Anda di halaman 1dari 22

10

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Butylated Hydroxytoluene (2,6-Di-Tert-Butyl-4-Methylphenol; BHT)

2.1.1 Definisi Butylated Hydroxytoluene (2,6-Di-Tert-Butyl-4-Methylphenol; BHT)

Butylated Hydroxytoluene (BHT) merupakan zat kimia yang dikenal pula sebagai

2,6-di-tert-butyl-p-cresol atau 2,6-di-tert-butyl-4-methyl phenol. BHT merupakan zat

yang tidak tersedia di alam secara alami namun dibuat secara sintetis dari p-cesol dan

isobutilan. Butylated Hydroxytoluene (BHT), molekul organik bio-aktif lipofilik dan

turunan fenol yang ditambahkan ke dalam banyak bahan makanan untuk mencegah

pembusukan lemak dan sebagai aditif untuk banyak produksi farmasi.5

2.1.2 Sifat Fisiko-Kimiawi

BHT memiliki berat molekular 220,35 gr/mol dengan rumus kimia C15H24O10.

BHT berbentuk kristal padat, sulit larut dalam air tetapi larut dengan baik dalam cairan

ethanol dan lemak minyak. Biasanya, BHT sering dilarutkan didalam minyak jagung.

Densitas BHT diketahui sebesar 1,048 gr/cm3 (padat). Titik leleh BHT berada pada suhu

700-730C dan titik didihnya berada pada 2650C. Kelarutan BHT dalam air sebesar 1,1

mg/L pada suhu 200C. BHT mudah terbakar dengan titik nyala 1270C dan berkerabat

dengan Butilated Hidroksianisol (BHA).11


11

2.1.3 Farmakokinetik

Beberapa studi menunjukkan bahwa fraksi dari BHT dimetabolisme dengan cepat.

BHT dimetabolisme terutama didalam fraksi microsomal dari hepar, meskipun juga

terjadi di paru-paru. Absopsi dan distribusi jaringan dari BHT telah diteliti pada beberapa

spesies. Kadar BHT rendah ditemukan di dalam lemak dan hepar tikus yang diberikan

diet BHT dengan konsentrasi 0.5% selama 5 minggu. Waktu paruh BHT di dalam

jaringan bervariasi dari 7 sampai 10 hari.12

Beberapa penelitian tentang tingkat sebaran BHT menunjukkan hasil pencernaan

yang berbeda di setiap organ. Kadar BHT pada lambung, intestinum, vesika urinaria,

kantung empedu, hepar, ginjal, pankreas dan kelenjar saliva pada tikus dibuktikan sebesar

20 mg/kgBB BHT. Kadar BHT tertinggi ditemukan pada hepar, ginjal dan darah setelah

3 jam pemberian BHT. Pada manusia, dosis tunggal oral 0,5 mg/kgBB BHT

menyebabkan peningkatan level plasma setelah 75 menit pemberian BHT.12

Penelitian terkait metabolisme BHT menunjukkan bahwa BHT adalah bahan yang

digunakan untuk induksi sistem mooksigenasi mikrosomal di mana rute mayor

degradasinya dikatalisis oksidasi oleh sitokrom p450. Metabolisme BHT terjadi di dua

tempat berbeda dari jalur utama yaitu oksidasil substansi alkyl dan dari cincin benzene

(Gambar 1).12

Terdapat 2 metabolisme utama BHT, melalui oksidasi dan konjugasi dari BHT

alkyl substituent dan melalui phenoxy radical. Studi in vivo menunjukkan bahwa

kebanyakan produk biotransformasi berasal dari oksidasi oleh satu atau lebih substituent

alkyl, dan dieksresikan terutama dalam bentuk konjugat. BHT akan dioksidasi menjadi

BHT-alc dan selanjutnya menjadi BHT-ald dan BHT-acid. Metabolit ini ditemukan
12

dalam urin kelinci. BHT juga dapat dioksidasi menjadi radikal phenoxy baik diperantarai

enzim maupun tidak melalui abtraksi hydrogen dari grup phenolic hydroxyl. Kemudian,

oksigen ini akan berikatan dengan karbon dan membentuk BHT-OOH.13

Secara umum, eksresi BHT pada manusia dilakukan melalui urine. BHT

dimetabolisme di dalam hepar menjadi sulfat dan asam glukoronat yang di eksresikan

melalui urin. Derivate ini akan di sekresikan kedalam tubulus proksimal nefron melalui

sistem yang bertanggung jawab untuk transport anion, mekanisme yang sama seperti

metabolit xenobiotic biasanya. Akumulasi aktif melalui darah kedalam tubulus, dan juga

reabsorpsi air sepanjang nefron, akan menghasilkan peningkatan konsentrasi derivate

BHT di unit fungsional ginjal. 13

Pemberian dosis tunggal oral 40mg/kgBB pada manusia menunjukkan bahwa

50% BHT diekskresikan selama 24 jam pertama setelah pemberian dan sisanya

diekskresikan perlahan 10 hari kemudian.. Namun 50-80% ekskresi juga dilakukan

melalui feses. Hal ini telah dibuktikan melalui penelitian yang dilakukan pada tikus.

