Uji DNA HPV untuk follow up setelah terapi.

Setelah pengobatan CIN tingkat tinggi dengan metode ablatif atau excisional, wanita perlu difollow
up secara ketat untuk melihat adanya lesi yang persisten atau rekuren. Pengujian dengan sitologi
memiliki kelemahan yang sama seperti sitologi pada skrining primer, yaitu sensitivitas rendah. Selain
itu, zona transformasi mungkin tidak dapat diakses sepenuhnya setelah cryotherapy. Kolposkopi juga
bisa lebih membingungkan akibat perubahan arsitektural dan perubahan pola vaskular yang terjadi
pada proses penyembuhan. Tes DNA HPV pada saat 6-8 bulan setelah pengobatan telah terbukti
sebagai prediktor terbaik untuk melihat adanya kekambuhan atau sakit yang menetap dengan
sensitivitas yang baik dan nilai prediksi yang negativ. Pengamilan sampel sendiri bagaimanapun
bukan merupakan strategi yang sesuai untuk indikasi ini. Percobaan yang lebih besar diperlukan
untuk mengkonfirmasi strategi yang terbaik.

Efektifitas biaya pada pengujian DNA HPV

Dampak skrining pengujian HPV yang dibandingkan dengan sitologi pada kanker serviks telah
menjadi objek dari beberapa analisis efektivitas biaya. Menurut analisis yang dipublikasikan dalam
beberapa tahun terakhir, skrining DNA HPV lebih disukai. Dengan mengunakan model umum dari
data Italia, Kim et al. Menganalisis protokol alternatif tanpa vaksinasi dan mengidentifikasi bahwa
kedua strategi pengujian DNA HPV dan uji coba HPV dengan pengujian kombinasi lebih efektif
daripada kebijakan skrining saat ini.

Strategi uji Pap saat ini, yaitu setiap 3 tahun, memiliki risiko seumur hidup sebesar 65 per
10.000 wanita dan biaya seumur hidup sebesar 160 euro, dan ini sangat didominasi oleh alternatif
uji DNA HPV setiap 5 tahun yang diikuti oleh uji Pap. Hal ini tidak mengherankan karena rendahnya
sensitivitas dan kurangnya reproduktifitas dari diagnosis sitologi dalam strategi Pap test setiap 3
tahun saat ini. Tes DNA HPV setiap 3 tahun bersama tes Pap memiliki risiko seumur hidup 61 per
10.000 untuk wanita yang tidak divaksinasi dan biaya seumur hidup 175 euro. Strategi yang sama
setiap lima tahun memiliki risiko seumur hidup sebesar 62 per 10.000 dan biaya 136 euro. Ini berarti
bahwa dengan menyeimbangkan biaya dan manfaat, maka selang waktu pemeriksaan setiap 5 tahun
akan lebih baik.

Hasil ini mendukung penggantian program skrining Pap test yang ada saat ini dan mendukung
tes HPV DNA dengan interval lebih lama yang dilakukan dengan triase tes Pap, baik untuk wanita
yang divaksinasi dan tidak divaksinasi. Sebuah peringatan perlu dilakukan di sini mengingat
banyaknya tes baru yang telah disetujui. Kebanyakan uji coba telah menggunakan HC2 dan ini sangat
memungkinkan bahwa sekecil apapun perbedaan dalam kinerja uji dengan menggunakan tes lain
dapat diterjemahkan ke dalam perbedaan besar pada tingkat populasi tertentu, misalnya, refferal
rate, over-treatment atau biaya. Sensitivitas analisis yang lebih besar dapat meningkatkan jumlah
rujukan dengan mendeteksi kasus yang HPV positif namun ini tidak relevan secara klinis. Ini perlu
diputuskan apakah uji coba perlu diulang dengan menggunakan tes yang lebih baru.

