TRASTORNOS GENTICOS

1. DIAGNSTICO PRENATAL
Como resultado de la creciente cantidad de pruebas de diagnstico prenatal que se realizan en
mujeres embarazadas, los mdicos saben mucho acerca de sus pacientes, incluso antes de tocarlos.
Hasta la fecha, el diagnstico gentico prenatal se ha centrado ampliamente en la deteccin de
anomalas estructurales fetales.

Mientras que en el pasado la principal indicacin para el diagnstico prenatal fue la edad materna
avanzada o una historia familiar de un trastorno de un solo gen, actualmente la mayora de las
mujeres embarazadas reciben un diagnstico prenatal invasivo debido a los resultados anormales de
cribado.

TCNICAS NO INVASIVAS

TAMIZAJE SRICO MATERNO:

La deteccin de suero materno forma parte de la atencin obsttrica de rutina en todo el mundo. Se
utiliza para identificar un embarazo de alto riesgo en una poblacin de bajo riesgo de mujeres
embarazadas.
La deteccin de suero materno en el primer trimestre consiste en medir protenas asociadas al
embarazo: la protena A plasmtica y la subunidad beta libre de la gonadotropina corinica humana
(hCG). El cribado srico materno de segundo trimestre consiste en la medida de la alfa-fetoprotena
(AFP), hCG, estriol no conjugado (uE3) e inhibina A-protenas que son hechas por el feto o la placenta.

ANALISIS BIOQUIMICO DE LOS DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

La AFP es una de las principales protenas del suero fetal. Su funcin fisiolgica precisa es
desconocida. Puede detectarse a las 4 semanas de gestacin (inicialmente sintetizada por saco
vitelino, luego hgado fetal) Tambin hay picos en el suero fetal en 10-13 semanas de gestacin.
Tambin est presente en el lquido cefalorraqudeo. La AFP en suero materno tiene un origen
exclusivamente fetal.
La AFP srica materna alcanza un mximo a las 32 semanas de gestacin debido a una mayor
permeabilidad placentaria para la protena. Para la interpretacin de los resultados son
fundamentales: fechas exactas de gestacin, conocimiento de la raza materna, el peso y la
presencia o ausencia de diabetes.
Brock y Sutcliffe observaron que hubo niveles marcadamente aumentados de AFP en el lquido
amnitico de fetos con anencefalia y defectos de tubo neural abiertos. Luego, se demostr que
los niveles elevados de AFP en lquido amnitico se asociaron con un aumento de AFP en suero
materno, la posibilidad de una prueba de deteccin de los defectos del tubo neural abierto se hizo
evidente.
Resultados superiores a 2,5 MoM como anormalmente alta y menos de 0,6 MoM como
anormalmente baja. Ambos hallazgos requieren ms investigacin.
Si la AFP est elevada, se le ofrece al paciente una US para verificar edad gestacional, determinar
la viabilidad fetal y diagnosticar muchas de las anomalas estructurales que pueden asociarse con
una AFP elevada.
Aunque la prueba de AFP se desarroll para detectar defectos del tubo neural, los resultados
anormalmente altos no son especficos para esta condicin.
elevaciones de la AFP srica materna y niveles normales de AFP con lquido amnitico revel una
mayor incidencia de restriccin del crecimiento intrauterino y anomalas del tubo no neural.

PRUEBA DE ANEUPLOIDA
AFP en suero materno tambin se us para detectar los fetos cromosmicamente anormales ya
que un bajo valor de AFP fue ms probable en un feto con trisoma 18 o 21 que en un feto normal.
Varios estudios han demostrado que en el riesgo de sndrome de Down combinando edad
materna y valor de la AFP y ofreciendo amniocentesis a todas las mujeres permite detectar
aproximadamente un tercio de casos de sndrome de Down, por lo dems inesperados, en fetos.
Los valores bajos de AFP son probablemente
causados por la disminucin de la produccin
heptica en el feto afectado. A pesar de que
tendra sentido atribuir este fenmeno al
tamao pequeo del hgado, un estudio no
encontr asociacin entre el peso fetal y los
bajos valores de AFP en fetos anormalmente
cromosmicos. En el recuadro 18-2 se muestra
el diagnstico diferencial de un nivel de AFP disminuido.
 Debido a que un valor bajo de AFP detecta slo un tercio de los fetos con sndrome de Down, un
valor normal de la AFP no descarta la trisoma 21.
La experiencia con el uso de niveles bajos de AFP materna como una pantalla para anomalas
cromosmicas fetales ha llevado a la evaluacin de muchas otras protenas producidas tanto por
el feto como por la placenta.
Tres de estos-uE3, hCG e inhibina A- se incorporaron a los paneles de seleccin de suero materno
de segundo trimestre. Las mediciones de los cuatro pueden combinarse para mejorar la
sensibilidad y especificidad de la deteccin del sndrome de Down. AFP, uE3 y hCG slo se
correlacionan dbilmente entre s, y sus valores son independientes de la edad materna.
Elevaciones de hCG son los marcadores ms especficos para la trisoma fetal 21, mientras que los
niveles de estriol son aproximadamente 25% menos que lo normal. Los embarazos afectados por
la trisoma fetal 18 tambin tienen niveles reducidos de uE3 y hCG. Cada medida se compara con
los valores normales especficos de la poblacin (es decir, MoM), que se convierten a una razn
de verosimilitud que se expresa como un riesgo numrico para el sndrome de Down.
Los resultados del estudio demostraron que el cribado combinado del suero y el ultrasonido del
primer trimestre fue mejor que el cribado convencional del segundo trimestre y que la
sensibilidad ms alta se logr mediante la prueba integrada que combin los resultados de ambos
trimestres.
Los excelentes resultados obtenidos por ambos estudios a gran escala resultaron en la
recomendacin del Colegio Americano de Obstetras y Gineclogos de que se ofrezca a todas las
mujeres embarazadas la deteccin del sndrome de Down como parte de su atencin prenatal de
rutina

EXAMEN ULTRASONOGRFICO DEL FETO

El examen ultrasonogrfico del feto es el mejor mtodo no invasivo para la datacin gestacional, la
definicin de anatoma fetal, las medidas seriadas del crecimiento fetal y la evaluacin de parmetros
dinmicos como la contractilidad cardaca, la produccin de orina fetal y el movimiento fetal. Adems, se
ha sugerido que la visualizacin prenatal del feto promueve la unin materno-infantil. El advenimiento de
la ecografa prenatal ha tenido una influencia significativa en los tipos de pacientes que ingresan en la
unidad de cuidados intensivos neonatales.

PRIMER TRIMESTRE
Con el advenimiento de la exploracin transvaginal y la mejora de la imagen, junto con los avances
en el primer trimestre de cribado bioqumico, la ecografa fetal durante el primer trimestre se ha
convertido en rutina. Un nfasis importante de la ecografa de primer trimestre es la deteccin de
la aneuploida, utilizando los siguientes marcadores: medicin de la translucencia nucal, ausencia
de hueso nasal, higroma qustico y flujo sanguneo anormal del conducto venoso.
MEDICIN DE LA TRANSLUCENCIA NUCAL
La visualizacin ultrasonogrfica y la cuantificacin del espacio subcutneo lleno de lquido normal
en la parte posterior del cuello fetal se conoce como medida de translucidez nucal. Este espacio
lleno de lquido particular se ve especialmente bien en el feto del primer trimestre (10 a 14
semanas de gestacin, Figura 18-1). En los fetos normales, el espesor mximo de la translucidez
subcutnea entre la piel y el tejido blando que recubre la columna vertebral fetal aumenta en
funcin de la longitud de la corona.

Un aumento del espesor de NT est asociado con un mayor riesgo de trisoma fetal 21, defectos
cardacos. En fetos cromosmicamente normales, y anomalas tales como hernia diafragmtica,
onfalocele, defectos esquelticos, sndrome de Smith-Lemli-Opitz y atrofia muscular espinal.
La implementacin de protocolos de exploracin ecogrfica a gran escala en el primer trimestre
en la prctica clnica ha enfatizado la necesidad de evaluacin de calidad, entrenamiento y
mediciones estandarizadas. La evaluacin del riesgo de anomalas cromosmicas fetales en el
primer trimestre permite a las mujeres embarazadas la opcin de pruebas diagnsticas ms
tempranas (invasivas). La desventaja de este enfoque es que el diagnstico precoz de la
aneuploida puede identificar preferentemente los fetos ya destinados al aborto espontneo.

HIGROMA QUSTICO
El higroma qustico se manifiesta en el primer trimestre como un espacio ecolucente agrandado
que extienda a lo largo del cuerpo fetal entero. Lo que lo distingue del NT es la presencia de septos
caractersticos. El higroma qustico en el primer trimestre es el nico marcador sonogrfico ms
potente que est asociado con aneuploida. Los pediatras y neonatlogos deben tener un alto
nivel de sospecha de anomalas en los nios nacidos vivos con una historia in tero de higroma
qustico.
HUESO NASAL AUSENTE
En la descripcin original de su sndrome epnimo, el Dr. Langdon Down seal que los individuos
afectados tenan una nariz pequea. En un estudio, se observ ausencia de hueso nasal en el perfil
facial fetal en 43 de 59 (73%) fetos con trisoma 21 y en 3 de 603 (0,5%) de fetos
cromosmicamente normales. La prevalencia de ausencia de hueso nasal se ve afectada por la
etnicidad (ms comn en los individuos de ascendencia africana), la edad gestacional y el grosor
de la NT. El 70% de los fetos con trisoma 21, el 55% de los fetos con trisoma 18 y el 34% de los
fetos con trisoma 13 utilizan tcnicas de imagen estandarizadas.

FLUJO ANORMAL DEL CONDUCTO VENOSO

El uso de la evaluacin Doppler del primer trimestre ha identificado patrones anormales de
velocidad del flujo sanguneo a travs del conducto venoso. La sangre fluye en el conducto durante
la sstole ventricular (la onda S) y la distole (onda D) tienen formas caractersticas a alta velocidad.
Esta velocidad disminuye durante la contraccin auricular (la onda A), pero en fetos normales se
mantiene el flujo sanguneo hacia adelante. Cuando hay un cese completo o una inversin del
flujo hacia adelante, la onda A se considera anormal. El flujo ductal anormal se asocia con
anormalidades cromosmicas, defectos cardacos y resultados adversos del embarazo (Sonek,
2007).