Setidaknya 98% BHT diekskresikan tikus setelah 7 hari pada pemberian dosis tunggal

oral 20mg/kgBB BHT. Pemberian dosis yang sama pada 10 hari berturut-turut

memberikan waktu paruh di hepar, ginjal, paru-paru, testis, dan darah selama 5-15 hari.

Perbedaan waktu dalam mengekskresikan BHT pada tikus dan manusia ini menyebabkan

adanya perkiraan perbedaan retensi jaringan. 12,13

Urin manusia yang diberikan BHT menunjukkan kandungan BHT-COOH dan

glukuronid ester. BHT-COOH juga ditemukan pada feses dan urin tikus yang diberikan

BHT, selain itu ditemukan pula ester glukuronid sebagai hasil metabolit tikus yang

diberikan BHT. Pada jaringan lemak terdapat akumulasi yang lebih tinggi pada manusia
13

dibandingkan pada tikus. Setidaknya biokonsentrasi BHT pada sel adipose manusia 45

kali lebih tinggi dari tikus.12

Gambar 1. Degradasi BHT12

2.1.4 Farmakodinamika

Salah satu alasannya penurunan kualtas makanan selama proses penyimpanan

adalah oksidasi lipid. Penurunan kualitas ini tidak hanya terjadi pada lipid makanan tetapi

juga pada keberadaannya dalam sel dan sistem biologi. BHT memiliki konfigurasi

molekul seperti antioksidan sintetik fenolik lainnya. Sehingga BHT memiliki atom

hidrogen labil dalam grup hidroksi yang dapat didonasikan dan mengurangi radikal bebas

yang ada saat dimulainya oksidasi lipid. Adanya oksidasi lipid menyebabkan BHT

teroksidasi dan subsequent derivat radikal terstabilisasi oleh delokasi eletronik dalam

cincin benzene. Proses ini menyebabkan BHT dapat menghentikan proses pembentukan
14

Reactive Oxygen Species (ROS) , suatu senyawa radikal bebas seperti superoxide anion

(O2-), hydroperoxyl radical (HO2-) dll, dengan cara memperlambat oksidasi lipid dan

meningkatkan umur cadangan makanan. BHT dilaporkan memiliki reaksi yang melawan

ROS seperti singlet oxygen, radikal hidroksil, dan radikal peroksi bergantung dari ROS

yang terlibat dan lingkungan sekitarnya.12

Aktivitas antioksidan molekul BHT terjadi saat temperatur tinggi. Beberapa

penelitian menunjukkan BHT hilang secara cepat pada suhu 1400C dan menunjukkan

aktivitas yang lebih rendah. Hal ini menyebabkan terbentuknya metabolit pada suhu 70oC

dan aktivitas antioksidan yang lebih rendah pada BHT-OOH, BHT-CHO, dan BHT-Q

dibandingkan dengan BHT.12

Selain menunjukkan aktivitas sebagai antioksidan, BHT juga menunjukkan

aktivitas prooksidan dalam keadaaan tertentu. Ketika BHT ditambahkan dalam dosis

yang cukup tinggi pada media bibit gandum dalam kondisi aerobik, perangkat tambahan

pada anion superoxide terobservasi. Reaktif partikel ini menyebabkan kerusakan struktur

seluler pada konsentrasi yang tinggi. Peningkatan peroksidase lemak terobservasi pada

tikus dengan diet dan diberi 0,2% BHT selama 30 hari. Karena menunjukkan aktivitas

sebagai prooksidan, BHT ketika diberikan dalam dosis tinggi, BHT digunakan untuk

menginduksi penelitian eksperimen mengenai stres oksidatif pada hewan dan jamur yang

diprotekso dengan bahan lain.12


15

Gambar 1. Reaksi Aktivitas Antioksidan dan Prooksidan BHT16

2.1.3 Toksisitas BHT

Berdasarkan penelitian yang dilakukan IARC, BHT tidak bersifat karsinogenik

pada manusia, sedangkan pada hewan hanya terdapat bukti terbatas bahwa BHT bersifat

karsinogenik.14 Penelitian lain juga menyatakan bahwa BHT tidak dapat digolongkan

sebagai zat karsinogen pada manusia.15 BHT masuk ke dalam tubuh manusia melalui

udara yang tercampur dengan BHT serta melalui makanan. Selain itu, kontak mata dan

kulit dengan BHT juga dapat menyebabkan BHT masuk ke dalam tubuh.

