Anda di halaman 1dari 10

LOGO

METABOLISME LIPIDA
METABOLISME LIPIDA (2) 1. Pencernaan dan penyerapan FA
2. Oksidasi FA di dalam jaringan hewan
3. Biosintesis FA di dalam jaringan hewan
Dr. drh. I Nyoman Suarsana, MSi
Biosintesis Lipid
Biosintesis asam lemak
Biosintesis triasilgliserol
Biosintesis fosfolipid
Biosintesis kolesterol dan steroid
Lab. Biokimia Metabolisme Lipoprotein
Fakultas Kedokteran Hewan www.themegallery.com 2

1
polysaccharide
Biosintesis FA di dalam jaringan hewan Protein Nucleic acid LIPIDA

Tujuan bab ini:


Glycerol
Fatty acids
Glucose
2
1 2 3 Glyceraldehyde-3P

Mengamati Mengamati Mengetahui


Pyruvate

Lintas biosintesis sintesis penyakit-


Acetyl-CoA

lipida dan energi triasilgliserol, penyakit yang


3
kolesterol dan
Citric acid

yang dibutuhkan berhubungan circle

dalam sel lipoprotein dengan lipid


mamalia

www.themegallery.com 3 www.themegallery.com 4

Metabolisme LIPID Biosintesis Asam Lemak


LIPIDA
1

Tidak sepenuhnya merupakan kebalikan dari


Glycerol FA degradasi asam lemak
2
Steroid Enzim yang berbeda bekerja dlm reaksi yang
berlawanan :degradasi vs biosintesis
Glyceraldehyde
-3P Perlu diingat bahwa jaringan hewan mempunyai
3 -oxidation keterbatasan menyimpan energi (karbohidrat),
Acetyl-CoA sehingga biosintesis lipida amat penting.
FA syntesis

www.themegallery.com 5 www.themegallery.com 6

I Nyoman Suarsana 1
8
www.themegallery.com 7 www.themegallery.com

Biosintesis VS Oksidasi lipida Biosintesis LIPIDA


Biosintesis Oksidasi Sintesis Asam lemak baik pada eukariotik
dan prokariotik pada umumnya sama
Terjadi di SITOPLASMA Terjadi di MITOKONDRIA
Biosintesis terdiri dari 3 langkah terpisah :
Menggunakan ACP Menggunakan CoA sbg
1. Biosintesis malonil CoA dari asetil CoA
sebagai sistem pembawa pembawa
2. Pemanjangan rantai asam lemak
Menggunakan malonil- Melepaskan asetil CoA
3. Desaturasi
CoA (3C) sebagai molekul (2C) pada setiap kali daur
Lokasi dari masing-masing langkah :
pemanjang rantai perombakan
Biosintesis FA di sitosol,
Menggunakan NADPH/ Menggunakan NAD+/
elongasi di mitokondria dan ER,
NADP+ sbg koenzim dlm NADH dan FAD/FADH2
desaturasi di ER
reaksi hidrogenasi
Biosintesis as lemak membutuhkan malonil
ACP=acyl carrier protein
www.themegallery.com 9
CoA sebagai substrat, ATP www.themegallery.com 10

Fatty Acid Biosynthesis Sitrat sebagai pembawa gugus Acetate


Cytosol Mitochondria
Glucose Pyruvate Pyruvate Pyruvate Acetyl CoA
Terjadi di cytosol Dehydrogenase
Dimulai dengan acetyl CoA Malic enzyme

Problem: Malate
Oxalo-
Malate
Acetyl CoA lebih banyak dihasilkan di dehydrogenase acetate
mitochondria Citrate
Acetyl CoA
Acetyl CoA tidak mampu melewati Oxaloacetate
mitochondrial membrane ATP-Citrate
Lyase
Note: Acetyl CoA
Citrate
cannot be converted
to glucose
Mitochondrial
www.themegallery.com 11 membrane www.themegallery.com 12