SEGUNDO TRIMESTRE
En el contexto del diagnstico gentico prenatal, la ecografa se puede utilizar para detectar
anomalas congnitas.
Una malformacin est presente en 2% a 3% de nacidos vivos. Este riesgo se duplica en
gemelos.
Las estructuras fetales que normalmente se llenan de lquido se visualizan especialmente bien
mediante ultrasonografa. En aproximadamente el 10% de los nios con anomalas, el sistema
nervioso central est involucrado.
La ecografa es particularmente til en el diagnstico de anencefalia, microcefalia,
encefalocele e hidrocefalia. A las 20 semanas de gestacin, las estructuras faciales fetales
pueden ser examinadas con este mtodo para la cclope, el labio leporino y la micrognatia. El
engrosamiento de la nuca sugiere sndrome de Down, pterigin familiar coli y otras anomalas
cromosmicas.
Las estructuras cardiovasculares fetales pueden ser examinadas de manera fiable a las 20
semanas de gestacin. La presencia o ausencia de cuatro cmaras cardacas, las relaciones
dinmicas entre las vlvulas cardiacas y las localizaciones de los vasos permiten diagnsticos
como el corazn izquierdo hipoplsico, el ventrculo derecho de doble salida, la atresia
tricuspdea, la tetraloga de Fallot y la anomala de Ebstein. El derrame pericrdico y las
arritmias pueden observarse de manera similar.
Las anomalas gastrointestinales ocurren en aproximadamente el 0,6% de los nacidos vivos, y
un tercio de ellos estn asociados con anomalas cromosmicas. La disminucin de la
deglucin fetal observada en algunos casos de obstruccin intestinal (de atresia, estenosis,
 pncreas anular o hernia diafragmtica) puede conducir a polihidramnios que resulta en un
tamao uterino mayor de lo esperado para las fechas gestacionales. Aunque la gastrosquisis
y el onfalocele son fcilmente diagnosticados por ultrasonografa, pueden confundirse entre
s, y sus pronsticos diferentes pueden causar considerable ansiedad paterna. La gastrosquisis
generalmente se presenta como una anomala aislada; Los lactantes suelen hacer bien
despus de la reparacin quirrgica. Los riones son identificables a las 14 semanas de
gestacin, pero la presencia de grasa perirrenal y de grandes glndulas suprarrenales puede
oscurecer el diagnstico de agenesia renal. Los quistes renales, la hidronefrosis y la uropata
obstructiva son fcilmente visualizables. El oligohidramnios es indicativo de una funcin renal
deficiente.
Se han desarrollado mltiples curvas estndar para las mediciones antropomtricas fetales.
Estos instrumentos son particularmente tiles para diagnosticar las displasias esquelticas y
evaluar la restriccin del crecimiento. Los genitales fetales pueden determinarse de forma
fiable en el segundo trimestre. Adems, el examen ultrasonogrfico es beneficioso en el
diagnstico y manejo de embarazos mltiples.
Aunque no se han documentado resultados adversos relacionados con la exposicin al
ultrasonido durante el embarazo humano, los efectos biolgicos experimentales-alteracin
de la respuesta inmune, muerte celular, cambio en las funciones de la membrana celular,
formacin de radicales libres y reduccin del potencial reproductivo celular- requieren un uso
juicioso de Esta tecnologa. Otra preocupacin es el seguimiento peditrico apropiado para
las condiciones observadas prenatalmente con una significacin clnica poco clara, como
hidronefrosis mnima e intestino ecognico.

ULTRASONIDO GENTICO DEL SEGUNDO TRIMESTRE

El sonograma gentico es un trmino que se utiliza para describir el uso de un examen ecogrfico
de segundo trimestre para ajustar el riesgo de aneuploida fetal. El sonograma gentico se basa
en la identificacin de grandes anomalas estructurales en asociacin con marcadores blandos, es
decir, los hallazgos que son variantes normales que a menudo se resuelven en el tercer trimestre.
Un ejemplo de marcador suave para la trisoma 18 es la presencia de quistes de plexo coroideo.
Por lo tanto, la presencia de quistes de plexo coroideo, con otros marcadores blandos como el
intestino ecognico, la arteria umbilical nica o ambos, en asociacin con un onfalocele o un
defecto del tubo neural, aumentara fuertemente la sospecha de trisoma fetal 18.

NUEVAS MODALIDADES DE IMAGEN

Las nuevas modalidades de imagen fetal incluyen la ecografa tridimensional y la resonancia
magntica. La ecografa tridimensional mejora la deteccin del paladar hendido y la resonancia
magntica mejora la evaluacin de las anomalas cerebrales fetales.

CIDOS NUCLEICOS LIBRES DE CLULAS EN LA SANGRE MATERNA

Lo et al (1997) describieron por primera vez la circulacin de grandes cantidades de ADN libre de
clulas en plasma materno y muestras de suero. Desde entonces, el conocimiento sobre la
 biologa del ADN y el ARNm de clulas fetales libres en la circulacin materna se ha ampliado
considerablemente. La placenta es la fuente predominante de los cidos nucleicos circulantes.
Hasta la fecha, dos aplicaciones clnicas principales han pasado de un banco a otro:
genotipificacin del genotipo rhesus fetal y determinacin del sexo fetal Ambos han sido
rutinariamente disponibles en el Reino Unido y Europa durante un nmero de aos y apenas estn
comenzando a estar disponibles en los Estados Unidos. La determinacin del sexo fetal es
particularmente til para guiar la administracin de esteroides maternos en pacientes con riesgo
de hiperplasia suprarrenal congnita, as como para ayudar al manejo adicional de fetos con riesgo
de trastornos relacionados con el X. Se estn realizando extensas investigaciones sobre el uso de
cidos nucleicos fetales libres de clulas circulantes para el diagnstico prenatal no invasivo de
aneuploida y en el desarrollo de ensayos de expresin gnica fetal normal en diferentes edades
gestacionales.

TCNICAS INVASIVAS

AMNIOCENTESIS
Amniocentesis se refiere a la extirpacin de hasta 20 ml de lquido amnitico del tero grvido.
Dentro de este fluido se encuentran componentes celulares (clulas epiteliales fetales
descamadas y clulas de la vejiga) que sirven como fuentes de cromosomas, ADN o enzimas. La
mayora de los elementos celulares son inviables; Por lo tanto, los amniocitos generalmente
requieren cultivo de tejido en condiciones especficas para proporcionar suficiente material para
el diagnstico. Aqu reside uno de los principales inconvenientes del procedimiento, en que los
resultados se reciben a finales del segundo trimestre despus de que el movimiento fetal ha sido
percibido por la mujer embarazada. En contraste, el propio liquido amnitico puede ser ensayado
bioqumicamente inmediatamente despus de ser retirado por la presencia de AFP,
acetilcolinesterasa, bilirrubina, lecitina, esfingomielina o fosfatidilcolina.
Las indicaciones para la amniocentesis gentica son: (1) un resultado anormal de la muestra srica
materna que indica un mayor riesgo de aneuploidia o defecto del tubo neural, (2) edad materna
de 35 aos o ms en el momento del parto, porque existe un riesgo aumentado de feto (4) un
padre con una translocacin cromosmica equilibrada, (5) una historia familiar de un nio con un
defecto del tubo neural, (6) un embarazo previo que result en un feto o un beb con anomalas
cromosmicas, Antecedentes familiares de un trastorno metablico para el cual se conoce el
defecto enzimtico, (7) historia materna de un trastorno ligado al cromosoma X, (8) antecedentes
familiares de un trastorno para el cual se dispone de diagnstico de ADN y (9) deteccin de un
trastorno metablico Anomala ecogrfica asociada a la aneuploida.
La extensa experiencia clnica con amniocentesis se ha acumulado en los ltimos 30 aos (Simpson
et al, 1976, National Institutes of Health, 1976). Histricamente, las instituciones en los Estados
Unidos actualmente citan una incidencia del 1% al 2% de complicaciones menores, como filtracin
de lquido amnitico, clicos uterinos y manchas vaginales despus del procedimiento. La
incidencia de complicaciones ms graves, como la corioamnionitis y el aborto espontneo, es del
0,25% al 0,5% (Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades, 1995).
 Ms recientemente, sin embargo, la tasa de prdida fetal despus de la amniocentesis de segundo
trimestre se calcul usando datos del ensayo FASTER (Eddleman et al, 2006). La tasa de prdida
espontnea del feto a menos de 24 semanas de gestacin no difiri estadsticamente entre los
que hicieron y no se sometieron al procedimiento. La tasa de prdida relacionada con el
procedimiento despus de la amniocentesis fue del 0,06%. Debido a que los resultados de la
amniocentesis se reciben relativamente tarde en el embarazo, el ensayo de amniocentesis
temprana y de mitad de trimestre canadiense se centr en la evaluacin del procedimiento
cuando se realiz entre las 12 y 15 semanas de gestacin.
Este estudio mostr una mayor tasa de prdida fetal y un 1,3% de riesgo de pie zambo fetal
cuando se realiz una amniocentesis entre 11 y 13 semanas de gestacin (Canadian Early and Mid
Trimester Amniocentesis Trial Group, 1998). La tasa de pie zambo en el grupo de amniocentesis
temprana fue diez veces mayor en la poblacin general. Se cree que la causa del pie zambo es una
alteracin del desarrollo normal del pie secundaria a oligohidramnios transitorios (Farrell et al,
1999). Por estas razones, generalmente no se recomienda la amniocentesis temprana.

