A presena de frmacos no ambiente

Bruno Nunes 1, 2 JJ
1
CIAGEB, FCS-UFP- Centro de Investigao em Alteraes Globais, Energia e Bioengenharia, Faculdade de Cincias da Sade da Universidade Fernando
Pessoa, Rua Carlos da Maia, 296,4200-150, Porto, Portugal.
~ CESAM-LA- Centro de Estudos do Ambiente e do Mar, laboratrio Associado, Departamento de Biologia, Universidade de Aveiro, Campus de Santiago,
3810-193, Aveiro, Portugal.

!') bruno@ufp.edu.pt

Resumo

Estudos recentes demonstram a presena inequvoca de frmacos de utilizao humana e veterinria num gran-
de nmero de ecossistemas aquticos, tanto marinhos como dulaqucolas, mas principalmente em efluentes
de estaes de tratamento de guas residuais. Estas substncias so importantes do ponto de vista ecotoxicol-
gico, pois possuem um potencial intrnseco de interferir negativamente com alguns aspectos-chaves de orga-
nismos aquticos expostos. Adicionalmente, quando presentes na gua de consumo humano, podem colocar
questes toxicolgicas considerveis pois no de destacar totalmente a possibilidade de exercerem efeitos
adversos em humanos. A sua aco potencial, tanto em humanos como em organismos selvagens pode ocor-
rer sobre estruturas biolgicas, vias bioqumicas e processos de regulao fisiolgicos, com efeitos potenciais
imprevisveis. Este artigo apresenta dados que demonstram a ligao entre a presena de resduos de frmacos
de utilizao humana no ambiente e alteraes por eles exercidas, indicando que o ciclo de medicamento, tal
como o conhecemos, pode requerer uma urgente reflexo, re-anlise e medidas preventivas srias no sentido de
eliminar o risco colocado por estes resduos.

Palavras chave: frmacos, ambiente, efeitos biolgicos

1. Introduco mente por intermdio da urina e das fezes. Levando

em considerao que estas vias de eliminao condu-
Caracterlsticas gerais dos medicamentos
zem inevitavelmente a que sejam enviados para os sis-

Os frmacos possuem um conjunto de caractersti- temas de tratamento de resduos, no sero surpreen-

cas intrnsecas que so requeridas para que possam dente encontrar estes compostos nas guas residuais.

exercer o desejado efeito teraputico. Adicionalmen- Estas so, de forma habitual, depuradas em estaes

te, possuen1 outras vertentes que, no concorrendo de tratamento de guas residuais, ou inclusivamen-

directamente para o sucesso do efeito teraputico, te lanadas sem tratamento, para o compartimento

os transformam em substncias especiais, que quan-
do libertadas no Ambiente, podem ser consideradas
como particularmente importantes. Os frmacos e
os seus resduos, aps utilizao teraputica, so eli-
minados pelos seres humanos e animais preferencial-
aqutico. Como resultado desta sequncia, a presena
de resduos de frmacos em guas comum. lnclu-
sivamente, os sistemas domsticos (fossas spticas)
ou municipalizados (estaes de tratamento de guas
residuais) no so eficazes na remoo de resduos

Aaa Ft~rmadutica Portugun,t ~~ Foi. 1 n N. o 1 - pp. 43-54

tnedicarnentosos. Assin1, os n1edicatnentos conse-
guem chegar com facilidade a guas de superfcie, ao
arnbiente tnarinho, a guas subterrneas, e inclusiva-
mente a guas de consumo. Os medicamentos pos-
suem actividade biolgica, e exactamente esta carac-
terstica que os distingue-os da maioria dos compostos
sintetizados pelo Homem. Os compostos farmacu-
ticos so propositadamente desenhados e sintetizados
com o propsito de alterarem funces biolgicas,
no mbito do diagnstico mdico, da profllaxia e do
tratamento de doenas. No sentido do aumento da
sua eficcia, possuem elevada biodisponibilidade, e
uma elevada potncia farmacolgica, pelo que peque-
nas quantidades podem j exercer efeitos assinalveis.
Todas estas consideraes assumem particular impor-
tncia, visto estas caractersticas justificqaretn o exer-
ccio de efeitos txicos tanto etn hutnanos cotno en1
organismos no alvo expostos por via ambiental. Os
frmacos possuem alguma lipofilia, pelo que podem
ser prontamente absorvidos pelas membranas biol-
gicas (tanto humanas como de organismos selvagens)
de molde a exercerem aces farmacolgicas. Os res-
duos de compostos medicamentosas so resistentes
biotransformao, de modo a maximizar o perodo
de tempo em que exercem efeito teraputico. Assim,
podem ser considerados ambientalmente persisten-
tes, pois so igualmente resistentes aos processos de
degradao naturais que ocorrem em outros organis-
nlos, e mesrno nos rnicroorganisn1os n1ais usuais exis-
tentes nas estaes de tratamento de guas residuais.
Mesmo considerando que alguns compostos de utili-
zao farmacutica no so propriarnente resistentes
aos processos n1etablicos, a sua contnua
libertao para o meio aps consumo justifica que
estejarn sisternaticamente presentes nos sisternas de
eliminao de resduos e no compartimento aqu-
tico. Adicionalmente, a presena dos fnnacos na
gua funciona como um marcador da presena de
seres humanos numa dada localizao geogrfica,
pois sempre que os humanos se instalam, a presena
de resduos medicamentosos surge. Assim, podemos
concluir que os agentes teraputicos se caracterizatn
por uso contnuo e geograficamente indiscriminado,
e por uma elevada actividade biolgica no ambiente
(Jones et a!., 2002; Miao et ttl. 2002; Daughton e Ter-
nes, 1999; Halling-Srensen et al., 1998).
Presena de resduos de medicamentos no ambiente
Apesar do acrscimo no nmero de substncias medi-
catnentosas utilizadas, na sua potncia fannacolgica,
no nmero de patologias tratveis e no nmero de
unidades consumidas, o facto que o tema da conta-
minao ambiental por frmacos no se assume como
um prioridade internacional. Tal facto de estranhar,
visto os fnnacos se constiturem cotno agentes qu-
nlicos, cuja utilizao resulta inevitaveln1ente na sua
libertao para o meio ambiente (Daughton and
Temes, 1999). Os processos de eliminao dos fr-
macos a partir do organismo resultem dos processos
de biotransfonnao, que culminam habitualmente
num aumento significativo da sua hidrossolibilidade,
pelo que so libertados em maior extenso pela urina
e/ou fezes. Assim, o destino final mais comum para
os frn1acos e seus metabolitos o envio para os sis-
temas de tratamento de resduos (quando existem);
Mesmo aps passarem por processos convencionais
de tratamento de resduos, os efluentes contm quan-
tidades apreciveis destes compostos. Contrariamen-
te crena de que as estaes de tratamento de guas
residuais so eficazes, n1uitos fnnacos passarn quase
inalterados atravs destes dispositivos (Petrovi et ai.,
2003; Winkler et ai., 2001). compreensvel que o
n1aior compartitnento onde os fnnacos e seus res-
duos se encontram seja o das guas residuais (Miao et
ai., 2002; Temes, 1998). No entanto, e independen-

