UNIVERSIDAD DE LA HABANA

INSTITUTO DE FARMACIA Y ALIMENTOS

Tesis en opcin al ttulo de Maestro en Ciencias

Especialidad:

Tecnologa y Control de Medicamentos

METODOLOGA PARA LA IDENTIFICACIN DE PEORES CASOS

DURANTE LA VALIDACIN DE LIMPIEZA EN LOS PROCESOS DE
FABRICACIN DEFORMAS SLIDAS ORALES

Autor: Ing. OlbanRafael Gonzlez Gonzlez

Tutor: DrC. Yania Surez Prez

La Habana

2015
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DEDICATORIA

A mi padre, que fue mi mejor maestro y sembr en m, la semilla de la curiosidad y el afn del saber.
A mi madre, quien se sacrific por todos nosotros y le agradezco infinitamente todos sus desvelos.
A mis hijos, que me permitanseguir el ejemplo de mi padre y que lleguen ms lejos que yo.
A mi esposa, a la que amo entraablemente.

Cuando puedes medir aquello de lo que ests hablando y expresarlo en nmeros,

puede decirse que sabes algo acerca de ello; pero cuando no puedes medirlo, y no
puedes expresarlo en nmeros, con certeza, el conocimiento de lo que hablas, es
deficiente y poco satisfactorio.

Lord. KELVIN S. XIX

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AGRADECIMIENTOS

A mi esposa, a mi familia toda, por esperar el tiempo suficiente, pues priv en muchas ocasiones de
dedicarles el cuidado y la atencin que merecen.
A mis compaeros de trabajo, quienes me apoyaron e incentivaron para continuar.
A MsC. Valia Vergel por darme la oportunidad de incursionar en estos temas.
Al DrC. Alejandro Beldarran por mostrarme el camino de la exigencia cientfica.
A los que empezaron estos estudios y terminaron.
A los que empezaron y no terminaron, pues ellos, me retaron ms.
A Leandro Tosca, talentoso ingeniero que, aport criterios y saberes.
Al DrC. Arturo Toledo por comentar y alentar mis ideas.
Al DrC. Oscar Ledeapor sus comentarios.
A mi tutora DrC. Yania, por el tiempo dedicado, a pesar de sus mltiples ocupaciones, a su inters,
paciencia, generosidad, quien supo convertir la recopilacin de mis experiencias, en un texto coherente y
organizado, aportando claridad, profesionalidad y toda su sabidura.

MSc. Olban Rafael Gonzlez

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ACRONIMOS

AMFE: Anlisis Modal de Fallo y Efecto OMS: Organizacin Mundial de la Salud

ASTM: American Society for Testing and OSHAS: Occupational Health and Safety Assessment
Materials.(Sociedad Americana para Pruebas y Series. (SaludOcupacional ySerie de Evaluacin
Materiales). deSeguridad).
AIAG: Grupo de Accin Automotriz Industrial PIC/s: Pharmaceutical Inspection Cooperation
Scheme. (Esquemade Cooperacinde
InspeccinFarmacutica).
ARC: Administracin de Riesgos de la Calidad PDA: Parenteral DrugAssociation.
(Asociacin de drogas parenterales)
ASQC: Sociedad Americana para el Control de PNO: Procedimiento Normalizado de Operacin
Calidad
APQP: Planeacin de la Calidad del Producto TOC: Total Organic Carbon
Avanzado (COT): CarbnOrgnico Total)
BPF: Buenas Prcticas de Fabricacin PV: Protocolo de Validacin
CFR: Code of Federal Regulations PMV: Plan Maestro de Validacin
cGMP,s: Current Good Manufacturing Practices. PAT:ProcessAnalyticalTechnology.
(BuenasPrcticas de Manufacturaactuales). (Tecnologa analtica de procesos).
COP: Cleaning Out Place. Ra: Rugosidad Media (I micrmetro= 0,000001 m=
(Limpiezafuera del lugar). 0,001 mm)
CIP:Cleaning In Place.(Limpieza en el lugar). UEBE: Unidad Empresarial de Base Estatal
CLAR: Cromatografa Lquida de alta resolucin
EPA:EnvironmentProtection Agency.
(Agencia de Proteccin delMedio Ambiente).
FDA: Food and Drug Administration
GMP,s:Goog Manufacturing Practices.
(BuenasPrcticas de Fabricacin)
ISPE: International Society of Pharmaceutical
Engineering.
(Sociedad internacional de ingeniera
farmacutica).
ICH: International Commission of Harmonisation.
(Comisininternacional de armonizacin).
ISO: Organizacin Internacional para la
Estandarizacin
IFA: Ingrediente Farmacutico Activo
LAR: Lmite de Aceptacin Residual
LD 50 : Dosis Letal que provoca muerte al 50 % de
la poblacin
NCF: Normas de Correcta Fabricacin
NPR: Nmero de prioridad de riesgo
SAE: Sociedad de Ingenieros Automotrices
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TABLA DE CONTENIDO

i Agradecimientos y Dedicatorias pg
ii Acrnimos
iii Tabla de contenido
iv Resumen
INTRODUCCIN 1
CAPTULO I REVISIN BIBLIOGRFICA 3
I.1 Validacin Farmacutica 3
I.1.1 Antecedentes 3
I.1.2 Conceptos Bsicos 4
I.1.3 Validacin de procesos 6
I.1.4 Validacin de Limpieza 7
I.1.4.1 Generalidades 7
I.2 Administracin de riesgos de calidad 8
I.2.1 Consideraciones previas sobre la administracin de riesgos de calidad 8
I.2.2 Desarrollo histrico de la administracin de riesgos 9
I.2.3 Razones y ventajas para un enfoque de la validacin basado en riesgos 10
I.3 Fundamentacin del establecimiento de los lmites de residuo aceptables (LAR) para 11
la limpieza en los equipos de produccin de la industria farmacutica
I.3.1 Lmite basado en la inspeccin visual 12
I.3.2 Mtodos analticos para la evaluacin de la limpieza 13
I.4 Mtodos de muestreos para la evaluacin de la limpieza 13

CAPITULO II MATERIALES Y MTODOS 14

II.1 Descripcin y caracterizacin de principios activos y excipientes 14
II.1.1 Descripcin de la metodologa para la determinacin de los peores casos para 16
principios activos y excipientes
II.1.2 Criterios de severidades para principios activos y excipientes para las evaluaciones 20
de los expertos
II.1.3 Importancia de las rutas o vas de fabricacin en las formas orales para definir 23
prioridades en la validacin de la limpieza
II.2 Metodologa para la seleccin de los equipos ms complejos de limpiarcon la 25
aplicacin de la administracin de riesgos
II.2.1 Descripcin de la metodologa para la determinacin de los peores casos de equipos 26
ms complejos de limpiar
II.2.2 Metodologa para la aplicacin de un anlisis modal de fallo y efecto (AMFE) 28
II.3. Determinacin de lmites de aceptacin de residuos (LAR) segn la dosis 31
II.3.1 Determinacin de los lmites microbiolgicos 32
II.3.2 Determinacin de lmites de aceptacin de residuos de detergentes 33
II.4 Determinacin de tipo de muestreo y cantidad de muestras segn regulaciones 33
vigentes y su modificacin a partir de un anlisis de riesgos

CAPITULO III RESULTADOS Y DISCUSIN 34

III.1 Obtencin de nmero de expertos para la seleccin de los peores casos 34
III.1.1 Criterios de seleccin de los peores casos de para principios activos 34
III.1.2 Criterios de seleccin de los peores casos para excipientes 38
 III.1.3 Seleccin del peor caso de estudio o formulacin ms compleja de limpiar, por 44
efecto de simultanear las severidades de principios activos+excipientes
III.1.3.1 Descripcin del proceso de elaboracin de la pentoxifilina 45
III.2 Metodologa para la seleccin de los equipos ms complejos de limpiar (peores 47
casos)
III.2.1 Resultados del anlisis cualitativo para la determinacin de las caractersticas de 47
calidad
III.2.2 Resultados del anlisis cuantitativo para la seleccin de los equipos ms difciles de 55
limpiar
III.3 Definicin al caso de estudio Pentoxifilina 400 mg de los lmites de aceptacin de 56
residuos (LAR)
III.3.1 Clculo de lmites de aceptacin de residuos (LAR) para pentoxifilina 400 mg 57
III.3.2 Clculo de los lmites de aceptacin para residuos de detergentes 58
III.3.2.1 Determinacin de pH y conductividad para detergente neutro CIP-300 58
III.3.2.2 Determinacin de pH y conductividad para detergente neutro CIP-200 59
III.4 Resultados de la identificacin de los puntos de muestreos crticos de los equipos 60
ms complejos de limpiar, superficies a muestrear y la determinacin de las
cantidades de muestras
III.4.1 Identificacin de los tipos de muestreos y del tipo del mtodo analtico a usar 62
para cada punto de muestreo crtico
v CONCLUSIONES
vi RECOMENDACIONES
vii REFERENCIAS

ANEXOS
Anexo I Tablas de valores crticos de S para prueba de concordanciadeKendall y valores
crticos de la distribucin Ji cuadrada
Anexo II Matriz Productos versus Excipientes
Anexo III AMFE para la seleccin de equipos de mayor complejidad para la limpieza
Anexo IV AMFE de puntos de muestreo
 iv
RESUMEN

Los productos farmacuticos pueden contaminarse con otros ingredientes activos, excipientes y
microorganismos, que potencialmente afectan la integridad y seguridad de producciones subsiguientes.
Es por ello que se estableceuna metodologa para identificarlos peores casos, que permite evaluarla
limpieza en los procesos de fabricacin de formas slidas orales, slo para los casos ms desfavorables.
Esto simplifica los estudios de validacin de los procesos de limpieza, al dirigir los esfuerzos, no a la
totalidad de productos que elabora la unidad empresarial de base (UEB) Novatec, sino a los productos
ms complejos y problemticos.Se combin estadstica no paramtrica y criterios de severidades, para
evaluar las propiedades fsicas-qumicas de principios activos y excipientes hasta lograr agruparlos en
una cantidad mnima, en la que los esfuerzos y recursos disponibles fueran suficientes, como para
cumplir con las buenas prcticas de fabricacin y las regulaciones vigentes. Obtenindose entre otros
productos problemticos, la Pentoxifilina: caso de estudio, que contiene en su formulacin
Hidroxipropilmetilcelulosa, excipiente rebelde de remover, durante las limpiezas.La diversidad
tecnolgica de los dispositivos y componentes de fabricacin y sus mltiples operaciones unitarias,
permiti aplicar anlisis de riesgos, con herramientas cualitativas y cuantitativas, para identificar los
equipos ms difciles de limpiar, de todo el parque de aparatos instalados, al tomar el nmero de
prioridad de riesgos mximo (NPR mx ), como criterio definitorio, para distinguir los equipos que
potencialmente podan contaminar al producto siguiente.Se calcularon los lmites de aceptacin de
residuos (LAR) basado en la dosis, al caso de estudioy slo en los equipos crticos.Un enfoque basado
riesgos, permiti utilizar anlisis modal de fallo y efecto, que se apoy,en la identificacin de puntos de
muestreos crticos, el clculo de superficies y cantidad de muestras, paraincorporar la identificacin
visual de superficies como mtodo alternativo para la deteccin de residuos, adems de las tcnicas
especficas por hisopado. Permitiendo con esto reducir el costo de la validacin y disminuir los tiempos
de ensayos cromatogrficos para dedicarlos a la liberacin de producciones, por la falta de capacidad
analtica en los laboratorios de ensayo.
 1

INTRODUCCION

Las Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF), han evolucionado desde finales de la dcada de los 70, con la
aparicin del trmino "validacin" que tmidamente asom a la luz, y que se fue conformando, al aparecer
ciertos documentos internos de la Food and Drug Administration (FDA) que la defina como: "un proceso de
fabricacin validado es uno que ha sido comprobado y que hace lo que se propona o intentaba hacer (1).
La definicin de este trmino ha sido revisada, corregida y actualizada durante estos ltimos aos,
aadindose nuevas ideas, que lo restringen a tres aspectos principales:
1. Necesidad de documentar el proceso, lo cual dispone que todo est por escrito.
2. Necesidad de proveer un alto grado de seguridad del proceso, y certeza de su consistencia.
3. Necesidad de que el sistema o proceso produzca repetidamente productos aptos, lo cual conlleva a la
reproducibilidad del proceso con el cumplimiento de especificaciones precisas.
El concepto de validacin de limpieza ha tomado fuerza, en la ltima dcada del siglo pasado. Se inicia con
(1)
la edicin de la gua de inspeccin de validacin de limpieza de la FDA en Julio de 1993.1 . Un producto,
una superficie, un equipo, es algo que posee un lmite de contaminacin con un nivel predeterminado
aceptable, segn la definicin expresada en la ISO 14644 (2).
La Unidad Empresarial de Base (UEB) Novatec de los laboratorios MEDSOL, es una instalacin destinada a
procesar formas farmacuticas slidas en forma de comprimidos y llenado de cpsulas duras de gelatina.
Posee una cartera de productos extensa, y debe mostrar evidencias documentadas de que se utilizan
procedimientos de limpieza adecuados para cumplir la misin productiva, acorde a las exigencias de las
(3-6)
autoridades reguladoras . Una de estas exigencias es la de poseer validados los procedimientos
normalizados de operacin (PNO) encaminados al proceso de limpieza.
(7)
La validacin puede simplificarse si se aplican ciertos criterios ahorradores de recursos , por eso el
problema de investigacin es el siguiente:
No existe una metodologa racional para formalizar la validacin de la limpieza en plantas multiproductos,
que permita practicar reagrupamientos (8), para extrapolar los peores casos, al resto de los escenarios.
Existen antecedentes del uso de los peores casos en la validacin de limpieza; con la introduccin del
concepto de contaminantes. De los principios activos, se ha estudiado su solubilidad, toxicidad y la dosis
teraputica. Es conocido que el intervalo de solubilidad es muy amplio y por tanto la capacidad de limpieza
es siempre una incertidumbre por demostrar. Por otra parte, el criterio de potencia o actividad
farmacolgica est enmarcado en el contaminante ms activo, usando la dosis teraputica como referencia
de la actividad. En cuanto a la toxicidad, existe una amplia informacin, aportada por proveedores y otras
organizaciones oficiales como la Environment Protection Agency (EPA), Occupational Health and Safety
 2

Assessment Series (OSHAS). Sin embargo; no se ha encontrado evidencia del uso de herramientas
estadsticas y el anlisis de riesgos, para la identificacin de sustancias desfavorables y menos de los
excipientes, que se combinan en las formulaciones farmacuticas, potenciando su carcter contaminante.
Tampoco existen evidencias sobre agrupamientos e identificacin de equipos complejos de limpiar, usando
criterios de expertos y anlisis de riesgos. Esto resulta muy til, pues minimiza gastos y simplifica las
capacidades analticas y los ensayos a la hora de ejecutar protocolos de validacin.
Existen clculos de lmites de aceptacin de residuos (LAR) del producto de mayor dosis, pero nunca
aplicado al peor caso, segn metodologa que se propone, lo cual asegura un LAR ms exigente. Aunque es
comn, la identificacin de los puntos de muestreos crticos, no existen precedentes cuando se aplica slo a
los equipos ms complejos de limpiar, ni en la eleccin del mtodo analtico y del tipo de muestreo,
combinando Anlisis Modal de Fallos y Efectos (AMFE) y Diagrama de Pareto, para decidir utilizar
alternativamente la inspeccin visual o ensayos por hisopado o enjuagues.
A partir de resolver el problema de la investigacin planteada, se realiza esta tesis de maestra, con el
propsito de comprobar la siguiente hiptesis:
Es posible garantizar el cumplimiento de las buenas prcticas de fabricacin en los procesos de validacin
de limpiezas; reduciendo los costos y simplificando estudios, sin que se afecte la integridad y seguridad en
los procesos de fabricacin de formas slidas orales; identificando los peores casos, a travs de administrar
consecuentemente los riesgos, y de emplear herramientas de control de la calidad.
Para comprobar esta hiptesis y dar solucin al problema identificado se trazan los siguientes objetivos:
Objetivo general
Establecer metodologa de identificacin de peores casos para enfrentar los procesos de validacin de
limpieza, con un fundamento cientfico, que permita satisfacer de forma racional, la consistencia y
reproducibilidad de los procesos de fabricacin de formas slidas.
Objetivos especficos
Establecer una metodologa para la identificacin de peores casos, seleccionando individualmente los
principios activos y excipientes ms contaminantes y simultanear las severidades de los principios
activos + excipientes, que permitan identificar los ms difciles de remover.
Establecer una metodologa para la identificacin de los equipos ms complejos de limpiar, para
ejecutar la validacin de limpieza de contaminantes en los equipos.
Definir los lmites de aceptacin de residuos (LAR) para el producto identificado, como peor caso.
Identificar los puntos de muestreos crticos, calcular superficies, nmero de muestras, tipos de
muestreos y mtodos de deteccin, teniendo en cuenta las regulaciones vigentes.
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CAPTULO I. REVISIN BIBLIOGRFICA

I.1 VALIDACIN FARMACUTICA

I.1.1 ANTECEDENTES
Desde que el ser humano comenz a preparar remedios para tratar las enfermedades, hasta la
actualidad, se ha observado una lenta evolucin, caracterizada no slo por una mejora de la tecnologa, de
la industrializacin, del aumento de volmenes productivos, de la creacin de patentes y la
internacionalizacin de diferentes productos. Lo que dio al traste, muy particularmente en la toma de
precauciones, con el aumento de reglamentaciones y controles, para satisfacer y asegurar mxima garanta
de calidad.
Desde el "hgase segn arte", la redaccin de las farmacopeas vigentes, hasta la aparicin de las
International Commission of Harmonisation (ICH), se han ido incorporando recomendaciones y
requerimientos. Por ello, cada da en la industria farmacutica se cumple el siguiente axioma: "La calidad no
se controla en un producto, la calidad se construye durante su fabricacin"(9). La calidad de un medicamento se
consigue en todos y cada uno de los pasos de un proceso de produccin, desde su mismo proceso de
investigacin hasta el ltimo anlisis de su estado final (10).
Sin embargo; a raz de varios incidentes graves ocurridos en Estados Unidos en 1968, Gran Bretaa en 1972
y Francia en 1977, con resultados letales en pacientes humanos, se necesit controlar ms los procesos de
elaboracin. El estudio de estos accidentes comprob que raramente eran cometidos por errores fortuitos,
sino que eran el resultado de una cadena de ellos.
Durante los aos 60, en los Estados Unidos se redact una especie de cdigo de conducta de obligado
cumplimiento para asegurar la calidad en la fabricacin de medicamentos. En esta fecha haban nacido las
Good Manufacturing Practices (GMP) o Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF)/Normas de Correcta
Fabricacin (NCF). Pronto fueron adoptadas por numerosos pases, por la Organizacin Mundial de la Salud
(OMS) y la Unin Europea en 1992, hacindolas comunes a todos sus miembros.
Desde la publicacin de las GMPs, han sido objeto de revisin peridica. Por eso en los Estados Unidos se
habla de current Good Manufacturing Practices (cGMPs), es decir de las normas GMP en vigor, que se
han extendido a muchos otros campos y as, se habla que hay: GLP (Good Laboratory Practices), GCP
(Good Clinical Practices), GEP (Good Engineering Practices), GDP (Good Distribution Practices), etc.
Garantizar la calidad de una forma farmacutica o no, est ligada estrechamente con una cuidadosa y
sistemtica atencin a todas aquellas variables que puedan influir en su calidad: la seleccin de
componentes, materias, diseos, procesos y su control estadstico multietpico potencian su grado de
seguridad, que se logran mediante el cumplimiento de procesos y procedimientos validados.
 4

En 1978 el trmino de validacin apareci por primera vez en los GMP, sin embargo, en el captulo de
definiciones, no aparecan. Ms tarde, a propuesta de algunos funcionarios de la FDA (Byers & Loftus) para
asegurar la calidad y consistencia de las producciones a partir de los propios procesos de manufactura, se
definira como: un proceso que comprueba lo que se propone hacer de forma documentada, por lo que
dicho de otra forma es:establecer evidencia documentada con alto grado de seguridad de que un proceso especfico da
lugar a un producto de forma consistente que cumple con sus especificaciones predeterminadas y atributos de calidad(11,12).
En 1979 se introduce un nuevo concepto: el de validar. En este ao, aparecen una serie de artculos
encabezados por algunos expertos como Nash, donde se preconizaba el reconocimiento y la importancia de
la actividad de validacin (13). Nash planteaba: "que debe monitorearse y auditarse los pasos claves de un proceso y de
asegurar un nivel de calibracin de instrumentos y equipos, as como del mantenimiento de procesos y equipos, calificndolos,
dndole una atencin especial a los cambios" (13).
(14,15)
La calificacin o validacin, bsicamente no es una idea nueva . Sin embargo; siempre ha estado
(16)
rodeada de confusin . Todos los expertos coinciden, en que la validacin no es un descubrimiento
innovador y si lo son las exigencias de formular y documentar todo (17).
No existe una definicin ms clara y sencilla a la planteada por Chapman: "la validacin es el sentido comn
organizado y documentado" (18). Otra frase acuada durante estos aos es: "lo que no se escribi no se hizo, lo que no
est escrito no se ha hecho". Esta afirmacin es un clsico de la terminologa de la validacin.
Se ha tomado el trmino de validacin para cubrir un concepto amplio dentro de la BPF, que versan
mayoritariamente sobre locales, procesos, sistemas crticos, componentes, procedimientos y calificaciones
(19)
de equipos . Este trmino debera reservarse para pruebas ligadas a comprobar consistencia y
reproducibilidad del proceso o producto.
Otro concepto es la aplicacin de la filosofa del peor caso (20). Esto proporciona la optimizacin, reduccin
de costo y establecer intervalos seguros para que el proceso asegure siempre productos y procesos dentro
de especificaciones.
La validacin entonces es una aproximacin sistemtica para asegurar la calidad del producto, basado en la
identificacin de las variables del proceso que ms influyen en las caractersticas de calidad del producto.
La validacin supondr una demostracin escrita de que un proceso funciona tal y como se espera del
mismo (21), as como demostrar la relacin entre parmetros y procesos.

I.1.2 CONCEPTOS BSICOS

Calificacin y validacin son vocablos que tienden a ser confundidos, sin embargo; la calificacin est
referida esencialmente a mquinas, equipos, aparatos de laboratorios, en los cuales hay que demostrar que
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fueron instalados correctamente y funcionen de acuerdo con el uso previsto. Validacin por otra parte, se
refiere a procesos, sistemas, mtodos y supone establecer una evidencia documentada del cumplimiento
de especificaciones consistentemente, segn FDA (22).
Pero las normas GMP, por mucho que se amplen, nunca podran llegar a contemplar todos los casos reales,
para proporcionar el adecuado nivel de garanta. Este "dficit" puede ser cubierto mediante la cualificacin
y la validacin.
Resulta por tanto necesario CALIFICAR y VALIDAR (23) para:
Garantizar la calidad y aumentar la seguridad de los medicamentos.
Mejorar el funcionamiento de la industria.
Cumplir con los requisitos legales, tanto nacionales como internacionales.
Se dispone de dos trminos diferentes: validacin y calificacin para expresar una misma idea. Existen dos
tendencias:
Utilizar ambas palabras de forma intercambiable, es decir, como sinnimos
Utilizarla de forma diferenciada
Mientras ms se profundiza en estas terminologas, se encuentra que es ms saludable diferenciarlas. En el
glosario del documento sobre validacin de Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme (PIC/S) (PR
1/99-2) se define CALIFICACIN como: identificacin de los atributos de un equipo en relacin con el desarrollo de una
funcin particular (o funciones particulares) y la atribucin de ciertos lmites o restricciones a estos atributos (24).
Una definicin idntica est contenida en el borrador del Anexo 15 de las GMPs de la Unin Europea
(2000) y es por primera vez que, en la versin final de dicho Anexo (Julio 2001) no aparece definido el
trmino CALIFICACIN como tal, sino como calificacin del diseo (DQ), calificacin de la instalacin (IQ),
calificacin de la operacin (OQ) y calificacin de la produccin (PQ), hablndose de CALIFICACIN como de
verificacin documentada (25).
En el glosario de la versin final del Anexo 15 de las GMPs de la Unin Europea (septiembre 2001), se
define VALIDACIN DEL PROCESO como: La evidencia documental de que el proceso, operando dentro de los
parmetros establecidos, puede funcionar efectivamente y de modo reproducible para fabricar un producto medicinal capaz de
(25)
satisfacer unas especificaciones y atributos de calidad predeterminados . Es aqu donde se definen tres tipos de
(25)
validaciones :
Prospectiva: Es la validacin llevada a cabo antes de la produccin rutinaria de productos
destinados a la venta.
Retrospectiva: Es la validacin de un proceso para un producto ya comercializado en base a los
datos reunidos durante la fabricacin, anlisis y control de los lotes.
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Concurrente: Es la validacin llevada a cabo durante la fabricacin rutinaria de productos

destinados a la venta. Se le llama revalidacin, cuando es modificada una etapa del proceso, ante cambios
de proveedores, de excipientes, cambios en formulaciones, de procedimientos, equipos, etc.
La calificacin y/o validacin no da por sentado que: los equipos y sistemas crticos pueden trabajar de
forma fiable, sino que se requiere (23):
1. Controlar para demostrar que pueden trabajar los equipos de forma fiable.
2. Examinar y desafiar los procesos para probar que pueden ser fiables.
3. Implementar adecuados programas de control, para verificar que continan siendo fiables.
4. Utilizar anlisis de riesgos como punto de partida para investigar los riesgos asociados al diseo y
funcionamiento de una instalacin, que sirve de base para el desarrollo de los protocolos de validacin.

I.1.3 VALIDACIN DE PROCESOS

Se entiende por procesos: (26) a una serie de funciones y actividades mutuamente relacionadas en las que
intervienen diversas acciones y equipos, que estn diseados para producir un resultado definido. Para
validar la reproducibilidad y consistencia de un proceso, llevndose a cabo utilizando equipos calificados,
en conformidad con los procedimientos establecidos. La demostracin de la consistencia de los procesos,
se repetir por lo general tres veces como mnimo. El proceso tendr que satisfacer en forma adecuada y
uniforme todos los criterios de aceptacin cada vez, para que pueda considerarse un proceso validado.
En muchos casos se aplican las denominadas peores condiciones posibles en la validacin, a fin de
comprobar que el proceso sea aceptable en condiciones extremas.
Hay ocasiones en que las peores condiciones posibles para un determinado sistema slo pueden someterse
a prueba realmente con el transcurso del tiempo, por lo que tendrn que evaluarse aplicando un programa
riguroso de monitoreo a largo plazo.
Ejemplos de procesos que deben validarse en la fabricacin de productos farmacuticos son: limpieza,
desinfeccin, despirogenizacin, esterilizacin, llenado estril, fermentacin, produccin a granel,
purificacin, llenado, tapado y sellado, liofilizacin.
Cada una de estas categoras puede aplicarse a varios procesos distintos en la planta productora. Por
ejemplo, el proceso de limpieza puede referirse a la limpieza del material de vidrio, la limpieza del
establecimiento (suelos y paredes), limpieza de equipos como la limpieza in situ (LIS) o la limpieza en
otros sitios (LOS), limpieza de vestimenta de trabajo, etc.
Cada proceso a validar debe ser un proceso descrito de forma general en el Plan Maestro de Validacin
(PMV) y ms especficamente en los Protocolos de Validacin (PV). Hay que dar los pormenores de todo el
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equipo, los parmetros de proceso y las especificaciones en cada etapa. Es preciso describir de cada
equipo: identidad, los nmeros de cdigo, las caractersticas de construccin, la capacidad de operacin y
los lmites efectivos de operacin.
Para que un proceso pueda considerarse validado, tendr que cumplir uniformemente todas las
especificaciones en todas las etapas del procedimiento por lo menos en tres ocasiones consecutivas (25).
Es muy importante que se fijen por adelantado las especificaciones de un proceso sometido a validacin.
Tambin es importante que durante el estudio de validacin se cuente con todo el equipo necesario para
medir todos los parmetros de procesado crticos cuyas especificaciones se han establecido.
Los estudios de validacin de un proceso se establecen en condiciones normales de operacin, a fin de
comprobar que est bajo control. Una vez que el proceso se ha validado, cabe esperar que siga bajo
control, siempre y cuando no se produzcan modificaciones. Si se hacen modificaciones del proceso, si
surgen problemas, o si se cambian los equipos o los sistemas que intervienen en el proceso, habr que
revalidarlo. Es frecuente que los estudios de validacin exijan hacer ms mediciones de las que son
necesarias para el proceso ordinario.

I.1.4 VALIDACIN DE LIMPIEZA

I.1.4.1 GENERALIDADES
(27,28)
El concepto de validacin de limpieza ha recibido una creciente atencin en los ltimos aos . Esto
comenz con la edicin de la Gua de inspeccin de validacin de limpieza de la FDA en Julio de 1993.1 (1)
Existen aspectos relacionados con la validacin de las limpiezas muy importantes. En primer lugar, no existe
una limpieza absoluta (29); se recomienda la definicin de "aceptable y nivel predefinido", haciendo hincapi
en la necesidad de definir lmites aceptables. En segundo lugar, los contaminantes no siempre se vinculan a
los ingredientes activos, sus fuentes pueden provenir de residuos del producto, productos de degradacin,
productos qumicos intermedios, excipientes, agentes de limpieza, microbiolgicos, agentes de proceso
(lquidos y compuestos tales como el petrleo, vapor), y equipos de proceso (metal, de vidrio, o fibras
generadas durante la produccin). Adems se deben considerar los contaminantes externos, los cuales son
ms difciles de controlar y generalmente inesperados (30). Se pueden agregar residuos de la oxidacin y de
la pasivacin de superficies, material particulada de aire por arrastre y lubricantes.
La validacin de limpieza tiene como objetivos:
1. Verificar la efectividad del procedimiento normalizado de operacin de limpieza (PNO), para remover
residuos, productos de degradacin, excipientes y/o agentes de limpieza de tal manera que el monitoreo
pueda reducirse al mnimo en la fase de rutina.
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2. Garantizar que no exista un riesgo asociado de contaminacin cruzada de ingredientes activos.

3. Evitar interaccin entre principios activos.
4. Asegurar la pureza, potencia e inocuidad del producto y garantizar calidad microbiolgica.
5. Limpiar entre lotes del mismo producto, para asegurar la integridad del lote procesado.
La validacin de limpieza debe cumplir una serie de etapas antes de su ejecucin y estas son:
1. Identificar de los residuos y caracterizacin fsica o qumica, dosis Letal que provoca muerte al 50 % de
la poblacin (LD50).
2. Identificar equipos, tipos de procesos y superficies, es necesario tener calificados todos los equipos
relacionados.
3. Disear los mtodos de muestreo y de deteccin.
4. Ajustar y seleccionar el mtodo o los mtodos de determinacin de residuos.
5. Calcular los lmites de aceptacin de residuos (LAR).
La validacin de la limpieza constituye una evidencia documentada de que los procedimientos de limpiezas
(7)
(PNO) , reducen de manera consistente y uniforme los residuos en la superficie, as como su carga
microbiolgica en equipos, accesorios, a niveles aceptables preestablecidos, garantizando su
reproducibilidad, para ello es necesario la identificacin de los principios activos, excipientes (31), agentes de
limpiezas y otros productos ms complejos a la hora de la limpieza (5).

I.2 ADMINISTRACIN DE RIESGOS DE CALIDAD

I.2.1 CONSIDERACIONES PREVIAS SOBRE LA ADMINISTRACIN DE RIESGOS DE LA CALIDAD
Esta herramienta comenz motivada por las actividades del sector de los seguros. Despus en los 60 fue
especialmente importante la contribucin de las ciencias de la decisin y los desarrollos en relacin con la
seguridad de sistemas y se consolida en sectores de ingenieras aeroespacial, nuclear y en el campo militar.
Su origen se remite a la necesidad de garantizar la seguridad de procesos altamente crticos mediante la
eliminacin o reduccin sistemtica de las fuentes de fallos con peligro potencial de provocar cuantiosas
prdidas y situaciones catastrficas (32).
Con el objetivo de evitar la ocurrencia de ciertas prdidas y minimizar el impacto de otros, aparece el
trmino de administracin de riesgos en:
1975 La US Nuclear Regulator y Commission publica el primer anlisis de riesgo dirigido a la seguridad
nuclear.
1981 Kaplan y Garrick caracterizan el riesgo en trminos de sucesos, consecuencias y probabilidades.
 9

1999 Haimes presenta el papel del anlisis de riesgos para tratar amenazas emergentes sobre
infraestructuras crticas, incluido cibersabotaje y el terrorismo.
En la industria biofarmacutica confluyen muchas fuentes de riesgo potencial, tanto en la actividad
productiva como en el destino final de sus producciones: los pacientes. La ICH Q9 define el proceso de
administracin de riesgo; como un proceso sistemtico para la evaluacin, control, comunicacin y revisin de los riesgos
en los procesos y productos a travs de su ciclo de vida.
Ante la necesidad de enfrentar un ambiente de trabajo cada vez ms regulado surge el concepto de
validacin como va para asegurar la calidad de las producciones a partir de los propios procesos de
manufactura, lo cual posteriormente se hizo extensivo a los sistemas de servicio considerados como crticos
y dems actividades asociadas con impacto directo en la calidad. El anlisis de riesgo, es una tendencia
moderna, para enfrentar las actividades de validacin, asumiendo la mejora continua, como su objetivo
fundamental. Por otra parte, aporta un enfoque cientfico y prctico a la toma de decisiones, brindando a
las autoridades mayores garantas sobre la capacidad de las entidades para el tratamiento de los riesgos
potenciales y reduciendo as el alcance y el nivel de supervisin por parte de las mismas (33).

I.2.2 DESARROLLO HISTRICO DE LA ADMINISTRACIN DE RIESGOS

En 1988 la Organizacin Internacional para la Estandarizacin (ISO), public la serie de normas ISO 9000

para la gestin y el aseguramiento de la calidad. Los requerimientos de esta serie llevaron a muchas
organizaciones a desarrollar sistemas de gestin de calidad enfocados hacia las necesidades,
requerimientos y expectativas del cliente. Entre estos surgi en el rea automotriz el QS 9000, ste fue
desarrollado por la Chrysler Corporation, la Ford Motor Company y la General Motors Corporation en un
esfuerzo para estandarizar los sistemas de calidad de los proveedores. De acuerdo con las normas del QS
9000 los proveedores automotrices deben emplear Planeacin de la Calidad del Producto Avanzado
(APQP), la cual necesariamente debe incluir Anlisis Modal de Fallo y Efecto (AMFE) de diseo y de proceso,
as como tambin un plan de control (33).
Posteriormente, en febrero de 1993 el grupo de accin automotriz industrial (AIAG) y la Sociedad
Americana para el Control de Calidad (ASQC) utilizaron la herramienta AMFE para su implementacin en la
industria. Estas normas son el equivalente al procedimiento tcnico de la Sociedad de Ingenieros
Automotrices SAE J-1739.
La norma ISO 14971:2000 fue de los primeros documentos en recoger este trmino, en la industria mdica
farmacutica, especialmente en la de los dispositivos mdicos (34).
 10

Los estndares son presentados en el manual de AMFE aprobado y sustentado por la Chrysler, la Ford y la
General Motors. Este manual proporciona lineamientos generales para la preparacin y ejecucin del
AMFE. Actualmente, el AMFE se ha popularizado en todas las empresas automotrices americanas y ha
empezado a ser utilizado en diversas reas de una gran variedad de empresas a nivel mundial (35).
En agosto del 2002 la FDA emite un comunicado, enfocando el riesgo, a las buenas prcticas farmacuticas
vigentes. "Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century, A Risk based approach. Este proceso se va
enriqueciendo, hasta que en el 2004 la FDA construye un modelo de clasificacin piloto para priorizar las
inspecciones de las Buenas Prcticas de las Producciones Farmacuticas. En noviembre del 2004 aparece la
(35)
ICH Q9 "Administracin de riesgo en la calidad" , con el propsito de armonizar los criterios de los
rganos reguladores de los EEUU, Europa y Japn.
En el 2007 se publica la American Society for testing and Materials (ASTM) E-2500. Este abraza conceptos
punteros como: enfoque basado en riesgos, calidad por diseo (QbD), tecnologa analtica de proceso
(PAT), parmetros y atributos crticos, buenas prcticas de ingeniera, conceptos de ciclo de vida, proceso
continuo, conocimiento y entendimiento, implementacin de cambios y anlisis de la documentacin de
proveedores.
En septiembre del 2010, la International Society of Pharm. Engineering (ISPE), present su gua bsica. La
ISPE es una sociedad profesional sin fines de lucro, fundada en la dcada del 80, que utilizan el
conocimiento de expertos para crear soluciones de buenas prcticas rentables y de alta calidad.
El nfasis que se haga en cada etapa depender del objetivo trazado, su robustez; estar asociada a la
identificacin adecuada y al nivel de detalle de los escenarios de riesgo establecidos y la autenticidad de
las valoraciones realizadas en proporcin a su riesgo especfico. Los riesgos de calidad son un componente
del riesgo global en la actividad de elaboracin de medicamentos. Sin embargo; a pesar de que puedan
surgir diferentes percepciones, se hace un extraordinario nfasis a la seguridad del paciente.

I.2.3 RAZONES Y VENTAJAS PARA UN ENFOQUE DE LA VALIDACIN BASADO EN RIESGOS

A continuacin se relacionan las principales razones para aplicar un enfoque basado en riesgos a la
validacin (32):
Los costos elevados derivados de la actividad de Gestin de la Calidad han llevado a reflexionar
actualmente en como racionalizar la actividad sin perder su esencia.
La prctica cotidiana indica que an con instalaciones validadas, no estn exentas de eventuales
desviaciones de su normal funcionamiento durante su explotacin diaria.
 11

La necesidad de renovar instalaciones con cierto tiempo de explotacin a la par de las exigencias en
curso y el propio avance tecnolgico.
Por estas razones, las ventajas de una validacin basada en riesgos, se identifican en los siguientes
puntos(32):
1. Proporciona un proceso de manejo de informacin sobre bases cientficas, que bien llevado a cabo
reduce la subjetividad en los anlisis, siempre que est ligada a la proteccin de los pacientes.
2. Posibilita categorizar los factores de riesgo y permite identificar prioridades, con real garanta para la
seguridad de los pacientes, a un nivel de esfuerzo mnimo, detalle suficiente y a un volumen de
documentacin necesaria, que contraste con el nivel del riesgo mnimo.
3. Facilita la toma de decisiones, de forma consistente y trazable.
4. Desarrolla confianza dentro de la empresa y ante los rganos regulatorios, en la cual se detecten las
brechas con interacciones dinmicas, interactivas, que respondan a los cambios, garantice la mejora
continua y faciliten la transferencia de conocimientos acerca de los productos y procesos durante todo
el ciclo de vida de los mismos.
5. Disminucin de los costos de validacin, a partir de enfoques prcticos con mnimo de incertidumbre.

I.3 FUNDAMENTACIN DEL ESTABLECIMIENTO DE LOS LMITES DE RESIDUO ACEPTABLES (LAR) PARA LA
LIMPIEZA EN LOS EQUIPOS DE PRODUCCIN DE LA INDUSTRIA FARMACUTICA
La FDA en el documento gua para la inspeccin de validacin del proceso de limpieza cita los trabajos
realizados por Fourman y Mullen en la industria Elli Lilly (36), como criterios de referencia propuestos para la
determinacin del lmite, se encuentran:
Ninguna cantidad de residuo debe estar visible en el equipo despus que se ejecuten los
procedimientos de limpieza.
Cualquier agente activo podra estar presente en el producto subsecuente hasta un nivel mximo de
10 p.p.m.
Cualquier agente activo estar presente en el producto subsecuente a un nivel mximo de 1/1 000 de
la dosis mnima diaria del agente activo en una dosis mxima diaria del producto siguiente.
Estos criterios para el establecimiento del lmite de residuo, aunque no estn oficialmente establecidos por
la FDA, han sido usados ampliamente dentro de la Industria Farmacutica para la determinacin de niveles
(37-38) (39,40)
aceptables de residuos qumicos . Destin A.LeBlanc estableci lmites de residuos aceptables
basados en residuos de la dosis y la toxicidad.
 12

Estos lmites estn formados por la contribucin de otros lmites de residuos como: lmite de aceptacin en
el prximo producto (L1), lmite de aceptacin de contaminantes sobre una superficie en los equipos (L2) y
el lmite sobre una muestra analizada (L3). Contribuyendo a una mejor comprensin en cada uno de las
etapas del proceso, pues el procedimiento analtico mide el principio activo en disolucin, como resultado
de hisopado y desorcin del hisopo dentro de un disolvente adecuado (41), o por enjuague con la medicin
del principio activo dentro del enjuague.

I.3.1 LMITE BASADO EN LA INSPECCIN VISUAL

La inspeccin visual es un mtodo de deteccin legtimo, si se utiliza bajo circunstancias correctas. Se trata
de un mtodo de deteccin inmediato y de bajo costo, tanto para las aplicaciones de rutina como el
(42)
monitoreo, y las extraordinarias como puede ser la validacin de la limpieza .El examen visual de la
(43)
superficie es un mtodo con una larga trayectoria de resultados satisfactorios . Este mtodo permite
simplificar muchos pasos del proceso de validacin si se sustenta sobre criterios estrictos, ya que no es
necesaria una cuantificacin adicional de los lmites residuales (43-44).
Cuando se consideran una serie de circunstancias; la deteccin visual se convierte en una herramienta
poderosa de control. Estas circunstancias a tener en cuenta son: la potencia del residuo, el establecimiento
de la cantidad de residuo que puede detectarse, la seleccin de las superficies apropiadas, el
entrenamiento del personal de inspeccin, la definicin de las condiciones de la inspeccin visual y la
identificacin de las etapas de los procesos ms convenientes para este tipo de control.
Las condiciones de la inspeccin necesitan ser bien determinadas (iluminacin, ngulo, distancia de
observacin, etc.) y se requieren inspectores entrenados que puedan distinguir entre 1 y 4 g/cm2 de
residuo sobre una superficie de acero inoxidable. Es importante tambin que la superficie a inspeccionar
est visible, no sea porosa y preferiblemente sea de un color contrastante al del residuo que est siendo
inspeccionado (42). Aunque este enfoque del lmite aceptable de residuo puede usarse en cualquiera de las
etapas del proceso productivo la mejor candidata es el envase, ya que el riesgo de transferir residuo se
incrementa cuando el producto est en su forma terminada (42).
La deteccin visual sobre la superficie de contacto del equipo como control de limpieza es ms segura en
productos orales y no estriles, por ejemplo, en tabletas. El lmite de deteccin visual debe determinarse
empricamente con el residuo de inters. Conociendo el peso del principio activo, excipientes o ambos,
usado tambin para determinar detergentes, la metodologa ms utilizada es depositar cantidades
crecientes de residuo sobre superficies modelos y determinar el nivel de limpieza visual. Generalmente, la
lnea divisoria entre limpieza visual y suciedad visual es considerada en el rango de 4 g/cm2 (36,43,45). Si se
 13

calcula el lmite de residuo por rea de superficie L2 y se encuentra un valor significativamente mayor que 4
g/cm2 o que el valor de lmite visual determinado empricamente, se podra asumir la limpieza visual como
el nico criterio de aceptacin. En el caso de frmacos potentes donde el lmite aceptable de residuo por
rea de superficie es por lo general inferior a 1 g/cm2, si la superficie est visualmente sucia indicara falta
de limpieza, pero una superficie visualmente limpia no podra garantizar que el residuo se encuentra en un
nivel aceptable (43).

I.3.2 MTODOS ANALTICOS PARA LA EVALUACIN DE LA LIMPIEZA

Cualquier clculo de lmites de residuos basado en la inspeccin visual debe estar avalado con la utilizacin
alternativa de ensayos especficos o no especficos. La cromatografa lquida de alta resolucin (CLAR) es
necesaria para determinar trazas de residuos del principio activo buscado, lo cual hace a este ensayo
especfico, una prueba potente, pero que se encarece, segn la sensibilidad en trminos de deteccin y
cuantificacin, pues requiere condiciones ptimas de ensayo, y deben estudiarse longitudes de onda para
deteccin, tipos de columnas, fases mviles, flujos de trabajo y temperaturas (46).
Usualmente los lmites de deteccin y cuantificacin de estos ensayos son de hasta 10 rdenes de
magnitudes diferentes. Es posible la utilizacin de ensayos no especficos como el de conductividad y
Carbn Orgnico Total (COT), que en contraste con los ms especficos consumen menos tiempo de
preparacin de muestras y son sensibles en el rango de los microgramos. Estos ensayos pueden ser
utilizados como mtodos de apoyo y alternativos, pues entre sus bondades, est el bajo costo de
utilizacin.

I.4 MTODOS DE MUESTREOS PARA LA EVALUACIN DE LA LIMPIEZA

(1)
Existen dos tipos de formas de muestreos que son aceptados por las agencias internacionales . Lo ms
deseable es el muestreo directo de la superficie del equipo y el otro es el uso de soluciones de enjuague. Su
ventaja es que reas difciles de limpiar y que son razonablemente accesibles pueden ser evaluadas y
adicionalmente residuos que se han secado o insolubles pueden ser muestreados por remocin fsica. El
hisopo es el medio utilizado comnmente, que necesita no tener impacto ni interferir en el ensayo
analtico, necesita doble validacin el del ensayo analtico y el de demostrar un nivel de extraccin
adecuado. El muestreo por enjuague es ms sencillo y permite que grandes reas de superficie puedan ser
muestreadas y que sistemas inaccesibles o que no puedan desensamblarse rutinariamente puedan ser
evaluados. Una desventaja es que el residuo o contaminante puede ser no soluble o quedar ocluido en el
equipo.
 14

CAPITULO II. MATERIALES Y MTODOS

II.1 DESCRIPCIN Y CARACTERIZACIN DE PRINCIPIOS ACTIVOS Y EXCIPIENTES

Se detallan la totalidad de los productos que se elaboran en la UEB Novatec (Tabla 1), con el propsito de
identificar, entre ellos los productos representativos, denominados peores casos. Estos productos se
estudiarn, aplicndoles criterios de severidades, evaluados por los expertos. Las variables que sern
evaluadas son: solubilidad, toxicidad, tamao de dosis, a partir de una prueba de hiptesis, en la cual se
calcula la concordancia entre expertos. La condicin necesaria definida fue el consenso entre los expertos,
determinado por la prueba de concordancia de Kendall (ver epgrafe II.1.1), para finalmente no extender la
validacin de la limpieza a toda la cartera de productos que contienen los principios activos, sino a un
mnimo de formulaciones, ms complejos y problemticos, constituyendo estos, los productos distintivos
que contienen los aspectos ms crticos, como casos ms desfavorables.
En la Tabla 1, se listan los principios activos versus solubilidad en agua, extrada de la USP 36 (47), los cuales
sirvieron de base comparativa al moderador en la segunda ronda, para la variable solubilidad.
Tabla 1 SOLUBILIDAD EN AGUA DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS
ITENS PRINCIPIOS ACTIVOS SOLUBILIDAD EN AGUA(47)
1 cido Acetil Saliclico Levemente
2 cido Ascrbico Ligeramente
3 A. Nicotnico Ligeramente
4 Alusil Insoluble
5 Alendronato Soluble
6 Amlodipino besilato Levemente
7 Atorvastatina clcica trihidratada Muy levemente
8 Azitromicina dihidrato Prcticamente insoluble
9 Bisacodilo Prcticamente insoluble
10 Captopril Ligeramente
11 Carvelidol Prcticamente insoluble
12 Celecoxib Prcticamente insoluble
13 Bisulfato de Clopidogrel Moderadamente
14 Didanosina Ligeramente
15 Meleato de Enalapril Moderadamente
16 Estavudina Soluble
17 Efavirenz Prcticamente insoluble
18 Fluconazol Levemente
19 Sulfaro de Indinavir Ligeramente
20 Itraconazol Prcticamente insoluble
21 Lamivudina Soluble
22 Losartn Ligeramente
23 Loratadina Insoluble
24 Lisinopril Soluble
25 Meprobamato Levemente
 15

26 Mefenesina Ligeramente
27 Metformina clorhidrato Ligeramente
28 Mandelato de mefenamina Muy levemente
29 Metilpolisiloxano Ligeramente
30 Nevirapina Prcticamente insoluble
31 Novavir Ligeramente
32 Omeprazol Levemente
33 Ondasetron Moderadamente
34 Oseltamivir fosfato Ligeramente
35 Orlistab Prcticamente insoluble
36 Pregabalim Soluble
37 Pentoxifilina Soluble
38 Citrato de Sildenafilo Levemente
39 Ribavirina Ligeramente
40 Risperidona Prcticamente insoluble
41 Tadalafil Prcticamente insoluble
42 Terazosina clorhidrato Soluble
43 Trifluoperazina Ligeramente
44 Triviral Ligeramente
45 Zidovudina Moderadamente
46 Montelukast de sodio Ligeramente
47 Sumatriptan Succinato Ligeramente
48 Glimepiride Prcticamente insoluble

En la Tabla 2 se detallan los excipientes que se incluyen en todas las formulaciones versus su solubilidad en
agua (48) y la dosis letal que provoca muerte al 50 % de la poblacin (LD50) (48), los cuales sirvieron de base
comparativa para la evaluacin de esta variable, indicndose adems la presencia de los excipientes en
cada formulacin, donde se encuentre el principio activo segn Tabla 1.
Tabla 2. SOLUBILIDAD EN AGUA y LD 50 DE LOS EXCIPIENTES
No. EXCIPIENTES Principios Activos SOLUBILIDAD EN LD 50(48)
segn ubicacin en Tabla 1 AGUA(48) g/kg*
1 Hipromelosa HPMC E10 37,41,46 Prcticamente insoluble Rata IP= 5,2
3,6,7,9,10,15,16,17,18,21,23,25,29, Rata IP=10
Lactosa monohidratada Ligeramente
2 30,34,36,37,40,41,42,43,44,46,48
Polivinilpirrolidona 6,7,8,14,16,17,21,23,26,29,30,34, Ratn IP=12
Ligeramente
3 PVPK25 (Kollidn 25) 37,38,39,40,42,44,45,48
4 Alcohol Etlico 6,7,16,17,21,23,26,34,38,44,45 Muy soluble Rata IP=3,75
5 Bicarbonato de Sodio 15 Ligeramente Rata O=4,22
6 Almidn Pregelatinizado 18,34 Mod. soluble Rata IP= 6,6
1,3,4,6,8,9,15,21,23,25,26,29,36,43 Rata IP= 6,6
Almidn de Maz Levemente soluble
7 ,45
Kollidn VA64 Rata IP=10
14,15,19 Ligeramente
8 (COPOVIDONA)
9 Alcohol Isoproplico 15,19 Muy soluble Rata IP=5
 16

Fosfato de calcio No txico

8,29,38 ligeramente
10 dibsico dihidratado
Sodio Almidn No txico
8,14,16,17,21,27,29,30,44,45,48 Insoluble
11 Glicolato
12 Lauril Sulfatos de Sodio 8,17,18,41 Soluble Rata IP=2
13 Acacia 3,9,28 Ligeramente Ratn IP16
7,8,9,11,13,14,15,16,17,18,19,23,2 Rata IP=10
Estearato de Magnesio 5,28,29,30,37,38,39,40,41,42,43,44 Insoluble
14 ,46,48
15 Talco 7,13,25,28,34,36,37,43 Prcticamente insoluble No txico
16 Croscarmelosa Sdica 7,11,13,25,34,38,39,40,41,46 Insoluble No txico
17 Gelatina 4,25,43,45 Mod. soluble Rata IP= 5
18 Sacarosa 25,26,43 Muy soluble Rata IP= 29
19 Lactosa anhidra 8,19 Ligeramente Rata IP=10
Celulosa microcristalina 8,11,13,14,16,17,25,27,38,40,41,42 Relat. No
Prcticamente insoluble
20 PH101/PH102 ,44,45,46,48 txico
Dixido de Silicio Rata IP=3,16
11,13,14,18,19,23,30,39,40 Insoluble
21 Coloidal
22 Hidrxido de Magnesio 14 Prcticamente insoluble Rata IP=8,5
23 Carbonato de Calcio 7,14 Muy soluble Rata IP=6,45
24 Aspartano 14,46 Mod. soluble No txico
25 Sacarina Sdica 14 Muy soluble Rata IP=14,2
27 Policoat YS-30 ** 29,37 Soluble No txico
Polivinilpirrolidona Rata IP=12
27 ligeramente
28 PVPK90
29 Trisilicato de magnesio 4 Prcticamente insoluble No txico
30 Manitol 4,46 Ligeramente Rata IP=13,5
31 Metilparabeno 4 Levemente soluble Rata IP=10
32 Propilparabeno 4 Muy levemente Rata IP=10
33 Gel de AlOH 4 Prcticamente insoluble No txico
34 Policoat YS-1-7003 *** 7,13,38,40,44 Mod. soluble No txico
35 Colorantes 13,15,29,38,40,42 Soluble Rata IP=10-93
36 Dixido de Titanio 46 Insoluble No txico
Estearilfumarato No txico
34 Mod. soluble
37 Sdico
* Dosis letales en animales por diferentes vas de administracin: orales(O), por la piel, intravenosa (IV), o
por cavidad abdominal (intraperitonial IP). **PolicoatYS-30 (Opadry II). ***Policoat YS-1-7003 (Opadry I)
contiene: HPMC, Dixido de Titanio, Polietileno glicol, Polisorbato.

II.1.1 DESCRIPCIN DE LA METODOLOGA PARA LA DETERMINACIN DE LOS PEORES CASOS PARA

PRINCIPIOS ACTIVOS Y EXCIPIENTES
La determinacin de los peores casos se realiz a partir de datos evaluados por un nmero de expertos,
dedicados completamente a la fabricacin de formas slidas orales, y que laboran en diferentes reas
 17

como: en los laboratorios de control, el departamento tcnico-productivo y en el departamento de

investigacin y desarrollo.
Se emple el mtodo de expertos, debido a la carencia de datos exactos y se construyeron matrices de
principios activos y excipientes versus variables. Se seleccionaron como variables: la solubilidad en agua, la
toxicidad y el contenido del ingrediente en las formas orales slidas que se elaboran. El procedimiento para
la aceptacin de las variables evaluadas por los expertos, se confirma mediante la prueba de concordancia
de Kendall, como herramienta estadstica. Se utiliz para el clculo, el software EXP.cons (mtodo de
expertos-tcnicas de consenso), elaborado en la facultad de Industrial en el Instituto Politcnico Superior
Jos Antonio Echevarra (IPSJAE), Cuba, 1999.
Todos los productos elaborados en la UEB Novatec, se agruparon en matrices para cada variable; donde los
expertos calificaban las variables de solubilidad, toxicidad, y tamao de dosis para principios activos. En el
caso de los excipientes se introdujo el coeficiente de participacin del excipiente en las formulaciones,
adems de su solubilidad y toxicidad.
El nmero de expertos que participan durante la obtencin de los peores casos (49,50). Se calcul a partir de
la aplicacin de la siguiente ecuacin:
()()()
CE = (1)

Donde:
CE: Nmero de expertos
p: porcentaje de error que se tolera. .(2 %)
K: Percentil asociado con el nivel de confianza NC (1-).
D: Nivel de precisin. ..(13%). Est asociada a la cantidad de expertos, pues a mayor precisin
(menor D), mayor cantidad de expertos son necesarios.
Los expertos evaluaron las variables a partir de criterios de severidad que oscilaron en un rango entre el 1 y
10, donde el valor de 1 era el de menor incidencia y 10 donde la incidencia fuera mayor. El estado de
severidad, se asign de igual forma como en un anlisis de riesgo (33).
Los expertos calificaron individualmente las variables propuestas en la primera ronda, sin la presencia de
otros expertos, para disminuir debilidades. En caso de que no existiera concordancia entre ellos, se fue a
una segunda ronda con la participacin de un moderador, donde se recomiendan los datos recogidos segn
bibliografa. Las calificaciones pueden flexibilizar las notaciones, sin que se pierda la veracidad y se
disminuyan las tendencias extremas, donde se solicita por segunda vez una calificacin con la participacin
nica del coordinador.
 18

El modo de fallos (N), es el nmero de elementos o alternativas a ordenar (constituyen los productos
activos y/o excipientes). Se analizaron las siguientes variables: solubilidad, tamao de dosis, toxicidad de los
principios activos. Por lo que el nmero de elementos a ordenar estuvo restringido a un tamao de
muestra N 7 o N > 7.Para la seleccin del peor caso de principios activos se tom una N 7 y para
excipientes un N > 7. Esto permiti obtener estadgrafos calculados para probar concordancia entre
expertos y compararlo con los estadgrafos tabulados: S tabulada en el primer caso y en el segundo una
2tabulada (ver Anexo I).
La prueba de significacin, realizada con el coeficiente de concordancia de Kendall (W) mide el grado de
relacin o asociacin entre N variables discretas, o sea el grado de similitud que presentan las opiniones de
distintos expertos. Por lo tanto es un ndice de divergencia del acuerdo efectivo, mostrado en los datos, el
mximo acuerdo posible es W=1 y W=0 desacuerdo total. Obviamente, la tendencia a 1 es lo ms deseado.
El clculo del coeficiente de concordancia W, cumpli con la condicin [0 W 1]. Se evalu con el empleo
de un software especfico, llamado expertos, que insiste en resultados finales, y las evaluaciones de las
pruebas de significacin se realizaron automticamente, cuando se introducen los datos: modo de fallos o
caractersticas (N) y nmero de expertos (CE) (ver Figura 1).
La prueba de significacin aplicada segn el software EXP. cons (mtodo de expertos-tcnicas de consenso),
2
utiliz la comparacin, introduciendo los estadgrafos tabulados de S y . La secuencia de datos de entrada

y clculo se expresaron de la siguiente manera:

1. Caractersticas de entrada de (N) o nmero de elementos a ordenar y (CE) cantidad de expertos
empleados. Por lo que se introduce una tabla de (NxCE).
2. Para cada elemento a ordenar se determin un Rj (Suma de los rangos asignados a ese elemento por
los CE expertos).
3. Se determin la media general de los rangos R

(2)

4. Se determinaron las desviaciones de cada Rj, con respecto a R y sus cuadrados.

(3)
( ) (4)
5. Se obtuvo la suma de cuadrados de las desviaciones
( ) (5)
 19

Figura 1. Imagen de pantalla entrada de datos del software EXP.cons (mtodo de expertos-tcnicas de
consenso)
6. Se calcul (W) coeficiente de concordancia de Kendall, segn la ecuacin (6). De existir empates entre
los expertos, se aplica la expresin (7):
Para observaciones no ligados

(6)

Para observaciones ligadas

(7)

Donde:
T: Factor de correccin para observaciones ligadas.
t : Nmero de observaciones en un grupo ligadas por un rango dado.