EL MUESTREO DE VELLOSIDADES CORINICAS

El aumento en el uso del cribado bioqumico y ecogrfico en el primer trimestre ha incrementado la
captacin del muestreo de vellosidades corinicas como procedimiento de seguimiento diagnstico
de eleccin.
El muestreo de la vellosidad corinica (CVS) implica la aspiracin del corion frondosum entre 10 y 11
semanas de gestacin. El hecho de que el procedimiento se realice temprano es ventajoso, porque la
mayora de las mujeres en este momento no tienen manifestaciones externas del embarazo y todava
no han percibido el movimiento fetal. Las vellosidades corinicas estn compuestas por clulas de
ncleo sincitiotrofoblasto y mesenquimal que crecen y se dividen activamente. En contraste con las
clulas epiteliales moribundas derramadas en el lquido amnitico, las clulas de las vellosidades
corinicas no requieren un cultivo prolongado para proporcionar suficiente mitosis para un
diagnstico citogentico.
Los resultados del cariotipo generalmente estn disponibles dentro de la semana del procedimiento.
Inicialmente, se usaron preparaciones directas derivadas de sincitiotrofoblasto para el anlisis, pero
el nmero de resultados anormales aparentemente mosaicos result inaceptable. Las preparaciones
cultivadas derivadas de la clula del ncleo mesenquimal estn ms estrechamente relacionadas
En origen embrionario al feto actual (Bianchi et al, 1993). Actualmente se recomienda que tanto las
preparaciones directas como las cultivadas se utilicen para el anlisis citogentico.
Mosaicismo, definido como la presencia de dos o ms lneas celulares que llevan diferentes
constituciones cromosmicas, es un verdadero problema biolgico (no tcnico) en CVS. En varios
estudios grandes, entre el 0,8% y el 1,7% de los 1000 casos demostr una anomala cromosmica que
estaba presente en la vellosidad pero no en el feto (Hogge et al, 1986; Ledbetter et al., 1992).
La no disyuncin es ms comn de lo que se sugiri anteriormente.
Las indicaciones para CVS son las mismas que para amniocentesis, con dos excepciones. En primer
lugar, los defectos del tubo neural no pueden ser diagnosticados por este procedimiento, y la AFP u
otro tamiz srico no se ofrece rutinariamente en este punto temprano de la gestacin. En segundo
lugar, la evidencia demuestra que la hemorragia fetomaterna asociada con la iopsia placentaria
resulta en elevacin de la AFP srica materna inmediatamente despus del procedimiento (Brambati
et al, 1988).
CVS se realiza transcervical o transabdominalmente. Con la tcnica transcervical, los riesgos
inherentes de la infeccin fetal y materna parecen ser mayores, ya que es imposible esterilizar el
cuello uterino. Bajo gua ultrasonogrfica, se hace pasar un catter flexible a travs del endocrvix y
se coloca en el corion frondosum. A continuacin, se aspira un pequeo segmento de placenta en
medio de cultivo tisular estril, y se retira el catter (Jackson, 1985).
En contraste, la tcnica transabdominal utiliza una aguja para obtener el material de la vellosidad;
Con cualquiera de los mtodos, se obtienen aproximadamente 10 a 50 mg de tejido.
Posteriormente, las vellosidades se diseccionan de la decidua materna y se procesan para el cultivo
de tejidos o extraccin de ADN.
La seguridad y la exactitud de estas tcnicas han sido ampliamente monitoreadas. Un ensayo clnico
aleatorio de National Institutes of Health compar la amniocentesis con CVS (Rhoads et al, 1989). Los
Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades y los Institutos Nacionales de Salud
celebraron una conferencia de consenso para resumir la experiencia mundial.
Despus del ajuste por factores de confusin como la edad gestacional, se encontr que el riesgo de
aborto espontneo despus del CVS era del orden del 0,5% al 1,0% (Centros para el Control y la
Prevencin de Enfermedades, 1995).
Las ventajas y desventajas de CVS se resumen en el Cuadro 18-3. Para los pacientes con alto riesgo de
trastornos de un solo gen susceptibles de diagnstico de ADN (por ejemplo, fibrosis qustica, anemia
de clulas falciformes, distrofia muscular de Duchenne), CVS es probablemente el mtodo de
diagnstico prenatal preferido.
Alternativamente, para los pacientes con riesgo relativamente bajo (por ejemplo, una mujer de 35
aos de edad que est siendo analizada con respecto a anomalas cromosmicas), una amniocentesis
puede ser ms apropiada.
Ha habido algunos informes de sepsis materna grave y bacteriemia transitoria en asociacin con CVS
transcervical (Barela et al, 1986; Silverman et al, 1994).
La incidencia del mosaicismo del 1% en las muestras de vellosidades puede requerir una tcnica
invasiva adicional, como amniocentesis o cordocentesis, para confirmar o refutar los diagnsticos.
Sin embargo, la deteccin del mosaicismo en una muestra CVS puede identificar un feto en riesgo de
disoma uniparental. Uniomental disomy se refiere a la herencia de ambas copias de un par de
cromosomas de un solo padre. Esta herencia se produce cuando un feto trisomico sufre rescate y
pierde la copia extra del cromosoma. Un tercio del tiempo, el feto se quedar con dos cromosomas
que se originaron en un solo padre. La disomia unparentaria es un mecanismo importante en
condiciones como el sndrome de Prader-Willi.
Inicialmente, hubo preocupacin con respecto a la asociacin entre CVS y el riesgo de deficiencias de
extremidades en los lactantes cuyas madres se sometieron al procedimiento. El riesgo de
malformaciones de las extremidades fue sugerido por primera vez por varios estudios que describen
una mayor incidencia de anomalas en las extremidades transversales y el sndrome de hipoglosia-
hipodactilia en los lactantes cuyas madres se haban sometido a CVS (Firth et al, 1992; , 1994, Hsieh
et al, 1995).
 La tasa global de carencia de miembros transversales no relacionados con sndrome de 65 centros
que realizan CVS es de 7,4 por 10.000 procedimientos (Centros para el Control y la Prevencin de
Enfermedades, 1995). Este nmero es razonablemente similar al de los registros basados en la
poblacin que controlan a los lactantes con todas las deficiencias de las extremidades, lo que da una
tasa de 5 a 6 por 10.000 nacidos vivos (Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades,
1995).
Los factores que pueden influir en la tasa de malformaciones de las extremidades incluyen la edad
gestacional (el riesgo de deficiencia de la extremidad es mayor a las 9 semanas de gestacin y antes
o despus de las 10 semanas de gestacin), tipo de catter utilizado y experiencia del operador.
El riesgo general de deficiencia de la extremidad parece ser del orden de 1 por 3000 procedimientos
(Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades, 1995). Tambin se ha sugerido una mayor
incidencia de hemangioma en nios nacidos despus de CVS (Burton et al, 1995). Sin embargo, la
cuestin ms importante en la actualidad es el hecho de que relativamente pocas clnicas de medicina
materno-fetal y obsttrica cuentan con personal adecuadamente capacitado para realizar el
procedimiento.

CORDOCENTESIS
El muestreo de sangre umbilical percutnea o cordocentesis se describi por primera vez como un
medio para obtener mediciones de inmunoglobulina M fetal (IgM) en el diagnstico prenatal de
toxoplasmosis congnita (Daffos et al, 1985). Bajo imagenologa ultrasonogrfica continua, se
identifica el sitio de insercin del cordn umbilical en la placenta. La vena umbilical se pincha con una
aguja de calibre 20, se retira la muestra y se observa el cordn umbilical en busca de signos de
hemorragia. La tcnica se ha utilizado de forma diagnstica en muchos contextos clnicos. En cuanto
al diagnstico gentico, los linfocitos son una fuente de clulas para un cariotipo rpido; Esto es til
en dos situaciones: (1) cuando se han detectado anomalas en el examen ecogrfico, pero es
demasiado tarde en la gestacin para realizar una amniocentesis (diagnstico prenatal de trisoma 13
o 18 influencias en el manejo de la sala de parto) y (2) De un cariotipo fetal cuando la amniocentesis
o CVS ha mostrado mosaicismo.

2.- EVALUACION DEL INFANTE DISMORFICO

2.1.- CONCEPTO DE DISMORFOLOGIA

El paciente dismrfico es el que presenta unos rasgos faciales o un patrn de malformaciones congnitas
que, en su conjunto, son diferentes de los considerados normales para la poblacin general. En ocasiones,
estos rasgos o anomalas pueden encontrarse agrupados en una asociacin reconocible, como un
sndrome concreto o un proceso debido a una causa especfica.

OTROS CONCEPTOS :

DNA: molecula que codifica los genes responsables de la estructura y la funcin de los organismos vivos
y transmisin de la informacin gentica de generacin en generacin.
GEN: Partcula de material gentico que, junto con otras, se halla dispuesta en un orden fijo a lo largo de
un cromosoma, y que determina la aparicin de los caracteres hereditarios en los seres vivos.

GENOMA: la secuencia completa de ADN, que contiene toda la informacin gentica de un gameto, un
individuo, una poblacin o especie diferente.

CROMOSOMA: son estructuras que se encuentran en el centro (ncleo) de las clulas que transportan
fragmentos largos de ADN.

MALFORMACIONES CONGENITAS: son alteraciones anatmicas que ocurren en la etapa intrauterina y

que pueden ser alteraciones de rganos, extremidades o sistemas, debido a factores medioambientales,
genticos, deficiencias en la captacin de nutrientes, o bien consumo de sustancias nocivas.

MALFORMACIONES MAYORES: cuando el defecto repercute de forma importante en la funcin de un

rgano o en la aceptacin social (labio leporino, defecto del cierre neural).

MALFORMACIONES MENORES: cuando no tienen consecuencias medicas ni estticas y afectan a

menos del 4% de la poblacin (mamelones preauriculares, polidactilia, CIV pequea).

VARIANTES DE LA NORMALIDAD: cuando no tiene consecuencias mdicas ni estticas y se presenta

en un nmero elevado de individuos (surco palmar nico, epicanto, clinodactilia). En ocasiones son de
presentacin familiar.

MUTACION: es una alteracin o cambio en la informacin gentica (genotipo) de un ser vivo y que, por lo
tanto, va a producir un cambio de caractersticas, que se presenta sbita y espontneamente, y que se
puede transmitir o heredar a la descendencia.

MUTACIONES GNICAS O PUNTUALES: Afectan la composicin qumica de los genes; es decir, los
cambios afectan simplemente a una sola pareja de bases nitrogenadas. Se dividen segn la naturaleza
molecular del defecto.

DELECCION: anomala estructural cromosmica que consiste en la prdida de un fragmento de ADN de

un cromosoma.

MUTACIONES CROMOSMICAS: son alteraciones en el nmero de genes o en el orden de estos dentro

de los cromosomas. Se deben a errores durante la gametognesis (formacin de los gametos por meiosis)
o de las primeras divisiones del cigoto

EPIGENETICA: cambios heredables en el ADN e histonas que no implican alteraciones en la secuencia

de nucletidos y modifican la estructura y condensacin de la cromatina, por lo que afectan la expresin
gnica y el fenotipo.

ANEUPLOIDIA: nmero de cromosomas difiere del tipo silvestre o euploide en parte de su dotacin
cromosmica, debido a un cromosoma extra o ausente, que siempre se asocia con una deficiencia en el
desarrollo fsico, mental o ambos.

EUPLOIDIA: es el estado celular en el cual la clula tiene uno o ms juegos completos de cromosomas
(dotaciones monoploides (x)) de su especie; dependiendo de especies, se excluyen los cromosomas
sexuales.
DISRRUCCION: defecto congnito causado por destruccin de tejido. Puede originarse por oclusin
vascular, un teratgeno o rotura del saco amnitico con estrangulamiento

SECUENCIA: Es la concatenacin de anomalas congnitas, debidas a una alteracin inicial,

generalmente mecnica. Esta primera alteracin produce otras subsecuentemente durante el desarrollo
fetal. Un ejemplo es la secuencia Potter, donde una alteracin renal primaria bien sea agenesia renal,
displasia renal grave u obstruccin de la va renal excretora

DISPLASIA :Es una alteracin en la formacin de una estructura del organismo determinada por defecto
de los genes que regulan su desarrollo y crecimiento, como ocurre en las displasias seas, en las que la
alteracin de un gen regulador del desarrollo y el crecimiento del hueso determina un cambio en la forma
y la estructura de stos.

DEFORMACIN :Es la alteracin que producen fuerzas mec- nicas en una estructura formada
normalmente. Es muy frecuente la que se produce en el crneo del recin nacido en el momento de nacer,
tras pasar por el canal del parto

MALFORMACIN :Es la alteracin de una estructura por fallo de los mecanismos embriolgicos
implicados en su formacin. Se debe, por tanto, a causas intrnsecas del embrin. Los mecanismos son:
proliferacin, diferenciacin, migracin y apoptosis

ANOMALA DE CAMPO DE DESARROLLO :Asociaciones de origen blastognico (con origen

embrionario comn) que combinan un patrn malformativo por alteracin de la estructura embrionaria que
altera las 3 hojas embrionarias de forma simultnea.