tctnente da existncia destes sistetnas de tratarnen to,
estes compostos so lanadas em guas de superfcie
e marinhas. Tal facto justifica que sejam frequente-
Inente encontrados en1 guas n1arinhas, en1 alto tnar,
como o caso reportado por Weigel et ai. (2002), que
demonstrou a presena de cido clofbrico nas guas
do Mar do Norte. Os frmacos sofrem assim um pro-
cesso de disperso global, que os leva muito longe do
local original de utilizao e de libertao. Todas as
consideraes anterionnente aqui vertida so no s
aplicveis aos frmacos de utilizao humana, bem
como aos que so utilizados para tratar as doenas
veterinrias, drogas de abuso e frmacos de venda
livre ou cuja utilizao decorre no da prescrio
mdica, mas de auto medicao. Assim, a quantidade
global de substncias com potencial aco farmaco-
lgica elevada, e pode conduzir ao surgimento de
efeitos biolgicos assinalveis em espcies expostas.
A questo da presena de frmacos na gua inclu-
sivamente tornada mais difcil de analisar pela pre-
sena concomitante de un1 sen1 nmero dos seus
metabolitos. Os processos de metabolizao normais
nos organismos dos pacientes conduzem formao
de novas estruturas qurncas, os tnetabolitos, cujas
caractersticas favorecern un1 atU11ento.da sua hidros-
solubilidade e, consequentemente, da sua eliminao.
Assim, de esperar que a contaminao do ambien-
te aqutico no ocorra somente por intermdio do
composto farmacutico original, mas sim tambm
por um sem nmero de compostos que derivam da
substncia inicialmente administrada. Consideramo
que este(s) processo(s) de metabolizao
so imensan1ente variveis, de acordo con1 a esp-
cie, podemos conceber que os metabolitos formados
pelos humanos podem ser diferentes daqueles que os
organismos eventualmente selvagens produzem. Na
maioria das situaes, os metabolitos so desprovidos
de qualquer aco biolgica assinalvel; no entanto,
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alguns possuem significativa actividade farmacol-
gica, que pode ser similar, ou no, do composto
farmacutico inicial. A formao de compostos com
estruturas e aces farmacolgicas distintas no se
fica unicamente a dever a processos de degradao
biolgica. Estes compostos podem sofrer o efeito
da diluio (que explica a sua baixa concentrao
no atnbiente aqutico), adsoro a Jnateriais inertes,
depsito em sedimentos, hidrlise, fotoxidao pela
luz solar e degradao microbiolgica, com canse-
quente surgitnento de novas estruturas, con1 efeitos
biolgicos potencialmente distintos. Para alm das
diversas naturezas qulnicas dos cornpostos, as pr-
prias aces farmacolgicas que os compostos exer-
cem podem tambm diferir de humanos para animais
(Olson et al., 2000). Assim, extremamente difcil,
seno mesmo impossvel, prever qual o efeito global
que decorre da presena simultnea de uma multi-
plicidade de compostos farmacuticos, ou aparenta-
dos, na gua. A interpretao de dados toxicolgi-
cos que envolvam a anlise combinada de mltiplas
substncias podem ser igualmente dificultada pela
interferncia nas aces bioqun1icas uns dos outros;
h inclusivamente estudos prvios (Cleuvers, 2003)
que defendem que os frmacos no ambiente podem
exercer efeitos sinrgicos quando na presena uns dos
outros.
Efeitos esperados
Em tennos genricos, no existem estudos que
den1osntrem inequivocatnente a ocorrncia de efei-
tos txicos causados por fnnacos ern hutnanos; no
entanto, cada vez 1naior a evidncia que estes Ines-
mos efeitos podem ocorrer em organismos selvagens.
No entanto, e regra geral, os efeitos so genericamen-
te difusos e difceis de relacionar com a presena de
resduos de frmacos. Pelo facto de os resduos medi-
46 1 Actrl }~lrnlrlcutierl Pormgues!l Vol. 1 N. o I

