Efektifitas Perbandingan Allopurinol dan Febuxostat untuk mencegah

insiden Penyakit Ginjal Pada orang Dewasa: Sebuah Analisis Data

Klaim Perawatan Medis
Jasvinder A Singh, 1,2,3
John D Cleveland 2

1)Medicine Service, VA Medical Center, Birmingham, Alabama, USA

2)Department of Medicine at School of Medicine, Universityof Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama, USA
3) Division of Epidemiology at School of Public Health, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama, USA
Diterjemahkan dari
ARD Online First, published on June 5, 2017 as 10.1136/annrheumdis-2017-211210

Abstrak
Tujuan: Untuk menilai efektifitas perbandingan allopurinol dan febuxostat untuk
mencegah insiden penyakit ginjal pada subjek pasien dewasa.

Metode:
Studi kohort retrospektif menggunakan klaim data pelayanan medis dari 2006-2012,
kami memasukkan pasien yang baru diterapi dengan allopurinol atau febuxostat
(periode baseline dari 183 hari tanpa medikasi). Kami menggunakan perbandingan 5:1
analisis regresi propensity-matched Cox untuk membandingkan HR dari insiden
penyakit ginjal dengan dosis penggunaan allopurinol vs febuxostat (berdasarkan
referensi). Analisis sensitifitas menggunakan model regresi multivariat.

Hasil:
Ada 31.465 allopurinol baru atau episode terapi febuxostat pada 26.443 pasien; 8570
diakhiri dengan penyakit ginjal. Crude rate dari insiden penyakit ginjal per 1000 orang-
tahun lebih rendah dengan dosis harian yang lebih tinggi: <200, 200299 dan 300
mg/hari dengan 238, 176 and 155; dan febuxostat 40 dan 80 mg/hari dengan 341 dan
326. Pada analisis Propensity-match, dibandingkan dengan febuxostat, allopurinol
berhubungan dengan rendahnya HR penyakit ginjal, 0.61 (95% CI 0.49 sampai 0.77).
Dibandingkan dengan febuxostat 40 mg/hari, dosis allopurinol <200, 200299 dan
300 mg/hari dihubungkan dengan rendahnya HR dalam insidensi penyakit ginjal, 0.75
(95% CI 0.65 sampai 0.86), 0.61 (95% CI 0.52 sampai 0.73) dan 0.48 (95% CI 0.41
sampai 0.55). Analisis sensitifitas menggunakan regresi multivariat yang dikonfirmasi
dalam penemuan ini.

Simpulan:
Allopurinol dihubungkan dengan rendahnya resiko insidensi penyakit ginjal pada pasien
dewasa daripada febuxostat. Studi kedepannya perlu untuk menilai mekanisme
allopurinol dalam potensial keuntungan ginjal

Pengantar
Penyakit ginjal kronik adalah Kondisi medis tersering dengan dampak yang signifikan
terhadap kesehatan publik. 1 dari 10 remaja memiliki PGK.1 Insidensi PGK di amerika
Serikat meningkat secara signifikan dari 2% pada tahun 2000 sampai 4,5% pada tahun
2008 dan prevalensi meningkat dari 18,8% pada 1988 94% sampai 24,5% dari 2003-
2006.2 Terdapat kontroversi hubungan hiperurisemia dengan penyakit ginjal. 3 karena
asam urat secara primer diekskresikan dan direabsorbsikan di ginjal, banyak yang
berpendapat bahwa hiperurisemia sebagai hasil progresifitas lambat PGK.4,5 Studi
berdasar tingkat hewan dan data hiperurisemia manusia menjadikan hiperurisemia
sebagai kausa PGK.6-10 Allopurinol dan febuxostat, dua terapi yang meminimalkan urat
telah menjadi fokus studi yang menarik karena berperan penting dalam
mempertahankan fungsi ginjal

Xanthine oxidase (XO) adalah bentuk enzim xantin oxido-reduktase (XOR)

yang menghasilkan ROS.13 Katalisis XO dalam oksidasi hipoxantin menjadi xantin dan
xantin menjadi asam urat. 13 Allopurinol adalah analog purin yang menghambat XO,
jadi nilai serum urat lebih rendah dan kemungkinan menurunkan stres oksidatif.
Febuxostat adalah analog purin yang secara selektif menghambat XO dan menurunkan
serum asam urat.14Pada sebuah model berbasis hewan asam okson-menginduksi
hiperurisemia, hiperurisemia menginduksi arteriopati ginjal dan hipertensi berkembang
dan makula pembentukan NO disintesis) dalam model ini untuk mencegah hipertensi
dan kerusakan ginjal.6,15 XOR berasal dari superoksidan dan hidrogen peroksida yang
mengatur oksidasi biomolekul termasuk pembuatan F2-isoprotan dan oksidasi asam
amino. lipid dan oksidasi protein menghasilkan hasil akhir kerusakan ginjal yang
meningkat secara klinis dan sesuai penelitian. 16,17 Reduksi stres oksidatif lebih
prominen dengan febuxostat dibanding dengan allopurinol. 18,19Jadi, bukti pendukung
peran stres oksidatif terhadap kerusakan ginjal dan menyarankan allopurinol menjadi
agen proteksi dalam kerusakan ginjal, dan febuxostat sepertinya lebih protektif, bukti
pendukung efek tersebut masih berkurang.