Gejala yang muncul akibat masuknya BHT dalam dosis berlebihan ke dalam

tubuh bermacam-macam. Pada manusia gejala yang sering timbul yaitu iritasi mata,

iritasi saluran pernapasan, sakit kepala, iritasi kulit, batuk, sakit tenggorokan, kemerahan

pada kulit dan mata, sakit perut, mual, dan muntah. Sedangkan pada hewan, pemberian

BHT dapat menyebabkan penurunan growth rate dan berat hati.16

Penelitian lain menyebutkan bahwa pemberian BHT dosis tinggi pada tikus

menyebabkan pergeseran letak jaringan adiposa. Sedangkan pemberian BHT pada kelinci
16

secara berulang menunjukkan bahwa BHT diekskresikan bersama dengan ester

glucuronide dan ether glucuronide. Pada tikus yang sedang mengandung, pemberian

BHT tidak memberikan dampak apapun terhadap keturunan tikus. Tidak ditemukan

kebutaan pada anakan tikus yang induknya diberikan BHT.17

Pemberian BHT dosis tinggi (4 dan 80 gram tanpa resep medis) secara oral dapat

menyebabkan neurotoksitas akut dan gastritis. Berdasarkan penelitian, BHT secara

jangka pendek dapat meningkatkan insidensi nekrosis toksik, nefrotoksisitas dan

pneumotoksisitas, dan juga menyebabkan toksisitas hepar dan ginjal, serta menyebabkan

pembesaran difusi hepar dengan batas bulat dan ruptur dengan perdarahan. Penelitian lain

menunjukkan bahwa setelah 10 bulan pemberian, tikus dengan diet mengandung BHT

menunjukkan peningkatan insidensi tumor liver pada laki-laki. Selain itu, BHT juga

memberikan hasil yang signifikan terkait kejadian adenoma hepatoselular dan karsinoma

terkait dengan dosis BHT.12

Penelitian mengenai hepatotoksisitas yang disebabkan oleh BHT pada tikus

dievaluasi melalui peningkatan serum SGOT, SGPT, dan level GGT serta penurunan

level serum total protein. Terjadi peningkatan aktivitas enzim serum SGOT, SGPT saat

administrasi BHT. Pada hari ke-14 terjadi peningkatan sebesar 7 kali pada ALT dan

peningkatan 10 kali dibandingkan grup kontrol pada AST. ALT ditemukan pada

sitoplasma hepatosit dan terlihat pula pada mitokondria hepar. Hal ini menunjukkan

bahwa jika terjadi cidera pada sel hepar, maka terjadi peningkatan serum ALT. Aktivitas

ALT juga dijadikan pedoman jika terjadi cidera miosit.18


17

2.1.4 Batas Penggunaan Minimal dan Efek Samping

FDA (Food and Drug Administration) menyebutkan bahwa BHT merupakan zat

yang termasuk ke dalam kategori GRAS (Generally Recognized as Safe) atau aman

digunakan secara umum sebagai bahan tambahan makanan dalam konsentrasi maksimal

sebesar 0,02%.18 Lebih lanjut, CIR Expert Panel menyatakan bahwa BHT juga aman

digunakan dalam kosmetik.18 Jumlah maksimum milligram BHT yang dapat dikonsumsi

setiap hari per kg bobot badan (acceptable daily intake, ADI) adalah 0-0,3 mg/kg berat

badan.19 Disisi lain, jumlah maksimum miligram BHT yang diizinkan terdapat pada 1

kilogram pangan, atau dalam satuan yang ditetapkan, bervariasi tergantung jenis pangan

tersebut. Batas maksimum 75 mg/kg BHT diberlakukan pada produk pangan seperti

lemak susu anhidrat (amf), minyak mentega anhidrat, dan minyak mentega, ghee,

margarin dan produk sejenis. Untuk batas maksimum 100 mg/kg BHT diberlakukan pada

produk pangan seperti lemak dan minyak nabati, serelia untuk sarapan (termasuk rolled

oats), ikan dan produk perikanan (seperti moluska, krustasesa dan ekinodermata yang

diasap, dikeringkan, difermentasi dengan atau tanpa garam), saus teremulsi (seperti

mayonais, salad dressing), saus non-emulsi (seperti saus tomat, saus keju, saus krim,

gravi cokelat), saus kedelai, dan makanan ringan berbahan dasar kentang, umbi, serelia,

tepung atau pati (dari umbi atau kacang). Sedangkan batas maksimum 200 mg/kg BHT

diberlakukan pada produk pangan seperti lemak babi, lemak sapi, lemak domba, minyak