catnentosos se encontrarem em baixas concentraes pelo facto de interferirem negativamente com as bac-
nas guas, no de prever que possam exercer efeitos trias responsveis pelo consumo e degradao dos
txicos agudos. No entanto, alguns estudos referem Inateriais contidos nas guas residuais a tratar. Assitn,
que em alguns casos extremos os nveis de frmacos so encontrados em elevadas quantidades no efluen-
quantificados apontam para a possibilidade da ocor- te que sai das estaes de tratamento, o que justifica
rncia de efeitos agudos em organismos expostos que sejam sistematicamente encontrados em estudos
(Kmmerer, 2001). Muito provavelmente, os efeitos de monitorizao da sua presena no compartimento
que se podem esperar da exposio a fnnacos sero aqutico.
naturalmente crnicos, a baixos nveis, com o surgi-
mento de alteraes subtis. A subtileza destes efeitos O caso particular das drogas de utilizao veterinria
pode inclusivamente ser tal que possam ser confun-
didos com tendncias evolutivas (Daughton and O uso de drogas veterinrias um assunto igualmen-
te importante. Os efeitos que podem advir da pre-
Temes, 1999) que s podero ser escrutinadas aps
sena destas substncias no ambiente so pronun-
perodos extremamente longos. Entre os efeitos mais
ciados, pois so utilizadas em quantidades elevadas
provveis podemos encontrar as alteraes endcri-
(Sarmah et ai., 2006). Substncias destas classe, ou
nas, induo/inibio de enzimas ou alterao de vias
os seus resduos, foram j encontrados em solos, gua
de sinalizao, que no condicionam naturalmente a
subterrnea, gua de superfcie, sedimento e em orga-
sobrevivncia.
nismos vivos (Boxall et ai., 2004). Entre as drogas
veterinrias, os antiparasitrios (ex.: antihelmintcos)
Outros compostos de utilizao farmacutica -
demonstraram j possibilidade de estarem implicados
dermocosn1ticos
em efeitos biolgicos (McKellar, 1995). Sendo uti-
lizados em elevadas quantidades, os antibiticos de
Para alm dos compostos com interesse teraputico,
utilizao veterinria so tambm um factor impor-
muito outros compostos so igualmente libertados
tante a considerar, pois so excretados directamente
para o meio ambiente na consequncia da utiliza-
por animais nos pastos, ou devido ao uso de estrume
o de produtos farmacuticos ou dermocosmticos,
contaminado como prtica agrcola; a consequncia
e dos produtos de higiene e cuidado pessoal. A sua
mais evidente deste padro de disperso a alterao
importncia ambiental deriva do facto de serem habi-
significativa das comunidades bacterianas existentes
tualmente libertados em elevadas quantidades, estan-
nos solos impactados (Kemper et ai., 2008; Kleiner
do a sua toxicidade ambiental hoje bem documen-
et ai., 2007), bem como a sua lixiviao para o com-
tada (ex.: detergentes). Estes compostos so habi-
partimento aqutico, da qual resulta um aumento
tualmente rapidamente degradados por mltiplos
significativo na sua disperso (Bialk-Bielit\ska et al.,
processos quando no ambiente, n1as a sua contnua
2009).
introduo no meio conduz reduo da capacida-
de de eliminao. Alguns destes compostos exibem
2. Resduos de frmacos em guas residuais
propriedades detersivas, que colocam inclusivamente
desafios acrescidos eficcia dos processos degrada- A principal forma de entrada de resduos medicamen-
tivos nas estaes de tratamento de guas residuais, tosos nos ecossisten1as aquticos ocorre pelas guas