Bukti dari studi observasional mengindikasikan bahwa penggunaan allopurinol

diikuti dengan peningkatan fungsi ginjal atau penurunan yang lebih rendah pada fungsi
ginjal,20-22 tetapi tidak semua, 23-26 studi observasional. Studi ini membedakan populasi
yang diuji dan analisis. Studi observasional terbaru kami menunjukkan bahwa dosis
allopurinol yang lebih tinggi dan durasi yang lebih lama dalam penggunaannya secara
independen berhubungan dengan lebih rendahnya resiko insidensi penyakit ginjal pada
pengguna allopurinol yang berumur 65 tahun atau lebih tua. 27 Studi observasional
menunjukkan penggunaan febuxostat berhubungan dengan penurunan yang lebih rendah
pada fungsi ginjal.28,29 Allopurinol atau febuxostat berhubungan dengan peningkatan
fungsi ginjal pada 137 pasien hipertensi dengan hiperurisemia selama 1-3 bulan post
terapi.30
Skala besar dari studi acak dilakukan untuk menilai apakah perbandingan
plasebo tiap inhibitor XO, allopuronol 31 atau febuxostat.32 dapat mencegah hilangnya
fungsi ginjal. Bukti ini dibutuhkan dan akan mengonfirmasi potensi nefroprotektif.
Namun, studi ini akan menjadi jawaban kunci : apakah efek protektif allopurinol
berbeda dari febuxostat? Review sistematik kebanyakan gagal untuk menunjukkan
keunggulan febuxostat dari allopurinol untuk keuntungan hasil non-renal pada penyakit
gout kronik.33,34Sebuah penemuan tentang proteksi ginjal dengan febuxostat atau
allopurinol dapat membuktikan pentingnya pemilihan satu jenis medikasi yang akan
diberikan. Jadi, efektifitas perbandingan studi ini dibutuhkan untuk mengarahkan
pertanyaan ini. Tujuan objektif untuk membandingkan efektifitas studi fungsi ginjal
dengan allopurinol vs febuxostat. Hipotesis kami ialah (1) Perbandingan penggunaan
dengan allopurinol vs febuxostat (dosis/durasi) akan berhubungan dengan rendahnya
resiko insidensi penyakit ginjal, dan (2) Perbaikan fungsi ginjal akan lebih baik dengan
dosis allopurinol yang lebih tinggi atau durasi penggunaan yang lebih lama.
Gambar 1. Diagram alur menunjukkan seleksi allopurinol atau febuxostat
sesudah pengaplikasian semua kriteria yang sesuai termasuk tidak adanya
penyakit ginjal dan tidak adanya penggunaan resep apapun dari allopurinol pada
periode 183 hari. Kami menemukan 31 dari 465 allopurinol atau febuxostat di
26.443 pasien. Dari kesemuanya, 8570 berakhir dengan insidensi penyakit ginjal
dan 22.895 berakhir tanpa insidensi penyakit ginjal. Kami mengikuti pasien
dengan kriteria yang telah sesuai dengan allopurinol atau resep ebuxostat sampai
pasien tidak diterapi dengan medis, memiliki insidensi penyakit ginjal (hasil yang
menarik), meninggal atau mencapai setiap periode studi pada 31 desember 12,
yang mana datang pertama kali. Karena beberapa keuntungan berkontribusi oada
episode yang multipel, beberapa membuahkan hasil dan beberapa tidak
membuahkan hasil dalam insidensi penyakit ginjal, dengan demikian total kotak
kanan atas berlebihan (3 dan kedua dari gambar bawah) HMO, Health
Maintenance Organization; DC, District of Columbia.

Tabel 1. Karakteristik demografis dan klinis insiden penyakit ginjall (183 hari dengan
tanpa penyakit ginjal)

Metode
Desain Studi dan Sumber Data
Studi retrospetif ini menggunakan data dari 5% sampel acak pelayanan medis dari tahun
2006-2012. Data ini dihasilkan dari Centers for Medicare and Medicaid Services
Chronic Condition Data Warehouse. Untuk setiap karakteristik, kami melakukan
demografi abstrak dan jaminan pengkajian data; klaim untuk pasien rawat inap, rawat
jalan, Fasilitas perawatan handal, penyedia non-institusional, kesehatan rumah,
lingkungan, pelayanan jasa medis;dan klaim untuk resep obat. Review institusional di
Universitas Alabama di Brimingham

Tabel 2. Insidensi Crude rate Penyakit ginjal dengan allopurinol atau febuxostat
dengan penggunaan, durasi penggunaan, dan dosis
*Penggunaan obat sampai 30 hari setelah hari terakhir medikasi; periode baseline 183
hari, yang didefinisikan tidak adanya penggunaan obat sebelumnya. Interval
kepervayaan 95% yang dikalkulasi menggunakan uji fischer

Populasi Yang Sesuai dan Variasi Pendukung

Pelayanan medis pada usia 65 tahun atau lebih ( Usia menjadi kriteria yang sesuai untuk
pelayanan program medis) Studi kohort ini memnuhi kriteria inklusi: (1) menjalankan
terapi medis tradisional dengan jasa pelayanan dan dikaji farmasi (bagian A,B,dan D)
dan tidak menjalankan pelayanan medis; (2) baru diterapi dengan allopurinol atau
febuxostat dan (3) tinggal di USA. Kami mendefinisikan episode terapi baru dengan
allopurinol (atau febuxostat) yang diisi allopurinol dan atau febuxostat setelah bersih
periode 183 hari selama tidak adanya resep allopurinol dan atau febuxostat. Periode
baseline tidak dimasukkan pada waktu bertukarnya satu terapi ke terapi lainnya karena
pasen ini telah menjalankan terapi 183 hari gratis selama periode baseline

Kami menggunakan terapi medis dengan dominasi karakteristik pasien termasuk umur,
jenis kelamin, ras/etnis, residensi (northeast, south, midwest dan west). Kami
mengalkulasikan skor indeks komorbiditas Charlson-Romano, sebuah validasi indeks
komorbiditas yang dikembangkan dengan adaptasi indeks Charlson 35untuk administrasi
dan analisis data, 36untuk periode baseline disetap periode. Indeks Charlson-Romano
memasukkan infark miokard, penyakit serebrovaskular, gagal jantung, diabetes,
penyakit liver, penyakit paru dan banyak lagi. Kami memasukkan variasi pendukung
umur , jenis kelamin, ras/etnis, daerah, skor komorbiditas Charlson-Romano, terapi gout
colchicine, probenecid, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), durasi gout,
faktor resiko penyakit ginjal (hipertensi, penggunaan tembakau, hiperlipidemia) dan
penggunaan terapi medikasi untuk jantung dan ginjal atau terapi yang membawa
dampak terhadap fungsi ginjal termasuk statin, beta blocker, diuretik, aspirin, ACE
inhibitors, angiotensin receptor blockers (ARBs) dan calcium channel blockers.

Tabel 3. Karakteristik demografik dan klinis episode penyakit ginjal dengan

paparan obat

*Perbandingan dipasangkan untuk episode penyakit ginjal antara allopurinol,

allopurinol vs febuxostat, atau febuxostat vs febuxostat vs lainnya yang menunjukkan
perbedaan yang tidak signifikan, 0,40, 0,99, dan 0,85.
Hasil diuji dengan uji 2 antara 3 kategori episode penyakit ginjal. Perbandingan
pasangan untuk episode penyakit ginjal antara ketiga kategori untuk episode dengan
penyakit ginjal antara allopurinol, allopurinol vs febuxostat atau febuxostat vs lainnya
menunjukkan perbedaan yang tidak signifikan 0.18, 0.64 dan 0.23. NE, jumlah episode;
NS, tidak signifikan