Efek psikologi dari screening

Telah diamati selama bertahun-tahun bahwa program skrining memiliki efek psikologis dan dapat
menyebabkan kecemasan sampai hasilnya diterima. Efek psikologis ini berlanjut jika laporannya
abnormal. Efek psikososial yang merugikan telah ditunjukkan dalam penelitian kuantitatif dengan
menggunakan pengukuran psikometrik yang membandingkan wanita dengan sitologi normal atau
abnormal yang diidentifikasi HPV positif dengan kelompok wanita yang sesuai yang diidentifikasi
HPV negatif. Wanita yang positif HPV memiliki kekhawatiran dan stigma yang berkaitan dengan
penyakit menular seksual, kanker serviks dan resiko-resiko terkait dengan infeksi persisten.

Uji coba ARTISTIC membandingkan efek pengujian HPV yang dikombinasikan dengan
pemeriksaan sitologi di lengan terungkap dengan wanita dari kelompok kontrol yang dipilih secara
acak di lengan tersembunyi yang tidak mengetahui hasil HPV. Dalam kelompok yang terungkap,
wanita yang HPV negatif dengan NILM memiliki tingkat kepuasan seksual yang sama bila
dibandingkan dengan mereka yang positif HPV dengan NILM (perbedaan rata-rata yang disesuaikan
1.46, 95% CI 21.34 sampai 4.29; P = 0,31). Pada lengan tersembunyi, perbedaan kepuasan seksual
yang signifikan dilaporkan terjadi antara wanita dengan apusan sytologi normal yang HPV positif
dengan yang HPV negatif, dengan perbedaan rata-rata yang disesuaikan yaitu 9.40 (95% CI 4.14
sampai 14,.66, P <0,0001). Pada kelompok yang terungkap, wanita dengan diskaryosis ringan,
sitologi dalam garis batas, dan HPV positif menunjukkan tingkat kepuasan seksual yang lebih tinggi
daripada mereka yang memiliki HPV negatif, dengan perbedaan rata-rata setelah penyesuaian untuk
usia 8.66 tahun (95% CI 4.30 sampai 13.02; P <0,0001). Tren ke arah yang sama dilaporkan pada
lengan tersembunyi (perbedaan rata-rata yang disesuaikan 5.63, 95% CI 21.73 sampai 13.00; P =
0.13) . Selain itu, fungsi seksual tampak lebih baik pada wanita yang HPV negatif dibandingkan
wanita yang HPV Positif pada lengan HPV-disembunyikan, baik pada wanita yang secara sitologis
normal atau tidak normal.

Kesimpulan

Dalam bab ini, kami telah mengevaluasi bukti potensi peran pengujian HPV di negara berkembang
dalam tiga situasi klinis: (1) skrining berbasis populasi sebagai tes utama; (2) triase wanita dengan
sitologi abnormal, terutama ASCUS; Dan (3) menindaklanjuti wanita setelah pengobatan CIN grade
tinggi. Pengambilan sampel sendiri untuk menjangkau orang-orang yang belum terlayani telah
dibahas, begitu pula tempat genotip HPV untuk pengelolaan kasus positif HPV.

Uji coba DNA HPV dikombinasikan dengan genotip untuk tipe HPV berisiko tinggi memiliki potensi
untuk mengidentifikasi wanita yang cenderung bertahan dan berkembang dengan penyakitnya.
Perkembangan lebih lanjut dalam teknologi pengujian, penanda molekuler, dan sebagainya, akan
membantu hal ini lebih jauh. Evaluasi program berbasis populasi akan memberikan jawaban akhir
mengenai keefektifan metode ini untuk skrining kanker serviks dan pencegahannya.