residuais aps tratamento (Petrovi et al., 2003).
No constitui prtica corrente (pelo menos em pases
industrializados) o lanamento de esgotos no tra-
tados em rios ou oceanos em quantidades conside-
rveis. Embora tenha havido um assinalvel esforo
tcnico-cientfico no sentido do desenvolvimento de
novas metodologias de tratamento de resduos, com
concomitante aumento de eficcia (nomeadamente
em termos de eliminao de nutrientes e contami-
nao microbiana), a verdade que eliminao da
maioria dos compostos medicamentosos em estaes
de tratamento de guas residuais (ETARs) ainda
incipiente e manifestamente desadequada (Temes,
1999). Os compostos farmacuticos so geralmente
estveis, resistentes biodegradao e interferem com
os processos normais de funcionamento microbiol-
gico do qual depende o correcto funcionamento das
ETARs.
Na literatura cientfica actual existe um grande nme-
ro de estudos que relacionam a presena de resduos
de substncias farmacuticas nas guas residuais e a
sua consequente presena no ambiente, onde pode-
ro eventualmente causar efeitos adversos em orga-
nismos aquticos. A questo desta presena no se
limita aos potenciais efeitos ecolgicos que daqui
podero decorrer: na perspectiva da proteco da
sade hun1ana, necessrio escrutinar as suas poten-
cialidades toxicolgicas, pois a sua entrada no ciclo da
gua para consumo humano pode causar efeitos bio-
lgicos inesperados (Petrovi et a!., 2003). Um exem-
plo adequado de estudos conduzidos neste sentido foi
reportado por Miao et a!. (2002), em que se deter-
minou a presena de alguns resduos de frmacos em
efluentes provenientes de estaes de tratamento de
guas residuais no Canad. Este estudo
demonstrou que estes efluentes possuam quantidades
significativas de bezafibrato, diclofenac, fenoprofeno,
gemfibrozil, ibuprofeno, indometacina e naproxeno.
Inf<co por Rotlll'irw 47
Uma das mais significativas fontes de contaminao
por estes agentes consiste na libertao por interm-
dio dos efluentes hospitalares. Para alm de resduos
de fnnacos, os hospitais emitem compostos que se
ligam a halogneos, formando compostos txicos,
persistentes e passveis de sofrerem bioacumulao ao
longo das cadeias trficas (Kmmerer et al., 1998).
As guas residuais provenientes de instalaes hos-
pitalares trazem consigo outro tipo de substncias,
notneadatnente drogas anticancergenas, como a
ciclofosfamida (Steger-Hartmann, 1997). Estas subs-
tncias so toxicologicamente relevantes, pois podem
exercer actividades mutagnicas e carcinognicas, e
so normalmente pouco degradadas durante a sua
passagem pela estao de tratamento hospitalar. Os
efluentes hospitalares possuem carcinogeneicidade,
que em regra, se fica a dever o presena de fnna-
cos anticancergenos, juntamente cotn utna nlistura
complexa de resduos de diversas drogas (Gupta et
ai., 2009).
A questo da degradabilidade das drogas de utilizao
teraputica foi estudado por Jones et a!. (2002), quan-
do avaliou o destino ambiental das 25 drogas de uti-
lizao farmacutica mais prescritas no Reino Unido.
Neste estudo, os autores conseguirem obter evidncias
de que muitas das drogas estudadas no so passveis
de sofrer degradao considervel, nem to pouco de
ficar adsorvidas s lamas resultantes dos processos de
tratamento. Assim, de prever que a concentrao
de algumas drogas, sada da ETAR (supostamente
aps tratamento) pode estar compreendida entre 97 a
98% da sua quantidade inicial, pelo que a esmagadora
maioria das molculas ser directamente descarregada
para as guas de superfcie. O estudo da degradabi-
lidade de drogas foi igualmente levado a efeito por
Ingerslev e Halling-Sorensen (2000). Os autores inci-
diram sobre a classe das sulfonamidas (drogas ampla-