Hasil Studi
Kejadian insidensi penyakit ginjal selama follow up, dengan tidak adanya diagnosis ini
di periode sebelum 183 hari, diidentifikasikan dengan adanya kode diagnostik, yang
membuat hasil primer menarik. Penyakit ginjal diidentifikasi dengan adanya klasifikasi
internasional Revisi ke-9, modifikasi tersering (ICD-9-CM) kode 582. xx, 583. xx, 585.
xx, 586. xx atau 588. xx.Pendekatan ini digunakan untuk menilai penyakit ginjal dengan
indeks komorbiditas Charlson-Romano 36 (Indeks komorbiditas yang tersering
digunakan) validasi dengan tingginya nilai positive predictive value (PPV) dan
spesifitas,37,38 yang digunakan pada studi dengan kualitas tinggi 27,39-41 dan saat ini
digunakan di US sistem data koordinasi pusat ginjal 42; sama dengan pengaturan kode
yang digunakan di indeks Deyo-Charlson 43 kode ini sesuai dengan penyakit ginjal
sedang sampai berat tetapi tidak mengarahkan kepada persamaan klearans kreatinin.
Studi ini di follow up untuk penyakit ginjal dengan episode penggunaan awal
allopurinol atau febuxostat selama periode studi dan berakhir pada tanggal awal
Tanggal pertama ICD-9-Cm untuk insidensi penyakit ginjal, hilangnya apengkajian
medis, pertukaran terapi (allopurinol ke febuxostat atau sebaliknya), tanggal
berakhirnya periode (31 Desember 2012). Tiap pasien diizinkan untuk berkontribusi
dengan multipel allopurinol dan atau terapi febuxostat selama periode studi.

Prediktor Menarik: Allpurinol vs terapi febuxostat

Kami mendefinisikan resp allopurinol atau ffebuxostat sebagai terapi allopurinol baru
atau febuxostat baru. Berdasarkan ketersediaan hari resep farmasi yang dicatat dan stok
yang tidak berlebihan selama 30 hari, kami menandakan paparan hari untuk tiap
allopurinol atau febuxostat. Jika pasien memiliki resep kedua obat, mereka diekspos ke
jenis yang kedua; untuk contohnya, jika pasien mengambi resep febuxostat dan
memperoleh resep baru allopurinol, kemudian mereka menjalankan hanya allopurinol,
kemudian mereka harus mengisi tangal tersebut dengan allopurinol saja. Kami
menemukan pasien yang terekspos allopurinol atau ebuxostat untuk 30 hari setelah
berakhirnya ketersediaan karena efek biologis allopurinol atau febuxostat dapat
bertambah panjang saat hari terakhir penggunaan dan kebanyakan pasien memiliki
tambahan hari untuk ketersediaan terapi. Jika > 30 hari antara pengisian resep,
allopurinol baru atau febuxostat dimulai. Jika pasien menjalankan pergantian terapi, 30
hari tidak dilakukan dan mereka diklasifikasikan sebagai ekspos ke terapi baru. Ini
dilakukan karena ULT menerimal darah yang signifikan dan konsentrasi jaringan cepat
setelah inisiasi.

Prediktor utama ketertarikan adalah penggunaan allopurinol, dengan febuxostat.

Tambahannya, kami menguji efek semua dosis allopurinol dan dosis febuxostat yang
lebih tinggi, dengan febuxostat (80 mg/hari), dengan febuxostat 40 mg/hari yang
terdapat di kategori referensi. Dosis harian allopurinol dikalkulasikan sebagai dosis rata
rata untuk tiap allopurinol dan dikategorikan sebagai <200, 200299 dan 300 mg/hari;
Dosis harian febuxostat dikalkulasikan dengan sama dan dikategorikan 40 dan 80
mg/hari. Kami menghitung durasi allopurinol atau febuxostat untuk tiap episode. Durasi
allopurinol atau febuxostat dikategorikan sebagai 1-180 hari, 181 hari sampai 365 hari
dan > 1tahun. Kategori durasi ini digunakan berdasarkan relevansi klinis, dengan 1-
181,181 -365, dan >365 hari koresponden sampai jangka pendek, sedang dan
penggunaan jangka panjang. Hal itu juga menjadi paparan cukup, bahwa 6 bulan,
kategori pertama sampai observasi fenomena biologis pada pertahanan fungsi ginjal.
Karena peresepan selama 90 hari adalah durasi yang tersering, koresponden grup ini
sampai 2,3-4, atau >4, 90 hari peresepan. Analisis sensitifitas dilakukan dengan 1-90
hari, 91-180 hari, 181-365 hari dan durasi > 1 tahun, koresponden sampai 1,2,3-4, atau
>4, yang diisi dengan peresepan 90 hari.

Tabel 4. Hubungan allopurinol vs febuxostat untuk insidensi penyakit ginjal pada

pasien dengan tanpa periode penyakit ginjal sebelumnya berdasarkan indeks peresepan
allopurinol atau febuxostat
*Analisis skor: kami memasangkan allopurinol terhadap febuxostat pada rasio 1:5,
pemasangan untuk umur, jenis kelamin, ras, daerah, indeks komorbiditas Charlson,
medikasi terapi kardiovaskular (statins, beta-blockers, diuretics, ACE inhibitors, aspirin,
angiotensin receptor blockers dan calcium channel blockers), terapi gout (colchicine,
probenecid, non-steroidal anti-inflammatory drugs), durasi gout dan faktor resiko untuk
penyakit ginjal (hipertensi, penggunaan tembakau, hiperlipidemia, dan lainnya)
Ref, kategori referensi; ULT, urate-lowering terapi

Analisis Statistik
Kami membandingkan karakteristik dasar antara episode allopurinol (atau febuxostat)
pada pasien dengan versus tidak mempunyai kejadian penyakit ginjal pada masa tindak
lanjut.Kami menghitung angka kejadian mentah untuk penyakit ginjal per 1000 orang
tahun terpapar; 95% CI dihitung dengan menggunakan uji pasti Fischer.

Kami melakukan analisis skor kecocokan (umur, jenis kelamin, ras, wilayah,
komorbiditas indeks Charlson, obat penyakit kardiovaskular (statin, beta-blocker,
diuretik, penghambat ACE, aspirin, ARB dan penghambat saluran kalsium), obat asam
urat (colchicine,probenecid , NSAID), durasi asam urat, faktor risiko penyakit ginjal
(hipertensi, penggunaan tembakau, Hyperlipidaemia, dll)) untuk mengendalikan
perbedaan antara pasien yang terpapar allopurinol versus febuxostat untuk memeriksa
efektivitas komparatif allopurinol versus febuxostat. Kelompok dicocokkan dalam 1: 5
untuk analisis skor dengan kecocokan (lima paparan allopurinol yang sesuai dengan
satu eksposur febuxostat), untuk memastikan cukup banyak kejadian untuk analisis.
Kami menggunakan model regresi hazard proporsional Cox dan menghitung HR
kejadian penyakit ginjal untuk penggunaan allopurinol versus penggunaan febuxostat
(kategori referensi); Analisis dosis allopurinol harian (atau febuxostat) menggunakan
febuxostat 40 mg dosis harian sebagai kategori acuan.