Poin praktis

Beberapa tes sekarang tersedia secara komersial untuk menguji keberadaan hrHPV sebagai
koktail, begitu juga untuk genotip HPV 16 dan 18.
Tes HPV berisiko tinggi adalah alat yang berguna untuk skrining kanker serviks dengan
sensitivitas yang lebih baik daripada sitologi, kegunaannya pada triase wanita dengan
sitologi pada borderline yaitu untuk mengurangi jumlah yang dirujuk ke kolposkopi, dan tes
ini juga berguna untuk memantau wanita setelah perawatan CIN kelas tinggi, di mana tes ini
lebih baik daripada sitologi dan kolposkopi dalam memprediksi penyakit yang rekuren.
Wanita yang HPV resiko tinggi positif dengan sitologi normal atau borderline (garis waspada)
perlu dipantau lebih ketat karena mereka berisiko untuk berkembang menjadi lesi CIN2b.
Risiko ini meningkat secara khusus pada wanita yang HPV 16 atau 18 positif.
Tes HPV memiliki sensitivitas yang tinggi namun spesifisitas yang rendah dibandingkan
sitologi. Spesifisitas dapat ditingkatkan dengan menyaring wanita dengan umur lebih dari 30
atau 35 tahun dan dengan cara mengvariasikan nilai ambang untuk menyatakan HPV positif
(Uji papilomavirus manusia memiliki sensitivitas tinggi namun spesifisitas rendah
dibandingkan dengan sitologi. Spesifisitas dapat ditingkatkan dengan menyaring wanita
berusia di atas 30 atau 35 tahun dan dengan memvariasikan ambang batas untuk positif HPV
(misalnya 2 pg / mL, bukan 1 pg / mL pada HC2).
Tingginya NPV dari uji HPV memungkinkan interval penyaringan ditingkatkan dengan aman
setidaknya 3-5 tahun untuk wanita yang hasil tes HPV negatif.
Meskipun manfaat dari strategi penyaringan HPV primer (dengan atau tanpa sitologi triase)
tampaknya menjanjikan, efek dari program ini masih harus dikonfirmasi melalui hasil dari
program tersebut dan latihan pemodelan.

Agenda penelitian

Pengembangan tes yang terjangkau yang dapat menguji sebagian besar tipe hrHPV.
 Durasi perlindungan yang diberikan bila tes HPV negatif.
Usia untuk memulai dan menghentikan skrining; alat stratifikasi risiko
Evaluasi uji hrHPV tipe-spesifik, mRNA, atau p16INK4A dan penanda molekuler lainnya.
Identifikasi hambatan untuk skrining; Evaluasi strategi alternatif mengatasi hambatan.
Pelaksanaan dari pengambilan sampel sendiri.
Strategi penyaringan pada populasi yang telah tervaksinasi.
 Uji papillomavirus manusia dalam tindak lanjut pasca pengobatan Setelah pengobatan
CIN tingkat tinggi dengan metode ablatif atau excisional, wanita harus diikuti Erat untuk
ketekunan atau kekambuhan lesi. Pengujian menurut sitologi memiliki kekurangan yang
sama dengan Sitologi dalam skrining primer, yaitu sensitivitas rendah. Apalagi zona
transformasi mungkin tidak Sepenuhnya dapat diakses setelah cryotherapy. Kolposkopi juga