mente utilizadas e no rapidamente biodegradveis).
48 Aaa F,rrnltlcutittl l'ortllgl,fM H Vol. 1
Os autores verificaran1 que, rnesmo quando sujeitas
a perodos de degradao to longos como 28 dias
em estaes de tratamento de guas residuais, estas
substncias no foram totalmente degradadas, apesar
de no terem causado perturbaes significativas das
populaes bacterianas existentes na ETAR. Assim,
o processo de degradao foi lento e s resultou aps
um perodo de aclimatao das bactrias, durante o
qual os microorganismos sofreram alteraes adapta-
tivas de modo a conseguirem suportar a presena e
exposio aos referidos compostos.
Um dos principais temas do estudo de resduos de
frmacos no ambiente est relacionado com a liber-
tao de compostos estrognicos nas guas residu-
ais, em consequncia da utilizao de contraceptivos
orais. Estes compostos so utilizados em larga escala,
e a sua presena nas guas residuais tem sido sistema-
ticamente reportada em mltiplos estudos (Streck et
ai., 2009; Lopez deAlda et ai., 2003; Heberer, 2002).
A presena deste tipo de substncias pode acarretar
o exerccio de disrupo endcrina em meios aqu-
ticos, com alteraes ao nvel do ambiente hormo-
nal dos organismos expostos. Dados obtidos por
Temes et ai. (1999) evidenciaram a libertao de
alguns compostos com actividade endcrina, como
a estrona, I 7 a-estradiol, 17 u-etinilestradiol e 16
u-hidroxiestrona (em concentraes na gama dos
ng/1), em ETARs tanto alems, como canadianas. A
libertao destes compostos decorre da reduzida efi-
ccia das estaes de tratamento em lidar com este
tipo de qumicos. No entanto, as concentraees
encontradas no implicam obrigatoriamente que
estes compostos estejam j a exercer efeitos txicos
em animais expostos; apesar deste facto, necessrio
n1onitorizar as suas concentraes, bern como estudar
o potencial impacto biolgico destes compostos. O
cenrio de contaminao por compostos farmacuti-
cos generalizado; a realidade mostra-nos que a con-
N. 0 1
taminao por drogas con1uns ocorre etn vriuos pa-
ses simultaneamente e da mesma forma. O anti-infla-
matrio diclofenac foi detectado em guas residuais
e efluentes, associados a ETARs gregas (Koutsouba
et ai., 2003) que demonstraram uma siginificativa
ineficcia na sua remoo. Um estudo semelhante foi
conduzido por Ferrari et ai. (2003), e demonstrou a
presena no s de diclofenac, mas tambm de cido
clofbrico e carbamazepina em efluentes de ETARs
francesas, gregas, italiana e suecas.
Solo como fonte de contaminao do ambiente
aqutico
Ficou j patente que a principal via de entrada de
resduos rnedican1entosos no atnbiente consiste na
sua libertao para o ambiente aqutico, por inter-
mdio das guas residuais. No entanto, o solo pode
ser tambm uma importante fonte de resduos de ori-
gem medicamentosa. A deposio de estrume con-
taminado, como fertilizante em processos agrcolas,
contribui nesse sentido. O estudo conduzido por
Hamscher et a!. (2002) verificou que as tetraciclinas
(antibiticos) so persistentes em solos fertilizados
com estrume liqudo. Assim, os resultados apontam
para nveis significativos de tetraciclina e clortetraci-
clina no solo: a concentrao mdia mais elevada foi
de 86.2 (camada 0-10 em de profundidade de solo),
198.7 (camada entre 10-20 em de profundidade do
solo), e 171.7 ftg/kg (camada entre 20-30 em de pro-
fundidade de solo) de tetraciclina ; para o caso da
clortetraciclina, foram encontrados valores de 4.6-
7.3 flg/kg (nas trs camadas). Assim, foi determina-
do que o destino ambiental mais comum para estes
compostos a sua disperso e deposio nos solos,
sob a forma de estrume lquido, proveniente de fezes
de animais medicados com estes agentes. Adicional-
tnente, as tetraciclinas assun1em-se corno con1postos