ASOCIACIN: Defectos congnitos de tipo malformativo que estn asociados en su aparicin, de forma
ms frecuente de la esperada, por el azar. El ejemplo ms caracterstico es el de la asociacin VACTERL
(anomalas vertebrales, anales, fstula traqueoesofgica, alteraciones renales y de extremidades)

2.2.- EVALUACIN DEL NIO DISMRFICO

Los trastornos genticos tienen un gran impacto en la salud pblica, como se indica por varios estudios
epidemiolgicos grandes. Los ltimos datos indican que los factores genticos contribuyen a ms de dos
tercios de las condiciones que provoc la admisin a un hospital de nios. La identificacin temprana de
la naturaleza gentica de una condicin dada a continuacin puede ayudar a enfocar apropiadamente
recursos para brindar una mejor atencin a estas personas. Por lo tanto es fundamental para implementar
un enfoque sistemtico para la evaluacin de un dismrfico o beb con malformaciones. Este captulo
esboza un enfoque general.
El genetista clnico incorpora los siguientes cinco herramientas esenciales en la evaluacin de un nio con
sospecha de un trastorno gentico primario:

- Historia: prenatal, el parto y mdica

- Anlisis de pedigr o antecedentes familiares
- Evaluacin clnica especializada que incluye una examen detallado de la dismorfologa
- Bsqueda bibliogrfica exhaustiva
- Los anlisis de laboratorio gentico Enfocado (por ejemplo, los cromosomas, hibridacin in situ
fluorescente, DNA microarrays, secuenciacin)

2.3.- HISTORIA PRENATAL

Una historia gestacional completa se debe generar, incluyendo los resultados de las pruebas prenatales
como la deteccin maternal, la ecografa, la muestra de suero de las vellosidades corinicas (CVS), y la
amniocentesis. La edad de la madre durante la concepcin debe ser documentada, debido a que el riesgo
de anomalas cromosmicas, como la no disyuncin aumenta con la edad materna. Es importante
identificar las exposiciones prenatales a la infeccin y medicamentos, hbitos maternos como el alcohol y
el consumo de drogas, enfermedades crnicas maternas tales como la diabetes gestacional y las
complicaciones relacionadas con el embarazo.
Un componente histrico significativo adicional implica la presencia de niveles anormales de lquido
amnitico. Oligohidramnios (disminucin de volumen de lquido amnitico) puede asociarse con cualquiera
de una fuga de fluido o una anormalidad genitourinario, mientras polihidramnios (exceso amnitico
volumen de fluido) se puede ver en los fetos con enfermedad neuromuscular o malformaciones
gastrointestinales.

Tambin es importante identificar la exposicin al medio ambiente agentes que podran actuar como
teratgenos. Los Teratgenos son agentes medioambientales que pueden causar estructural y funcional
enfermedades en un feto expuesto. Cada teratgeno puede tener un patrn de expresin caracterstico,
con un rango especfico de asociada anomalas estructurales y rasgos dismrficos.

Efectos y el alcance de los efectos dependen del tiempo de la exposicin, la duracin, y la dosis as como
las interacciones con factores de susceptibilidades maternas y genticas. En general, efectos ms graves
estn tpicamente correlacionados con la exposicin temprana en el embarazo y con ms amplia (es decir,
dosis ms alta) de exposicin. La lista de los bien documentados teratgenos humana es corta e incluye
sustancias como alcohol, la talidomida, warfarina, trimetadiona, valproato, y hidantona. Si se documenta
la historia de una exposicin, se debe hacer un esfuerzo para identificar el tiempo de desarrollo y el nivel
de exposicin. Esta informacin es crtica, debido a que la orientacin y el clculo del riesgo de recurrencia
de malformacin dado son muy diferentes si exposiciones medioambientales estn involucrados.

NACIMIENTO

Otro componente importante de la historia gestacional es la obtencin de informacin sobre la actividad

fetal, tamao y posicin.

A menudo, las impresiones subjetivas de la madre pueden ser ms confirmado mediante el examen de los
registros obsttricos del perodo perinatal. Una historia de hipotona puede complementarse ms por los
informes de los movimientos fetales pobres y de presentacin de nalgas. Informacin Perinatal incluyendo
la edad gestacional, la posicin fetal en el parto, la duracin del trabajo, el tipo de entrega, y cualquier
evidencia de sufrimiento fetal, como paso de meconio, son todos los datos relevantes. El score de Apgar,
la necesidad de reanimacin, los parmetros de nacimiento (peso, la longitud y la circunferencia de la
cabeza), las malformaciones vistos al nacer, y todos los resultados anormales de las pruebas deben
tenerse en cuenta.

MDICO

Una revisin completa de los problemas mdicos del nio debe incluir la salud en general, los resultados
de pruebas, la identificacin del beb de cualquier problema de salud crnicos, y necesidad de
hospitalizacin.

La evaluacin del crecimiento, revisin de los sistemas, de desarrollo evaluacin, y la notacin de

comportamientos inusuales tambin pueden proporcionar pistas importantes para un diagnstico.
2.4.- ANLISIS PEDIGREE Y FAMILIA

HISTORIA

Una parte crtica de cualquier evaluacin gentica es obtener la antecedentes familiares; esto se logra
mejor mediante la creacin de un pedigr de tres generaciones, que es un esquema diagrama que
representa las relaciones familiares utilizando un estndar de smbolos aceptados. Este registro formal
puede Tambin ser utilizado para resumir las respuestas positivas provocadas durante la entrevista.
Especial atencin debe prestarse a orgenes tnicos de ambos lados de la familia, la consanguinidad, y
parientes de primer grado con malformaciones similares a las del paciente que est siendo evaluado,
tambin conocido como el caso ndice, probando o propositus. Una historia de la familia extendida debe
utilizarse para identificar parientes con anomalas congnitas, anomalas del desarrollo, o las diferencias
fsicas.

A menudo, las fotografas pueden proporcionar clara evidencia objetiva de una historia descriptiva.
Historias reproductivas, especialmente de los padres, deberan ser provocado. En concreto, las preguntas
deben ser preguntando por infertilidad, abortos involuntarios y mortinatos. La ocurrencia de ms de dos
abortos involuntarios durante el primer trimestre aumenta la probabilidad de encontrar una translocacin
equilibrada en uno de los padres.
Una translocacin equilibrada es un reordenamiento de gentica material tal que dos cromosomas tienen
un igual cambio sin la prdida o ganancia de material.

Sin embargo, cuando los cromosomas se alinean para recombinar para la meiosis en el esperma o el
huevo, este intercambio produce un riesgo de la distribucin desigual y una translocacin desequilibrada
en el feto resultante. En este caso, no habra aneuploida por parte de un cromosoma. Se ha estimado que
el 25% de los nacidos muertos exhiben nica o mltiple malformaciones, y en al menos la mitad de estos
casos hay una etiologa gentica para las malformaciones. Las parejas con dos o ms prdidas de
embarazo deben someterse anlisis de cromosomas de rutina o cariotipo. Cuando sea posible, tales

El anlisis se debe realizar en el feto muerto o en productos de la concepcin. La obtencin de una historia
formal de la familia es til para descubrir informacin que a menudo es fundamental para hacer un
diagnstico.

Las respuestas positivas pueden ayudar a discernir un patrn mendeliano de la herencia de un trastorno
gentico determinado. Por ejemplo, una enfermedad que afecta a todas las generaciones, con los dos
machos y las mujeres que participan, como el sndrome de Marfan, podran muy probablemente
autosmica dominante. Un patrn de enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, como la hemofilia,
mostrara afectacin en hombres con mujeres mnimamente afectadas con el gen, transmisin en este
patrn no debe ocurrir a partir de padre a hijo.

2.5.- EXAMEN FISICO PARA DISMORFOLOGA

Una malformacin congnita puede ser descrito como un "morfolgico defecto de un rgano, parte de un
rgano, o una regin ms grande del cuerpo como resultado de una intrnsecamente anormal proceso de
desarrollo "(Jones, 2006).

El trmino dismorfologa fue presentado por el Dr. David Smith en la dcada de 1960 para describir el
estudio de las malformaciones congnitas humanas (Aase, 1990). Este estudio de la "forma anormal" hace
hincapi en centrarse en errores estructurales en desarrollo con un intento para identificar la etiologa
gentica subyacente y patognesis del trastorno.

En un estudio de referencia, Feingold y Bossert (1974) examinaron ms de 2.000 nios para definir los
valores normales para un nmero de caractersticas fsicas. Estas normas fueron ideados como
herramientas de cribado para identificar objetivamente los nios con diferencias posiblemente atribuible a
un trastorno gentico. Importantes mediciones incluyen circunferencia de la cabeza, las distancias
interpupilares, longitud de la orejas, colocacin de la oreja, distancias internipple, circunferencia de pecho,
y longitudes de manos y pies. Otros grficos y mediciones utilizando las normas apropiadas para la edad

La evaluacin debe comenzar con un crecimiento del recin nacido con parmetros que pueden reflejar el
grado de cualquier insulto prenatal. Medidas tales como la altura, el peso (por lo general reflejando la
nutricin), y la circunferencia de la cabeza debe ser representada en grficos. La edad gestacional
adecuada usando grficos debe utilizarse para los bebs prematuros. A menudo es til para expresar los
valores que estn fuera del rango normal como percentil 50 para la edad gestacional diferente. Por ejemplo,
un beb a trmino con microcefalia puede tener una circunferencia ceflica menor que el percentil 5
durante 38 semanas.

Esto puede ser expresado como una medicin en el percentil 50 durante 33 semanas, lo que imparte el
grado de microcefalia mas claro.

Un examen fsico completo debe incluir la evaluacin de la anatoma del paciente para las caractersticas
que varan desde usual o estndares normales. Esta evaluacin puede proporcionar a menudo pistas
sobre los mecanismos embriolgicos. Los datos obtenidos a continuacin, debe interpretarse en relacin
con los estndares normales utilizando tablas estndar integrales que estn disponibles para estos fines.
Especial atencin a las variantes familiares se debe dar.
La forma y tamao de la cabeza y fontanelas deben estar observado, as como las suturas craneales, con
la evaluacin de pruebas de craneosinostosis o una malformacin cerebral subyacente.

Cualquier defecto del cuero cabelludo tambin deben tenerse en cuenta. La forma de la frente, el aspecto
de las cejas, y la textura y distribucin de cabello deben ser observados. La separacin de los ojos, o
mediciones cantales, las distancias interpupilares, longitudes de la hendidura palpebral, la presencia o
ausencia de coloboma y epicanto, y observando si las fisuras palpebrales estn activados hacia arriba o
hacia abajo son componentes de el examen. El examen de los odos debe incluir una bsqueda
preauricular y postauricular pozos, etiquetas y evaluacin de la colocacin, longitud, y el plegado de la
oreja es importante. El desarrollo del odo se produce en un marco temporal similar a la de los riones, y
anomalas del odo externo pueden estar asociados con anomalas renales. Evaluacin de la nariz debe
cubrir la forma de la punta nasal, el alae nasi, presencia de fosas nasales antevertidas, la longitud de la
columela, y la permeabilidad de las coanas.
La boca y la garganta son examinados
para detectar la presencia de un labio o
paladar hendido; la forma del paladar y la
vula se ha sealado, y la presencia de
caractersticas inusuales, tales como la
lengua deformada, pozos de labios,
frenillo y dientes natales, se registran.