lebih keliru dengan konsekuensi dari Perubahan arsitektural dan perubahan pola vaskular
yang terjadi pada proses penyembuhan. Manusia Uji papillomavirus 6-8 bulan setelah
pengobatan telah terbukti sebagai prediktor terbaik Kegigihan atau kambuhnya penyakit
dengan sensitivitas yang baik dan nilai prediktif negatif.51 Pembalasan sendiri,
Bagaimanapun, belum ditemukan sebagai strategi yang cocok untuk indikasi ini.52 Uji coba
yang lebih besar Diperlukan untuk mengkonfirmasi strategi terbaik. Efektivitas biaya
pengujian papillomavirus manusia Dampak skrining olehHPVtesting vis--vis sitologi pada
beban kanker serviks telah menjadi Objek dari beberapa analisis efektivitas biaya. Skrining
papilomavirus manusia lebih disukai menurut Analisis yang diterbitkan dalam beberapa tahun
terakhir.53,54 Dengan menerapkan model umum untuk data Italia, Kimet al.34 dieksplorasi
Protokol alternatif tanpa vaksinasi dan mengidentifikasi bahwa kedua strategi pengujian
DNA HPV dan HPV Uji coba triase dengan kombinasi lebih efektif daripada kebijakan
skrining saat ini. Strategi uji Pap saat ini setiap 3 tahun memiliki risiko seumur hidup sebesar
65 per 10.000 wanita dan Biaya seumur hidup V160, dan ini sangat didominasi oleh alternatif
tes DNA HPV primer setiap 5 tahun dilanjutkan dengan uji coba uji coba Pap. Hal ini tidak
mengherankan karena rendahnya sensitivitas dan kekurangannya Reproduktifitas diagnosis
sitologi dalam strategi Pap test saat ini setiap 3 tahun.53 HPV Tes DNA setiap 3 tahun
dengan tes Pap test memiliki risiko seumur hidup 61 per 10.000 untuk wanita yang tidak
divaksinasi Dan biaya seumur hidup V175. Strategi yang sama setiap lima tahun memiliki
risiko seumur hidup sebesar 62 per 10.000 dan Biaya V136. Ini berarti bahwa dengan
menyeimbangkan biaya dan manfaat, selang waktu 5 tahun akan terjadi lebih baik. Hasil ini
mendukung posisi penggantian program skrining Pap test saat ini yang mendukung Tes DNA
HPV yang kurang sering dilakukan dengan uji coba Pap test, baik untuk wanita yang
divaksinasi dan tidak divaksinasi. SEBUAH Kata hati-hati perlu di sini mengingat banyaknya
tes baru yang menemukan persetujuan. Sebagian besar percobaan Telah menggunakan HC2
dan ada kemungkinan perbedaan kecil dalam kinerja uji menggunakan tes lainnya
Terjemahkan ke dalam perbedaan besar pada tingkat populasi mengenai, misalnya, tingkat
rujukan, perlakuan di atas Atau biaya. Sensitivitas analitis yang lebih besar dapat
meningkatkan jumlah rujukan dengan cara mendeteksi Kasus yang HPV positif namun tidak
relevan secara klinis. Ini perlu diputuskan apakah perlu uji coba Diulangi dengan
menggunakan tes yang lebih baru.55