ambientalmente persistentes, pelo que se acumulam,
colocando um risco ambiental potencial. No de
excluir que possam, em ltima anlise, sofrer lixivia-
o, contaminando o aqufero.
3. Efeitos biolgicos de resduos de drogas
em organismos-teste
O estudo realizado por Cleuvers (2003) descreveu
a toxicidade de 1O drogas de utilizao farmacuti-
ca (nomeadamente, cido clofbrico, carbamazepina,
ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, captopril, metfor-
mina, propranolol e metoprolol) utilizando como
organismos-teste indviduos do cladcero de gua
doce Daplmia magna. Os resultados obtidos demons-
traram alguma heterogeneidade, sendo a toxicidade
~-bloqueador
moderada. O propranolol assumiu-se
con1o o cmnposto n1ais txico, pois causou tnorte de
50% (LC 50) dos animais expostos a uma concentra-
o de 7,5 mg/1. Pelo contrrio, a droga anti-infla-
matria naproxeno revelou ser quase desprovida de
toxicidade para este organismo (LC 50 de 174 mg/1).
Mais importante do que a toxicidade isolada de cada
um dos compostos, ficou evidente que os efeitos de
associao de duas substncias poderiam provocar
um grande aumento da resposta txica. Por exemplo,
a associao de cido clofbrico (metabolito de alguns
fibratos, usados na regulao do colesterol sanguneo)
e o antiepilptico carbamazepina, revelou efeitos txi-
cos pronunciados. Esta uma questo de particular
relevncia, pois os resduos de frmacos no ambiente
esto frequentemente em associao, e a toxicidade
destes compostos pode ser superior pelo simples facto
de co-existiren1 na n1estna n1atriz atnbiental.
A reviso elaborada por Brooks et a!. (2003) abarca a
temtica da exposio por via ambiental de algumas
espcies de crustceos ( Ceriodap/mia dubia e Daplmia
magna), e de peixe (Pimepha!es promelas) ao inibidor
lnftcdo por Ro!tw(rm i 49
selectivo de recapatao de serotonina fluoxetina. As
concentraes de fluoxetina observadas que provoca-
ram 50% de mortalidade nos organismos expostos
foram de 234, 820 e 705 mg/1, para C dubia, D.
magna e P. prome!as, respectivamente. A fluoxetina,
neste mesmo trabalho, foi indentificada como o agen-
te causal do aumento da mortalidade de organismos
da espcie Chironomus tentam quando se encontram
em sedimentos contaminados. Assim, pode concluir-
-se que a exposio a resduos deste frmaco podem
aumentar significativamente a toxicidade de substn-
cias existentes no ambiente. O impacto de algumas
drogas farmacuticas como a carbamazepina, o cido
clofbrico e o dclofenac na sobrevivncia dos clad-
ccros Daplmia magna e Ceriodaplmia dubia foi igual-
mente avaliado por um estudo conduzido por Ferrari
et a!. (2003). Os autores puderam observar que, aps
exposio aguda, os cladceros eram relativamente
insensveis ao cido clofbrico, pois s sofriam imobi-
lizao aps exposio a concentraes na ordem dos
200 mg/1. Este estudo permitiu definir um ranking
de toxicidade: diclofenac > carbamazepina > cido
clofbrico. A exposio crnica causou modificaes
neste ranking, pois a carbamazepina foi a droga mais
txica, seguida pelo cido clofbrico e pelo diclofenac.
A hidra de gua doce Hydra vulgaris, aps exposio
aguda (7 dias) a concentraes ambiental mente rele-
vantes de ibuprofeno, cido acetilsaliclico, paraceta-
mol, amoxicilina, bendroflumetiazida, furosemida,
atenolol, diazepam, digoxina e amlodipina no sofreu
efeitos letais (Pascoe et a!. (2003). Estes resultados
pern1itira1n aos autores concluir que a relevncia
ecolgica do efeito ambiental causado por estes fr-
tnacos, nas concentraes testadas, pouca, pelo que
no de prever que possam ocorrer efeitos agudos na
Natureza.
50 l Acf<l RITIII<Iriutinz Portuguesi/
Efeitos endcrinos
Um dos efeitos mais precoupantes passveis de ser
exercidos por compostos de utilizao farmacuti-
ca prende-se com a interferncia com o ambiente
endcrino de organismos expostos, embora no seja
essa a sua funo farmacolgica. Inclusivamente,
compostos nada aparentados com hormonas so
potenciais disruptores endcrinos, tal Brooks et
al. (2003) demonstraram, ao publicar uma extensa
reviso sobre os efeitos que decorrem da exposio
droga antidepressora fluoxetina em ambientes aqu-
ticos. Assim, foi possvel constatar que a fluoxetina
est envolvida no aumento da fecundidade do anf-
pode Hya!el!a azteca e do crustceo Ceriodaplmia
dubia. Este tipo de resposta no foi reportado aqui
pela primeira vez, pois respostas similares tinham
sido j observadas em organismos diferentes, como
Daplmia magna e algumas espcies de mexilhes.
A exposio de peixes a fluoxetina permitiu obter
dados diferentes. A exposio de fmeas da espcie
de peixe 01yzias !atipes, durante 4 semanas a diver-
sas concentraes de fluoxetina, causou um ligeiro
aumento dos nveis circulantes de estradiol, embora
sem consequncias evidentes sobre a sua performan-
ce reprodutiva. No entanto, os embries que resul-
taram do acasalamento de animais expostos exibi-
ram vrias anomalias, como edema, espinha dorsal
curvada, desennvolvimento incompleto (ausncia
de barbatanas peitorais, olhos mais pequenos), e
incapacidade de resposta.
Inibio de crescimento de culturas celulares
A quantificao dos potenciais efeitos txicos cau-
sados por exposio ambiental a fnnacos pode ser
realizada recorrendo a diversos modelos, tais como
inibio de crescimento de plantas ou algas aquti-
cas. Cleuvers (2003) descreveu a toxicidade de dez
H Vol. 1 )) N. 0 1
compostos brmacuticos para organismos aquticos,
entre os quais se encontra a clorfita Desmodesmus
subspicatus e a macrfita Lemna minor. Outro estu-
do que recorreu a algas unicelulares de gua doce, foi
o descrito por Brooks ata!. (2003), em que se recor-
reu espcie Pseudokirclmerie!la subcapitata como
organismo-teste. A mesma espcie foi igualmente uti-
lizada por Ferrari et al. (2003) para a determinao
dos efeitos das drogas cido clofbrico, carbamazepi-
na e diclofenac, sobre o crescimento de culturas ao
longo de 96 horas. Este ensaio permitiu verificar que
esta espcie de alga de gua doce panicularmen te
sensvel ao anti-inflamatrio diclofenac.
Efeitos no especficos
Os efeitos dos frmacos e compostos de higiene pes-
soal so por vezes difceis de analisar, caracterizar e
quantificar; no entanto, so obviamente prejudiciais
para com os processos fisiolgicos de organismos
expostos. Compostos amplamente utilizados, como
os detergentes aninicos, colocam questes ecologi-
camente relevantes. Apesar de no serem considera-
das drogas farmacuticas, entram na composio de
muitas formulaes para uso humano, como cham-
ps, banhos de espuma, pastas de dentes e adjuvan-
tes em preparaes dermocosmticas e farmacuticas
(Sirisattha et al., 2004), e so rejeitadas em quantida-
des considerveis para o ambiente aqutico. O estudo
de reviso realizado por Csherti et a!. (2002) reco-
lheu evidncias que sustentam o envolvimento dos
detergentes aninicos em alteraes biolgicas, como
o comprometimento de vias bioqumicas e modifica-
es estruturais, e1n diversas espcies no alvo expos-
tas por via ambiental. Assim, ficou evidente que os
detergentes exercem mltiplos efeitos no ambiente,
nomeadamente ligao a macromolculas bioactivas,
protenas, pptidos e O NA. Os detergentes podem