I Nyoman Suarsana 2
www.themegallery.com
OAA=oksaloasetat www.themegallery.com
13 14

FIGURE 2111
Regulation of fatty acid
synthesis. (a) In the
cells of vertebrates, both
allosteric regulation and
hormone-dependent
covalent modification
influence the flow of
precursors into malonyl-
CoA. In plants, acetyl-
CoA carboxylase is
activated by the changes
in [Mg2] and pH that
accompany illumination
www.themegallery.com 15 (not shown here).
www.themegallery.com 16

Biosintesis LIPIDA Tahap 1:


pembentukan Malonyl CoA
Acetyl CoA
Acetyl CoA Malonyl CoA
Carboxylase
CH3COSCoA + ATP + HCO3- -O CCH COSCoA
2 2
+ ADP + Pi + H+

Malonyl-CoA dan acetyl-CoA substrat utk ensim fatty


acid synthase complex, masuk kedalam tahap sintesis FA
Reaksi bersifat irreversible
Pengaturan aktivitas enzim acetyl CoA carboxylase oleh:
palmitoyl CoA
citrate
insulin
epinephrine and glucagon
Malonyl CoA menghambat carnitine acyl transferase I
menghambat beta oksidasi www.themegallery.com
17
www.themegallery.com 18

I Nyoman Suarsana 3
Biosintesis LIPIDA Tahap 2:
Biosintesis LIPIDA:
perpanjangan rantai FA
peranan ACP (acyl carrier protein)

Acetyl Penambahan setiap unit 2 KARBON


Transferase
membutuhkan 4 tahap
CH3COSCoA CH3CO-S-ACP
Acetyl CoA Acetyl ACP 1. Tahap Kondensasi
Malonyl
Transferase 2. Tahap Reduksi-1
-O CCH COSCoA -O CCH CO-S-ACP
3. Tahap Dehidrasi
2 2 2 2
Malonyl ACP

ACP = Acyl carrier protein 4. Tahap Reduksi-2

www.themegallery.com 19 www.themegallery.com 20

Biosintesis LIPIDA Tahap 2:


perpanjangan rantai FA (Continu)
2. Tahap REDUKSI-1
1. Tahap Kondensasi molekul ASETOASETIL-
Gugus asetil dan gugus S-ACP mengalami Asetoasetil-S-ACP
malonil berikatan reduksi gugus karbonil
secara kovalen membentuk
membentuk D-3-HIDROKSIBUTIRIL-
ASETOASETIL-S-ACP S-ACP

Reaksi ini dikatalis oleh Reaksi ini dikatalis oleh


3-Ketoasil-ACP sintase 3-Ketoasil-ACP reduktase

www.themegallery.com 21
D-3-Hidroksibutiril-S-ACP
www.themegallery.com 22

3. Tahap DEHIDRASI 4. Tahap PENJENUHAN


molekul (reduksi-2)
D-3-HIDROKSIBUTIRIL- Melengkapi satu putaran
S-ACP mengalami D-3-Hidroksibutiril-S-ACP mll kompleks sintase FA, Tans-2-Butenoil-S-ACP
dehidrasi (kehilangan ikt ganda TRANS-2-
H2O) membentuk BUTENOIL-S-ACP
TRANS-2-BUTENOIL-S- direduksi atau dijenuhkan
ACP membentuk BUTIRIL-S-
ACP
Reaksi ini dikatalis oleh
3-hidroksil ACP Reaksi ini dikatalis oleh
dihidratase enoil-ACP reduktase
Tans-2-Butenoil-S-ACP
www.themegallery.com 23 Butiril-S- ACP
www.themegallery.com 24