ikan dan lemak hewani lainnya, campuran margarin dan mentega, emulsi lemak tipe

emulsi minyak dalam air, termasuk produk campuran emulsi lemak dengan atau

berperisa, makanan pencuci mulut berbasi lemak tidak termasuk makanan pencuci mulut

berbasis susu, sayur, rumput laut, kacang dan biji-bijian kering, pure dan produk oles
18

sayur, kacang dan biji-bijian (misalnya selai kacang), produk kakao dan cokelat, produk

cokelat analog/pengganti cokelat, kembang gula karet/permen karet, pasta dan mi pra

masak. Untuk batas maksimum penggunaan BHT sebesar 100 mg/kg lemak diberlakukan

pada produk pangan seperti makanan ringan berbahan dasar kentang, umbi, serelia,

tepung atau pati (dari umbi dan kacang) serta emulsi yang mengandung lemak kurang

dari 80%.19,20,21

Penelitian yang telah dilakukan menunjukkan bahwa penggunaan BHT dalam

dosis tinggi dapat menyebabkan kerusakan signifikan pada paru-paru, hati dan ginjal17.

Pemberian BHT secara oral menunjukkan bahwa BHT dapat mempengaruhi sistem

pembekuan darah dalam tubuh.18 Namun, penggunaan BHT untuk kosmetik dan

kecantikan menunjukkan bahwa penetrasi BHT ke dalam kulit sangat minim dan tidak

mempengaruhi sistem peredaran darah sehingga dapat dikatakan bahwa penggunaan

BHT untuk kosmetik dan kecantikan tidak berbahaya atau memberikan efek samping.

2.1.6 Penggunaan BHT di Kehidupan Manusia

Butylated Hydroxytoluene (BHT) merupakan molekul organik bio-aktif lipofilik

dan turunan fenol yang ditambahkan ke dalam banyak bahan makanan untuk mencegah

pembusukan lemak dan sebagai aditif untuk banyak produksi farmasi.5 BHT sangat

efektif digunakan untuk mengurangi flavor loss, pembentukan off flavor, dan perubahan

warna yang disebabkan oksidasi pada produk pangan.5 BHT sering digunakan bersamaan

dengan BHA untuk stabilisasi lemak dalam proses pemanggangan dan penggorengan

makanan.1 Penambahaan BHT sebesar 0,08 b/v ( 0,08 g BHT yang dilarutkan dengan

cairan sampai volume 100ml) punya dapat menghambat terjadinya ketengikan


19

minyak.20,21 Penggunaan bersama -tokoferol dan BHT sebagai antioksidan pada gelatin

ikan, masing-masing dengan konsentrasi 200 ppm. Penelitian lain juga menyebutkan

bahwa pemberian BHT sangat berpengaruh nyata pada penyimpanan bungkil kelapa.20

Tidak hanya menjadi bahan tambahan makanan, BHT juga banyak digunakan pada

bidang industri sebagai bahan tambahan bahan bakar, bahan bakar, pelumas, bahan

tambahan pelumas, perantara, oksidan, serta bahan campuran pembuatan plastik.18 Selain

itu, BHT juga digunakan sebagai adesif, penutup, material konstruksi, dan lain-lain. BHT

juga bermanfaat untuk melindungi ayam dari virus dan kelinci dari artherosklerosis,

menginhibisi tumor kulit pada tikus, dan menurunkan level kolesterol di plasma dan

hepar monyet.12

2.2 Ginjal

2.2.1 Anatomi Ginjal

Ginjal merupakan organ yang berbentuk seperti kacang dan terletak di rongga

abdomen, di retro peritonal serta di kanan kiri kolumna vertebralis sekitar vertebra T12

hingga L3. Ginjal kanan terletak sedikit lebih rendah dari ginjal kiri untuk memberi

tempat pada hati.22 Ginjal pada orang dewasa berukuran panjang 11-12 cm, lebar 5-7 cm,

tebal 2,3-3 cm, berbentuk seperti biji kacang dengan lekukan mengahadap ke dalam, dan

berukuran kira-kira sebesar kepalan tangan manusia dewasa. Berat kedua ginjal kurang

dari 1% berat seluruh tubuh atau kurang lebih antara 120-150 gram.23 Berat dan besar

ginjal bervariasi, hal ini tergantung jenis kelamin, umur, dan ada tidaknya ginjal pada sisi

lain pada orang dewasa, rata-rata ginjal memiliki ukuran panjang 12 cm, lebar 6 cm, dan

tebal 3 cm, serta beratnya sekitar 150 gram.