(8)

El software plantea una prueba de significacin, que utiliza la siguiente hiptesis:

Ho : No hay concordancia
H1 : Hay concordancia
Para muestras N 7
Regin Crtica (RC): S calculada> S tabulada se rechaza Ho. Significa que existe concordancia y homogeneidad en
los criterios de los expertos.
 20

Para muestras N > 7

Regin Crtica (RC): 2calculada> 2 , n-1(tabulada) se rechaza Ho. Significa que existe concordancia y

homogeneidad en los criterios de los expertos.

donde :
2calculada ( )  (9)

II.1.2 CRITERIOS DE SEVERIDADES PARA PRINCIPIOS ACTIVOS Y EXCIPIENTES PARA LAS EVALUACIONES DE
LOS EXPERTOS
Se establece una escala de severidades para la solubilidad y se le asigna valores numricos que se
encuentran entre 1 y 10. El mayor valor o valor mximo de la escala de evaluacin ser para las molculas
insolubles y el valor ms pequeo o menos severo ser el menos riesgoso, como se muestra en la Tabla 3.
Bajo este criterio los expertos evaluarn los principios activos y los excipientes.
Tabla 3. Criterios de severidad para la evaluacin de los expertos para la variable Solubilidad (47).
ESCALA DE SEVERIDAD DESCRIPCION CRITERIO DE SOLUBILIDAD EVALUACIN
Volumen de solvente por
parte de soluto (USP 36)
Peligro sin Advertencia (ALTO RIESGO) Insoluble 10 000 10
Peligro con Advertencia Prcticamente 5000-10000 9
insoluble
Severidad muy Alta Muy levemente 1000-5000 8
soluble
Severidad Alta Levemente soluble 100-1000 7
Severidad Moderada Moderadamente 60-100 6
soluble
Severidad Baja Moderadamente 30-60 5
soluble
Severidad muy Baja soluble 10-30 4
Severidad Menor Ligeramente soluble 5-10 3
Severidad mucho Menor Muy soluble 1-5 2
Severidad Nula (BAJO RIESGO) Muy soluble 1 1

Al igual que para la solubilidad, se establece una escala de severidades para toxicidad. El mayor valor o
valor mximo de la escala de evaluacin ser para las molculas extremadamente txicas y el valor ms
pequeo o menos severo ser el menos riesgoso, como se muestra en la Tabla 4. Bajo este criterio los
expertos evaluarn los principios activos y los excipientes.
 21

Tabla 4. Criterios de severidad para la evaluacin de los expertos para la variable Toxicidad, unificada a la
escala Hodge y Sterner.
(56)
ESCALA DE Escala CRITERIO DE TOXICIDAD Probable dosis letal EVALUACIN
SEVERIDAD HODGE-STERNER LD 50 para el hombre
Una sola dosis para ratas g/kg Para personas de 70kg
Peligro sin 10
Extremadamente 1 grano (una probada
advertencia 10-3 o menos
txico menos de 7 gotas)
(ALTO RIESGO)
Peligro con 4 mL (entre 7 gotas y 1 9
Altamente txico 10-3 2.5 x 10-2
Advertencia cucharadita)
Severidad muy 4 mL (entre 7 gotas y 1 8
Altamente txico 2.5 x 10-2- 5 x 10-2
alta cucharadita)
Severidad alta Moderadamente 30 mL (entre 1 7
5 x 10-2 0.25
txico cucharadita y 1 onza)
Severidad Moderadamente 30 mL (entre 1 6
0.25 0.5
moderada txico cucharadita y 1 onza
30-600 mL (entre 1 onza 5
Severidad Baja Ligeramente txico 0.5-2.5
y 1 pinta)
Severidad muy Ligeramente txico 2.5-5 30-600 mL (entre 1 onza 4
baja y 1 pinta)
Severidad Prcticamente 5-10 600-1200 mL (entre 1 3
menor no-txico pinta a 1 cuarto)
Severidad Prcticamente 10-15 600-1200 mL (entre 1 2
mucho menor no-txico pinta a 1 cuarto
Severidad nula No nocivo 15 o ms Ms de 1200 mL (ms de 1
(BAJO RIESGO) 1 cuarto)

Para el tamao de dosis, se establece igualmente una escala de severidades. El valor mximo de la escala
de evaluacin ser para la dosis ms alta y el valor menos severo ser el menos riesgoso, como se muestra
en la Tabla 5. Estos criterios de severidades slo se utilizan para principios activos.
Tabla 5. Criterios de severidad para la evaluacin de los expertos para Tamao de Dosis.
ESCALA DE SEVERIDAD DESCRIPCION CRITERIO DE EVALUACIN
Tamao de Dosis (mg)
Peligro sin advertencia (ALTO RIESGO) Dosis muy altas 800 mg 10
Peligro con advertencia Dosis prcticamente altas 500-800 mg 9
Severidad muy alta Dosis levemente altas 400-500 mg 8
Severidad alta Dosis levemente altas 300-400 mg 7
Severidad moderada Dosis moderadamente altas 200-300 mg 6
Severidad baja Dosis moderadamente altas 100-200 mg 5
Severidad muy baja Dosis bajas 50-100 mg 4
Severidad menor Dosis ligeramente bajas 20-50 mg 3
Severidad mucho menor Dosis muy bajas 5-20 mg 2
Severidad nula (BAJO RIESGO) Dosis extremadamente bajas 5 mg 1
 22

Se sustituy el tamao de dosis de los principios activos, con el coeficiente de participacin para los
excipientes, establecindose en este caso criterios de severidades, como se muestra en Tabla 6. El cual
plantea una interpolacin entre los coeficientes de participacin del excipiente y una escala de severidades.
Este tratamiento se detalla a continuacin.
A partir de la conformacin de una hoja de datos Excel (perteneciente al paquete de Microsoft office 2010),
se construy una matriz "principios activos versus excipientes", ver anexo II. Donde se introdujo el peso del
lote (kg) para cada producto y las fracciones de los excipientes (kg) y se obtuvieron las sumas de las
relaciones entre los excipientes y la masa del lote para cada excipiente, as como la participacin del
excipiente en todas las formulaciones (ver Anexo II). A partir de los datos anteriores se procedi a calcular
lo siguiente:
1. Sumatoria de la fraccin dentro de lote: (Identificado como parmetro A, en la Tabla 23).
El parmetro (A) es la sumatoria del cociente de la masa del excipiente y la masa total del lote para todos
los productos, por ello se defini como una fraccin del excipiente entre la formulacin total del lote.
2. Nmero de productos con el mismo excipiente: (Identificado como variable B, en la Tabla 23).
Est variable (B) identifica y contabiliza los productos farmacuticos con el mismo excipiente.
3. Coeficiente de participacin del excipiente en las formulaciones: Es la relacin A/B, la cual permiti
asignar severidades, donde se obtuvo la mayor relacin A/B, la severidad fue mxima y donde se obtuvo el
valor ms pequeo de A/B, la severidad fue mnima. Los valores intermedios fueron extrados al interpolar
valores intermedios de la escala de severidades, la evaluacin mxima (10) corresponda a la relacin A/B
mayor y por el contrario la evaluacin mnima (1) corresponda a la relacin A/B menor calculada en el
anexo II y resumidas en la Tabla 23.
Tabla 6. Criterios de severidad para la evaluacin de los expertos para la variable coeficiente de
participacin del excipiente en las formulaciones.
ESCALA DE SEVERIDAD CRITERIO DE PARTICIPACION DEL EXCIPIENTE EN EVALUACIN
LAS FORMULACIONES (vea Tabla 23)
Peligro sin Advertencia (ALTO RIESGO) 0,48 10
Correspondiente a la Lactosa monohidratada
Peligro con advertencia 0,479-0,422 9
Severidad muy alta 0,421-0,3733 8
Severidad alta 0,3732-0,32 7
Severidad moderada 0,31-0,2667 6
Severidad baja 0,2666-0,2133 5
Severidad muy baja 0,2132-0,16 4
Severidad menor 0,15-0,1067 3
Severidad mucho menor 0,1066-0,00006 2
Severidad nula (BAJO RIESGO) 0,00007 Correspondiente al Propilparabeno 1
 23

II.1.3 IMPORTANCIA DE LAS RUTAS O VAS DE FABRICACIN EN LAS FORMAS ORALES PARA DEFINIR
PRIORIDADES EN LA VALIDACION DE LA LIMPIEZA
Los procesos tecnolgicos en la UEB Novatec, se fundamentan en el mezclado slido-slido y slido-lquido,
para la obtencin de tabletas o cpsulas duras.
Bsicamente existen diferentes vas para la elaboracin de las formas farmacuticas slidas. Vea Figura 2.
Proceso por va seca: Se utiliza principalmente en productos que pueden sufrir degradacin por la
humectacin o el secado (temperatura) y esta puede ser empleada utilizando operaciones unitarias como
la compresin directa o la doble compresin, sin embargo no se exime de la utilizacin de molinos y
tamices. Los equipos utilizados comnmente para la compresin son las troqueladoras, encapsuladoras y la
combinacin de compactadoras y troqueladoras respectivamente. Por lo que un proceso en que la va de
elaboracin se utilice la troquelacin o encapsulacin, sin pasar por otros equipos, en que se necesite secar
o humectar pueden considerarse, como va seca.
Proceso por va hmeda: Esto implica la humectacin de la masa slida por atomizacin con soluciones
aglutinantes y su posterior secado, logrando la formacin de granulados que favorecen las propiedades
tecnolgicas de los polvos. Entindase va hmeda mezcladora, como la ruta que toma determinada mezcla
de polvos, que emplea como operacin unitaria: el mezclado, utilizando comnmente equipos mezcladores
de alta cizalla, que constan de un recipiente de mezcla de acero inoxidable AISI 316L que posee un impulsor
principal con tres hojas que se mueve en el plano horizontal y una cuchilla auxiliar con varias hojas (la hoja
cortadora) que se mueve en el plano vertical. Los polvos secos sin mezclar se introducen en el recipiente y
se mezclan con el impulsor rotatorio durante unos minutos. A continuacin se aade solucin aglutinante,
mientras el impulsor sigue girando. El lquido de granulacin se mezcla con los polvos por accin del
impulsor mientras que la cuchilla se activa cuando ya se ha formado la masa hmeda, ya que su funcin
consiste en romperla para producir un lecho de material granulado. Una vez que se ha producido un
granulado satisfactorio, el producto granulado se descarga al recipiente del secador de lecho fluido a travs
de una malla de alambre que fragmenta los agregados grandes que pudieran existir. El objetivo de esta va
de elaboracin es favorecer el amasamiento de la mezcla polvo-solucin aglutinante, formando estructuras
entre 0,2 a 4 mm, que evitan la segregacin de los componentes, mejorar las caractersticas de flujo del
granulado y de las caractersticas de los comprimidos.
Entindase va hmeda proceso completo, aquella que mezcla polvos con inyeccin de soluciones
aglutinantes con un secado posterior. Los granuladores de lecho fluido son equipos que tienen un diseo y
funcionamiento similar a los secadores de lecho fluido, donde las partculas de polvo se fluidizan en un
chorro de aire ascendente, la adicin del lquido de granulacin se atomiza con un inyector.
 24

El secado ocurre despus de la aparicin de puentes hmedos creados durante la granulacin anterior, pues
las estructuras temporales por la humedad se sustituyen por puentes slidos, constituidos por los adhesivos
y materiales disueltos, endurecidos y cristalizados. El objetivo es que las partculas primarias de polvo se
adhieran cuando chocan las gotas y los polvos.
PRETRATAMIENTO
INICIAL

RUTAS O VAS DE
ELABORACIN

OPERACIONES
UNITARIAS
VINCULADAS

Figura 2. Organigrama de las rutas o vas de elaboracin establecidas en la UEB Novatec.

A continuacin ordenamos los productos que se fabrican segn va de elaboracin, vea Tabla 7 y Figura 2:
 25

Tabla 7. Ordenamiento de los productos elaborados, segn va de elaboracin.

VA SECA VA PROCESO
VA HMEDA
COMPRESIN DIRECTA DOBLE COMPRESIN COMPLETO
Azitromicina 250 mg ASA 500 mg A. Nicotnico 50 mg Atorvastatina 10-20 mg
Carvelidol 6,25-12,5 mg Amlodipino 10 mg Azitromicina 500 mg
Clopidogrel 75 mg Bisacodilo 5 mg Enalapril 10 y 20 mg
Orlistab 200 mg Captopril 25 y 50 mg Estavudina 40 mg
Pregabalim 100 mg Loratadina 10 mg Indinavir 200 mg
Fluconazol 150 mg Meprobamato 500 mg Lamivudina 150 mg
Omeprazol 20 mg Metformina 500 mg
Mandelamina 500 mg
Nevirapina 200 mg
Oseltamivir 75 mg
Pentoxifilina 400 mg
Sildenafil 50 mg
Ribavirina 200 mg
Risperidona 200 mg
Taladafil 10 y 20 mg
Terazosina 2 y 5 mg
Zidovudina 300 mg
Montelukast 5- 10 mg
Sumatriptan 100 mg
Glimepiride 4 mg
Por la gran cantidad de productos que se encuentran representadas en la va hmeda, podemos afirmar
que, esta va de elaboracin es la ms problemtica. Sin embargo; debe analizarse adems que: contenga
todas las formas farmacuticas posibles y los usos teraputicos ms relevantes y prioritarios, as como, los
efectos que se podran generar al contaminarse lotes subsiguientes, por una mala limpieza, y se ponga en
riesgo la salud y vida de los pacientes.

II.2 METODOLOGIA PARA LA SELECCIN DE LOS EQUIPOS MS COMPLEJOS DE LIMPIAR CON LA

APLICACIN DE LA ADMINISTRACIN DE RIESGOS
En la identificacin de los equipos ms complejos de limpiar, se utiliz la administracin de riesgos con la
metodologa propuesta (52) en la figura 3. El nfasis realizado en cada etapa dependi del objetivo trazado y
su robustez. Las modificaciones a la metodologa (52), se bas en slo la identificacin, empleando un nivel
de detalle de riesgos en los escenarios y la autenticidad de las valoraciones realizadas. La toma de decisin
puede tener lugar en cualquier fase del proceso, por lo que el grfico no seala los puntos de decisin.
Se realiz una bsqueda de expertos en tecnologa y con ellos se identificaron por tcnica de tormenta de
ideas las caractersticas de calidad a evaluar en cada uno de los equipos, se aplic un anlisis cualitativo
combinando con el diagrama Ishikawa 6M y el mtodo Delphi por rondas, para buscar concordancia entre
 26

los expertos y simplificar los criterios. En la primera ronda se declararon los requisitos de los equipos en la
industria farmacutica. Los requisitos pueden ser simples o complejos, lo cual explica lo difcil de desarrollar
enfoques uniformes.
En una segunda ronda se obtuvo individualmente las causas de ensuciamiento de los equipos y se
extrajeron las causas probables, para poder utilizar un anlisis cuantitativo: AMFE, que permiti establecer
finalmente prioridades para desarrollar filosofas de agrupacin con un fundamento regulatorio a partir del
conocimiento de procesos, equipos y productos que puedan ayudar a determinar la criticidad.

II.2.1 DESCRIPCIN DE LA METODOLOGA PARA LA DETERMINACIN DE LOS PEORES CASOS DE EQUIPOS

MS COMPLEJOS DE LIMPIAR
La metodologa usada se bas en la utilizacin en un primer nivel, de un anlisis cualitativo con la
participacin de un grupo de expertos y en un segundo nivel, con el uso de un anlisis cuantitativo. En el
primer nivel se seleccionaron y reunieron expertos, para conformar un grupo de trabajo, que participaron
en una tormenta de ideas, aplicndose el mtodo Delphi por rondas. En el segundo nivel se utiliz la
metodologa propuesta en la figura 3, que es una adaptacin de administracin de riesgo de la calidad
(35)
establecida por la ICH Q9 a los proyectos de validacin, donde se enfatiza la identificacin de los
escenarios a travs de una combinacin de anlisis cualitativos y cuantitativos, donde se controlan los
riesgos y se simplifican los costes, a travs de la deteccin de los peores casos, dndole un seguimiento con
revisiones peridicas y garantizar mantenimiento de las condiciones y escenarios que le dieron origen.
En la primera ronda, se plantearon las caractersticas de calidad para construir un diagrama Causa-Efecto.
En la segunda ronda, se concili la informacin recogida en la primera ronda, que permiti reconocer las
caractersticas de calidad, calculando el coeficiente de concordancia. Se consider que las caractersticas o
causas identificadas que potencian la permanencia de suciedad de los equipos, despus de una limpieza,
seran aquellas en las que el voto obtenido fuera mayor del 70 %. A travs de este anlisis se identificaron
las causas de fallos ms notables.

PVF Ci =  (10)


Donde:
PVF Ci: Porcentaje de votos a favor o coeficiente de concordancia para mtodo de expertos Delphi por
rondas.
En el segundo nivel se utiliz un anlisis de modos y efectos de fallas (AMFE), para identificar las
caractersticas de calidad obtenidas. Se evalu la totalidad de equipos usados en las producciones
 27

farmacuticas. El beneficio de este anlisis, es que puede expresarse en prioridades, cuando se calcula para
el modo de fallo potencial y las causas de fallos el nmero de prioridad de riesgo (NPR) para cada equipo.
Equivalencia general ARC segn (ICH Q9) (35) ARC para proyectos de
validacin

ENTENDIMIENTO INICIO DEL PROCESO DE IDENTIFICACIN

ADMINISTRACIN A LA DE VARIABLES
CALIDAD

HERRAMIENTAS PARA LA ADMINISTRACIONN DE RIESGO A LA CALIDAD

IDENTIFICACIN DE
EVALUACION DEL RIESGO ESCENARIOS
DE RIESGOS
DIAGRAMAS
IDENTIFICACIN (CAUSA-EFECTO)

EVALUACIN EVALUACIN DE LOS

RIESGOS
COMUNICACIN DEL RIESGO

(Anlisis Cuantitativos)

CONTROL DE RIESGO
MITIGACION DE
RIESGOS
(Disminucin de
costes a travs de
identificacin de
MANEJO ACEPTACIN DEL RIESGO peores casos)

RESULTADOS DE LA
ADMINISTRACION DERIESGO CONTROL DEL
RIESGO

REVISIN DEL RIESGO

REVISIN REVISIN

Figura 3. Metodologa propuesta para la administracin de riesgos en los proyectos de validacin.

Leyenda: ARC: Administracin de Riesgos de la Calidad / ICH: International Commission of Harmonisation
 28

Se calcul un NPR lmite, donde no se define riesgo, para un 90 % de confianza, segn ecuacin:
NPR lmite=1000-(1-)(1000) (11)
Donde:
1- = Nivel de confianza= 90 %
1000 es el valor mximo de NPR, cuando Severidad es 10, Ocurrencia es 10 y la detectabilidad es 10.
El NPR lmite 100, se consider una condicin donde se definen los niveles de riesgos, y criterio
suficiente para seleccionar los equipos ms complejos de limpiar.

II.2.2 METODOLOGA PARA LA APLICACIN DE UN ANLISIS MODAL DE FALLO Y EFECTO (AMFE)

La metodologa se describe en el diagrama de flujo de la Figura 4, y se desarrollan los pasos a seguir:
Paso 1: Seleccin del equipo de trabajo. El grupo de trabajo lo componen personas que dispongan de una
amplia experiencia y conocimientos del producto/servicio y/o del proceso objeto del AMFE. Se design un
coordinador que es capaz de guiar y organizar al equipo en su realizacin, pues domina la tcnica del AMFE.

Figura 4. Diagrama de Flujo de un AMFE (53).

 29

Paso 2: Establecer el tipo de AMFE a realizar, su objeto y lmites. Se defini de forma precisa como objetivo:
La seleccin de los equipos de mayor complejidad para la limpieza.
Paso 3: Aclarar las prestaciones o funciones para la seleccin de los equipos de mayor complejidad para la
limpieza. Se necesita un conocimiento exacto y completo de las funciones del objeto de estudio, para de
este modo identificar los modos de fallos potenciales o factores de riesgos.
Paso 4: Determinar los modos potenciales de fallo o factores de riesgos. Se puede realizar a travs de otros
AMFE anteriores, estudios de fiabilidad, conocimientos de los expertos mediante tormenta de ideas, etc.
Paso 5: Determinar los efectos potenciales de fallo o de los factores de riesgos. Para cada modo de fallo, se
identificaron todas las posibles consecuencias que stos puedan implicar para el cliente.
Paso 6: Determinar las Causas Potenciales de Fallo o de los factores de riesgos. Se identifican todas las
posibles causas, ya sean directas o indirectas, para cada modo de fallo.
Paso 7: Identificar los sistemas de control actuales. Se buscaron los controles diseados para prevenir las
posibles causa del fallo, tanto los directos como los indirectos, o bien para detectar el modo de fallo
resultante.
Paso 8: Determinar los ndices de evaluacin para cada modo de fallo. Se consideraron tres ndices de
evaluacin para el modo de fallo: ndice de Severidad (S), de Ocurrencia (O) y de Deteccin (D).
S: Evala la gravedad del efecto o consecuencia de que se produzca un determinado fallo para el cliente.
En la Tabla 8 se muestra la escala de severidades empleada (53):
Tabla 8. Valoracin de la gravedad del impacto o Severidad (S).
Valoracin S Descripcin
1 Insignificante Irrazonable esperar que el riesgo produjese un efecto perceptible en el
proceso. Probablemente no se puede detectar.
2 Baja gravedad debido a la escaza importancia de las consecuencias del
3
Baja riesgo, que causaran una ligera afectacin.
4 Moderada gravedad del riesgo que causara al proceso cierto descontento.
5
Moderado Puede ocasionar retrasos en el proceso.
6
7 Alta clasificacin de gravedad debido a la naturaleza del riesgo que causa
8
en el proceso un alto grado de ineficacia sin llegar a incumplir con las
Muy grave
normativas vigentes. Provoca retrasos mayores en el proceso.

9 Muy alta clasificacin de gravedad que origina total incumplimiento del

10
Catastrfico proceso o puede llegar a suponer un riesgo para la seguridad o violacin de
las normativas vigentes.
 30

O: Evala la probabilidad de que se produzca el modo de fallo para cada una de las causas potenciales.
En la Tabla 9 se refleja la escala propuesta para la valoracin empleada (53):
Tabla 9. Valoracin de la frecuencia de Ocurrencia(O).
Valoracin O Descripcin
1 Muy Baja Remota probabilidad de ocurrencia. Sera irrazonable esperar que ocurriera
el riesgo. (Una vez al ao). Probabilidad 1/10000
2 Baja Baja probabilidad de ocurrencia. Ocasionalmente podra producirse el
3
riesgo. (Al menos una vez en el semestre). Probabilidad 1/5000 - 1/2000
4 Ocasional Moderada probabilidad de ocurrencia. Asociado a situaciones que hayan
5
tenido riesgos similares espordicos pero no en grandes proporciones. (Al
6
menos una vez en el trimestre) . Probabilidad 1/1000 - 1/500 - /200
7 Elevada Alta probabilidad de ocurrencia. Los riesgos se presentan con frecuencia.
8
(Al menos una vez al mes). Probabilidad 1/100 - 1/50
9 Muy Muy alta probabilidad de ocurrencia. Se produce el riesgo casi con total
10 elevada
seguridad. (Al menos una vez a la semana). Probabilidad 1/20 - 1/10
La severidad y la ocurrencia de cada riesgo se valoran en base a una escala de diez puntos, de modo que la
mxima puntuacin corresponder al mayor riesgo, y la mnima puntuacin al de menos consecuencias.
D: Evala para cada causa la probabilidad de detectar dicha causa y el modo de fallo resultante antes de
llegar al cliente. Esta se evala en una escala del 1 al 10, siendo el valor 10 para aquel control que no
detecta la causa en absoluto. Ver Tabla 10 (53).
Tabla 10. Valoracin de la detectabilidad (D)
Valoracin D Descripcin
1 Remota Remota probabilidad de que el riesgo afecte el proceso. Casi completa
fiabilidad de los controles. Probabilidad 1/10000
2 Baja Baja probabilidad de que el riesgo afecte el proceso, ya que de producirse,
3
sera detectado por los controles. Probabilidad 1/5000 - 1/2000

4 Moderada Moderada probabilidad de que el riesgo afecte el proceso.

5
Probabilidad 1/1000 - 1/500 1/200
6
7 Alta Alta probabilidad de que el riesgo afecte el proceso debido a la baja
8
fiabilidad de los controles. Probabilidad 1/100 - 1/50
9 Muy alta Muy alta probabilidad de que el riesgo afecte el proceso. Los controles
10 existentes no son fiables. Probabilidad 1/20 - 1/10
 31

Paso 9: Calcular para cada Modo de Fallo Potencial los Nmeros de Prioridad de Riesgo (NPR).
Para cada causa potencial, de cada uno de los modos de fallos, se calcul (NPR). Este se determin
mediante la multiplicacin de los ndices S, O y D.
Paso 10: Proponer acciones de mejora. Se establecieron acciones de mejora para reducirlos NPR elevados
que se priorizaron segn se recomienda en la Tabla 11.
Tabla 11. Relacin de los niveles de riesgo y prioridad de acciones de mejora
Nivel de riesgo NPR Prioridad de acciones
Sin riesgo 1-100 No es necesario proponer acciones.
Riesgo bajo 101-400 Baja. Acciones a largo plazo. Se recomienda con nivel de mitigacin bajo.
Riesgo medio 401-700 Media. Pueden tomarse acciones a mediano plazo. Altamente recomendables.
Riesgo alto 701-1000 Alta. Deben tomarse acciones a corto plazo. Obligatorias.

Paso 11: Controlar las acciones de mejoras propuestas.

El AMFE se debe revisar peridicamente, segn las fechas que se establecidas y se evalan nuevamente los
ndices del S,O y D, para recalcular los NPR y en caso necesario, proponer otras acciones de mejoras.

II.3 DETERMINACIN DE LMITES DE ACEPTACIN DE RESIDUOS (LAR) SEGN LA DOSIS

Se emple la propuesta de Destin A. LeBlanc (43) que no es ms que lmites en la muestra analtica ensayada,
donde se mide el principio activo en disolucin, como resultado de un hisopado y desorcin del hisopo
dentro de un disolvente adecuado, o por enjuague y la medicin del principio activo dentro del disolvente
de enjuague (1).
Este lmite est formado por la contribucin de otros lmites de residuos como: lmite de aceptacin en el
prximo producto, lmite de aceptacin sobre la superficie de contaminacin del equipo y lmite de
aceptacin en la muestra analizada (ver ecuaciones 12,13,14) (54,55).
DDMinA
L1 FS 106 (ppm) (12)
DDMaxprodB
Donde:
L1 (ppm): Es el lmite de aceptacin en el producto subsecuente, o sea, es el lmite del agente activo A, en el
producto subsecuente B. Se expresa por el producto del factor de seguridad (FS) (Tabla 12) con la relacin
de la dosis mnima diaria del ingrediente activo A elaborado (DDMinA) y la dosis mxima diaria del prximo
(36,43)
producto B a elaborarse (DDMaxprodB) . En esta ecuacin las dosis estn expresadas en la misma
unidad (mg) y para expresar L1 en p.p.m, se utiliz 106 como un factor de conversin.
 32

Tabla 12. Factores de seguridad segn la va de administracin

Va de Administracin Factor de seguridad (FS)
Parenteral, oftalmolgica 0,0001
Oral 0,001
Tpica 0,01

TLprodB
L 2 L1 * 1000 (13)
ACE
Donde:
L2 (g/cm2): lmite por rea de superficie. Depende del lmite en el producto siguiente expresado en ppm
(L1), del tamao del lote en kilogramo del producto subsecuente B (TLprodB) y del rea total de superficie
compartida del equipo en centmetro cuadrado (ACE). Se expresa en microgramo por centmetro cuadrado
y 1 000 es un factor de conversin de kilogramo a gramo. Para el valor del rea de superficie se consider
toda el rea de la superficie de contacto. En este clculo se asumi que toda la contaminacin estaba
distribuida uniformemente por toda la superficie del equipo (36,43).
ASM
L3 L 2 (14)
CDD
Donde:
LAR o L3 (ppm): es el lmite de residuo (en microgramo por gramo o microgramo por milmetro) para la
muestra analtica. Se debe conocer el lmite de residuo por rea de superficie (L2), la superficie de rea
muestreada con el hisopo en centmetro cuadrado y la cantidad en milmetro del disolvente de desorcin
del residuo del hisopo. Para el muestreo por hisopado se asumi que un rea fija de la superficie del equipo
fue muestreada (ASM) y el hisopo se desorbe sobre una cantidad constante de disolvente (CDD). Para el
muestreo por enjuague se trabaj con el rea total de la superficie del equipo y el volumen de agua de
enjuague (56).

II.3.1 DETERMINACIN DE LMITES MICROBIOLGICOS

El establecimiento del lmite de residuo para la contaminacin microbiolgica resulta ms difcil, ya que no
existe una gua clara para la contaminacin microbiolgica del equipo (43,44). Para establecer un lmite de
contaminacin microbiolgica hay que tener en cuenta la va de administracin del producto farmacutico
y la naturaleza o tipo del microorganismo contaminante.
Los mtodos a emplear fueron la incubacin de placas de contactos Rodac y/o almohadillas Slide
(Liofilchem) de 30 a 35 oC, o la siembra de hisopos con incubacin con las mismas condiciones de
temperatura, que permita determinar el nmero de bacterias mesfilas y hongos que pueden crecer en
 33

condiciones aerbicas. La prueba est diseada para comprobar en superficies una calidad microbiolgica
de acuerdo a una especificacin establecida por el fabricante y estas son:
- Por el mtodo de recoleccin por Hisopado: Criterio de aceptacin: Menos de 140 UFC/ml
- Por el mtodo de contacto Slide (Liofilchem): Criterio de aceptacin: Menos de 108 UFC/100 cm2
- Por el mtodo de placas de contacto Rodac: Criterio de aceptacin: Menos de 50 UFC/15 cm2
La presencia de microorganismos entricos como: Staphyloccucus Aureus, E. Coli, Pseudomonas
Aeroginosa, Candida sp, Salmonella sp. son inaceptables.

II.3.2 DETERMINACIN DE LMITES DE ACEPTACIN DE RESIDUOS DETERGENTE

Se prepararon diluciones seriadas 1:10 de la solucin madre (1,0 mL de la solucin de detergente y 9,0 mL
de agua purificada) hasta 1:1000 000 ppm (partes por milln) (57). Cada dilucin se ensay en tres rplicas
independientes. Se realiz la medicin de conductividad en un conductmetro SevenMulti (METTLER
TOLEDO). La medicin de pH se realiz en el pHmetro SevenMulti (METTLER TOLEDO).

II.4 DETERMINACIN DEL TIPO DE MUESTREO Y CANTIDAD DE MUESTRAS SEGN REGULACIONES

VIGENTES Y SU MODIFICACIN A PARTIR DE UN ANLISIS DE RIESGO
Se identificaron los puntos crticos, donde existe mayor riesgo de acumulacin de contaminantes y que
pueda ser difcil su remocin durante los enjuagues y limpiezas con la utilizacin de la experiencia de los
expertos y se procedi a la medicin de las superficies de los equipos o sus elementos. Se calcul el 10 %
(56)
del rea total a muestrear y la determinacin de la cantidad de muestras segn 100 cm2 si es fcil y
extenso o 25 cm2 si es inaccesible y pequeo el lugar de hisopado. Las muestras de 25 cm2 fueron extradas
en un volumen de 1 mL mientras que las de 100 cm fueron extradas en un volumen de 4 mL. De esta
manera se garantiz la homogeneidad de los resultados durante los ensayos analticos.
Teniendo en cuenta que en la prctica es muy difcil ensayar grandes cantidades de muestras en los
equipos de cromatografa lquida (CLAR) y menos engorroso en equipos de COT, conductividad, se trat de
disminuir la cantidad de ensayos y puntos de muestreo a partir de un anlisis de riesgo y sustituir los
ensayos por hisopado o enjuagues a inspecciones visuales, aplicando as lo ms deseable, que es la
aplicacin combinada de muestreos (56).
 34

CAPITULO III RESULTADOS Y DISCUSIN

III.1 OBTENCIN DE LA CANTIDAD DE EXPERTOS (CE) PARA LA EVALUACION DE LOS CRITERIOS DE

SEVERIDAD Y SELECCIN DE LOS PEORES CASOS
El anlisis de las severidades, para determinar los productos difciles de remover en las limpiezas requiri
(58)
del uso de estadstica no paramtrica, no slo para los principios activos farmacuticos , sino tambin
para excipientes, agentes de limpieza y su biocarga. Las variables analizadas para los principios activos
fueron: Solubilidad en agua, Toxicidad y Tamao de Dosis en la formulacin.
Primero se determin la cantidad de Expertos (CE), usando la ecuacin 1 (ver epgrafe II.1.1), con los
criterios de las Tablas 13 y 14. Cada producto individualmente, fue evaluado por los expertos por necesidad,
pero el criterio de suficiencia, lo aport el consenso y homogeneidad de las severidades expresadas por los
expertos, con la prueba de concordancia segn Kendall.
Tabla 13. Criterios para calcular cantidad de Expertos. Tabla 14. NC (1-) versus percentil K.
p 1-p D CE No. Expertos NC (1-) K

0,01 (1%) 0,99 (99%) 0,16 (16%) 2,57 3 0,90 2,6896

0,01 (1%) 0,99 (99%) 0,12 (12%) 4,58 5 0,95 3,8416

0,02 (2%) 0,98 (98%) 0,15 (0,15%) 5,80 6 0,99 6,6564
0,02 (2%) 0,98 (98%) 0,13 (13%) 7,72 8

El valor de CE obtenido segn ecuacin (1), fue de CE = 4,4 por lo que se tom el valor de CE = 4. Las
(50)
variables de la ecuacin 1 (p, D), fueron valores recomendados por la literatura . Los expertos se
seleccionaron a partir de su nivel de experiencia y nivel cientfico.

III.1.1 METODOLOGA PARA LA SELECCIN DE LOS PEORES CASOS PARA PRINCIPIOS ACTIVOS
Se construyeron matrices, productos versus evaluaciones de los expertos, para cada variable. Para el
anlisis estadstico, se tom CE=4 y N=5, lo cual implic que el agrupamiento para expresar concordancia y
homogeneidad fue realizado cada 5 productos. Como para N 7 el estadgrafo utilizado fue S (suma de
cuadrados de las desviaciones), obtenindose la regin crtica para la toma de decisiones, comparando S
tabulada con la S calculada. Esto responde a la prueba de significacin del coeficiente de concordancia de
Kendall. En la Tabla 3 se muestran los criterios de severidad, aplicados por los expertos para esta variable.
Para el criterio de solubilidad del principio activo se requiri ms de una ronda, debido a que no se obtuvo
concordancia. En la Tabla 15 se reflejan los resultados obtenidos.
Tabla 15. Resultados de la matriz de expertos para determinacin del peor caso (Solubilidad) para limpieza de principio activo.
=0,05 I RONDA =0,05 II RONDA
St para R St para
No. PRODUCTOS E1 E2 E3 E4 Rj Rmedia N=5yCE=4 0<W<1 Scal Si Scal>St E1 E2 E3 E4 Rj media N=5yCE=4 0<W<1 Scal Si Scal>St
1 ASA 500 mg 8 6 5 7 26 6,50 88,40 0,84 135,0 Ho:se rechaza
2 cido Ascrbico 500 mg 1 1 1 2 5 1,25 88,40 0,84 135,0 Ho:se rechaza
3 A. Nicotnico 50 mg 6 4 3 7 20 5,00 88,40 0,84 135,0 Ho:se rechaza
4 Alusil 500 mg 7 7 6 10 30 7,50 88,40 0,84 135,0 Ho:se rechaza
5 Alendronato 70 mg 5 1 4 3 13 3,25 88,40 0,84 135,0 Ho:se rechaza
6 Amlodipino 10 mg 6 6 5 6 23 5,75 88,40 0,22 35,5 Ho:se acepta 6 6 5 6 23 5,75 88,40 0,71 112,5 Ho:se rechaza
Atorvastatina 10 mg 5 7 6 6 24 6,00 88,40 0,20 35,5 Ho:se acepta 6 6 6 6 24 6 88,40 0,71 112,5 Ho:se rechaza
7 Atorvastatina 20 mg 5 7 5 6 23 5,75 88,40 0,20 35,5 Ho:se acepta 6 6 6 6 24 6 88,40 0,71 112,5 Ho:se rechaza
Azitromicina 250 mg 6 7 5 7 25 6,25 88,40 0,20 35,5 Ho:se acepta 7 7 6 7 27 6,75 88,40 0,71 112,5 Ho:se rechaza
8 Azitromicina 500 mg 6 7 5 7 25 6,25 88,40 0,20 35,5 Ho:se acepta 7 7 7 7 28 7 88,40 0,71 112,5 Ho:se rechaza
9 Bisacodilo 5 mg 7 9 7 8 31 7,75 88,40 0,67 107 Ho:se rechaza
Captopril 25 mg 2 1 3 2 8 2,00 88,40 0,67 107 Ho:se rechaza
10 Captopril 50 mg 2 1 3 2 8 2,00 88,40 0,67 107 Ho:se rechaza
Carvelidol 6,25 mg 4 1 5 2 12 3,00 88,40 0,67 107 Ho:se rechaza
11 Carvelidol 12,5 mg 4 2 5 2 13 3,25 88,40 0,67 107 Ho:se rechaza
12 Celecoxib 100 mg 5 8 6 7 26 6,50 88,40 0,31 31 Ho:se acepta 7 8 6 7 28 7 88,40 0,84 134 Ho:se rechaza
13 Clopidogrel 75 mg 6 1 2 2 11 2,75 88,40 0,31 31 Ho:se acepta 3 1 2 2 8 2 88,40 0,84 134 Ho:se rechaza
14 Didanosina 100 mg 4 1 5 8 18 4,50 88,40 0,31 31 Ho:se acepta 4 5 5 6 20 5 88,40 0,84 134 Ho:se rechaza
Enalapril 10 mg 5 8 5 6 24 6,00 88,40 0,31 31 Ho:se acepta 5 6 5 6 22 5,5 88,40 0,84 134 Ho:se rechaza
15 Enalapril 20 mg 5 8 5 6 24 6,00 88,40 0,31 31 Ho:se acepta 5 6 5 6 22 5,5 88,40 0,84 134 Ho:se rechaza
16 Estavudina 40 mg 4 2 4 3 13 3,25 88,40 0,49 78,5 Ho:se acepta 4 3 4 3 14 3,5 88,40 0,84 133,5 Ho:se rechaza
17 Efavirenz 50 mg 4 4 3 6 17 4,25 88,40 0,49 78,5 Ho:se acepta 4 4 5 6 19 4,75 88,40 0,84 133,5 Ho:se rechaza
18 Fluconazol 150 mg 5 8 6 6 25 6,25 88,40 0,49 78,5 Ho:se acepta 8 8 6 8 30 7,5 88,40 0,84 133,5 Ho:se rechaza
19 Indinavir 200 mg 5 6 6 6 23 5,75 88,40 0,49 78,5 Ho:se acepta 5 6 6 6 23 5,75 88,40 0,84 133,5 Ho:se rechaza
20 Itraconazol 100 mg 4 10 3 8 25 6,25 88,40 0,49 78,5 Ho:se acepta 7 6 8 8 29 7,25 88,40 0,84 133,5 Ho:se rechaza
21 Lamivudina 150 mg 5 1 6 3 15 3,75 88,40 0,33 52 Ho:se acepta 3 1 4 3 11 2,75 88,40 0,58 92,5 Ho:se rechaza
22 Lozartan 50 mg 4 1 5 2 12 3,00 88,40 0,33 52 Ho:se acepta 4 4 3 2 13 3,25 88,40 0,58 92,5 Ho:se rechaza
23 Loratadina 10 mg 7 3 4 10 24 6,00 88,40 0,33 52 Ho:se acepta 2 3 4 3 12 3 88,40 0,58 92,5 Ho:se rechaza
24 Lisinopril 20 mg 3 2 2 2 9 2,25 88,40 0,33 52 Ho:se acepta 3 2 2 2 9 2,25 88,40 0,58 92,5 Ho:se rechaza
25 Meprobamato 500 mg 2 2 6 8 18 4,50 88,40 0,33 52 Ho:se acepta 7 7 6 8 28 7 88,40 0,58 92,5 Ho:se rechaza
26 Mefenesina 500 mg 9 1 3 4 17 4,25 88,40 0,19 30,5 Ho:se acepta 4 1 3 4 12 3 88,40 0,89 142 Ho:se rechaza
 27 Metformina 500 mg 10 1 1 2 14 3,50 88,40 0,19 30,5 Ho:se acepta 3 1 1 2 7 1,75 88,40 0,89 142 Ho:se rechaza
28 Mandelamina 500 mg 10 4 1 3 18 4,50 88,40 0,19 30,5 Ho:se acepta 4 4 1 3 12 3 88,40 0,89 142 Ho:se rechaza
29 Metilpolisiloxano 9 7 8 3 27 6,75 88,40 0,19 30,5 Ho:se acepta 9 7 8 7 31 7,75 88,40 0,89 142 Ho:se rechaza
30 Nevirapina 200 mg 5 9 9 9 32 8,00 88,40 0,19 30,5 Ho:se acepta 10 9 9 9 37 9,25 88,40 0,89 142 Ho:se rechaza
31 Novavir 40 mg 4 10 6 8 28 7,00 88,40 0,30 48,5 Ho:se acepta 7 7 6 8 28 7 88,40 0,61 97,5 Ho:se rechaza
32 Omeprazol 20 mg 2 8 5 8 23 5,75 88,40 0,30 48,5 Ho:se acepta 6 8 7 8 29 7,25 88,40 0,61 97,5 Ho:se rechaza
33 Ondasentron 4 mg 8 7 4 6 25 6,25 88,40 0,30 48,5 Ho:se acepta 6 7 4 6 23 5,75 88,40 0,61 97,5 Ho:se rechaza
34 Oseltamivir 75 mg 7 1 5 3 16 4,00 88,40 0,30 48,5 Ho:se acepta 7 5 5 4 21 5,25 88,40 0,61 97,5 Ho:se rechaza
35 Orlistab 200 mg 4 4 4 4 16 4,00 88,40 0,30 48,5 Ho:se acepta 4 4 4 4 16 4 88,40 0,61 97,5 Ho:se rechaza
36 Pregabalim 100 mg 4 8 4 3 19 4,75 88,40 0,09 14 Ho:se acepta 4 3 4 3 14 3,5 88,40 0,67 106,5 Ho:se rechaza
37 Pentoxifilina 400 mg 8 1 5 3 17 4,25 88,40 0,09 14 Ho:se acepta 3 3 3 3 12 3 88,40 0,67 106,5 Ho:se rechaza
38 Sildenafil 50 mg 7 3 4 5 19 4,75 88,40 0,09 14 Ho:se acepta 4 3 4 4 15 3,75 88,40 0,67 106,5 Ho:se rechaza
39 Ribavirina 200 mg 8 1 5 2 16 4,00 88,40 0,09 14 Ho:se acepta 3 2 3 2 10 2,5 88,40 0,67 106,5 Ho:se rechaza
40 Risperidona 200 mg 7 6 3 2 18 4,50 88,40 0,09 14 Ho:se acepta 3 2 3 2 10 2,5 88,40 0,67 106,5 Ho:se rechaza
41 Taladafil 10 y 20 mg 8 10 2 8 28 7,00 88,40 0,46 73 Ho:se acepta 8 8 7 8 31 7,75 88,40 0,91 146 Ho:se rechaza
Terazosina 2 mg 8 7 3 3 21 5,25 88,40 0,46 73 Ho:se acepta 4 4 3 3 14 3,5 88,40 0,91 146 Ho:se rechaza
42 Terazosina 5 mg 8 7 3 3 21 5,25 88,40 0,46 73 Ho:se acepta 4 4 3 3 14 3,5 88,40 0,91 146 Ho:se rechaza
43 Trifluoperazina 5 mg 9 1 10 10 30 7,50 88,40 0,46 73 Ho:se acepta 9 9 10 10 38 9,5 88,40 0,91 146 Ho:se rechaza
44 Triviral 30 mg 10 10 10 10 40 10,00 88,40 0,46 73 Ho:se acepta 10 10 10 10 40 10 88,40 0,91 146 Ho:se rechaza
Zidovudina 100 mg 7 4 6 6 23 5,75 143,30 0,23 64,5 Ho:se acepta 7 6 6 6 25 6,25 143,30 0,92 256,5 Ho:se rechaza
45 Zidovudina 300 mg 7 4 6 6 23 5,75 143,30 0,23 64,5 Ho:se acepta 7 6 6 6 25 6,25 143,30 0,92 256,5 Ho:se rechaza
Montelukast 5 mg 8 1 2 2 13 3,25 143,30 0,23 64,5 Ho:se acepta 1 1 2 2 6 1,5 143,30 0,92 256,5 Ho:se rechaza
46 Montelukast 10 mg 8 1 2 2 13 3,25 143,30 0,23 64,5 Ho:se acepta 2 1 2 2 7 1,75 143,30 0,92 256,5 Ho:se rechaza
47 Sumatriptan 100 mg 5 7 6 7 24 6,00 143,30 0,23 64,5 Ho:se acepta 8 9 8 9 34 8,5 143,30 0,92 256,5 Ho:se rechaza
48 Glimepiride 4 mg 8 10 2 9 29 7,25 143,30 0,23 64,5 Ho:se acepta 8 8 10 9 35 8,75 143,30 0,92 256,5 Ho:se rechaza

Donde :
E1,E2,E3,E4 : Identificacin de los Expertos, R j: Sumatoria de las calificaciones de los expertos, R media: Media de las calificaciones de los expertos,
S t=S tabulada(Desviaciones obtenida de tablas), S cal= S calculada (Desviaciones calculadas mediante Software EXPERTO, W: Coeficiente de concordancia [ 0W
1], Criterio de aceptacin: S calculada > S tabulada: Criterio de rechazo de la hiptesis, por lo que existe concordancia y homogeneidad en los criterios de los
experto.
 35

En la segunda ronda se logr cumplir el criterio de rechazo de la hiptesis (S calculada > S tabulada) para
el 100% de los principios activos, garantizando la concordancia necesaria entre los expertos participantes,
siendo suficientemente homognea los criterios emitidos respecto a la severidad de la solubilidades de
los principios activos en agua, sobre los procesos de limpieza (Tabla 15).
Un anlisis similar se realiz para las dems variables. En la Tabla 4, se muestran los criterios
considerados para la toxicidad, extrapolando la escala de severidades con otras escalas establecidas en la
literatura, las cuales se recogen en la misma Tabla 4. Los resultados obtenidos a partir de la evaluacin
de expertos, se reflejan en la Tabla 16.
En la segunda ronda se logr cumplir el criterio de rechazo de la hiptesis (S calculada > S tabulada) para
el 100% de los principios activos, garantizan una concordancia satisfactoria entre los expertos, siendo
suficientemente homognea los criterios emitidos respecto a la severidad de las toxicidades de los
principios activos, sobre los procesos de limpieza (Tabla 16).
En la Tabla 5 se establecen los criterios empleados por los expertos para evaluar la severidad aplicadas
para seleccionar los peores casos para el tamao de la dosis, mientras que en la Tabla 17 se relacionan los
resultados obtenidos por los expertos.
Tabla 16. Resultados de la matriz de expertos para determinacin del peor caso (Toxicidad) para limpieza de principio activo en equipos.
=0,05 I RONDA =0,05 II RONDA
Stpara St para
No. PRODUCTOS E1 E2 E3 E4 Rj Rmed N=5yCE=4 0<W<1 Scal Si Scal>St E1 E2 E3 E4 Rj Rmed N=5yCE=4 0<W<1 Scal Si Scal>St
1 ASA 500 mg 2 3 2 2 9 2,25 88,40 0,78 125,0 Ho:se rechaza
2 cido Ascrbico 500 mg 1 1 1 1 4 1,00 88,40 0,78 125,0 Ho:se rechaza
3 A. Nicotnico 50 mg 7 8 7 7 29 7,25 88,40 0,78 125,0 Ho:se rechaza
4 Alusil 500 mg 3 3 3 3 12 3,00 88,40 0,78 125,0 Ho:se rechaza
5 Alendronato 70 mg 3 1 4 2 10 2,50 88,40 0,78 125,0 Ho:se rechaza
6 AmLodipino 10 mg 4 4 4 4 16 4,00 88,40 0,57 91,0 Ho:se rechaza
7 Atorvastatina 10 mg 7 6 6 6 25 6,25 88,40 0,57 91,0 Ho:se rechaza
Atorvastatina 20 mg 7 6 7 6 26 6,50 88,40 0,57 91,0 Ho:se rechaza
8 Azitromicina 250 mg 6 6 7 5 24 6,00 88,40 0,57 91,0 Ho:se rechaza
Azitromicina 500 mg 6 7 5 6 24 6,00 88,40 0,57 91,0 Ho:se rechaza
9 Bisacodilo 5 mg 8 7 8 7 30 7,50 88,40 0,57 91,0 Ho:se rechaza
10 Captopril 25 mg 4 3 3 3 13 3,25 88,40 0,57 91,0 Ho:se rechaza
Captopril 50 mg 4 3 3 3 13 3,25 88,40 0,57 91,0 Ho:se rechaza
11 Carvelidol 6,25 mg 3 3 4 4 14 3,50 88,40 0,57 91,0 Ho:se rechaza
Carvelidol 12,5 mg 3 4 4 4 15 3,75 88,40 0,57 91,0 Ho:se rechaza
12 Celecoxib 100 mg 7 7 7 7 28 7,00 88,40 0,40 63,5 Ho:se acepta 7 7 7 7 28 7 88,40 0,71 113 Ho:se rechaza
13 Clopidogrel 75 mg 7 1 5 5 18 4,50 88,40 0,40 63,5 Ho:se acepta 4 3 5 5 17 4,25 88,40 0,71 113 Ho:se rechaza
14 Didanosina 100 mg 10 2 10 10 32 8,00 88,40 0,40 63,5 Ho:se acepta 10 8 10 10 38 9,5 88,40 0,71 113 Ho:se rechaza
15 Enalapril 10 mg 9 6 5 5 25 6,25 88,40 0,40 63,5 Ho:se acepta 9 6 5 5 25 6,25 88,40 0,71 113 Ho:se rechaza
Enalapril 20 mg 9 6 5 5 25 6,25 88,40 0,40 63,5 Ho:se acepta 9 6 5 5 25 6,25 88,40 0,71 113 Ho:se rechaza
16 Estavudina 40 mg 9 4 10 9 32 8,00 88,40 0,51 82 Ho:se acepta 9 8 10 9 36 9 88,40 0,79 126 Ho:se rechaza
17 Efavirenz 50 mg 8 8 10 9 35 8,75 88,40 0,51 82 Ho:se acepta 8 8 10 9 35 8,75 88,40 0,79 126 Ho:se rechaza
18 Fluconazol 150 mg 8 8 7 8 31 7,75 88,40 0,51 82 Ho:se acepta 8 8 7 8 31 7,75 88,40 0,79 126 Ho:se rechaza
19 Indinavir 200 mg 8 7 9 9 31 7,75 88,40 0,51 82 Ho:se acepta 10 9 10 10 39 9,75 88,40 0,79 126 Ho:se rechaza
20 Itraconazol 100 mg 7 3 6 4 20 5,00 88,40 0,51 82 Ho:se acepta 5 3 6 4 18 4,5 88,40 0,79 126 Ho:se rechaza
21 Lamivudina 150 mg 9 3 10 10 32 8,00 88,40 0,66 105,5 Ho:se rechaza
22 Lozartan 50 mg 7 1 4 4 16 4,00 88,40 0,66 105,5 Ho:se rechaza
23 Loratadina 10 mg 2 3 4 2 11 2,75 88,40 0,66 105,5 Ho:se rechaza
24 Lisinopril 20 mg 7 2 2 5 16 4,00 88,40 0,66 105,5 Ho:se rechaza
25 Meprobamato 500 mg 8 3 6 6 23 5,75 88,40 0,66 105,5 Ho:se rechaza
26 Mefenesina 500 mg 5 4 3 4 16 4,00 88,40 0,73 116,5 Ho:se rechaza
 27 Metformina 500 mg 8 3 5 5 21 5,25 88,40 0,73 116,5 Ho:se rechaza
28 Mandelamina 500 mg 4 8 5 5 22 5,50 88,40 0,73 116,5 Ho:se rechaza
29 Metilpolisiloxano 2 3 4 2 11 2,75 88,40 0,73 116,5 Ho:se rechaza
30 Nevirapina 200 mg 9 8 10 9 36 9,00 88,40 0,73 116,5 Ho:se rechaza
31 Novavir 40 mg 10 10 10 10 40 10,00 88,40 0,71 113 Ho:se rechaza
32 Omeprazol 20 mg 7 3 5 5 20 5,00 88,40 0,71 113 Ho:se rechaza
33 Ondasentron 4 mg 7 5 6 6 24 6,00 88,40 0,71 113 Ho:se rechaza
34 Oseltamivir 75 mg 8 2 9 9 28 7,00 88,40 0,71 113 Ho:se rechaza
35 Orlistab 200 mg 8 6 6 6 26 6,50 88,40 0,71 113 Ho:se rechaza
36 Pregabalim 100 mg 9 8 6 7 30 7,50 88,40 0,38 60 Ho:se acepta 6 8 6 7 27 6,75 88,40 0,82 131 Ho:se rechaza
37 Pentoxifilina 400 mg 8 4 5 8 25 6,25 88,40 0,38 60 Ho:se acepta 5 4 5 5 19 4,75 88,40 0,82 131 Ho:se rechaza
38 Sildenafil 50 mg 7 3 5 7 22 5,50 88,40 0,38 60 Ho:se acepta 5 3 5 5 18 4,5 88,40 0,82 131 Ho:se rechaza
39 Ribavirina 200 mg 8 3 8 8 27 6,75 88,40 0,38 60 Ho:se acepta 8 8 8 8 32 8 88,40 0,82 131 Ho:se rechaza
40 Risperidona 200 mg 8 6 6 8 28 7,00 88,40 0,38 60 Ho:se acepta 8 6 6 8 28 7 88,40 0,82 131 Ho:se rechaza
41 Taladafil 10 y 20 mg 7 6 5 6 24 6,00 88,40 0,54 86 Ho:se acepta 7 6 5 6 24 6 88,40 0,79 126 Ho:se rechaza
42 Terazosina 2 mg 7 6 8 7 28 7,00 88,40 0,54 86 Ho:se acepta 7 6 8 7 28 7 88,40 0,79 126 Ho:se rechaza
Terazosina 5 mg 7 6 8 7 28 7,00 88,40 0,54 86 Ho:se acepta 7 6 8 7 28 7 88,40 0,79 126 Ho:se rechaza
43 Trifluoperazina 5 mg 10 1 9 10 30 7,50 88,40 0,54 86 Ho:se acepta 10 10 9 10 39 9,75 88,40 0,79 126 Ho:se rechaza
44 Triviral 30 mg 10 10 10 10 40 10,00 88,40 0,54 86 Ho:se acepta 10 10 10 10 40 10 88,40 0,79 126 Ho:se rechaza
45 Zidovudina 100 mg 9 7 8 9 33 8,25 143,30 0,67 106 Ho:se acepta 10 9 10 9 38 9,5 88,40 0,88 246 Ho:se rechaza
Zidovudina 300 mg 9 7 8 9 33 8,25 143,30 0,67 106 Ho:se acepta 10 10 10 10 40 10 88,40 0,88 246 Ho:se rechaza
46 Montelukast 5 mg 7 1 5 6 19 4,75 143,30 0,67 106 Ho:se acepta 5 5 5 6 21 5,25 88,40 0,88 246 Ho:se rechaza
Montelukast 10 mg 7 1 5 7 20 5,00 143,30 0,67 106 Ho:se acepta 7 5 5 7 24 6 88,40 0,88 246 Ho:se rechaza
47 Sumatriptan 100 mg 7 7 8 8 30 7,50 143,30 0,67 106 Ho:se acepta 7 9 9 8 33 8,25 88,40 0,88 246 Ho:se rechaza
48 Glimepiride 4 mg 6 7 5 8 26 6,50 143,30 0,67 106 Ho:se acepta 6 7 6 7 26 6,5 88,40 0,88 246 Ho:se rechaza