I Nyoman Suarsana 4
Biosintesis LIPIDA Tahap 2: Biosintesis LIPIDA Tahap 2:
perpanjangan rantai FA perpanjangan rantai FA (cont`d)
Untuk memulai reaksi selanjutnya
Tans-2-Butenoil-S-ACP
(memperpanjang rantai dengan
unit 2-C lainnya):
Gugus Acetil-CoA H NADPH
+ H+
NADP+
Me
lal CH3CH2C=CCO-S-ACP CH3(CH2)2CH2CO-S-ACP
ui
7 sik
lus
H
6 Cycles

Setelah melalui 7 siklus, dihasilkan Butiril-S- ACP


palmitoil-S-ACP sebagai produk akhir. Kompleks CH3(CH2)13CH2CO2
- CH3(CH2)13CH2CO-S-ACP
enzim Thioesterase
sintetase FA Palmitoyl ACP
Palmitate
Proses perpanjangan berhenti pada
C16 dan asam PALMITAT dilepaskan Palmitoil-S- ACP
dari molekul ACP oleh enzim hidrolitik 26
www.themegallery.com 25 www.themegallery.com 26

Biosintesis LIPIDA Tahap 2:


Berapa ATP yang dibutuhkan?
dibutuhkan? perpanjangan rantai FA (cont`d)
Biosintesis asam palmitat (C16)
Further Processing of Fatty Acids: Elongation
8 asetil-CoA asam palmitat + 8 CoA
14 NADPH
CH3(CH2)13CH2COSCoA di mitochondria dan
14 NADP+ Palmitoyl CoA Permukaan RE
14 H+ 7 ADP CH3COSCoA
7 ATP 7 Pi
H2O Thiolase

CH3(CH2)13CH2COCH2COSCoA
Jumlah ATP yang dibutuhkan: NADH + H+
Dehydrogenase
7 ATP + 14 x 3 (1NADPH ~ 3 ATP) = 49 ATP
NAD+ OH L- Configuration

CH3(CH2)13CH2CCH2COSCoA
H
www.themegallery.com 27 www.themegallery.com 28

Biosintesis LIPIDA Tahap 2: Biosintesis LIPIDA Tahap 3:


perpanjangan rantai FA (cont`d) desaturasi FA (cont`d)
Further Processing of Fatty Acids: Elongation (cont`d) Further Processing of Fatty Acids: Unsaturation
OH
CH3(CH2)13CH2CH2CH2COSCoA
CH3(CH2)13CH2CCH2COSCoA
Stearoyl CoA
O2 Stearoyl CoA
- H2O H Desaturase
Hydratase
H
CH3(CH2)7C=C(CH2)7COSCoA + H2O
CH3(CH2)13CH2C=CCOSCoA
Oleoyl CoA H H
NADPH + H+
Dehydrogenase
H
NADP+
Reaksi ini terjadi dalam eukaryotes pada
CH3(CH2)13CH2CH2CH2COSCoA Endoplasmic reticulum
Stearoyl CoA
www.themegallery.com 29 www.themegallery.com 30

I Nyoman Suarsana 5
Biosintesis LIPIDA Tahap 3: Palmitat sebagai prekursor
desaturasi FA (cont`d) Untuk biosintesis FA
(jenuh & tidak jenuh)
Further Processing of Fatty Acids: Polyunsaturation
9

CH3(CH2)7C=C(CH2)7CO2H Essential fatty acid for


Oleic acid mammals
H H (18:19)

Plants: Further unsaturation Animals: Further unsaturation


occurs primarily in this region occurs primarily in this region FIGURE 2112 Routes of
synthesis of other fatty acids.
12 9 Palmitate is the precursor of
CO2 H stearate and longer-chain
saturated fatty acids, as well
Linoleic acid (18:29, 12) as the monounsaturated acids
Essential dietary palmitoleate and oleate.
fatty acids in mammals Mammals cannot convert oleate
15 12 9 to linoleate or -linolenate
CO2H (shaded pink), which
are therefore required in the diet
Linolenic acid (18:39, 12, 15) as essential fatty acids.
www.themegallery.com 31 www.themegallery.com 32