20

Permukaan lateral ginjal berbentuk cembung. Sedangkan permukaan medial

berbentuk cekung dan terdapat hilus yang masuk ke dalam bagian ginjal dan membentuk

sinus. Ureter, pembuluh darah ginjal, sistem limfatik, dan syaraf masuk melalui hilus dan

menempati sinus. Kelenjar adrenal (suprarenal) merupakan sebuah kelenjar endokrin

yang fungsinya tidak berhubungan dengan ginjal dan terletak di bagian atas ginjal.23

Kedua ginjal dibungkus oleh dua lapisan lemak yaitu lemak pararenal dan lemak

perirenal yang dipisahkan oleh sebuah fascia yang disebut fascia gerota. Dalam potongan

frontal ginjal, ditemukan dua lapisan ginjal di distal sinus renalis, yaitu korteks renalis

(bagian luar) yang berwarna coklat gelap dan medulla renalis (bagian dalam) yang

berwarna coklat terang. Bagian sinus renalis memiliki bangunan berbentuk corong yang

merupakan kelanjutan dari ureter dan disebut pelvis renalis. Masing-masing pelvis renalis

membentuk dua atau tiga kaliks rmayor dan masing-masing kaliks mayor tersebut akan

bercabang lagi menjadi dua atau tiga kaliks minor.24

Vaskularisasi ginjal berasal dari arteri renalis yang merupakan cabang dari aorta

abdominalis di distal arteri mesenterica superior. Arteri renalis masuk ke dalam hillus

renalis bersama dengan vena, ureter, pembuluh limfe, dan nervus kemudian bercabang

menjadi arteri interlobaris. Memasuki struktur yang lebih kecil, arteri interlobaris ini

berubah menjadi arteri interlobularis lalu akhirnya menjadi arteriola aferen yang

menyusun glomerulus.24 Anatomi ginjal secara lebih jelas digambarkan pada Gambar 3.
21

Gambar 3. Anatomi Ginjal24

Sistem saraf ginjal berasal dari pleksus renalis yang seratnya berjalan bersama

dengan arteri renalis. Impuls sensorik dari ginjal berjalan menuju korda spinalis segmen

T10-11 dan memberikan sinyal sesuai dengan level dermatomnya. Oleh karena itu, dapat

dimengerti bahwa nyeri di daerah pinggang (flank) bisa merupakan nyeri alih dari

ginjal.25

2.2.2 Histologi Ginjal

Unit fungsional setiap ginjal adalah tubulus uriniferus mikroskopik. Tubulus ini

terdiri atas nefron (nephronum) dan duktus koligens (ductus coligens) yang menampung

curahan dari nefron. Jutaan nefron terdapat di setiap korteks ginjal. Nefron, selanjutnya

terbagi lagi menjadi dua komponen yaitu korpuskulum ginjal (corpusculum renale) dan

tubulus ginjal (renal tubules).

Terdapat dua jenis nefron yaitu nefron kortikal (nephronum corticale) yang

terletak pada korteks ginjal, sedangkan nefron jukstamedularis (nephronum

juxtamedullare) terdapat di dekat perbatasan korteks dan medulla ginjal. Meskipun

semua nefron berperan dalam pembentukan urin, nefron jukstamedularis membuat


22

kondisi hipertonik di interstisium medulla ginjal yang menyebabkan produksi urine yang

pekat.26

Gambar 4. Histologi Ginjal26

Terdapat dua jenis tubulus yang mengelilingi korpuskulum ginjal. Kedua tubulus

ini adalah tubulus kontortus proksimal dan tubulus kontortus distal. Bagian tubulus ginjal

yang berawal dari korpuskulum ginjal sangat berkelok atau melengkung sehingga disebut

tubulus kontortus proksimal (tubulus proximalis pars convolute). Tubulus kontortus

proksimal terbentuk dari satu lapisan sel kuboid dengan sitoplasma bergranula

eosinofilik, mitokondria memanjang, dan memperihatkan lumen kecil tidak rata dengan

brush border serta banyak lipatan membrane sel basal yang dalam. Adanya mikrovili

(limbus microvillus) pada sel tubulus kontortus proksimal meningkatkan luas permukaan

dan mempermudah absorpsi bahan yang terfiltrasi. Batas sel tubulus kontortus proksimal

juga tidak jelas karena interdigitasi membran lateral dan basal yang luas dengan sel-sel di

sekitarnya.

Tubulus kontortus proksimal yang terletak di korteks, selanjutnya turun ke dalam

medulla untuk menjadi ansa henle. Ansa henle (ansa nephroni) terdiri dari beberapa
23

bagian yaitu bagian descendens tebal yang merupakan kelanjutan dari tubulus kontortus

proksimal, segmen descendens dan ascendens yang tipis, sert bagian ascendens tebal

yang merupakan awal dari tubulus kontortus distal (tubulus distal pars convolute).