Selain analisis yang sesuai dengan kecenderungan yang dijelaskan di atas, kami
melakukan model regresi Cox tradisional multivariabel tanpa penyesuaian
kecenderungan sebagai analisis sensitivitas. Model disesuaikan dengan usia, jenis
kelamin, ras, skor komorbiditas Charlson-Romano dan penggunaan obat untuk penyakit
kardiovaskular (statin, beta-blocker, diuretik, penghambat ACE, aspirin, ARB dan
penghambat saluran kalsium). Modelmultivariabel terpisah dinilai allopurinol versus
febuxostat dosis harian. Kami menggunakan estimator varians Huber-White 'Sandwich'
untuk memperhitungkan korelasi antara pengamatan dari pasien yang sama dan
menghitung SE yang kuat untuk semua perkiraan karena pasien mungkin dapat
menyumbang lebih dari satu episode penggunaan allopurinol baru (atau febuxostat ).44
Kami juga mengeksplorasi asosiasi durasi penggunaan allopurinol dengan kejadian
penyakit ginjal dengan durasi penggunaan febuxostat sebagai kategori referensi.
Analisis dilakukan dengan menggunakan SAS V.9.4.

Kami melakukan analisis sensitivitas tambahan untuk menguji ketahanan temuan dari
analisis multivariabel-disesuaikan utama kami untuk penggunaan allopurinol dan dosis
harian allopurinol dengan (1) menyesuaikan kehadiran asam urat; (2) menyesuaikan
dengan durasi asam urat; (3) menyesuaikan penggunaan colchicine dan probenesid; (4)
membatasi pasien yang tidak pernah menyeberang dari allopurinol ke febuxostatatau
sebaliknya; (5) terbatas pada kode penyakit ginjal kode ICD-9 582. xx dan 585. xx,
lebih spesifik untuk CKD; Dan (6) mengubah periode baseline dari 183 hari menjadi
365 hari.

Hasil
Karakteristik klinis dari studi populasi
Ada 31 465 allopurinol baru atau episode pengobatan febuxostat baru tanpa penyakit
ginjal selama periode awal yang memenuhi kriteria kelayakan studi. Dari jumlah
tersebut, 8570 episode diakhiri dengan peristiwa penyakit ginjal kejadian (dimana 5708
terjadi pada hari-hari paparan allopurinol, 302 selama paparan febuxostat dan 2560
selama periode tidak terpapar untuk keduanya) dan 22 895 episode berakhir tanpa
insiden penyakit ginjal (gambar 1).
Dibandingkan dengan episode tanpa kejadian penyakit ginjal, kejadian episode penyakit
ginjal lebih sering terjadi pada individu yang lebih tua, betina atau hitam dan memiliki
skor komorbiditas Charlson-Romano yang lebih tinggi (tabel 1). Tingkat kejadian
penyakit ginjal dengan allopurinol atau febuxostat masing-masing adalah 192 dan 338
per 1000 orang-tahun (tabel 2). Tingkat kejadian penyakit ginjal kasar lebih rendah
dengan allopurinol atau febuxostat yang lebih lama menggunakan durasi 1-180 hari,
181-365 hari dan> 1 tahun berturut-turut: allopurinol, 431, 166 dan 129, dan febuxostat,
406, 236 dan 221 per 1000 Orang tahun (tabel 2). Demikian pula, tingkat insidensi kasar
penyakit ginjal lebih rendah dengan dosis allopurinol atau febuxostat yang lebih tinggi:
238, 176 dan 155 dengan dosis allopurinol <200, 200-299 dan 300 mg / hari; Dan 341
dan 326 per 1000 orang-tahun dengan dosis febuxostat 40 dan 80 mg / hari, masing-
masing (tabel 2).

Di antara pasien dengan penyakit ginjal insiden, usia rata-rata, jenis kelamin dan skor
komorbiditas Charlson tidak berbeda secara signifikan dengan apakah episode terjadi
setelah terpapar allopurinol, febuxostat atau tidak, namun ras / etnis melakukan (p
<0,0001; tabel 3).
Kecenderungan bahaya dalam insidensi penyakit ginjal
Dalam 1: 5 analisis multivariabel disesuaikan kecenderungan-cocok, dibandingkan
dengan penggunaan febuxostat, penggunaan allopurinol dikaitkan dengan HR yang
lebih rendah dari penyakit ginjal kejadian, 0,61 (95% CI 0,49-0,77) (tabel 4).
Dibandingkan dengan febuxostat 40 mg / hari, dosis allopurinol <200, 200-299 dan
300 mg / hari dikaitkan dengan HR yang lebih rendah dari penyakit ginjal kejadian,
0,75 (95% CI 0,65-0,86), 0,61 (95% CI 0,52-0,73 ) Dan 0,48 (95% CI 0,41 sampai
0,55), masing-masing (tabel 4). Dibandingkan dengan febuxostat menggunakan 1-180
hari, semua durasi pemakaian allopurinol dikaitkan secara bermakna dengan penyakit
ginjal kejadian insomnia yang lebih rendah (tabel 4). Distribusi variabel pra-
pertandingan dan pasca pertandingan ditampilkan di lampiran tambahan 1 dan 2 secara
online; Sebagian besar karakteristik cocok dengan kohort yang disesuaikan dengan
kecenderungan.

Analisis sensitivitas untuk digunakan jangka waktu 1-90 hari, 91-180 hari, 181-365 hari
dan> 1 tahun mengkonfirmasi temuan studi utama (lihat online tambahan Lampiran 3).
Membandingkan dalam setiap dosis obat / durasi, kami menemukan bahwa
dibandingkan dengan dosis rendah masing-masing dan durasi pendek dari penggunaan
1-180 hari, dosis febuxostat lebih tinggi, lebih lama febuxostat menggunakan durasi dan
durasi penggunaan allopurinol lagi tidak signifikan terkait, tetapi dosis allopurinol yang
lebih tinggi ( 200-299 dan 300 mg / hari) secara bermakna dikaitkan dengan 21% dan
37% lebih rendah risiko penyakit ginjal insiden (tabel 4).
Analisis sensitivitas : multivariabel tradisional- bahaya dari insidensi penyakit
ginjal
Model yang disesuaikan secara multivariabel menunjukkan bahwa dibandingkan dengan
febuxostat, penggunaan allopurinol dikaitkan dengan HR yang lebih rendah secara
signifikan untuk kejadian penyakit ginjal, 0,66 (95% CI 0,59-0,75) (tabel 5). Usia yang
lebih tua, ras / etnis hitam, beta-blocker dan diuretik dikaitkan dengan bahaya penyakit
ginjal insiden yang jauh lebih tinggi. Dalam model multivariabel yang disesuaikan,
dibandingkan dengan febuxostat 40 mg setiap hari, semua dosis allopurinol dikaitkan
secara bermakna dengan penyakit ginjal insiden insomnia yang lebih rendah, namun
dosis febuxostat> 40 mg setiap hari tidak dikaitkan secara signifikan (tabel 5). Analisis
univariat menunjukkan bahwa di antara faktor-faktor lain, dibandingkan dengan
febuxostat, penggunaan allopurinol dikaitkan dengan HR yang lebih rendah 0,66 (95%
CI 0,58-0,74) (lihat lampiran pelengkap online 4). Mirip dengan yang dicatat dalam
analisis kecenderungan yang sesuai, dibandingkan dengan penggunaan febuxostat 1-180
hari, semua durasi penggunaan allopurinol dikaitkan dengan penyakit ginjal insiden
yang lebih rendah, baik pada pasien dengan versus tanpa asam urat (lihat lampiran
pelengkap online 5).