Una pequea barbilla retrogntico o

retroceso, que puede ser una parte de
varios sndromes o un hallazgo aislado,
debe ser observado. El cuello es inspeccionado por
pliegues nucal exceso o la piel y evidencia de las
correas. Cualquier anomalas seas en el cuello
debe dar lugar a una evaluacin de las vrtebras
cervicales para confirmar la estabilidad de cuello
uterino y de las vas respiratorias.

Evaluacin del pecho y el trax implica la

auscultacin pulmonar y el examen cardaco. Los
hallazgos anormales debern pedir una consulta con
un cardilogo y apropiado estudios
ecocardiogrficos o invasivos, segn sea necesario. Externas mediciones incluyen la determinacin de la
distancia internipple y su relacin con respecto a la circunferencia de pecho. La exploracin abdominal se
centra en determinar si alguna organomegalia est presente, hallazgos tpicamente asociados con un error
innato del metabolismo.

El ombligo tambin se debe examinar, con las hernias y el nmero de buques presentes en el cordn del
recin nacido siendo observado. Un cable de dos recipientes, en el que slo un nico arteria est presente,
se puede asociar con anomalas renales.

El examen genitourinario se concentra en la determinacin si anomalas como hipospadias, chordee,

criptorquidia, Microphallus y ambiguos genitales son presente. Estas anomalas externas pueden estar
asociados con anomalas internos relacionados con el tracto urinario superior tambin. El ano se examina
la evidencia de etiquetas, su colocacin, y su permeabilidad.

La espalda debe ser evaluado, sobre todo

para la forma de la columna vertebral y los
defectos asociados, como el
mielomeningocele. Estos defectos ms pronta
evaluacin radiolgica para evaluar posibles
limitaciones funcionales. Adems, un hoyuelo
sacro o mechn de pelo en la base de la
columna vertebral deben estar sealado, ya
sea porque podra significar anormalidades
del desarrollo en el tejido neural subyacente.

Anomalas menores a menudo se manifiestan

en las extremidades. Diferencias brutas en las
manos y los pies incluyen polidactilia (ms de cinco dgitos), incluso los dgitos adicionales son situado en
una posicin preaxial o postaxial, sindactilia (fusin de los dgitos), clinodactilia (curvadas hacia adentro
de los dgitos), y la longitud de las extremidades, que debera ser expresado como percentil medido sobre
la edad adecuada en grficas. A menudo, estos datos pueden proporcionar pistas importantes para un
sndrome unificador.

Patrones de canto drmicos o dermatoglifia, se forman

temprano en las palmas y las plantas en la vida
embrionaria, y que varia considerablemente entre los
individuos. Esta variacin puede ser heredado y puede ser
influenciada por perturbaciones en el desarrollo de las
yemas de las extremidades perifricas. Exposiciones
ambienles y aberraciones cromosmicas pueden afectar
en gran medida la formacin de estas estructuras y se

refleja en la patrn dermatoglfico de un

individuo. Cada uno de las falanges distales tiene uno de los tres patrones bsicos del canto drmica:
arcos, espirales, o bucles. El predominio de un solo patrn puede ser una caracterstica asociada de un
trastorno gentico. Por ejemplo, la aparicin de arcos en ocho o ms dgitos es un evento raro, pero es
con frecuencia encontrado en los nios con trisoma 18.

Deltas o triradii, son la forma en la convergencia de tres sets

de crestas en la palma. Esta unin es donde el hipotenar,
tenar, y los patrones de palmar distal convergen.

Son tpicamente no triradii en la zona hipotenar de la palma,

pero cuando el patrn est presente o es grande, surge una
trirradio distal, que se encuentra no slo en el 4% de los
individuos normales, sino en el 85% de los pacientes con
trisoma. Un solo pliegue palmar transversal se encuentra en
4% de los controles, pero en ms de la mitad de los pacientes
con trisoma 21 y en proporciones an mayores en pacientes
con otras trisomas. El rea hallucal del pie, situado en la base
del dedo gordo del pie, tambin tiene un patrn de cresta
cutnea, por lo general un bucle o espiral.

Un modelo simple o abierta fild en esta regin se

encuentra en menos de 1% de los controles pero en ms de
50% de los pacientes con sndrome de Down. Este patrn
inusual drmica tambin se asocia con hipoplasia de la
almohadilla hallucal y un espacio amplio entre las grandes
y segundo dedos de los pies en estos pacientes.

Un examen de la piel tambin es importante, para buscar

facomatosis o manifestaciones cutneas que
anuncian la presencia de un trastorno subyacente.
Ejemplos de ello son puntos caf-au-lait (asociados con el
tipo I de neurofiromatosis) y cenizas manchas foliares
(asociados con la esclerosis tuberosa y detectados con el
uso de una lmpara de Wood). Pigmentacin irregular, como hipomelanosis de Ito, puede ser sugestiva
de mosaicismo cromosmico, en la que los diferentes patrones de pigmentacin de la piel representan una
composicin mixta cromosmica diferente. Los hemangiomas y otras enfermedades de la piel son tambin
digno de mencin.

Por ltimo, un examen neurolgico cuidadoso con el aporte de un especialista a menudo se justifica en el
nio con mltiples anomalas, debido a que el estado neurolgico es a menudo el ms indicador pronstico
fiable. Evaluacin de tono, la alimentacin, movimientos inusuales, y la presencia de la actividad convulsiva
son piezas fundamentales de informacin de diagnstico.

2.6.- EXMENES AUXILIARES

Un examen fsico exhaustivo a menudo revela diferencias ese exigir promover evaluacin para diagnstico,
pronstico, y tratamiento (Recuadro 19-4).

Mala alimentacin o cianosis puede conducir a la deteccin de malformaciones orgnicas internas en

ecocardiograma o abdominal Ultrasonografa.

Diferencias en cabeza forma sugerir el necesitar para crneo Radiografas, Tomografa computarizada
tridimensional, o resonancia magntica del cerebro. Una desproporcionalidad de las extremidades provoca
un esqueleto encuesta y edad sea medicin.

Es prudente en nios con anomalas que involucran mltiples Sistemas para obtener la entrada de los
especialistas.

Este paso es a menudo esencial a la toma de decisiones mdicas y la planificacin de las intervenciones.

Hallazgos neurolgicos anormales debe conducir a una consulta con un especialista en interpretacin de
estudios como la ecografa de la cabeza, resonancia magntica cerebral, resonancia auditiva del tronco
enceflico respuestas evocadas y electroencefalograma para la convulsin actividad.

La disfuncin muscular podra resultar en la ordenacin de electromiografa, ultrasonido muscular o

conduccin nerviosa estudios. La participacin visual requiere una intervencin examen por un oftalmlogo
peditrico experimentado, y a veces estudios de visual evocado respuestas o electrorretinogramas son
necesarios para predecir el pronstico visual.

A menudo hay trastornos genticos bien caracterizados que tienen un patrn especfico de hallazgos
anormales en estos estudios especializados. Incluso cuando un diagnstico unificador es, a menudo hay
variacin en el fenotipo clnico, y determinar el pronstico del paciente en un sistema por sistema base es
tpicamente el ms apropiado y preciso camino para proceder.

2.7.- REVISIN DE LA LITERATURA

La aparicin de malformaciones puede encajar en una de varias categoras (Recuadro 19-5). El siguiente
paso para alcanzar un diagnstico es analizar los datos generados a partir de evaluacin e intento de
categorizar los hallazgos. Un sndrome es una "coleccin de anomalas que involucran ms de una regin
de desarrollo o sistema de rganos "(Aase, 1990).

La palabra en s significa un "correr juntos" o "patrn de anomalas mltiples que se piensa estar
relacionadas patognicamente ". Por lo tanto, una anomala congnita dada puede ser un defecto en un
individuo normal o parte de un sndrome de malformacin mltiple. Adems, la propia malformacin
primaria puede determinar defectos adicionales a travs de una cascada interrelacionada de procesos
fsicos y funcionales; Si las malformaciones resultantes estn relacionadas con un defecto, factor o evento
primario, se ha producido una secuencia patognica. Un ejemplo clsico es la secuencia o constelacin
de Pierre-Robin, que consiste en una pequea mandbula empotrada, paladar hendido en forma de U de
la lnea media y lengua relativamente grande y saliente.

La anomala primaria es la mandbula pequea, que no permite espacio suficiente para la lengua y la
desplaza superiormente. La lengua desplazada impide el cierre de la palatina, causando la fisura palatina.
El riesgo de recurrencia con esta ocurrencia aislada es insignificante. Sin embargo, uno debe tambin
recordar que tales secuencias pueden tambin ser parte de una constelacin ms grande de las
conclusiones que encaja en un sndrome, como la secuencia de Pierre-Robin puede cuando es parte del
sndrome velocardiofacial (causado por una delecin del cromosoma 22q11) o sndrome de Stickler
Asociado con mutaciones en el gen del colgeno tipo II). El riesgo de recurrencia de un individuo afectado
que transmite estos sndromes a sus hijos es del 50%. Adems, un grupo de varias malformaciones que
no relacionadas con el desarrollo pueden ocurrir de una manera no aleatoria llamada asociacin que puede
aparecer sin caractersticas dismrficas caractersticas. Una asociacin estadsticamente no aleatoria de
defectos consiste en defectos vertebrales, atresia anal, defectos cardacos, fstula traqueoesofgica,
atresia esofgica, displasia renal y anomalas de miembros (VACTERL). Cabe sealar que no todas las
caractersticas deben estar presentes y que el grado de implicacin de cada sistema es ampliamente
variable. Recientemente, el sndrome de CHARGE (coloboma, cardiopata, atresia coana, crecimiento y
desarrollo retardado, anomalas genitales y anomalas en los odos / sordera) se consider una asociacin
hasta que se identific el gen CHD7 para causar aproximadamente el 60% de los casos (Lalani et al ,
2006).

Estas asociaciones a menudo se manifiestan como acontecimientos espordicos en vez de familiares.

Debido a que no estn claramente relacionados por una etiologa comn o patognesis, no se consideran
sndromes y no constituyen tcnicamente un diagnstico. En cambio, son un reconocimiento de una
asociacin estadsticamente significativa de caractersticas.

Es importante recordar que muchas de estas mismas anomalas pueden ocurrir como caractersticas de
la aneuploida cromosmica u otros sndromes.

Las malformaciones sindrmicas tienden a ocurrir en ms de un campo de desarrollo.

Un defecto o complejo de campo es un conjunto de malformaciones primarias en un campo de desarrollo

que se origina a partir de una anormalidad nica o primaria en el desarrollo embrionario (vase el Recuadro
19-5).