Donde :
E1,E2,E3,E4 : Identificacin de los Expertos, R j: Sumatoria de las calificaciones de los expertos, R media: Media de las calificaciones de los expertos,
S t=S tabulada(Desviaciones obtenida de tablas), S cal= S calculada(Desviaciones calculadas mediante Software EXPERTO, W: Coeficiente de concordancia
[0W1], Criterio de aceptacin: S calculada > S tabulada :Criterio de rechazo de la hiptesis, por lo que existe concordancia y homogeneidad en los criterios de
los expertos.
 36

Con la primera ronda se logr cumplir el criterio de rechazo de la hiptesis (S calculada > S tabulada)
para el 100% de los principios activos, garantizando la elevada concordancia entre los expertos
participantes, siendo suficientemente homognea los criterios emitidos respecto a la severidad del
tamao de dosis de los principios activos, sobre los procesos de limpieza (Tabla 17).
Tabla 17. Resultados de la matriz de expertos para determinacin del peor caso (Tamao de Dosis)
para limpieza de principio activo en equipos.
=0,05 I RONDA
R St para N=5
No. PRODUCTOS E1 E2 E3 E4 Rj media y CE=4 0<W<1 Scal Si Scal>St
1 ASA 500 mg 9 9 8 10 36 9,00 88,40 0,80 128,5 Ho: se rechaza
2 cido Ascrbico 500 mg 10 9 8 8 35 8,75 88,40 0,80 128,5 Ho: se rechaza
3 A. Nicotnico 50 mg 3 4 4 4 15 3,75 88,40 0,80 128,5 Ho: se rechaza
4 Alusil 500 mg 10 10 8 9 37 9,25 88,40 0,80 128,5 Ho: se rechaza
5 Alendronato 70 mg 4 3 5 5 17 4,25 88,40 0,80 128,5 Ho: se rechaza
6 AmLodipino 10 mg 5 2 3 4 14 3,50 88,40 0,84 134,0 Ho: se rechaza
Atorvastatina 10 mg 5 3 3 3 14 3,50 88,40 0,84 134,0 Ho: se rechaza
7 Atorvastatina 20 mg 5 3 4 4 16 4,00 88,40 0,84 134,0 Ho: se rechaza
Azitromicina 250 mg 6 6 6 6 24 6,00 88,40 0,84 134,0 Ho: se rechaza
8 Azitromicina 500 mg 9 10 8 9 36 9,00 88,40 0,84 134,0 Ho: se rechaza
9 Bisacodilo 5 mg 3 3 2 3 11 2,75 88,40 0,70 112 Ho: se rechaza
Captopril 25 mg 4 3 4 4 15 3,75 88,40 0,70 112 Ho: se rechaza
10 Captopril 50 mg 6 5 5 5 21 5,25 88,40 0,70 112 Ho: se rechaza
Carvelidol 6,25 mg 3 3 2 2 10 2,50 88,40 0,70 112 Ho: se rechaza
11 Carvelidol 12,5 mg 5 3 3 3 14 3,50 88,40 0,70 112 Ho: se rechaza
12 Celecoxib 100 mg 6 4 5 5 20 5,00 88,40 0,83 133,5 Ho: se rechaza
13 Clopidogrel 75 mg 5 3 5 5 18 4,50 88,40 0,83 133,5 Ho: se rechaza
14 Didanosina 100 mg 5 7 4 4 21 5,25 88,40 0,83 133,5 Ho: se rechaza
Enalapril 10 mg 3 3 3 2 11 2,75 88,40 0,83 133,5 Ho: se rechaza
15 Enalapril 20 mg 4 3 4 3 14 3,50 88,40 0,83 133,5 Ho: se rechaza
16 Estavudina 40 mg 3 4 4 5 16 4,00 88,40 0,63 100 Ho: se rechaza
17 Efavirenz 50 mg 4 3 5 3 15 3,75 88,40 0,63 100 Ho: se rechaza
18 Fluconazol 150 mg 5 4 4 5 18 4,50 88,40 0,63 100 Ho: se rechaza
19 Indinavir 200 mg 5 5 5 5 20 5,00 88,40 0,63 100 Ho: se rechaza
20 Itraconazol 100 mg 3 4 6 5 18 4,5 88,40 0,63 100 Ho: se rechaza
21 Lamivudina 150 mg 4 4 6 5 19 4,75 88,40 0,83 132,5 Ho: se rechaza
22 Lozartan 50 mg 3 3 4 3 13 3,25 88,40 0,83 132,5 Ho: se rechaza
23 Loratadina 10 mg 3 2 2 3 10 2,50 88,40 0,83 132,5 Ho: se rechaza
24 Lisinopril 20 mg 3 3 2 3 11 2,75 88,40 0,83 132,5 Ho: se rechaza
25 Meprobamato 500 mg 10 9 8 9 36 9,00 88,40 0,83 132,5 Ho: se rechaza
26 Mefenesina 500 mg 9 10 8 9 36 9,00 88,40 0,81 130 Ho: se rechaza
27 Metformina 500 mg 10 10 8 9 37 9,25 88,40 0,81 130 Ho: se rechaza
28 Mandelamina 500 mg 8 10 9 8 35 8,75 88,40 0,81 130 Ho: se rechaza
29 Metilpolisiloxano 3 3 3 3 12 3,00 88,40 0,81 130 Ho: se rechaza
30 Nevirapina 200 mg 5 4 6 5 20 5,00 88,40 0,81 130 Ho: se rechaza
 37

31 Novavir 40 mg 9 10 9 8 36 9,00 88,40 0,84 134 Ho: se rechaza

32 Omeprazol 20 mg 3 3 5 5 16 4,00 88,40 0,84 134 Ho: se rechaza
33 Ondasentron 4 mg 2 4 2 4 12 3,00 88,40 0,84 134 Ho: se rechaza
34 Oseltamivir 75 mg 3 3 5 5 16 4,00 88,40 0,84 134 Ho: se rechaza
35 Orlistab 200 mg 7 5 7 6 25 6,25 88,40 0,84 134 Ho: se rechaza
36 Pregabalim 100 mg 6 6 7 6 25 6,25 88,40 0,87 138 Ho: se rechaza
37 Pentoxifilina 400 mg 8 8 8 7 29 7,75 88,40 0,87 138 Ho: se rechaza
38 Sildenafil 50 mg 4 3 4 5 16 4,00 88,40 0,87 138 Ho: se rechaza
39 Ribavirina 200 mg 7 5 6 6 24 6,00 88,40 0,87 138 Ho: se rechaza
40 Risperidona 200 mg 3 3 3 3 12 3,00 88,40 0,87 138 Ho: se rechaza
41 Taladafil 10 y 20 mg 2 1 2 3 8 2,00 88,40 0,58 92,5 Ho: se rechaza
Terazosina 2 mg 1 2 2 2 7 1,75 88,40 0,58 92,5 Ho: se rechaza
42 Terazosina 5 mg 2 3 3 2 10 2,50 88,40 0,58 92,5 Ho: se rechaza
43 Trifluoperazina 5 mg 2 1 2 3 8 2,00 88,40 0,58 92,5 Ho: se rechaza
44 Triviral 30 mg 3 2 4 3 12 3,0 88,40 0,58 92,5 Ho: se rechaza
Zidovudina 100 mg 4 5 5 5 19 4,75 143,30 0,90 251 Ho:se rechaza
45 Zidovudina 300 mg 6 7 6 7 26 6,50 143,30 0,90 251 Ho:se rechaza
Montelukast 5 mg 2 1 1 2 6 1,50 143,30 0,90 251 Ho:se rechaza
46 Montelukast 10 mg 2 2 2 2 8 2,00 143,30 0,90 251 Ho:se rechaza
47 Sumatriptan 100 mg 4 3 5 4 16 4,00 143,30 0,90 251 Ho:se rechaza
48 Glimepiride 4 mg 1 1 1 2 5 1,25 143,30 0,90 251 Ho:se rechaza

Para la seleccin de los "peores casos de principios activos para limpieza", se utiliz la R media de las
Tablas 15,16 y 17, todos dentro de un intervalo de 1 a 10, cumpliendo con la escala de severidades. Estos
productos son insertados de la Tabla 18, con el propsito de concluir en una seleccin. El criterio de
seleccin se bas en el clculo de un promedio total, donde las principios activos en estudio mayores de
6 de la escala de severidades y que no repitieran la misma va de fabricacin, ni uso teraputico, ni la
forma farmacutica, para evitar la semejanza, son los productos ms problemticos. En la Tabla 19, se
muestra el grupo de medicamentos, que se identificaron como los peores casos, para principios activos.
Tabla 18. Resultados de la calificacin de los peores casos para principios activos para la limpieza segn expertos.
MEDIA DE LA MEDIA DE LA EVALUACIN MEDIA DE LA PEORES
No. MEDIA TOTAL DE
PRODUCTOS EVALUACIN DE LOS DE LOS EXPERTOS EVALUACIN DE LOS CASOS VA DE FABRICACIN
LOS EXPERTOS
EXPERTOS SOLUBILIDAD TAMAO DE DOSIS EXPERTO TOXICIDAD (Si/No)
1 ASA 500 y 81 mg 6,50 9,00 2,25 5,91 No Doble compactacin (VA SECA)
2 cido Ascrbico 500 mg 1,25 8,75 1,00 3,66 No No procede
3 A. Nicotnico 50 mg 5,00 3,75 7,25 5,33 No Proceso completo (VA HMEDA)
4 Alusil 500 mg 7,50 9,25 3,00 6,58 No No procede
5 Alendronato 70 mg 3,25 4,25 2,50 3,33 No No procede
6 Amlodipino 10 mg 5,75 3,50 4,00 4,41 No Proceso completo (VA HMEDA)
7 Atorvastatina 10-20 mg 6,00 4,00 6,50 5,50 No Por mezcladora (VA HMEDA)
Azitromicina 250 mg 6,25 6,00 6,00 6,08 Si C Directa
8 Azitromicina 500 mg 6,25 9,00 6,00 7,08 Si Por mezcladora (VA HMEDA)
9 Bisacodilo 5 mg 7,75 2,75 7,50 6,00 Si Proceso completo (VA HMEDA)
10 Captopril 25 y 50mg 2,00 5,25 3,25 3,50 No Proceso completo (VA HMEDA)
11 Carvelidol 6,25-12,5mg 3,25 3,50 3,5 3,41 No C Directa
12 Celecoxib 100 mg 6,50 5,0 7,0 6,16 Si No procede
13 Clopidogrel 75 mg 2,75 4,50 4,50 3,91 No C Directa
14 Didanosina 100 mg 4,5 7.00 8,00 6,50 Si No se procede
15 Enalapril 10 y 20 mg 6,0 3,50 6,25 5,25 No Por mezcladora (VA HMEDA)
16 Estavudina 40 mg 3,25 4,00 8,00 5,08 No Por mezcladora (VA HMEDA)
17 Efavirenz 50 mg 4,25 4,25 8,75 5,75 No No procede
18 Fluconazol 150 mg 6,25 4,50 7,75 6,16 Si Compresin Directa
19 Indinavir 200 mg 5,75 5,00 7,75 6,16 Si Por mezcladora (VA HMEDA)
20 Itraconazol 100 mg 6,25 4,5 5,0 5,25 No No procede
21 Lamivudina 150 mg 3,75 4,75 8,00 5,50 No Por mezcladora (VA HMEDA)
22 Lozartan 50 mg 3,0 3,25 4,00 3,41 No No procede
23 Loratadina 10 mg 6,00 2,50 2,75 3,75 No Proceso completo (VA HMEDA)
24 Lisinopril 20 mg 2,25 2,75 4,00 3,00 No No procede
25 Meprobamato 500 mg 4,50 9,00 5,75 6,41 No Proceso completo (VA HMEDA
26 Mefenesina 500 mg 4,25 9,00 4,00 5,75 No No procede
27 Metformina 500 mg 3,50 9,25 5,25 6,00 No Por mezcladora (VA HMEDA)
28 Mandelamina 500 mg 4,50 8,75 5,50 6,25 No Por mezcladora (VA HMEDA)
29 Metilpolisiloxano 6,75 3,00 2,75 4,16 No No se produce
30 Nevirapina 200 mg 8,00 5,00 9,00 7,00 Si Por mezcladora (VA HMEDA)
 31 Novavir 40 mg 7,00 9,00 10,00 8,66 Si No se produce
32 Omeprazol 20 mg 5,75 4,00 5,00 4,91 No Compresin Directa
33 Ondasentrn 4 mg 6,25 3,00 6,00 5,08 No No se produce
34 Oseltamivir 75 mg 4,00 4,00 7,00 5,00 No Por mezcladora (VA HMEDA)
35 Orlistab 200 mg 4,00 6,25 6,50 5,58 No Compresin Directa
36 Pregabalim 100 mg 4,75 6,25 7,50 6,16 No Compresin Directa
37 Pentoxifilina 400 mg 4,25 7,75 6,25 6,07 Si (VA HMEDA) por mezcladora
38 Sildenafil 50 mg 4,75 4,00 5,50 4,75 No (VA HMEDA) por mezcladora
39 Ribavirina 200 mg 4,00 6,00 6,75 5,58 No (VA HMEDA) por mezcladora
40 Risperidona 200 mg 4,50 3,00 7,00 4,83 No (VA HMEDA) por mezcladora
41 Taladafil 10 y 20 mg 7,00 2,00 6,00 5,00 No (VA HMEDA) por mezcladora
42 Terazosina 2 y 5 mg 5,25 1,75 7,00 4,66 No (VA HMEDA) Por mezcladora
43 Trifluoperazina 5 mg 7,5 2,0 7,50 5,66 No No se produce
44 Triviral 30 mg 10,0 3,0 10 7,66 Si No se produce
Zidovudina 100 mg 5,75 4,75 8,25 6,25 Si No se produce
45 Zidovudina 300 mg 5,75 6,50 8,25 6,83 Si (VA HMEDA) por mezcladora
46 Montelukast 5- 10 mg 3,25 2,0 5,00 3,41 No (VA HMEDA) por mezcladora
47 Sumatriptan 100 mg 6,00 4,0 7,50 5,83 No (VA HMEDA) por mezcladora
48 Glimepiride 4 mg 7,25 1,25 6,50 5 No (VA HMEDA) por mezcladora

Tabla 19. Relacin de medicamentos donde se identifican los principios activos peores casos, por niveles de prioridad segn valores de medias de expertos.
PRODUCTOS y DOSIS USO TERAPEUTICO VA DE FABRICACIN FORMA FARMACUTICA NIVEL DE PRIORIDAD (segn Tabla 18)
AZITROMICINA 500 mg Antibitico Mezcladora va hmeda Tabletas revestidas 7,08 (1)
NEVIRAPINA 200 mg Retroviral Va hmeda por mezcladora Tabletas 7,00 (2)
ZIDOVUDINA 300 mg Retroviral Va hmeda por mezcladora Tabletas revestidas 6,83 (3)
FLUCONAZOL 150 mg Antimictico Va compresin directa Cpsulas 6,16 (4)
INDINAVIR 200 mg Retroviral Va hmeda por mezcladora Cpsulas 6,16 (4)
AZITROMICINA 250 mg Antibitico Va compresin directa Cpsulas 6,08 (5)
PENTOXIFILINA 400 mg Homorreolgico Va hmeda por mezcladora Tabletas revestidas 6,07 (5)
BISACODILO 5 mg Laxante Va hmeda proceso completo Tabletas 6,00 (6)
La decisin final de los peores casos, no puede tomarse slo con los resultados de los principios activos. Sin embargo; productos como la NEVIRAPINA 200 mg,
FLUCONAZOL 150 mg, poseen pequeas producciones anuales. La decisin ser tomada cuando sean analizados adems los excipientes como criterio final.
 38

III.1.2 METODOLOGA PARA LA SELECCIN DE LOS PEORES CASOS PARA EXCIPIENTES

Las variables analizadas para los excipientes fueron los siguientes:
1. Solubilidad del excipiente en agua.
2. Toxicidad del excipiente.
3. Coeficiente de participacin del excipiente en las formulaciones.
En ocasiones se analizan principios activos solamente, pero para las formas slidas se emplean
numerosos excipientes, que por sus caractersticas fsicas y qumicas implican una particular dificultad en
su arrastre durante las limpiezas de los equipos involucrados. La aplicacin de un estudio similar al
realizado a los principios activos, permite predeterminar las condiciones de limpieza, pues un principio
activo fcil de eliminar combinado con un excipiente rebelde, puede comprometer los valores de
residuos y por tanto la calidad de las limpiezas. Es por ello que la identificacin de estos excipientes
puede contribuir a que el fabricante valide los procedimientos de limpieza en un espectro ms amplio.
Para los excipientes se utilizan dos variables, como en los principios activos, estos fueron: la solubilidad y
la toxicidad. El coeficiente de participacin del excipiente en las formulaciones, sustituy al tamao de
dosis, como tercera variable.
Una manera de disminuir los costos, es reagrupar los excipientes ms problemticos, con lo cual se logra
optimizar, extrapolando las conclusiones al resto de los productos. Ser necesario validar solamente
aquellos casos desfavorables, seleccionndolos como los ms representativos.
El tamao de la dosis, es un criterio que se establece, slo para principios activos. Para excipientes se
utiliz la relacin entre la sumatoria de las fracciones dentro del lote y la cantidad de productos que
contienen al excipiente, que se denomin coeficiente de participacin del excipiente en las
formulaciones (ver epgrafe II.1.2).
Se construyen matrices, en las cuales se enumeran los excipientes versus evaluaciones de los expertos,
para cada variable de estudio. En la Tabla 3 se establecieron los criterios considerados para la variable
solubilidad, los cuales coinciden para excipientes, mientras que en la Tabla 20 aparecen los resultados
obtenidos.
Para el anlisis estadstico de la variable solubilidad, se tom CE=4 y N=17 en una etapa y en la segunda
N=19, lo cual implic que el agrupamiento fue realizado cada 17 y 19 excipientes, para expresar
concordancia y homogeneidad entre expertos. Como N>7, el estadgrafo utilizado fue Ji cuadrada (2),
obtenindose la regin critica para la toma de decisiones, comparando 2 tabulada con la 2 calculada.
Esto respondi a la prueba de significacin del coeficiente de concordancia de Kendall. En caso de
aceptar la hiptesis de Ho y no existir concordancia, se realiz una segunda ronda.
 39

Tabla 20. Resultados de la matriz de expertos para determinacin del peor caso (Solubilidad) para
excipientes.
R 2= 0,05, 16
No. PRODUCTOS E1 E2 E3 E4 Rj 0<W<1 2 cal 2 cal> 2= 0,05, 16
media N=17 y CE=4
1 Hipromelosa HPMC E10 9 9 9 9 36 9 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
2 Lactosa monohidratada 3 4 4 3 14 3,5 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
3 Polivinilpirrolidona PVPK25 4 3 3 4 14 3,5 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
4 Alcohol Etilico 1 1 1 1 4 1 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
5 Bicarbonato de Sodio 4 4 3 4 15 3,75 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
6 Almidn pregelatinizado 5 6 6 6 23 5,75 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
7 Almidn de Maz 6 7 7 7 27 6,75 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
8 Kollidn VA64 (COPOVIDONA) 3 3 4 3 13 3,25 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
9 Alcohol Isopropilico 1 1 1 1 4 1 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
Fosfato de calcio dibsico
10 3 4 2 3 12 3 25 0,92 58,33 Ho: e rechaza
dihidratado
11 Sodio Almidn Glicolato 9 10 10 9 38 9,5 25 0,92 58,33 Ho:s e rechaza
12 Lauril Sulfatos de Sodio 4 5 3 4 16 4 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
13 Acacia 3 3 3 2 11 2,75 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
14 Estearato de Magnesio 10 10 10 9 39 9,75 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
15 Talco 8 9 9 9 35 8,75 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
16 Croscarmelosa Sdica 10 10 9 9 38 9,5 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
17 Gelatina 6 6 5 6 23 5,75 25 0,92 58,33 Ho: se rechaza
2
= 0,05, 18
0<W<1 2 cal 2 cal> 2= 0,05, 16
N=19 y CE=4
18 Sacarosa 2 2 1 2 7 1,75 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
19 Lactosa anhidra 3 4 3 3 13 3,25 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
Celulosa microcristalina
20 9 8 8 9 36 8,5 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
PH101/PH102
21 Dixido de Silicio Coloidal 10 10 10 10 40 10 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
22 Hidrxido de Magnesio 9 8 9 10 36 9,00 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
23 Carbonato de Calcio 3 3 2 2 10 2,5 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
24 Aspartano 4 3 2 3 12 3,00 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
25 Sacarina Sdica 3 2 2 2 9 2,25 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
26 Policoat YS-30 6 7 5 5 23 5,75 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
27 Polivinilpirrolidona PVPK90 6 5 6 4 21 5,25 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
28 Trisilicato de magnesio 9 8 9 9 35 8,75 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
29 Manitol 3 4 3 3 13 3,25 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
30 Metilparabeno 7 8 7 7 29 7,25 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
31 Propilparabeno 8 6 7 7 28 7,00 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
32 Gel de AlOH 9 9 9 9 36 9,00 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
33 Policoat YS-1-7003 (Opadry) 6 7 6 5 24 6,00 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
34 Colorantes 4 4 4 5 17 4,25 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
35 Dixido de Titanio 10 10 10 10 40 10 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
36 Estearilfumarato Sdico 8 7 5 6 26 6,5 29 0,94 63,66 Ho: se rechaza
Donde : E1,E2,E3,E4 : Identificacin de los Expertos, R j: Sumatoria de las calificaciones de los expertos, R
media: Media de las calificaciones de los expertos, 2tabulada=2= 0,05, 16 y 2= 0,05, 18 (Desviaciones obtenida
 40

2 2
de tablas), cal= calculada(Desviaciones calculadas mediante Software EXPERTO, W: Coeficiente de
concordancia [ 0 W 1].
Criterio de aceptacin: 2calculada> 2 , N-1(tabulada): Criterio de rechazo de la hiptesis, por lo que existe
concordancia y homogeneidad en los criterios de los expertos.
Con una ronda se logr cumplir el criterio de rechazo de la hiptesis (2calculada> 2 , N-1(tabulada)) para el 100%
de los excipientes, por lo que se logr una concordancia elevada entre los expertos, siendo
suficientemente homognea los criterios emitidos respecto a las severidades de las solubilidades de los
excipientes, sobre los procesos de limpieza (Tabla 20).
Para el anlisis estadstico de la variable toxicidad, se tom CE=4 y N=10 en una etapa y en la segunda
N=16, lo cual implic que el agrupamiento fue realizado cada 10 y 17 excipientes, para expresar
concordancia y homogeneidad entre expertos. Como N>7 el estadgrafo utilizado fue 2, obtenindose la
regin crtica para la toma de decisiones, comparando 2tabulada con la 2calculada. Esto respondi a la
prueba de significacin del coeficiente de concordancia de Kendall. En caso de aceptar la hiptesis de Ho
y no existir concordancia, se realiz la segunda ronda. Los criterios empleados se resumen en la Tabla 4,
al igual que los principios activos, mientras que los resultados se indican en la Tabla 21.
Tabla 21. Resultados de la matriz de expertos para determinacin del peor caso (Toxicidad) para
limpieza de excipientes en equipos.
=0,05 I RONDA
R 2= 0,05, 9
No. EXCIPIENTES E1 E2 E3 E4 Rj 0<W<1 2 cal 2 cal> 2= 0,05, 9
media N=10 y CE=4
1 Hipromelosa HPMC E10 4 4 3 5 16 4 17 0,79 28,21 Ho:se rechaza
2 Lactosa monohidratada 2 2 1 1 6 1,5 17 0,79 28,21 Ho:se rechaza
3 Polivinilpirrolidona PVPK25 3 2 2 2 9 2,25 17 0,79 28,21 Ho:se rechaza
4 Alcohol Etlico 3 4 4 4 15 3,75 17 0,79 28,21 Ho:se rechaza
5 Bicarbonato de Sodio 3 4 4 4 15 3,75 17 0,79 28,21 Ho:se rechaza
6 Almidn pre gelatinizado 3 3 3 4 13 3,25 17 0,79 28,21 Ho:se rechaza
7 Almidn de Maz 3 2 3 2 10 2,5 17 0,79 28,21 Ho:se rechaza
8 Kollidn VA64 1 2 1 1 5 1,25 17 0,79 28,21 Ho:se rechaza
9 Alcohol Isoproplico 5 4 4 5 18 4,5 17 0,79 28,21 Ho:se rechaza
Fosfato de clcio dibsico
10 2 1 1 2 6 1,5 17 0,79 28,21 Ho:se rechaza
dihidratado
11 Sodio Almidn Glicolato 2 1 2 2 7 1,75 17 0,69 24,79 Ho:se rechaza
12 Lauril Sulfatos de Sodio 5 5 4 4 18 4,5 17 0,69 24,69 Ho:se rechaza
13 Acacia 2 1 1 1 5 1,25 17 0,69 24,69 Ho:se rechaza
14 Estearato de Magnesio 3 3 2 3 11 2,75 17 0,69 24,69 Ho:se rechaza
15 Talco 1 1 1 2 5 1,25 17 0,69 24,79 Ho:se rechaza
16 Croscarmelosa Sdica 1 2 1 1 5 1,25 17 0,69 24,69 Ho:se rechaza
17 Gelatina 4 3 3 2 12 3 17 0,69 24,79 Ho:se rechaza
18 Sacarosa 1 1 1 1 4 1 17 0,69 24,69 Ho:se rechaza
 41

19 Lactosa anhidra 2 2 1 1 6 1,5 17 0,69 24,69 Ho:se rechaza

Celulosa microcristalina
20 1 1 1 1 4 1 17 0,69 24,69 Ho:se rechaza
PH101/PH102
2= 0,05, 15
0<W<1 2 cal 2 cal> 2= 0,05, 15
N=16 y CE=4
21 Dixido de Silicio Coloidal 4 4 3 3 14 3,5 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
22 Hidrxido de Magnesio 3 3 4 3 13 3,25 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
23 Carbonato de Calcio 3 3 3 4 13 3,25 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
24 Aspartano 1 1 2 1 5 1,25 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
25 Sacarina Sdica 2 1 2 1 6 1,5 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
26 Policoat YS-30 3 3 3 3 12 3 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
27 Polivinilpirrolidona PVPK90 3 2 2 2 9 2,25 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
28 Trisilicato de magnesio 1 1 1 2 5 1,25 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
29 Manitol 1 1 1 2 5 1,25 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
30 Metilparabeno 2 2 3 2 9 2,25 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
31 Propilparabeno 2 2 3 2 9 2,25 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
32 Gel de AlOH 3 2 4 3 12 3 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
33 Policoat YS-1-7003 1 1 2 1 5 1,25 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
34 Colorantes 2 3 2 2 9 2,25 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
35 Dixido de Titanio 1 1 2 1 5 1,25 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza
36 Estearilfumarato Sdico 2 3 2 4 11 2,75 25 0,71 42,4 Ho:se rechaza

Con una ronda se logr cumplir el criterio de rechazo de la hiptesis (2calculada> 2 , N-1 (tabulada)) para el 100%
de los excipientes, por lo que se logr una concordancia elevada entre los expertos, siendo
suficientemente homognea los criterios emitidos respecto a las severidades de las toxicidades de los
excipientes, sobre los procesos de limpieza (Tabla 19).
Para el anlisis estadstico de la variable coeficiente de participacin del excipiente en las formulaciones,
se tom CE=4 y N=10 en una etapa y en la segunda N=16, lo cual implic que el agrupamiento fue
realizado cada 10 y 16 excipientes, para expresar concordancia y homogeneidad entre expertos. Como
N>7 el estadgrafo utilizado fue 2, obtenindose la regin critica para la toma de decisiones, comparando
2tabulada con la 2calculada. Esto respondi a la prueba de significacin del coeficiente de concordancia
de Kendall. En caso de aceptar la hiptesis de Ho y no existir concordancia, se realiza una segunda ronda.
Los criterios aplicados se presentan en la Tabla 6 y los resultados obtenidos en la Tabla 22.
Tabla 22. Resultados de la matriz de expertos para determinacin del peor caso (Coeficiente de
participacin de excipientes en las formulaciones).
=0,05 I RONDA
R 2= 0,05, 9
No. EXCIPIENTES E1 E2 E3 E4 Rj 0<W<1 2 cal 2 cal> 2= 0,05, 9
media N=10 y CE=4
1 Hipromelosa HPMC E10 4 2 3 2 11 2,75 17 0,88 31,66 Ho:se rechaza
2 Lactosa monohidratada 10 9 10 10 39 9,75 17 0,88 31,66 Ho:se rechaza
3 Polivinilpirrolidona PVPK25 2 1 2 1 6 1,5 17 0,88 31,66 Ho:se rechaza
 42

4 Alcohol Etlico 3 5 4 5 17 4,25 17 0,88 31,66 Ho:se rechaza

5 Bicarbonato de Sodio 1 2 1 1 5 1,25 17 0,88 31,66 Ho:se rechaza
6 Almidn pre gelatinizado 5 5 6 6 22 5,5 17 0,88 31,66 Ho:se rechaza
7 Almidn de Maz 3 2 3 2 10 2,5 17 0,88 31,66 Ho:se rechaza
8 Kollidn VA64 2 1 1 2 6 1,5 17 0,88 31,66 Ho:se rechaza
9 Alcohol Isoproplico 5 5 4 5 19 4,75 17 0,88 31,66 Ho:se rechaza
Fosfato de clcio dibsico
10 3 3 3 4 13 3,25 17 0,88 31,66 Ho:se rechaza
dihidratado
11 Sodio Almidn Glicolato 3 1 2 1 7 1,75 17 0,62 22,13 Ho:se rechaza
12 Lauril Sulfatos de Sodio 1 1 2 1 5 1,25 17 0,62 22,13 Ho:se rechaza
13 Acacia 1 1 1 1 4 1 17 0,62 22,13 Ho:se rechaza
14 Estearato de Magnesio 2 1 2 2 7 1,75 17 0,62 22,13 Ho:se rechaza
15 Talco 1 2 1 1 5 1,25 17 0,62 22,13 Ho:se rechaza
16 Croscarmelosa Sdica 5 3 4 4 16 4 17 0,62 22,13 Ho:se rechaza
17 Gelatina 1 1 2 2 6 1,5 17 0,62 22,13 Ho:se rechaza
18 Sacarosa 2 2 2 2 8 2 17 0,62 22,13 Ho:se rechaza
19 Lactosa anhidra 1 2 1 2 6 1,5 17 0,62 22,13 Ho:se rechaza
Celulosa microcristalina
20 8 7 7 7 29 7,25 17 0,62 22,13 Ho:se rechaza
PH101/PH102
2= 0,05, 15
0<W<1 2 cal 2 cal> 2= 0,05, 15
N=16 y CE=4
21 Dixido de Silicio Coloidal 2 2 3 2 9 2,25 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
22 Hidrxido de Magnesio 3 4 3 3 13 3,25 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
23 Carbonato de Calcio 8 8 7 8 31 7,75 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
24 Aspartano 1 2 1 1 5 1,25 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
25 Sacarina Sdica 1 2 1 1 5 1,25 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
26 Policoat YS-30 2 4 2 3 11 2,75 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
27 Polivinilpirrolidona PVPK90 1 2 1 2 6 1,5 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
28 Trisilicato de magnesio 5 4 3 3 15 3,75 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
29 Manitol 8 7 7 8 30 7,5 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
30 Metilparabeno 1 1 1 1 4 1 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
31 Propilparabeno 1 1 1 1 4 1 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
32 Gel de AlOH 6 5 4 3 18 4,5 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
33 Policoat YS-1-7003 2 2 2 2 8 2 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
34 Colorantes 1 1 1 1 4 1 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
35 Dixido de Titanio 1 1 2 1 5 1,25 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza
36 Estearilfumarato Sdico 1 2 1 1 5 1,25 25 0,83 49,6 Ho:se rechaza

Con una ronda se logr cumplir el criterio de rechazo de la hiptesis (2calculada> 2 , N-1 (tabulada)) para el 100%
de los excipientes, por lo que se obtuvo una concordancia elevada entre los expertos, siendo
suficientemente homognea los criterios emitidos respecto a las severidades de los coeficiente de
participacin de los excipientes en las formulaciones, sobre los procesos de limpieza (Tabla 22).
 43

En el grupo de los "peores casos de excipientes para limpieza" se utiliz R media de las Tablas 20,21 y
22, todos dentro de un intervalo de 1 a 10, cumpliendo con la escala de severidades. En la Tabla 23, se
muestra el clculo de un promedio total. El criterio de seleccin se bas en que los excipientes en
estudio desfavorables fueran mayores de 5 de la escala de severidades, y que no se repitieran en la
misma va de fabricacin, uso teraputico y forma farmacutica, para evitar productos semejantes. Los
excipientes seleccionados como peor caso fueron los siguientes:
1. Hipromelosa HPMC E10 conocida tambin como hidroxipropilmetilcelulosa, la cual es parte de la
formulacin de los siguientes productos: PENTOXIFILINA, MONTELUKAST, TALADAFIL.
2. Celulosa microcristalina PH101/PH102, la cual es parte de la formulacin de los siguientes
productos: AZITROMICINA, CARVELIDOL, CLOPIDOGREL, ESTAVUDINA, EFAVIRENZ, MEPROBAMATO,
METFORMINA, SILDENAFIL, RISPERIDONA, TADALAFIL, TERAZOSINA,ZIDOVUDINA, MONTELUKAST,
GLIMEPIRIDE.
3. Dixido de Silicio Coloidal, la cual es parte de la formulacin de los siguientes productos:
CARVELIDOL, CLOPIDOGREL, DIDANOSINA, FLUCONAZOL,INDINAVIR, LORATADINA, NEVIRAPINA,
RIBAVIRINA, RISPERIDONA.
4. Hidrxido de Magnesio, la cual es parte de la formulacin del siguiente producto: DIDANOSINA.
5. Gel de hidrxido de Aluminio, la cual es parte de la formulacin del siguiente producto: ALUSIL.

Como se observa los excipientes peores casos se repiten en diferentes productos farmacuticos. Por lo
que estos representan el grupo de medicamentos de mayor riesgo, y entre ellos se encuentran por su
uso teraputico los antibiticos y antirretrovirales, los cuales implican diferentes vas de elaboracin y
formas orales. Por consenso de los expertos, los peores casos de excipientes se encuentran
representados en las siguientes formulaciones como se muestra en la Tabla 24.
Tabla 23. Resultados de la calificacin de los peores casos para excipientes para la limpieza segn expertos
SUMATORA DE LA Media de la Media de la
No. DE Media de la MEDIA
FRACCIN EVALUACIN DE LOS EVALUACIN DE PEORES CASOS
No. EXCIPIENTES PRODUCTOS CON A/B EVALUACIN DE LOS TOTAL de
DENTRO DE LOTE EXPERTOS LOS EXPERTOS (Si/No)
EL EXCIPIENTE (B) EXPERTOS DE A/B los Expertos
(A) SOLUBILIDAD TOXICIDAD
1 Hipromelosa HPMC E10 0,292 3 0,097 2,75 9 4 5,25 Si
2 Lactosa monohidratada 13,627 28 0,487 9,75 3,5 1,5 4,91 No
3 Polivinilpirrolidona PVPK25 0,7953 21 0,038 1,5 3,5 2,25 2,41 No
4 Alcohol Etlico 2,43 12 0,203 4,25 1 3,75 3,00 No
5 Bicarbonato de Sodio 0,0219 2 0,011 1,25 3,75 3,75 2,91 No
6 Almidn pregelatinizado 0,4959 2 0,248 5,5 5,75 3,25 4,83 No
7 Almidn de Maz 1,73 17 0,102 2,5 6,75 2,5 3,91 No
8 Kollidn VA64 0,1575 4 0,039 1,5 3,25 1,25 2,00 No
9 Alcohol Isoproplico 0,6345 3 0,212 4,75 1 4,5 3,41 No
10 Fosfato de clcio dibsico dihidratado 0,35 3 0,117 3,25 3 1,5 2,58 No
11 Sodio Almidn Glicolato 0,4279 12 0,036 1,75 9,5 1,75 4,33 No
12 Lauril Sulfatos de Sodio 0,036 3 0,012 1,25 4 4,5 3,25 No
13 Acacia 0,137 28 0,005 1 2,75 1,25 1,66 No
14 Estearato de Magnesio 0,2988 7 0,043 1,75 9,75 2,75 4,75 No
15 Talco 0,249 13 0,019 1,25 8,75 1,25 3,75 No
16 Croscarmelosa Sdica 0,63 4 0,158 4 9,5 1,25 4,91 No
17 Gelatina 0,08 3 0,027 1,5 5,75 3 3,41 No
18 Sacarosa 0,11 2 0,055 2 1,75 1 1,58 No
19 Lactosa anhidra 0,4899 21 0,023 1,5 3,25 1,5 2,08 No
20 Celulosa microcristalina PH101/PH102 3,34 10 0,334 7,25 8,5 1 5,50 Si
21 Dixido de Silicio Coloidal 0,064 1 0,064 2,25 10 3,5 5,25 Si
22 Hidrxido de Magnesio 0,11 1 0,110 3,25 9 3,25 5,16 Si
23 Carbonato de Calcio 0,7464 2 0,373 7,75 2,5 3,25 4,50 No
24 Aspartano 0,011 2 0,006 1,25 3 1,25 1,83 No
25 Sacarina Sdica 0,0025 1 0,003 1,25 2,25 1,5 1,66 No
26 Policoat YS-30 0,078 1 0,078 2,75 5,75 3 3,83 No
27 Polivinilpirrolidona PVPK90 0,024 1 0,024 1,5 5,25 2,25 3,00 No
28 Trisilicato de magnesio 0,1428 1 0,143 3,75 8,75 1,25 4,58 No
29 Manitol 0,744 2 0,372 7,5 3,25 1,25 4.00 No
30 Metilparabeno 0,00065 1 0,001 1 7,25 2,25 3,50 No
31 Propilparabeno 0,00007 1 0,000 1 7 2,25 3,41 No
32 Gel de ALOH 0,2143 1 0,214 4,5 9 3 5,50 Si
33 Policoat YS-1-7003 0,27 7 0,039 2 6 1,25 3,08 No
34 Colorantes 0,005 9 0,001 1 4,25 2,25 2,50 No
35 Dixido de Titanio 0,0077 1 0,008 1,25 10 1,25 4,16 No
36 Estearilfumarato Sdico 0,01 1 0,010 1,25 6,5 2,75 3,50 No
 44

Tabla 24. Resultados de medicamentos donde se identifican Principios Activos + Excipientes como
Peores Casos.
PRODUCTOS y DOSIS USO VA DE FORMA NIVEL DE PRIORIDAD
TERAPEUTICO FABRICACIN FARMACUTICA segn valores de
medias de expertos
de las Tablas 23 y 18
PENTOXIFILINA 400 mg Homorreolgico Mezcladora va Tabletas 6,07+5,25+2,5=13,8
+excipientes Hipromelosa hmeda revestidas (1)
HPMC E10+Eritrosina
AZITROMICINA 500 mg Antibitico Mezcladora va Tabletas 7,08+5,5=12,58
+excipientes Celulosa hmeda revestidas (2)
microcristalina PH101/PH102
ZIDOVUDINA 300 mg Retroviral Mezcladora va Tabletas 6,83+5,5=12,33
+excipientes Celulosa hmeda revestidas (3)
microcristalina PH101/PH102
AZITROMICINA 250 mg Antibitico Va compresin Cpsulas 6,08+5,5= 11,58
+excipientes Celulosa directa (4)
microcristalina PH101/PH102
INDINAVIR 200 mg Retroviral Mezcladora va Cpsulas 6,16+5,25=11,41
+excipiente Dixido de Silicio hmeda (5)
Coloidal

De forma conclusiva la Tabla 24 identifica a las formas orales elaboradas ms difciles de limpiar, las
cuales representan a todas las formas farmacuticas en la UEB Novatec y a las vas de fabricacin ms
importantes, potenciadas adems por su uso farmacuticos, pues incluyen antirretrovirales, y
antibiticos.
De esta forma podemos concluir que los productos ms complejos de limpiar se describen en la Tabla 24
y sus prioridades, se basan en la simultaneidad de los peores casos entre principios activos y excipientes,
las cuales permiten conocer, que tambin la va de fabricacin ms desfavorable es la va hmeda, en las
cuales existe un marcado peligro durante el revestimiento de las tabletas, por el uso de colorantes, como
es el caso de la Pentoxifilina.

III.1.3 SELECCIN DEL PEOR CASO DE ESTUDIO O FORMULACIN MS COMPLEJA DE LIMPIAR, POR
EFECTO DE SIMULTANEAR LAS SEVERIDADES DE PRINCIPIOS ACTIVOS + EXCIPIENTES
Para la seleccin del producto de estudio, es necesario retomar del epgrafe II.1.3, donde es necesario
seleccionar los peores casos, observndose que la ruta de elaboracin ms desfavorable en la limpieza de
contaminantes fue la va Hmeda. En la Tabla 19 y 24, encontramos a una variedad de productos, las
severidades estn marcadas para principios activos y sus excipientes. Estos peores casos se identificaron
 45

en la Tabla 24 y fueron: PENTOXIFILINA 400 mg y AZITROMICINA 500 mg, ZIDOVUDINA 300 mg,
destacndose la primera forma farmacutica.
Por ello se selecciona la Pentoxifilina 400 mg, debido a su criticidad, pues posee severidades elevadas en
cuanto al principio activo, adems de contener excipientes problemticos y poseer un colorante para el
recubrimiento de la tableta, que dificulta la limpieza en comparacin con las dems.

III.1.3.1 DESCRIPCIN DEL PROCESO DE ELABORACIN DE LA PENTOXIFILINA

El proceso de elaboracin de Pentoxifilina se inicia en el rea de pesada, donde se reciben del almacn
todos los ingredientes de la formulacin. Su dosificacin se inicia con la pesada de todas las materias
primas, segn Tabla 25.
Tabla 25. Composicin de la formulacin y actividad de cada ingrediente.
FASE INTERNA Actividad AGLUTINANTE Actividad FASE EXTERNA Actividad
Pentoxifilina Principio Polivinilpirrolidona Aglutinante Estearato de Lubricante
activo PVP K25 magnesio
Lactosa Relleno Etanol Solvente Talco Lubricante
monohidratada
HPMC E10 MPRCR Modificador - -
de liberacin
REVESTIMIENTO: Policoat II YS-30 como polmero, Eritrosina Rojo # 3 Lake, Agua purificada.
Policoat II YS-30, contiene: Lactosa monohidratada, HPMC E6 (Polmero de baja densidad, formadora de
pelcula), Triacetina (plastificante), Dixido de Titanio (opacante).
Los productos dispensados (Lactosa, Policoat II y
principio activo) se molina, para reducir el tamao de
las partculas, para aumentar el rea superficial y
favorecer la disolucin del principio activo, mejorar
recubrimiento y propiedades lubricantes. De reducir
demasiado el tamao de partculas, puede afectarse
la fluidez, la abrasividad, la friccin, poniendo en
peligro la vida til de los equipos. La operacin
unitaria posterior al molinado, fue el tamizado, que se
Figura 5. Esta operacin se realiz en el
realiz en el mismo molino (Figura 5). Molino conminutor MM 200
Se emple para buscar homogeneidad en el tamao de partculas. Despus, se verific el peso de los
componentes en el rea de formulacin, donde se adicion la fase interna a dos contenedores limpios o
bines para formar dos sublotes.
 46

Los sublotes son granulados en el mezclador vertical

de alta cizalla (Figura 6), donde se produce el
amasamiento de la mezcla polvo-solucin
aglutinante, formando estructuras entre 0,2 a 4 mm,
con el fin evitar la segregacin de los componentes,
mejorar las caractersticas de flujo del granulado y
de las caractersticas de los comprimidos. Una vez
que se ha producido un granulado satisfactorio, el
producto granulado se descarga a un molino
regranulador con una malla de alambre que
fragmenta los agregados grandes que pudieran
Figura 6. Mezcladora de alta cizalla
existir y posteriormente al lecho fluido.
El secado ocurri en el lecho fluidizado WSG 120 (Figura 7). Los puentes hmedos creados durante la
granulacin anterior son estructuras temporales, pues la humedad es sustituida por puentes slidos,
constituidos por los adhesivos y materiales disueltos, endurecidos y cristalizados.
Despus de garantizar que el producto tenga la calidad adecuada, es decir, la humedad y la consistencia
deseada del granulado, se vierten en contenedores BINS y pasan a la etapa de lubricacin, donde se le
adicionan lubricantes y se mezcla nuevamente. Este tipo de mezclado es del tipo seco. El mecanismo de
mezcla es bsicamente del tipo difusivo predeterminado por el movimiento de las partes dentro del
recipiente contenedor.Este equipo fue el mezcladorvolteador, llamado comnmente canguro.
Posterior a la adicin de lubricantes, se
procedi a la compresin de los granulados.
Para ello se utiliz una mquina rotativa. Este
proceso se logr en una Troqueladora FETTE
2090i (Figura 8), que presenta 45 juegos de
troqueles, que giran alrededor de una torreta
central. Aqu se control el peso, la dureza y la
altura de la tableta. Posteriormente se realiz
Figura 7. Lecho fluidizado WSG 120-PRO el proceso de revestimiento.
La pentoxifilina es una tableta revestida de accin controlada que debe brindar liberacin secuencial del
frmaco y evitar incompatibilidades qumicas. Se necesita variar el sitio de absorcin del principio activo.
 47

En esta etapa se controla las caractersticas

organolpticas: apariencia y presencia del
producto final, matiz y continuidad del color y
se observa si existen defectos en la cubierta.
Tambin se realizaron ensayos de
desintegracin, disolucin, resistencia
diametral a la fractura, friabilidad y abrasividad
e incremento en las dimensiones con relacin
Figura 8. Troqueladora FETTE 2090i al ncleo, segn los PNO establecidos.

III.2 METODOLOGA PARA LA SELECCIN DE LOS EQUIPOS MS COMPLEJOS DE LIMPIAR (PEORES

CASOS).
Debido a la existencia de un cmulo de equipamientos en nuestra empresa, con necesidades de
limpieza, para cumplimentar las regulaciones y la condicin mayor de ofrecer seguridad a los pacientes.
Se hace inevitable establecer anlisis cualitativos (tormenta de ideas, diagramas causasefectos, tcnicas
de concordancia entre expertos), para extraer las caractersticas de calidad que son utilizadas en anlisis
cuantitativos (AMFE), pues no se cuenta con los recursos ni la capacidad analtica para establecer un sin
nmero de mediciones analticas para cada uno de ellos.

III.2.1 RESULTADOS DEL ANLISIS CUALITATIVO PARA LA DETERMINACIN DE LAS CARACTERSTICAS

DE CALIDAD
Seleccionados cinco expertos, y teniendo en cuenta su experiencia, en reas relacionadas con la
validacin y la tecnologa de la industria farmacutica. Se realiz la primera ronda, iniciando esta etapa
con una tormenta de ideas, logrndose identificar 36 caractersticas de calidad que se estratificaron
considerando las 6M. Los resultados se muestran en la Figura 9.
Se identificaron 27 causas primarios, 9 causas secundarias y 1 causa terciaria para las 6 categoras
expresadas en la figura 9. Para asegurar confiabilidad en los datos extrados de los expertos en la primera
ronda, se concili la informacin extrada y se entreg a los expertos para que expresaran su acuerdo
con las caractersticas de calidad.
 48

Figura 9. Diagrama Ishikawa 6M (Ronda 1)

En una segunda ronda se calcul el coeficiente de concordancia utilizando la ecuacin 10 (ver epgrafe
II.2.1) y en la Tabla 26 se refleja los por cientos de votos a favor obtenidos.
Tabla 26. Resultados obtenidos expresados como porcentaje de votos a favor (PVF) o concordancia.
Caractersticas de calidad E1 E2 E3 E4 E5 PVF
1. Incumplimiento de las BPF. x x x x x 100
2. Mal diseo y seleccin del equipamiento. x x - x x 80
3. Se generan temperaturas durante su funcionamiento. x x x x x 100
4. Condiciones ambientales favorecen la deposicin de contaminantes. x x x - x 80
5. Tiempo de exposicin elevado del producto en el equipo en funcionamiento. x x x x - 80
6. Productos caracterizados en cuanto a Solubilidad, Tamao de Dosis y Toxicidad. x x x - x 80
7. Materiales con interacciones con los Excipientes, Principios Activos y Detergentes. x x x - x 80
8. Nivel de rugosidad de las superficies metlicas expuestas con Ra 0,5 m. x x x x x 100
9. Sistemas de limpieza automtica o manual. x x - x x 80
10. Equipo no dedicado. x x x x x 100
11. Piezas de equipos de diferentes materiales. - x x x x 80
12. Categorizacin del equipo como mayor o menor. x - x x x 80
13. No poseen sistemas de limpieza Cleaning Out Place(COP)/Cleaning In Place (CIP). x x x x x 100
14. Complejidad geomtrica del equipo que permitan accesibilidad. x x x x x 100
15. Extensin geomtrica de su superficie. x x x x x 100
16. Equipo abierto y cerrado (hermeticidad). x x - x x 80
 49

17. Equipo con despiece complejos y posee tren (Tndem) de equipos auxiliares. x x x - x 80
18. Poseen fallos de funcionamiento los sistemas crticos. x x x x - 80
19. Descontrol de parmetros ambientales de humedad y temperatura. x x - x x 80
20. Contaminacin cruzada por deposicin ambiental. x x x x x 100
21. Falta de capacitacin de los Operarios para limpieza. x x - - - 40
22. Confluyen en el equipo todas las formulaciones orales. x - - - x 40
23. Participa el equipo en todas las diferentes vas de elaboracin. x x - - - 40
24. Mal diseo de los Procedimientos Normalizados de Operacin (PNO) de limpieza. x x - x - 60
25. Principios activos riesgosos. x x - - - 40
26. Excipientes riesgosos a los materiales. x x - - - 40
27. Detergentes riesgosos en las superficies metlicas. x - x - - 40
28. Mala interpretacin de los PNO de limpieza. x x - - - 40
29. Falta de capacitacin de supervisores para la limpieza. x x - - - 40
30. Se encuentran estudiados los HOLD TIME antes y despus de las limpiezas. x - - - - 20
31. No se detallan los atributos ni los parmetros crticos para la limpieza. x x - - - 40
32. Posee sitios crticos que impiden la limpieza. x x - - - 40
33. Utilizacin de locales multipropsitos o simple. - - x - - 20
34. Mala supervisin de las limpiezas de los equipos. x x - - - 40
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos, se eliminaron por su bajo coeficiente de concordancia las
caractersticas de calidad siguientes: 21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34. Se sigui el criterio de
eliminar todos los valores de PVF inferiores al 70 por ciento, segn literatura especializada.
A partir de estos resultados fue necesario elaborar un nuevo Diagrama de Ishikawa 6M (Figura 10), segn
las caractersticas de calidad que pasaron la prueba de concordancia anterior, inicindose la RONDA 2.

Figura 10. Diagrama Ishikawa 6M (Ronda 2)

 50

Como se pudo observar se detect un gran nmero de caractersticas de calidad relacionadas con la
categora de Maquinaras. En segundo lugar estuvo la categora Materiales y en tercer lugar la categora
de Mtodos de trabajo y Medio ambiente, con igual nivel de contribucin. A continuacin se describen
(59)
las caractersticas de calidad para establecer las causas de fallo, y su posterior inclusin en el AMFE .
1. Incumplimiento de las BPF (60) relacionado con el cumplimiento de procedimientos de limpieza
y mantenimiento.
Se plantea la necesidad de que existan limpieza, mantenimientos, sanitizacin a intervalos apropiados,
que prevengan mal funcionamiento y contaminantes, que afecten la identidad, seguridad, pureza y
(61)
calidad de los medicamentos. Se menciona adems en la seccin 211.182, parte 21 del CFR Sec.
211.67(62)donde se debe documentar la actividad de limpieza. Por ello debe tenerse en cuenta en primer
lugar la existencia de PNO; claros, actualizados, que no den paso a incertidumbre y permitan la
capacitacin continua de operarios y supervisores(7).
2. No existe buen diseo, seleccin y seguimiento durante todo el ciclo de vida de los equipos.
El conocimiento del proceso, permite afrontar retos tecnolgicos, que deben ser corregidos durante la
etapa del diseo(64). Los equipos en la industria por lo general son equipos en movimiento, o que
necesitan energa trmica para su funcionamiento (marmitas, reactores, etc.) o que se generen
tensiones mecnicas o reacciones qumicas, que ocasionan elevacin de temperaturas en parte o la
totalidad de sus elementos, que acelera el proceso de envejecimiento y deterioro, que acelera la
adhesin, corrosin, erosin de ciertos elementos. Es importante durante el diseo considerar la
generacin de temperaturas en ciertos elementos, durante el proceso de fabricacin como punto
importante que incide en la eficiencia de la limpieza en los equipos de elaboracin.
3. Generacin de temperaturas durante el funcionamiento.
Un mal diseo y seleccin del equipamiento, puede provocar que exista elevacin de temperatura en
ciertos puntos de los equipos, por friccin y rozadura de elementos, tambin la implementacin de
malos procedimientos de mantenimiento y la falta de piezas de repuestos en los momentos adecuados,
debido a malas planificaciones. Todo esto podra incidir en la adhesin de partculas en las superficies
metlicas y a la formacin a su vez de productos por degradacin trmica de las formulaciones.
4. Condiciones ambientales desfavorables, que ocasionan deposicin de contaminantes.
Estn asociadas a buenas prcticas de ingeniera (cambios y recambios de sistemas de filtracin de los
sistemas de clima y ventilacin). Tambin se asocian a seguimientos y cumplimiento de los programas de
monitoreo ambientales e higienizacin de personal y vestuario, los cuales pueden provocar
contaminacin cruzada.
 51

5. Elevados tiempos de exposicin del producto elevados en los equipos.

Existe relacin directa entre los tiempos de exposicin de los productos y el nivel de ensuciamiento, y
ms cuando se introducen las variables de calentamiento por friccin, humectacin y mezclas de
excipientes con diferentes solubilidades al medio acuoso de limpieza, potenciado con el posible
descontrol en la humedad en locales y equipos.
6. Atributos de la formulacin: Caracterizacin baja de atributos fsico-qumicos.
En las formulaciones generales, slidos y lquidos existen una gama de atributos fsicos, siendo la
solubilidad la que representa la capacidad de los productos de reaccionar con los agentes que se utilizan
para limpiar. Las diferencias en la limpieza de equipos utilizados para las formulaciones slidas y lquidas
son bastantes significativas.
Las formulaciones lquidas pueden tener una mayor capacidad de penetracin en equipos
sellos y juntas, lo que dificulta su extraccin. En contraste, formulaciones slidas pueden tener
habilidades nicas para formar agregaciones de producto. Esta aglutinacin puede inhibir la
humectacin por los agentes de limpieza limitando de este modo, la capacidad de enjuague del producto
residual.
La distribucin del contaminante es muy diferente para formulaciones slidas y lquidas. Los productos
lquidos tienen una dispersin uniforme sobre una superficie, mientras que se espera que los productos
slidos tengan mayor variabilidad, basada principalmente en la configuracin del equipo.
Una caracterizacin de los excipientes y principios activos, mostraran una mayor confianza a las
agencias reguladoras, pues redundara en un desarrollo del producto, la formulacin, procesos y equipos
que se utilizarn en la produccin, con el fin de garantizar un proceso coherente de fabricacin a escala
comercial.
7. Interacciones de las formulaciones con los materiales de los equipamientos.
La diversidad de materiales de un equipo provoca una fuente potencial de deposicin de residuos. La
composicin y sus propiedades superficiales permite predeterminar la facilidad de limpieza, por tanto
debe ser muestreado cada elemento por su material de origen.
Las diferencias en las limpiezas de equipos utilizados para las formulaciones slidas y lquidas son
significativas. Su diferencia est relacionada con la contaminacin que podra dejarse en los equipos y
dispersin en productos posteriores.
8. Contacto superficial de productos con las superficies de los equipos.
Tradicionalmente, la validacin de la limpieza se ha centrado en la deposicin de productos
en las superficies de contacto interiores, sin embargo, es creciente segn disminuya el grado de pulido
 52

de la superficie metlica. El criterio a seguir es tener una rugosidad superficial Ra 0,5 m.