Kami melakukan beberapa analisis sensitivitas (disesuaikan dengan adanya gout, durasi
asam urat, penggunaan colchicine dan probenesid; terbatas pada pasien yang tidak
pernah beralih dari allopurinol ke febuxostat atau sebaliknya; terbatas pada kode yang
lebih spesifik untuk CKD dan mengubah periode baseline dari 183 menjadi 365 hari )
Yang mengkonfirmasi temuan dari analisis multivariabel-disesuaikan utama untuk
penggunaan allopurinol dan dosis allopurinol dengan kejadian penyakit ginjal (tabel 6).
Ada minimal atau tidak ada pelemahan dari HR dan semua hasilnya tetap signifikan.
Dalam studi efektivitas komparatif dari sampel acak Medicare yang berpenghasilan
65% 65 tahun atau lebih, kami terkejut menemukan bahwa dibandingkan dengan
febuxostat, allopurinol secara independen terkait dengan bahaya penyakit ginjal insiden
yang jauh lebih rendah (berlawanan dengan hipotesis kami).

Dibandingkan dengan dosis febuxostat 40 mg / hari, kami menemukan bahwa semua

dosis allopurinol (<200, 200-299 dan 300 mg / hari), namun tidak febuxostat> 40 mg /
hari, dikaitkan dengan HR kejadian penyakit ginjal insiden yang jauh lebih rendah.
Secara teoritis, penjelasan alternatif mungkin merupakan risiko gagal ginjal yang lebih
tinggi dengan febuxostat, namun tidak sesuai dengan bukti dari percobaan terkontrol
acak dan penelitian observasional yang telah menunjukkan kemungkinan efek
menguntungkan febuxostat untuk fungsi ginjal 28 29 45. Kami mengamati respons
dosis hubungan dengan peningkatan dosis allopurinol dan pengurangan risiko. Studi
kami memberikan tingkat insiden insidensi ginjal akut pada orang dewasa yang lebih
tua dengan allopurinol atau febuxostat. Beberapa temuan penelitian patut mendapat
pembahasan lebih lanjut.

Apa yang diketahui dalam area ini dan apa yang ditambahkan dari penelitian ini?
Dalam analisis kecenderungan menarik dari 873 pasangan pasien naif pengobatan yang
berprestasi dari data rencana layanan kesehatan komersial AS dari 143 237 pasien
dengan allopurinol atau febuxostat.
Penggunaan kreatinin serum rata-rata menurun secara signifikan dari pra-pengobatan
sampai pasca-pengobatan dengan kedua ULT, allopurinol, 1,3 0,6 sampai 1,2 0,6 mg
/ dL (p <0,001) dan febuxostat, 1,4 0,6 sampai 1,3 0,6 mg / dL (P <0,001), tanpa
perbedaan yang signifikan di antara keduanya.28 Dalam penelitian retrospektif 1 pusat
tunggal terhadap 73 pasien dengan hyperuricemia dan perkiraan laju filtrasi glomerular
(eGFR) <45 mL / menit, yang beralih dari allopurinol Untuk febuxostat (n = 57) atau
berlanjut pada allopurinol (n = 27), (eGFR) menurun secara statistik lebih dalam
kelompok kelanjutan allopurinol, 1,6 lawan 6,3 mL / menit, masing-masing.29
Penelitian ini berbeda pada fungsi ginjal awal (ginjal normal Fungsi vs CKD tahap 3
atau 4), usia pasien (56 vs 67-73 tahun), jenis kelamin (85% vs 61% pria), dosis
allopurinol dan febuxostat, durasi tindak lanjut (6-7 bulan vs 1 tahun) dan Studi
pengaturan (klaim dari populasi pribadi AS diasuransikanVs satu pusat studi Jepang).
Dengan demikian, bukti sampai saat ini tidak jelas mengenai apakah febuxostat berbeda
dengan allopurinol karena melestarikan fungsi ginjal.

Studi kami mencakup kelompok kohort nasional Amerika 65 tahun atau lebih tua dan
menemukan bahwa dibandingkan dengan febuxostat, allopurinol dikaitkan dengan 39%
bahaya penyakit ginjal insiden yang lebih rendah pada model yang disesuaikan secara
multivariabel. Pengurangan risiko tidak tergantung pada usia, jenis kelamin, ras, daerah,
asam urat, obat-obatan asam urat, komorbiditas medis dan penggunaan obat untuk
penyakit kardiovaskular atau ginjal atau yang dapat mempengaruhi fungsi ginjal,
termasuk penghambat ACE, ARB dan diuretik. Allopurinol berbeda dari febuxostat
sebagai analog purin dan tidak selektif menghambat XO dan enzim lainnya dalam jalur
purin dan pirimidin, yang mungkin mendasari perbedaan ini.14 Estimasi tersebut kuat
seperti yang dikonfirmasi dengan menggunakan regresi multivariabel-disesuaikan,
dikonfirmasi lebih lanjut oleh beberapa sensitivitas analisis. Studi kami adalah salah
satu studi kuat pertama untuk menilai efektivitas komparatif allopurinol versus
febuxostat untuk kejadian penyakit ginjal pada populasi pasien yang mewakili secara
nasional. Studi kami berbeda dengan penelitian sebelumnya karena kami memeriksa
kejadian penyakit ginjal daripada perubahan kecil pada eGFR, yang secara inheren
bermakna secara klinis. Reproduksi hasil-hasil ini di kumpulan data independen lainnya
akan memperkuat kepercayaan diri terhadap temuan ini.