Formation of Arachidonate in Mammals Omega-3 Fatty Acids

CO2 H CO2 H

Linoleic acid As CoA ester:


-3 double bond Eicosapentaenoic acid (20:55, 8, 11, 14, 17)
1) Elongation
2) Desaturation x 2

14 11 8 5 CO2H
CO2H
Docahexaenoic acid (22:64, 7, 10, 13, 16, 19)
Arachidonic acid (20:45, 8, 11, 14)
(Eicosa-5,-8,11,14-tetraenoic acid) ditemukan dlm minyak ikan, khusus ikan air tawar
penting untuk:
Dihasilkan kel.prostat Growth regulation
Aktivitas biologi spt hormon Prostaglandins Modulation of inflammation
Platelet activation
Mengurangi tekanan darah
Lipoprotein metabolism
Menaikan kontraksi otot halus
www.themegallery.com 33 www.themegallery.com 34

Biosintesis TRIASILGLISEROL

TG merupakan
lipida cadangan

Disintesis secara
aktif pada sel
lemak dan hati

CH2OCO-R3
CHOCO-R2
CH2COC-R1
35 www.themegallery.com www.themegallery.com 36

I Nyoman Suarsana 6
Biosintesis KOLESTEROL Cholesterol Biosynthesis: 1. Formation of Mevalonate

Kolesterol terdapat pada semua jaringan hewan Hati tempat utama biosintesis cholesterol
dan manusia
Thiolase
Biosintesis di: hati, kulit, ginjal, kel.kelamin, 2 CH3COSCoA CH3COCH2COSCoA CH3COSCoA
jaringan lemak, otot, otak. Acetoacetyl CoA
HMG CoA
Tahap jalur biosintesis kolesterol ada 3 bagian: Synthase
1. Pembentukan MEVALONAT dari asetat OH
OH HMGCoA
2. Pembentukan SKUALIN dari mevalonat reductase
HO2C-CH2-C-CH2COSCoA
HO2C-CH2-C-CH2CH2OH
3. Pembentukan KOLESTEROL dari skualin CH3 CoASH NADP + NADPH CH3
+ H+
3R-Mevalonic acid -Hydroxy--methyl-
Key control step glutaryl CoA (HMG CoA)
in cholesterol
www.themegallery.com
biosynthesis www.themegallery.com
37 38

Cholesterol Biosynthesis: 2. Formation of squalene Cholesterol Biosynthesis: 2. Formation of squalene

Dimethylallyl
Tail
pyrophosphate Head to tail
OPOP Head
Condensation Tail
OH OH OPOP
Head OPOP
-O C-CH -C-CH CH OH -O C-CH -C-CH CH OPOP Tail Geranyl transferase
2 2 2 2 2 Steps 2 2 2 2 H
Isopentenyl
Head Pyrophosphate (IPP)
Geranyl
CH3
ATP CH3 Pyrophosphate (GPP)
Mevalonate Isoprenes
5-Pyrophospho- Geranyl Head to tail
mevalonate Tail to tail transferase condensation
condensation of IPP and GPP
- CO2 of 2 FPPs
- H2O Squalene OPOP
synthase
CH3 Squalene Head
Tail
Isomerase Farnesyl
CH3-C=CH2CH2OPOP CH2=C-CH2CH2OPOP
Pyrophosphate (FPP)
Dimethylallyl Isopentenyl
CH3
pyrophosphate pyrophosphate
www.themegallery.com 39 www.themegallery.com 40

Cholesterol Biosynthesis: 3. Formation of Cholesterol

Squalene-
Squalene 2,3-epoxide
monooxygenase

O2
O
Squalene 2,3-Oxidosqualene
H+
cyclase

CH3
CH3
CH3
CH3 20 Steps
CH3
HO Lanosterol
HO H3 C CH3
CH3
Cholesterol

Acyl-CoA: RCO2
cholesterol
acyltransferase Cholesterol esters 41
(principal transport form in blood) www.themegallery.com 41 www.themegallery.com 42