9. Falta de automatizacin de la limpieza en los equipos.
La limpieza generalmente no incluye la intervencin de personal. Este sistema permite la introduccin de
parmetros crticos de trabajo tales como volmenes de agentes, de enjuagues, temperaturas, tiempos,
que sin duda, proporcionar resultados reproducibles.
La automatizacin de los sistemas puede no ajustarse a las condiciones vigentes. La validacin de un
sistema automatizado requiere que los ciclos demuestren su robustez y por ende que proporcione
resultados reproducibles, bajo un rango de condiciones de operaciones probadas. Por lo que se pueden
encontrar sistemas automatizados para Cleaning in Place(CIP)y para Cleaning out Place(COP).
La limpieza manual es una prctica universal dentro de la industria farmacutica industria. Hay muchas
piezas de equipos y accesorios definidos durante su construccin y/o configuracin en los cuales es
sencillamente necesario establecerle una limpieza manual. El control de este tipo de limpieza se realiza
mediante una capacitacin al operador, definiendo en los procedimientos de limpieza, el alcance y
estableciendo un examen visual de los equipos despus de usar y antes de la siguiente utilizacin, y un
programa de control bien definido. Puede ser deseable identificar los peores casos para la limpieza (en
trminos de la experiencia del operador y/o metodologa) de limpieza para la validacin. El xito de la
reproducibilidad es una funcin de la estricta adherencia a los procedimientos escritos.
10. Equipos no dedicados.
Los equipos dedicados se utilizan exclusivamente para la produccin de slo un producto o lnea de
productos, con caractersticas semejantes. La preocupacin por la contaminacin cruzada con otros
productos se reduce notablemente. El equipo dedicado debe estar claramente identificado con
restricciones de uso con el fin de evitar posibles errores durante la limpieza y preparacin.
Cuando hay equipos no dedicados, la prevencin de la contaminacin cruzada entre los productos se
convierte en el objetivo principal en el esfuerzo de validacin de limpieza. El uso de este criterio se basa
en la repetitividad del equipo para cualquier forma oral del equipamiento.
Claramente, la limpieza de los equipos no dedicados representa uno de los ms importante obstculos a
superar. Por ello en la actualidad se espera disear equipos con sistemas CIP automatizados, para evitar
la contaminacin cruzada, los cuales deben poseer accesorios y dispositivos, como bolas de
pulverizacin, evitar recirculaciones en que no se hayan configurado cuidadosamente.
11. Uso de materiales de construccin del equipamiento diferentes.
Los materiales de construccin de los equipos deben ser considerados cuidadosamente cuando
se establece el programa de validacin de limpieza y deben ser identificados detalladamente todos los
 53

materiales que componen al equipo durante la calificacin de la instalacin. Los materiales de las
superficies a limpiar definirn el residuo en la superficies interaccionantes, identificar posibles
contaminantes y la seleccin de reas que no se pueden limpiar fcilmente y la precisin muestreada.
Las BPF (211.65)(65 )afirman que:
a) Estar construido de manera que las superficies de equipos que componentes de contacto,
materiales en proceso, o drogas productos no debern ser reactivos, aditivos o de absorcin con el fin de
alterar la seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza del medicamento ms all oficial o en otro
requisitos establecidos.
b) Las sustancias necesarias para su funcionamiento, tales como lubricantes o refrigerantes, no
deben entrar en contacto con componentes, recipientes durante la produccin de medicamentos, pues
estos podran alterar la seguridad, la fuerza de identidad, calidad o pureza de la droga.
c) Los materiales de los equipos no deben reaccionar con los productos, en la cual se produzca
deposiciones o adsorciones con los productos que estn en contacto con ellos. El uso de superficies
porosas debe evitarse (filtros, bolsas de filtro de lechos fluidos, bolsas secas, filtros de membrana, filtros
ultra). Cualquier superficie que tengan estas propiedades necesita ser revisados durante la limpieza y
evaluadas durante la validacin, para asegurar la eliminacin adecuada del producto y reducir al mnimo
la contaminacin cruzada. La interaccin de los agentes de limpieza con superficies sern evaluadas,
segn sus caractersticas (por ejemplo, sellos, juntas, vlvulas).
12. Equipo mayor y equipo menor.
La BPF menciona el nivel de importancia de los equipos. Slo se describe lo relativo a los utensilios. A
pesar de esta referencia incompleta en las BPF, es necesario identificar equipos mayores y menores de
acuerdo a su papel en el proceso productivo.
Normalmente, la limpieza de los equipos ''importantes o mayores'' (62,65) son el objeto evaluaciones ms
estrictas, mientras que los menores tendrn frecuencias de limpieza definidos en procedimiento en
trminos generales.
- Equipos mayores: podran definirse como el equipo por donde pasen ms del 90 % de la formulacin, y
contengan una operacin unitaria de importancia.
- Equipos mayores: podran agregar adems, como aquel equipo que necesita un tiempo elevado para
obtener atributos de calidad a partir de la obtencin de los parmetros crticos del proceso.
- Cualquier equipo identificado en registros de elaboracin deben contener los puntos anteriores.
 54

13. Existencia de Limpieza en el lugar (CIP) o Limpieza fuera del lugar (COP).
El uso de los CIP est generalmente relacionado a equipos de una gran superficie, que impiden su
traslado y que por necesidad deben tener un diseo centralizado con lneas sanitarias. Un alcance
tridimensional de limpieza a partir del uso de spray ball, con presiones efectivas, regmenes turbulentos
con velocidades entre 1,5 y 3 m/s, control de parmetros crticos, tomas de muestras. Por otra parte los
COP se utilizan para equipos pequeos, con facilidades en desarmes, que permitan el traslado de sus
componentes a una zona destinada para la limpieza. El uso de las lavadoras automticas reduce las
diferencias entre el CIP y COP significativamente. Estos sistemas se consideran altamente reproducibles
en su rendimiento de limpieza y estn ganando amplia aceptacin, pues permiten elaborar recetas de
limpiezas asegurando parmetros crticos.
14. Criticidad por alta complejidad geomtrica de la superficie de los equipos.
Los sitios crticos son aquellos lugares en los que un contaminante se encuentra en peligro de afectar a
una dosis nica, en los cuales sea muy difcil la remocin de sus residuos, que aportan un alto nivel de
contaminacin. Estos sitios crticos, a menudo requieren atencin especial durante la limpieza. Puede ser
apropiado establecer horarios de muestreo ms intensos, como establecer criterios de aceptacin ms
rigurosos y asegurarse de que la evaluacin de este sitio, se detalle y se incluya en los procedimientos de
limpieza para proporcionar reproducibilidad.
15. Criticidad del equipo con alta extensin superficial.
Mientras ms superficie tenga el equipo mayor ser la probabilidad de ensuciamiento y ms cuando
existen costuras de soldaduras y uniones con otros accesorios e instrumentos.
16. Porciento de hermeticidad del equipamiento.
Los equipos hermticos o cerrados, poseen mayor adaptabilidad para las limpiezas, pues pueden tener
CIP automatizados, con menor riesgo de contaminacin exterior, donde se reducen esquinas y los
agentes de limpiezas se puedan remover con relativa facilidad, sin riesgo de contaminaciones externas.
17. Equipos con despieces complejos y tren de equipos auxiliares.
Un tren de equipo es generalmente reconocido como una agrupacin de equipos o sistemas que
funcionan como una unidad durante la produccin de un producto. La complejidad del equipo'' tren'' se
basa en el nmero de piezas discretas a lo largo del tren, el nmero de pasos de transferencia o de
proceso y la capacidad para probar el tren de equipos como elementos discretos. La complejidad de la
validacin de la limpieza es directamente proporcional a la complejidad del equipo tren.
 55

18. Estado de los sistemas crticos disponibles.

Asociados a fallos de parmetros de calidad, y por tanto a los atributos de calidad en: aguas de enjuague,
aire comprimido, los cuales implican fallos microbiolgicos, que son difciles de detectar
inmediatamente.
19. Monitoreo ambientales (Relacionado con parmetros de control).
Asociados a fallos de parmetros de calidad de los atributos de calidad de los sistemas de clima y
ventilacin, aplicable tambin a los fallos de la deteccin instantnea de la microbiologa. Un fallo de las
temperaturas de control, puede provocar un fallo de humedad que incide en el aumento descontrolado
de contaminantes microbiolgicos.
20. Riesgo de contaminacin cruzada.
Tradicionalmente, la validacin de la limpieza se ha centrado en la deposicin de productos
en las superficies interiores, sin embargo, la deposicin por contaminacin cruzada
especialmente cuando se trata de equipos cerrados, disminuyen el riesgo de contaminacin. En la
prctica, hay que revisar las posibles interacciones de las reas y zonas por la que pasa el proceso.
En Instalaciones de productos mltiples (tambin conocidos como multiproductos o instalaciones de
usos mltiples) representan claramente un mayor y difcil reto. Se debern tomar medidas en las
instalaciones de mltiples productos, para asegurar la disminucin de contaminantes. Un programa de
monitoreo puede garantizar que todos los controles mantengan los lmites establecidos durante la
validacin de la limpieza.
En las producciones de campaa, varios lotes de un producto o familia de productos se producen en el
mismo equipo. En algunos casos, se considera conveniente interrumpir este ciclo de produccin, con lo
que a veces se considera un procedimiento de limpieza menos estricto y se evala entre lotes. Una vez
que la campaa se ha completado, se llevar a cabo una limpieza intensiva de la instalacin y equipo
antes de comenzar la produccin de un producto diferente. En las campaas largas, el potencial de
contaminacin o residuos del producto de construccin con el tiempo puede dar lugar a concentraciones
mayores de lo habitual.

III.2.2 RESULTADOS DEL ANLISIS CUANTITATIVO PARA LA SELECCIN DE LOS EQUIPOS MS DIFICILES
DE LIMPIAR
El anlisis cuantitativo empleado fue un AMFE. Esta herramienta no solamente permite identificar las
causas fundamentales que pueden provocar un modo de fallo, sino que evala e identifica tambin, los
equipos ms riesgosos. Para esto ltimo se tom el mayor NPR obtenido cuando se evalan las 20 causas
 56

posibles en cada equipo, ese NPR es el mximo (NPR mx.) posible en el AMFE. Los resultados detallados
se reflejan en el Anexo III, mientras que el resumen de los equipos identificados como los ms complejos
de limpiar, cuando se aplica AMFE se refleja en la Tabla 27.
Tabla 27. Resultados de los equipos ms complejos de limpiar segn AMFE.
No. EQUIPO NPR NIVEL DE MODO DE
mx. RIESGO LIMPIEZA
1 Molino Conminucin FistzMill 200 Bajo riesgo COP
2 Molino HAMMER MILL MM200 180 Bajo riesgo COP
3 Tachos de preparacin de soluciones de Aglutinantes y 100 Sin riesgo Manual
Revestimiento
4 Granuladores de alta Cizalla VG 600 500 Riesgo medio CIP
5 Granuladores de alta Cizalla VG 400 600 Riesgo medio Manual
6 Granuladores (Lechos Fluidizados) WSG-120, WSG-60, WSG 700 Riesgo medio CIP
PRO- 120
7 Molino desgranulador (Hmedo y Seco) 240 Bajo riesgo Manual
8 Compactadora (Alexander Werk) 100 Sin riesgo Manual
9 Estaciones de descargas 100 Sin riesgo Manual
10 Contenedores BINS 700 Riesgo medio COP, Autom.
11 Troqueladoras (Killian TX- 40AM y FETTE 2090i) 500 Riesgo medio Manual
12 Encapsuladoras (BOSH) GKF1500,GKF 1500IPK y GKF 1400 400 Bajo riesgo Manual
13 Bombos de revestimiento PC 1250 600 Riesgo medio CIP
14 Llenadoras de frascos (IMA 60-IMA 120) 100 Sin riesgo Manual
15 Llenadoras de Blisters Termoconformadoras UPS4-B1240- 100 Sin riesgo Manual
B1330)

Como se pudo observar en la Tabla 27, se detectaron de 15 grupos de equipos y de estos 10 grupos de
equipos se clasificaron como riesgosos, los cuales se incluirn en los protocolos de validacin de limpieza
de los productos ya seleccionados como peores casos. Con este anlisis se descart el 33 % de los grupos
de equipos, por no tener riesgos significativos en contaminar al prximo producto. La principal ventaja
de esta metodologa es la disminucin de costos y del tiempo durante la validacin.

III.3 DEFINICIN AL CASO DE ESTUDIO PENTOXIFILINA 400 mg DE LOS LMITES DE ACEPTACIN DE

RESIDUOS (LAR)
La Pentoxifilina fue uno de los peores casos seleccionados (vea tabla 24), debido a que se observa un
ensuciamiento difcil de eliminar, durante las limpiezas de los equipos. La existencia excipientes
esenciales dentro de su formulacin como: la hidroxipropilmetilcelulosa, conocida tambin como
Hipromelosa HPMC E10, que es un polmero de alta densidad y la Eritrosina Rojo #3 colorante utilizado
para su recubrimiento externo, permiten definir los lmites de aceptacin de residuos (LAR).
 57

III.3.1 CLCULO DE LMITES DE ACEPTACIN DE RESIDUOS (LAR) PARA PENTOXIFILINA 400 mg

Como el L1 calculado (L1= 800 ppm) fue un valor superior a las 10 ppm, establecido por la FDA como
criterio de referencia (55), se defini entonces el valor de 10 ppm como lmite por defecto como un mximo
aceptable del lmite residual, basado en que la dosis estndar L1 (0,001 % de la dosis mnima del principio
activo en la dosis mxima del prximo producto) sea superior a este valor de 10 ppm (44).
Esta cantidad equivale a 10 mg de Pentoxifilina en 1 Kg de Azitromicina o lo que es igual 10 g en 1 g de
Azitromicina. En la Tabla 28 se muestra el valor calculado de L1
Tabla 28. Valores calculados de L1 (ver epgrafe II.3, ecuacin 12).
FS: Factor de seguridad para slidos orales es de 0.001 (ver Tabla 12)
DDMinA (DDMinA) Dosis Diaria Mnima de Producto Pentoxifilina 400 mg 400 mg
DDMaxB (DDMaxB) Dosis Diaria Mxima de Producto a elaborar despus de Pentoxifilina, en 500 mg
este caso el producto de mayor dosis diaria sera Azitromicina 500 mg
6
10 Factor de conversin para expresar el resultado en ppm (mg/Kg o g/g)
L1 = 800 ppm de Pentoxifilina en el siguiente producto Azitromicina 500 mg el de mayor dosis.

Criterio de aceptacin (L1): Segn los resultados obtenidos, no ms de 10 microgramos del compuesto
Pentoxifilina deben aparecer en 1 g del siguiente producto.
En los puntos de difcil acceso las reas de hisopado fueron de 25 cm2 o de 100 cm en las superficies
extensas. Se debe muestrear el 10 % de la superficie total del equipo. Las muestras de 25 cm2 sern
extradas en un volumen de 1 mL, mientras que las de 100 cm sern extradas en un volumen de 4 mL.
De esta manera se homogeneizar el anlisis de los resultados de la aplicacin de las muestras en los
mtodos especficos o no especficos de anlisis, segn sea el caso.
Tabla 29. ltimo valor de L1 seleccionado (ver epgrafe II.3)
L1 Lmite del residuo aceptable en el siguiente producto 10 ppm (10 mg/L)
fabricado
TLB (TLB ) Tamao del Lote mximo del Producto a elaborar 185.15 Kg (185 150 g)
despus de Pentoxifilina400 mg, en este caso el producto de
mayor dosis diaria sera Azitromicina500 mg
ACE (ACE) Total de la superficie compartida en el equipo en (cm2) Molino Fitz PatricK 13630 cm2
Mezclador 74455 cm2
Molino hmedo 5023 cm2
Lecho Fluidizado 144808 cm2
Molino seco 12009 cm2
Troqueladora 10507 cm2
Bombo 54614 cm2
 58

Tabla 30. Valores de L2 por equipo (ver epgrafe II.3, ecuacin 13)
L2 lmite de aceptacin sobre la superficie de Molino Fitz Patrick 135,84 g/ cm2
contaminacin del equipo Mezclador 54,86 g/ cm2
Molino hmedo 368,60 g/ cm2
Lecho Fluidizado 12,78g/ cm2
Molino seco 154,17 g/ cm2
Troqueladora 176,21 g/ cm2
Bombo 33,90 g/ cm2
ASM (ASM) rea de Superficie muestrear 25 cm2 100 cm2
CDD (CDD) Volumen en que se extrae la muestra obtenida 1 mL 4 mL
por hisopado

Tabla 31. Valores de L3 por equipo para ensayo CLAR (ver epgrafe II.3 ecuacin 14)
Equipos L3 para hisopado a 25 cm2 y 100 cm2
Molino Fitz Patrick 3,39 mg/mL
Mezclador de Alta Cizalla 0,62 mg/mL
Molino hmedo R-300 9,21 mg/mL
Lecho Fluidizado WSG-120 0,31 mg/mL
Molino seco GS-180 3,85 mg/mL
Troqueladora 4,40 mg/mL
Bombo de Revestimiento PC1250 0,84 mg/mL

III.3.2 CLCULO DE LOS LMITES DE ACEPTACIN PARA RESIDUOS DE DETERGENTES

Los ensayos de pH y conductividad constituyen un pre-requisito como indicador de remocin de agentes
de limpieza. Se obtuvieron valores lmites de aceptacin, a travs de inspeccionar restos visibles sobre
superficies de cupones de AISI 316L de 25 cm2 depositando concentraciones conocidas de detergentes.

III.3.2.1 DETERMINACIN DE pH Y CONDUCTIVIDAD PARA DETERGENTE NEUTRO CIP-300

La determinacin de los valores de pH con respecto a concentraciones fijas de este detergente, permiti
conocer, que slo podan detectarse concentraciones superiores a 1000 ppm, los valores inferiores de
pH, no se diferencian a las especificaciones de agua purificada segn USP 36 <645>.
La obtencin de valores de conductividad versus concentraciones fijas de este detergente, permiti
conocer la linealidad de sus interacciones y que podan diferenciar hasta concentraciones de 10 ppm.
Se encontr una sensibilidad menor en los ensayos de pH, con respecto a la conductividad para
cuantificar residuos del detergente CIP-300.
Al evaluar los resultados se obtuvo una regresin lineal simple entre conductividad y concentracin de
detergente CIP-300.
 59

Grfico del Modelo Ajustado

Conductividad = 1.68786 + 0.0632007*ConcDetergente
Los valores de probabilidad obtenidas son
80
menores que 0,05, por lo que existe una relacin
60
estadsticamente significativa entre conductividad
Conductividad

40
y concentracin de detergente, con un nivel de
20
confianza del 95 %. El intercepto y la pendiente,
0
0 200 400 600 800 1000
se muestra en la ecuacin del modelo ajustado
ConcDetergente
con coeficiente de correlacin=0.998479 y R2
(ajustado para g.l) = 99.6581 %.

Figura 11. Grfico de ajuste de la regresin de la conductividad con respecto a la concentracin en ppm
de detergente neutro CIP300.
El lmite de aceptacin para residuo del detergente neutro CIP-300 result 1,71 S/cm, cuando se
inspeccion visualmente los cupones donde se representaron 100 ppm, 10 ppm y 1 ppm de CIP 300,
dejando rastro visibles en las superficies en las dos primeras, mientras que con 1 ppm no se observan
residuos visibles.

Figura 12. Fotografa de los residuos de concentraciones de 100 ppm, 10 ppm, 1 ppm de
detergente CIP-300 de izquierda a derecha.

III.3.2.2 DETERMINACIN DE pH Y CONDUCTIVIDAD PARA DETERGENTE CIDO CIP-200

La determinacin de los valores de pH con respecto a la concentracin de este detergente indica que el
ensayo es capaz de detectar concentraciones de hasta 10 ppm, por lo que para valores inferiores los
valores de pH corresponde con los del agua purificada segn USP 36 <645>.
La determinacin de los valores de conductividad versus concentraciones del detergente indica que el
ensayo es capaz de diferenciar concentraciones de hasta 1 ppm. Esto demuestra que este ensayo
tambin es adecuado para determinar residuos de detergente en las muestras de agua de enjuague.
Al evaluar los resultados se obtuvo una regresin lineal simple entre la conductividad y la concentracin
de detergente ajustada a un modelo lineal.
 60

Los valores de probabilidad obtenidas son menores

Grfico del Modelo Ajustado

300
Cond 1 = 1.96667 + 2.5782*Conc CIP 200
que 0.05, por lo que existe una relacin
250 estadsticamente significativa entre conductividad
200
y concentracin de detergente, con un nivel de
Cond 1

150

100 confianza del 95 %. El intercepto y la pendiente se

50
muestra en la ecuacin del modelo estimado, con
0

coeficiente de correlacin = 0.996 y R2 (ajustado

0 20 40 60 80 100
Conc CIP 200

para g.l) = 99.36 %.

Figura 13. Grfico de ajuste de la regresin de la conductividad con respecto a la concentracin en ppm
de detergente cido CIP200.
Como resultados de estos ensayos se determin como lmite de aceptacin para residuos de detergente
CIP200 (cido orto fosfrico) 1 ppm correspondiente a pH del agua purificada (5.07.0) y conductividad
menor de 3.00 S/cm, cuando se inspeccion visualmente los cupones, se observ que donde se
representaban concentraciones de 100 ppm y 10 ppm de CIP200 dejan restos visibles sobre las
superficies, mientras que con 1 ppm no hay residuos visibles.

Figura 14. Fotografa de los residuos de concentraciones de 100 ppm, 10 ppm, 1 ppm del
detergente CIP-200 de izquierda a derecha.

III.4 RESULTADOS DE LA IDENTIFICACIN DE LOS PUNTOS DE MUESTREOS CRTICOS DE LOS EQUIPOS

MS COMPLEJOS DE LIMPIAR, SUPERFICIES A MUESTREAR Y LA DETERMINACIN DE LAS CANTIDADES
DE MUESTRAS
A partir del clculo de las reas de los equipos ms difciles de limpiar, la identificacin de los puntos de
muestreos y la determinacin de la cantidad de muestras resumida en las Tablas 32 a la 38. El anlisis
dimensional del rea a muestrear, se realiz con el criterio del 10 % del rea de contacto con el
producto. La seleccin y localizacin del sitio de muestreo se realiz por la experiencia de los expertos,
donde se tomaron seis caractersticas o causas de fallo (ver epgrafe III.4.1).
 61

Tabla 32. Puntos de muestreos crticos del Molino de Conminucin FITZ Patrick
Superficie rea a Muestrear Muestras de Muestras de
Puntos de muestreos
(cm2) (cm2) 100 (cm2) 25 (cm2)
Cmara de Conminucin 2430 243 3 No identificado*
Rotor con las cuchillas de corte 1165 117 2 No identificado*
Garganta de alimentacin 3504 350 4 No identificado*
Bandeja de alimentacin 5580 558 6 No identificado*
Malla 950 95 1 No identificado*
Total 13630 1363 16
Tabla 33. Puntos de muestreos crticos del Mezclador Vertical de Alta Cizalla VG 400
Superficie rea a Muestrear Muestras de Muestras de
Puntos de muestreos
(cm2) (cm2) 100 (cm2) 25 (cm2)
Contenedor de producto con tapa 26667 2667 27 No identificado*
Rotor 3333 333 4 No identificado*
Triturador 800 80 No identificado 4
Descarga 3467 347 4 No identificado*
Total 74455 7445 35 4
Tabla 34. Puntos de muestreos crticos del Molino regranulador hmedo R-300
Superficie rea a Muestrear Muestras de Muestras de
Puntos de muestreo
(cm2) (cm2) 100 (cm2) 25 (cm2)
Malla cilndrica raspadora 1655 165 2 No identificado*
Ala raspadora 1578 158 No identificado 2
Eje 120 12 No identificado 1
Tapa del molino 1670 167 2 No identificado*
Total 5023 502 4 3
Tabla 35. Puntos de muestreos crticos del Lecho Fluidizado WSG 120
Superficie rea a Muestrear Muestras de Muestras de 25
Puntos de muestreo
(cm2) (cm2) 100 (cm2) (cm2)
Cmara de expansin 36191 3619 36 No identificado*
Carro contenedor 24504 4420 45 No identificado*
Malla del fondo del carro 6362 636 7 No identificado*
Cmara difusora 56548 5654 56 No identificado*
Total 144808 14481 144
Tabla 36. Puntos de muestreos crticos del Molino regranulador GS - 180
Superficie rea a Muestrear Muestras de Muestras de
Puntos de muestreo
(cm2) (cm2) 100 (cm2) 25 (cm2)
Cmara del rotor 1688 169 2 No identificado*
Codo de descarga 2198 220 3 No identificado*
Cono de alimentacin 6359 636 7 No identificado*
Estator 760 76 No identificado 1
Malla 1005 100 2 No identificado*
Total 12009 1201 14 1
 62

Tabla 37. Puntos de muestreos crticos de la Troqueladoras

Superficie rea a Muestras de Muestras de
Puntos de muestreo
(cm2) Muestrear (cm2) 100 (cm2) 25 (cm2)
Alimentador 1030 103 No identificado 4
Barredor 96 10 No identificado 1
Descarga de comprimidos 1609 161 2 No identificado*
Junta de silicona del alimentador 78 8 No identificado 1
Platina 1690 169 2 No identificado*
Tolva de llenado 5866 587 6 No identificado*
Tubo de acople a la descarga 138 14 1 No identificado*
Total 10507 1051 11 6
Tabla 38. Puntos de muestreos crticos del Bombo de revestimiento PC 1250
Superficie rea a Muestras de Muestras de
Puntos de muestreo
(cm2) Muestrear (cm2) 100 (cm2) 25 (cm2)
Tambor rotatorio 48194 4819 48 No identificado*
4 Deflectores 6420 642 7 No identificado*
Total 54614 5461 55 No identificado*
No identificado*: Significa que no es necesario muestrear 25 cm2 y si 100 cm2

III.4.1 IDENTIFICACIN DE LOS TIPOS DE MUESTREOS Y DEL TIPO DEL MTODO ANALTICO A USAR
PARA CADA PUNTO DE MUESTREO CRTICO
Se utiliz un anlisis cuantitativo con anlisis modal de fallos y efectos (Anexo IV), la identificacin de los
puntos de muestreos para cada equipo, los cuales fueros establecidos en los equipo ms complejos a
limpiar (Tabla 27), con el objetivo de decidir el tipo de muestreo a realizar (hisopado, enjuague o
inspeccin visual). Se estableci a partir de calcular una relacin entre los NPR individuales de cada
punto de muestreo y la sumatoria de NPR del equipo en estudio. Adems se le aplic Diagrama de
Pareto con el criterio que el 20 % de causas originan el 80 % de los efectos, su objetivo es simplificar
analticamente y decidir los mtodos de deteccin de residuos aceptables y tipo de muestreo.
Los mtodos especficos como la cromatografa de alta resolucin (CLAR) y los no especficos como el de
carbn orgnico total (COT), pH, conductividad y colorimtricos, pueden medir principios activos o
mezclas de ingredientes, ya sea muestreando directamente sobre superficies, como el hisopado o
muestreando indirectamente, como el uso de enjuagues finales. La inspeccin visual tambin posee rigor
cientfico, siempre que sea alternado con los mtodos anteriormente planteados.
Para el clculo de los NPR se analizaron 6 causas de fallo para cada punto de muestreo. Estas fueron:
1. Generacin de temperaturas durante su funcionamiento.
2. Nivel de rugosidad de la superficie metlica Ra 0,5 m.
3. Elevados tiempos de exposicin del producto.
4. El equipo posee una alta complejidad geomtrica.
 63

5. El equipo posee una extensin superficial alta.

6. El equipo posee un sistema de despiece complejo, con accesorios, equipos auxiliares en tndem.
Los resultados obtenidos se presentan en las Tablas 39 a la 45 y en las figuras de la 15 a la 21.
Tabla 39. Tipos de muestreos y mtodo de deteccin del Molino Fitz Patrick
Puntos de muestreo del Molino Muestras de Relacin Tipos de Tipo de mtodo
2
de Conminucin FITZ Patrick 100 (cm ) NPR muestreos analtico propuesto
Cmara de Conminucin - 0,1305 Inspeccin Visual
Rotor con las cuchillas de corte 2 0,3078 Hisopado CLAR
Garganta de alimentacin - 0,082 Inspeccin Visual
Bandeja de alimentacin - 0,0597 Inspeccin Visual
Malla 1 0,4197 Hisopado CLAR
Total 3
Para el MOLINO DE CONMINUCIN FITZ MILL existieron 5 puntos de muestreo (Tabla 39), por lo que
cada uno correspondi al 20 %, por lo que no se cumpli el criterio de Pareto. No obstante se asumi
que el 80 % 5 de los NPR acumulados, de las relacin entre NPR individuales y sumatoria de NPR del
equipo, se considerarn como "vitales" (Figura 15). El 40 % de los puntos de muestreo, se les debe
realizar un muestreo por tcnica especfica (CLAR). Por tanto en el Molino FITZ MILL de 16 muestras se
modifican a 3 muestras a hisopar y el resto se planifica por inspeccin visual.

D ia g ra m a d e P a re to d e N P R v e rs u s P u n to s d e M u e s tre o ( M O L IN O F IT Z M IL L )
1 ,0 1 0 0
NPRindividuales

0 ,8 8 0

NPR acumulado
0 ,6 6 0

0 ,4 4 0
0 ,2 2 0
0 ,0 0
C 2 a e n n n
a ll rt i c i i
M co uc ta ta
c
de in en en
as nm m m
ill Co a li ali
ch e de de
s cu a d ta ja
la ar n e
n m ga nd
r co C Ga
r Ba
to
Ro
C 4 0 ,4 1 9 7 0 ,3 0 7 8 0 ,1 3 0 5 0 ,0 8 2 0 0 ,0 5 9 7
P o r c e n t a je 4 2 ,0 3 0 ,8 1 3 ,1 8 ,2 6 ,0
% a c u m u la d o 4 2 ,0 7 2 ,8 8 5 ,8 9 4 ,0 1 0 0 ,0

Figura 15. Diagrama de Pareto de NPR versus Puntos de Muestreo (MOLINO FITZ MILL)
Tabla 40. Tipos de muestreos y mtodo de deteccin dela Mezcladora Vertical de alta cizalla VG 400
Tipo de mtodo
Puntos de muestreo del Muestras de Muestras Relacin Tipo de
2 2 analtico
Mezclador Vertical VG 400 100 (cm ) de 25 (cm ) NPR muestreo
propuesto
Contenedor de producto con tapa - - 0, 097 Inspeccin Visual
Rotor 4 - 0,3544 Hisopado CLAR
Triturador - 4 0,3731 Hisopado CLAR
Descarga - - 0,0652 Inspeccin Visual
Total 4 4
 64

Como se pudo observar para el MEZCLADOR VERTICAL DE ALTA CIZALLA VG 400 existieron 4 puntos de
muestreo (Tabla 40), por lo que cada uno correspondi el 25 %, por lo que no se cumpli el criterio de
Pareto. Sin embargo, se asumi que el 80 % 5 de los NPR acumulados, de las relacin entre NPR
individuales y sumatoria de NPR del equipo, se consider como "vitales" (Figura 16). Al 50 % de los
puntos de muestreo, se les debe realizar un muestreo por tcnica especfica (CLAR). Por lo tanto para el
MEZCLADOR VERTICAL DE ALTA CIZALLA VG 400, de 39 muestras se modifican a 12 muestras y el
resto se planifica por inspeccin visual.

D ia g ra m a d e P a re to d e N P R v e rs u s P to s d e m u e s tre o M E Z C LA D O R A V G 4 0 0
1 ,0 1 0 0

NPR acumulado
NPR individual

0 ,8 8 0
0 ,6 6 0
0 ,4 4 0
0 ,2 2 0
0 ,0 0
C 2 r r
d o to p a g a
ra R o ta ar
u n sc
Tr
it co De
to
d uc
p ro
e
r d
e do
en
nt
Co
C 6 0 ,3 7 3 1 0 ,3 5 4 4 0 ,1 9 4 0 0 ,0 6 5 2
P o rc e n ta je 3 7 ,8 3 5 ,9 1 9 ,7 6 ,6
% a c u m u la d o 3 7 ,8 7 3 ,7 9 3 ,4 1 0 0 ,0

Figura 16. Diagrama de Pareto de NPR versus Puntos de Muestreo (Mezclador Vertical VG 400)

Tabla 41. Tipos de muestreos y mtodo de deteccin del Molino regranulador hmedo R-300
Puntos de muestreo del Tipo de mtodo
Muestras de Muestras de Relacin
Molino regranulador Tipo de muestreo analtico
100 (cm2) 25 (cm2) NPR
hmedo R-300 propuesto
Malla cilndrica raspadora 2 0,543 Hisopado CLAR
Ala raspadora - 2 0,296 Hisopado CLAR
Eje - - 0,08 Inspeccin Visual
Tapa del molino - - 0,08 Inspeccin Visual
Total 2 2

Como se pudo observar para el MOLINO REGRANULADOR HMEDO R-300 existieron 4 puntos de
muestreo (Tabla 41), por lo que cada uno correspondi el 25%, por lo que no se cumpli el criterio de
Pareto. Sin embargo, se asumi que el 80%5 de los NPR acumulados, de las relacin entre NPR
individuales y sumatoria de NPR del equipo, se considerar como "vitales" (Figura 17). Al 50 % de los
puntos de muestreo, se les debe realizar un muestreo por tcnica especfica (CLAR). Por lo tanto para el
Molino regranulador hmedo R-300, de 7 muestras se modifican a 4 muestras y el resto se planific por
inspeccin visual.
 65

D ia g ra m a d e P a re to d e re la ci n d e N P R v e rs u s p u n to s d e m u e s tre o M o lin o R 3 0 0
1 ,0 1 0 0

NPR acumulado
0 ,8 8 0
NPR individual

0 ,6 6 0

0 ,4 4 0
0 ,2 2 0

0 ,0 0
C2 ra a
do or E je in
o
a ad o l
sp sp lm
ra ra de
a a p a
r ic Al
d Ta
ln
ci
la
al
M
C3 0 ,5 4 3 5 0 ,2 9 6 4 0 ,0 8 0 0 0 ,0 8 0 0
P o rc e n ta je 5 4 ,3 2 9 ,6 8 ,0 8 ,0
% a c u m u la d o 5 4 ,3 8 4 ,0 9 2 ,0 1 0 0 ,0

Figura 17. Diagrama de Pareto de NPR versus Puntos de Muestreo (Molino hmedo R-300)
Tabla 42. Tipos de muestreos y mtodo de deteccin del Lecho Fluidizado WSG 120
Tipo de mtodo
Puntos de muestreo del Muestras de Muestras de Relacin Tipo de
analtico
Lecho Fluidizado WSG 120 100 (cm2) 25 (cm2) NPR muestreo
propuesto
Cmara de expansin - 0,1179 Inspeccin Visual
Carro contenedor - 0,1573 Inspeccin Visual
Malla del fondo del carro 7 - 0,5898 Hisopado CLAR
Cmara difusora - 0,1348 Inspeccin visual
Total 7
Como se pudo observar para el LECHO FLUIDIZADO WSG 120 existieron 4 puntos de muestreo (Tabla 42),
por lo que cada uno correspondi el 25 % y no se cumpli el criterio de Pareto. Sin embargo, se asumi
que el 80 % 5 de los NPR acumulados, de las relacin entre NPR individuales y sumatoria de NPR del
equipo, se considerar como "vitales" (Figura 18). Al 25 % de los puntos de muestreo, se les debe realizar
un muestreo por tcnica especfica (CLAR). Por lo tanto para el LECHO FLUIDIZADO WSG 120, de 144
muestras se modifican a 7 muestras y el resto se planifica por inspeccin visual.

D ia g r a m a d e P a r e t o d e r e a la c io n d e N P R v e r s u s p t o d e m u e s t r e o L E C H O W S G - 1 2 0
1 ,0 100
NPR acumulado

0 ,8 80
NPR individual

0 ,6 60

0 ,4 40

0 ,2 20

0 ,0 0
C2 ro r a n
ar ed
o or si
lc n f us an
de nt
e di p
do co ar
a ex
on o m de
l f rr C ra
de Ca m
a
al
la C
M
C5 0 ,5 8 9 8 0 ,1 5 7 3 0 ,1 3 4 8 0 ,1 1 7 9
P o rce n ta je 5 9 ,0 1 5 ,7 1 3 ,5 1 1 ,8
% a c u m u la d o 5 9 ,0 7 4 ,7 8 8 ,2 1 0 0 ,0

Figura 18. Diagrama de Pareto de NPR versus Puntos de Muestreo (Lecho Fluidizado WSG 120)
 66

Tabla 43. Tipos de muestreos y mtodo de deteccin del Molino regranulador GS-180
Tipo de mtodo
Puntos de muestreo del Muestras de Muestras de Relacin Tipo de
analtico
Molino regranulador GS-180 100 (cm2) 25 (cm2) NPR muestreo
propuesto
Cmara del rotor 2 0,1381 Hisopado CLAR
Codo de descarga 0,092 Inspeccin Visual
Cono de alimentacin 0,092 Inspeccin Visual
Estator y Malla 2 1 (estator) 0,677 Hisopado CLAR
Total 5
Como se pudo observar para el MOLINO REGRANULADOR GS-180 existieron 4 puntos de muestreo
(Tabla 43), por lo que cada uno correspondi el 25 %, por lo que tampoco se cumpli el criterio de
Pareto. Sin embargo, se asumi que el 80 % 5 de los NPR acumulados, de las relacin entre NPR
individuales y sumatoria de NPR del equipo, se considerar como "vitales" (Figura 19). Al 50 % de los
puntos de muestreo, se les debe realizar un muestreo por tcnica especfica (CLAR). Por lo tanto para el
MOLINO REGRANULADOR GS-180, de 15 muestras se modifican a 5 muestras y el resto se planifica por
inspeccin visual.

D ia g ra m a d e P a re to d e re la c io n d e N P R v e rs u s p to s d e m u e s tre o G S 1 8 0
1 ,0 1 0 0

0 ,8 8 0

NPR acumulado
NPR Individual

0 ,6 6 0

0 ,4 4 0

0 ,2 2 0

0 ,0 0
C9
al
la t or r ga i
n
M l ro s ca t ac
r y de de en
to a de im
st
a ar al
E
C
m do de
Co no
Co
C1 2 0 ,6 7 7 0 0 ,1 3 8 1 0 ,0 9 2 0 0 ,0 9 2 0
P o rc e n ta je 6 7 ,8 1 3 ,8 9 ,2 9 ,2
% a c u m u la d o 6 7 ,8 8 1 ,6 9 0 ,8 1 0 0 ,0

Figura 19. Diagrama de Pareto de NPR versus Puntos de Muestreo (Molino regranulador GS-180)
Tabla 44. Tipos de muestreos y mtodo de deteccin dela Troqueladora
Tipo de mtodo
Puntos de muestreo de la Muestras de Muestras de Relacin Tipo de
analtico
Troqueladora 100 (cm2) 25 (cm2) NPR muestreo
propuesto
Alimentador - - 0,095 Inspeccin Visual
Barredor - 1 0,297 Hisopado CLAR
Junta de silicona del alimentador - 1 0,116 Hisopado CLAR
Platina - 1 0,284 Hisopado CLAR
Tolva de llenado 6 0,0968 Hisopado CLAR
Tubo de acople a la descarga - 0,058 Inspeccin Visual
Descarga de comprimidos 2 0,051 Inspeccin Visual
Total 8 3
 67

Como se pudo observar para el TROQUELADORA existieron 7 puntos de muestreo (Tabla 44), por lo que
cada uno correspondi el 14,28 %, por lo que tampoco se cumpli el criterio de Pareto. Sin embargo, se
asumi que el 80 % 5 de los NPR acumulados, de las relacin entre NPR individuales y sumatoria de
NPR del equipo, se considerar como "vitales" (Figura 20). Al 75 % de los puntos de muestreo, se les
debe realizar un muestreo por tcnica especfica (CLAR). Por lo tanto para el TROQUELADORA, de 17
muestras se modifican a 11 muestras y el resto se planific por inspeccin visual.

D ia g ra m a d e P a re to d e re la c i n d e N P R v e rs u s P p to s d e m u e s tre o d e T ro q u e la d o ra s
1 ,0 1 0 0

NPR acumulado
NPR individual

0 ,8 8 0
0 ,6 6 0
0 ,4 4 0
0 ,2 2 0
0 ,0 0
C 2 r a r do or a os
do at
in do na d a rg id
re Pl ta
ll e
ta sc im
B ar e n e n de pr
lim de im a
l a lv a Al a l co
m
e
de To pl de
n a
a co g a
co de ar
s ili sc
de bo D e
a Tu
nt
Ju
C 5 0 ,2 9 7 0 0 ,2 8 4 0 0 ,1 1 6 0 0 ,0 9 6 8 0 ,0 9 5 0 0 ,0 5 8 0 0 ,0 5 1 0
P o r c e n t a je 2 9 ,8 2 8 ,5 1 1 ,6 9 ,7 9 ,5 5 ,8 5 ,1
% a c u m u la d o 2 9 ,8 5 8 ,2 6 9 ,9 7 9 ,6 8 9 ,1 9 4 ,9 1 0 0 ,0

Figura 20. Diagrama de Pareto de NPR versus Puntos de Muestreo (Troqueladora)

Tabla 45. Tipos de muestreos y mtodo de deteccin en el Bombos de Revestimiento
Tipo de mtodo
Puntos de muestreo Bombos Muestras de 100 Tipo de
Relacin NPR analtico
de Revestimiento (cm2) muestreo
propuesto
Tambor rotatorio 48 0,662 Hisopado CLAR
Deflectores 7 0,337 Hisopado CLAR
Total 55
Como se pudo observar para el Bombo de Revestimiento existieron 2 puntos de muestreo (Tabla 45),
por lo que cada uno correspondi el 50 %, por lo que tampoco se cumpli el criterio de Pareto. Sin
embargo, se asumi que el 80 % 5 de los NPR acumulados, de las relacin entre NPR individuales y
sumatoria de NPR del equipo, se considerar como "vitales" (Figura 21). Al 100 % de los puntos de
muestreo, se les debe realizar un muestreo por tcnica especfica (CLAR). Por lo tanto para el Bombo de
revestimiento de 55 muestras no se sugieren modificaciones.
D i a g r a m a d e P a r e t o d e r e a l a c i n d e N P R v e r s u s P t o s d e m u e s t r a s d e l B o m b o P C 1 2 5 0

1 , 0 1 0 0

0 , 8 8 0
Relacin de NPR

Porcentaje

0 , 6 6 0

0 , 4 4 0

0 , 2 2 0

0 , 0 0
C 2 T a m b o r r o t a t o r io D e f l e c t o r e s
C 4 0 ,6 6 2 0 , 3 3 7
P o r c e n t a j e 6 6 , 3 3 3 ,7
% a c u m u l a d o 6 6 , 3 1 0 0 ,0

Figura 21. Diagrama de Pareto de NPR versus Puntos de Muestreo (Bombos de Revestimiento)
CONCLUSIONES v

1. Se estableci una metodologa para la identificacin de los peores casos de ingredientes activos y
excipientespara la validacin de limpiezas, combinando herramientas estadsticas y el uso de
criterios de severidades por expertos. Esto permiti identificar ocho ingredientes activos complejos
deremover durante una limpieza,de 48 propuestos en la cartera de medicamentos y cinco
excipientes difciles de remover de 37 excipientes posibles. Se simultane las severidades de
principios activos y excipientes,yse seleccion cinco formas farmacuticas oralescon diferentes
niveles de prioridad, resultando la Pentoxifilina de 400 mg el de ms difcil remocin, por efecto de
su principio activo, la Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y elcolorante, que se utiliza para su
cubierta;representandoeste producto,a la va de fabricacin y a la forma farmacutica ms
desfavorable en la UEB Novatec.
2. Se identificaron del total del parque de equipamientos que participan en la fabricacin de formas
slidas orales, a 15 equipos ms complejos de limpiar o peores casos, utilizando anlisis de riesgos
cualitativos y cuantitativos, lo cual contribuye favorablemente a reducir los costos y los tiempos
asociados a la validacin de la limpieza.
3. Se calcularon los lmites de aceptacin de residuos (LAR) para el peor caso seleccionado, por el
mtodo de hisopado en los siete equipos involucrados en el proceso; as como los lmites de
aceptacin de residuos para los detergentes CIP 300 (neutro) y CIP 200(cido ortofosfrico) que
fueron de 1 ppm, por inspeccin visual y para enjuague 3,00 S/cm, utilizando mtodos no
especficos.
4. Con la utilizacin de un enfoque de anlisis de riesgos se redujeron las muestras en un 66, 55 %, lo
cual simplific el proceso de muestreo y permiti liberar los equipos cromatogrficos a partir de la
utilizacin de mtodos alternativos de deteccin de residuos, en un 50 % por inspeccin visual.
RECOMENDACIONES vi

1. Generalizar la metodologa propuesta en este trabajo a las dems instalaciones de fabricacin de

slidos orales.
2. Establecer revisiones anuales para la actualizacin peridica de esta metodologa, para tener en
cuenta las incorporaciones realizadas en nuevas formulaciones y nuevos equipos.
3. Conservar en un banco de datos los estudios de severidades realizados a las formas farmacuticas
que pudieran quedar en desuso, para ahorrar tiempo al investigador, si se retomaran nuevamente.
4. Ejecutar el protocolo del peor caso de estudio, para obtener los resultados de la validacin de la
limpieza de Pentoxifilina 400 mg.
5. Planificar la ejecucin de otros protocolos, considerando las formulaciones identificadas por su nivel
de prioridad, los cuales cumplen la categora de peores casos en este estudio y la diversidad de
formas farmacuticas y las vas de formulacin.
REFERENCIAS vii

1. FDA. Guide to Inspection of validation of cleaning processes. Division of Field Investigations. Office for
Regional Operations. Office of Regulatory Affaire. July, 1993.
2. ISO. Internacional Organization for Standadination. ISO 14644. Cleanrooms and associated controlled
environments: Geneva, Switzerland, 1999-2006. Disponible en: https://www.iso.org
3. Draft Guidance. Guidance for Industry: Manufacturing, Processing, or Holding ActivePharmaceutical
Ingredients. U. S. Department of Health andHuman Services, Food and Drug Administration. March 1998.
4. Draft. Internationally Harmonised Guide for Active Pharmaceutical Ingredients.Good Manufacturing
Practice (API Guide). September 1997.
5. Carleton F. J. &Agalloco J. P. Validation of Aseptic Pharmaceutical Process; Marcel Dekker Inc.; USA, 1986;
p 17.
6. CECMED, Centro para el control estatal de medicamentos, equipos y dispositivos mdicos. Regulacin No.
16-2012 Directrices sobre buenas prcticas de fabricacin de productos farmacuticos. Cuba. 2012, pp.
45-47
7. Comisin Interinstitucional de Prcticas Adecuadas de Manufactura & Comisin Permanente de la
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. Gua de Prcticas Adecuadas de Manufactura para la
Fabricacin de Farmoqumicos. 2 Edicin. Monografa Tcnica No. 5. Mxico, 1993. Falta pgina!
8. FDA & CDER. Guidance for Industry. ANDAs: Impurities in Drug Substances Draft Guidance. U.S.
Department of Health and Human Services, June 1998.
9. Rudolph J.S. Validation of solid dosage forms. En: Berry IR y Nash R, editores.
Pharmaceuticalprocessvalidation. New Cork: Marcel Dekker, 1993, pp. 167-190.
10. AEFI. Asociacin Espaola de Farmacuticos de la industria. Acta del X Encuentro. La validacin de la
teora a la prctica: 5-7 Octubre de 1989. Toledo, Espaa, 1989. pp. 9-20, 79-101.
11. Edgard C. Validation of solid dosage forms, the FDA view. Drug development and industrial pharmacy
1989; 15(6&7): 1119-1133.
12. Totzlaff RF, Sheperd RE, Loblanc AJ. The validation story: perspectives on the systematic GMP inspection
approach and validation development: Pharmaceutical Technology 1993; (march): 100-116.
13. Nash. R. Process validation fir solid dosage forms. Pharmaceutical Technology 1979, 3 June: 105-107.
14. Chemtab. C. Principes gnraux de la validation des proceds de validation. STP PharmaPratiques 1991;
1(6): 641-646.
15. Shepnek E. FDA validation and certication. The rigth way. STP PharmaPratiques 1991;1 (6): 641-646
16. Neal C. Back to the basics. A philosophical overview. Journal of validation technology 1997; 3(3): 281-283.
17. Salazar R. Validacin de procesos en la fabricacin de formas farmacuticas no estriles. Coordinador.
Seminario del programa superior de formacin farmacutica. Formacin continuada Les Heures.
Universidad de Barcelona. Barcelona. Marzo 1997.
18. Chapman KG. A suggested validation lexicon. Pharmaceutical Technology 1983; 7: 51-57.
19. Murray S. Couper. Quality control in the pharmaceutical industry. London: Ed Academic Press. 1975. pp.
2-7.
20. Chapman K. Wordside opportunities though validation. STP PharmaPratiques 1992; 2 (5): 415-422.
21. Morris JM. Development pharmaceutics and process validation. Drug development and Industry
pharmacy 1990; 16(11): 1749-1759.
22. FDA (Food & Drug Administration). Guidelines on General Principles of Process Validation. May 1987.
23 Gil J. Memorias del Curso de Validacin. Master EOI. NFC, CIGB. La Habana, Cuba. Febrero 2003.
24 Pharmaceutical Inspection Convention (PIC/s). Recommedations on Validation Master Plan, Installation
and Operational Qualifications, Non-Sterile Process Validation and Cleaning Validation, September 2007.
Disponible en: http://www.picscheme.orq
25 European Commission. Final version of Anexo 15 to the EU guide to manufacturing practice, epigraph 25,
Julio 2001, p 7.
26. OMS. Gua sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF). Segunda parte:
Validacin. Ginebra, 1998. p. 61.
27. Garca N, Padrn A. Desarrollo y validacin de una metodologa para la limpieza de reas de produccin
de tabletas de penicilamina. Rev. Cubana Farm. 2005; 39 (1) [ISSN 0034-7515]
28. Forsyth RJ, Haynes DV. Validacin de limpieza de una instalacin de investigacin farmacutica.
PharmTechnol. 1998; 22(1): 33-39.
29. Redmond A. Roche. Cleaning Validation. How clear is Clear? Atholone Institute of Technology. Disponible
en: http://www.irichscientist.ie
30. Cardot JM, Beyssac E. The basics of cleaning and cleaning validation. Bioprocessinternational. june
2007;V5.N6, pp 66-76.
31. ICH Q7A: Guidelines, Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients.
Equipment Maintenance and Cleaning.
32. Toledo A. Curso de gestin de riesgos y calidad en procesos farmacuticos. Centro Inmunologa
Molecular (CIM). La Habana. Cuba. Noviembre 2012.
33. CECMED. Centro para el control estatal de medicamentos, equipos y dispositivos mdicos. Gua de
 administracin de riesgo a la calidad. 2012
34. HRRM,LLC. Comparison of ISO 14971: 2000 and 2007. Clausula 2.20. Disponible: htpp://www.compiance-
alliance.com/wp-content/uploads/2010/05/ISO14971 Comparison.pdf
35. ICH. Q9. Quality Risk Management, step 4 version 2005.
36. Fourman GL, Mullen MV. Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical
Manufacturing Operations. Pharm Technol. 1993;17(4): 54-60. Disponible en:
http://www.pharmtech.com
37. Brewer R. Regulatory Aspects of Cleaning Validation. Presented at ISPE Seminar. Rockville . Maryland.
March; 1996, pp. 6-8.
38. Vitale M. Cleaning Validation Acceptance Criteria. Presented at the 15 th Annual Pharm Tech Conference
95. East Brunswic ,New Jersey . September, 1995. pp. 18-21.
39. LeBlanc DA. Establishing Scientifically justified acceptance Criteria for the cleaning Validation of APIS.
PharmTechnol 2000; 24 (october): 160-168.
40. LeBlanc DA. Setting Dose Limits without Dosing Information. Cleaning Memo for May 2001. Cleaning
Validation Technologies Technical Consulting Services. Disponible en:
http://www.cleaningvalidation.com/%20cleaningMemos/May%202001.html.
41. Fekete S, Fekete J and Ganzlera K. Validated UPLC method for the fast and sensitive determination
residues in support of cleaning validation in formulation area. Journal of Pharmaceutical and Biomedical
Analysis 2009, 49: 833838.
42. Alvey PA, Carrie RT. Not seeing is believing-A nonTraditional Approach for Cleaning Validation. J Valid
Technol. 2000; 6: 189-193.
43. LeBlanc DA. Establishing Scientifically Justified Acceptance Criteria for Cleaning Validation of Finished
drug Products. Pharm Technol. 1998; 22(10): 136-148.
44. Agalloco PJ. Points to consider in Validation of Equipment. Cleaning procedures. J Parent Sci Technol.
1992; 46(5): 163-168.
45. Zelle OA. Cleaning Validation and Residue Limits: A contribution to current discussions. PharmaTechnol
Eur. 1993; (November): 18-27.
46. Vukkum B, Raju SVN, Bommagani M and Vairale A. Cleaning Method: Residue Determination of
Terbinafine hydrochloride on the Surface of Manufacturing Equipment by RP-UPLC. International
Journal of Analytical and Bioanalytical Chemistry 2013; 3(1): 36-41.
47. United States Pharmacopeia. USP 36 <1371>(Description and Solubility); Reference tables, 2014
48. Handbook of pharmaceutical excipients. 6 th.Edition, 2009. pp. 1-741.
49. Siegel SN, Castellan J. Nonparametric statistics for the behavioral sciences. Mxico. Ed.Trillas. 1974
pp.245-262.
50. Hernndez R. Utilizacin de los expertos en el anlisis de riesgos. Taller de anlisis de riesgo. Centro de
Inmunologa Molecular (CIM). La Habana. Cuba, Octubre 2009.
51. Hodge HC, Sterner JH. Tabulation of toxicity classes. IndHyg Quart 1949; 10: 94-97.
52. Garca C. Ortega M. II Taller de Calidad del Polo cientfico. Grupo Central de Documentacin. CIGB, La
Habana, Cuba; Octubre 2007.
53. Annimo. Anlisis Modal de fallo y efecto (AMFE).Disponible en: http://www.fundibeq.orq.
54. Lpez AM, Pierre RA. Establecimiento del lmite aceptable para el residuo de limpieza en los equipos de
produccin de la industria farmacutica. Rev Cubana Farm 2005; 39 (3) [ISSN 0034-7515]
55. Shifflet MJ, Shapiro M. Development of Analytical Methods to Accurately and Precisely Determine
Residual Active Pharmaceutical Ingredients and Cleaning Agents on Pharmaceutical Surfaces. Disponible
en: http:/www.americanpharmaceuticalreview.com/current_issue/2_april_2002/Shifflet_article.html.
56. CECMED. Centro para el control estatal de medicamentos, equipos y dispositivos mdicos. Buenas
prcticas de limpieza en la fabricacin de productos farmacuticos e ingredientes farmacuticos activos.
Anexo No. 11 de la Regulacin No. 16-2012. Directrices sobre Buenas Prcticas para la fabricacin de
productos farmacuticos. 2012, p. 13.
57. Quintana CA. Calificacin de un sistema de limpieza para contenedores involucrados en la fabricacin de
slidos orales. Tesis en opcin al ttulo de Maestro en Ciencias. Universidad de la Habana, Instituto de
Farmacia y Alimentos. 2014, p. 21.
58. Gerber M, Perona D, Ray L. Equipment cleaning in clinical trial material manufacturing and packaging.
Pharmaceutical engineering. 2005; 25(3): 46-54.
59. Helman H, Pereira P. Anlisis de Fallas. Escuela de Ing. de UFMG. Brasil 1995.Manual AMEF Ford Motor
Company. Disponible en: http://www.fmeca.com
60. PDA. Journal of pharmaceutical Science and Technology. Technical Report No.29. "Point to consider for
Cleaning Validation" 2012.
61. 21 CFR 211, Sec. 211.182, Current Good Manufacturing Practice for Finisched Pharmaceuticals. Rev. abril
1/2014.
62. 21 CFR 211, Sec. 211.67, Current Good Manufacturing Practice for Finisched Pharmaceuticals.Rev.
abril1/2014.
63. Draft Guidance. Guidance for Industry. Manufacturing, Processing, or Holding Active Pharmaceutical
Ingredients, U:S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. March 1998.
64. 21 CFR 211, Sec. 211.65, Current Good Manufacturing Practice for Finisched Pharmaceuticals. Rev. abril
1/2014.
 1