Kami mencatat hubungan dosis-respons antara allopurinol dan pengurangan bahaya

penyakit ginjal insiden, dengan peningkatan risiko meningkat dari 21% menjadi 36%
sampai 44% untuk meningkatkan dosis allopurinol dari <200 menjadi 200-299 sampai
300 mg / hari. , Sebuah temuan penelitian baru. Temuan ini semakin meningkatkan
kepercayaan diri dan memenuhi kriteria Bradford-Hill lainnya.46

Apa implikasi dari penemuan penelitian ini?

Temuan ini menunjukkan bahwa allopurinol mungkin lebih unggul daripada febuxostat
untuk pelestarian fungsi ginjal pada orang tua Amerika tanpa penyakit ginjal dasar yang
signifikan. Allopurinol mendominasi pengobatan hiperurisemia di Amerika Serikat
dengan> 80-90% pasien yang menerima allopurinol sebagai ULT yang disukai.28 47 48
Namun, dosis allopurinol yang umum digunakan pada pasien dengan asam urat rendah
(dosis rata-rata 230 mg / hari), 47 Sering didasarkan pada interpretasi yang keliru
terhadap penelitian farmakokinetik, walaupun ada bukti klinis baru-baru ini dan tidak
ada peningkatan bahaya dengan titrasi allopurinol yang tepat pada pasien dengan
kerusakan ginjal untuk mencapai target sUA.50 Temuan penelitian kami menunjukkan
bahwa dosis allopurinol 300 lebih tinggi Mg / hari dikaitkan dengan lebih sedikit
risiko penyakit ginjal, kemungkinan manfaat lain dari penggunaan dosis allopurinol
yang lebih tinggi, serupa dengan efek anti-iskemik allopurinol 600 mg / hari.51.

Penghambatan yang lebih efektif dari XO dan spesies oksigen reaktif dan pengurangan
sUA yang lebih optimal dengan dosis allopurinol52 53 yang lebih tinggi dapat menjadi
mekanisme manfaat ini yang dicatat dalam penelitian kami dan penelitian lainnya. Dosis
allopurinol yang lebih tinggi sekitar 400 mg / hari sering diperlukan untuk mencapai
penurunan SUA <6 mg / dL yang berhasil, suatu tujuan penting untuk pengelolaan asam
urat, indikasi yang paling umum untuk allopurinol.

Studi kami memiliki beberapa keterbatasan. Studi observasional kami berpotensi pada
risiko overfounding dan channellingbias yang berhubungan dengan desain penelitian.
Untuk menghindari penyaluran bias, kami melakukan analisis kecocokan yang sesuai
untuk beberapa faktor, termasuk faktor risiko penyakit ginjal. Kami juga menggunakan
desain pengguna baru dan mewajibkan semua pasien untuk bebas dari penyakit ginjal
awal. Karena tidak tersedianya hasil tes laboratorium di Medicare, sedikit perbedaan
fungsi ginjal di awal tidak mungkin ada antara pengguna febuxostat versus allopurinol.
Misalnya, pada penelitian kecenderungan lain dari pengguna allopurinol dan febuxostat,
kreatinin serum berbeda dengan 0,1 mg / dL (1,3 vs 1,4 mg / dL), perbedaan yang tidak
signifikan secara klinis.28 Kami juga mengkonfirmasi temuan utama penelitian kami
dengan melakukan penyesuaian multivariabel Regresi yang mencakup beberapa
pembaur potensial potensial. Kami juga melakukan beberapa analisis sensitivitas yang
memastikan ketegaran hasil dengan minimal / tidak ada redaman perkiraan atau
signifikansi. Indeks komorbiditas Charlson-Romano yang lebih tinggi dan tidak
disesuaikan pada pengguna allopurinol versus febuxostat menunjukkan bahwa pasien
yang menerima allopurinol lebih sakit, tidak lebih sehat, daripada mereka yang
menerima febuxostat, yang bertentangan dengan harapan kami. Penggunaan definisi
database klaim penyakit ginjal menimbulkan kemungkinan bias misklasifikasi. Namun,
definisi ini digunakan dalam indeks Charlson-Romano, 36 telah terbukti valid
sebelumnya37 38 dan telah digunakan sebelumnya dalam penelitian lain27 39-42 55 56
dan oleh Pusat Koordinasi Sistem Data Ginjal AS.42 Namun demikian, ini Temuan
harus dikonfirmasi dalam studi efektivitas komparatif yang besar lainnya. Penelitian
kami tidak menjawab pertanyaan apakah allopurinol lebih disukai daripada febuxostat
pada pasien dengan disfungsi ginjal yang ada, yaitu penderita diabetes, hipertensi atau
gagal jantung dengan CKD bersamaan. Penelitian masa depan termasuk populasi ini
diperlukan untuk menjawab pertanyaan penting.

Kekuatan penelitian kami adalah bahwa kami mempelajari sampel nasional AS yang
representatif untuk orang dewasa yang lebih tua, ukuran sampelnya besar,> 6000
kejadian hasil terjadi selama terpapar allopurinol atau febuxostat dan analisis
disesuaikan untuk pembaur / kovariat penting. Temuan kami kuat, seperti yang
dikonfirmasi dalam beberapa analisis sensitivitas.
Kesimpulan
Kesimpulannya, studi efektivitas komparatif ini menunjukkan bahwa allopurinol lebih
efektif daripada febuxostat dan dikaitkan dengan pengurangan risiko penyakit ginjal
insiden yang lebih besar dalam sampel yang mewakili secara nasional dari orang
Amerika yang lebih tua. Asosiasi allopurinol dengan perlindungan ginjal terkait dosis,
dan mungkin terkait durasi, dengan pengurangan risiko penyakit ginjal insiden yang
lebih tinggi dengan dosis allopurinol yang lebih tinggi.
Percobaan acak diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan ini. Penelitian selanjutnya
juga harus menilai apakah perlindungan ginjal dengan allopurinol berbeda dengan
etiologi yang mendasari penyakit ginjal, yaitu hipertensi versus diabetes versus gagal
jantung dibandingkan dengan yang lainnya. Studi transliter juga diperlukan untuk
mengungkap mekanisme yang mendasari manfaat fungsi ginjal potensial ini yang terkait
dengan penggunaan allopurinol.

Ucapan terimakasihKepada Dr Jeffrey Curtis of the UAB Division of Rheumatology,

yang mengijiinkan pemakaian 5% Medicare data.

Kontribusi JAS mengembangkan protokol penelitian, meninjau semua analisis data

secara kritis, menulis draf pertama naskah tersebut dan merevisi naskah tersebut. DC
melakukan semua pemrograman data, analisis data, meninjau analisis data secara kritis
dan merevisi naskah tersebut. Kedua penulis membuat keputusan untuk menyerahkan
naskah tersebut.