tambm sofrer insero em fragmentos celulares,
como membranas fosfolipdicas, sendo assim respon-
sveis por disrupes no funcionamento celular.
Todos estes efeitos podem resultar na activao de
vias de sinalizao que conduzem morte celular,
e consequente regenerao. Assim, a capacidade de
regenerao tecidualr constitui uma resposta genrica
que contribui para a capacidade de resistir agres-
so. lnyterpretada desta forma, pode funcionar como
uma parmetro (eco)toxicolgico significativo. Neste
sentido, a regenerao dos plipos de Hydra vulga-
ris foi utilizada como um parmetro de avaliao de
toxicidade aps exposio daquele organismo a dro-
gas farmacuticas (Pascoe el al., 2003). Indviduos
expostos por 72 horas a diazepam, digoxian e amlo-
dipina foram incapazes de regenerar os seus plipos,
mesmo quando sujeitos a concentraes to baixas
quanto 1O ftg/1.
O metabolismo bacteriano tambm um parme-
tro til para avaliar os efeitos da contaminao por
drogas farmacuticas. O j referido estudo conduzido
por Ferrari et al. (2003) utilizou o teste padronizado
Microtox (que contm a espcie bacteriana Vi brio fis-
cheri) para determinar os efeitos sobre o metabolismo
microbiano que decorrem da exposio a cido clof-
brico, carbamazepina e diclofenac. Este procedimen-
to permitiu observar que esta espcie de bactria
extramente sensvel ao diclofenac. Tal resultado pode
significar que o impacto nas comunidades bacteria-
nas naturais por agentes teraputicos no pode ser
negligenciado.
Alteraes comportamentais
A libertao de compostos neuroactivos para o meio
capaz de, potencialmente, causar alteraes compor-
tamentais em organismos expostos. De acordo com
os resultados descritos por Uhler et al. (2000), drogas
da classe dos inibidores selectivos da recaptao da
Jnf.'crdo por Rot,wrus 1 51
serotonina, so capazes de alterar significativamente
o comportamento de gastrpodes. Embries do gas-
trpode de gua doce Physa elliptica expostos a estas
drogas exibiam fortes alteraes comportamentais,
nomeadamente no movimento rotacional dependen-
te de clios. Entre os compostos testados, destacam-se
os antidepressivos paroxetina e fluoxetina, pois foram
capazes de originar uma resposta dependente da dose,
em que concentraes entre 10-6e 1o-5M causaram
aumento da rotao, e uma concentrao de 10-4 M
diminui a rotao abaixo dos nveis basais. Dados
publicados por Pascoe et al. (2003) estabeleceram
que a exposio crnica do cnidrio Hydra vulgaris a
concentraes crescentes de ibuprofeno ou de cido
acetilsalcilico causa diminuies significativas na
quantidade de presas ingeridas.
4. Concluses
Em funo dos dados aqui apresentados, possvel
concluir que os resduos de frmacos no podero de
modo algum ser considerados a priori incuos. Inclu-
sivatnente, e considerando o contnuo surgimen-
to de novos dados de identificao, quantificao e
monitorizao destes resduos no ambiente, torna-se
urgente ref!ectir sobre qual a abordagem prioritria
a adaptar. Para alm dos compostos iniciais, os pro-
dutos de degradao e metabolitos das substncias
medicamentosas so igualmente importantes pois
podem possuir actividade biolgica acentuada. Con-
siderando que as guas residuais so fontes primor-
diais de drogas ao nvel ambiental, torna-se necessria
uma implementao urgente de melhorias significa-
tivas que contribuam para a eficcia em termos de
eliminao ou mitigao destes agentes especficos,
de modo a reduzir as elevadas quantidades de agentes
teraputicos que so lanadas nas guas de superfcie
sem tratatnento.
O ciclo do tnedicatnento, na sua verso tnais con-
sensual e disseminada, envolve vrios passos, que no
incluem uma mandatria avaliao exaustiva da toxi-
cidade ambiental inerente droga, aps libertao,
nem contempla a definio do perfll de metabolitos
formados durante a biotransformao nos organis-
n1os selvagens com que contacta no n1eio. Assitn, e
se for considerado que as drogas de origem farmacu-
tica possuem um potencial efeito ambiental, torna-
-se necessrio considerar a alterao deste paradigma.
crucial para uma anlise ambiental, no mbito
da contaminao por frmacos, a compreenso dos
mecanismos toxicolgicos no s do composto ini-
cial, mas tambm dos seus metabolitos, e para vrias
espcies. De acordo com os dados toxicolgicos aqui
enunciados, possvel definir alguns testes ecotoxi-
colgicos que avaliem o impacto consequente pre-
sena de drogas no ambiente. Assim, necessrio
um maior envolvimento da comunidade cientfica,
de raz farmacutica, no sentido de: i) definir com
exactido as quantidades de drogas que entram no
ambiente aps libertao pelos humanos; ii) o perfll
de metabolitos ou produtos de degradao encon-
trados nas guas residuais; iii) a quantidade de droga
degradada de facto pelas ETARs; iv) a carga total de
drogas que entram no ambiente, aps eliminao,
contabilizando os metabolitos e produtos de degra-
dao; v) os efeitos biolgicos em espcies no-alvo,
incluindo organismos de diferentes nveis rrficos; vi)
o potencial de bioacumulao e/ou biomagnificao
ao longo das cadeias trficas; vii) a possibilidade de
interferncia con1 vias bioquitnicas hutnanas, atravs
dos alimentos ou da gua de bebida; viii) a definio
de vias abiticas de transformao destas substncias
e que podem conduzir sua significativa e definitiva
eliminao do meio ambiente.
Bibliografia
Bialk-Bielirska A, Kumirska J, Palavinskas R, Stepnowski
P (2009). Optimization of multi pie reaction monitoring
mode for the trace analysis of veterinary sulfonamides by
LC-MS/MS. Ta/anta 80 (2): 947-953
Boxall AB, Fogg LA, Blackwell PA, Kay P, Pernberton EJ,
Croxford A (2004). Veterinary medicines in the environ-
Jnent. Reviews of EmJironmental Contamination and Toxi-
cology 180: 1-91.
Brooks B\'7, Foran CM, Richards SM, Weston J, Turner
PK, Stanley JK, Solomon KR, Slattery M, La Point TW
(2003). Aquatic ecotoxicology of fluoxetine. Toxicology
Letters 142: 169-183
Cleuvers M (2003). Aquatic ecotoxicity of pharmaceuti-
cals including the assessment o f combination effects. Toxi-
cology Letters 142: 185-194. Cserhti T, Forgcs E, Oros
G (2002). Biological activity and environmental impact of
anionic surfactants. Environment lnternational 28 : 337-
348.
Daughton CG, Temes TA (1999). Pharrnaceuticals and
personal care products in the cnvironment: agents of sub-
de change? Environmenlill Hea!th Perspectit>es 107: 907-
938.
Ferrari B, Paxus N, Lo Giudice R, Pollio A, Garric J
(2003). Ecotoxicological irnpact of pharmaceuticals found
in trcated wastewaters: study of carbamazepine, cloflbric
acid, and diclofenac. Ecotoxicology and Environmental
Saftty 55: 359-370.
Gupta P, Mathur N, Bhatnagar P, Nagar P, Srivastava S
(2009). Genotoxicity evaluation of hospital wastewaters.
Ecotoxicology and Environmenta! Saftty 72(7): 1925-1932.
Halling-Sorensen B, Nors Nielsen S, Lanzky PF, lngerslev
F, Holten Ltzhoft HC, Jorgensen SE (1998). Occurren-
ce, fate and effects of pharmaceutical substances in the
environment- A review. Cbemospbere 36(2): 357-393.
Hamscher G, Sczesny S, Hper H, Nau H (2002). Deter-
mination o f Persistent 1euacycline Residues in Soil Ferti-