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE) Pgina 1 de 15

Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de muestras en
Molino de Conminucin FITZ Patrick.
Modo de fallo Efectos del fallo S
Difcil remocin Contaminacin
del contaminante del prximo
en la cmara de producto
Conminucin
Modo de fallo Efectos del fallo S
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 5 - Verificacin de parmetros
del contaminante del prximo
en el rotor con producto
las cuchillas de
corte
Modo de fallo Efectos del fallo S
Difcil remocin Contaminacin
del contaminante del prximo
en la garganta de producto
alimentacin
Cdigo del ARC: No Aplica
Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
2 1 20
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la -Evitar golpes y ralladuras
4 1 40
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de exposicin
2 de trabajo de los equipos en 1 20
del producto
los registros de elaboracin
-Localizacin de los puntos
10 Esta parte del equipo posee ms difciles de limpiar 0,136
una alta complejidad 1 -Supervisin sistemtica de 1 10
geomtrica estos puntos antes y despus
de las limpiezas
Esta parte del equipo posee - Calificacin de la instalacin
2 1 16
una extensin superficial alta y la operacin del equipo
- Control sobre los equipos
Esta parte del equipo posee un
desmontables que se trasladan
sistema de despiece complejo,
3 para la limpieza 1 30
con accesorios y otros equipos
-Identificacin de las piezas
auxiliares en tndem
desmontable
Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
3 150 0,316
durante su funcionamiento de proceso crticos
Nivel de rugosidad de la 4 -Revisin visual sistemtica 2 80
superficie metlicaRa 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 2 -Recoleccin de los tiempos 1 20
del producto de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
Esta parte del equipo posee 3 - Localizacin de los puntos 1 30
una alta complejidad ms difciles de limpiar
geomtrica
Esta parte del equipo posee 2 - Calificacin de la instalacin 1 20
una extensin superficial alta y la operacin del equipo
Esta parte del equipo posee un 3 - Control sobre los equipos 1 30
sistema de despiece complejo, desmontables que se trasladan
con accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem
Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
8 Generacin de temperaturas 1 - Verificacin de temperaturas, 1 10
durante su funcionamiento en equipos
Nivel de rugosidad de la 2 -Revisin visual sistemtica
superficie metlicaRa 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
2 32
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 1 -Recoleccin de los tiempos 1 10
del producto de trabajo de los equipos en
 2

los registros de elaboracin

Esta parte del equipo posee 1 - Localizacin de los puntos
una alta complejidad ms difciles de limpiar 2 16
geomtrica
Esta parte del equipo posee 2 - Calificacin de la instalacin 1 16
una extensin superficial alta y la operacin del equipo
Esta parte del equipo posee un 1 - Control sobre los equipos
sistema de despiece complejo, desmontables que se trasladan
1 8
con accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin 8 Generacin de temperaturas 1 -Verificacin de temperaturas, 1 8 0,061
del contaminante del prximo durante su funcionamiento en equipos
en la Bandeja de producto Nivel de rugosidad de la 1 -Revisin visual sistemtica 1 8
alimentacin superficie metlica Ra 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 2 -Recoleccin de los tiempos 1 16
del producto de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
Esta parte del equipo posee 1 - Localizacin de los puntos 1 8
una alta complejidad ms difciles de limpiar
geomtrica -Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
Esta parte del equipo posee 2 - Calificacin de la instalacin 1 16
una extensin superficial alta y la operacin del equipo
Esta parte del equipo posee un 1 - Control sobre los equipos 1 8
sistema de despiece complejo, desmontables que se trasladan
con accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem -Identificacin de las piezas
desmontable
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 5 -Verificacin de temperaturas, 2 100 0,431
del contaminante del prximo durante su funcionamiento en equipos
en la malla producto Nivel de rugosidad de la 9 -Revisin visual sistemtica 3 270
superficie metlicaRa 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 2 -Recoleccin de los tiempos 1 20
del producto de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
Esta parte del equipo posee 2 - Localizacin de los puntos 2 40
una alta complejidad ms difciles de limpiar
geomtrica -Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
Esta parte del equipo posee 1 - Calificacin de la instalacin 1 10
una extensin superficial alta y la operacin del equipo
Esta parte del equipo posee un 1 - Control sobre los equipos 1 10
sistema de despiece complejo, desmontables que se trasladan
con accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem -Identificacin de las piezas
desmontable
 3

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE) Pgina 2 de 15

Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de muestras en Cdigo del ARC: No Aplica
Mezclador Vertical de Alta cizalla VG 600
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin 8 Generacin de temperaturas 1 -Verificacin de temperaturas, 1 8 0,109
del contaminante del prximo durante su funcionamiento en equipos
en Contenedor de producto Nivel de rugosidad de la 2 -Revisin visual sistemtica 1 16
producto con tapa superficie metlicaRa 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 1 -Recoleccin de los tiempos 1 8
del producto de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
El equipo posee una alta 3 - Localizacin de los puntos 1 24
complejidad geomtrica ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin 4 - Calificacin de la instalacin 1 32
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de 2 - Control sobre los equipos 1 16
despiece complejo, con desmontables que se trasladan
accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 3 -Verificacin de temperaturas, 3 90 0,398
del contaminante del prximo durante su funcionamiento en equipos
en Rotor producto Nivel de rugosidad de la 5 -Revisin visual sistemtica 2 100
superficie metlica Ra 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 2 -Recoleccin de los tiempos de 1 20
del producto trabajo de los equipos en los
registros de elaboracin
El equipo posee una alta 5 - Localizacin de los puntos 2 100
complejidad geomtrica ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin 3 - Calificacin de la instalacin 2 60
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de 1 - Control sobre los equipos 1 10
despiece complejo, con desmontables que se trasladan
accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 3 -Verificacin de temperaturas, 3 90 0,419
del contaminante del prximo durante su funcionamiento en equipos
en triturador producto Nivel de rugosidad de la 5 -Revisin visual sistemtica 2 100
superficie metlica Ra 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 3 -Recoleccin de los tiempos de 2 60
del producto trabajo de los equipos en los
 4

registros de elaboracin
El equipo posee una alta 4 - Localizacin de los puntos 3 120
complejidad geomtrica ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin 2 - Calificacin de la instalacin 1 20
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de 1 - Control sobre los equipos 1 10
despiece complejo, con desmontables que se trasladan
accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 1 -Verificacin de temperaturas, 1 10 0,073
del contaminante del prximo durante su funcionamiento en equipos
en descarga producto Nivel de rugosidad de la 2 -Revisin visual sistemtica en 1 20
superficie metlica Ra 0,5m mangas d conexin
- Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 1 -Recoleccin de los tiempos de 1 10
del producto trabajo de los equipos en los
registros de elaboracin
El equipo posee una alta 1 - Localizacin de los puntos 1 10
complejidad geomtrica ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin 1 - Calificacin de la instalacin 1 10
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de 1 - Control sobre los equipos 1 10
despiece complejo, con desmontables que se trasladan
accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE)
Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de muestras en Cdigo del ARC: No Aplica
Molino regranulador hmedo R-300
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 5 -Verificacin de temperaturas, 4 200
del contaminante del prximo durante su funcionamiento
en Malla cilndrica producto Nivel de rugosidad de la
raspadora superficie metlicaRa 0,5m
Elevados tiempos de exposicin
del producto
El equipo posee una alta
complejidad geomtrica
El equipo posee una extensin
superficial alta
El equipo posee un sistema de
despiece complejo, con
accesorios y otros equipos
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 5 -Verificacin de temperaturas, 2 100
del contaminante del prximo durante su funcionamiento
en Ala raspadora producto Nivel de rugosidad de la
superficie metlicaRa 0,5m
Elevados tiempos de exposicin
del producto
El equipo posee una alta
complejidad geomtrica
El equipo posee una extensin
superficial alta
El equipo posee un sistema de
despiece complejo, con
accesorios y otros equipos
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo
Difcil remocin Contaminacin 9 Generacin de temperaturas 2 -Verificacin de temperaturas, 2 36
del contaminante del prximo durante su funcionamiento
en el eje producto Nivel de rugosidad de la
superficie metlicaRa 0,5m
Elevados tiempos de exposicin
del producto
5
Pgina 3 de 15
D NPR RELACION
0,543
en equipos
5 -Revisin visual sistemtica 2 100
- Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
2 -Recoleccin de los tiempos 1 20
de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
5 - Localizacin de los puntos 3 150
ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
2 - Calificacin de la instalacin 2 40
y la operacin del equipo
2 - Control sobre los equipos 2 40
desmontables que se trasladan
para la limpieza
O Controles actuales D NPR RELACION
0,296
en equipos
5 -Revisin visual sistemtica 2 100
- Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
2 -Recoleccin de los tiempos 1 20
de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
2 - Localizacin de los puntos 1 20
ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
2 - Calificacin de la instalacin 2 40
y la operacin del equipo
2 - Control sobre los equipos 1 20
desmontables que se trasladan
para la limpieza
O Controles actuales D NPR RELACION
0,08
en equipos
1 -Revisin visual sistemtica 1 9
- Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
1 -Recoleccin de los tiempos 1 9
de trabajo de los equipos en

El equipo posee una alta
complejidad geomtrica
El equipo posee una extensin
superficial alta
El equipo posee un sistema de
despiece complejo, con
accesorios y otros equipos
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo
Difcil remocin Contaminacin 9 Generacin de temperaturas 2 -Verificacin de temperaturas, 1 18
del contaminante del prximo durante su funcionamiento
en Tapa del molino producto Nivel de rugosidad de la
superficie metlicaRa 0,5m
Elevados tiempos de exposicin
del producto
El equipo posee una alta
complejidad geomtrica
El equipo posee una extensin
superficial alta
El equipo posee un sistema de
despiece complejo, con
accesorios y otros equipos
auxiliares en tndem
6
los registros de elaboracin
1 - Localizacin de los puntos 1 9
ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
1 - Calificacin de la instalacin 1 9
y la operacin del equipo
1 - Control sobre los equipos 1 9
desmontables que se trasladan
para la limpieza
O Controles actuales D NPR RELACION
0,08
en equipos
1 -Revisin visual sistemtica 1 9
- Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
1 -Recoleccin de los tiempos 1 9
de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
2 - Localizacin de los puntos 1 18
ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
2 - Calificacin de la instalacin 1 18
y la operacin del equipo
1 - Control sobre los equipos 1 9
desmontables que se trasladan
para la limpieza
 7

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE) Pgina 4 de 15

Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de muestras en Cdigo del ARC: No Aplica
Lecho Fluidizado WSG 120
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
2 1 12
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
1 2 12
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
3 de trabajo de los equipos en 1 18
exposicin del producto
los registros de elaboracin
Difcil remocin
Contaminacin -Localizacin de los puntos
del contaminante
del prximo 6 ms difciles de limpiar 0,1139
en Cmara de El equipo posee una alta
producto 2 -Supervisin sistemtica de 1 12
expansin complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
4 1 24
superficial alta y la operacin del equipo

El equipo posee un sistema de

- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
1 desmontables que se 1 6
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
3 1 24
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
2 1 16
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
3 de trabajo de los equipos en 1 24
Difcil remocin exposicin del producto
los registros de elaboracin
del Contaminacin
-Localizacin de los puntos
contaminante en del prximo 8 0,1685
ms difciles de limpiar
Carro producto El equipo posee una alta
2 -Supervisin sistemtica de 1 16
contenedor complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
3 1 24
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
-Control sobre los equipos
despiece complejo, con
1 desmontables que se 1 8
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin Generacin de temperaturas -Verificacin de
10 4 1 40 0,5898
del del prximo durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
 8

contaminante en producto -Revisin visual sistemtica

Malla del fondo Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras 20
10 2
del carro superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su 0
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
3 de trabajo de los equipos en 1 30
exposicin del producto
los registros de elaboracin
-Localizacin de los puntos
ms difciles de limpiar
El equipo posee una alta
3 -Supervisin sistemtica de 2 60
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
3 1 30
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
3 desmontables que se 2 60
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
1 1 8
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
1 2 16
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 16
exposicin del producto
los registros de elaboracin
Difcil remocin
Contaminacin -Localizacin de los puntos
del
del prximo 8 ms difciles de limpiar 0,1235
contaminante en El equipo posee una alta
producto 3 -Supervisin sistemtica de 1 24
Cmara difusora complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
3 1 24
superficial alta y la operacin del equipo

El equipo posee un sistema de

- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
1 desmontables que se 1 8
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
 9

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE) Pgina 5 de 15

Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de Cdigo del ARC: No Aplica
muestras en Molino regranulador GS - 180
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
2 2 36
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
2 2 36
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
1 de trabajo de los equipos en 1 9
exposicin del producto
los registros de elaboracin
Difcil remocin
Contaminacin -Localizacin de los puntos
del contaminante
del prximo 9 ms difciles de limpiar 0,138
en Cmara del El equipo posee una alta
producto 1 -Supervisin sistemtica de 1 9
rotor complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
- Calificacin de la
El equipo posee una extensin
1 instalacin y la operacin del 1 9
superficial alta
equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
accesorios y otros equipos
1 desmontables que se 1 9
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
1 1 9
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
1 1 9
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin

-Recoleccin de los tiempos

Elevados tiempos de
1 de trabajo de los equipos en 1 9
exposicin del producto
Difcil remocin los registros de elaboracin
Contaminacin
del
del prximo 9 - Localizacin de los puntos 0,09
contaminante en
producto ms difciles de limpiar
codo de descarga El equipo posee una alta
2 -Supervisin sistemtica de 1 18
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
- Calificacin de la
El equipo posee una extensin
1 instalacin y la operacin del 1 9
superficial alta
equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
2 desmontables que se 1 18
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin
Generacin de temperaturas -Verificacin de
del del prximo 9 1 1 9 0,09
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
contaminante en producto
 10

cono de -Revisin visual sistemtica

alimentacin Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
1 1 9
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
1 de trabajo de los equipos en 1 9
exposicin del producto
los registros de elaboracin
- Localizacin de los puntos
ms difciles de limpiar
El equipo posee una alta
2 -Supervisin sistemtica de 1 18
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
- Calificacin de la
El equipo posee una extensin
1 instalacin y la operacin del 1 9
superficial alta
equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
2 desmontables que se 1 18
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
5 3 150
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
5 3 150
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
1 de trabajo de los equipos en 1 10
exposicin del producto
los registros de elaboracin
Difcil remocin
Contaminacin -Localizacin de los puntos
del
del prximo 10 ms difciles de limpiar 0,677
contaminante en El equipo posee una alta
producto 4 -Supervisin sistemtica de 3 120
estator y malla complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
- Calificacin de la
El equipo posee una extensin
2 instalacin y la operacin del 1 20
superficial alta
equipo

El equipo posee un sistema de

- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
4 desmontables que se 2 80
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
 11

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE) Pgina 6 de 15

Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de muestras en Cdigo del ARC: No Aplica
Troqueladora
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de temperaturas,
3 2 48
durante su funcionamiento en equipos
Nivel de rugosidad de la -Revisin visual sistemtica
2 32 60
superficie metlicaRa 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 16
exposicin del producto
los registros de elaboracin
Difcil remocin -Localizacin de los puntos
Contaminacin
del ms difciles de limpiar
del prximo 8 El equipo posee una alta 0,095
contaminante en 1 -Supervisin sistemtica de 1 8
producto complejidad geomtrica
Alimentador estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
1 1 8
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
1 desmontables que se 1 8
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
3 3 90
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
5 2 100
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
4 de trabajo de los equipos en 2 80
exposicin del producto
Difcil remocin los registros de elaboracin
Contaminacin
del -Localizacin de los puntos
del prximo 10
ms difciles de limpiar 0,297
contaminante en
producto El equipo posee una alta
barredor 4 -Supervisin sistemtica de 3 120
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
superficial alta
1 y la operacin del equipo 1 10
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
3 desmontables que se 2 60
accesorios auxiliares en
trasladan para la limpieza
tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
Difcil remocin 1 1 10
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
del Contaminacin
contaminante en del prximo 10 -Revisin visual sistemtica 0,117
Junta de silicona producto Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
5 2 100
del alimentador superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante
manipulacin
 12

-Recoleccin de los tiempos

Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 20
exposicin del producto
los registros de elaboracin
-Localizacin de los puntos
ms difciles de limpiar
El equipo posee una alta
1 -Supervisin sistemtica de 1 10
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
1 1 10
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
3 desmontables que se 1 30
accesorios auxiliares en
trasladan para la limpieza
tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
4 4 160
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
5 2 100
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
4 de trabajo de los equipos en 1 40
exposicin del producto
Difcil remocin los registros de elaboracin
Contaminacin
del -Localizacin de los puntos
del prximo 10 0,284
contaminante en ms difciles de limpiar
producto El equipo posee una alta
Platina 5 -Supervisin sistemtica de 1 50
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
3 1 30
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
-Control sobre los equipos
despiece complejo, con
3 desmontables que se 2 60
accesorios auxiliares en
trasladan para la limpieza
tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
1 2 20
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la -Evitar golpes y ralladuras
1 1 10
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante
manipulacin
Difcil remocin -Recoleccin de los tiempos
Contaminacin Elevados tiempos de
del 3 de trabajo de los equipos en 1 30
del prximo 10 exposicin del producto 0,096
contaminante en los registros de elaboracin
producto
Tolva de llenado -Localizacin de los puntos
ms difciles de limpiar
El equipo posee una alta
2 -Supervisin sistemtica de 1 20
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
1 1 10
superficial alta y la operacin del equipo
 13

El equipo posee un sistema de

-Control sobre los equipos
despiece complejo, con
3 desmontables que se 2 60
accesorios auxiliares en
trasladan para la limpieza
tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
1 1 10
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
2 1 20
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 20
Difcil remocin exposicin del producto
los registros de elaboracin
del Contaminacin
contaminante en del prximo 10 - Localizacin de los puntos 0.058
Tubo de acople a producto ms difciles de limpiar
El equipo posee una alta
la descarga 1 -Supervisin sistemtica de 1 10
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
1 1 10
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
2 desmontables que se 1 20
accesorios auxiliares en
trasladan para la limpieza
tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
1 1 10
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
1 1 10
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 20
Difcil remocin exposicin del producto
los registros de elaboracin
del Contaminacin
-Localizacin de los puntos
contaminante en del prximo 10 ms difciles de limpiar 0.051
Descarga de producto El equipo posee una alta
1 -Supervisin sistemtica de 1 10
comprimidos complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
1 1 10
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
2 desmontables que se 1 20
accesorios auxiliares en
trasladan para la limpieza
tndem
 14

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE) Pgina 7 de 15

Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de muestras en Cdigo del ARC: No Aplica
Bombos de revestimiento PC 1250
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
3 2 60
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
7 2 140
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 20
exposicin del producto
los registros de elaboracin
Difcil remocin
Contaminacin -Localizacin de los puntos
del 1
del prximo ms difciles de limpiar 0,662
contaminante en 0 El equipo posee una alta
producto 2 -Supervisin sistemtica de 3 120
Tambor rotatorio complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
4 2 80
superficial alta y la operacin del equipo

El equipo posee un sistema de

- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
2 desmontables que se 2 40
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem

Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
3 2 54
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
3 2 54
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 18
exposicin del producto
Difcil remocin los registros de elaboracin
Contaminacin -Localizacin de los puntos
del
del prximo 9 ms difciles de limpiar 0,337
contaminante en El equipo posee una alta
producto 3 -Supervisin sistemtica de 3 81
deflectores complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
1 2 18
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
1 desmontables que se 1 9
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
 1
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 1 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA LIMPIEZA
Operacin Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR mx Acciones
Unitaria fallo fallo
PESADA MOLINADO Molino Difcil Contaminaci 10 1. Incumplimiento de las 3 1. Capacitacin a operarios y 3 90 200 1.Procedimientos claros
Y TAMIZADO Conminucin remocin de n del prximo cGMPs, pues no se supervisores. que eviten
FistzMill contaminantes producto cumplen los incertidumbres
2. Inspeccin de la calidad de
procedimientos de los eventos de 2. Entrenamiento
limpieza, ni de mantenimiento sistemtico de los
mantenimiento de los planificados y no operarios y personal de
equipos planificados. limpieza con los PNO
3. Que existan registros vigentes
donde se documenten las 3. Cumplimiento delos
limpiezas planes de
4. Auditorias de los planes de mantenimiento
mantenimiento y de 4. Darle seguimiento a
recambio de piezas las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los planes
de mantenimiento.
2. No existi un buen 7 1.Registros que permitan 2 140 Que exista
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo de Procedimiento claros
equipo sin seguimiento vida del equipo con respecto al proceso
de cambios que evaluativo de los
permitan recorrer todo controles de cambios
el ciclo de vida del realizados y
equipo. comunicacin a todas
las partes interesadas.
3. Generacin de 6 1. Verificacin de velocidades 3 180 1.Supervisin de
temperaturas durante su en equipos segn Mtodos velocidades en equipos.
funcionamiento Maestros de 2.Supervisin de
Fabricacin(MMF) condiciones
2. Sustitucin de piezas y ambientales
equipos daados. 3. Revisin de
3. Auditoras de los planes de funcionamiento normal
 2
mantenimiento y de piezas de de equipo
repuestos. 4. Darle seguimiento a
las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los planes
de mantenimiento.
4. Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2 40 1.Higienizacin de
ambientales 2.Higienizacin de las locales
desfavorables, que manejadoras de aire (UMA) 2.Monitoreo ambiental
ocasionan deposicin de 3. Hisopado de equipos de partculas viables y
contaminantes 4. Impresin de manos no viables
5. Capacitacin peridica a 3. Higienizacin inicial
los operarios y supervisores de personal, y de
con respecto a las BPF. vestuarios y calzados
5. Elevados tiempos de 2 Registros de los tiempos de 1 20 Supervisin de los
exposicin del producto trabajo de los equipos tiempos de trabajo
6. No estn 2 Establecer en el Plan Maestro 2 40 Actualizacin anual de
caracterizados los de Validacin la la cartera de productos
productos en cuanto a su caracterizacin de los utilizando anlisis de
solubilidad productos expertos y uso de
herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 2 Inspeccin visual estudiada 1 20 No hay acciones, pues
contacto con principios en materiales AISI 316L no existen interacciones
activos/ excipientes y ni con metales, ni con
detergentes con altas elastmeros y otros
interacciones con los componentes del
materiales de equipo
construccin
8. Nivel de rugosidad de 5
1.Revisin visual sistemtica 1 50 Nueva inversin que
la superficie metlicaRa 2. Evitar golpes y ralladuras asegure mejores
0,5m adicionales durante condiciones de
manipulacin rugosidad superficial
9. El equipo no posee 10 Se realiza limpiezas y secado 1 100 Nueva inversin que
limpieza automtica en estacin de lavado y asegure limpiezas
secado (Automtico) automticas, aunque
 3
ms costosas.

10. El equipo es no 10 1.Registros de elaboracin 2 200 Utilizado en el caso de

dedicado 2. Utilizacin para algunos productos con granos
productos con granos gruesos gruesos por
como: Lactosa compactacin durante
Monohidratada y otros P.A su almacenamiento
11. El equipo en su 1 1.Calificacin del diseo del 1 10 No hay acciones, pues no
diseo constructivo equipo existen otros materiales
posee diferentes 2. Inspeccin visual durante que los metales de
materiales su limpieza y plan de cuchillas y tamices.
mantenimiento
12. El equipo es 3 En el Registro de elaboracin 5 150 No hay acciones, pues el
considerado como se incluye como operacin molinada y tamizado
mayor unitaria bsica est incluido dentro de
los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el equipo 10 1. Se realiza limpiezas fuera 1 100 1. Nueva inversin que
sistema de limpieza en el del lugar (COP) asegure condiciones de
lugar (CIP) 2. Traslado de componentes limpieza CIP
o equipo entero a zona 2. Procedimiento que
destinada a limpieza impidan el empleo de
3. Segregacin de materiales equipos sucios
para las limpiezas 3. Identificacin
inequvoca del estado
4. Empleo de mquinas
automatizadas para las
limpiezas, enjuagues y
secado
14. El equipo posee una 5 1. Localizacin de los puntos 2 100 1. Mantener un alto nivel
alta complejidad ms difciles de limpiar de iluminacin
geomtrica 2. Supervisin sistemtica de 2. Incluir en el protocolo
estos puntos antes y despus el muestreo de los
 4
de las limpiezas puntos de ms difcil
acceso
15. El equipo posee una 3 Calificacin de la instalacin y 2 60 Supervisin de las
extensin superficial alta la operacin del equipo limpiezas
16. El equipo es un 10 Control sobre los equipos 1 100 Nueva inversin que
sistema abierto con un desmontables que se asegure equipos
bajo porciento de trasladan para la limpieza cerrados.
hermeticidad
17. El equipo posee un 4 Control sobre los equipos 2 80 No hay acciones, pues no
sistema de despiece desmontables que se existen despieces
complejo, con accesorios trasladan para la limpieza complejos, ni equipos en
y otros equipos tndem.
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 2 1. Supervisin ante una falla 2 40 Levantamiento de
que funcionan como de los sistemas crticos de desviaciones por no
sistemas crticos durante operarios cumplimiento de
las limpiezas (Agua 2. Reportes en registros de especificaciones
Purificada, Aire uso de los equipos
Comprimido)
19. No cumplimiento de 2 1. Supervisin ante una falla 2 40 Grficos de control de
las especificaciones de de los sistemas crticos parmetros ambientales
parmetros ambientales 2. Monitoreo de estos
(Temperatura y % de parmetros en los locales
Humedad) donde se ubican los equipos
20. Existe riesgo de 2 Se establece limpieza para 2 40 1.Higienizacin de
contaminacin cruzada cambio de producto locales
2.Monitoreo ambiental
de partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 5
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 2 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA LIMPIEZA
NP
Operacin Efectos del R
rea Equipos Modo de fallo S Causas del fallo O Controles actuales D NPR Acciones
Unitaria fallo m
x.
PESADA MOLINADO Molino Difcil remocin Contaminacin 10 1. Incumplimiento de las 3 1. Capacitacin a operarios 3 90 18 1.Procedimientos claros que
Y TAMIZADO HAMMER de del prximo cGMPs, pues no se y supervisores. 0 eviten incertidumbres
MILL contaminantes producto cumplen los 2. Entrenamiento
2. Inspeccin de la calidad
MM200 procedimientos de sistemtico de los operarios
de los eventos de
limpieza, ni de mantenimiento y personal de limpieza con
mantenimiento de los planificados y no los PNO vigentes
equipos planificados. 3.Cumplimiento delos
3. Que existan registros planes de mantenimiento
donde se documenten las 4. Darle seguimiento a las
limpiezas no conformidades
Auditorias de los planes detectadas en las auditorias
de mantenimiento y de de los planes de
recambio de piezas mantenimiento.
2. No existi un buen 6 1.Registros que permitan 2 120 Que exista Procedimiento
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo de claros con respecto al
equipo y no existe un vida del equipo proceso evaluativo de los
seguimiento de cambios controles de cambios
que permitan recorrer todo realizados y comunicacin
el ciclo de vida del equipo. a todas las partes
interesadas.
3. Generacin de 6 1.Verificacin de 3 180 1.Supervisin de
temperaturas durante su velocidades en equipos velocidades en equipos.
funcionamiento segn Mtodos Maestros de 2.Supervisin de
Fabricacin(MMF) condiciones ambientales
2. Sustitucin de piezas y 3. Revisin de
equipos daados. funcionamiento normal de
3. Auditoras de los planes equipo
de mantenimiento y de 4. Darle seguimiento a las
piezas de repuestos. no conformidades

4. Condiciones ambientales 2 1.Cambios de filtros 2 40
desfavorables, que 2.Higienizacin de las
ocasionan deposicin de manejadoras de aire (UMA)
contaminantes 3.Hisopado de equipos
4. Impresin de manos
5. Capacitacin peridica a
los operarios y supervisores
con respecto a las BPF.
5. Elevados tiempos de 2 Recoleccin de los tiempos 1 20
exposicin del producto de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
6. No estn caracterizados 2 Establecer en el Plan
los productos en cuanto a Maestro de Validacin la
su solubilidad caracterizacin de los
productos
7. El equipo est en 2 Inspeccin visual 1 20
contacto con principios
activos/ excipientes y
detergentes con altas
interacciones con los
materiales de construccin
8. Nivel de rugosidad de la
4 1.Revisin visual sistemtica 1 40
superficie metlicaRa 2. Evitar golpes y ralladuras
0,5m adicionales durante su
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas y secado 1 100
limpieza automtica 0 en estaciones de lavado y
secado manuales
6
detectadas en las auditorias
de los planes de
mantenimiento.
1.Higienizacin de locales
2.Monitoreo ambiental de
partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
Supervisin de los tiempos
de trabajo
2 40 Actualizacin anual de la
cartera de productos
utilizando anlisis de
expertos y uso de
herramientas estadsticas
No hay acciones, pues no
existen interacciones ni con
metales, ni con elastmeros
y otros componentes del
equipo
Nueva inversin que
asegure mejores
condiciones de rugosidad
superficial
Nueva inversin que
asegure limpiezas
automticas, aunque ms
costosas.

10. El equipo es no 5 1.Registros de elaboracin 2 100
dedicado 2. Utilizacin para algunos
productos con granos
gruesos como: Lactosa
Monohidratada y otros P.A
11. El equipo en su diseo 2 1.Calificacin del diseo del 1 20
constructivo posee equipo
diferentes materiales 2. Inspeccin visual durante
su limpieza y plan de
mantenimiento
12. El equipo es 3 En el Registro de 5 150
considerado como mayor elaboracin se incluye como
operacin unitaria bsica
13. No posee el equipo 10 1. Se realiza limpiezas fuera 1 100
sistema de limpieza en el del lugar (COP)
lugar (CIP) 2. Traslado de componentes
o equipo entero a zona
destinada a limpieza
3. Segregacin de
materiales para las
limpiezas
14. El equipo posee una 5 1. Localizacin de los puntos 2 100
alta complejidad mas difciles de limpiar
geomtrica 2. Supervisin sistemtica
de estos puntos antes y
despus de las limpiezas
15. El equipo posee una 3 Calificacin de la instalacin 2 60
extensin superficial alta y la operacin del equipo
7
Utilizado en el caso de
productos con granos
gruesos por compactacin
durante su almacenamiento
No hay acciones, pues no
existen otros materiales que
los metales de cuchillas y
tamices.
No hay acciones, pues el
molinada y tamizado est
incluido dentro de los
registros de elaboracin
como operacin unitaria
bsica.
1. Nueva inversin que
asegure condiciones de
limpieza CIP
2. Procedimiento que
impidan el empleo de
equipos sucios
3. Identificacin inequvoca
del estado
4. Empleo de mquinas
automatizadas para las
limpiezas, enjuagues y
secado
1. Mantener un alto nivel de
iluminacin
2. Incluir en el protocolo el
muestreo de los puntos de
ms difcil acceso
Supervisin de las limpiezas

16. El equipo es un sistema
abierto con un bajo
porciento de hermeticidad
17. El equipo posee un
sistema de despiece
complejo, con accesorios y
otros equipos auxiliares en
tndem
18. Fallan los equipos que
funcionan como sistemas
crticos durante las
limpiezas (Agua Purificada,
Aire Comprimido)
19. No cumplimiento de las
especificaciones de
parmetros ambientales
(Temperatura y % de
Humedad)
20. Existe riesgo de
contaminacin cruzada
8 Control sobre los equipos 1 80
desmontables que se
trasladan para la limpieza
6 Control sobre los equipos 2 120
desmontables que se
trasladan para la limpieza
2 Supervisin ante una falla 2 40
de los sistemas crticos
2 1. Supervisin ante una falla 2 40
de los sistemas crticos
2. Monitoreo de estos
parmetros en los locales
donde se ubican los equipos
2 1.Se establece limpieza para 2 40
cambio de producto
8
Nueva inversin que
asegure equipos cerrados.
No hay acciones, pues no
existen despieces
complejos, ni equipos en
tndem.
Levantamiento de
desviaciones por no
cumplimiento de
especificaciones
Grficos de control de
parmetros ambientales
1.Higienizacin de locales
2.Monitoreo ambiental de
partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 9
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 3 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR Acciones
n Unitaria fallo fallo mx
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Tachos de Difcil Contaminaci10 1. Incumplimiento de 3 1. Capacitacin a operarios y 3 90 100 1.Procedimientos
supervisores.
COMPACTACION preparaci remocin de n del las cGMPs, pues no se claros que eviten
n de contaminant prximo cumplen los 2. Inspeccin de la calidad incertidumbres
soluciones es producto procedimientos de de los eventos de 2. Entrenamiento
aglutinante limpieza, ni de mantenimiento sistemtico de los
sy mantenimiento de los planificados y no operarios y personal
revestimie equipos planificados. de limpieza con los
nto 3. Que existan registros PNO vigentes
donde se documenten las 3. Cumplimiento delos
limpiezas planes de
4. Auditorias de los planes mantenimiento
de mantenimiento y de 4. Darle seguimiento a
recambio de piezas las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
2. No existi un buen 7 1.Registros que permitan 1 70 Que exista
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo Procedimiento claros
equipo sin de vida del equipo con respecto al
seguimiento de proceso evaluativo de
cambios que los controles de
permitan recorrer cambios realizados y
todo el ciclo de vida comunicacin a todas
del equipo. las partes interesadas.
 10
3. Generacin de 6 1.Verificacin de 1 60 1.Supervisin de
temperaturas durante temperatura en equipos temperatura en
su funcionamiento segn Mtodos Maestros equipos y
de Fabricacin(MMF) 2. funcionamiento de los
Verificacin de los equipos equipos
homogeneizadores de homogeneizadores.
mezcla en los tachos 2.Supervisin de
3. Auditoras de los planes condiciones
de mantenimiento y de ambientales
piezas de repuestos. 3. Calibracin de los
instrumentos
insertadas en el
equipo
4. Darle seguimiento a
las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
4. Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2 40 1.Higienizacin de
ambientales 2.Comprobacin del locales
desfavorables, que sistema de ventilacin y 2.Monitoreo ambiental
ocasionan deposicin extraccin de bordes de los de partculas viables y
de contaminantes equipos no viables
3. Hisopado de equipos 3. Higienizacin de
4. Impresin de manos personal, vestuarios y
calzados
5. Elevados tiempos 3 Recoleccin de los tiempos 1 30 Supervisin de los
de exposicin del de trabajo de los equipos tiempos de trabajo
producto en los registros de
elaboracin
 11
6. No estn 2 Establecidos la 2 40 Actualizacin anual de
caracterizados los caracterizacin de los la cartera de productos
productos en cuanto productos en PMV utilizando anlisis de
a su solubilidad, expertos y uso de
toxicidad herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 2 Inspeccin visual estudiada 1 20 Estudio de los lmites
contacto con en materiales AISI 316L de aceptacin para
principios activos/ detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con altas
interacciones con los
materiales de
construccin
8. Nivel de rugosidad 2 1.Revisin visual 1 20 Nueva inversin que
de la superficie sistemtica 2. asegure mejores
metlicaRa 0,5m Evitar golpes y ralladuras condiciones de
adicionales durante su rugosidad superficial
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas 1 100 Nueva inversin que
limpieza automtica 0 manual asegure limpiezas
automticas, aunque
ms costosas.
10. El equipo es no 3 1.Registros de elaboracin 2 60 Utilizado en el caso de
dedicado productos con granos
gruesos por
compactacin durante
su almacenamiento
11. El equipo en su 1 1.Calificacin del diseo 1 10 No hay acciones, pues
diseo constructivo del equipo no existen otros
posee diferentes 2. Inspeccin visual materiales que los
materiales durante su limpieza y plan metales de cuchillas y
de mantenimiento tamices.
 12
12. El equipo es 2 En el Registro de 5 100 No hay acciones, pues
considerado como elaboracin se incluye elmolinado y tamizado
mayor como operacin unitaria est incluido dentro de
bsica los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 1 1. Se realiza limpiezas de 1 100 1. Nueva inversin que
equipo sistema de 0 forma manual asegure condiciones
limpieza en el lugar 2. Segregacin de de limpieza CIP
(CIP) materiales para las 2. Procedimiento que
limpiezas impidan el empleo de
equipos sucios
3. Empleo de
mquinas
automatizadas para las
limpiezas, enjuagues y
secado
14. El equipo posee 2 1. Localizacin de los 2 40 1. Mantener un alto
una alta complejidad puntos ms difciles de nivel de iluminacin
geomtrica limpiar 2. Incluir en el
2. Supervisin sistemtica protocolo el muestreo
de estos puntos antes y de los puntos de ms
despus de las limpiezas difcil acceso
15. El equipo posee 3 Calificacin de la 2 60 Elaboracin, revisin y
una extensin instalacin y la operacin ejecucin de sus
superficial alta del equipo protocolos de
calificacin
16. El equipo es un 5 Control sobre los equipos 1 50 Nueva inversin que
sistema cerrado con desmontables que se asegure equipos
un alto por ciento de trasladan para la limpieza cerrados.
hermeticidad
 13
17. El equipo posee 2 Control sobre los equipos 2 40 No hay acciones, pues
un sistema de desmontables que se no existen despieces
despiece complejo, trasladan para la limpieza complejos, ni equipos
con accesorios y en tndem.
otros equipos
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 2 Supervisin ante una falla 2 40 Levantamiento de
que funcionan como de los sistemas crticos desviaciones por no
sistemas crticos cumplimiento de
durante las limpiezas especificaciones
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 2 1. Supervisin ante una 2 40 Grficos de control de
de las falla de los sistemas crticos parmetros
especificaciones de 2. Monitoreo de estos ambientales
parmetros parmetros en los locales
ambientales donde se ubican los
(Temperatura y % de equipos
Humedad)
20. Existe riesgo de 2 Se establece limpieza para 2 40 1.Higienizacin de
contaminacin cambio de producto locales
cruzada 2.Monitoreo ambiental
de partculas viables y
no viables
3. Higienizacin de
vestuarios
 14
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 4 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
n Unitaria fallo fallo
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Granulad Difcil Contaminaci 1 1. Incumplimiento de 3 1. Capacitacin a 3 90 500 1.Procedimientos
COMPACTACION ores de remocin de n del 0 las cGMPs, pues no se operarios y claros que eviten
alta contaminant prximo cumplen los supervisores. incertidumbres
Cizalla VG es producto procedimientos de 2. Inspeccin de la 2. Entrenamiento
600 limpieza, ni de calidad de los eventos de sistemtico de los
mantenimiento de los mantenimiento operarios y personal
equipos planificados y no de limpieza con los
planificados. PNO vigentes
3. Que existan registros 3.Cumplimiento delos
donde se documenten las planes de
limpiezas mantenimiento
4. Auditorias de los 4. Darle seguimiento a
planes de mantenimiento las no conformidades
y de recambio de piezas detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
2. No existi un buen 7 1.Registros que permitan 2 140 Que exista
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo Procedimiento claros
equipo sin de vida del equipo con respecto al
seguimiento de proceso evaluativo de
cambios que los controles de
permitan recorrer cambios realizados y
todo el ciclo de vida comunicacin a todas
del equipo. las partes interesadas.
 15
3. Generacin de 7 1.Verificacin de 3 210 1.Supervisin de
temperaturas velocidades en equipos velocidades en
durante su segn Mtodos Maestros equipos y
funcionamiento de Fabricacin(MMF) funcionamiento de los
2. Verificacin de equipos que
parmetros de proceso provoquen la
crticos durante la mezcla granulacin.
en los tachos 2.Supervisin de
3. Control de fuerza de condiciones
torque y revoluciones en ambientales
el granulador vertical y 3. Calibracin de los
triturador instrumentos
insertadas en el
equipo
4. Darle seguimiento a
las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
4. Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2 40 1.Higienizacin de
ambientales 2.Higienizacin de las locales
desfavorables, que manejadoras de aire 2.Monitoreo ambiental
ocasionan deposicin (UMA) de partculas viables y
de contaminantes 3. Hisopado de equipos no viables
4. Impresin de manos 3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
5. Elevados tiempos 7 Recoleccin de los 2 140 1.Supervisin de los
de exposicin del tiempos de trabajo de los tiempos de trabajo
producto equipos en los registros
de elaboracin
 16
6. No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 1.Actualizamiento
caracterizados los Maestro de Validacin la anual de la cartera de
productos en cuanto caracterizacin de los productos utilizando
a su solubilidad productos anlisis de expertos y
uso de herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 7 Inspeccin visual 2 140 Estudio de los lmites
contacto con estudiada en materiales de aceptacin para
principios activos/ AISI 316L detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con altas
interacciones con los
materiales de
construccin
8. Nivel de rugosidad 4 1.Revisin visual 5 200 Nueva inversin que
de la superficie sistemtica 2. asegure mejores
metlicaRa 0,5m Evitar golpes y ralladuras condiciones de
adicionales durante su rugosidad superficial
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas 1 100 Nueva inversin que
limpieza automtica 0 manuales asegure limpiezas
automticas, aunque
ms costosas.
10. El equipo no es 5 Registros de elaboracin 2 100 Utilizado en el caso de
dedicado productos con granos
gruesos por
compactacin durante
su almacenamiento
11. El equipo en su 8 1.Calificacin del diseo 3 240 No hay acciones, pues
diseo constructivo del equipo no existen otros
posee diferentes 2. Inspeccin visual materiales que los
materiales durante su limpieza y metales de cuchillas y
plan de mantenimiento tamices.
 17
12. El equipo es 1 En el Registro de 5 500 No hay acciones, pues
considerado como 0 elaboracin se incluye elmolinada y tamizado
mayor como operacin unitaria est incluido dentro de
bsica los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. Posee el equipo 1 1. Se realiza limpiezas de 1 100 1. Procedimiento que
sistema de limpieza 0 forma manual impidan el empleo de
en el lugar (CIP) 2. Segregacin de equipos sucios
materiales para las 2. Identificacin
limpiezas inequvoca del estado
14. El equipo posee 8 1. Localizacin de los 2 160 1. Mantener un alto
una alta complejidad puntos ms difciles de nivel de iluminacin
geomtrica limpiar 2. Incluir en el
2. Supervisin sistemtica protocolo de
de estos puntos antes y calificacin
despus de las limpiezas losmuestreos de los
puntos de ms difcil
acceso
15. El equipo posee 8 Calificacin de la 2 160 Elaboracin, revisin y
una extensin instalacin y la operacin ejecucin de sus
superficial alta del equipo protocolos de
calificacin
16. El equipo es un 1 Control sobre los equipos 1 100 Nueva inversin que
sistema cerrado con 0 desmontables que se asegure equipos
un alto por ciento de trasladan para la limpieza cerrados.
hermeticidad
17. El equipo posee 1 Control sobre los equipos 5 500 No hay acciones, pues
un sistema de 0 desmontables que se no existen despieces
despiece complejo, trasladan para la limpieza complejos, ni equipos
con accesorios y en tndem.
otros equipos
 18
auxiliares en tndem

18. Fallan los equipos 2 Supervisin ante una falla 2 40 Reporte en los
que funcionan como de los sistemas crticos registros de uso de los
sistemas crticos equipos
durante las limpiezas
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 4 1. Supervisin ante una 2 80 Grficos de control de
de las falla de los sistemas parmetros
especificaciones de crticos 2. ambientales
parmetros Monitoreo de estos
ambientales parmetros en los locales
(Temperatura y % de donde se ubican los
Humedad) equipos
20. Existe riesgo de 2 Se establece limpieza 5 100 1.Higienizacin de
contaminacin para cambio de producto locales
cruzada 2.Monitoreo ambiental
de partculas viables y
no viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 19
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 5 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo Efectos NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR mx Acciones
n Unitaria de fallo del fallo
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Granulador Difcil Contamin 10 1. Incumplimiento 3 1. Capacitacin a operarios y 3 90 600 1.Procedimientos claros
COMPACTACION es de alta remocin acin del de las cGMPs, supervisores. que eviten
Cizalla VG de prximo pues no se 2. Inspeccin de la calidad incertidumbres
400 contamin producto cumplen los de los eventos de 2. Entrenamiento
antes procedimientos de mantenimiento sistemtico de los
limpieza, ni de planificados y no operarios y personal de
mantenimiento de planificados. limpieza con los PNO
los equipos 3. Que existan registros vigentes
donde se documenten las 3.Cumplimiento delos
limpiezas planes de mantenimiento
4. Auditorias de los planes 4. Darle seguimiento a las
de mantenimiento y de no conformidades
recambio de piezas detectadas en las
auditorias de los planes
de mantenimiento.
2. No existi un 7 1.Registros que permitan 2 140 Que exista
buen diseo, darle seguimiento al ciclo de Procedimiento claros con
seleccin del vida del equipo respecto al proceso
equipo sin evaluativo de los
seguimiento de controles de cambios
cambios que realizados y
permitan recorrer comunicacin a todas las
todo el ciclo de partes interesadas.
vida del equipo.

3. Generacin de 7 1.Verificacin de velocidades 3 210
temperaturas en equipos segn Mtodos
durante su Maestros de
funcionamiento Fabricacin(MMF)
2. Verificacin de
parmetros de proceso
crticos durante la mezcla en
los tachos
3. Control de fuerza de
torque y revoluciones en el
granulador vertical y
triturador
4. Auditoras de los planes
de mantenimiento y de
piezas de repuestos.
4. Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2.
ambientales Higienizacin de las
desfavorables, que manejadoras de aire (UMA)
ocasionan 3. Hisopado de equipos
deposicin de 4. Impresin de manos
contaminantes
5. Elevados 8 Recoleccin de los tiempos
tiempos de de trabajo de los equipos en
exposicin del los registros de elaboracin
producto
6. No estn 2 Establecer en el Plan
caracterizados los Maestro de Validacin la
productos en caracterizacin de los
cuanto a su productos
solubilidad
20
1.Supervisin de
velocidades en equipos y
funcionamiento de los
equipos que provoquen la
granulacin.
2.Supervisin de
condiciones ambientales
3. Calibracin de los
instrumentos insertadas
en el equipo
4. Darle seguimiento a las
no conformidades
detectadas en las
auditorias de los planes
de mantenimiento.
2 40 1.Higienizacin de locales
2.Monitoreo ambiental
de partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
2 160 Supervisin de los
tiempos de trabajo
2 40 Actualizacin anual de la
cartera de productos
utilizando anlisis de
expertos y uso de
herramientas estadsticas
 21
7. El equipo est 7 Inspeccin visual estudiada 5 350 Estudio de los lmites de
en contacto con en materiales AISI 316L aceptacin para
principios activos/ detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con
altas interacciones
con los materiales
de construccin
8. Nivel de 8 1.Revisin visual sistemtica 5 400 Nueva inversin que
rugosidad de la 2. Evitar golpes y ralladuras asegure mejores
superficie adicionales durante su condiciones de rugosidad
metlicaRa 0,5m manipulacin superficial
9.El equipo no 10 Se realiza limpiezas 1 100 Nueva inversin que
posee limpieza manuales asegure limpiezas
automtica automticas, aunque ms
costosas.
10. El equipo no es 5 1.Registros de elaboracin 2 100 Utilizado en el caso de
dedicado productos con granos
gruesos por
compactacin durante su
almacenamiento
11. El equipo en su 8 1.Calificacin del diseo del 3 240 No hay acciones, pues no
diseo equipo existen otros materiales
constructivo posee 2. Inspeccin visual durante que los metales de
diferentes su limpieza y plan de cuchillas y tamices.
materiales mantenimiento
12. El equipo es 10 En el Registro de elaboracin 5 500 No hay acciones, pues el
considerado como se incluye como operacin molinada y tamizado est
mayor unitaria bsica incluido dentro de los
registros de elaboracin
como operacin unitaria
bsica.
 22
13. No posee el 10 1. Se realiza limpiezas de 6 600 1. Nueva inversin que
equipo sistema de forma manual asegure condiciones de
limpieza en el 2. Segregacin de materiales limpieza CIP
lugar (CIP) para las limpiezas 2. Procedimiento que
impidan el empleo de
equipos sucios
3. Identificacin
inequvoca del estado
14. El equipo 8 1. Localizacin de los puntos 2 160 1. Mantener un alto nivel
posee una alta ms difciles de limpiar de iluminacin
complejidad 2. Supervisin sistemtica de 2. Incluir en el protocolo
geomtrica estos puntos antes y de calificacin los
despus de las limpiezas muestreos de los puntos
de ms difcil acceso
15. El equipo 8 Calificacin de la instalacin 2 160 Elaboracin, revisin y
posee una y la operacin del equipo ejecucin de sus
extensin protocolos de calificacin
superficial alta
16. El equipo es 8 Control sobre los equipos 1 80 Nueva inversin que
un sistema desmontables que se asegure equipos
cerrado con un trasladan para la limpieza cerrados.
alto por ciento de
hermeticidad
17. El equipo 10 Control sobre los equipos 5 500 No hay acciones, pues no
posee un sistema desmontables que se existen despieces
de despiece trasladan para la limpieza complejos, ni equipos en
complejo, con tndem.
accesorios y otros
equipos auxiliares
en tndem
 23
18. Fallan los 5 Supervisin ante una falla de 2 100 Reporte en los registros
equipos que los sistemas crticos de uso de los equipos
funcionan como
sistemas crticos
durante las
limpiezas (Agua
Purificada, Aire
Comprimido)
19. No 4 1. Supervisin ante una falla 2 80 Grficos de control de
cumplimiento de de los sistemas crticos parmetros ambientales
las 2. Monitoreo de estos
especificaciones parmetros en los locales
de parmetros donde se ubican los equipos
ambientales
(Temperatura y %
de Humedad)
20. Existe riesgo 5 1.Se establece limpieza para 5 250 1.Higienizacin de locales
de contaminacin cambio de producto 2.Monitoreo ambiental
cruzada de partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 24
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 6 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
n Unitaria fallo fallo
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Granuladore Difcil Contaminaci 10 1. Incumplimiento 3 1. Capacitacin a 3 90 700 1.Procedimientos claros qu
COMPACTACION s (Lechos remocin de n del de las cGMPs, operarios y eviten incertidumbres
Fluidizados) contaminant prximo pues no se supervisores. 2. Entrenamiento
WSG-120 y es producto cumplen los 2. Inspeccin de la sistemtico de los operario
60 WSG procedimientos de calidad de los eventos y personal de limpieza con
PRO- 120 limpieza, ni de de mantenimiento los PNO vigentes
mantenimiento de planificados y no 3.Cumplimiento delos plan
los equipos planificados. de mantenimiento
3. Que existan registros 4. Darle seguimiento a las n
donde se documenten conformidades detectadas
las limpiezas en las auditorias de los
4. Auditorias de los planes de mantenimiento.
planes de
mantenimiento y de
recambio de piezas
2. No existi un 7 1.Registros que 2 140 Que exista Procedimien
buen diseo, permitan darle claros con respecto
seleccin del seguimiento al ciclo de proceso evaluativo de l
equipo sin vida del equipo controles de cambi
seguimiento de realizados y comunicacin
cambios que todas las part
permitan recorrer interesadas.
todo el ciclo de
vida del equipo.
 25
3. Generacin de 5 1.Verificacin de 5 250 1.Supervisin de velocidade
temperaturas velocidades en equipos en equipos y funcionamien
durante su segn Mtodos de los equipos que
funcionamiento Maestros de provoquen la granulacin.
Fabricacin(MMF) 2.Supervisin de condicione
2. Verificacin de ambientales
parmetros de proceso 3. Darle seguimiento a las n
crticos durante la conformidades detectadas
granulacin en las auditorias de los
3. Auditoras de los planes de mantenimiento.
planes de 4. Revisin d
mantenimiento y de funcionamiento normal d
piezas de repuestos equipo

4. Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2 40 1.Higienizacin de locales

ambientales 2. Higienizacin de las 2.Monitoreo ambiental de
desfavorables, que manejadoras de aire partculas viables y no
ocasionan (UMA) viables
deposicin de 3. Hisopado de equipos 3. Higienizacin de
contaminantes 4. Impresin de manos vestuarios y calzados
5. Capacitacin 4. Filtros interiores
peridica a los operarios dedicados
y supervisores con
respecto a las BPF.
5. Elevados 9 Recoleccin de los 3 270 Supervisin de los tiempos
tiempos de tiempos de trabajo de de trabajo
exposicin del los equipos en los
producto registros de elaboracin
6. No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 Actualizacin anual de la
caracterizados los Maestro de Validacin la cartera de productos
productos en caracterizacin de los utilizando anlisis de
cuanto a su productos expertos y uso de
solubilidad herramientas estadsticas
 26
7. El equipo est 8 Inspeccin visual 5 400 Estudio de los lmites de
en contacto con estudiada en materiales aceptacin para detergente
principios activos/ AISI 316L utilizados
excipientes y
detergentes con
altas interacciones
con los materiales
de construccin
8. Nivel de 4 1.Revisin visual 3 120 Nueva inversin que asegu
rugosidad de la sistemtica 2. mejores condiciones de
superficie Evitar golpes y rugosidad superficial
metlicaRa 0,5m ralladuras adicionales
durante su
manipulacin
9. El equipo no 10 Se realiza limpiezas 1 100 Nueva inversin que asegu
posee limpieza manuales limpiezas automticas,
automtica aunque ms costosas.
10. El equipo es 7 1.Registros de 2 140 Utilizado en el caso de
dedicado elaboracin productos con granos
gruesos por compactacin
durante su almacenamiento
11. El equipo en su 8 1.Calificacin del diseo 3 240 No hay acciones, pues no
diseo del equipo existen otros materiales qu
constructivo 2. Inspeccin visual los metales de cuchillas y
posee diferentes durante su limpieza y tamices.
materiales plan de mantenimiento
12. El equipo es 10 En el Registro de 5 500 No hay acciones, pues el
considerado como elaboracin se incluye molinado y tamizado est
mayor como operacin unitaria incluido dentro de los
bsica registros de elaboracin
como operacin unitaria
bsica.
 27
13. Posee el 10 1. Se realiza limpiezas 1 100 1. Nueva inversin que
equipo sistema de de forma manual asegure condiciones de
limpieza en el 2. Segregacin de limpieza CIP 2
lugar (CIP) materiales para las Procedimiento que impidan
limpiezas el empleo de equipos sucio
3. Identificacin inequvoca
del estado
14. El equipo 10 1. Localizacin de los 3 300 1. Mantener un alto nivel d
posee una alta puntos ms difciles de iluminacin
complejidad limpiar 2. Incluir en el protocolo de
geomtrica 2. Supervisin calificacin losmuestreos d
sistemtica de estos los puntos de ms difcil
puntos antes y despus acceso
de las limpiezas
15. El equipo 10 Calificacin de la 7 700 Elaboracin, revisin y
posee una instalacin y la ejecucin de sus protocolos
extensin operacin del equipo de calificacin
superficial alta
16. El equipo es 5 Control sobre los 1 50 Nueva inversin que asegu
un sistema equipos desmontables equipos cerrados.
cerrado con un que se trasladan para la
alto por ciento de limpieza
hermeticidad
17. El equipo 10 Control sobre los 6 600 No hay acciones, pues no
posee un sistema equipos desmontables existen despieces complejo
de despiece que se trasladan para la ni equipos en tndem.
complejo, con limpieza
accesorios y otros
equipos auxiliares
en tndem
 28
18. Fallan los 8 Supervisin ante una 2 160 Reporte en los registros de
equipos que falla de los sistemas uso de los equipos
funcionan como crticos
sistemas crticos
durante las
limpiezas (Agua
Purificada, Aire
Comprimido)
19. No 4 1. Supervisin ante una 2 80 Grficos de control de
cumplimiento de falla de los sistemas parmetros ambientales
las crticos
especificaciones 2. Monitoreo de estos
de parmetros parmetros en los
ambientales locales donde se ubican
(Temperatura y % los equipos
de Humedad)
20. Existe riesgo 3 1.Se establece limpieza 5 150 1.Higienizacin de locales
de contaminacin para cambio de 2.Monitoreo ambiental de
cruzada producto partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 29
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 7 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
n Unitaria fallo fallo
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Molino Difcil Contaminaci 10 1. Incumplimiento de 3 1.Capacitacin a 3 90 240 1.Procedimientos
COMPACTACION Desgranulad remocin de n del las cGMPs, pues no operarios y claros que eviten
or (Humedo contaminant prximo se cumplen los supervisores. incertidumbres
y seco) es producto procedimientos de 2.Inspeccin de la 2. Entrenamiento
limpieza, ni de calidad de los eventos sistemtico de los
mantenimiento de de mantenimiento operarios y personal
los equipos planificados y no de limpieza con los
planificados. PNO vigentes
3.Que existan registros 3.Cumplimiento delos
donde se documenten planes de
las limpiezas mantenimiento
4.Auditorias de los 4. Darle seguimiento a
planes de las no conformidades
mantenimiento y de detectadas en las
recambio de piezas auditorias de los
planes de
mantenimiento
2. No existi un buen 7 1.Registros que 2 140 Que exista
diseo, seleccin del permitan darle Procedimiento claros
equipo sin seguimiento al ciclo de con respecto al
seguimiento de vida del equipo proceso evaluativo de
cambios que los controles de
permitan recorrer cambios realizados y
todo el ciclo de vida comunicacin a todas
del equipo. las partes interesadas.
 30
3. Generacin de 6 1.Verificacin de 4 24 1.Supervisin de
temperaturas velocidades en equipos 0 velocidades en
durante su segn Mtodos equipos y
funcionamiento Maestros de funcionamiento de los
Fabricacin(MMF) equipos que
2. Verificacin de provoquen la
parmetros de proceso granulacin.
crticos durante el 2.Supervisin de
molinado condiciones
3. Sustitucin de piezas ambientales
y equipos daados. Revisin de
4. Auditoras de los funcionamiento
planes de normal de equipo
mantenimiento y de 4. Darle seguimiento a
piezas de repuestos las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento
4. Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2 40 1.Higienizacin de
ambientales 2. Higienizacin de las locales
desfavorables, que manejadoras de aire 2.Monitoreo
ocasionan deposicin (UMA) ambiental de
de contaminantes 3. Hisopado de equipos partculas viables y no
4. Impresin de manos viables
5. Capacitacin 3. Higienizacin de
peridica a los operarios vestuarios y calzados
y supervisores con 4. Filtros interiores
respecto a las BPF. dedicados
5. Elevados tiempos 3 Recoleccin de los 3 90 Supervisin de los
de exposicin del tiempos de trabajo de tiempos de trabajo
producto los equipos en los
registros de elaboracin
 31
6.No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 Actualizacin anual de
caracterizados los Maestro de Validacin la la cartera de
productos en cuanto caracterizacin de los productos utilizando
a su solubilidad productos anlisis de expertos y
uso de herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 8 Inspeccin visual 3 24 Estudio de los lmites
contacto con estudiada en materiales 0 de aceptacin para
principios activos/ AISI 316L detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con altas
interacciones con los
materiales de
construccin
8. Nivel de rugosidad 5 1.Revisin visual 3 15 Nueva inversin que
de la superficie sistemtica 2. 0 asegure mejores
metlicaRa 0,5m Evitar golpes y condiciones de
ralladuras adicionales rugosidad superficial
durante su
manipulacin
9. El equipo no posee 10 Se realiza limpiezas 1 10 Nueva inversin que
limpieza automtica manuales 0 asegure limpiezas
automticas, aunque
ms costosas.
10. El equipo no es 7 Registros de elaboracin 2 14 Utilizado en el caso de
dedicado 0 productos con granos
gruesos por
compactacin durante
su almacenamiento
 32
11. El equipo en su 2 1.Calificacin del diseo 3 60 No hay acciones, pues
diseo constructivo del equipo no existen otros
posee diferentes 2. Inspeccin visual materiales que los
materiales durante su limpieza y metales de cuchillas y
plan de mantenimiento tamices.
12. El equipo es 8 En el Registro de 3 24 No hay acciones, pues
considerado como elaboracin se incluye 0 elmolinada y tamizado
mayor como operacin unitaria est incluido dentro de
bsica los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 10 1. Se realiza limpiezas de 1 10 1. Nueva inversin que
equipo sistema de forma centralizada 0 asegure condiciones
limpieza en el lugar mediante CIP de limpieza CIP
(CIP) 2. Segregacin de 2. Procedimiento que
materiales para las impidan el empleo de
limpiezas equipos sucios
14. El equipo posee 3 1. Localizacin de los 3 90 1. Mantener un alto
una alta complejidad puntos ms difciles de nivel de iluminacin
geomtrica limpiar 2. Incluir en el
2. Supervisin protocolo de
sistemtica de estos calificacin
puntos antes y despus losmuestreos de los
de las limpiezas puntos de ms difcil
acceso
15. El equipo posee 3 Calificacin de la 4 12 Elaboracin, revisin y
una extensin instalacin y la 0 ejecucin de sus
superficial alta operacin del equipo protocolos de
calificacin
16. El equipo es un 5 Control sobre los 1 50 Nueva inversin que
sistema cerrado con equipos desmontables asegure equipos
un alto porciento de que se trasladan para la cerrados.
 33
hermeticidad limpieza

17. El equipo posee 3 Control sobre los 2 60 No hay acciones, pues

un sistema de equipos desmontables no existen despieces
despiece complejo, que se trasladan para la complejos, ni equipos
con accesorios y limpieza en tndem.
otros equipos
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 3 Supervisin ante una 2 60 Reporte en los
que funcionan como falla de los sistemas registros de uso de los
sistemas crticos crticos equipos
durante las limpiezas
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 2 1. Supervisin ante una 2 40 Grficos de control de
de las falla de los sistemas parmetros
especificaciones de crticos ambientales
parmetros 2. Monitoreo de estos
ambientales parmetros en los
(Temperatura y % de locales donde se ubican
Humedad) los equipos
20. Existe riesgo de 3 Se establece limpieza 3 90 1.Higienizacin de
contaminacin para cambio de locales
cruzada producto 2.Monitoreo
ambiental de
partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 34
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 8 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
n Unitaria fallo fallo
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Compactad Difcil Contaminaci 10 1. Incumplimiento de 3 1. Capacitacin a operarios 2 60 100 1.Procedimientos
COMPACTACION ora remocin de n del las cGMPs, pues no se y supervisores. claros que eviten
(Alexander contaminant prximo cumplen los 2. Inspeccin de la calidad incertidumbres
Werk) es producto procedimientos de de los eventos de 2. Entrenamiento
limpieza, ni de mantenimiento sistemtico de los
mantenimiento de los planificados y no operarios y personal
equipos planificados. de limpieza con los
3. Que existan registros PNO vigentes
donde se documenten las 3. Cumplimiento
limpiezas delos planes de
4. Auditorias de los planes mantenimiento
de mantenimiento y de 4. Darle seguimiento
recambio de piezas. a las no
conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
2. No existi un buen 7 1.Registros que permitan 2 140 Que exista
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo Procedimiento
equipo sin de vida del equipo claros con respecto
seguimiento de al proceso
cambios que evaluativo de los
permitan recorrer controles de
todo el ciclo de vida cambios realizados y
del equipo. comunicacin a
todas las partes
interesadas.
 35
3. Generacin de 3 1.Verificacin de 1 30 1.Supervisin de
temperaturas velocidades en equipos velocidades en
durante su segn Mtodos Maestros equipos y
funcionamiento de Fabricacin(MMF) funcionamiento de
2. Verificacin de los equipos que
parmetros de proceso provoquen la
crticos durante la mezcla granulacin.
en los tachos 2.Supervisin de
3. Control de fuerza de condiciones
torque y revoluciones en el ambientales
granulador vertical y 3. Calibracin de los
triturador instrumentos
insertadas en el
equipo
4. Sistema de
enfriamiento de
masas.
4.Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2. 2 40 1.Higienizacin de
ambientales Higienizacin de las locales
desfavorables, que manejadoras de aire (UMA) 2.Monitoreo
ocasionan deposicin 3. Hisopado de equipos ambiental de
de contaminantes 4. Impresin de manos partculas viables y
no viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
4. Filtros interiores
dedicados
5. Elevados tiempos 2 Recoleccin de los tiempos 2 40 Supervisin de los
de exposicin del de trabajo de los equipos tiempos de trabajo
producto en los registros de
elaboracin
 36
6. No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 Actualizacin anual
caracterizados los Maestro de Validacin la de la cartera de
productos en cuanto caracterizacin de los productos utilizando
a su solubilidad productos anlisis de expertos
y uso de
herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 3 Inspeccin visual estudiada 2 60 Estudio de los lmites
contacto con en materiales AISI 316L de aceptacin para
principios activos/ detergentes
excipientes y utilizados
detergentes con altas
interacciones con los
materiales de
construccin
8. Nivel de rugosidad 2 1.Revisin visual 2 40 Nueva inversin que
de la superficie sistemtica 2. asegure mejores
metlicaRa 0,5m Evitar golpes y ralladuras condiciones de
adicionales durante su rugosidad superficial
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas 1 10 Nueva inversin que
limpieza automtica 0 manuales 0 asegure limpiezas
automticas, aunque
ms costosas.
10. El equipo no es 8 Registros de elaboracin 1 80 Utilizado en el caso
dedicado de productos con
granos gruesos por
compactacin
durante su
almacenamiento
 37
11. El equipo en su 2 1.Calificacin del diseo del 2 40 No hay acciones,
diseo constructivo equipo pues no existen
posee diferentes 2. Inspeccin visual durante otros materiales que
materiales su limpieza y plan de los metales de
mantenimiento cuchillas y tamices.
12.El equipo es 3 En el Registro de 2 60 No hay acciones,
considerado como elaboracin se incluye pues el molinado y
mayor como operacin unitaria tamizado est
bsica incluido dentro de
los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 1 1. Se realiza limpiezas de 1 10 1. Nueva inversin
equipo sistema de 0 forma centralizada 0 que asegure
limpieza en el lugar mediante CIP condiciones de
(CIP) 2. Segregacin de limpieza CIP
materiales para las 2. Procedimiento
limpiezas que impidan el
empleo de equipos
sucios
3. Identificacin
inequvoca del
estado
14. El equipo posee 3 1. Localizacin de los 2 60 1. Mantener un alto
una alta complejidad puntos ms difciles de nivel de iluminacin
geomtrica limpiar 2. Incluir en el
2. Supervisin sistemtica protocolo de
de estos puntos antes y calificacin
despus de las limpiezas losmuestreos de los
puntos de ms difcil
acceso
 38
15. El equipo posee 3 Calificacin de la 2 60 Elaboracin, revisin
una extensin instalacin y la operacin y ejecucin de sus
superficial alta del equipo protocolos de
calificacin
16. El equipo es un 5 Control sobre los equipos 1 50 Nueva inversin que
sistema cerrado con desmontables que se asegure equipos
un alto por ciento de trasladan para la limpieza cerrados.
hermeticidad
17. El equipo posee 5 Control sobre los equipos 2 10 No hay acciones,
un sistema de desmontables que se 0 pues no existen
despiece complejo, trasladan para la limpieza despieces complejos,
con accesorios y ni equipos en
otros equipos tndem.
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 2 Supervisin ante una falla 2 40 Reporte en los
que funcionan como de los sistemas crticos registros de uso de
sistemas crticos los equipos
durante las limpiezas
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 2 1. Supervisin ante una 2 40 Grficos de control
de las falla de los sistemas crticos de parmetros
especificaciones de 2. Monitoreo de estos ambientales
parmetros parmetros en los locales
ambientales donde se ubican los
(Temperatura y % de equipos
Humedad)
20. Existe riesgo de 2 Se establece limpieza para 2 40 1.Higienizacin de
contaminacin cambio de producto locales
cruzada 2.Monitoreo
ambiental de
partculas viables y
no viables
 39
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 40
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 9 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NP NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D Acciones
n Unitaria fallo fallo R max
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Estaciones Difcil Contaminaci 1 1. Incumplimiento de 3 1. Capacitacin a 3 90 100 1.Procedimientos
COMPACTACION de remocin de n del 0 las cGMPs, pues no se operarios y supervisores. claros que eviten
descargas contaminant prximo cumplen los 2. Inspeccin de la incertidumbres
es producto procedimientos de calidad de los eventos de 2. Entrenamiento
limpieza, ni de mantenimiento sistemtico de los
mantenimiento de los planificados y no operarios y personal
equipos planificados. de limpieza con los
3. Que existan registros PNO vigentes
donde se documenten las 3.Cumplimiento
limpiezas delos planes de
4. Auditorias de los mantenimiento
planes de mantenimiento 4. Darle
y de recambio de piezas seguimiento a las no
conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
2. No existi un buen 7 1.Registros que permitan 1 70 Que exista
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo Procedimiento
equipo sin de vida del equipo claros con respecto
seguimiento de al proceso
cambios que permitan evaluativo de los
recorrer todo el ciclo controles de
de vida del equipo. cambios realizados
y comunicacin a
todas las partes
interesadas.
 41
3. Generacin de 2 1.Verificacin de 2 40 1.Supervisin de
temperaturas durante velocidades en equipos velocidades en
su funcionamiento segn Mtodos Maestros equipos y
de Fabricacin(MMF) funcionamiento de
2. Sustitucin de piezas y los equipos que
equipos daados. provoquen la
3. Auditoras de los granulacin.
planes de mantenimiento 2.Supervisin de
y de piezas de repuestos. condiciones
ambientales
3. Revisin de
funcionamiento
normal de equipo
4. Darle
seguimiento a las no
conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
4. Condiciones 4 1.Cambios de filtros 2 80 1.Higienizacin de
ambientales 2. Higienizacin de las locales
desfavorables, que manejadoras de aire 2.Monitoreo
ocasionan deposicin (UMA) ambiental de
de contaminantes 3. Hisopado de equipos partculas viables y
4. Impresin de manos no viables
5. Capacitacin peridica 3. Higienizacin de
a los operarios y vestuarios y
supervisores con calzados
respecto a las BPF.
 42
5. Elevados tiempos 2 Recoleccin de los 2 40 Supervisin de los
de exposicin del tiempos de trabajo de los tiempos de trabajo
producto equipos en los registros
de elaboracin
6. No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 1.Actualizacin
caracterizados los Maestro de Validacin la anual de la cartera
productos en cuanto a caracterizacin de los de productos
su solubilidad productos utilizando anlisis
de expertos y uso
de herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 4 Inspeccin visual 2 80 Estudio de los
contacto con estudiada en materiales lmites de
principios activos/ AISI 316L aceptacin para
excipientes y detergentes
detergentes con altas utilizados
interacciones con los
materiales de
construccin
8. Nivel de rugosidad 4 1.Revisin visual 2 80 Nueva inversin que
de la superficie sistemtica 2. asegure mejores
metlicaRa 0,5m Evitar golpes y ralladuras condiciones de
adicionales durante su rugosidad
manipulacin superficial
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas 1 100 Nueva inversin que
limpieza automtica 0 manuales asegure limpiezas
automticas,
aunque ms
costosas.
10. El equipo no es 5 Registros de elaboracin 1 50 Utilizado en el caso
dedicado de productos con
granos gruesos por
compactacin
 43
durante su
almacenamiento

11. El equipo en su 2 1.Calificacin del diseo 2 40 No hay acciones,

diseo constructivo del equipo pues no existen
posee diferentes 2. Inspeccin visual otros materiales
materiales durante su limpieza y que los metales de
plan de mantenimiento cuchillas y tamices.
12. El equipo es 2 En el Registro de 2 40 No hay acciones,
considerado como elaboracin se incluye pues el molinado y
mayor como operacin unitaria tamizado est
bsica incluido dentro de
los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 2 1. Se realiza limpiezas de 2 40 1. Nueva inversin
equipo sistema de forma centralizada que asegure
limpieza en el lugar mediante CIP condiciones de
(CIP) 2. Segregacin de limpieza CIP
materiales para las 2. Procedimiento
limpiezas que impidan el
empleo de equipos
sucios
3. Identificacin
inequvoca del
estado
14. El equipo posee 2 1. Localizacin de los 2 40 1. Mantener un alto
una alta complejidad puntos ms difciles de nivel de iluminacin
geomtrica limpiar 2. Incluir en el
2. Supervisin sistemtica protocolo de
de estos puntos antes y calificacin
despus de las limpiezas losmuestreos de los
 44
puntos de ms
difcil acceso

15. El equipo posee 2 Calificacin de la 4 80 Elaboracin,

una extensin instalacin y la operacin revisin y ejecucin
superficial alta del equipo de sus protocolos
de calificacin
16. El equipo es un 2 Control sobre los equipos 1 20 Nueva inversin que
sistema cerrado con desmontables que se asegure equipos
un alto porciento de trasladan para la limpieza cerrados.
hermeticidad
17. El equipo posee 2 Control sobre los equipos 2 40 No hay acciones,
un sistema de desmontables que se pues no existen
despiece complejo, trasladan para la limpieza despieces
con accesorios y complejos, ni
otros equipos equipos en tndem.
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 2 Supervisin ante una falla 2 40 Reporte en los
que funcionan como de los sistemas crticos registros de uso de
sistemas crticos los equipos
durante las limpiezas
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 2 1. Supervisin ante una 2 40 Grficos de control
de las falla de los sistemas de parmetros
especificaciones de crticos ambientales
parmetros 2. Monitoreo de estos
ambientales parmetros en los locales
(Temperatura y % de donde se ubican los
Humedad) equipos
 45
20. Existe riesgo de 2 Se establece limpieza 2 40 1.Higienizacin de
contaminacin para cambio de producto locales
cruzada 2.Monitoreo
ambiental de
partculas viables y
no viables
3. Higienizacin de
vestuarios y
calzados
 46
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 10 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operacin Modo de Efectos del NP NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D Acciones
Unitaria fallo fallo R max
GRANULACION TRANSPORTACION
Y DISTRIBUCION
Contenedor Difcil Contaminaci 1 1. Incumplimiento de 4 1.Capacitacin a 4 16 700 1.Procedimientos
es BINS remocin de n del 0 las cGMPs, pues no operarios y supervisores. 0 claros que eviten
contaminant prximo se cumplen los 2.Inspeccin de la calidad incertidumbres
es producto procedimientos de de los eventos de 2. Entrenamiento
limpieza, ni de mantenimiento sistemtico de los
mantenimiento de planificados y no operarios y personal
los equipos planificados. de limpieza con los
3.Que existan registros PNO vigentes
donde se documenten 3. Cumplimiento
las limpiezas delos planes de
4.Auditorias de los mantenimiento
planes de 4. Darle seguimiento
mantenimiento y de a las no
recambio de piezas conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
2. No existi un buen 7 1.Registros que permitan 2 140 Que exista
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo Procedimiento
equipo sin de vida del equipo claros con respecto
seguimiento de al proceso
cambios que evaluativo de los
permitan recorrer controles de
todo el ciclo de vida cambios realizados
del equipo. y comunicacin a
todas las partes
 47
interesadas.

3. Generacin de 3 1.Verificacin de 6 18 1.Supervisin de

temperaturas velocidades en equipos 0 velocidades en
durante su segn Mtodos Maestros equipos y
funcionamiento de Fabricacin(MMF) funcionamiento de
2. Verificacin de los equipos que
parmetros de proceso provoquen la
crticos durante la mezcla granulacin.
en los tachos 2.Supervisin de
3. Auditoras de los condiciones
planes de ambientales
mantenimiento y de 3. Revisin de
piezas de repuestos. funcionamiento
normal de equipo
4. Darle seguimiento
a las no
conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
4. Condiciones 1 1.Cambios de filtros 5 50 1.Higienizacin de
ambientales 0 2. Higienizacin de las 0 locales
desfavorables, que manejadoras de aire 2.Monitoreo
ocasionan deposicin (UMA) ambiental de
de contaminantes 3. Hisopado de equipos partculas viables y
4. Impresin de manos no viables
5. Capacitacin peridica 3. Higienizacin de
a los operarios y vestuarios y calzados
 48
supervisores con
respecto a las BPF.
5. Elevados tiempos 1 Recoleccin de los 7 70 Supervisin de los
de exposicin del 0 tiempos de trabajo de los 0 tiempos de trabajo
producto equipos en los registros
de elaboracin
6.No estn 3 Establecer en el Plan 2 60 Actualizacin anual
caracterizados los Maestro de Validacin la de la cartera de
productos en cuanto caracterizacin de los productos utilizando
a su solubilidad, productos anlisis de expertos
caractersticas F/Q y uso de
herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 1 Inspeccin visual 3 30 Estudio de los lmites
contacto con 0 estudiada en materiales 0 de aceptacin para
principios activos/ AISI 316L detergentes
excipientes y utilizados
detergentes con altas
interacciones con los
materiales de
construccin
8. Nivel de rugosidad 6 1.Revisin visual 6 36 Nueva inversin que
de la superficie sistemtica 2. 0 asegure mejores
metlicaRa 0,5m Evitar golpes y ralladuras condiciones de
adicionales durante su rugosidad superficial
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas 3 30 Nueva inversin que
limpieza automtica 0 manuales en una 0 asegure limpiezas
estacin de limpieza y automticas, aunque
secado automatizada ms costosas.
 49
10. El equipo es 1 Registros de elaboracin 5 50 Utilizado en el caso
dedicado 0 0 de productos con
granos gruesos por
compactacin
durante su
almacenamiento
11. El equipo en su 3 1.Calificacin del diseo 2 60 No hay acciones,
diseo constructivo del equipo pues no existen
posee diferentes 2. Inspeccin visual otros materiales que
materiales durante su limpieza y los metales de
plan de mantenimiento cuchillas y tamices.
12. El equipo es 1 En el Registro de 3 30 No hay acciones,
considerado como 0 elaboracin se incluye 0 pues el molinado y
mayor como operacin unitaria tamizado est
bsica incluido dentro de
los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 1 1. Se realiza limpiezas de 2 20 1. Nueva inversin
equipo sistema de 0 forma centralizada 0 que asegure
limpieza en el lugar mediante estacin de condiciones de
(CIP) lavado limpieza CIP
2. Segregacin de 2. Procedimiento
materiales para las que impidan el
limpiezas empleo de equipos
sucios
3. Identificacin
inequvoca del
estado
 50
14. El equipo posee 4 1. Localizacin de los 5 20 1. Mantener un alto
una alta complejidad puntos ms difciles de 0 nivel de iluminacin
geomtrica limpiar 2. Incluir en el
2. Supervisin protocolo de
sistemtica de estos calificacin
puntos antes y despus losmuestreos de los
de las limpiezas puntos de ms difcil
acceso
15. El equipo posee 6 Calificacin de la 5 30 Elaboracin, revisin
una extensin instalacin y la operacin 0 y ejecucin de sus
superficial alta del equipo protocolos de
calificacin
16. El equipo es un 1 Control sobre los equipos 5 50 Nueva inversin que
sistema cerrado con 0 desmontables que se 0 asegure equipos
un alto por ciento de trasladan para la cerrados.
hermeticidad limpieza
17. El equipo posee 3 Control sobre los equipos 2 60 No hay acciones,
un sistema de desmontables que se 0 pues no existen
despiece complejo, trasladan para la despieces complejos,
con accesorios y limpieza ni equipos en
otros equipos tndem.
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 1 Supervisin ante una 3 30 Reporte en los
que funcionan como 0 falla de los sistemas 0 registros de uso de
sistemas crticos crticos los equipos
durante las limpiezas
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 8 1. Supervisin ante una 7 56 Grficos de control
de las falla de los sistemas 0 de parmetros
especificaciones de crticos ambientales
parmetros 2. Monitoreo de estos
ambientales parmetros en los locales
 51
(Temperatura y % de donde se ubican los
Humedad) equipos

20. Existe riesgo de 5 Se establece limpieza 5 25 1.Higienizacin de

contaminacin para cambio de producto 0 locales
cruzada 2.Monitoreo
ambiental de
partculas viables y
no viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 52
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 11 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci NPR
Modo de Efectos del NP max
rea n Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D Acciones
fallo fallo R
Unitaria
GRANULACION COMPRESION
Troqueladoras Difcil Contaminaci 10 1. Incumplimiento 2 1.Capacitacin a 2 40 500 1.Procedimientos claros
Killian TX- remocin n del de las cGMPs, operarios y que eviten incertidumbres
40AM y FETTE de prximo pues no se supervisores. 2. Entrenamiento
2090i contamina producto cumplen los 2.Inspeccin de la sistemtico de los
ntes procedimientos de calidad de los eventos operarios y personal de
limpieza, ni de de mantenimiento limpieza con los PNO
mantenimiento de planificados y no vigentes
los equipos planificados. 3. Cumplimiento delos
3.Que existan registros planes de mantenimiento
donde se documenten 4. Darle seguimiento a las
las limpiezas no conformidades
4.Auditorias de los detectadas en las
planes de auditorias de los planes
mantenimiento y de de mantenimiento
recambio de piezas.
2. No existi un 5 1.Registros que 2 100 Que exista Procedimiento
buen diseo, permitan darle claros con respecto al
seleccin del seguimiento al ciclo de proceso evaluativo de los
equipo sin vida del equipo controles de cambios
seguimiento de realizados y
cambios que comunicacin a todas las
permitan recorrer partes interesadas.
todo el ciclo de
vida del equipo.
 53
3.Generacin de 6 1.Verificacin de 6 360 1.Supervisin de
temperaturas velocidades en equipos velocidades en equipos.
durante su segn Mtodos 2.Supervisin de
funcionamiento Maestros de condiciones ambientales
Fabricacin(MMF) 3. Revisin de
2. Verificacin de funcionamiento normal
parmetros de proceso de equipo
crticos durante la 4. Darle seguimiento a las
mezcla en los tachos no conformidades
3. Auditoras de los detectadas en las
planes de auditorias de los planes
mantenimiento y de de mantenimiento.
piezas de repuestos.
4. Condiciones 4 1.Cambios de filtros 2 80 1.Higienizacin de locales
ambientales 2. Higienizacin de las 2.Monitoreo ambiental de
desfavorables, que manejadoras de aire partculas viables y no
ocasionan (UMA) viables
deposicin de 3. Hisopado de equipos 3. Higienizacin de
contaminantes 4. Impresinde manos vestuarios y calzados
5. Capacitacin
peridica a los operarios
y supervisores con
respecto a las BPF.
5. Elevados 6 Recoleccin de los 2 300 Supervisin de los
tiempos de tiempos de trabajo de tiempos de trabajo
exposicin del los equipos en los
producto registros de elaboracin
6.No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 Actualizacin anual de la
caracterizados los Maestro de Validacin la cartera de productos
productos en caracterizacin de los utilizando anlisis de
cuanto a su productos expertos y uso de
solubilidad herramientas estadsticas
 54
7. El equipo est 10 Inspeccin visual 3 300 Estudio de los lmites de
en contacto con estudiada en materiales aceptacin para
principios activos/ AISI 316L detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con
altas interacciones
con los materiales
de construccin
8. Nivel de 4 1.Revisin visual 6 240 Nueva inversin que
rugosidad de la sistemtica 2. asegure mejores
superficie Evitar golpes y ralladuras condiciones de rugosidad
metlicaRa 0,5m adicionales durante su superficial
manipulacin
9. El equipo no 10 Se realiza limpiezas 3 300 Nueva inversin que
posee limpieza manuales asegure limpiezas
automtica automticas, aunque ms
costosas.
10. El equipo es 4 Registros de elaboracin 2 80 Utilizado en el caso de
dedicado productos con granos
gruesos por compactacin
durante su
almacenamiento
11. El equipo en su 8 1.Calificacin del diseo 2 160 No hay acciones, pues no
diseo del equipo existen otros materiales
constructivo 2. Inspeccin visual que los metales de
posee diferentes durante su limpieza y cuchillas y tamices.
materiales plan de mantenimiento
12. El equipo es 10 En el Registro de 2 200 No hay acciones, pues el
considerado como elaboracin se incluye molinado y tamizado est
mayor como operacin unitaria incluido dentro de los
bsica registros de elaboracin
como operacin unitaria
bsica.
 55
13. No posee el 10 1. Se realiza limpiezas de 2 200 1. Nueva inversin que
equipo sistema de forma centralizada asegure condiciones de
limpieza en el mediante CIP limpieza CIP
lugar (CIP) 2. Segregacin de 2. Procedimiento que
materiales para las impidan el empleo de
limpiezas equipos sucios 3.
Identificacin inequvoca
del estado
14. El equipo 10 1. Localizacin de los 5 500 1. Mantener un alto nivel
posee una alta puntos ms difciles de de iluminacin
complejidad limpiar 2. Incluir en el protocolo
geomtrica 2. Supervisin de calificacin
sistemtica de estos losmuestreos de los
puntos antes y despus puntos de ms difcil
de las limpiezas acceso
15. El equipo 5 Calificacin de la 2 100 Elaboracin, revisin y
posee una instalacin y la ejecucin de sus
extensin operacin del equipo protocolos de calificacin
superficial alta
16. El equipo es 8 Control sobre los 2 160 Nueva inversin que
un sistema equipos desmontables asegure equipos cerrados.
cerrado con un que se trasladan para la
alto porciento de limpieza
hermeticidad
17. El equipo 4 Control sobre los 2 80 No hay acciones, pues no
posee un sistema equipos desmontables existen despieces
de despiece que se trasladan para la complejos, ni equipos en
complejo, con limpieza tndem.
accesorios y otros
equipos auxiliares
en tndem
 56
18. Fallan los 3 Supervisin ante una 3 90 Reporte en los registros
equipos que falla de los sistemas de uso de los equipos
funcionan como crticos
sistemas crticos
durante las
limpiezas (Agua
Purificada, Aire
Comprimido)
19. No 5 1. Supervisin ante una 2 100 1. Grficos de control de
cumplimiento de falla de los sistemas parmetros ambientales
las crticos
especificaciones 2. Monitoreo de estos
de parmetros parmetros en los
ambientales locales donde se ubican
(Temperatura y % los equipos
de Humedad)
20. Existe riesgo 2 Se establece limpieza 2 40 1.Higienizacin de locales
de contaminacin para cambio de 2.Monitoreo ambiental de
cruzada producto partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 57
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 12 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
n Unitaria fallo fallo
GRANULACION COMPRESION
Encapsulador Difcil Contaminaci 10 1. Incumplimiento 2 1.Capacitacin a 2 40400 1.Procedimientos claros
as (BOSH) remocin de n del de las cGMPs, operarios y que eviten
GKF contaminant prximo pues no se supervisores. incertidumbres
1500,1500IPK es producto cumplen los 2.Inspeccin de la 2. Entrenamiento
y 1400 procedimientos de calidad de los eventos sistemtico de los
limpieza, ni de de mantenimiento operarios y personal de
mantenimiento de planificados y no limpieza con los PNO
los equipos planificados. vigentes
3.Que existan registros 3.Cumplimiento delos
donde se documenten planes de mantenimiento
las limpiezas 4. Darle seguimiento a las
4.Auditorias de los no conformidades
planes de detectadas en las
mantenimiento y de auditorias de los planes
recambio de piezas de mantenimiento.
2. No existi un 5 1.Registros que 2 100 Que exista
buen diseo, permitan darle Procedimiento claros con
seleccin del seguimiento al ciclo de respecto al proceso
equipo sin vida del equipo evaluativo de los
seguimiento de controles de cambios
cambios que realizados y
permitan recorrer comunicacin a todas las
todo el ciclo de partes interesadas.
vida del equipo.
 58
3. Generacin de 4 1.Verificacin de 6 240 1.Supervisin de
temperaturas velocidades en equipos velocidades en equipos y
durante su segn Mtodos funcionamiento de los
funcionamiento Maestros de equipos que provoquen la
Fabricacin(MMF) granulacin.
2. Verificacin de 2.Supervisin de
parmetros de proceso condiciones ambientales
crticos durante la Revisin de
encapsulacin funcionamiento normal
3. Auditoras de los de equipo
planes de 4. Darle seguimiento a las
mantenimiento y de no conformidades
piezas de repuestos. detectadas en las
auditorias de los planes
de mantenimiento.
4. Condiciones 4 1.Cambios de filtros 2 80 1.Higienizacin de locales
ambientales 2. Higienizacin de las 2.Monitoreo ambiental
desfavorables, que manejadoras de aire de partculas viables y no
ocasionan (UMA) viables
deposicin de 3. Hisopado de equipos 3. Higienizacin de
contaminantes 4. Impresin de manos vestuarios y calzados
5. Capacitacin
peridica a los operarios
y supervisores con
respecto a las BPF.
5. Elevados 8 Recoleccin de los 3 240 1.Supervisin de los
tiempos de tiempos de trabajo de tiempos de trabajo
exposicin del los equipos en los
producto registros de elaboracin
6. No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 1.Actualizamiento anual
caracterizados los Maestro de Validacin de la cartera de
productos en la caracterizacin de los productos utilizando
cuanto a su productos anlisis de expertos y uso
 59
solubilidad de herramientas
estadsticas
7. El equipo est 10 Inspeccin visual 3 300 Estudio de los lmites de
en contacto con estudiada en materiales aceptacin para
principios activos/ AISI 316L detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con
altas interacciones
con los materiales
de construccin
8. Nivel de 4 1.Revisin visual 6 240 Nueva inversin que
rugosidad de la sistemtica 2. asegure mejores
superficie Evitar golpes y condiciones de rugosidad
metlicaRa 0,5m ralladuras adicionales superficial
durante su
manipulacin
1. El equipo no posee 10 Se realiza limpiezas 3 300 Nueva inversin que
limpieza manuales asegure limpiezas
automtica
automticas, aunque ms
costosas.
2. El equipo no es 5 1.Registros de 2 100 Utilizado en el caso de
dedicado elaboracin productos con granos
gruesos por
compactacin durante su
almacenamiento
11. El equipo en su 8 1.Calificacin del diseo 2 160 No hay acciones, pues no
diseo del equipo existen otros materiales
constructivo 2. Inspeccin visual que los metales de
posee diferentes durante su limpieza y cuchillas y tamices.
materiales plan de mantenimiento
 60
12. El equipo es 10 En el Registro de 2 200 No hay acciones, pues el
considerado como elaboracin se incluye molinado y tamizado est
mayor como operacin unitaria incluido dentro de los
bsica registros de elaboracin
como operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 10 1. Se realiza limpiezas 2 200 1. Nueva inversin que
equipo sistema de de forma centralizada asegure condiciones de
limpieza en el mediante CIP limpieza CIP
lugar (CIP) 2. Segregacin de 2. Procedimiento que
materiales para las impidan el empleo de
limpiezas equipos sucios
3. Identificacin
inequvoca del estado
14. El equipo 10 1. Localizacin de los 4 400 1. Mantener un alto nivel
posee una alta puntos ms difciles de de iluminacin
complejidad limpiar 2. Incluir en el protocolo
geomtrica 2. Supervisin de calificacin
sistemtica de estos losmuestreos de los
puntos antes y despus puntos de ms difcil
de las limpiezas acceso
15. El equipo 6 Calificacin de la 2 120 Elaboracin, revisin y
posee una instalacin y la ejecucin de sus
extensin operacin del equipo protocolos de calificacin
superficial alta
16. El equipo es 8 Control sobre los 2 160 Nueva inversin que
un sistema equipos desmontables asegure equipos
cerrado con un que se trasladan para la cerrados.
alto porciento de limpieza
hermeticidad
 61
17. El equipo 5 Control sobre los 2 100 No hay acciones, pues no
posee un sistema equipos desmontables existen despieces
de despiece que se trasladan para la complejos, ni equipos en
complejo, con limpieza tndem.
accesorios y otros
equipos auxiliares
en tndem
18. Fallan los 3 Supervisin ante una 3 90 Reporte en los registros
equipos que falla de los sistemas de uso de los equipos
funcionan como crticos
sistemas crticos
durante las
limpiezas (Agua
Purificada, Aire
Comprimido)
19. No 5 1. Supervisin ante una 2 100 Grficos de control de
cumplimiento de falla de los sistemas parmetros ambientales
las crticos
especificaciones 2. Monitoreo de estos
de parmetros parmetros en los
ambientales locales donde se ubican
(Temperatura y % los equipos
de Humedad)
20. Existe riesgo 2 Se establece limpieza 2 40 1.Higienizacin de locales
de contaminacin para cambio de 2.Monitoreo ambiental
cruzada producto de partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 62

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 13 de 15

Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operacin Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
Unitaria fallo fallo
GRANULACION
REVESTIMIEN BOMBOS DE Difcil Contaminaci 1 1. Incumplimiento 2 1.Capacitacin a 2 40 600 1.Procedimientos
TO REVESTIMIEN remocin de n del 0 de las cGMPs, pues operarios y claros que eviten
TO PC 1250 contaminant prximo no se cumplen los supervisores. incertidumbres
es producto procedimientos de 2.Inspeccin de la 2. Entrenamiento
limpieza, ni de calidad de los eventos sistemtico de los
mantenimiento de de mantenimiento operarios y personal
los equipos planificados y no de limpieza con los
planificados. PNO vigentes
3.Que existan registros 3. Cumplimiento
donde se documenten delos planes de
las limpiezas mantenimiento
4.Auditorias de los 4. Darle seguimiento a
planes de las no conformidades
mantenimiento y de detectadas en las
 63
recambio de piezas auditorias de los
planes de
mantenimiento.

2. No existi un 7 1.Registros que 2 140 Que exista

buen diseo, permitan darle Procedimiento claros
seleccin del seguimiento al ciclo de con respecto al
equipo sin vida del equipo proceso evaluativo
seguimiento de de los controles de
cambios que cambios realizados y
permitan recorrer comunicacin a todas
todo el ciclo de las partes
vida del equipo. interesadas.
3. Generacin de 7 1. Verificacin de 3 180 1.Supervisin de
temperaturas velocidades en equipos velocidades en
durante su segn Mtodos equipos.
funcionamiento Maestros de 2.Supervisin de
Fabricacin(MMF) condiciones
2. Sustitucin de piezas ambientales
y equipos daados. 3. Revisin de
3. Auditoras de los funcionamiento
planes de normal de equipo
mantenimiento y de 4. Darle seguimiento a
piezas de repuestos. las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
4. Condiciones 3 1.Cambios de filtros 2 60 1.Higienizacin de
ambientales 2. Higienizacin de las locales
desfavorables, que manejadoras de aire 2.Monitoreo
ocasionan (UMA) ambiental de
 64
deposicin de 3. Hisopado de equipos partculas viables y no
contaminantes 4. Impresin de manos viables
Capacitacin peridica 3. Higienizacin de
a los operarios y vestuarios y calzados
supervisores con
respecto a las BPF.
5. Elevados 7 Recoleccin de los 3 210 Supervisin de los
tiempos de tiempos de trabajo de tiempos de trabajo
exposicin del los equipos en los
producto registros de
elaboracin
6. No estn 5 Establecer en el Plan 2 40 Actualizacin anual de
caracterizados los Maestro de Validacin la cartera de
productos en la caracterizacin de productos utilizando
cuanto a su los productos anlisis de expertos y
solubilidad uso de herramientas
estadsticas
7. El equipo est 1 Inspeccin visual 3 300 Estudio de los lmites
en contacto con 0 estudiada en de aceptacin para
principios activos/ materiales AISI 316L detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con
altas interacciones
con los materiales
de construccin
8. Nivel de 1 1.Revisin visual 6 600 Nueva inversin que
rugosidad de la 0 sistemtica asegure mejores
superficie 2. Evitar golpes y condiciones de
metlicaRa 0,5m ralladuras adicionales rugosidad superficial
durante su
manipulacin
9. El equipo posee 1 Se realiza limpiezas 3 300 Nueva inversin que
limpieza 0 manuales asegure limpiezas
 65
automtica automticas, aunque
ms costosas.
10. El equipo no es 7 1.Registros de 2 140 Utilizado en el caso de
dedicado elaboracin productos con granos
gruesos por
compactacin
durante su
almacenamiento
11. El equipo en su 8 1.Calificacin del 2 160 No hay acciones, pues
diseo diseo del equipo no existen otros
constructivo posee 2. Inspeccin visual materiales que los
diferentes durante su limpieza y metales de cuchillas y
materiales plan de mantenimiento tamices.
12. El equipo es 1 En el Registro de 2 200 No hay acciones, pues
considerado como 0 elaboracin se incluye el molinado y
mayor como operacin tamizado est
unitaria bsica incluido dentro de los
registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 1 1. Se realiza limpiezas 2 200 1. Nueva inversin
equipo sistema de 0 de forma centralizada que asegure
limpieza en el lugar mediante CIP condiciones de
(CIP) 2. Segregacin de limpieza CIP
materiales para las 2. Procedimiento que
limpiezas impidan el empleo de
equipos sucios
3. Identificacin
inequvoca del estado
 66
14. El equipo 5 1. Localizacin de los 2 100 1. Mantener un alto
posee una alta puntos ms difciles de nivel de iluminacin
complejidad limpiar 2. Incluir en el
geomtrica 2. Supervisin protocolo de
sistemtica de estos calificacin
puntos antes y despus losmuestreos de los
de las limpiezas puntos de ms difcil
acceso
15. El equipo 8 Calificacin de la 2 160 Elaboracin, revisin
posee una instalacin y la y ejecucin de sus
extensin operacin del equipo protocolos de
superficial alta calificacin
16. El equipo es 1 Control sobre los 2 200 Nueva inversin que
un sistema cerrado 0 equipos desmontables asegure equipos
con un alto que se trasladan para cerrados.
porciento de la limpieza
hermeticidad
17. El equipo 5 Control sobre los 3 150 No hay acciones, pues
posee un sistema equipos desmontables no existen despieces
de despiece que se trasladan para complejos, ni equipos
complejo, con la limpieza en tndem.
accesorios y otros
equipos auxiliares
en tndem
18.Fallan los 4 Supervisin ante una 3 120 Reporte en los
equipos que falla de los sistemas registros de uso de los
funcionan como crticos equipos
sistemas crticos
durante las
limpiezas (Agua
Purificada, Aire
Comprimido)
 67
19. No 3 1. Supervisin ante una 2 60 Grficos de control de
cumplimiento de falla de los sistemas parmetros
las crticos ambientales
especificaciones de 2. Monitoreo de estos
parmetros parmetros en los
ambientales locales donde se
(Temperatura y % ubican los equipos
de Humedad)
20. Existe riesgo de 3 Se establece limpieza 2 60 1.Higienizacin de
contaminacin para cambio de locales
cruzada producto 2.Monitoreo
ambiental de
partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 68
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 14 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci NPR
Modo de Efectos
rea n Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
fallo del fallo
Unitaria
ENVAS LLENADO Llenadora Difcil Contamin 10 1. Incumplimiento de 2 1. Capacitacin a operarios y 2 40 100 1.Procedimientos claros que
E s de remocin de acin del las cGMPs, pues no supervisores. eviten incertidumbres
2. Inspeccin de la calidad de los
frascos contaminant prximo se cumplen los eventos de mantenimiento
2. Entrenamiento
(IMA 60- es producto procedimientos de planificados y no planificados. sistematice de los operarios
IMA 120) limpieza, ni de 3. Que existan registros donde se y personal de limpieza con
mantenimiento de documenten las limpiezas los PNO vigentes
los equipos 4. Auditorias de los planes de 3.Cumplimiento delos planes
mantenimiento y de recambio de
piezas
de mantenimiento
4. Darle seguimiento a las no
conformidades detectadas
en las auditorias de los
planes de mantenimiento.
2. No existi un buen 4 1.Registros que permitan 2 80 Que exista Procedimiento
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo de claros con respecto al
equipo sin vida del equipo proceso evaluativo de los
seguimiento de controles de cambios
cambios que realizados y comunicacin a
permitan recorrer todas las partes
todo el ciclo de vida interesadas.
del equipo.
3. Generacin de 2 1.Verificacin de velocidades 2 40 1.Supervisin de velocidades
temperaturas en equipos en equipos .
durante su 2. Verificacin de parmetros 2.Supervisin de condiciones
funcionamiento de proceso crticos durante el ambientales
envase 3. Revisin de
3. Sustitucin de piezas y funcionamiento normal de
 69
equipos daados. equipo
4. Auditoras de los planes de 4. Darle seguimiento a las no
mantenimiento y de piezas de conformidades detectadas
repuestos. en las auditorias de los
planes de mantenimiento.
4. Condiciones 3 1.Cambios de filtros 1 30 1.Higienizacin de locales
ambientales 2. Higienizacin de las 2.Monitoreo ambiental de
desfavorables, que manejadoras de aire (UMA) partculas viables y no
ocasionan deposicin que permitan el viables
de contaminantes acondicionamiento, 3. Higienizacin de
ventilacin y extraccin para vestuarios y calzados
garantizar confort al personal 4. Filtros interiores
y limpieza de los locales dedicados
3. Hisopado de equipos
4. Impresin de manos
5. Elevados tiempos 5 Recoleccin de los tiempos de 2 10 Supervisin de los tiempos
de exposicin del trabajo de los equipos en los 0 de trabajo
producto registros de elaboracin
6. No estn 2 Establecer en el Plan Maestro 2 40 Actualizacin anual de la
caracterizados los de Validacin la cartera de productos
productos en cuanto caracterizacin de los utilizando anlisis de
a su solubilidad productos expertos y uso de
herramientas estadsticas
7. El equipo est en 4 Inspeccin visual estudiada en 2 80 1.Estudio de los lmites de
contacto con materiales AISI 316L aceptacin para detergentes
principios activos/ utilizados
excipientes y 2. Identificacin de las
detergentes con altas propiedades fsicas y
interacciones con los qumicas de los productos
materiales de
construccin
 70
8. Nivel de rugosidad 4 1.Revisin visual sistemtica 1 40 Cumplimiento de los planes
de la superficie 2. Evitar golpes y ralladuras mantenimiento planificados
metlicaRa 0,5m adicionales durante su
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas manuales 1 10 Nueva inversin que asegure
limpieza automtica 0 0 limpiezas automticas,
aunque ms costosas.
10. El equipo no es 4 Registros de elaboracin 1 40 Sin acciones
dedicado
11. El equipo en su 4 1.Calificacin del diseo del 2 80 Supervisin de los
diseo constructivo equipo accesorios, que estn en
posee diferentes 2. Inspeccin visual durante contacto con el producto,
materiales su limpieza y plan de ordenadores , contadores y
mantenimiento tapadoras
12. El equipo es 6 En el Registro de elaboracin 1 60 No hay acciones, pues el
considerado como se incluye como operacin molinado y tamizado est
mayor unitaria bsica incluido dentro de los
registros de elaboracin
como operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 10 . Se realiza limpiezas fuera del 1 10 1. Elaboracin de recetas
equipo sistema de lugar (COP) 0 validadas para la limpieza de
limpieza en el lugar 2. Traslado de componentes o accesorios de mquinas
(CIP) equipo entero a zona llenadoras de frascos
destinada a limpieza 2. Procedimiento que
3. Segregacin de materiales impidan el empleo de
para las limpiezas equipos sucios
4. Supervisin de las limpiezas 3. Identificacin inequvoca
de accesorios en mquinas del estado de limpieza de las
automatizadas de limpieza piezas y utilizacin de
personal dedicado
14. El equipo posee 4 1. Localizacin de los puntos 2 80 1. Mantener un alto nivel de
una alta complejidad mas difciles de limpiar iluminacin
 71
geomtrica 2. Supervisin sistemtica de 2. Incluir en el protocolo de
estos puntos antes y despus calificacin losmuestreos de
de las limpiezas los puntos de ms difcil
acceso
15. El equipo posee 3 Calificacin de la instalacin y 2 60 1. Elaboracin, revisin y
una extensin la operacin del equipo ejecucin de sus protocolos
superficial alta de calificacin
2. Estudio detallado y clculo
de la superficie de trabajo
del equipo
16. El equipo es un 2 Control sobre los equipos 1 20 Supervisin del estado de
sistema cerrado con desmontables que se accesorios
un alto porciento de trasladan para la limpieza
hermeticidad
17. El equipo posee 4 Control sobre los equipos 1 40 Procedimiento de despiece
un sistema de desmontables que se detallado y claro
despiece complejo, trasladan para la limpieza
con accesorios y
otros equipos
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 2 Supervisin ante una falla de 1 20 Reporte en los registros de
que funcionan como los sistemas crticos uso de los equipos
sistemas crticos
durante las limpiezas
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 3 1. Supervisin ante una falla 2 60 Grficos de control de
de las de los sistemas crticos parmetros ambientales
especificaciones de 2. Monitoreo de estos
parmetros parmetros en los locales
ambientales donde se ubican los equipos
(Temperatura y % de
Humedad)
 72
20. Existe riesgo de 2 1. Se establece limpieza para 1 20 1.Higienizacin de locales
contaminacin cambio de producto. 2.Monitoreo ambiental de
cruzada 2. Identificacin de los partculas viables y no
productos en lotes viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 73

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 15 de 15

Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA LIMPIEZA
Operaci NPR
Modo de Efectos del
rea n Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
fallo fallo
Unitaria
ENVAS LLENADO Llenadoras Difcil Contamina 1 1. Incumplimiento de las 2 1. Capacitacin a operarios y 2 40 100 1.Procedimientos claros
E de Blisters remocin de cin del 0 cGMPs, pues no se supervisores. que eviten incertidumbres
TERMOCON contaminant prximo cumplen los 2. Inspeccin de la calidad de 2. Entrenamiento
FORMADOR es producto procedimientos de los eventos de sistemtico de los
A UPS4- limpieza, ni de mantenimiento planificados y operarios y personal de
B1240- mantenimiento de los no planificados. limpieza con los PNO
B1330) equipos 3. Que existan registros vigentes
donde se documenten las 3.Cumplimiento delo
limpiezas planes de mantenimiento
4. Auditorias de los planes de 4. Darle seguimiento a las
mantenimiento y de no conformidades
recambio de piezas detectadas en las
auditorias de los planes de
mantenimiento.
2. No existi un buen 4 1.Registros que permitan 2 80 Que exista Procedimient
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo de claros con respecto
equipo sin seguimiento de vida del equipo proceso evaluativo de lo
cambios que permitan controles de cambio
recorrer todo el ciclo de realizados y comunicaci
vida del equipo. a todas las part
interesadas.