PendanaanBahan ini merupakan hasil kerja yang didukung oleh dana penelitian dari
Divisi UAB Rheumatology dan sumber daya dan penggunaan fasilitas di Birmingham
VA Medical Center.

Competing interests JAS telah menerima hibah penelitian dari biaya Takeda dan
Savient dan konsultan dari obat-obatan Savient, Takeda, Regeneron, Merz, Iroko,
Bioiberica, Crealta / Horizon dan Allergan, WebMD, UBM LLC dan American College
of Rheumatology (ACR). JAS berfungsi sebagai penyelidik utama untuk penelitian
yang diinvestigasi oleh peneliti yang didanai oleh obat-obatan Horizon melalui hibah
kepada DINORA, entitas 501 (c) (3). JAS adalah anggota eksekutif OMERACT, sebuah
organisasi yang mengembangkan ukuran hasil dalam reumatologi dan menerima
pendanaan senjata dari 36 perusahaan; Anggota Komite Perencanaan Pertemuan
tahunan ACR (AMPC); Ketua Sub-komite ACC Meet-the-Professor, Workshop dan
Study Group; Dan anggota Komite Penasihat Bidang Remediologi Urusan Veteran. JAS
adalah editor dan Direktur Pusat Satelit Grup Muskculoskeletal UAB Cochrane di
Jaringan Meta-analisis. JAS juga didukung oleh hibah dari National Institute of
Arthritis, Musculoskeletal, dan Skin
Penyakit (NIAMS) P50 AR060772.

Patient consent Komite Etika menghapuskan kebutuhan akan persetujuan pasien

individu untuk studi basis data retrospektif ini.

Ethics approval University of Alabama di Birmingham's Institutional Review Board

menyetujui penelitian ini dan semua investigasi dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip
etika penelitian. Komite Etika menghapuskan kebutuhan akan persetujuan pasien
individu untuk studi basis data retrospektif ini.
Asesmen dan peer review Tidak ditugaskan; Peer review secara eksternal

Data sharing statement Penulis siap untuk membagikan data tersebut setelah
mendapatkan izin yang sesuai dari Gudang Data Kondisi Ketenagakerjaan Medicare and
Medicaid Services (CMS) dan University of Alabama di Birmingham (UAB), terkait
dengan kebijakan HIPAA dan Privasi. Penulis artikel (atau atasan mereka kecuali
dinyatakan lain dalam teks artikel) 2017. Semua hak dilindungi undang-undang. Tidak
ada penggunaan komersial yang diizinkan kecuali dinyatakan secara tegas.

Referensi
1 Centers for Disease Control and Prevention. National chronic kidney disease fact
sheet, 2014. 2014 http://www. cdc. gov/ diabetes/ pubs/ pdf/ kidney_ factsheet. pdf .

2 Kidney Disease Statistics for the United States. https://www. niddk. nih. gov/
healthinformation/ health- statistics/ pages/ kidney- disease- statistics- united- states.
aspx - 3.
Bethesda, MD: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2016.

3 Kanbay M, Solak Y, Dogan E, et al. Uric acid in hypertension and renal disease: the
chicken or the egg? Blood Purif 2010;30:28895.

4 Jing J, Kielstein JT, Schultheiss UT, et al. Prevalence and correlates of gout in a large
cohort of patients with chronic kidney disease: the German Chronic Kidney Disease
(GCKD) Study. Nephrol Dial Transplant 2015;30.

5 Juraschek SP, Kovell LC, Miller ER, et al. Association of kidney disease with
prevalent gout in the United States in 19881994 and 20072010. Semin Arthritis
Rheum 2013;42:55161.

6 Mazzali M, Kanellis J, Han L, et al. Hyperuricemia induces a primary renal

arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism. Am J PhysiolRenal
Physiol 2002;282:F9917.

7 N akagawa T, Mazzali M, Kang DH, et al. Hyperuricemia causes

glomerularhypertrophy in the rat. Am J Nephrol 2003;23:27.

8 Snchez-Lozada LG, Tapia E, Avila-Casado C, et al. Mild hyperuricemiainduces

glomerular hypertension in normal rats. Am J Physiol Renal Physiol2002;283:F1105
10.

9 Chang HY, Tung CW, Lee PH, et al. Hyperuricemia as an independent risk factor of
chronic kidney disease in middle-aged and elderly population. Am J Med
Sci2010;339:50915.

10 O bermayr RP, Temml C, Gutjahr G, et al. Elevated uric acid increases the risk for
kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008;19:240713.
11 Bose B, Badve SV, Hiremath SS, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on renal
outcomes: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant
2014;29:40613.

12 Sircar D, Chatterjee S, Waikhom R, et al. Efficacy of febuxostat for slowing the GFR
decline in patients with CKD and asymptomatic hyperuricemia: a 6-month, doubleblind,
randomized, placebo-controlled trial. Am J Kidney Dis 2015;66:94550.

13 Gutfreund H, Sturtevant JM. Steps in the oxidation of xanthine to uric acid

catalysedby milk xanthine oxidase. Biochem J 1959;73:16.

14 Grewal HK, Martinez JR, Espinoza LR. Febuxostat: drug review and update.
ExpertOpin Drug Metab Toxicol 2014;10:74758.

15 Mazzali M, Hughes J, Kim YG, et al. Elevated uric acid increases blood pressure in
therat by a novel crystal-independent mechanism. Hypertension 2001;38:11016.

16 T ucker PS, Dalbo VJ, Han T, et al. Clinical and research markers of oxidative stress
inchronic kidney disease. Biomarkers 2013;18:10315.

17 Gamboa JL, Billings FT, Bojanowski MT, et al. Mitochondrial dysfunction

andoxidative stress in patients with chronic kidney disease. Physiol Rep
2016;4:e12780.Downloaded from http://ard.bmj.com/ on June 5, 2017 - Published by
group.bmj.com 10 Singh JA, Cleveland JD. Ann Rheum Dis 2017;0:110.
doi:10.1136/annrheumdis-2017-211210
Clinical and epidemiological research
18 T ausche AK, Christoph M, Forkmann M, et al. As compared to allopurinol,
uratelowering
therapy with febuxostat has superior effects on oxidative stress and pulsewave velocity
in patients with severe chronic tophaceous gout. Rheumatol Int2014;34:1019.

19 Sezai A, Soma M, Nakata K, et al. Comparison of febuxostat and allopurinol for

hyperuricemia in cardiac surgery patients with chronic kidney disease (NU-FLASHtrial
for CKD). J Cardiol 2015;66:298303. 20 P ai BH, Swarnalatha G, Ram R, et al.
Allopurinol for prevention of progression ofkidney disease with hyperuricemia. Indian J
Nephrol 2013;23:2806.

