max 5 g) secara intravena untuk dosis pertama. Benzodiazepin dan barbiturat dapat digunakan
untuk mempotensiasi efek antikonvulsan piridoksin atau sebagai terapi lini pertama jika
pyridoxine tidak segera tersedia. Jika jumlah INH tertelan tidak diketahui, empiris dosis
piridoksin 70 mg / kg (maks 5 g) dianjurkan. administrasi piridoksin dapat diulang jika kejang
menetap atau kambuh. [4, 25, 29, 30]

Penghentian aktivitas kejang sangat penting dalam mencegah perkembangan dari asidosis
metabolik. Intravena resusitasi cairan dan manajemen ventilasi adalah kunci untuk mengobati
asidosis metabolik yang berhubungan dengan kejang berkepanjangan.

Konsensus terbaru dari penebaran penangkal di rumah sakit yang menyediakan perawatan
darurat merekomendasikan 8 g pyridoxine segera tersedia untuk penggunaan darurat dan 24 g
untuk 24 jam pertama. [31] penimbunan Kurangnya piridoksin untuk pengelolaan pasien
keracunan INH sakit kritis telah ditemukan di masa lalu. Misalnya, survei dari 130 institusi
Amerika (di mana 80% menjawab) menemukan bahwa setidaknya 33% dari lembaga
menanggapi yang tidak cukup dilengkapi dengan piridoksin untuk mengobati keracunan INH
akut. [32] Membangun jaringan sumber daya farmasi untuk rumah sakit untuk mendapatkan
jumlah yang memadai dengan cepat harus dipertimbangkan. Manajemen dari pasien sangat
mabuk tunggal mungkin memerlukan 20 g pyridoxine. Jika solusi pyridoxine untuk injeksi tidak
tersedia, tablet pyridoxine dapat dihancurkan dan diberikan melalui selang nasogastrik (NGT).
Rumah sakit di daerah perkotaan dengan tingginya insiden tuberkulosis (TB) harus memiliki stok
yang lebih besar dari pyridoxine.

Setelah jalan nafas dijamin, bilas lambung dapat dipertimbangkan jika overdosis parah baru-baru
diduga. Pemberian arang aktif dalam dosis 10 kali lipat dibandingkan dengan jumlah INH
tertelan dianjurkan. Empirik dosis arang aktif dianjurkan jika jumlah INH tertelan tidak diketahui
(anak usia <1 tahun: 10-25 g; anak usia 1 -12 tahun: 25-50 g; mereka yang berusia> 12 tahun:
50-100 g). Lavage dan arang aktif lebih mungkin untuk menjadi efektif jika diberikan lebih awal
atau dalam waktu 1 jam dari konsumsi akut.

Meskipun INH adalah dialyzable, dialisis tidak perlu jika dosis yang memadai antikonvulsan dan
piridoksin diberikan. Hemodialisis dapat diindikasikan jika pasien gagal untuk meningkatkan
dengan terapi standar atau jika dosis yang memadai pyridoxine tidak dapat diperoleh.

Pasien dengan hepatitis INH terkait klinis signifikan dan gagal hati yang progresif dapat berhasil
diobati dengan transplantasi hati. INH adalah yang kedua setelah acetaminophen antara obat
yang mengakibatkan hepatotoksisitas cukup berat untuk menjamin transplantasi hati.

Memantau semua pasien sampai tingkat transaminase normal. Pasien dengan elevasi
transaminase kecil yang terus mengambil INH memerlukan sering pemantauan (sebanyak dua
kali seminggu). Pasien yang telah berhenti menggunakan INH karena elevasi transaminase harus
umumnya menghindari penggunaan selanjutnya obat.

Reintroduksi INH tidak selalu menghasilkan hepatitis, yang menunjukkan bahwa faktor
lingkungan (misalnya, obat-obatan lain, penyakit, dan malnutrisi) juga mungkin penting pada
beberapa pasien.

http://emedicine.medscape.com/article/180554-clinical#b1