Bagian ascendens dari loop terletak di samping bagian descendens dan meluas ke dalam

medulaginjal. Nefron dengan gIomerulus yang terletak dekat corticornedular

(nefronjuxtamedullary) memiliki loop Henle yang relatif panjang dan memanjang jauh ke

medula. Sebaliknya, sebagian besar lengkung Henledari nefron superfisial umumnya

terletak pada medula ray. Segmen tipis loop mempunyai lumen yang sempit dan

dindingnya tersusun atas sel epitel skuamus.27,28

Pars tebal ascendens loop henle berlanjut menjadi tubulus kontortus distal di korteks

ginjal. Berbeda dengan tubulus kontortus proksimal, tubulus kontortus distal tidak

memperlihatkan limbus microvilosus (brush border), selnya lebih kecil, dan lebih banyak

nukleus ditemukan per tubulus. Membran basolateral sel tubulus kontortus distal

menunjukkan banyaknya interdigitasi dan keberadaan mitokondria memanjang di dalam

lipatan ini. Fungsi utama tubulus distal adalah secara aktif mereabsorpsi ion natrium dan

filtrat tubuli menuju kapiler peritubuler ke sirkulasi sistemik untuk mempertahankan

keseimbangan asam-basa cairan tubuh dan darah.

Filtrat glomerulus yang berasal dari kontortus distal mengalir menuju ke tubulus

koligens. Tubulus koligens bukan merupakan bagian nefron. Sejumlah tubulus koligens

pendek bergabung membentuk beberapa duktus koligens yang lebih besar. Sewaktu

duktus koligens turun ke arah papilla medulla, duktus ini disebut duktus papilaris. Duktus

koligens yang lebih kecil dilapisi oleh epitel kuboid turpulas pucat. Jauh di dalam

medulla, epitel di duktus ini berubah menjadi silindris. Di ujung setiap papilla, duktus
24

papilaris mengalirkan isinya ke dalam kaliks minor. Daerah papilla yang memperlihatkan

lubang pada duktus papilaris yaitu area kribrosa. Korteks ginjal juga memperlihatkan

banyak radius medularis terpulas pucat yang berjalan vertikal dari basis piramid menuju

korteks. Radius medularis terutama terdiri dari duktus koligens, pembuluh darah, dan

bagian lurus dari sejumlah nefron yang menembus korteks dari basis pyramid.26

2.2.3 Fisiologi Ginjal

Ginjal memerankan berbagai fungsi tubuh yang sangat penting bagi kehidupan,

yakni menyaring (filtrasi) sisa hasil metabolisme dan toksin dari darah serta

mempertahankan homeostatis cairan dan elektrolit yang kemudian dibuang melalui urine.

Pembentukan urin adalah fungsi ginjal yang paling esensial dalam mempertahankan

homeostatis tubuh. Pada orang dewasa sehat, kurang lebih 1200 ml darah, atau 25%

cardiac output, mengalir ke kedua ginjal. Pada keadaan tertentu, aliran darah ke ginjal

dapat meningkat hingga 30% (pada saat latihan fisik) dan menurun hingga 12% dari

cardiac output.29

Proses pembentukan urine yang pertama terjadi adalah filtrasi, yaitu penyaringan

darah yang mengalir melalui arteria aferen menuju kapiler glomerulus yang dibungkus

kapsula bowman untuk menjadi filtrat glomerulus yang berisi zat-zat ekskresi. Kapiler

glomerulus tersusun atas sel endotel, membrana basalis dan sel epitel. Kapiler glomeruli

berdinding porous (berlubang-lubang), yang memungkinkan terjadinya filtrasi cairan

dalam jumlah besar ( 180 L/hari). Molekul yang berukuran kecil (air, elektrolit, dan sisa

metabolisme tubuh, di antaranya kreatinin dan ureum) akan difiltrasi dari darah,

sedangkan molekul berukuran lebih besar (protein dan sel darah) tetap tertahan di dalam
25

darah. Oleh karena itu, komposisi cairan filtrat yang berada di kapsul Bowman, mirip

dengan yang ada di dalam plasma, hanya saja cairan ini tidak mengandung protein dan

sel darah.

Volume cairan yang difiltrasi oleh glomerulus setiap satuan waktu disebut sebagai

rerata filtrasi glomerulus atau Glomerular Filtration Rate (GFR). Selanjutnya cairan

filtrat akan direabsorbsi dan beberapa elektrolit akan mengalami sekresi di tubulus ginjal,

yang kemudian menghasilkan urine yang akan disalurkan melalui duktus koligentes.