Al generar un diagnstico diferencial de las malformaciones que pueden ocurrir juntas, el evaluador
tambin debe considerar estructuras que pueden aparecer anormalmente formadas, pero de hecho son
estructuras que sufrieron un desarrollo normal y luego recibieron algn insulto que distorsion su verdadera
forma (Cuadro 19-6).
Por ejemplo, una deformacin describe la forma anormal, forma o posicin de una parte del cuerpo que
fue causada por fuerzas mecnicas. Ejemplos son el pie zambo, la dislocacin de la cadera y la asimetra
craneofacial; Pueden resultar de intrnsecas (embrionarias) o extrnsecas (intrauterinas) fuerzas
mecnicas que alteran la forma o posicin de un rgano o parte que ya haba sufrido una diferenciacin
normal. Se estima que las deformaciones ocurren en el 2% de los nacimientos, y factores tales como el
hacinamiento fetal por la presencia de fetos mltiples y malformaciones uterinas, as como oligohidramnios,
y una presentacin de la cara durante el parto puede causarlos.

En una lnea similar, una interrupcin describe un "defecto morfolgico de un rgano, parte de un rgano
o regin ms grande del cuerpo resultante de la ruptura extrnseca de, o una interferencia con, un proceso
de desarrollo originalmente normal" (Aase, 1990). El ejemplo clsico de una interrupcin es el enredo del
feto en bandas amniticas. Las bandas amniticas son cintas de amnios que se han roto en el tero y
causan interrupciones de los procesos normales de desarrollo en el feto, ya sea mediante bloqueo fsico o
interrupcin del suministro de sangre o por enredos y desgarros de las estructuras en desarrollo. Este
efecto se observa con mayor frecuencia con dgitos y extremidades, y los restos de las bandas, o marcas
de constriccin, se pueden ver con frecuencia en el nacimiento. Si el feto se traga una banda, puede
resultar un paladar hendido; La etiologa tiene una etiologa muy diferente a la del paladar hendido que se
presenta como malformacin primaria. El asesoramiento de riesgo de recidiva del padre sera muy
diferente en estos dos escenarios.

Las displasias ocurren cuando hay "una organizacin anormal de las clulas en el tejido (s) y sus resultados
morfolgicos", Aase, 1990). La displasia tiende a ser especfica de tejido, ms bien especfica de rgano
de han (por ejemplo, displasia esqueltica) y puede ser ocalizada o generalizada. En resumen, los cambios
estructurales o morfolgicos identificados al nacer pueden ocurrir durante el desarrollo como consecuencia
de malformaciones, deformaciones, interrupciones, o displasia.

Sin embargo, aproximadamente el 90% de las deformaciones sufren correccin espontnea. Las
malformaciones y las interrupciones a menudo requieren intervencin quirrgica cuando es posible.
Las displasias tpicamente no son corregibles, y el individuo afectado experimenta los efectos clnicos de
la anormalidad subyacente de clulas o tejidos durante toda la vida (ver Cuadro 19-7).

Ejemplos de estas entidades se enumeran en el Recuadro 19-7. Despus de completar la historia y la

evaluacin fsica, una referencia cruzada de dos o ms anomalas es til para generar un diagnstico
diferencial. Cuando se agregan el resto de los hallazgos fsicos e histricos del recin nacido, las
posibilidades a menudo pueden reducirse a unas cuantas entidades que pueden ser susceptibles de
realizar pruebas de diagnstico. Si hay varias anomalas, generalmente es mejor comenzar con las menos
comunes. Como Aase (1990) ha declarado, "Las mejores pistas son las ms raras. Las caractersticas
fsicas que sern las ms tiles en el diagnstico diferencial son los que se observan con poca frecuencia,
ya sea en forma aislada o como parte de sndromes. Muy a menudo, estas no son las anomalas ms
obvias o incluso las que tienen la mayor importancia para la salud del paciente. "La referencia cruzada
suele ser mejor lograda usando compendios publicados de sndromes de malformacin.

Estos compendios han sido complementados con bases de datos accesibles en lnea (es decir,
GeneReviews, Online Mendelian Inheritance in Man y PubMed).

La disponibilidad de tales herramientas permite comparar fcilmente las caractersticas entrecruzadas con
las de otros sndromes descritos que pueden incluir malformaciones similares.

Esta revisin sistemtica produce un diagnstico diferencial para la constelacin de caractersticas

descritas e identifica referencias a la literatura pertinente.

El reconocimiento de patrones de entidades genticas implica la comparacin del probando con la

experiencia personal del examinador de casos conocidos y una bsqueda de la literatura. Las anomalas
mltiples pueden estar causalmente relacionadas, ocurrir juntas en una base estadsticamente asociada,
o ocurrir conjuntamente por casualidad. El diagnstico de un trastorno gentico depende en gran medida
de la capacidad del clnico para sospechar, detectar e interpretar correctamente los hallazgos fsicos y de
desarrollo y reconocer patrones especficos.

El diagnstico preciso de un sndrome en un nio es importante para la identificacin de complicaciones

mayores y su tratamiento si es posible. Tambin es crucial para el tratamiento a largo plazo de los
pacientes y para el asesoramiento de los padres sobre la recurrencia en futuros hijos.

2.8.- PRUEBAS ESPECIALIZADAS

Al clasificar el conjunto de posibilidades enumeradas, el genetista utiliza otra herramienta importante: la

disponibilidad de pruebas genticas genticas y citogenticas altamente especializadas, que incluyen:

- Cariotipo

- Hibridacin in situ fluorescente

- Microarrays de ADN (vase el captulo 20)

- Hibridacin genmica comparativa

- Polimorfismo de un solo nucletido o matrices de oligonucletidos

- Anlisis molecular

El cariotipo estndar o el anlisis de las preparaciones cromosmicas estiradas y teidas, generalmente

tomadas de una muestra de sangre perifrica, a menudo pueden confirmar un diagnstico sugerido o
explicar un conjunto de malformaciones mayores que no se encuentran clsicamente juntas.

En el captulo 20 se aborda una descripcin ms detallada de anomalas cromosmicas especficas; Basta

sealar que los sndromes de malformacin mltiple pueden resultar de grandes reordenamientos
cromosmicos visibles que conducen a supresin o adicin de material (aneuploida). Estos
reordenamientos pueden implicar un brazo entero de un cromosoma o pueden ser submicroscpicos,
requiriendo pruebas adicionales adicionales.

Tales delecciones pequeas a menudo pueden detectarse por anlisis de hibridacin in situ fluorescente,
que se realiza usando una sonda especfica para la regin suprimida.

Se ha convertido en el estndar de atencin en varios centros para ofrecer pruebas moleculares ms

especializadas, como un microarrays de ADN o secuenciacin de genes individuales, como un
complemento o en lugar del anlisis de cariotipo. En general, los mtodos basados en microarrays se
centran actualmente en la deteccin de nmeros de copias cambiadas (Supresiones o duplicaciones ms
pequeas no detectables por un cariotipo) y se puede realizar de una manera especfica o en todo el
genoma (Emanuel y Saitta, 2007).
A medida que se dispone de ms informacin sobre el papel de las mutaciones genticas individuales en
los recin nacidos con malformaciones congnitas, las pruebas para estas mutaciones estn disponibles
en los laboratorios de diagnstico. Puede ser til consultar con un genetista o un consejero de gentica
sobre la disponibilidad de pruebas de mutacin gentica que puedan estar disponibles clnicamente o
realizadas sobre una base de investigacin. GeneTests es una base de datos de Internet de laboratorios
en todo el mundo que ofrece estos servicios.

EL CARIOTIPO HUMANO Y SUS ALTERACIONES. SNDROMES GENTICOS MS

REPRESENTATIVOS

ALTERACIN EN EL NMERO DE CROMOSOMAS

a. TRISOMIAS:

1. SNDROME DE DOWN

El Sndrome de Down (SD), tambin llamado trisoma 21, es la causa mas frecuente de retraso mental
identificable de origen gentico. Se trata de una anomala cromosmica que tiene una incidencia de 1 de
cada 800 nacidos, y que aumenta con la edad materna. Es la cromosomopata mas frecuente y mejor
conocida.

ETIOLOGA

En el 95% de casos, el SD se produce por una trisoma del cromosoma 21 debido generalmente a la no
disyuncin meitica en el vulo. Aproximadamente un 4% se debe a una traslocacin robertsoniana entre
el cromosoma 21 y otro cromosoma acrocntrico que normalmente es el 14 o el 22. Ocasionalmente puede
encontrarse una traslocacin entre dos cromosomas 21.

Por ltimo un 1% de los pacientes presentan un mosaico, con cariotipo normal y trisoma 21. No existen
diferencias fenotpicas entre los diferentes tipos de SD. La realizacin del cariotipo es obligada para realizar
un adecuado asesoramiento gentico dado que el riesgo de recurrencia depende del cariotipo del paciente.

CLNICA

Los nios con SD se caracterizan por presentar una gran hipotona e hiperlaxitud ligamentosa.
Fenotpicamente presentan unos rasgos muy caractersticos. (Figura 1)

CABEZA y CUELLO: leve microcefalia con braquicefalia y occipital aplanado. El cuello es corto.

CARA: los ojos son almendrados, y si el iris es azul suele observarse una pigmentacin moteada, son
las manchas de B r u s h f i e l d. Las hendiduras palpebrales siguen una direccin oblicua hacia arriba y
afuera y presentan un pliegue de piel que cubre el ngulo interno y la carncula del ojo (epicanto). La nariz
es pequea con la raz nasal aplanada. La boca tambin es pequea y la protusin lingual caracterstica.

MANOS Y PIES: manos pequeas y cuadradas con metacarpianos y falanges cortas (braquidactilia) y
clinodactilia por hipoplasia de la falange media del 5 dedo. Puede observarse un surco palmar nico. En
el pie existe una hendidura entre el primer y segundo dedo con un aumento de la distancia entre los mismos
(signo de la sandalia).

GENITALES: el tamao del pene es algo pequeo y el volumen testicular es menor que el de los nios de
su edad, una criptorquidia es relativamente frecuente en estos individuos.

PIEL y FANERAS: la
piel es redundante en
la regin cervical
sobretodo en el
perodo fetl y
neonatal.

Figura 1

DIAGNSTICO

Las caractersticas fenotpicas del SD pueden no ser muy evidentes en el perodo neonatal inmediato. En
este momento la gran hipotona y el llanto caracterstico, agudo y entrecortado, pueden ser la clave para
el diagnstico. Al poco tiempo se define el fenotipo caracterstico, aunque cada uno tendr sus propias
peculiaridades. El diagnstico definitivo vendr dado por el estudio de los cromosomas.

RIESGO DE RECURRENCIA

El SD puede diagnosticarse prenatalmente realizando un estudio citogentico de vellosidades corinicas

o de lquido amnitico. El riesgo depende de la edad materna, pero tambin del cariotipo de los
progenitores. (Tabla I).

En el caso que se trate de una trisoma 21, el riesgo de recurrencia para las mujeres de edad superior a
los 30 aos es el mismo que le da su edad. En las mujeres mas jvenes es algo mas alto.