I Nyoman Suarsana 7
Transformations of Cholesterol: Steroid Hormones

OH

O
CH3 HO OH
O

CH3

O
HO
O
Cholesterol Cortisol
Progesterone
OH

OH

OH

HO Testosterone
CH 2

Estradiol Vitamin D
HO OH

www.themegallery.com 43 www.themegallery.com 44

www.themegallery.com 45 www.themegallery.com 46

Biosintesis LIPOPROTEIN
1. LIPOPROTEIN: adalah molekul yang terdiri dari lipid
dan protein dengan ikatan non-kovalen (interaksi
hidrofob)
2. Ada 2 macam sistem lipoprotein:
Sistem lipoprotein pengangkut yang merupakan
bagian dari plasma darah
Sistem lipoprotein membran yang merupakan
pembentuk struktur membran
3. Fungsi utama lipoprotein pada hewan dan manusia:
sebagai alat pengangkut lipid antara berbagai organel Fig.17.1. The lipoprotein particle. The external monolayer of
melalui darah a lipoprotein particle contains free cholesterol, phospholipids,
and apoproteins. Cholesterol ester and triacylglycerols locate in
www.themegallery.com www.themegallery.com
47 the particle core 48

I Nyoman Suarsana 8
Kilomi
kron

VLDL

LDL

HDL
www.themegallery.com 49 www.themegallery.com 50

Metabolisme LIPOPROTEIN

ApoB
(TG,
Protein)

www.themegallery.com 51 www.themegallery.com 52

Hormonal Regulation of Fatty Acid


Synthesis and Breakdown

Adenylyl cyclase Phosphodiesterase


ATP cAMP AMP

Stimulates Stimulates

Glucagon and Insulin


epinephrine Inactivates
Activates Protein Kinase lipase

Inhibition of Activates triacyl-


Inactivates ACC by
fatty acid glycerollipase
phosphorylation
synthesis
www.themegallery.com 53 www.themegallery.com 54

I Nyoman Suarsana 9
Efek Lipid Terhadap Kesehatan
A. hypercholesterolemia
total CH, LDL (and all apoB particles)
1.Blood lipid profile HDL (apoA particles)
2.Heart disease risk factor of atherosclerosis
3.Risks from saturated fats identified and confirmed by numerous
epidemiological studies
4.Risks from trans fats B. hypertriglyceridemia
5.Risks from cholesterol (1) isolated TAG (i.e. TAG-rich particles)
6.Cancer risk of acute pancreatitis [TAG > 20-30 mmol/l]
(2) TAG (i.e. TAG-rich particles) + FFA
7.Obesitas insulin resistance
(3) TAG + apoB particles (due to high influx of FFA
into liver) + HDL
risk factor of atherosclerosis
www.themegallery.com 55 www.themegallery.com 56

Overview of Lipid Metabolism

Figure 151. Outline of the pathways


for the catabolism of dietary
carbohydrate, protein, and fat. All the Figure 153. Overview of fatty acid
pathways lead to the production of metabolism showing the major pathways
acetyl-CoA, which is oxidized in the and end products. Ketone bodies comprise
citric acid cycle, ultimately yielding the substances acetoacetate, 3-
ATP in the process of oxidative
hydroxybutyrate,and acetone.
phosphorylation.
www.themegallery.com 57 www.themegallery.com 58

Fatty acid synthase multienzyme complex LOGO

Figure 212. Fatty acid synthase multienzyme


complex. The complex is a dimer of two
identical polypeptide monomers, 1 and 2, each
consisting of seven enzyme activities and the
acyl carrier protein (ACP). (Cys SH, cysteine
thiol.) www.themegallery.com 59

I Nyoman Suarsana 10