Proses dari reabsorbsi filtrat di tubulus proksimal, ansa henle, dan sekresi di tubulus

distal terus berlangsung hingga terbentuk filtrat tubuli yang dialirkan ke kalises hingga

pelvis ginjal.30,31

Ginjal memberikan berbagai reaksi terhadap pesan bergantung pada jumlah cairan

yang masuk ke dalam tubuh seseorang. Jika seorang manusia kekurangan air di dalam

tubuhnya, maka cairan di dalam tubuh menjadi lebih pekat sehingga ginjal mengeluarkan

urine yang lebih pekat. Sedangkan jika seseorang memiliki kelebihan air di dalam

tubuhnya, maka cairan di dalam tubuh menjadi lebih encer dan ginjal mengeluarkan urine

yang encer pula.30,32

Ginjal merupakan alat tubuh yang strukturnya amat rumit, berperan penting dalam

pengelolaan berbagai faal utama tubuh. Beberapa fungsi ginjal:

a. Regulasi volume dan osmolalitas cairan tubuh

b. Regulasi keseimbangan elektrolit

c. Regulasi keseimbangan asam basa

d. Ekskresi produk metabolit dan substansi asing

e. Fungsi endokrin
26

Partisipasi dalam eritropoiesis

Pengatur tekanan arteri

f. Pengaturan produksi 1,25-dihidroksi vitamin D3 dan sintesa glukosa30,31

2.2.4 Patologi Ginjal

2.2.4.1 Degenerasi dan Nekrosis

Sel adalah unit terkecil yang menunjukkan semua sifat dari kehidupan.

Aktifitasnya memerlukan energi dari luar untuk proses pertumbuhan, perbaikan, dan

reproduksi. Dalam kondisi normal atau sehat sel berada dalam keadaan homeostatis,

dimana terjadi keseimbangan sel dengan lingkungan sekitar. Ketika mengalami stres

fisiologis atau rangsang patologis, sel bisa beradaptasi mencapai kondisi baru dan

mempertahankan kelangsungan hidupnya. Namun bila terjadi gangguan berat, sel dapat

mengalami satu rangkaian perubahan biokemi dan atau morfologi. Perubahan tersebut

bisa kembali ke kondisi normal (reversibel) atau tidak (ireversibel).33,34

Perubahan reversibel yang sering terjadi dan dapat diamati adalah degenerasi.

Beberapa contoh jenis degenerasi antara lain, degenerasi lemak, hialin, mukoid, hidropik,

dan albumin. Perubahan reversibel dapat menjadi ireversibel ketika mekanisme

penyesuaian atau adaptasi mengalami ketidakmampuan lagi (kelelahan). Nekrosis

merupakan jejas sel yang ireversibel dan dapat terjadi akibat hilangnya suplai darah atau

setelah terpapar toksin dan ditandai dengan pembengkakan sel, denaturasi protein, serta

kerusakan organel sel. Perubahan inti sel yang mengalami nekrosis dapat berupa

piknosis, yang ditandai dengan penggumpalan kromatin, karioreksis yaitu fragmentasi


27

material inti, dan lisisnya kromatin inti atau kariolisis. Fragmen inti sel dalam sel yang

mati akan menghilang dalam 1-2 hari.33,34

Perubahan morfologi yang sering terjadi pada ginjal yaitu perubahan morfologi

yang reversibel dan ireversibel. Perubahan reversibel antara lain adalah degenerasi sel

tubulus, inflamasi sel tubulus, dan terbentuknya cast, sedangkan perubahan irreversibel

dari sel tubulus antara lain adalah atrofi atau dilatasi lumen, fibrosis sel tubulus, dan yang

paling berat adalah nekrosis sel tubulus. Perubahan irreversibel biasanya ditandai dengan

hilangnya brush border dan inti sel yang memipih.33,34

2.2.4.2 Nekrosis Tubular Akut

Nekrosis Tubular Akut (NTA) adalah suatu kelainan klinikopatologi yang secara

morfologik ditandai oleh destruksi sel epitel tubulus dan klinik dengan gangguan faal

ginjal akut. NTA dibedakan atas NTA iskemik dan NTA nefrotoksik. Nekrosis Tubular

Akut (NTA) iskemik dapat terjadi karena berkurangnya aliran darah ke ginjal, misalnya

pada pasien yang mengalami syok akibat perdarahan, trauma, luka bakar, trauma,

obstruksi usus, reaksi transfusi, dan operasi. Karena epitel tubulus-tubulus ginjal terutama

tubulus proksimal sangat peka terhadap suatu iskemia, maka jaringan ini akan mengalami

kerusakan dalam batasbatas tertentu, walaupun sisa jaringan ginjal lainnya tampak

seperti tidak mengalami kelainan. Iskemia adalah penyebab paling sering, dan lamanya

iskemia akan menentukan luasnya cedera yang terjadi dan prognosis kembalinya fungsi

ginjal. Penelitian menunjukkan bahwa iskemia selama 25 menit atau kurang berakibat

pada kerusakan ringan yang masih reversibel, sedangkan iskemia 2 jam menimbulkan

kerusakan berat yang ireversibel.35


28

Gambar 5. Nekrosis Tubular Akut35

NTA nefrotoksik disebabkan oleh berbagai bahan yang bersifat racun, misalnya

logam berat (merkuri/Hg), bahan organik (karbon tetraklorida), maupun obat-obatan