3. Generacin de 3 1.Verificacin de 1 20
temperaturas durante su temperaturas, en equipos
funcionamiento formacin de alveolos y
estacin de sellado
2. Verificacin de parmetros
de proceso crticos
3. Control metrolgica de la
instrumentacin
4. Condiciones ambientales 3 1.Cambios de filtros 2 60
desfavorables, que 2. Higienizacin de las
ocasionan deposicin de manejadoras de aire (UMA)
contaminantes que permitan el
acondicionamiento,
ventilacin y extraccin para
garantizar confort al personal
y limpieza de los locales.
3. Hisopado de equipos
4. Impresin de manos
5. Elevados tiempos de 5 Recoleccin de los tiempos de 2 100
exposicin del producto trabajo de los equipos en los
registros de elaboracin
6. No estn caracterizados 2 Establecer en el Plan Maestro 2 40
los productos en cuanto a de Validacin la
su solubilidad caracterizacin de los
productos
7. El equipo est en 4 Inspeccin visual estudiada en 2 80
contacto con principios materiales AISI 316L
activos/ excipientes y
detergentes con altas
interacciones con los
74
1.Supervisin de
velocidades de los equipo
y funcionamiento de los
equipos que provoquen la
elevacin de la
temperatura .
2.Supervisin de
condiciones ambientales
3. Calibracin de los
instrumentos insertadas
1.Higienizacin de locales
2.Monitoreo ambiental de
partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
4. Cambios de Filtros
interiores
5. Rotacin de sustancias
satirizantes
Supervisin de los tiempo
de trabajo
Actualizacin anual de la
cartera de productos
utilizando anlisis de
expertos y uso de
herramientas estadsticas
1.Estudio de los lmites d
aceptacin pa
detergentes utilizado
2. Identificacin de l
propiedades fsicas
 75
materiales de construccin qumicas de los productos

8. Nivel de rugosidad de la 2 1.Revisin visual sistemtica 1 20 Cumplimiento de los

superficie metlicaRa 0,5m 2. Evitar golpes y ralladuras planes mantenimiento
adicionales durante su planificados
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas y secado 1 100 Nueva inversin que
limpieza automtica 0 en estaciones de lavado y asegure limpiezas
secado manuales automticas, aunque ms
costosas.
10. El equipo no es 5 Registros de elaboracin 1 50 Sin acciones
dedicado
3. El equipo en su diseo 3 1.Calificacin de la instalacin 2 60 Supervisin de los
constructivo posee diferentes y operacin del equipo accesorios, que estn en
materiales
2. Inspeccin visual durante contacto con el producto,
su limpieza y plan de cepillos, bandejas,
mantenimiento raspadores de goma
12. El equipo es 6 En el Registro de elaboracin 1 60 No hay acciones, pues el
considerado como mayor se incluye como operacin proceso de envase est
unitaria bsica incluido dentro de los
registros de elaboracin
como operacin dentro de
proceso bsico.
13. No posee el equipo 1 1. Se realiza limpiezas fuera 1 100 1. Elaboracin de recet
sistema de limpieza en el 0 del lugar(COP) validadas para la limpie
lugar (CIP) 2. Traslado de componentes o de accesorios de mquin
equipo entero a zona termoconformadora
destinada a limpieza 2. Procedimiento qu
3. Segregacin de materiales impidan el empleo d
para las limpiezas equipos sucio
 76
4. Supervisin de las limpiezas 3. Identificacin inequvoc
de accesorios en mquinas del estado y utilizacin d
automatizadas de limpieza personal dedicado
14. El equipo posee una 4 1. Localizacin de los puntos 2 80 1. Mantener un alto nivel
alta complejidad masdifciles de limpiar de iluminacin
geomtrica 2. Supervisin sistemtica de 2. Incluir en el protocolo d
estos puntos antes y despus calificacin los muestreos
de las limpiezas de los puntos de ms difc
acceso
15. El equipo posee una 4 Calificacin de la instalacin y 2 80 1. Elaboracin, revisin y
extensin superficial alta la operacin del equipo ejecucin de sus
protocolos de calificacin
2. Estudio detallado y
clculo de la superficie de
trabajo del equipo
16. El equipo es un sistema 2 Control sobre los equipos 1 40 Supervisin del estado de
cerrado con un alto desmontables que se accesorios
porciento de hermeticidad trasladan para la limpieza
17. El equipo posee un 5 1. Control sobre los equipos 2 100 Procedimiento de despiec
sistema de despiece desmontables que se detallado y claro
complejo, con accesorios y trasladan para la limpieza
otros equipos auxiliares en 2. Identificacin de las piezas
tndem desmontables
18.Fallan los equipos que 2 Supervisin ante una falla de 1 40 Reporte en los registros d
funcionan como sistemas los sistemas crticos uso de los equipos
crticos durante las
limpiezas (Agua Purificada,
Aire Comprimido)
19. No cumplimiento de las 2 1. Supervisin ante una falla 2 40 Grficos de control de
especificaciones de de los sistemas crticos parmetros ambientales
parmetros ambientales 2. Monitoreo de estos
(Temperatura y % de parmetros en los locales
Humedad) donde se ubican los equipos
 77
20. Existe riesgo de 2 Se establece limpieza para 2 40 1.Higienizacin de locales
contaminacin cruzada cambio de producto 2.Monitoreo ambiental de
partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
Anexo II Matriz Productos versus Excipientes

Polivinilpirrolidona PVPK25

Dioxido de Silicio Coloidal

Polivinilpirrolidona PVPK90
Fosfato de calcio dibsico

Lauril Sulfatos de Sodio

Celulosa microcristalina
Almidon pregelatinizado

Sodio Almidn Glicolato

Almidn Pregelatinizada

Trisilicato de magnesio

Estearilfumarato Sodico
Lactosa monohidratada

Estearato de Magnesio

Hidroxido de Magnesio
Hipromelosa HPMC E10

Bicarbonato de Sodio

Alcohol Isopropilico

Croscarmelosa Sdica

Carbonato de Calcio

Policoat YS-1-7003

Dioxido de Titanio
Alcohol Etilico

Almidn de Maiz

Lactosa anhidra

Sacarina Sdica

Policoat YS-30

Propilparabeno
PESO DEL LOTE

Kollidon VA64

Metilparabeno
dihidratado

PH101/PH102

Gel de AlOH
Aspartano

Colorante
Gelatina

Sacarosa

Manitol
Acacia

Talco
No. PRODUCTOS/EXCIPIENTES
1 ASA 500mg 180 21
2 Acido Ascrbico
3 A. Nicotnico 50mg 216 54,03 15 11
4 Alusil 200 7,1 3,57 28,57 14,62 0,13 0,014 42,86
5 Alendronato
6 Amlodipino 10 Mg 180 118,9 9 30 36
Atorvastatina10 mg
7 Atorvastatina20 mg 206 79,6 3 30 1 4 2,19 54,66 37,34 6
Azitromicina250 mg 100 11 0,22 2 20,3
8 Azitromicina500 mg 115 4,54 3,179 9,08 0,27
9 Bisacodilo 5 mg 220 158 2 13 2
Captopril 25 mg 100 77,5
10 Captopril 50 mg 100 77,5
Carvelidol 6,25 mg 90 0,9 3,6 26,1 0,45
11 Carvelidol 12,5 mg 90 0,9 3,6 26,1 0,45
12 Celecoxib
13 Clopidogrel 75 mg 188,3 3,64 8,5 18,22 54,66 1,82 6 0,08
14 Didanosina 100mg 110 3,83 2,8 5,61 1,1 12,49 0,57 12,13 62,17 1,14 0,28
Enalapril 10 mg 90 69,37 1,26 9 4,5 17 1,35 0,02
15 Enalapril 20 mg 160 64,89 1,26 9 4,5 16
16 Estavudina 40 mg 100 67 5 20 2 1 5
17 Efavirenz 200mg (F-0) 90 28,35 4,5 8 4,5 1,8 1,35 13,5
18 Fluconazol 150 mg 150 42,68 16 0,12 1 0,98
19 Indinavir 200 mg 110 5,5 38 2,2 31,5 1,1
20 Itraconazol 100mg(F-0) 10
21 Lamivudina 150 mg 205 34,63 4,5 4,5 10 3
22 Lozartan
23 Loratadina 10 mg 100 70,73 5 16 14 0,64 0,9
24 Lisinopril
25 Meprobamato 400 mg 200 5,5 8,7 1,65 2,13 2,23 4,44 8,87 3,3
26 Mefenesina 500 mg 160 1,92 24 10 3,32
27 Metformina 500 mg 154,6 2,25 10,63 3,75
28 Mandelamina 500 204,6 4,8 2,18 6
29 Moclobemida 197,9 60 9,6 22 19,2 4,8 1,92 15,6 0,28
30 Nevirapina 200 mg 96 17,92 4,8 4,8 1,92 0,96
31 Novavir
32 Omeprazol
33 Ondasentron
34 Oseltamivir 75 mg 100 8,21 4 20 39 4 3 1
35 Orlistab
36 Pregabalin 100 mg(F-3) 42,5 47 3,1 3,15
37 Pentoxifilina 400 mg 206,2 40 10,66 10 50
38 Sildenafil 50 mg 206 8 140 46,6 2,51 9 85,14 5,85 0,15
39 Ribavirina 200 mg 90 4,5 0,45 2,2 0,265
40 Risperidona 3 mg 166 87,17 5,5 1,1 2,2 11 0,275 6 0,055
41 Tadalafil 10 mg 188 3,16 106,4 1,22 0,97 26,18 24,54 8,18
Tadalafil 20 mg 157 3,88 91,24 0,96 0,96 25,6 24,54 8,18
Terazosina 2 mg 110 81,64 5,5 1,1 16,5
42 Terazosina 5 mg 110 84,9 5,5 1,1 16,5 0,06
43 Trifluoperazina 5 mg 180 125,45 27 3,6 5,4 5,05 9
44 Triviral 40 mg 212,2 33,54 4,12 81 4,12 2,06 20,6 6,18
Zidovudina 100 mg 100 33 3 1,25 10
45 Zidovudina 300 mg 158,6 6,16 4 13 4,62 6,16
Montelukast 5 mg 90 2,7 0,9 2,7 19 0,45 60,41 0,135
46 Montelukast 10 mg 184 4,93 39,81 0,94 2,84 39,8 0,005 1,42
47 Sumatriptan 100 mg
48 Glimepiride 4 mg 90 73,84 0,474 3,78 0,47 9,47 0,024

SUMATORIA RELACION DE
MASA DEL EXCIPIENTE/MASA
TOTAL DEL LOTE 0,292 13,722 0,795 2,4 0,022 0,5 1,7 0,15 0,6 0,351 0,42 0,04 0,1 0,3 0,25 0,658 0,081 0,115 0,49 3,369 0,065 0,11 0,746 0,01 0,003 0 0,08 0,024 0,143 0,7443 0,0007 7E-05 0,214 0,273 0,005 0,01 0
SUMATORIA DE LOS
PRODUCTOS QUE UTILIZAN EL 3 28 21 12 2 2 17 4 3 3 12 6 3 28 7 13 4 3 2 21 10 1 2 2 1 0 1 1 1 2 1 1 1 7 9 1 1
EXCIPIENTE
 1
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 1 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA LIMPIEZA
Operacin Modo de NPR
rea Equipos Efectos del fallo S Causas del fallo O Controles actuales D NPR mx Acciones
Unitaria fallo
PESADA MOLINADO Molino Difcil Contaminacin 10 1. Incumplimiento de 3 1. Capacitacin a operarios y 3 90 200 1.Procedimientos claros
Y TAMIZADO Conminucin remocin de del prximo las cGMPs, pues no se supervisores. que eviten
FistzMill contaminantes producto cumplen los incertidumbres
2. Inspeccin de la calidad de
procedimientos de los eventos de 2. Entrenamiento
limpieza, ni de mantenimiento sistemtico de los
mantenimiento de los planificados y no operarios y personal de
equipos planificados. limpieza con los PNO
3. Que existan registros vigentes
donde se documenten las 3. Cumplimiento delos
limpiezas planes de
4. Auditorias de los planes de mantenimiento
mantenimiento y de 4. Darle seguimiento a
recambio de piezas las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los planes
de mantenimiento.
2. No existi un buen 7 1.Registros que permitan 2 140 Que exista
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo de Procedimiento claros
equipo sin seguimiento vida del equipo con respecto al proceso
de cambios que evaluativo de los
permitan recorrer todo controles de cambios
el ciclo de vida del realizados y
equipo. comunicacin a todas
las partes interesadas.
3. Generacin de 6 1. Verificacin de velocidades 3 180 1.Supervisin de
temperaturas durante en equipos segn Mtodos velocidades en equipos.
su funcionamiento Maestros de 2.Supervisin de
Fabricacin(MMF) condiciones
2. Sustitucin de piezas y ambientales
equipos daados. 3. Revisin de
3. Auditoras de los planes de funcionamiento normal
 2
mantenimiento y de piezas de de equipo
repuestos. 4. Darle seguimiento a
las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los planes
de mantenimiento.
4. Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2 40 1.Higienizacin de
ambientales 2.Higienizacin de las locales
desfavorables, que manejadoras de aire (UMA) 2.Monitoreo ambiental
ocasionan deposicin 3. Hisopado de equipos de partculas viables y
de contaminantes 4. Impresin de manos no viables
5. Capacitacin peridica a 3. Higienizacin inicial
los operarios y supervisores de personal, y de
con respecto a las BPF. vestuarios y calzados
5. Elevados tiempos de 2 Registros de los tiempos de 1 20 Supervisin de los
exposicin del trabajo de los equipos tiempos de trabajo
producto
6. No estn 2 Establecer en el Plan Maestro 2 40 Actualizacin anual de
caracterizados los de Validacin la la cartera de productos
productos en cuanto a caracterizacin de los utilizando anlisis de
su solubilidad productos expertos y uso de
herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 2 Inspeccin visual estudiada 1 20 No hay acciones, pues
contacto con principios en materiales AISI 316L no existen interacciones
activos/ excipientes y ni con metales, ni con
detergentes con altas elastmeros y otros
interacciones con los componentes del
materiales de equipo
construccin
8. Nivel de rugosidad 5 1.Revisin visual sistemtica 1 50 Nueva inversin que
de la superficie 2. Evitar golpes y ralladuras asegure mejores
metlicaRa 0,5m adicionales durante condiciones de
manipulacin rugosidad superficial
 3
9. El equipo no posee 10 Se realiza limpiezas y secado 1 100 Nueva inversin que
limpieza automtica en estacin de lavado y asegure limpiezas
secado (Automtico) automticas, aunque
ms costosas.
10. El equipo es no 10 1.Registros de elaboracin 2 200 Utilizado en el caso de
dedicado 2. Utilizacin para algunos productos con granos
productos con granos gruesos gruesos por
como: Lactosa compactacin durante
Monohidratada y otros P.A su almacenamiento
11. El equipo en su 1 1.Calificacin del diseo del 1 10 No hay acciones, pues no
diseo constructivo equipo existen otros materiales
posee diferentes 2. Inspeccin visual durante que los metales de
materiales su limpieza y plan de cuchillas y tamices.
mantenimiento
12. El equipo es 3 En el Registro de elaboracin 5 150 No hay acciones, pues el
considerado como se incluye como operacin molinada y tamizado
mayor unitaria bsica est incluido dentro de
los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el equipo 10 1. Se realiza limpiezas fuera 1 100 1. Nueva inversin que
sistema de limpieza en el del lugar (COP) asegure condiciones de
lugar (CIP) 2. Traslado de componentes limpieza CIP
o equipo entero a zona 2. Procedimiento que
destinada a limpieza impidan el empleo de
3. Segregacin de materiales equipos sucios
para las limpiezas 3. Identificacin
inequvoca del estado
4. Empleo de mquinas
automatizadas para las
limpiezas, enjuagues y
secado
14. El equipo posee una 5 1. Localizacin de los puntos 2 100 1. Mantener un alto nivel
alta complejidad ms difciles de limpiar de iluminacin
geomtrica 2. Supervisin sistemtica de 2. Incluir en el protocolo
 4
estos puntos antes y despus el muestreo de los
de las limpiezas puntos de ms difcil
acceso
15. El equipo posee una 3 Calificacin de la instalacin y 2 60 Supervisin de las
extensin superficial alta la operacin del equipo limpiezas
16. El equipo es un 10 Control sobre los equipos 1 100 Nueva inversin que
sistema abierto con un desmontables que se asegure equipos
bajo porciento de trasladan para la limpieza cerrados.
hermeticidad
17. El equipo posee un 4 Control sobre los equipos 2 80 No hay acciones, pues no
sistema de despiece desmontables que se existen despieces
complejo, con accesorios trasladan para la limpieza complejos, ni equipos en
y otros equipos tndem.
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 2 1. Supervisin ante una falla 2 40 Levantamiento de
que funcionan como de los sistemas crticos de desviaciones por no
sistemas crticos durante operarios cumplimiento de
las limpiezas (Agua 2. Reportes en registros de especificaciones
Purificada, Aire uso de los equipos
Comprimido)
19. No cumplimiento de 2 1. Supervisin ante una falla 2 40 Grficos de control de
las especificaciones de de los sistemas crticos parmetros ambientales
parmetros ambientales 2. Monitoreo de estos
(Temperatura y % de parmetros en los locales
Humedad) donde se ubican los equipos
20. Existe riesgo de 2 Se establece limpieza para 2 40 1.Higienizacin de
contaminacin cruzada cambio de producto locales
2.Monitoreo ambiental
de partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 5

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 2 de 15

Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA LIMPIEZA
Operacin Efectos del NPR
rea Equipos Modo de fallo S Causas del fallo O Controles actuales D NPR mx. Acciones
Unitaria fallo
PESADA MOLINADO Molino Difcil remocin Contaminacin 10 1. Incumplimiento de las 3 1. Capacitacin a operarios 3 90 180 1.Procedimientos claros que
Y TAMIZADO HAMMER de del prximo cGMPs, pues no se y supervisores. eviten incertidumbres
MILL contaminantes producto cumplen los 2. Entrenamiento
2. Inspeccin de la calidad
MM200 procedimientos de sistemtico de los operarios
de los eventos de
limpieza, ni de mantenimiento y personal de limpieza con
mantenimiento de los planificados y no los PNO vigentes
equipos planificados. 3.Cumplimiento delos
3. Que existan registros planes de mantenimiento
donde se documenten 4. Darle seguimiento a las
las limpiezas no conformidades
Auditorias de los planes detectadas en las auditorias
de mantenimiento y de de los planes de
recambio de piezas mantenimiento.
2. No existi un buen 6 1.Registros que permitan 2 120 Que exista Procedimiento
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo claros con respecto al
equipo y no existe un de vida del equipo proceso evaluativo de los
seguimiento de cambios controles de cambios
que permitan recorrer todo realizados y comunicacin
el ciclo de vida del equipo. a todas las partes
interesadas.
3. Generacin de 6 1.Verificacin de 3 180 1.Supervisin de
temperaturas durante su velocidades en equipos velocidades en equipos.
funcionamiento segn Mtodos Maestros 2.Supervisin de
de Fabricacin(MMF) condiciones ambientales
2. Sustitucin de piezas y 3. Revisin de
equipos daados. funcionamiento normal de
3. Auditoras de los planes equipo
de mantenimiento y de 4. Darle seguimiento a las
piezas de repuestos. no conformidades
detectadas en las auditorias

4. Condiciones ambientales 2 1.Cambios de filtros 2 40
desfavorables, que 2.Higienizacin de las
ocasionan deposicin de manejadoras de aire
contaminantes (UMA)
3.Hisopado de equipos
4. Impresin de manos
5. Capacitacin peridica a
los operarios y
supervisores con respecto
a las BPF.
5. Elevados tiempos de 2 Recoleccin de los 1 20
exposicin del producto tiempos de trabajo de los
equipos en los registros de
elaboracin
6. No estn caracterizados 2 Establecer en el Plan 2 40
los productos en cuanto a Maestro de Validacin la
su solubilidad caracterizacin de los
productos
7. El equipo est en 2 Inspeccin visual 1 20
contacto con principios
activos/ excipientes y
detergentes con altas
interacciones con los
materiales de construccin
8. Nivel de rugosidad de la
4 1.Revisin visual 1 40
superficie metlicaRa sistemtica 2.
0,5m Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas y 1 100
6
de los planes de
mantenimiento.
1.Higienizacin de locales
2.Monitoreo ambiental de
partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
Supervisin de los tiempos
de trabajo
Actualizacin anual de la
cartera de productos
utilizando anlisis de
expertos y uso de
herramientas estadsticas
No hay acciones, pues no
existen interacciones ni con
metales, ni con elastmeros
y otros componentes del
equipo
Nueva inversin que
asegure mejores
condiciones de rugosidad
superficial
Nueva inversin que

limpieza automtica 0 secado en estaciones de
lavado y secado manuales
10. El equipo es no 5 1.Registros de elaboracin 2 100
dedicado 2. Utilizacin para algunos
productos con granos
gruesos como: Lactosa
Monohidratada y otros
P.A
11. El equipo en su diseo 2 1.Calificacin del diseo 1 20
constructivo posee del equipo
diferentes materiales 2. Inspeccin visual
durante su limpieza y plan
de mantenimiento
12. El equipo es 3 En el Registro de 5 150
considerado como mayor elaboracin se incluye
como operacin unitaria
bsica
13. No posee el equipo 10 1. Se realiza limpiezas 1 100
sistema de limpieza en el fuera del lugar (COP)
lugar (CIP) 2. Traslado de
componentes o equipo
entero a zona destinada a
limpieza
3. Segregacin de
materiales para las
limpiezas
14. El equipo posee una 5 1. Localizacin de los 2 100
alta complejidad puntos mas difciles de
geomtrica limpiar
2. Supervisin sistemtica
7
asegure limpiezas
automticas, aunque ms
costosas.
Utilizado en el caso de
productos con granos
gruesos por compactacin
durante su almacenamiento
No hay acciones, pues no
existen otros materiales que
los metales de cuchillas y
tamices.
No hay acciones, pues el
molinada y tamizado est
incluido dentro de los
registros de elaboracin
como operacin unitaria
bsica.
1. Nueva inversin que
asegure condiciones de
limpieza CIP
2. Procedimiento que
impidan el empleo de
equipos sucios
3. Identificacin inequvoca
del estado
4. Empleo de mquinas
automatizadas para las
limpiezas, enjuagues y
secado
1. Mantener un alto nivel de
iluminacin
2. Incluir en el protocolo el
muestreo de los puntos de
 8
de estos puntos antes y ms difcil acceso
despus de las limpiezas
15. El equipo posee una 3 Calificacin de la 2 60 Supervisin de las limpiezas
extensin superficial alta instalacin y la operacin
del equipo
16. El equipo es un sistema 8 Control sobre los equipos 1 80 Nueva inversin que
abierto con un bajo desmontables que se asegure equipos cerrados.
porciento de hermeticidad trasladan para la limpieza
17. El equipo posee un 6 Control sobre los equipos 2 120 No hay acciones, pues no
sistema de despiece desmontables que se existen despieces
complejo, con accesorios y trasladan para la limpieza complejos, ni equipos en
otros equipos auxiliares en tndem.
tndem
18. Fallan los equipos que 2 Supervisin ante una falla 2 40 Levantamiento de
funcionan como sistemas de los sistemas crticos desviaciones por no
crticos durante las cumplimiento de
limpiezas (Agua Purificada, especificaciones
Aire Comprimido)
19. No cumplimiento de las 2 1. Supervisin ante una 2 40 Grficos de control de
especificaciones de falla de los sistemas parmetros ambientales
parmetros ambientales crticos
(Temperatura y % de 2. Monitoreo de estos
Humedad) parmetros en los locales
donde se ubican los
equipos
20. Existe riesgo de 2 1.Se establece limpieza 2 40 1.Higienizacin de locales
contaminacin cruzada para cambio de producto 2.Monitoreo ambiental de
partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 9

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 3 de 15

Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR Acciones
n Unitaria fallo fallo mx
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Tachos de Difcil Contaminaci10 1. Incumplimiento de 3 1. Capacitacin a operarios y 3 90 100 1.Procedimientos
supervisores.
COMPACTACION preparaci remocin de n del las cGMPs, pues no se claros que eviten
n de contaminant prximo cumplen los 2. Inspeccin de la calidad incertidumbres
soluciones es producto procedimientos de de los eventos de 2. Entrenamiento
aglutinante limpieza, ni de mantenimiento sistemtico de los
sy mantenimiento de los planificados y no operarios y personal
revestimie equipos planificados. de limpieza con los
nto 3. Que existan registros PNO vigentes
donde se documenten las 3. Cumplimiento delos
limpiezas planes de
4. Auditorias de los planes mantenimiento
de mantenimiento y de 4. Darle seguimiento a
recambio de piezas las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
 10
2. No existi un buen 7 1.Registros que permitan 1 70 Que exista
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo Procedimiento claros
equipo sin de vida del equipo con respecto al
seguimiento de proceso evaluativo de
cambios que los controles de
permitan recorrer cambios realizados y
todo el ciclo de vida comunicacin a todas
del equipo. las partes interesadas.
3. Generacin de 6 1.Verificacin de 1 60 1.Supervisin de
temperaturas durante temperatura en equipos temperatura en
su funcionamiento segn Mtodos Maestros equipos y
de Fabricacin(MMF) 2. funcionamiento de los
Verificacin de los equipos equipos
homogeneizadores de homogeneizadores.
mezcla en los tachos 2.Supervisin de
3. Auditoras de los planes condiciones
de mantenimiento y de ambientales
piezas de repuestos. 3. Calibracin de los
instrumentos
insertadas en el
equipo
4. Darle seguimiento a
las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
4. Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2 40 1.Higienizacin de
ambientales 2.Comprobacin del locales
desfavorables, que sistema de ventilacin y 2.Monitoreo ambiental
ocasionan deposicin extraccin de bordes de los de partculas viables y
de contaminantes equipos no viables
3. Hisopado de equipos 3. Higienizacin de
 11
4. Impresin de manos personal, vestuarios y
calzados

5. Elevados tiempos 3 Recoleccin de los tiempos 1 30 Supervisin de los

de exposicin del de trabajo de los equipos tiempos de trabajo
producto en los registros de
elaboracin
6. No estn 2 Establecidos la 2 40 Actualizacin anual de
caracterizados los caracterizacin de los la cartera de productos
productos en cuanto productos en PMV utilizando anlisis de
a su solubilidad, expertos y uso de
toxicidad herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 2 Inspeccin visual estudiada 1 20 Estudio de los lmites
contacto con en materiales AISI 316L de aceptacin para
principios activos/ detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con altas
interacciones con los
materiales de
construccin
8. Nivel de rugosidad 2 1.Revisin visual 1 20 Nueva inversin que
de la superficie sistemtica 2. asegure mejores
metlicaRa 0,5m Evitar golpes y ralladuras condiciones de
adicionales durante su rugosidad superficial
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas 1 100 Nueva inversin que
limpieza automtica 0 manual asegure limpiezas
automticas, aunque
ms costosas.
10. El equipo es no 3 1.Registros de elaboracin 2 60 Utilizado en el caso de
dedicado productos con granos
gruesos por
 12
compactacin durante
su almacenamiento

11. El equipo en su 1 1.Calificacin del diseo 1 10 No hay acciones, pues

diseo constructivo del equipo no existen otros
posee diferentes 2. Inspeccin visual materiales que los
materiales durante su limpieza y plan metales de cuchillas y
de mantenimiento tamices.
12. El equipo es 2 En el Registro de 5 100 No hay acciones, pues
considerado como elaboracin se incluye elmolinado y tamizado
mayor como operacin unitaria est incluido dentro de
bsica los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 1 1. Se realiza limpiezas de 1 100 1. Nueva inversin que
equipo sistema de 0 forma manual asegure condiciones
limpieza en el lugar 2. Segregacin de de limpieza CIP
(CIP) materiales para las 2. Procedimiento que
limpiezas impidan el empleo de
equipos sucios
3. Empleo de
mquinas
automatizadas para las
limpiezas, enjuagues y
secado
14. El equipo posee 2 1. Localizacin de los 2 40 1. Mantener un alto
una alta complejidad puntos ms difciles de nivel de iluminacin
geomtrica limpiar 2. Incluir en el
2. Supervisin sistemtica protocolo el muestreo
de estos puntos antes y de los puntos de ms
despus de las limpiezas difcil acceso
 13
15. El equipo posee 3 Calificacin de la 2 60 Elaboracin, revisin y
una extensin instalacin y la operacin ejecucin de sus
superficial alta del equipo protocolos de
calificacin
16. El equipo es un 5 Control sobre los equipos 1 50 Nueva inversin que
sistema cerrado con desmontables que se asegure equipos
un alto por ciento de trasladan para la limpieza cerrados.
hermeticidad
17. El equipo posee 2 Control sobre los equipos 2 40 No hay acciones, pues
un sistema de desmontables que se no existen despieces
despiece complejo, trasladan para la limpieza complejos, ni equipos
con accesorios y en tndem.
otros equipos
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 2 Supervisin ante una falla 2 40 Levantamiento de
que funcionan como de los sistemas crticos desviaciones por no
sistemas crticos cumplimiento de
durante las limpiezas especificaciones
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 2 1. Supervisin ante una 2 40 Grficos de control de
de las falla de los sistemas crticos parmetros
especificaciones de 2. Monitoreo de estos ambientales
parmetros parmetros en los locales
ambientales donde se ubican los
(Temperatura y % de equipos
Humedad)
20. Existe riesgo de 2 Se establece limpieza para 2 40 1.Higienizacin de
contaminacin cambio de producto locales
cruzada 2.Monitoreo ambiental
de partculas viables y
no viables
3. Higienizacin de
 14
vestuarios

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 4 de 15

Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
n Unitaria fallo fallo
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Granulad Difcil Contaminaci 1 1. Incumplimiento de 3 1. Capacitacin a 3 90 500 1.Procedimientos
COMPACTACION ores de remocin de n del 0 las cGMPs, pues no se operarios y claros que eviten
alta contaminant prximo cumplen los supervisores. incertidumbres
Cizalla VG es producto procedimientos de 2. Inspeccin de la 2. Entrenamiento
600 limpieza, ni de calidad de los eventos de sistemtico de los
mantenimiento de los mantenimiento operarios y personal
equipos planificados y no de limpieza con los
planificados. PNO vigentes
3. Que existan registros 3.Cumplimiento delos
donde se documenten las planes de
limpiezas mantenimiento
4. Auditorias de los 4. Darle seguimiento a
planes de mantenimiento las no conformidades
y de recambio de piezas detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
 15
2. No existi un buen 7 1.Registros que permitan 2 140 Que exista
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo Procedimiento claros
equipo sin de vida del equipo con respecto al
seguimiento de proceso evaluativo de
cambios que los controles de
permitan recorrer cambios realizados y
todo el ciclo de vida comunicacin a todas
del equipo. las partes interesadas.
3. Generacin de 7 1.Verificacin de 3 210 1.Supervisin de
temperaturas velocidades en equipos velocidades en
durante su segn Mtodos Maestros equipos y
funcionamiento de Fabricacin(MMF) funcionamiento de los
2. Verificacin de equipos que
parmetros de proceso provoquen la
crticos durante la mezcla granulacin.
en los tachos 2.Supervisin de
3. Control de fuerza de condiciones
torque y revoluciones en ambientales
el granulador vertical y 3. Calibracin de los
triturador instrumentos
insertadas en el
equipo
4. Darle seguimiento a
las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
4. Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2 40 1.Higienizacin de
ambientales 2.Higienizacin de las locales
desfavorables, que manejadoras de aire 2.Monitoreo ambiental
ocasionan deposicin (UMA) de partculas viables y
de contaminantes 3. Hisopado de equipos no viables
 16
4. Impresin de manos 3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
5. Elevados tiempos 7 Recoleccin de los 2 140 1.Supervisin de los
de exposicin del tiempos de trabajo de los tiempos de trabajo
producto equipos en los registros
de elaboracin
6. No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 1.Actualizamiento
caracterizados los Maestro de Validacin la anual de la cartera de
productos en cuanto caracterizacin de los productos utilizando
a su solubilidad productos anlisis de expertos y
uso de herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 7 Inspeccin visual 2 140 Estudio de los lmites
contacto con estudiada en materiales de aceptacin para
principios activos/ AISI 316L detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con altas
interacciones con los
materiales de
construccin
8. Nivel de rugosidad 4 1.Revisin visual 5 200 Nueva inversin que
de la superficie sistemtica 2. asegure mejores
metlicaRa 0,5m Evitar golpes y ralladuras condiciones de
adicionales durante su rugosidad superficial
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas 1 100 Nueva inversin que
limpieza automtica 0 manuales asegure limpiezas
automticas, aunque
ms costosas.
10. El equipo no es 5 Registros de elaboracin 2 100 Utilizado en el caso de
dedicado productos con granos
gruesos por
compactacin durante
 17
su almacenamiento

11. El equipo en su 8 1.Calificacin del diseo 3 240 No hay acciones, pues

diseo constructivo del equipo no existen otros
posee diferentes 2. Inspeccin visual materiales que los
materiales durante su limpieza y metales de cuchillas y
plan de mantenimiento tamices.
12. El equipo es 1 En el Registro de 5 500 No hay acciones, pues
considerado como 0 elaboracin se incluye elmolinada y tamizado
mayor como operacin unitaria est incluido dentro de
bsica los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. Posee el equipo 1 1. Se realiza limpiezas de 1 100 1. Procedimiento que
sistema de limpieza 0 forma manual impidan el empleo de
en el lugar (CIP) 2. Segregacin de equipos sucios
materiales para las 2. Identificacin
limpiezas inequvoca del estado
14. El equipo posee 8 1. Localizacin de los 2 160 1. Mantener un alto
una alta complejidad puntos ms difciles de nivel de iluminacin
geomtrica limpiar 2. Incluir en el
2. Supervisin sistemtica protocolo de
de estos puntos antes y calificacin
despus de las limpiezas losmuestreos de los
puntos de ms difcil
acceso
15. El equipo posee 8 Calificacin de la 2 160 Elaboracin, revisin y
una extensin instalacin y la operacin ejecucin de sus
superficial alta del equipo protocolos de
calificacin
 18
16. El equipo es un 1 Control sobre los equipos 1 100 Nueva inversin que
sistema cerrado con 0 desmontables que se asegure equipos
un alto por ciento de trasladan para la limpieza cerrados.
hermeticidad
17. El equipo posee 1 Control sobre los equipos 5 500 No hay acciones, pues
un sistema de 0 desmontables que se no existen despieces
despiece complejo, trasladan para la limpieza complejos, ni equipos
con accesorios y en tndem.
otros equipos
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 2 Supervisin ante una falla 2 40 Reporte en los
que funcionan como de los sistemas crticos registros de uso de los
sistemas crticos equipos
durante las limpiezas
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 4 1. Supervisin ante una 2 80 Grficos de control de
de las falla de los sistemas parmetros
especificaciones de crticos 2. ambientales
parmetros Monitoreo de estos
ambientales parmetros en los locales
(Temperatura y % de donde se ubican los
Humedad) equipos
20. Existe riesgo de 2 Se establece limpieza 5 100 1.Higienizacin de
contaminacin para cambio de producto locales
cruzada 2.Monitoreo ambiental
de partculas viables y
no viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 19

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 5 de 15

Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo Efectos NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR mx Acciones
n Unitaria de fallo del fallo
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Granulador Difcil Contamin 10 1. Incumplimiento 3 1. Capacitacin a operarios y 3 90 600 1.Procedimientos claros
COMPACTACION es de alta remocin acin del de las cGMPs, supervisores. que eviten
Cizalla VG de prximo pues no se 2. Inspeccin de la calidad incertidumbres
400 contamin producto cumplen los de los eventos de 2. Entrenamiento
antes procedimientos de mantenimiento sistemtico de los
limpieza, ni de planificados y no operarios y personal de
mantenimiento de planificados. limpieza con los PNO
los equipos 3. Que existan registros vigentes
donde se documenten las 3.Cumplimiento delos
limpiezas planes de mantenimiento
4. Auditorias de los planes 4. Darle seguimiento a las
de mantenimiento y de no conformidades
recambio de piezas detectadas en las
auditorias de los planes
de mantenimiento.
2. No existi un 7 1.Registros que permitan 2 140 Que exista
buen diseo, darle seguimiento al ciclo de Procedimiento claros con
seleccin del vida del equipo respecto al proceso
equipo sin evaluativo de los
seguimiento de controles de cambios
cambios que realizados y

permitan recorrer
todo el ciclo de
vida del equipo.
3. Generacin de 7 1.Verificacin de velocidades 3 210
temperaturas en equipos segn Mtodos
durante su Maestros de
funcionamiento Fabricacin(MMF)
2. Verificacin de
parmetros de proceso
crticos durante la mezcla en
los tachos
3. Control de fuerza de
torque y revoluciones en el
granulador vertical y
triturador
4. Auditoras de los planes
de mantenimiento y de
piezas de repuestos.
4. Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2.
ambientales Higienizacin de las
desfavorables, que manejadoras de aire (UMA)
ocasionan 3. Hisopado de equipos
deposicin de 4. Impresin de manos
contaminantes
5. Elevados 8 Recoleccin de los tiempos
tiempos de de trabajo de los equipos en
exposicin del los registros de elaboracin
producto
20
comunicacin a todas las
partes interesadas.
1.Supervisin de
velocidades en equipos y
funcionamiento de los
equipos que provoquen la
granulacin.
2.Supervisin de
condiciones ambientales
3. Calibracin de los
instrumentos insertadas
en el equipo
4. Darle seguimiento a las
no conformidades
detectadas en las
auditorias de los planes
de mantenimiento.
2 40 1.Higienizacin de locales
2.Monitoreo ambiental
de partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
2 160 Supervisin de los
tiempos de trabajo
 21
6. No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 Actualizacin anual de la
caracterizados los Maestro de Validacin la cartera de productos
productos en caracterizacin de los utilizando anlisis de
cuanto a su productos expertos y uso de
solubilidad herramientas estadsticas
7. El equipo est 7 Inspeccin visual estudiada 5 350 Estudio de los lmites de
en contacto con en materiales AISI 316L aceptacin para
principios activos/ detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con
altas interacciones
con los materiales
de construccin
8. Nivel de 8 1.Revisin visual sistemtica 5 400 Nueva inversin que
rugosidad de la 2. Evitar golpes y ralladuras asegure mejores
superficie adicionales durante su condiciones de rugosidad
metlicaRa 0,5m manipulacin superficial
9.El equipo no 10 Se realiza limpiezas 1 100 Nueva inversin que
posee limpieza manuales asegure limpiezas
automtica automticas, aunque ms
costosas.
10. El equipo no es 5 1.Registros de elaboracin 2 100 Utilizado en el caso de
dedicado productos con granos
gruesos por
compactacin durante su
almacenamiento
11. El equipo en su 8 1.Calificacin del diseo del 3 240 No hay acciones, pues no
diseo equipo existen otros materiales
constructivo posee 2. Inspeccin visual durante que los metales de
diferentes su limpieza y plan de cuchillas y tamices.
materiales mantenimiento
 22
12. El equipo es 10 En el Registro de elaboracin 5 500 No hay acciones, pues el
considerado como se incluye como operacin molinada y tamizado est
mayor unitaria bsica incluido dentro de los
registros de elaboracin
como operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 10 1. Se realiza limpiezas de 6 600 1. Nueva inversin que
equipo sistema de forma manual asegure condiciones de
limpieza en el 2. Segregacin de materiales limpieza CIP
lugar (CIP) para las limpiezas 2. Procedimiento que
impidan el empleo de
equipos sucios
3. Identificacin
inequvoca del estado
14. El equipo 8 1. Localizacin de los puntos 2 160 1. Mantener un alto nivel
posee una alta ms difciles de limpiar de iluminacin
complejidad 2. Supervisin sistemtica de 2. Incluir en el protocolo
geomtrica estos puntos antes y de calificacin los
despus de las limpiezas muestreos de los puntos
de ms difcil acceso
15. El equipo 8 Calificacin de la instalacin 2 160 Elaboracin, revisin y
posee una y la operacin del equipo ejecucin de sus
extensin protocolos de calificacin
superficial alta
16. El equipo es 8 Control sobre los equipos 1 80 Nueva inversin que
un sistema desmontables que se asegure equipos
cerrado con un trasladan para la limpieza cerrados.
alto por ciento de
hermeticidad
 23
17. El equipo 10 Control sobre los equipos 5 500 No hay acciones, pues no
posee un sistema desmontables que se existen despieces
de despiece trasladan para la limpieza complejos, ni equipos en
complejo, con tndem.
accesorios y otros
equipos auxiliares
en tndem
18. Fallan los 5 Supervisin ante una falla de 2 100 Reporte en los registros
equipos que los sistemas crticos de uso de los equipos
funcionan como
sistemas crticos
durante las
limpiezas (Agua
Purificada, Aire
Comprimido)
19. No 4 1. Supervisin ante una falla 2 80 Grficos de control de
cumplimiento de de los sistemas crticos parmetros ambientales
las 2. Monitoreo de estos
especificaciones parmetros en los locales
de parmetros donde se ubican los equipos
ambientales
(Temperatura y %
de Humedad)
20. Existe riesgo 5 1.Se establece limpieza para 5 250 1.Higienizacin de locales
de contaminacin cambio de producto 2.Monitoreo ambiental
cruzada de partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 24

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 6 de 15

Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
n Unitaria fallo fallo
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Granuladore Difcil Contaminaci 10 1. Incumplimiento 3 1. Capacitacin a 3 90 700 1.Procedimientos claros qu
COMPACTACION s (Lechos remocin de n del de las cGMPs, operarios y eviten incertidumbres
Fluidizados) contaminant prximo pues no se supervisores. 2. Entrenamiento
WSG-120 y es producto cumplen los 2. Inspeccin de la sistemtico de los operario
60 WSG procedimientos de calidad de los eventos y personal de limpieza con
PRO- 120 limpieza, ni de de mantenimiento los PNO vigentes
mantenimiento de planificados y no 3.Cumplimiento delos plan
los equipos planificados. de mantenimiento
3. Que existan registros 4. Darle seguimiento a las n
donde se documenten conformidades detectadas
las limpiezas en las auditorias de los
4. Auditorias de los planes de mantenimiento.
planes de
mantenimiento y de
recambio de piezas
2. No existi un 7 1.Registros que 2 140 Que exista Procedimien
buen diseo, permitan darle claros con respecto
seleccin del seguimiento al ciclo de proceso evaluativo de l
equipo sin vida del equipo controles de cambi
seguimiento de realizados y comunicacin
 25
cambios que todas las part
permitan recorrer interesadas.
todo el ciclo de
vida del equipo.

3. Generacin de 5 1.Verificacin de 5 250 1.Supervisin de velocidade

temperaturas velocidades en equipos en equipos y funcionamien
durante su segn Mtodos de los equipos que
funcionamiento Maestros de provoquen la granulacin.
Fabricacin(MMF) 2.Supervisin de condicione
2. Verificacin de ambientales
parmetros de proceso 3. Darle seguimiento a las n
crticos durante la conformidades detectadas
granulacin en las auditorias de los
3. Auditoras de los planes de mantenimiento.
planes de 4. Revisin d
mantenimiento y de funcionamiento normal d
piezas de repuestos equipo

4. Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2 40 1.Higienizacin de locales

ambientales 2. Higienizacin de las
desfavorables, que manejadoras de aire
ocasionan (UMA)
deposicin de 3. Hisopado de equipos
contaminantes 4. Impresin de manos
5. Capacitacin
peridica a los operarios
y supervisores con
respecto a las BPF.
5. Elevados 9 Recoleccin de los 3 270
tiempos de tiempos de trabajo de
exposicin del los equipos en los
2.Monitoreo ambiental de
partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
4. Filtros interiores
dedicados
Supervisin de los tiempos
de trabajo
 26
producto registros de elaboracin

6. No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 Actualizacin anual de la

caracterizados los Maestro de Validacin la cartera de productos
productos en caracterizacin de los utilizando anlisis de
cuanto a su productos expertos y uso de
solubilidad herramientas estadsticas
7. El equipo est 8 Inspeccin visual 5 400 Estudio de los lmites de
en contacto con estudiada en materiales aceptacin para detergente
principios activos/ AISI 316L utilizados
excipientes y
detergentes con
altas interacciones
con los materiales
de construccin
8. Nivel de 4 1.Revisin visual 3 120 Nueva inversin que asegu
rugosidad de la sistemtica 2. mejores condiciones de
superficie Evitar golpes y rugosidad superficial
metlicaRa 0,5m ralladuras adicionales
durante su
manipulacin
9. El equipo no 10 Se realiza limpiezas 1 100 Nueva inversin que asegu
posee limpieza manuales limpiezas automticas,
automtica aunque ms costosas.
10. El equipo es 7 1.Registros de 2 140 Utilizado en el caso de
dedicado elaboracin productos con granos
gruesos por compactacin
durante su almacenamient
11. El equipo en su 8 1.Calificacin del diseo 3 240 No hay acciones, pues no
diseo del equipo existen otros materiales qu
constructivo 2. Inspeccin visual los metales de cuchillas y
 27
posee diferentes durante su limpieza y tamices.
materiales plan de mantenimiento

12. El equipo es 10 En el Registro de 5 500 No hay acciones, pues el

considerado como elaboracin se incluye molinado y tamizado est
mayor como operacin unitaria incluido dentro de los
bsica registros de elaboracin
como operacin unitaria
bsica.
13. Posee el 10 1. Se realiza limpiezas 1 100 1. Nueva inversin que
equipo sistema de de forma manual asegure condiciones de
limpieza en el 2. Segregacin de limpieza CIP 2
lugar (CIP) materiales para las Procedimiento que impidan
limpiezas el empleo de equipos sucio
3. Identificacin inequvoca
del estado
14. El equipo 10 1. Localizacin de los 3 300 1. Mantener un alto nivel d
posee una alta puntos ms difciles de iluminacin
complejidad limpiar 2. Incluir en el protocolo de
geomtrica 2. Supervisin calificacin losmuestreos d
sistemtica de estos los puntos de ms difcil
puntos antes y despus acceso
de las limpiezas
15. El equipo 10 Calificacin de la 7 700 Elaboracin, revisin y
posee una instalacin y la ejecucin de sus protocolos
extensin operacin del equipo de calificacin
superficial alta
16. El equipo es 5 Control sobre los 1 50 Nueva inversin que asegu
un sistema equipos desmontables equipos cerrados.
cerrado con un que se trasladan para la
alto por ciento de limpieza
hermeticidad
 28
17. El equipo 10 Control sobre los 6 600 No hay acciones, pues no
posee un sistema equipos desmontables existen despieces complejo
de despiece que se trasladan para la ni equipos en tndem.
complejo, con limpieza
accesorios y otros
equipos auxiliares
en tndem
18. Fallan los 8 Supervisin ante una 2 160 Reporte en los registros de
equipos que falla de los sistemas uso de los equipos
funcionan como crticos
sistemas crticos
durante las
limpiezas (Agua
Purificada, Aire
Comprimido)
19. No 4 1. Supervisin ante una 2 80 Grficos de control de
cumplimiento de falla de los sistemas parmetros ambientales
las crticos
especificaciones 2. Monitoreo de estos
de parmetros parmetros en los
ambientales locales donde se ubican
(Temperatura y % los equipos
de Humedad)
20. Existe riesgo 3 1.Se establece limpieza 5 150 1.Higienizacin de locales
de contaminacin para cambio de 2.Monitoreo ambiental de
cruzada producto partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 29

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 7 de 15

Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
n Unitaria fallo fallo
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Molino Difcil Contaminaci 10 1. Incumplimiento de 3 1.Capacitacin a 3 90 240 1.Procedimientos
COMPACTACION Desgranulad remocin de n del las cGMPs, pues no operarios y claros que eviten
or (Humedo contaminant prximo se cumplen los supervisores. incertidumbres
y seco) es producto procedimientos de 2.Inspeccin de la 2. Entrenamiento
limpieza, ni de calidad de los eventos sistemtico de los
mantenimiento de de mantenimiento operarios y personal
los equipos planificados y no de limpieza con los
planificados. PNO vigentes
3.Que existan registros 3.Cumplimiento delos
donde se documenten planes de
las limpiezas mantenimiento
4.Auditorias de los 4. Darle seguimiento a
planes de las no conformidades
mantenimiento y de detectadas en las
recambio de piezas auditorias de los
planes de
mantenimiento
 30
2. No existi un buen 7 1.Registros que 2 140 Que exista
diseo, seleccin del permitan darle Procedimiento claros
equipo sin seguimiento al ciclo de con respecto al
seguimiento de vida del equipo proceso evaluativo de
cambios que los controles de
permitan recorrer cambios realizados y
todo el ciclo de vida comunicacin a todas
del equipo. las partes interesadas.
3. Generacin de 6 1.Verificacin de 4 24 1.Supervisin de
temperaturas velocidades en equipos 0 velocidades en
durante su segn Mtodos equipos y
funcionamiento Maestros de funcionamiento de los
Fabricacin(MMF) equipos que
2. Verificacin de provoquen la
parmetros de proceso granulacin.
crticos durante el 2.Supervisin de
molinado condiciones
3. Sustitucin de piezas ambientales
y equipos daados. Revisin de
4. Auditoras de los funcionamiento
planes de normal de equipo
mantenimiento y de 4. Darle seguimiento a
piezas de repuestos las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento
4. Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2 40 1.Higienizacin de
ambientales 2. Higienizacin de las locales
desfavorables, que manejadoras de aire 2.Monitoreo
ocasionan deposicin (UMA) ambiental de
de contaminantes 3. Hisopado de equipos partculas viables y no
4. Impresin de manos viables
 31
5. Capacitacin 3. Higienizacin de
peridica a los operarios vestuarios y calzados
y supervisores con 4. Filtros interiores
respecto a las BPF. dedicados
5. Elevados tiempos 3 Recoleccin de los 3 90 Supervisin de los
de exposicin del tiempos de trabajo de tiempos de trabajo
producto los equipos en los
registros de elaboracin
6.No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 Actualizacin anual de
caracterizados los Maestro de Validacin la la cartera de
productos en cuanto caracterizacin de los productos utilizando
a su solubilidad productos anlisis de expertos y
uso de herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 8 Inspeccin visual 3 24 Estudio de los lmites
contacto con estudiada en materiales 0 de aceptacin para
principios activos/ AISI 316L detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con altas
interacciones con los
materiales de
construccin
8. Nivel de rugosidad 5 1.Revisin visual 3 15 Nueva inversin que
de la superficie sistemtica 2. 0 asegure mejores
metlicaRa 0,5m Evitar golpes y condiciones de
ralladuras adicionales rugosidad superficial
durante su
manipulacin
9. El equipo no posee 10 Se realiza limpiezas 1 10 Nueva inversin que
limpieza automtica manuales 0 asegure limpiezas
automticas, aunque
ms costosas.
 32
10. El equipo no es 7 Registros de elaboracin 2 14 Utilizado en el caso de
dedicado 0 productos con granos
gruesos por
compactacin durante
su almacenamiento
11. El equipo en su 2 1.Calificacin del diseo 3 60 No hay acciones, pues
diseo constructivo del equipo no existen otros
posee diferentes 2. Inspeccin visual materiales que los
materiales durante su limpieza y metales de cuchillas y
plan de mantenimiento tamices.
12. El equipo es 8 En el Registro de 3 24 No hay acciones, pues
considerado como elaboracin se incluye 0 elmolinada y tamizado
mayor como operacin unitaria est incluido dentro de
bsica los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 10 1. Se realiza limpiezas de 1 10 1. Nueva inversin que
equipo sistema de forma centralizada 0 asegure condiciones
limpieza en el lugar mediante CIP de limpieza CIP
(CIP) 2. Segregacin de 2. Procedimiento que
materiales para las impidan el empleo de
limpiezas equipos sucios
14. El equipo posee 3 1. Localizacin de los 3 90 1. Mantener un alto
una alta complejidad puntos ms difciles de nivel de iluminacin
geomtrica limpiar 2. Incluir en el
2. Supervisin protocolo de
sistemtica de estos calificacin
puntos antes y despus losmuestreos de los
de las limpiezas puntos de ms difcil
acceso
15. El equipo posee 3 Calificacin de la 4 12 Elaboracin, revisin y
una extensin instalacin y la 0 ejecucin de sus
 33
superficial alta operacin del equipo protocolos de
calificacin
16. El equipo es un 5 Control sobre los 1 50 Nueva inversin que
sistema cerrado con equipos desmontables asegure equipos
un alto porciento de que se trasladan para la cerrados.
hermeticidad limpieza
17. El equipo posee 3 Control sobre los 2 60 No hay acciones, pues
un sistema de equipos desmontables no existen despieces
despiece complejo, que se trasladan para la complejos, ni equipos
con accesorios y limpieza en tndem.
otros equipos
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 3 Supervisin ante una 2 60 Reporte en los
que funcionan como falla de los sistemas registros de uso de los
sistemas crticos crticos equipos
durante las limpiezas
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 2 1. Supervisin ante una 2 40 Grficos de control de
de las falla de los sistemas parmetros
especificaciones de crticos ambientales
parmetros 2. Monitoreo de estos
ambientales parmetros en los
(Temperatura y % de locales donde se ubican
Humedad) los equipos
20. Existe riesgo de 3 Se establece limpieza 3 90 1.Higienizacin de
contaminacin para cambio de locales
cruzada producto 2.Monitoreo
ambiental de
partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 34

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 8 de 15

Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
n Unitaria fallo fallo
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Compactad Difcil Contaminaci 10 1. Incumplimiento de 3 1. Capacitacin a operarios 2 60 100 1.Procedimientos
COMPACTACION ora remocin de n del las cGMPs, pues no se y supervisores. claros que eviten
(Alexander contaminant prximo cumplen los 2. Inspeccin de la calidad incertidumbres
Werk) es producto procedimientos de de los eventos de 2. Entrenamiento
limpieza, ni de mantenimiento sistemtico de los
mantenimiento de los planificados y no operarios y personal
equipos planificados. de limpieza con los
3. Que existan registros PNO vigentes
donde se documenten las 3. Cumplimiento
limpiezas delos planes de
4. Auditorias de los planes mantenimiento
de mantenimiento y de 4. Darle seguimiento
recambio de piezas. a las no
conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
2. No existi un buen 7 1.Registros que permitan 2 140 Que exista
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo Procedimiento
equipo sin de vida del equipo claros con respecto
seguimiento de al proceso
cambios que evaluativo de los
permitan recorrer controles de
todo el ciclo de vida cambios realizados y
 35
del equipo. comunicacin a
todas las partes
interesadas.