Efek Psikologis Skrining

Telah diamati dan diapresiasi selama bertahun-tahun bahwa program skrining
memiliki efek psikologis dan dapat menyebabkan kecemasan sampai hasilnya diterima.
Efek psikologis ini berlanjut jika laporannya tidak normal.56-58 Efek psikososial yang
merugikan telah ditunjukkan dalam penelitian kuantitatif dengan menggunakan
pengukuran psikometrik yang membandingkan wanita dengan sitologi normal atau
abnormal yang mengidentifikasi HPV positif dengan wanita yang sesuai yang
diidentifikasi HPV negatif. Wanita yang positif HPV memiliki kekhawatiran dan stigma
terkait dengan penyakit menular seksual, kanker serviks dan risiko yang terkait dengan
persistensi infeksi.59
Uji coba ARTISTIC61 membandingkan efek pengujian HPV saat dikombinasikan
dengan sitologi di lengan terungkap dengan kelompok kontrol wanita yang didefinisikan
dengan pengacakan di lengan tersembunyi yang tidak mengetahui hasil HPV. Dalam
kelompok yang terungkap, wanita yang HPV negatif dengan NILM memiliki tingkat
kepuasan seksual yang sama dibandingkan dengan mereka yang positif HPV dengan
NILM (perbedaan rata-rata yang disesuaikan 1,46, 95% CI 21,34 sampai 4,29; P 0,31).
Pada lengan tersembunyi, perbedaan yang signifikan dilaporkan terjadi pada kepuasan
seksual antara wanita dengan tingkat normal yang positif HPV positif dan HPV negatif
dengan perbedaan rata-rata yang disesuaikan yaitu 9,40 (95% CI 4,14 sampai 14,66, P
<0,0001). Pada kelompok yang terungkap, wanita dengan diskaryosis ringan, sitologi
batas, dan HPV positif menunjukkan tingkat kepuasan seksual yang lebih tinggi daripada
mereka yang memiliki HPV negatif, dengan perbedaan rata-rata setelah penyesuaian
untuk usia 8,66 tahun (95% CI 4,30 sampai 13,02; P <0,0001). Tren ke Arah yang sama
dilaporkan pada lengan tersembunyi (perbedaan rata-rata yang disesuaikan 5.63, 95% CI
21,73 sampai 13,00; P 0,13) .60 Selain itu, fungsi seksual tampak lebih baik pada
wanita yang HPV negatif dibandingkan wanita yang positif HPV dalam HPV. - lengan
tertutup, apakah wanita secara sitologis normal atau tidak normal. Kesimpulan Dalam bab
ini, kami telah mengevaluasi bukti untuk potensi peran pengujian HPV di negara maju
dalam tiga situasi klinis: (1) skrining berbasis populasi sebagai tes utama; (2) triase
wanita dengan sitologi abnormal, terutama ASCUS; Dan (3) menindaklanjuti wanita
setelah pengobatan CINgrade tinggi. Tempat pengambilan sampel sendiri untuk
menjangkau yang terlayani telah dibahas, begitu juga dengan Tempat genotip HPV untuk
penanganan kasus HPV-positif. Uji coba papillomavirus manusia dikombinasikan dengan
genotip untuk tipe berisiko tinggi memiliki potensi untuk mengidentifikasi wanita yang
cenderung bertahan dan berkembang dengan penyakit. Perkembangan lebih lanjut dalam
teknologi pengujian, penanda molekuler, dan sebagainya, akan membantu ini lebih jauh.
Evaluasi program berbasis populasi akan memberikan jawaban akhir mengenai
keefektifan metode ini untuk skrining kanker serviks dan pencegahannya.
Poin praktek
Beberapa tes sekarang tersedia secara komersial untuk menguji keberadaan
hrHPV sebagai koktail, dan juga untuk genotip HPV 16 dan 18. Tes HPV berisiko tinggi
adalah alat yang berguna untuk skrining kanker serviks dengan sensitivitas yang lebih
baik daripada sitologi, pada triase wanita dengan sitologi batas untuk mengurangi jumlah
yang dirujuk ke kolposkopi, dan untuk memantau wanita setelah perawatan CIN kelas
tinggi di mana ia Lebih baik daripada sitologi dan kolposkopi dalam memprediksi
penyakit rekuren.
Wanita berisiko tinggi HPV positif dengan sitologi normal atau batas harus
dipantau lebih dekat karena mereka berisiko tinggi terkena CIN2 lesi. Risiko ini
meningkat secara khusus pada wanita yang HPV 16 atau 18 positif.
Pengujian papilomavirus manusia memiliki sensitivitas tinggi namun spesifisitas
rendah dibandingkan dengan sitologi. Spesifisitas dapat ditingkatkan dengan menyaring
wanita berusia di atas 30 atau 35 tahun dan dengan memvariasikan ambang batas untuk
positif HPV (misalnya 2 pg / mL, bukan 1 pg / mL pada HC2).
NPV tinggi pengujian HPV memungkinkan interval penyaringan ditingkatkan
dengan aman setidaknya 3-5 tahun untuk wanita yang melakukan tes negatif.
Meskipun manfaat bersih dari strategi penyaringan HPV primer (dengan atau
tanpa uji coba sitologi) tampaknya menjanjikan, efek dari program semacam itu tetap
harus dikonfirmasi melalui hasil program dan latihan pemodelan.
Agenda penelitian
Pengembangan tes yang terjangkau yang menguji sebagian besar tipe
hrHPV.
Durasi perlindungan yang diberikan oleh tes HPV negatif.
Usia untuk memulai dan menghentikan skrining; Alat stratifikasi risiko
 Evaluasi uji hrHPV tipe-spesifik, mRNA, atau p16INK4A dan penanda
molekuler lainnya.
Identifikasi hambatan untuk skrining; Evaluasi strategi alternatif
mengatasi hambatan.
Implementasi self-collection.
Strategi penyaringan pada populasi yang divaksinasi.
Untuk studi MS SELDI-TOF, supernatan dari total 45 sampel pasien (5 CIN2-3 dengan regresi dan
40CIN2-3 dengan ketekunan) dianalisis. Satu puncak diskriminatif ditemukan dengan
mengembangkan model regresi logistik biner