En el caso de que exista una traslocacin y alguno de los progenitores sea portador, no influye la edad
materna, pero existe un riesgo mas alto de recurrencia si el portador de la traslocacin es la madre. En el
caso de que alguno de los padres tenga una traslocacin Robertsoniana entre dos cromosomas 21 el
riesgo de recurrencia es del 100% independientemente del sexo que lo transmita. Si ninguno de los
progenitores es portador de una traslocacin el riesgo de recurrencia es de alrededor de un 2-3%
 2. TRISOMA 13 SNDROME DE PATAU

Sndrome cromosmico congnito polimalformativo grave, con una supervivencia que raramente supera
el ao de vida, debido a la existencia de tres copias del cromosoma 13.

ETIOLOGA

El 75% de los pacientes presentan una trisoma de todo o de una gran parte del cromosoma 13. Al igual
que otras trisomas humanas, se debe a una no-disyuncin cromosmica durante la meiosis,
principalmente en el gameto materno. En estos embarazos la edad materna y paterna media estn algo
incrementadas (31,3 y 33,7 aos respectivamente). Aproximadamente un 20% de casos se deben a
traslocaciones, siendo la t(13q14) la ms frecuente. Tambin se han descrito casos de mosaicismo (5%)
de la trisoma 13, estos pacientes presentan un amplio rango fenotpico, que puede ir desde las
malformaciones tpicas hasta un fenotipo cercano a la normalidad, el grado de retraso mental es variable.
En estos casos la supervivencia es mayor.

HISTORIA PRENATAL

Los fetos afectados de trisoma 13 presentan anomalas mltiples que pueden ser detectadas
antenatalmente por medio de la ecografa.

Entre ellas destacan las anomalas del sistema nervioso central (SNC), especialmente la holoprosencefalia,
malformaciones faciales, cardiacas y renales. Es frecuente el retraso de crecimiento intrauterino. La
asociacin de dichas anomalas es indicacin obligada de cariotipo fetal a travs de amniocentesis o
vellosidades coriales. Aproximadamente un 30% de embarazos de trisoma 13 presentan polihidramnios u
oligohidramnios.

PREVALENCIA

Se trata de la tercera trisoma autosmica en cuanto a frecuencia despus de la trisoma 21 (Sndrome de

Down) y la trisoma 18 (Sndrome de Edwards). La prevalencia se estima aproximadamente entre 1:12.000
y 1:29.000 nacidos vivos. La tasa de abortos espontneos es elevada y representa alrededor del 1%
deltotal de abortos espontneos reconocidos. Existe un ligero exceso de casos del sexo femenino respecto
al masculino.

CLNICA

Los recin nacidos con sndrome de Patau muestran un conjunto de malformaciones caractersticas que
permiten la sospecha clnica en el momento del nacimiento (Tabla 3).

Los hallazgos clnicos ms frecuentes son las anomalas de las estructuras de la lnea media, que incluyen
holoprosencefalia (con diferentes grados de desarrollo incompleto de los nervios olfatorios y pticos), labio
leporino con o sin fisura palatina (60-80% de los pacientes) y onfalocele. El 80% de los pacientes presentan
malformaciones cardiacas, como por ejemplo comunicacin interventricular. Tambin son comunes las
anomalas de las
extremidades(camptodactilia,,
polidactilia, pies zambos), alteraciones en
la visin (microftalmia, coloboma de iris,
displasia retinal), malformaciones
renales, criptorquidia en varones y tero
bicorne en las mujeres o la presencia de
arteria umbilical nica.
 DIAGNSTICO

En el 80% de los fetos se detecta, mediante ultrasonidos prenatal, la holoprosencefalia, caracterstica de

este sndrome. Por ello, aunque el fenotipo de los fetos y recin nacidos con trisoma 13 suele ser sugestivo
de este diagnstico, es imprescindible la realizacin de un cariotipo (pre- o postnatal) para confirmarlo. La
mayora de los pacientes mostrarn una trisoma 13 regular, aunque puede haber traslocaciones en cuyo
caso es obligado el estudio cromosmico de los progenitores.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

El cuadro tpico de la trisoma 13 es bastante sugestivo, aun as es preciso distinguirla principalmente del
sndrome de Edwards (trisoma 18), con el que comparte numerosos hallazgos clnicos. Tambin hay que
considerar algunos sndromes que incluyen holoprosencefalia y polidactilia como el sndrome de Meckel-
Gruber (que se distingue por la presencia de malformaciones renales y encefalocele) y el sndrome de
Pallister- Hall. La forma severa del sndrome de Smith-Lemli-Opitz o el sndrome hidroletalus tambin
comparten hallazgos aislados, pero presentan menos posibilidades de confusin.

PRONSTICO

La principal causa de fallecimiento en estos pacientes son las complicaciones cardiopulmonares.

Alrededor del 50% fallecen durante el primer mes de vida y a los 6 meses han fallecido el 70% de los
nacidos vivos. La supervivencia de estos individuos por encima del ao de vida suele ser inusual, y
sobrepasar los 10 aos excepcional. Hasta la fecha slo se han descrito siete pacientes por encima de
esta edad, tres de los cuales tena ms de 18 aos.

En la literatura el caso de mayor supervivencia publicado es una mujer de 39 aos. Se ha observado que
la supervivencia es mayor en los casos de mosaicismos y traslocacin cromosmica.

TRATAMIENTO

Los recin nacidos con trisoma 13 suelen necesitar asistencia mdica desde el mismo momento del
nacimiento debido a que 2/3 de los casos obtienen puntuaciones inferiores a 7 en el test de Apgar al primer
minuto, cifra que desciende a 1/3 a los 5 minutos de vida. Dado que las anomalas cardiacas representan
la causa principal de mobimortalidad de la trisoma 13, se plantea el proble ma tico de si su reparacin
quirrgica est indicada dado el psimo pronstico del cuadro tanto desde el punto de vista fsico como
intelectual. Alrededor de 2/3 de los pacientes son dados de alta y precisan de atencin especializada en
el domicilio, requiriendo la intervencin de un equipo multidisciplinario.
Los padres han de ser previamente entrenados para la realizacin de determinadas tareas y maniobras
que pueden ser de importancia vital para la supervivencia del paciente. Actualmente existen tablas de
crecimiento percentiladas para nios con trisoma 13 hasta los 3 aos de vida.

3. TRISOMA 18 SNDROME DE EDWARDS

Es un sndrome polimalformativo, consecuencia de un imbalance cromosmico. Su frecuencia se ha

calculado en 1/6.000 nacidos vivos y constituye el tercer sndrome cromosmico ms frecuente tras el s.
Down y la microdelecin 22q11. Se da en todas las razas y zonas geogrficas. Es ms frecuente en madres
de edad avanzada: A partir de los 35 aos la frecuencia aumenta progresivamente desde 1/2.500 nacidos
vivos a los 36 aos hasta 1/500 a los 43.

ETIOLOGA:

Trisoma de toda o gran parte del cromosoma 18. El 95-96% de casos corresponden a trisoma completa
producto de no-disyuncin, siendo el resto trisoma por traslocacin. La trisoma parcial y el mosaicismo
para trisoma 18 suelen presentar un fenotipo incompleto, con ausencia de algunas de las anomalas
tpicas del s. de Edwards, aunque en algunos casos el fenotipo completo, tpico, de trisoma 18 puede
darse asociado a mosaicismo. No se ha identificado una regin cromosmica nica, crtica, responsable
del sndrome aunque parece que es necesaria la duplicacin de dos zonas, 18q12-21 y 18q23 para que
se produzca el fenotipo tpico de s. de Edwards, con una zona, 18q12.3-q21.1 con fuerte influencia en el
retraso mental.

CLNICA:
Retraso de crecimiento pre y postnatal (Peso medio al nacer: 2.340 g).
Panculo adiposo y masa muscular escasa al nacer.
Hipotona inicial que evoluciona a hipertona.
Craneofacial: microcefalia, fontanelas amplias, occipucio prominente* con di - metro bifrontal
estrecho, defectos oculares (opacidad corneal, catarata, microftalmia, coloboma de iris), fisuras
palpebrales cortas, orejas displsicas* de implantacin baja*, micrognatia*, boca pequea, paladar
ojival, labio/paladar hendido.
Extremidades: mano trismica* (posicin de las manos caracterstica con tendencia a puos
cerrados, con dificultad para abrirlos, y con el segundo dedo montado sobre el tercero y el quinto
sobre el cuarto), uas de manos y pies hipoplsicas
Limitacin a la extensin (>45o) de las caderas
Taln prominente con primer dedo del pie corto y en dorsiflexin, hipo-

DIAGNSTICO

Demostracin, en el estudio citogentico, de trisoma del cromosoma 18.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Clnicamente puede plantearse con:

Trisoma 13 (sndrome de Patau): holoprosencefalia con fisura labial central, fisura palatina, frente
en declive, microftalmia, coloboma iris, hipotelorismo, puente nasal prominente, ulceraciones tipo
aplasia cutis en cuero cabelludo, cuello corto, uas estrechas e hiperconvexas, polidactilia en
manos y pies, mamilas hipoplsicas, pies en mecedora, taln prominente, hemangiomas
 capilares, dextrocardia. En este caso el cariotipo ser determinante para el diagnstico definitivo
(trisoma 13 en el s. de Patau).
Secuencia de acinesia fetal (sndrome Pena- Shokeir I o s. de Moessinger): polihidramnios,
movilidad fetal escasa, cordn umbilicalcorto, hipertelorismo, fisura palatina, contracturas
articulares mltiples (camptodactilia, pies zambos...), hipoplasia pulmonar, testes no descendidos,
pliegues de flexin palmo-plantares hipoplsicos, escasa movilidad posnatal. Es una entidad
heterognea, con mltiples causas.

4. SNDROME DE KLINEFELTER

El sndrome de Klinefelter (SK) es una forma de hipogonadismo masculino debido a esclerohialinosis

testicular con atrofia y azoospermia, ginecomastia, y tasa elevada de gonadotropinas. Es debido a una
anomala de los cromosomas sexuales, de hecho, la primera que fue descrita en humanos, y que tiene
una incidencia de 1 de cada 1000 varones nacidos

ETIOLOGIA

Las aneuploidas de los cromosomas sexuales son relativamente frecuentes, y las variaciones en los
cromosomas sexuales son las mas habituales de las anomalas genticas en humanos. El SK ocurre slo
en varones y se debe a la presencia de un cromosoma X extra. Un 75% de estos individuos tienen un
cariotipo 47,XXY.

Aproximadamente un 20% son mosaicos cromosmicos, siendo el mas frecuente el 46,XY/47,XXY.

Tambin existen variantes incluyendo 48,XXYY, 48,XXXY, y 49,XXXXY en un 5% de casos. En
aproximadamente la mitad de las ocasiones se debe a errores en la meiosis I paterna, y el resto a errores
en la meiosis I II materna.