(gentamisin, antibiotika lain atau bahan kontras pemeriksaan radiologik). Kerusakan

ginjal akibat zat nefrotoksik terlihat dari adanya penyempitan tubulus proksimal, nekrosis

sel epitel tubulus proksimal, adanya hialin cast di tubulus distal, pecahnya sel darah

merah, koagluasi intavaskular, pengendapan kristal oksalat dan asam urat, serta hipoksia

jaringan. Tampak juga degenerasi tubulus proksimal yang mengandung debris, tetapi

membrana basalis utuh.36

Nekrosis tubular akut (NTA) adalah Acute Kidney Injury (AKI) yang disebabkan

oleh cedera iskemia atau nefrotoksik pada epitel tubulus ginjal, sehingga dapat terjadi

kerusakan dan kematian epitel tubulus.dengan gejala klinis oliguria yang dilanjutkan

diuresis. Perjalanan klinik dari NTA dibedakan atas tahap awal, maintenance, dan

penyembuhan. Tahap awal berlangsung selama 36 jam, ditandai dengan penurunan

pengeluaran kemih (oliguria) dilanjutkan dengan tahap maintenance yang berlangsung

dari hari kedua sampai keenam di mana pengeluaran kemih turun drastis sampai 50-400
29

ml/hari disertai tanda-tanda uremia. Adanya kerusakan tubulus menyebabkan retensi

cairan, sehingga terjadi uremia, hiperkalemia, edem, ketidakseimbangan elektrolit,

asidosis, peningkatan blood urea nitrogen (BUN) sekitar 25-30mg/dl per-hari, dan

kreatinin kira-kira 2,5mg/dl per-hari.36

Tahap penyembuhan ditandai dengan peningkatan pengeluaran urin mencapai 3

liter per hari. Gangguan keseimbangan elektrolit dapat terjadi pada tahap ini. Risiko

terkena infeksi besar sehingga 25% penderita meninggal pada tahap ini. Setelah

penyembuhan, epitel tubulus diganti dengan sel yang belum memiliki kemampuan

selektif, sehingga urin mudah lewat tanpa absorpsi yang mengakibatkan dehidrasi dan

hilangnya elektrolit tertentu.36

2.2.4.3 Gambaran Post Mortem

Berdasarkan penelitian Departement of toxicology, Tokyo Metropolitan

Research Laboratory of Public Health, Hyakunicho 3-24-1, Shinjuku, Tokyo 160, Japan.

yang berjudul Nephrotoxicity of butylated hydroxytoluene in phenobarbital-pretreated

male rats. Pada penelitian ini dengan dosis BHT 1000 mg/kg dan fenobarbitol 80mg/kg

selama 4 hari dengan 344 tikus menghasilkan gambaran kerusakan ginjal disertai dengan

sedikit nekrosis tubular. Kerusakan ginjal dikonfirmasi oleh perubahan biokimia dan

histologi. Perubahan ini bergantung dosis, dengan maksimum pada 24 jam setelah

pemberian BHT, tetapi telah kembali ke kisaran normal dengan 48 jam. tikus betina, di

sisi lain, kurang rentan terhadap ginjal BHT-diinduksi dan kerusakan hati dari tikus

jantan. Hasil menunjukkan perbedaan jenis kelamin kerusakan ginjal atau hati BHT-

diinduksi.8
30

2.3 Kerangka Teori

BHT per oral

Tubuh

Hepar Ginjal Paru-paru

Transport
segmental tubulus Akumulasi

Tubulus ginjal

Reaksi BHT pada Toksisitas BHT


sel tubulus

Gambaran histopatologi
tubulus proksimal ginjal

2.4 Kerangka Konsep

BHT per oral pada Gambaran


tikus wistar histopatologi ginjal
pada tikus wistar
31

2.5 Hipotesis

1) Terdapat perbedaan gambaran histologis ginjal tikus Wistar antara

kelompok yang mendapat Butylated Hydroxytoluene dengan kelompok

kontrol.

2) Terdapat kelainan histopatologis ginjal tikus Wistar akibat pemberian

Butylated Hydroxytoluene per oral.

3) Terdapat perbedaan gambaran kelainan histopatologis ginjal tikus Wistar

kelompok yang mendapat Butylated Hydroxytoluene dengan dosis bertingkat.