lized with Liquid Manure by High-Perfonnance Liquid
Chromatography with Electrospray lonization Tandem
Mass Spectrometry. Ana&tical C/;emistly74: 1509- 1518.
Heberer T (2002). Occurrencc, fate, and rem oval o f phar-
rnaceutical residues in the aquatic environment: a review
of recent research data. 1xicology LetterJ 131(1-2): 5-17.
lngerslev F, Halling-S0renscn B (2000). Biodegradability
Propcrties of Sulfonamidcs in Activated Sludge. iiwiron-
menta! Toxicology and C!Jemistry 19 (lO): 2467-2473.
Jones OAH, Voulvoulis N, Lestcr JN (2002). Aquatic
environmental assessment of the top 25 English prescrip-
rion pharmaceuticals. \r{lter Researc/; 36: 5013-5022
Kcmper N (2008). Vcterinary antibiorics in the aquatic
and terrestrial environment. Ecologicallndicators 8: 1 ~ 13.
Kleiner DK, Katz SE, Ward PM (2007). Devclopment
of in vitro antimicrobial resistance in bacteria exposed to
residue levei exposures of antimicrobial drugs, pesticides
and vetcrinary drugs. C!Jemotherapy 53(2):132-136.
Koutsouba V, Hcberet T, Fuhrmann B, Schmidt-Baum-
ler K, Tsipi D, Hiskia A (2003). Detennination of polar
pharmaceuticals in sewage water of Greece by gas cllfo-
matography-mass spectrometry. C!Jemosphere 51: 69-75.
Kmmerer K (2001). Drugs in the environment: emission
of drugs, diagnostic aids and disinfectants into wastewa-
ter by hospitais in relation to other sources - a review.
C'lmnosphere 45: 957-969. Kmmerer K, Erbe T, Gani-
ser S, Brinker L (1998). AOX-Emissions from Hospitais
into Municipal Waste Water. Cbemospbere 36 (I 1): 2437-
245 McKellar QA (1997). Ecotoxicology and residues of
anthelmintic compounds. Veteriway Pttrmitology 72: 413
-435.
Lopez de Alda MJ, Daz-Cruz S, Petrovic M, Barccl D
(2003). Liquid chromatography-(tandem) mass spcctro-
metry of sclected emcrging pollutants (steroid sex hormo-
nes, drugs and alkylphenolic surfactants) in thc aquatic
environment. journal of Cbromatogmpby A 1000(1-2):
503-526.
Miao X-S, Koenig BG, Metcalfe CD (2002). Analysis of
53
acidic drugs in the efHuents of sewage treatmcnt plants
using liquid chromatography-electrospray ionization tan-
dem mass spcctrometry. ]o uma! oJChmmatogmphy A 952:
139-147
Olson H, Betton G, Robinson D, Thomas K, Momo A,
Kolaja G, Lilly P, Sanders J, Sipes G, Bracken \'l, Dorato
M, Van Deun K, Smith P, Berger B, Hellcr A (2000). Con-
cordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans
and in Animais. Regu!atmy Toxicology 11nd Pbarmacology
32: 56- 67. Pascoe D, Karntanut W, Mller CT (2003).
Do phannaceuticals affect freshwater invertcbrates? A
study with thc cnidarian Hydra iJ/1/garis. Cbemospbere 51:
521 - 528.
Petrovi M, Gonzalez S, Barcel D (2003). Analysis and
remova! of emerging contarninants in wastewater and
drinking water. Ii-ends in Analytical Cbemistiy 22 (lO):
685-696.
Sarmah AK, Meyer MT, Boxall AB (2006). A global pers-
pective on the use, sales, exposure pathways, occurrence,
filte and effects of veterinary antibiotics {VAs) in the envi-
ronment. Chemosphere 65(5): 725-759.
Sirisattha S, Momose Y, Kitagawa E, lwahashi H (2004).
Toxicity of anionic detergents detennined by Saccba-
romyces ceretJsiae microarray analysis. \Vttter Researcb 38:
61-70.
Streck G (2009). Chemical and biological analysis of
estrogenic, progestagenic and androgenic steroids in the
environment. 1i:AC Tiends in Awdytica! Chemistry, 28(6):
635-652.
Stegcr-Hartmann T, Kmmcrer K, Hartmann A (1997).
Biological Degradation of Cyclophosphamide and lts
Occurrence in Sewage Water. Ecotoxicology ttnd EnlJiron-
menta! Saftty 36: 174-179.
Temes TA, Stumpf M, Mueller J, Haberer K, Wilken
R-D, Servos M (1999). Behavior and occurrcnce ofestro-
gens in municipal sc\vage treatment plants - I. Investiga-
dons in Germany, Canada and Brazil. Tbe Science of tbe
Total Envimmnent 225: 81-90. 'lemes T (1999). Drugs
54 1 Aa,t Fttnn<lchuca Portugttfi<1 ~~ VOI. I l> N. 0 1
and hormones as pollutants of the aquatic environment:
determination and ecotoxicological impacts. The Science
ofthe lta! Environment 225 1-2.
Ternes TA (1998). Occurrence of drugs in German sewage
rrearment, plants and rivers. \%ter Resettrcb 32 (11): 3245
- 3260.
Uhler GC, Huminski PT, Les FT, Fong PP (2000). Cilia-
-Driven Rotational Behavior in Gastropod (Pbysa e!!ipti-
ca) Embryos Induced by Serotonin and Purative Seroto-
nin Rcuptake Inhibitors (SSR!s). ]ou mal of Experimental
Zoo!ogy 286:414-421.
Weigel S, Kuhlmann J, Huhnerfuss H (2002). Drugs and
personal care products as ubiquitous pollutants: occurren-
ce and disrribution of cloflbric acid, caffeine and DEET in
rhe North Sea. Tbe Science of the ltal Environment 295:
131- 141.
Winkler M, Lawrence JR, Neu TR (2001). Selective
degradation of ibuprofen and cloflbric acid in tow model
river biofllm. \%ter Researc/; 35(13): 3197-3205.