Menggunakan dataset SELDI-TOF MS, namun tidak ada diskriminasi antara lesi CIN2-3 dengan regresi
atau persistensi yang dapat diperoleh. Kondisi pengikatan lainnya untuk chip CM10 bisa saja
digunakan, begitu pula jenis chip lainnya, namun hal ini tidak berlanjut karena identifikasi protein
dari puncak SELDI-TOF MS terbukti menantang. Analisis LC-MS / MS jauh lebih menjanjikan daripada
SELDI-TOF. Semua metode statistik threemultivari yang diterapkan pada hasil hitungan spektral yang
dinormalisasi memberikan hasil yang sama, yang menunjukkan bahwa ZNF441 dapat membedakan
antara regresif

Dan lesi CIN2-3 persisten. Sepengetahuan kami, fungsi pasti ZNF441 belum terungkap, namun
keluarga besar regulator transkripsi dari protein jari zinc yang mengandung KRAB diketahui
bertindak sebagai penekan tumor [26]. Secara umum, protein jari seng adalah kelompok protein
yang sangat melimpah yang bervariasi dalam kedua struktur dan fungsi [27]. Mereka terlibat dalam
beberapa aktivitas seluler, termasuk pengembangan, diferensiasi, dan penekanan tumor [28]. Jari
seng adalah domain peptida yang struktur sekundernya distabilkan oleh ion seng terikat dan protein
jari seng dapat mengandung antara 1 dan 40 domain semacam itu [27]. C2H2-

Domain dianggap sebagai jari zinc "klasik" dan termasuk yang paling melimpah dari domain jari zink
[28]. Seng jari awalnya dianggap hanya sebagai domain pengikatan DNA, namun peran mereka
dalam interaksi protein-protein akhirnya dikenali [29]. Protein dengan banyak jari seng dapat
memiliki dua sampai tiga jenis aktivitas pengikatan yang berbeda melalui jari yang berbeda [28].

Kotak Krueppel yang terkait (KRAB-domain) terletak di dekat ujung terminal N-protein, membentang
di 50-75 asam amino, dan terbagi menjadi dua kotak (A dan B). Protein yang mengandung KRAB
adalah transkripsional represif dan

Gunakan jari-jari seng untuk mengikat DNA [29]. Protein yang mengandung KRAB sangat penting
untuk diferensiasi sel, proliferasi, apoptosis, dan transformasi neoplastik. Peningkatan ekspresi
ZNF23 telah ditemukan untuk menginduksi apoptosis pada sel kanker ovarium [30]. ZNF431
berfungsi sebagai transkripsional

Represor untuk Patched1 (PTCH1) melalui pengikatan pada urutan promotor target [31]. PTCH1
adalah anggota

Hedgehog (HH) keluarga dan bertindak sebagai regulator negatif dari

Jalur HH Jalur ini penting selama embrio

Pengembangan tetapi juga telah terbukti aktif selama

Perkembangan kanker pada orang dewasa [32]. Penindakan PTCH1

Dalam garis sel lambung [33] terbukti berkorelasi dengan tinggi

Tingkat metilasi pulau CpG pada urutan peraturan

Dan ini bisa dikaitkan dengan perkembangan lambung

kanker. Protein jari seng lainnya, ZNF411, ditemukan

Menekan jalur pensinyalan MAP kinase [34], yaitu

Penting untuk pos pemeriksaan siklus sel [35]. Ekspresi berlebihan

Jalur ini telah dilaporkan di sel skuamosa yang berbeda

Karsinoma [36, 37]. Hubungan antara kelas CIN

Dan jalur kinase TheMAP juga telah diselidiki dan

Ditemukan menjadi penanda awal untuk karsinogenesis serviks

Namun tidak terkait dengan pembersihan virus [38]. Selanjutnya,

Onkogenik E6 dan E7, dinyatakan dalam HPV risiko tinggi dan

Diketahui memainkan peran penting dalam perkembangan tumor CINC,

Juga mengandung domain jari seng, seperti baru ditinjau oleh

Ruttkay-Nedecky et al. [39]. Padahal, baru sel-permeabel

Protein jari seng buatan (AZPs) telah diluncurkan sebagai

Kandidat obat antiviral potensial yang mampu mengurangi

Replikasi HPV [40, 41].