21 Sezer S, Karakan S, Atesagaoglu B, et al. Allopurinol reduces cardiovascular

risksand improves renal function in pre-dialysis chronic kidney disease patients
withhyperuricemia. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25:31620.
22 Levy GD, Rashid N, Niu F, et al. Effect of urate-lowering therapies on renal
diseaseprogression in patients with hyperuricemia. J Rheumatol 2014;41:95562.

23 Gores PF, Fryd DS, Sutherland DE, et al. Hyperuricemia after renal
transplantation.Am J Surg 1988;156:397400.

24 Chonchol M, Shlipak MG, Katz R, et al. Relationship of uric acid with progression
of kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;50:23947.
25 Madero M, Sarnak MJ, Wang X, et al. Uric acid and long-term outcomes in CKD.
Am J Kidney Dis 2009;53:796803.

26 Fessel WJ. Renal outcomes of gout and hyperuricemia. Am J Med 1979;67:7482.

27 Singh JA, Yu S. Are allopurinol dose and duration of use nephroprotective in

theelderly? A Medicare claims study of allopurinol use and incident renal failure.
AnnRheum Dis 2017;76.

28 Singh JA, Akhras KS, Shiozawa A. Comparative effectiveness of urate lowering with
febuxostat versus allopurinol in gout: analyses from large U.S. managed care cohort.
Arthritis Res Ther 2015;17:120.

29 T suruta Y, Mochizuki T, Moriyama T, et al. Switching from allopurinol to febuxostat

for the treatment of hyperuricemia and renal function in patients with chronic
kidneydisease. Clin Rheumatol 2014;33:16438.

30 Kohagura K, Tana T, Higa A, et al. Effects of xanthine oxidase inhibitors on renal

function and blood pressure in hypertensive patients with hyperuricemia. HypertensRes
2016;39:5937.

31 ClinicalTrials. gov . A multicenter clinical trial of allopurinol to prevent kidney

function loss in type 1 diabetes. Washington, DC: US Department of Health and Human
Services, 2013. http:// clinicaltrials. gov/ show/ NCT02017171 .

32 Hosoya T, Kimura K, Itoh S, et al. The effect of febuxostat to prevent a further

reduction in renal function of patients with hyperuricemia who have never hadgout and
are complicated by chronic kidney disease stage 3: study protocol for amulticenter
randomized controlled study. Trials 2014;15:26.

33 Faruque LI, Ehteshami-Afshar A, Wiebe N, et al. A systematic review and

metaanalysis on the safety and efficacy of febuxostat versus allopurinol in chronic gout.
Semin Arthritis Rheum 2013;43:36775.

34 Seth R, Kydd AS, Buchbinder R, et al. Allopurinol for chronic gout. Cochrane
Database Syst Rev 2014;10:CD006077.

35 Charlson ME, Pompei P, Ales KL, et al. A new method of classifying prognostic
comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic
Dis1987;40:37383.

36 R omano PS, Roos LL, Jollis JG. Adapting a clinical comorbidity index for use with
ICD-9-CM administrative data: differing perspectives. J Clin Epidemiol1993;46:1075
9.

37 Vlasschaert ME, Bejaimal SA, Hackam DG, et al. Validity of administrative database
coding for kidney disease: a systematic review. Am J Kidney Dis 2011;57:2943.
38 R omano PS, Mark DH. Bias in the coding of hospital discharge data and its
implications for quality assessment. Med Care 1994;32:8190.

39 Foley RN, Murray AM, Li S, et al. Chronic kidney disease and the risk for
cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States
Medicarepopulation, 1998 to 1999. J Am Soc Nephrol 2005;16:48995.

40 Winkelmayer WC, Schneeweiss S, Mogun H, et al. Identification of individuals with

CKD from Medicare claims data: a validation study. Am J Kidney Dis2005;46:22532.

41 McClellan WM, Langston RD, Presley R. Medicare patients with cardiovascular

disease have a high prevalence of chronic kidney disease and a high rate ofprogression
to end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004;15:19129.

42 Collins AJ, Chen SC, Gilbertson DT, et al. CKD surveillance using administrative
data: impact on the health care system. Am J Kidney Dis 2009;53(Suppl3):S2736.

43 D eyo RA, Cherkin DC, Ciol MA. Adapting a clinical comorbidity index for use
with ICD-9-CM administrative databases. J Clin Epidemiol 1992;45:6139.

44 Lin DY, Wei LJ. The robust inference for the Cox proportional hazards Model. J Am
Stat Assoc 1989;84:10748.

45 Saag KG, Whelton A, Becker MA, et al. Impact of febuxostat on renal function in
Gout patients with moderate-to-severe renal impairment. Arthritis
Rheumatol2016;68:203543.

46 Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med
1965;58:295300.

47 Sarawate CA, Brewer KK, Yang W, et al. Gout medication treatment patterns and
adherence to standards of care from a managed care perspective. Mayo Clin
Proc2006;81:92534.

48 Singh JA, Hodges JS, Asch SM. Opportunities for improving medication use and
monitoring in gout. Ann Rheum Dis 2009;68:126570.

49 Hande KR, Noone RM, Stone WJ, et al. Description and guidelines for prevention in
patients with renal insufficiency. Am J Med 1984;76:4756.

50 Stamp LK, O'Donnell JL, Zhang M, et al. Using allopurinol above the dose based on
creatinine clearance is effective and safe in patients with chronic gout, including those
with renal impairment. Arthritis Rheum 2011;63:41221.

51 N oman A, Ang DS, Ogston S, et al. Effect of high-dose allopurinol on exercise

inpatients with chronic stable angina: a randomised, placebo controlled crossover
trial.Lancet 2010;375:21617.
52 George J, Carr E, Davies J, et al. High-dose allopurinol improves endothelial
function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric
acid.Circulation 2006;114:250816.

53 Graham S, Day RO, Wong H, et al. Pharmacodynamics of oxypurinol after

administration of allopurinol to healthy subjects. Br J Clin Pharmacol1996;41:299304.

54 P erez-Ruiz F, Alonso-Ruiz A, Calabozo M, et al. Efficacy of allopurinol and

benzbromarone for the control of hyperuricaemia. A pathogenic approach to the
treatment of primary chronic gout. Ann Rheum Dis 1998;57:5459.

55 Witteles RM, Knowles JW, Perez M, et al. Use and overuse of left ventriculography.
Am Heart J 2012;163:61723.

56 Sin DD, Tu JV. Underuse of inhaled steroid therapy in elderly patients with asthma.
Chest 2001;119:7205.