Las alteraciones de los cromosomas sexuales suelen aparecer como fenmenos aislados, aparentemente
sin factores predisponentes, a excepcin de la edad materna avanzada que parece jugar un papel en los
casos debidos a errores en la meiosis I materna.

CLNICA

Aunque existe una gran variabilidad clnica en las aneuploidas de los cromosomas sexuales, existen unas
caractersticas diferenciales con los varones cromosmicamente normales. Fenotpicamente son
individuos altos y delgados, con piernas relativamente largas. Fsicamente no hay ningn dato anmalo
hasta la pubertad, en que pueden objetivarse signos de hipogonadismo, con tendencia a la obesidad. En
las variantes de SK que tienen mas de dos cromosomas X el fenotipo es ms anormal, el desarrollo sexual
es ms deficiente y el dficit intelectual mas grave. Curiosamente se ha encontrado un sorprendente
parecido entre los individuos con cariotipo 49,XXXXY y las personas con sndrome de Down.
Los hallazgos ms frecuentes en los preadolescentes con SK son los genitales externos pequeos y las
extremidades inferiores largas. En los adultos la caracterstica ms comn es la esterilidad.

DIAGNSTICO

El SK puede presentarse como:

1. Nio con retraso leve en las adquisiciones y comportamiento inmaduro

2. Adolescente con testculos pequeos y de menor consistencia
3. Adulto con hbito eunucoide, ginecomastia y escaso desarrollo muscular
4. Adulto con infertilidad Sin embargo en los ltimos aos muchos casos se diagnostican
prenatalmente. El diagnstico definitivo lo dar el estudio de los cromosomas.

RECURRENCIA
El riesgo de recurrencia, en el caso de una pareja con un hijo 47,XXY es del 1%. Este riesgo aumenta en
mujeres por encima de los 40 aos.

5. MONOSOMAS: SNDROME DE TURNER

El sndrome de Turner (ST) es un trastorno cromosmico que se caracteriza por talla corta, disgenesia
gonadal con infantilismo sexual, pterigium colli, disminucin del ngulo cubital, implantacin baja del
cabello y monosoma parcial o total del cromosoma X.

PREVALENCIA

La prevalencia al nacimiento es de 1/2.000 a 1/5.000 recin nacido (RN) vivos mujeres. Cerca de 1 a 2%
de todas las concepciones presentan una monosoma X. De ellas la mayora terminan en abortos
espontneos, generalmente durante el primer trimestre del embarazo.

FENOTIPO-CLNICA

La mayora de los pediatras estn familiarizados con las caractersticas clnicas clsicas del ST, por lo que
el diagnostico se sospecha sobre todo por la talla baja, linfedema de manos y pies, cuello alado, lnea de
implantacin del cabello baja en el cuello y cbito valgo.

Podemos encontrar un amplio rango de anomalas clnicas que quedan reflejadas en la siguiente tabla.

La presentacin clnica vara con la edad. En el 10-25 % de los RN con ST aparece el linfedema de manos
y pies, el pterigium colli y el exceso de piel en el cuello. En la infancia, es caracterstico la presentacin de
un soplo cardiaco debido a la coartacin de aorta, estenosis artica valvular o vlvula artica bicspide.

Adems, desde el periodo de la infancia a la niez, es muy caracterstico la talla baja, motivo por el que
en toda nia con talla corta debe considerarse en el diagnstico diferencial el ST, sobre todo si se
acompaa de soplo cardiaco. Durante la adolescencia son frecuentes un retraso de la pubertad o detencin
de la pubertad, con escaso desarrollo mamario y/o amenorrea primaria. El retraso de la menarquia con
talla corta debe considerarse como ST mientras no se demuestre lo contrario. La presencia de vello axilar
y pbico no debe considerarse como evidencia de pubertad, pues se deben a la presencia de andrgenos
de origen adrenal. No obstante algunas mujeres con ST tienen menarquia. En las mujeres adultas con talla
corta, con infertilidad o irregularidades en la menstruacin debe descartarse ST.

DIAGNSTICO

El diagnstico se sospecha por las diversas caractersticas clnicas que hemos descrito anteriormente.
Cuando se sospecha el diagnstico de ST, debe realizarse un cariotipo. Existe una gran variedad de
anomalas cromosmicas en el ST. Cuando realizamos el estudio cromosmico convencional en cultivo
de sangre perif rica, cerca de un 50% de los casos muestran una monosoma X (45,X). Otros cariotipos
que se encuentran en el ST, son mosaicismos con otras lneas celulares, tales como 46,XX o 46,XY
47,XXY. Las anomalas estructurales del cromosoma X son tambin frecuentes tales como isocromosoma
de brazos largos del cromosoma X, deleciones, anillos o translocaciones.

En los casos de mosaicismo, es muy importante investigar la presencia de una lnea celular que tenga el
cromosoma Y. Una vez que hemos realizado el diagnstico de S. de Turner, debemos realizar estudios
moleculares para descartar que la paciente tenga material cromosmico del Y. Cuando un cromosoma Y
est presente en mosaicismo en las pacientes con ST, existe un riesgo incrementado de 7-10% para
desarrollar un gonadoblastoma y disgerminoma en la glndula disgensica, por lo que se recomienda
gonadectoma profilctica.

TRATAMIENTO

El tratamiento de las pacientes con ST requiere la valoracin y seguimiento peridico a diferentes edades.
Debemos siempre considerar los siguientes puntos:

1. Examen de los pulsos perifricos y toma de TA. No debemos olvidar que la hipertensin se presenta en
el ST y deben descartarse causas cardiacas o renales.

2. Valorar en cada visita la posibilidad de otitis media y otitis serosa que son causas frecuentes de
hipoacusia.

3. Tratamiento hormonal del fallo gonadal, es decir el tratamiento estrognico para el desarrollo de los
caracteres sexuales secundarios.

4. Tratamiento del retraso de crecimiento con hormona de crecimiento (GH).

5. Considerar realizar ciruga plstica del cuello si el paciente presenta rasgos dismrficos marcados.

6. Vigilancia de la dieta y control de peso para evitar la obesidad.

7. Vigilancia anual de glucosa en orina para descartar la intolerancia a la glucosa y/o diabetes mellitus.

8. Apoyo psicolgico.

9. Estimular la colaboracin con las asociaciones de enfermos correspondientes.

10. Como comentamos anteriormente, cuando existe una variedad de mosaicismo y en algunas de las
lneas celulares existe el cromosoma Y, hay que extirpar la glndula disgensica, por riesgo de
malignizacin (riesgo de gonadoblastoma).

SEGUIMIENTO

Periodo de recin nacido

Valoracin cardiaca completa incluyendo ecocardiografa. Profilaxis de endocarditis bacteriana si

existe una cardiopata congnita.
Realizar ecografa renal.
Valoracin cuidadosa de las caderas para descartar luxacin de las mismas.
Considerar los problemas frecuentes de alimentacin que presentan estos pacientes (reflejos de
succin y tragados deficientes).

Periodo de 1-12 meses

Valoracin oftalmolgica, para descartar anomala ocular asociada.

Valoracin audiolgica para descartar hipoacusia.
Descartar luxacin de caderas.
 Seguimiento por cardilogo infantil y nefrlogo infantil si existe cardiopata o nefropata.

Periodo de 2-3 aos

Seguimiento del crecimiento en las tablas para nia con ST. Seguimiento por endocrinlogo infantil.
Seguimiento anual de la TA.
Valoracin anual de la audicin.
Seguimiento por cardilogo infantil y nefrlogo infantil si existe patologa.

Periodo de 4 a 6 aos

Seguimiento del crecimiento en las tablas para nia con ST. Seguimiento por endocrinlogo infantil.
Seguimiento anual de la TA.
Valoracin anual de la audicin.
Seguimiento por cardilogo infantil y nefrlogo infantil si existe patologa.
Estudio de funcin tiroidea, incluyendo anticuerpos antitiroideos.
Evaluacin por especialista en terapia del lenguaje.
Descartar dificultades de aprendizaje, sobre todo problemas de percepcin espacial.
Valoracin de posible maloclusin dental.
Descartar anomalas de columna vertebral sobre todo escoliosis.

Periodo de 7 a 10 aos

Seguimiento del crecimiento en las tablas para nia con ST. Seguimiento por endocrinlogo infantil.
Inicio de tratamiento con GH.
Seguimiento anual de la TA.
Seguimiento por cardilogo infantil y nefrlogo infantil (si existe patologa).
Estudio de funcin tiroidea, incluyendo anticuerpos antitiroideos.
Valoracin de posible maloclusin dental.
Descartar anomalas de columna vertebral sobre todo escoliosis.
Descartar dificultades de aprendizaje, dficits de atencin y concentracin escolar,hiperactividad
y desarrollo de las relaciones sociales.

Periodo de 11 aos a la edad adulta

Seguimiento del crecimiento en las tablas para nia con ST. Seguimiento por endocrinlogo infantil.
Seguimiento con tratamiento con GH. Determinar niveles de FSH y LH. Iniciar terapia estrognica.
Seguimiento anual de la TA.
Seguimiento por cardilogo infantil y nefrlogo infantil (si existe patologa).
Estudio de funcin tiroidea, incluyendo anticuerpos antitiroideos.
Descartar la presencia de nevus pigmentarios.
Descartar anomalas de columna vertebral sobre todo escoliosis.
Seguimiento de la adaptacin escolar y de comportamiento.
Valoracin de adaptacin social.

SNDROMES DE DELECCIN:

DEFINICIN GENERAL DE SINDROMES DE DELECCIN

Las deleciones representan la prdida de un segmento del cromosoma que no abarca al centrmero. Al
no poseer centrmero esta secuencia se perder durante la divisin celular y las clulas descendientes
tendrn menos material gentico. La deleciones son categorizadas como terminales o intersticiales segn
la regin del cromosoma que se pierda.

Dependiendo
del tamao de
la regin
delecionada y
de los genes
implicados, las
mutaciones
pueden ser
pasivas,
causar
desrdenes en
el desarrollo o
hasta ser fatales. Tambin va a depender si se encuentran en homocigosis o heterocigosis. Mientras que
la primera suele ser letal, la segunda va a depender exclusivamente de la importancia de los genes
implicados. Al analizar los cromosomas de un individuo heterocigota para la mutacin (heterocigota
estructural) podemos observar un bucle causado por al ausencia de apareamiento del segmento homologo
al delecionado.

Cuando las deleciones afectan segmentos grandes pueden ser visualizadas por microscopa, como en la
imagen anterior. Sin embargo, hay deleciones que abarcan pocos genes y se necesitan tcnicas
moleculares para su diagnstico. Una de las tcnicas ms utilizadas para reconocer estas deleciones es
la hibridacin fluorescente in situ (o FISH). Esta tcnica consiste en marcar la regin de inters del
cromosoma con una sonda que emite fluorescencia. As, se puede indentificar una delecin cuando la
sonda hibride un solo cromosoma (el homologo que no tenga delecin). En estos ensayos se suele agregar
una sonda con otra fluorescencia que hibride ambos homlogos para identificarlos.

Hibridacin fluorescente in situ (o FISH)