3. Generacin de 3 1.Verificacin de 1 30 1.Supervisin de

temperaturas velocidades en equipos velocidades en
durante su segn Mtodos Maestros equipos y
funcionamiento de Fabricacin(MMF) funcionamiento de
2. Verificacin de los equipos que
parmetros de proceso provoquen la
crticos durante la mezcla granulacin.
en los tachos 2.Supervisin de
3. Control de fuerza de condiciones
torque y revoluciones en el ambientales
granulador vertical y 3. Calibracin de los
triturador instrumentos
insertadas en el
equipo
4. Sistema de
enfriamiento de
masas.
4.Condiciones 2 1.Cambios de filtros 2. 2 40 1.Higienizacin de
ambientales Higienizacin de las locales
desfavorables, que manejadoras de aire (UMA) 2.Monitoreo
ocasionan deposicin 3. Hisopado de equipos ambiental de
de contaminantes 4. Impresin de manos partculas viables y
no viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
4. Filtros interiores
dedicados
 36
5. Elevados tiempos 2 Recoleccin de los tiempos 2 40 Supervisin de los
de exposicin del de trabajo de los equipos tiempos de trabajo
producto en los registros de
elaboracin
6. No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 Actualizacin anual
caracterizados los Maestro de Validacin la de la cartera de
productos en cuanto caracterizacin de los productos utilizando
a su solubilidad productos anlisis de expertos
y uso de
herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 3 Inspeccin visual estudiada 2 60 Estudio de los lmites
contacto con en materiales AISI 316L de aceptacin para
principios activos/ detergentes
excipientes y utilizados
detergentes con altas
interacciones con los
materiales de
construccin
8. Nivel de rugosidad 2 1.Revisin visual 2 40 Nueva inversin que
de la superficie sistemtica 2. asegure mejores
metlicaRa 0,5m Evitar golpes y ralladuras condiciones de
adicionales durante su rugosidad superficial
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas 1 10 Nueva inversin que
limpieza automtica 0 manuales 0 asegure limpiezas
automticas, aunque
ms costosas.
10. El equipo no es 8 Registros de elaboracin 1 80 Utilizado en el caso
dedicado de productos con
granos gruesos por
compactacin
durante su
 37
almacenamiento

11. El equipo en su 2 1.Calificacin del diseo del 2 40 No hay acciones,

diseo constructivo equipo pues no existen
posee diferentes 2. Inspeccin visual durante otros materiales que
materiales su limpieza y plan de los metales de
mantenimiento cuchillas y tamices.
12.El equipo es 3 En el Registro de 2 60 No hay acciones,
considerado como elaboracin se incluye pues el molinado y
mayor como operacin unitaria tamizado est
bsica incluido dentro de
los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 1 1. Se realiza limpiezas de 1 10 1. Nueva inversin
equipo sistema de 0 forma centralizada 0 que asegure
limpieza en el lugar mediante CIP condiciones de
(CIP) 2. Segregacin de limpieza CIP
materiales para las 2. Procedimiento
limpiezas que impidan el
empleo de equipos
sucios
3. Identificacin
inequvoca del
estado
14. El equipo posee 3 1. Localizacin de los 2 60 1. Mantener un alto
una alta complejidad puntos ms difciles de nivel de iluminacin
geomtrica limpiar 2. Incluir en el
2. Supervisin sistemtica protocolo de
de estos puntos antes y calificacin
despus de las limpiezas losmuestreos de los
 38
puntos de ms difcil
acceso

15. El equipo posee 3 Calificacin de la 2 60 Elaboracin, revisin

una extensin instalacin y la operacin y ejecucin de sus
superficial alta del equipo protocolos de
calificacin
16. El equipo es un 5 Control sobre los equipos 1 50 Nueva inversin que
sistema cerrado con desmontables que se asegure equipos
un alto por ciento de trasladan para la limpieza cerrados.
hermeticidad
17. El equipo posee 5 Control sobre los equipos 2 10 No hay acciones,
un sistema de desmontables que se 0 pues no existen
despiece complejo, trasladan para la limpieza despieces complejos,
con accesorios y ni equipos en
otros equipos tndem.
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 2 Supervisin ante una falla 2 40 Reporte en los
que funcionan como de los sistemas crticos registros de uso de
sistemas crticos los equipos
durante las limpiezas
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 2 1. Supervisin ante una 2 40 Grficos de control
de las falla de los sistemas crticos de parmetros
especificaciones de 2. Monitoreo de estos ambientales
parmetros parmetros en los locales
ambientales donde se ubican los
(Temperatura y % de equipos
Humedad)
20. Existe riesgo de 2 Se establece limpieza para 2 40 1.Higienizacin de
 39
contaminacin cambio de producto locales
cruzada 2.Monitoreo
ambiental de
partculas viables y
no viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 40

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 9 de 15

Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NP NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D Acciones
n Unitaria fallo fallo R max
GRANULACION HUMESTACION
SECADO y
Estaciones Difcil Contaminaci 1 1. Incumplimiento de 3 1. Capacitacin a 3 90 100 1.Procedimientos
COMPACTACION de remocin de n del 0 las cGMPs, pues no se operarios y supervisores. claros que eviten
descargas contaminant prximo cumplen los 2. Inspeccin de la incertidumbres
es producto procedimientos de calidad de los eventos de 2. Entrenamiento
limpieza, ni de mantenimiento sistemtico de los
mantenimiento de los planificados y no operarios y personal
equipos planificados. de limpieza con los
3. Que existan registros PNO vigentes
donde se documenten las 3.Cumplimiento
limpiezas delos planes de
4. Auditorias de los mantenimiento
planes de mantenimiento 4. Darle
y de recambio de piezas seguimiento a las no
conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
 41
2. No existi un buen 7 1.Registros que permitan 1 70 Que exista
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo Procedimiento
equipo sin de vida del equipo claros con respecto
seguimiento de al proceso
cambios que permitan evaluativo de los
recorrer todo el ciclo controles de
de vida del equipo. cambios realizados
y comunicacin a
todas las partes
interesadas.
3. Generacin de 2 1.Verificacin de 2 40 1.Supervisin de
temperaturas durante velocidades en equipos velocidades en
su funcionamiento segn Mtodos Maestros equipos y
de Fabricacin(MMF) funcionamiento de
2. Sustitucin de piezas y los equipos que
equipos daados. provoquen la
3. Auditoras de los granulacin.
planes de mantenimiento 2.Supervisin de
y de piezas de repuestos. condiciones
ambientales
3. Revisin de
funcionamiento
normal de equipo
4. Darle
seguimiento a las no
conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
4. Condiciones 4 1.Cambios de filtros 2 80 1.Higienizacin de
ambientales 2. Higienizacin de las locales
desfavorables, que manejadoras de aire 2.Monitoreo
 42
ocasionan deposicin (UMA) ambiental de
de contaminantes 3. Hisopado de equipos partculas viables y
4. Impresin de manos no viables
5. Capacitacin peridica 3. Higienizacin de
a los operarios y vestuarios y
supervisores con calzados
respecto a las BPF.
5. Elevados tiempos 2 Recoleccin de los 2 40 Supervisin de los
de exposicin del tiempos de trabajo de los tiempos de trabajo
producto equipos en los registros
de elaboracin
6. No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 1.Actualizacin
caracterizados los Maestro de Validacin la anual de la cartera
productos en cuanto a caracterizacin de los de productos
su solubilidad productos utilizando anlisis
de expertos y uso
de herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 4 Inspeccin visual 2 80 Estudio de los
contacto con estudiada en materiales lmites de
principios activos/ AISI 316L aceptacin para
excipientes y detergentes
detergentes con altas utilizados
interacciones con los
materiales de
construccin
8. Nivel de rugosidad 4 1.Revisin visual 2 80 Nueva inversin que
de la superficie sistemtica 2. asegure mejores
metlicaRa 0,5m Evitar golpes y ralladuras condiciones de
adicionales durante su rugosidad
manipulacin superficial
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas 1 100 Nueva inversin que
limpieza automtica 0 manuales asegure limpiezas
 43
automticas,
aunque ms
costosas.
10. El equipo no es 5 Registros de elaboracin 1 50 Utilizado en el caso
dedicado de productos con
granos gruesos por
compactacin
durante su
almacenamiento
11. El equipo en su 2 1.Calificacin del diseo 2 40 No hay acciones,
diseo constructivo del equipo pues no existen
posee diferentes 2. Inspeccin visual otros materiales
materiales durante su limpieza y que los metales de
plan de mantenimiento cuchillas y tamices.
12. El equipo es 2 En el Registro de 2 40 No hay acciones,
considerado como elaboracin se incluye pues el molinado y
mayor como operacin unitaria tamizado est
bsica incluido dentro de
los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 2 1. Se realiza limpiezas de 2 40 1. Nueva inversin
equipo sistema de forma centralizada que asegure
limpieza en el lugar mediante CIP condiciones de
(CIP) 2. Segregacin de limpieza CIP
materiales para las 2. Procedimiento
limpiezas que impidan el
empleo de equipos
sucios
3. Identificacin
inequvoca del
estado
 44
14. El equipo posee 2 1. Localizacin de los 2 40 1. Mantener un alto
una alta complejidad puntos ms difciles de nivel de iluminacin
geomtrica limpiar 2. Incluir en el
2. Supervisin sistemtica protocolo de
de estos puntos antes y calificacin
despus de las limpiezas losmuestreos de los
puntos de ms
difcil acceso
15. El equipo posee 2 Calificacin de la 4 80 Elaboracin,
una extensin instalacin y la operacin revisin y ejecucin
superficial alta del equipo de sus protocolos
de calificacin
16. El equipo es un 2 Control sobre los equipos 1 20 Nueva inversin que
sistema cerrado con desmontables que se asegure equipos
un alto porciento de trasladan para la limpieza cerrados.
hermeticidad
17. El equipo posee 2 Control sobre los equipos 2 40 No hay acciones,
un sistema de desmontables que se pues no existen
despiece complejo, trasladan para la limpieza despieces
con accesorios y complejos, ni
otros equipos equipos en tndem.
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 2 Supervisin ante una falla 2 40 Reporte en los
que funcionan como de los sistemas crticos registros de uso de
sistemas crticos los equipos
durante las limpiezas
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 2 1. Supervisin ante una 2 40 Grficos de control
de las falla de los sistemas de parmetros
especificaciones de crticos ambientales
parmetros 2. Monitoreo de estos
ambientales parmetros en los locales
 45
(Temperatura y % de donde se ubican los
Humedad) equipos

20. Existe riesgo de 2 Se establece limpieza 2 40 1.Higienizacin de

contaminacin para cambio de producto locales
cruzada 2.Monitoreo
ambiental de
partculas viables y
no viables
3. Higienizacin de
vestuarios y
calzados
 46

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 10 de 15

Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operacin Modo de Efectos del NP NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D Acciones
Unitaria fallo fallo R max
GRANULACION TRANSPORTACION
Y DISTRIBUCION
Contenedor Difcil Contaminaci 1 1. Incumplimiento de 4 1.Capacitacin a 4 16 700 1.Procedimientos
es BINS remocin de n del 0 las cGMPs, pues no operarios y supervisores. 0 claros que eviten
contaminant prximo se cumplen los 2.Inspeccin de la calidad incertidumbres
es producto procedimientos de de los eventos de 2. Entrenamiento
limpieza, ni de mantenimiento sistemtico de los
mantenimiento de planificados y no operarios y personal
los equipos planificados. de limpieza con los
3.Que existan registros PNO vigentes
donde se documenten 3. Cumplimiento
las limpiezas delos planes de
4.Auditorias de los mantenimiento
planes de 4. Darle seguimiento
mantenimiento y de a las no
recambio de piezas conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
2. No existi un buen 7 1.Registros que permitan 2 140 Que exista
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo Procedimiento
equipo sin de vida del equipo claros con respecto
seguimiento de al proceso
cambios que evaluativo de los
 47
permitan recorrer controles de
todo el ciclo de vida cambios realizados
del equipo. y comunicacin a
todas las partes
interesadas.
3. Generacin de 3 1.Verificacin de 6 18 1.Supervisin de
temperaturas velocidades en equipos 0 velocidades en
durante su segn Mtodos Maestros equipos y
funcionamiento de Fabricacin(MMF) funcionamiento de
2. Verificacin de los equipos que
parmetros de proceso provoquen la
crticos durante la mezcla granulacin.
en los tachos 2.Supervisin de
3. Auditoras de los condiciones
planes de ambientales
mantenimiento y de 3. Revisin de
piezas de repuestos. funcionamiento
normal de equipo
4. Darle seguimiento
a las no
conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
4. Condiciones 1 1.Cambios de filtros 5 50 1.Higienizacin de
ambientales 0 2. Higienizacin de las 0 locales
desfavorables, que manejadoras de aire 2.Monitoreo
ocasionan deposicin (UMA) ambiental de
de contaminantes 3. Hisopado de equipos partculas viables y
4. Impresin de manos no viables
5. Capacitacin peridica 3. Higienizacin de
a los operarios y vestuarios y calzados
 48
supervisores con
respecto a las BPF.
5. Elevados tiempos 1 Recoleccin de los 7 70 Supervisin de los
de exposicin del 0 tiempos de trabajo de los 0 tiempos de trabajo
producto equipos en los registros
de elaboracin
6.No estn 3 Establecer en el Plan 2 60 Actualizacin anual
caracterizados los Maestro de Validacin la de la cartera de
productos en cuanto caracterizacin de los productos utilizando
a su solubilidad, productos anlisis de expertos
caractersticas F/Q y uso de
herramientas
estadsticas
7. El equipo est en 1 Inspeccin visual 3 30 Estudio de los lmites
contacto con 0 estudiada en materiales 0 de aceptacin para
principios activos/ AISI 316L detergentes
excipientes y utilizados
detergentes con altas
interacciones con los
materiales de
construccin
8. Nivel de rugosidad 6 1.Revisin visual 6 36 Nueva inversin que
de la superficie sistemtica 2. 0 asegure mejores
metlicaRa 0,5m Evitar golpes y ralladuras condiciones de
adicionales durante su rugosidad superficial
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas 3 30 Nueva inversin que
limpieza automtica 0 manuales en una 0 asegure limpiezas
estacin de limpieza y automticas, aunque
secado automatizada ms costosas.
 49
10. El equipo es 1 Registros de elaboracin 5 50 Utilizado en el caso
dedicado 0 0 de productos con
granos gruesos por
compactacin
durante su
almacenamiento
11. El equipo en su 3 1.Calificacin del diseo 2 60 No hay acciones,
diseo constructivo del equipo pues no existen
posee diferentes 2. Inspeccin visual otros materiales que
materiales durante su limpieza y los metales de
plan de mantenimiento cuchillas y tamices.
12. El equipo es 1 En el Registro de 3 30 No hay acciones,
considerado como 0 elaboracin se incluye 0 pues el molinado y
mayor como operacin unitaria tamizado est
bsica incluido dentro de
los registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 1 1. Se realiza limpiezas de 2 20 1. Nueva inversin
equipo sistema de 0 forma centralizada 0 que asegure
limpieza en el lugar mediante estacin de condiciones de
(CIP) lavado limpieza CIP
2. Segregacin de 2. Procedimiento
materiales para las que impidan el
limpiezas empleo de equipos
sucios
3. Identificacin
inequvoca del
estado
 50
14. El equipo posee 4 1. Localizacin de los 5 20 1. Mantener un alto
una alta complejidad puntos ms difciles de 0 nivel de iluminacin
geomtrica limpiar 2. Incluir en el
2. Supervisin protocolo de
sistemtica de estos calificacin
puntos antes y despus losmuestreos de los
de las limpiezas puntos de ms difcil
acceso
15. El equipo posee 6 Calificacin de la 5 30 Elaboracin, revisin
una extensin instalacin y la operacin 0 y ejecucin de sus
superficial alta del equipo protocolos de
calificacin
16. El equipo es un 1 Control sobre los equipos 5 50 Nueva inversin que
sistema cerrado con 0 desmontables que se 0 asegure equipos
un alto por ciento de trasladan para la cerrados.
hermeticidad limpieza
17. El equipo posee 3 Control sobre los equipos 2 60 No hay acciones,
un sistema de desmontables que se 0 pues no existen
despiece complejo, trasladan para la despieces complejos,
con accesorios y limpieza ni equipos en
otros equipos tndem.
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 1 Supervisin ante una 3 30 Reporte en los
que funcionan como 0 falla de los sistemas 0 registros de uso de
sistemas crticos crticos los equipos
durante las limpiezas
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 8 1. Supervisin ante una 7 56 Grficos de control
de las falla de los sistemas 0 de parmetros
especificaciones de crticos ambientales
parmetros 2. Monitoreo de estos
ambientales parmetros en los locales
 51
(Temperatura y % de donde se ubican los
Humedad) equipos

20. Existe riesgo de 5 Se establece limpieza 5 25 1.Higienizacin de

contaminacin para cambio de producto 0 locales
cruzada 2.Monitoreo
ambiental de
partculas viables y
no viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 52
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 11 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci NPR
Modo de Efectos del NP max
rea n Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D Acciones
fallo fallo R
Unitaria
GRANULACION COMPRESION
Troqueladoras Difcil Contaminaci 10 1. Incumplimiento 2 1.Capacitacin a 2 40 500 1.Procedimientos claros
Killian TX- remocin n del de las cGMPs, operarios y que eviten incertidumbres
40AM y FETTE de prximo pues no se supervisores. 2. Entrenamiento
2090i contamina producto cumplen los 2.Inspeccin de la sistemtico de los
ntes procedimientos de calidad de los eventos operarios y personal de
limpieza, ni de de mantenimiento limpieza con los PNO
mantenimiento de planificados y no vigentes
los equipos planificados. 3. Cumplimiento delos
3.Que existan registros planes de mantenimiento
donde se documenten 4. Darle seguimiento a las
las limpiezas no conformidades
4.Auditorias de los detectadas en las
planes de auditorias de los planes
mantenimiento y de de mantenimiento
recambio de piezas.
2. No existi un 5 1.Registros que 2 100 Que exista Procedimiento
buen diseo, permitan darle claros con respecto al
seleccin del seguimiento al ciclo de proceso evaluativo de los
equipo sin vida del equipo controles de cambios
seguimiento de realizados y
cambios que comunicacin a todas las
permitan recorrer partes interesadas.
todo el ciclo de
vida del equipo.
 53
3.Generacin de 6 1.Verificacin de 6 360 1.Supervisin de
temperaturas velocidades en equipos velocidades en equipos.
durante su segn Mtodos 2.Supervisin de
funcionamiento Maestros de condiciones ambientales
Fabricacin(MMF) 3. Revisin de
2. Verificacin de funcionamiento normal
parmetros de proceso de equipo
crticos durante la 4. Darle seguimiento a las
mezcla en los tachos no conformidades
3. Auditoras de los detectadas en las
planes de auditorias de los planes
mantenimiento y de de mantenimiento.
piezas de repuestos.
4. Condiciones 4 1.Cambios de filtros 2 80 1.Higienizacin de locales
ambientales 2. Higienizacin de las 2.Monitoreo ambiental de
desfavorables, que manejadoras de aire partculas viables y no
ocasionan (UMA) viables
deposicin de 3. Hisopado de equipos 3. Higienizacin de
contaminantes 4. Impresinde manos vestuarios y calzados
5. Capacitacin
peridica a los operarios
y supervisores con
respecto a las BPF.
5. Elevados 6 Recoleccin de los 2 300 Supervisin de los
tiempos de tiempos de trabajo de tiempos de trabajo
exposicin del los equipos en los
producto registros de elaboracin
6.No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 Actualizacin anual de la
caracterizados los Maestro de Validacin la cartera de productos
productos en caracterizacin de los utilizando anlisis de
cuanto a su productos expertos y uso de
solubilidad herramientas estadsticas
 54
7. El equipo est 10 Inspeccin visual 3 300 Estudio de los lmites de
en contacto con estudiada en materiales aceptacin para
principios activos/ AISI 316L detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con
altas interacciones
con los materiales
de construccin
8. Nivel de 4 1.Revisin visual 6 240 Nueva inversin que
rugosidad de la sistemtica 2. asegure mejores
superficie Evitar golpes y ralladuras condiciones de rugosidad
metlicaRa 0,5m adicionales durante su superficial
manipulacin
9. El equipo no 10 Se realiza limpiezas 3 300 Nueva inversin que
posee limpieza manuales asegure limpiezas
automtica automticas, aunque ms
costosas.
10. El equipo es 4 Registros de elaboracin 2 80 Utilizado en el caso de
dedicado productos con granos
gruesos por compactacin
durante su
almacenamiento
11. El equipo en su 8 1.Calificacin del diseo 2 160 No hay acciones, pues no
diseo del equipo existen otros materiales
constructivo 2. Inspeccin visual que los metales de
posee diferentes durante su limpieza y cuchillas y tamices.
materiales plan de mantenimiento
12. El equipo es 10 En el Registro de 2 200 No hay acciones, pues el
considerado como elaboracin se incluye molinado y tamizado est
mayor como operacin unitaria incluido dentro de los
bsica registros de elaboracin
como operacin unitaria
bsica.
 55
13. No posee el 10 1. Se realiza limpiezas de 2 200 1. Nueva inversin que
equipo sistema de forma centralizada asegure condiciones de
limpieza en el mediante CIP limpieza CIP
lugar (CIP) 2. Segregacin de 2. Procedimiento que
materiales para las impidan el empleo de
limpiezas equipos sucios 3.
Identificacin inequvoca
del estado
14. El equipo 10 1. Localizacin de los 5 500 1. Mantener un alto nivel
posee una alta puntos ms difciles de de iluminacin
complejidad limpiar 2. Incluir en el protocolo
geomtrica 2. Supervisin de calificacin
sistemtica de estos losmuestreos de los
puntos antes y despus puntos de ms difcil
de las limpiezas acceso
15. El equipo 5 Calificacin de la 2 100 Elaboracin, revisin y
posee una instalacin y la ejecucin de sus
extensin operacin del equipo protocolos de calificacin
superficial alta
16. El equipo es 8 Control sobre los 2 160 Nueva inversin que
un sistema equipos desmontables asegure equipos cerrados.
cerrado con un que se trasladan para la
alto porciento de limpieza
hermeticidad
17. El equipo 4 Control sobre los 2 80 No hay acciones, pues no
posee un sistema equipos desmontables existen despieces
de despiece que se trasladan para la complejos, ni equipos en
complejo, con limpieza tndem.
accesorios y otros
equipos auxiliares
en tndem
 56
18. Fallan los 3 Supervisin ante una 3 90 Reporte en los registros
equipos que falla de los sistemas de uso de los equipos
funcionan como crticos
sistemas crticos
durante las
limpiezas (Agua
Purificada, Aire
Comprimido)
19. No 5 1. Supervisin ante una 2 100 1. Grficos de control de
cumplimiento de falla de los sistemas parmetros ambientales
las crticos
especificaciones 2. Monitoreo de estos
de parmetros parmetros en los
ambientales locales donde se ubican
(Temperatura y % los equipos
de Humedad)
20. Existe riesgo 2 Se establece limpieza 2 40 1.Higienizacin de locales
de contaminacin para cambio de 2.Monitoreo ambiental de
cruzada producto partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 57
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 12 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
n Unitaria fallo fallo
GRANULACION COMPRESION
Encapsulador Difcil Contaminaci 10 1. Incumplimiento 2 1.Capacitacin a 2 40400 1.Procedimientos claros
as (BOSH) remocin de n del de las cGMPs, operarios y que eviten
GKF contaminant prximo pues no se supervisores. incertidumbres
1500,1500IPK es producto cumplen los 2.Inspeccin de la 2. Entrenamiento
y 1400 procedimientos de calidad de los eventos sistemtico de los
limpieza, ni de de mantenimiento operarios y personal de
mantenimiento de planificados y no limpieza con los PNO
los equipos planificados. vigentes
3.Que existan registros 3.Cumplimiento delos
donde se documenten planes de mantenimiento
las limpiezas 4. Darle seguimiento a las
4.Auditorias de los no conformidades
planes de detectadas en las
mantenimiento y de auditorias de los planes
recambio de piezas de mantenimiento.
2. No existi un 5 1.Registros que 2 100 Que exista
buen diseo, permitan darle Procedimiento claros con
seleccin del seguimiento al ciclo de respecto al proceso
equipo sin vida del equipo evaluativo de los
seguimiento de controles de cambios
cambios que realizados y
permitan recorrer comunicacin a todas las
todo el ciclo de partes interesadas.
vida del equipo.
 58
3. Generacin de 4 1.Verificacin de 6 240 1.Supervisin de
temperaturas velocidades en equipos velocidades en equipos y
durante su segn Mtodos funcionamiento de los
funcionamiento Maestros de equipos que provoquen la
Fabricacin(MMF) granulacin.
2. Verificacin de 2.Supervisin de
parmetros de proceso condiciones ambientales
crticos durante la Revisin de
encapsulacin funcionamiento normal
3. Auditoras de los de equipo
planes de 4. Darle seguimiento a las
mantenimiento y de no conformidades
piezas de repuestos. detectadas en las
auditorias de los planes
de mantenimiento.
4. Condiciones 4 1.Cambios de filtros 2 80 1.Higienizacin de locales
ambientales 2. Higienizacin de las 2.Monitoreo ambiental
desfavorables, que manejadoras de aire de partculas viables y no
ocasionan (UMA) viables
deposicin de 3. Hisopado de equipos 3. Higienizacin de
contaminantes 4. Impresin de manos vestuarios y calzados
5. Capacitacin
peridica a los operarios
y supervisores con
respecto a las BPF.
5. Elevados 8 Recoleccin de los 3 240 1.Supervisin de los
tiempos de tiempos de trabajo de tiempos de trabajo
exposicin del los equipos en los
producto registros de elaboracin
6. No estn 2 Establecer en el Plan 2 40 1.Actualizamiento anual
caracterizados los Maestro de Validacin de la cartera de
productos en la caracterizacin de los productos utilizando
cuanto a su productos anlisis de expertos y uso
 59
solubilidad de herramientas
estadsticas
7. El equipo est 10 Inspeccin visual 3 300 Estudio de los lmites de
en contacto con estudiada en materiales aceptacin para
principios activos/ AISI 316L detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con
altas interacciones
con los materiales
de construccin
8. Nivel de 4 1.Revisin visual 6 240 Nueva inversin que
rugosidad de la sistemtica 2. asegure mejores
superficie Evitar golpes y condiciones de rugosidad
metlicaRa 0,5m ralladuras adicionales superficial
durante su
manipulacin
1. El equipo no posee 10 Se realiza limpiezas 3 300 Nueva inversin que
limpieza manuales asegure limpiezas
automtica
automticas, aunque ms
costosas.
2. El equipo no es 5 1.Registros de 2 100 Utilizado en el caso de
dedicado elaboracin productos con granos
gruesos por
compactacin durante su
almacenamiento
11. El equipo en su 8 1.Calificacin del diseo 2 160 No hay acciones, pues no
diseo del equipo existen otros materiales
constructivo 2. Inspeccin visual que los metales de
posee diferentes durante su limpieza y cuchillas y tamices.
materiales plan de mantenimiento
 60
12. El equipo es 10 En el Registro de 2 200 No hay acciones, pues el
considerado como elaboracin se incluye molinado y tamizado est
mayor como operacin unitaria incluido dentro de los
bsica registros de elaboracin
como operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 10 1. Se realiza limpiezas 2 200 1. Nueva inversin que
equipo sistema de de forma centralizada asegure condiciones de
limpieza en el mediante CIP limpieza CIP
lugar (CIP) 2. Segregacin de 2. Procedimiento que
materiales para las impidan el empleo de
limpiezas equipos sucios
3. Identificacin
inequvoca del estado
14. El equipo 10 1. Localizacin de los 4 400 1. Mantener un alto nivel
posee una alta puntos ms difciles de de iluminacin
complejidad limpiar 2. Incluir en el protocolo
geomtrica 2. Supervisin de calificacin
sistemtica de estos losmuestreos de los
puntos antes y despus puntos de ms difcil
de las limpiezas acceso
15. El equipo 6 Calificacin de la 2 120 Elaboracin, revisin y
posee una instalacin y la ejecucin de sus
extensin operacin del equipo protocolos de calificacin
superficial alta
16. El equipo es 8 Control sobre los 2 160 Nueva inversin que
un sistema equipos desmontables asegure equipos
cerrado con un que se trasladan para la cerrados.
alto porciento de limpieza
hermeticidad
 61
17. El equipo 5 Control sobre los 2 100 No hay acciones, pues no
posee un sistema equipos desmontables existen despieces
de despiece que se trasladan para la complejos, ni equipos en
complejo, con limpieza tndem.
accesorios y otros
equipos auxiliares
en tndem
18. Fallan los 3 Supervisin ante una 3 90 Reporte en los registros
equipos que falla de los sistemas de uso de los equipos
funcionan como crticos
sistemas crticos
durante las
limpiezas (Agua
Purificada, Aire
Comprimido)
19. No 5 1. Supervisin ante una 2 100 Grficos de control de
cumplimiento de falla de los sistemas parmetros ambientales
las crticos
especificaciones 2. Monitoreo de estos
de parmetros parmetros en los
ambientales locales donde se ubican
(Temperatura y % los equipos
de Humedad)
20. Existe riesgo 2 Se establece limpieza 2 40 1.Higienizacin de locales
de contaminacin para cambio de 2.Monitoreo ambiental
cruzada producto de partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 62

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 13 de 15

Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operacin Modo de Efectos del NPR
rea Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
Unitaria fallo fallo
GRANULACION
REVESTIMIEN BOMBOS DE Difcil Contaminaci 1 1. Incumplimiento 2 1.Capacitacin a 2 40 600 1.Procedimientos
TO REVESTIMIEN remocin de n del 0 de las cGMPs, pues operarios y claros que eviten
TO PC 1250 contaminant prximo no se cumplen los supervisores. incertidumbres
es producto procedimientos de 2.Inspeccin de la 2. Entrenamiento
limpieza, ni de calidad de los eventos sistemtico de los
mantenimiento de de mantenimiento operarios y personal
los equipos planificados y no de limpieza con los
planificados. PNO vigentes
3.Que existan registros 3. Cumplimiento
donde se documenten delos planes de
las limpiezas mantenimiento
4.Auditorias de los 4. Darle seguimiento a
planes de las no conformidades
mantenimiento y de detectadas en las
 63
recambio de piezas auditorias de los
planes de
mantenimiento.

2. No existi un 7 1.Registros que 2 140 Que exista

buen diseo, permitan darle Procedimiento claros
seleccin del seguimiento al ciclo de con respecto al
equipo sin vida del equipo proceso evaluativo
seguimiento de de los controles de
cambios que cambios realizados y
permitan recorrer comunicacin a todas
todo el ciclo de las partes
vida del equipo. interesadas.
3. Generacin de 7 1. Verificacin de 3 180 1.Supervisin de
temperaturas velocidades en equipos velocidades en
durante su segn Mtodos equipos.
funcionamiento Maestros de 2.Supervisin de
Fabricacin(MMF) condiciones
2. Sustitucin de piezas ambientales
y equipos daados. 3. Revisin de
3. Auditoras de los funcionamiento
planes de normal de equipo
mantenimiento y de 4. Darle seguimiento a
piezas de repuestos. las no conformidades
detectadas en las
auditorias de los
planes de
mantenimiento.
4. Condiciones 3 1.Cambios de filtros 2 60 1.Higienizacin de
ambientales 2. Higienizacin de las locales
desfavorables, que manejadoras de aire 2.Monitoreo
ocasionan (UMA) ambiental de
 64
deposicin de 3. Hisopado de equipos partculas viables y no
contaminantes 4. Impresin de manos viables
Capacitacin peridica 3. Higienizacin de
a los operarios y vestuarios y calzados
supervisores con
respecto a las BPF.
5. Elevados 7 Recoleccin de los 3 210 Supervisin de los
tiempos de tiempos de trabajo de tiempos de trabajo
exposicin del los equipos en los
producto registros de
elaboracin
6. No estn 5 Establecer en el Plan 2 40 Actualizacin anual de
caracterizados los Maestro de Validacin la cartera de
productos en la caracterizacin de productos utilizando
cuanto a su los productos anlisis de expertos y
solubilidad uso de herramientas
estadsticas
7. El equipo est 1 Inspeccin visual 3 300 Estudio de los lmites
en contacto con 0 estudiada en de aceptacin para
principios activos/ materiales AISI 316L detergentes utilizados
excipientes y
detergentes con
altas interacciones
con los materiales
de construccin
8. Nivel de 1 1.Revisin visual 6 600 Nueva inversin que
rugosidad de la 0 sistemtica asegure mejores
superficie 2. Evitar golpes y condiciones de
metlicaRa 0,5m ralladuras adicionales rugosidad superficial
durante su
manipulacin
9. El equipo posee 1 Se realiza limpiezas 3 300 Nueva inversin que
limpieza 0 manuales asegure limpiezas
 65
automtica automticas, aunque
ms costosas.
10. El equipo no es 7 1.Registros de 2 140 Utilizado en el caso de
dedicado elaboracin productos con granos
gruesos por
compactacin
durante su
almacenamiento
11. El equipo en su 8 1.Calificacin del 2 160 No hay acciones, pues
diseo diseo del equipo no existen otros
constructivo posee 2. Inspeccin visual materiales que los
diferentes durante su limpieza y metales de cuchillas y
materiales plan de mantenimiento tamices.
12. El equipo es 1 En el Registro de 2 200 No hay acciones, pues
considerado como 0 elaboracin se incluye el molinado y
mayor como operacin tamizado est
unitaria bsica incluido dentro de los
registros de
elaboracin como
operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 1 1. Se realiza limpiezas 2 200 1. Nueva inversin
equipo sistema de 0 de forma centralizada que asegure
limpieza en el lugar mediante CIP condiciones de
(CIP) 2. Segregacin de limpieza CIP
materiales para las 2. Procedimiento que
limpiezas impidan el empleo de
equipos sucios
3. Identificacin
inequvoca del estado
 66
14. El equipo 5 1. Localizacin de los 2 100 1. Mantener un alto
posee una alta puntos ms difciles de nivel de iluminacin
complejidad limpiar 2. Incluir en el
geomtrica 2. Supervisin protocolo de
sistemtica de estos calificacin
puntos antes y despus losmuestreos de los
de las limpiezas puntos de ms difcil
acceso
15. El equipo 8 Calificacin de la 2 160 Elaboracin, revisin
posee una instalacin y la y ejecucin de sus
extensin operacin del equipo protocolos de
superficial alta calificacin
16. El equipo es 1 Control sobre los 2 200 Nueva inversin que
un sistema cerrado 0 equipos desmontables asegure equipos
con un alto que se trasladan para cerrados.
porciento de la limpieza
hermeticidad
17. El equipo 5 Control sobre los 3 150 No hay acciones, pues
posee un sistema equipos desmontables no existen despieces
de despiece que se trasladan para complejos, ni equipos
complejo, con la limpieza en tndem.
accesorios y otros
equipos auxiliares
en tndem
18.Fallan los 4 Supervisin ante una 3 120 Reporte en los
equipos que falla de los sistemas registros de uso de los
funcionan como crticos equipos
sistemas crticos
durante las
limpiezas (Agua
Purificada, Aire
Comprimido)
 67
19. No 3 1. Supervisin ante una 2 60 Grficos de control de
cumplimiento de falla de los sistemas parmetros
las crticos ambientales
especificaciones de 2. Monitoreo de estos
parmetros parmetros en los
ambientales locales donde se
(Temperatura y % ubican los equipos
de Humedad)
20. Existe riesgo de 3 Se establece limpieza 2 60 1.Higienizacin de
contaminacin para cambio de locales
cruzada producto 2.Monitoreo
ambiental de
partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 68
ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 14 de 15
Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA
LIMPIEZA
Operaci NPR
Modo de Efectos
rea n Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
fallo del fallo
Unitaria
ENVAS LLENADO Llenadora Difcil Contamin 10 1. Incumplimiento de 2 1. Capacitacin a operarios y 2 40 100 1.Procedimientos claros que
E s de remocin de acin del las cGMPs, pues no supervisores. eviten incertidumbres
2. Inspeccin de la calidad de los
frascos contaminant prximo se cumplen los eventos de mantenimiento
2. Entrenamiento
(IMA 60- es producto procedimientos de planificados y no planificados. sistematice de los operarios
IMA 120) limpieza, ni de 3. Que existan registros donde se y personal de limpieza con
mantenimiento de documenten las limpiezas los PNO vigentes
los equipos 4. Auditorias de los planes de 3.Cumplimiento delos planes
mantenimiento y de recambio de
piezas
de mantenimiento
4. Darle seguimiento a las no
conformidades detectadas
en las auditorias de los
planes de mantenimiento.
2. No existi un buen 4 1.Registros que permitan 2 80 Que exista Procedimiento
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo de claros con respecto al
equipo sin vida del equipo proceso evaluativo de los
seguimiento de controles de cambios
cambios que realizados y comunicacin a
permitan recorrer todas las partes
todo el ciclo de vida interesadas.
del equipo.
3. Generacin de 2 1.Verificacin de velocidades 2 40 1.Supervisin de velocidades
temperaturas en equipos en equipos .
durante su 2. Verificacin de parmetros 2.Supervisin de condiciones
funcionamiento de proceso crticos durante el ambientales
envase 3. Revisin de
3. Sustitucin de piezas y funcionamiento normal de
 69
equipos daados. equipo
4. Auditoras de los planes de 4. Darle seguimiento a las no
mantenimiento y de piezas de conformidades detectadas
repuestos. en las auditorias de los
planes de mantenimiento.
4. Condiciones 3 1.Cambios de filtros 1 30 1.Higienizacin de locales
ambientales 2. Higienizacin de las 2.Monitoreo ambiental de
desfavorables, que manejadoras de aire (UMA) partculas viables y no
ocasionan deposicin que permitan el viables
de contaminantes acondicionamiento, 3. Higienizacin de
ventilacin y extraccin para vestuarios y calzados
garantizar confort al personal 4. Filtros interiores
y limpieza de los locales dedicados
3. Hisopado de equipos
4. Impresin de manos
5. Elevados tiempos 5 Recoleccin de los tiempos de 2 10 Supervisin de los tiempos
de exposicin del trabajo de los equipos en los 0 de trabajo
producto registros de elaboracin
6. No estn 2 Establecer en el Plan Maestro 2 40 Actualizacin anual de la
caracterizados los de Validacin la cartera de productos
productos en cuanto caracterizacin de los utilizando anlisis de
a su solubilidad productos expertos y uso de
herramientas estadsticas
7. El equipo est en 4 Inspeccin visual estudiada en 2 80 1.Estudio de los lmites de
contacto con materiales AISI 316L aceptacin para detergentes
principios activos/ utilizados
excipientes y 2. Identificacin de las
detergentes con altas propiedades fsicas y
interacciones con los qumicas de los productos
materiales de
construccin
 70
8. Nivel de rugosidad 4 1.Revisin visual sistemtica 1 40 Cumplimiento de los planes
de la superficie 2. Evitar golpes y ralladuras mantenimiento planificados
metlicaRa 0,5m adicionales durante su
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas manuales 1 10 Nueva inversin que asegure
limpieza automtica 0 0 limpiezas automticas,
aunque ms costosas.
10. El equipo no es 4 Registros de elaboracin 1 40 Sin acciones
dedicado
11. El equipo en su 4 1.Calificacin del diseo del 2 80 Supervisin de los
diseo constructivo equipo accesorios, que estn en
posee diferentes 2. Inspeccin visual durante contacto con el producto,
materiales su limpieza y plan de ordenadores , contadores y
mantenimiento tapadoras
12. El equipo es 6 En el Registro de elaboracin 1 60 No hay acciones, pues el
considerado como se incluye como operacin molinado y tamizado est
mayor unitaria bsica incluido dentro de los
registros de elaboracin
como operacin unitaria
bsica.
13. No posee el 10 . Se realiza limpiezas fuera del 1 10 1. Elaboracin de recetas
equipo sistema de lugar (COP) 0 validadas para la limpieza de
limpieza en el lugar 2. Traslado de componentes o accesorios de mquinas
(CIP) equipo entero a zona llenadoras de frascos
destinada a limpieza 2. Procedimiento que
3. Segregacin de materiales impidan el empleo de
para las limpiezas equipos sucios
4. Supervisin de las limpiezas 3. Identificacin inequvoca
de accesorios en mquinas del estado de limpieza de las
automatizadas de limpieza piezas y utilizacin de
personal dedicado
14. El equipo posee 4 1. Localizacin de los puntos 2 80 1. Mantener un alto nivel de
una alta complejidad mas difciles de limpiar iluminacin
 71
geomtrica 2. Supervisin sistemtica de 2. Incluir en el protocolo de
estos puntos antes y despus calificacin losmuestreos de
de las limpiezas los puntos de ms difcil
acceso
15. El equipo posee 3 Calificacin de la instalacin y 2 60 1. Elaboracin, revisin y
una extensin la operacin del equipo ejecucin de sus protocolos
superficial alta de calificacin
2. Estudio detallado y clculo
de la superficie de trabajo
del equipo
16. El equipo es un 2 Control sobre los equipos 1 20 Supervisin del estado de
sistema cerrado con desmontables que se accesorios
un alto porciento de trasladan para la limpieza
hermeticidad
17. El equipo posee 4 Control sobre los equipos 1 40 Procedimiento de despiece
un sistema de desmontables que se detallado y claro
despiece complejo, trasladan para la limpieza
con accesorios y
otros equipos
auxiliares en tndem
18. Fallan los equipos 2 Supervisin ante una falla de 1 20 Reporte en los registros de
que funcionan como los sistemas crticos uso de los equipos
sistemas crticos
durante las limpiezas
(Agua Purificada, Aire
Comprimido)
19. No cumplimiento 3 1. Supervisin ante una falla 2 60 Grficos de control de
de las de los sistemas crticos parmetros ambientales
especificaciones de 2. Monitoreo de estos
parmetros parmetros en los locales
ambientales donde se ubican los equipos
(Temperatura y % de
Humedad)
 72
20. Existe riesgo de 2 1. Se establece limpieza para 1 20 1.Higienizacin de locales
contaminacin cambio de producto. 2.Monitoreo ambiental de
cruzada 2. Identificacin de los partculas viables y no
productos en lotes viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 73

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS(AMFE) Pgina 15 de 15

Objeto de estudio: SELECCION DE EQUIPOS DE MAYOR COMPLEJIDAD PARA LA LIMPIEZA
Operaci NPR
Modo de Efectos del
rea n Equipos S Causas del fallo O Controles actuales D NPR max Acciones
fallo fallo
Unitaria
ENVAS LLENADO Llenadoras Difcil Contamina 1 1. Incumplimiento de las 2 1. Capacitacin a operarios y 2 40 100 1.Procedimientos claros
E de Blisters remocin de cin del 0 cGMPs, pues no se supervisores. que eviten incertidumbres
TERMOCON contaminant prximo cumplen los 2. Inspeccin de la calidad de 2. Entrenamiento
FORMADOR es producto procedimientos de los eventos de sistemtico de los
A UPS4- limpieza, ni de mantenimiento planificados y operarios y personal de
B1240- mantenimiento de los no planificados. limpieza con los PNO
B1330) equipos 3. Que existan registros vigentes
donde se documenten las 3.Cumplimiento delo
limpiezas planes de mantenimiento
4. Auditorias de los planes de 4. Darle seguimiento a las
mantenimiento y de no conformidades
recambio de piezas detectadas en las
auditorias de los planes de
mantenimiento.
2. No existi un buen 4 1.Registros que permitan 2 80 Que exista Procedimient
diseo, seleccin del darle seguimiento al ciclo de claros con respecto
equipo sin seguimiento de vida del equipo proceso evaluativo de lo
cambios que permitan controles de cambio
recorrer todo el ciclo de realizados y comunicaci
vida del equipo. a todas las part
interesadas.

3. Generacin de 3 1.Verificacin de 1 20
temperaturas durante su temperaturas, en equipos
funcionamiento formacin de alveolos y
estacin de sellado
2. Verificacin de parmetros
de proceso crticos
3. Control metrolgica de la
instrumentacin
4. Condiciones ambientales 3 1.Cambios de filtros 2 60
desfavorables, que 2. Higienizacin de las
ocasionan deposicin de manejadoras de aire (UMA)
contaminantes que permitan el
acondicionamiento,
ventilacin y extraccin para
garantizar confort al personal
y limpieza de los locales.
3. Hisopado de equipos
4. Impresin de manos
5. Elevados tiempos de 5 Recoleccin de los tiempos de 2 100
exposicin del producto trabajo de los equipos en los
registros de elaboracin
6. No estn caracterizados 2 Establecer en el Plan Maestro 2 40
los productos en cuanto a de Validacin la
su solubilidad caracterizacin de los
productos
7. El equipo est en 4 Inspeccin visual estudiada en 2 80
contacto con principios materiales AISI 316L
activos/ excipientes y
detergentes con altas
interacciones con los
74
1.Supervisin de
velocidades de los equipo
y funcionamiento de los
equipos que provoquen la
elevacin de la
temperatura .
2.Supervisin de
condiciones ambientales
3. Calibracin de los
instrumentos insertadas
1.Higienizacin de locales
2.Monitoreo ambiental de
partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
4. Cambios de Filtros
interiores
5. Rotacin de sustancias
satirizantes
Supervisin de los tiempo
de trabajo
Actualizacin anual de la
cartera de productos
utilizando anlisis de
expertos y uso de
herramientas estadsticas
1.Estudio de los lmites d
aceptacin pa
detergentes utilizado
2. Identificacin de l
propiedades fsicas
 75
materiales de construccin qumicas de los productos

8. Nivel de rugosidad de la 2 1.Revisin visual sistemtica 1 20 Cumplimiento de los

superficie metlicaRa 0,5m 2. Evitar golpes y ralladuras planes mantenimiento
adicionales durante su planificados
manipulacin
9. El equipo no posee 1 Se realiza limpiezas y secado 1 100 Nueva inversin que
limpieza automtica 0 en estaciones de lavado y asegure limpiezas
secado manuales automticas, aunque ms
costosas.
10. El equipo no es 5 Registros de elaboracin 1 50 Sin acciones
dedicado
3. El equipo en su diseo 3 1.Calificacin de la instalacin 2 60 Supervisin de los
constructivo posee diferentes y operacin del equipo accesorios, que estn en
materiales
2. Inspeccin visual durante contacto con el producto,
su limpieza y plan de cepillos, bandejas,
mantenimiento raspadores de goma
12. El equipo es 6 En el Registro de elaboracin 1 60 No hay acciones, pues el
considerado como mayor se incluye como operacin proceso de envase est
unitaria bsica incluido dentro de los
registros de elaboracin
como operacin dentro de
proceso bsico.
13. No posee el equipo 1 1. Se realiza limpiezas fuera 1 100 1. Elaboracin de recet
sistema de limpieza en el 0 del lugar(COP) validadas para la limpie
lugar (CIP) 2. Traslado de componentes o de accesorios de mquin
equipo entero a zona termoconformadora
destinada a limpieza 2. Procedimiento qu
3. Segregacin de materiales impidan el empleo d
para las limpiezas equipos sucio
 76
4. Supervisin de las limpiezas 3. Identificacin inequvoc
de accesorios en mquinas del estado y utilizacin d
automatizadas de limpieza personal dedicado
14. El equipo posee una 4 1. Localizacin de los puntos 2 80 1. Mantener un alto nivel
alta complejidad masdifciles de limpiar de iluminacin
geomtrica 2. Supervisin sistemtica de 2. Incluir en el protocolo d
estos puntos antes y despus calificacin los muestreos
de las limpiezas de los puntos de ms difc
acceso
15. El equipo posee una 4 Calificacin de la instalacin y 2 80 1. Elaboracin, revisin y
extensin superficial alta la operacin del equipo ejecucin de sus
protocolos de calificacin
2. Estudio detallado y
clculo de la superficie de
trabajo del equipo
16. El equipo es un sistema 2 Control sobre los equipos 1 40 Supervisin del estado de
cerrado con un alto desmontables que se accesorios
porciento de hermeticidad trasladan para la limpieza
17. El equipo posee un 5 1. Control sobre los equipos 2 100 Procedimiento de despiec
sistema de despiece desmontables que se detallado y claro
complejo, con accesorios y trasladan para la limpieza
otros equipos auxiliares en 2. Identificacin de las piezas
tndem desmontables
18.Fallan los equipos que 2 Supervisin ante una falla de 1 40 Reporte en los registros d
funcionan como sistemas los sistemas crticos uso de los equipos
crticos durante las
limpiezas (Agua Purificada,
Aire Comprimido)
19. No cumplimiento de las 2 1. Supervisin ante una falla 2 40 Grficos de control de
especificaciones de de los sistemas crticos parmetros ambientales
parmetros ambientales 2. Monitoreo de estos
(Temperatura y % de parmetros en los locales
Humedad) donde se ubican los equipos
 77
20. Existe riesgo de 2 Se establece limpieza para 2 40 1.Higienizacin de locales
contaminacin cruzada cambio de producto 2.Monitoreo ambiental de
partculas viables y no
viables
3. Higienizacin de
vestuarios y calzados
 1

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE) Pgina 1 de 15

Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de muestras en
Molino de Conminucin FITZ Patrick.
Modo de fallo Efectos del fallo S
Difcil remocin Contaminacin
del contaminante del prximo
en la cmara de producto
Conminucin
Modo de fallo Efectos del fallo S
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 5 - Verificacin de parmetros
del contaminante del prximo
en el rotor con producto
las cuchillas de
corte
Modo de fallo Efectos del fallo S
Difcil remocin Contaminacin
del contaminante del prximo
en la garganta de producto
alimentacin
Cdigo del ARC: No Aplica
Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
2 1 20
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la -Evitar golpes y ralladuras
4 1 40
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de exposicin
2 de trabajo de los equipos en 1 20
del producto
los registros de elaboracin
-Localizacin de los puntos
10 Esta parte del equipo posee ms difciles de limpiar 0,136
una alta complejidad 1 -Supervisin sistemtica de 1 10
geomtrica estos puntos antes y despus
de las limpiezas
Esta parte del equipo posee - Calificacin de la instalacin
2 1 16
una extensin superficial alta y la operacin del equipo
- Control sobre los equipos
Esta parte del equipo posee un
desmontables que se trasladan
sistema de despiece complejo,
3 para la limpieza 1 30
con accesorios y otros equipos
-Identificacin de las piezas
auxiliares en tndem
desmontable
Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
3 150 0,316
durante su funcionamiento de proceso crticos
Nivel de rugosidad de la 4 -Revisin visual sistemtica 2 80
superficie metlicaRa 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 2 -Recoleccin de los tiempos 1 20
del producto de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
Esta parte del equipo posee 3 - Localizacin de los puntos 1 30
una alta complejidad ms difciles de limpiar
geomtrica
Esta parte del equipo posee 2 - Calificacin de la instalacin 1 20
una extensin superficial alta y la operacin del equipo
Esta parte del equipo posee un 3 - Control sobre los equipos 1 30
sistema de despiece complejo, desmontables que se trasladan
con accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem
Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
8 Generacin de temperaturas 1 - Verificacin de temperaturas, 1 10
durante su funcionamiento en equipos
Nivel de rugosidad de la 2 -Revisin visual sistemtica
superficie metlicaRa 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
2 32
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 1 -Recoleccin de los tiempos 1 10
del producto de trabajo de los equipos en
 2

los registros de elaboracin

Esta parte del equipo posee 1 - Localizacin de los puntos
una alta complejidad ms difciles de limpiar 2 16
geomtrica
Esta parte del equipo posee 2 - Calificacin de la instalacin 1 16
una extensin superficial alta y la operacin del equipo
Esta parte del equipo posee un 1 - Control sobre los equipos
sistema de despiece complejo, desmontables que se trasladan
1 8
con accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin 8 Generacin de temperaturas 1 -Verificacin de temperaturas, 1 8 0,061
del contaminante del prximo durante su funcionamiento en equipos
en la Bandeja de producto Nivel de rugosidad de la 1 -Revisin visual sistemtica 1 8
alimentacin superficie metlica Ra 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 2 -Recoleccin de los tiempos 1 16
del producto de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
Esta parte del equipo posee 1 - Localizacin de los puntos 1 8
una alta complejidad ms difciles de limpiar
geomtrica -Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
Esta parte del equipo posee 2 - Calificacin de la instalacin 1 16
una extensin superficial alta y la operacin del equipo
Esta parte del equipo posee un 1 - Control sobre los equipos 1 8
sistema de despiece complejo, desmontables que se trasladan
con accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem -Identificacin de las piezas
desmontable
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 5 -Verificacin de temperaturas, 2 100 0,431
del contaminante del prximo durante su funcionamiento en equipos
en la malla producto Nivel de rugosidad de la 9 -Revisin visual sistemtica 3 270
superficie metlicaRa 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 2 -Recoleccin de los tiempos 1 20
del producto de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
Esta parte del equipo posee 2 - Localizacin de los puntos 2 40
una alta complejidad ms difciles de limpiar
geomtrica -Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
Esta parte del equipo posee 1 - Calificacin de la instalacin 1 10
una extensin superficial alta y la operacin del equipo
Esta parte del equipo posee un 1 - Control sobre los equipos 1 10
sistema de despiece complejo, desmontables que se trasladan
con accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem -Identificacin de las piezas
desmontable
 3

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE) Pgina 2 de 15

Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de muestras en Cdigo del ARC: No Aplica
Mezclador Vertical de Alta cizalla VG 600
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin 8 Generacin de temperaturas 1 -Verificacin de temperaturas, 1 8 0,109
del contaminante del prximo durante su funcionamiento en equipos
en Contenedor de producto Nivel de rugosidad de la 2 -Revisin visual sistemtica 1 16
producto con tapa superficie metlicaRa 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 1 -Recoleccin de los tiempos 1 8
del producto de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
El equipo posee una alta 3 - Localizacin de los puntos 1 24
complejidad geomtrica ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin 4 - Calificacin de la instalacin 1 32
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de 2 - Control sobre los equipos 1 16
despiece complejo, con desmontables que se trasladan
accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 3 -Verificacin de temperaturas, 3 90 0,398
del contaminante del prximo durante su funcionamiento en equipos
en Rotor producto Nivel de rugosidad de la 5 -Revisin visual sistemtica 2 100
superficie metlica Ra 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 2 -Recoleccin de los tiempos de 1 20
del producto trabajo de los equipos en los
registros de elaboracin
El equipo posee una alta 5 - Localizacin de los puntos 2 100
complejidad geomtrica ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin 3 - Calificacin de la instalacin 2 60
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de 1 - Control sobre los equipos 1 10
despiece complejo, con desmontables que se trasladan
accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 3 -Verificacin de temperaturas, 3 90 0,419
del contaminante del prximo durante su funcionamiento en equipos
en triturador producto Nivel de rugosidad de la 5 -Revisin visual sistemtica 2 100
superficie metlica Ra 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 3 -Recoleccin de los tiempos de 2 60
del producto trabajo de los equipos en los
 4

registros de elaboracin
El equipo posee una alta 4 - Localizacin de los puntos 3 120
complejidad geomtrica ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin 2 - Calificacin de la instalacin 1 20
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de 1 - Control sobre los equipos 1 10
despiece complejo, con desmontables que se trasladan
accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 1 -Verificacin de temperaturas, 1 10 0,073
del contaminante del prximo durante su funcionamiento en equipos
en descarga producto Nivel de rugosidad de la 2 -Revisin visual sistemtica en 1 20
superficie metlica Ra 0,5m mangas d conexin
- Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
Elevados tiempos de exposicin 1 -Recoleccin de los tiempos de 1 10
del producto trabajo de los equipos en los
registros de elaboracin
El equipo posee una alta 1 - Localizacin de los puntos 1 10
complejidad geomtrica ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin 1 - Calificacin de la instalacin 1 10
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de 1 - Control sobre los equipos 1 10
despiece complejo, con desmontables que se trasladan
accesorios y otros equipos para la limpieza
auxiliares en tndem

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE)
Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de muestras en Cdigo del ARC: No Aplica
Molino regranulador hmedo R-300
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 5 -Verificacin de temperaturas, 4 200
del contaminante del prximo durante su funcionamiento
en Malla cilndrica producto Nivel de rugosidad de la
raspadora superficie metlicaRa 0,5m
Elevados tiempos de exposicin
del producto
El equipo posee una alta
complejidad geomtrica
El equipo posee una extensin
superficial alta
El equipo posee un sistema de
despiece complejo, con
accesorios y otros equipos
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo
Difcil remocin Contaminacin 10 Generacin de temperaturas 5 -Verificacin de temperaturas, 2 100
del contaminante del prximo durante su funcionamiento
en Ala raspadora producto Nivel de rugosidad de la
superficie metlicaRa 0,5m
Elevados tiempos de exposicin
del producto
El equipo posee una alta
complejidad geomtrica
El equipo posee una extensin
superficial alta
El equipo posee un sistema de
despiece complejo, con
accesorios y otros equipos
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo
Difcil remocin Contaminacin 9 Generacin de temperaturas 2 -Verificacin de temperaturas, 2 36
del contaminante del prximo durante su funcionamiento
en el eje producto Nivel de rugosidad de la
superficie metlicaRa 0,5m
Elevados tiempos de exposicin
del producto
5
Pgina 3 de 15
D NPR RELACION
0,543
en equipos
5 -Revisin visual sistemtica 2 100
- Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
2 -Recoleccin de los tiempos 1 20
de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
5 - Localizacin de los puntos 3 150
ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
2 - Calificacin de la instalacin 2 40
y la operacin del equipo
2 - Control sobre los equipos 2 40
desmontables que se trasladan
para la limpieza
O Controles actuales D NPR RELACION
0,296
en equipos
5 -Revisin visual sistemtica 2 100
- Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
2 -Recoleccin de los tiempos 1 20
de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
2 - Localizacin de los puntos 1 20
ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
2 - Calificacin de la instalacin 2 40
y la operacin del equipo
2 - Control sobre los equipos 1 20
desmontables que se trasladan
para la limpieza
O Controles actuales D NPR RELACION
0,08
en equipos
1 -Revisin visual sistemtica 1 9
- Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
1 -Recoleccin de los tiempos 1 9
de trabajo de los equipos en

El equipo posee una alta
complejidad geomtrica
El equipo posee una extensin
superficial alta
El equipo posee un sistema de
despiece complejo, con
accesorios y otros equipos
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo
Difcil remocin Contaminacin 9 Generacin de temperaturas 2 -Verificacin de temperaturas, 1 18
del contaminante del prximo durante su funcionamiento
en Tapa del molino producto Nivel de rugosidad de la
superficie metlicaRa 0,5m
Elevados tiempos de exposicin
del producto
El equipo posee una alta
complejidad geomtrica
El equipo posee una extensin
superficial alta
El equipo posee un sistema de
despiece complejo, con
accesorios y otros equipos
auxiliares en tndem
6
los registros de elaboracin
1 - Localizacin de los puntos 1 9
ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
1 - Calificacin de la instalacin 1 9
y la operacin del equipo
1 - Control sobre los equipos 1 9
desmontables que se trasladan
para la limpieza
O Controles actuales D NPR RELACION
0,08
en equipos
1 -Revisin visual sistemtica 1 9
- Evitar golpes y ralladuras
adicionales durante su
manipulacin
1 -Recoleccin de los tiempos 1 9
de trabajo de los equipos en
los registros de elaboracin
2 - Localizacin de los puntos 1 18
ms difciles de limpiar
-Supervisin sistemtica de
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
2 - Calificacin de la instalacin 1 18
y la operacin del equipo
1 - Control sobre los equipos 1 9
desmontables que se trasladan
para la limpieza
 7

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE) Pgina 4 de 15

Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de muestras en Cdigo del ARC: No Aplica
Lecho Fluidizado WSG 120
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
2 1 12
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
1 2 12
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
3 de trabajo de los equipos en 1 18
exposicin del producto
los registros de elaboracin
Difcil remocin
Contaminacin -Localizacin de los puntos
del contaminante
del prximo 6 ms difciles de limpiar 0,1139
en Cmara de El equipo posee una alta
producto 2 -Supervisin sistemtica de 1 12
expansin complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
4 1 24
superficial alta y la operacin del equipo

El equipo posee un sistema de

- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
1 desmontables que se 1 6
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
3 1 24
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
2 1 16
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
3 de trabajo de los equipos en 1 24
Difcil remocin exposicin del producto
los registros de elaboracin
del Contaminacin
-Localizacin de los puntos
contaminante en del prximo 8 0,1685
ms difciles de limpiar
Carro producto El equipo posee una alta
2 -Supervisin sistemtica de 1 16
contenedor complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
3 1 24
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
-Control sobre los equipos
despiece complejo, con
1 desmontables que se 1 8
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin Generacin de temperaturas -Verificacin de
10 4 1 40 0,5898
del del prximo durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
 8

contaminante en producto -Revisin visual sistemtica

Malla del fondo Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras 20
10 2
del carro superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su 0
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
3 de trabajo de los equipos en 1 30
exposicin del producto
los registros de elaboracin
-Localizacin de los puntos
ms difciles de limpiar
El equipo posee una alta
3 -Supervisin sistemtica de 2 60
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
3 1 30
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
3 desmontables que se 2 60
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
1 1 8
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
1 2 16
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 16
exposicin del producto
los registros de elaboracin
Difcil remocin
Contaminacin -Localizacin de los puntos
del
del prximo 8 ms difciles de limpiar 0,1235
contaminante en El equipo posee una alta
producto 3 -Supervisin sistemtica de 1 24
Cmara difusora complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
3 1 24
superficial alta y la operacin del equipo

El equipo posee un sistema de

- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
1 desmontables que se 1 8
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
 9

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE) Pgina 5 de 15

Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de Cdigo del ARC: No Aplica
muestras en Molino regranulador GS - 180
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
2 2 36
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
2 2 36
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
1 de trabajo de los equipos en 1 9
exposicin del producto
los registros de elaboracin
Difcil remocin
Contaminacin -Localizacin de los puntos
del contaminante
del prximo 9 ms difciles de limpiar 0,138
en Cmara del El equipo posee una alta
producto 1 -Supervisin sistemtica de 1 9
rotor complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
- Calificacin de la
El equipo posee una extensin
1 instalacin y la operacin del 1 9
superficial alta
equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
accesorios y otros equipos
1 desmontables que se 1 9
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
1 1 9
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
1 1 9
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin

-Recoleccin de los tiempos

Elevados tiempos de
1 de trabajo de los equipos en 1 9
exposicin del producto
Difcil remocin los registros de elaboracin
Contaminacin
del
del prximo 9 - Localizacin de los puntos 0,09
contaminante en
producto ms difciles de limpiar
codo de descarga El equipo posee una alta
2 -Supervisin sistemtica de 1 18
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
- Calificacin de la
El equipo posee una extensin
1 instalacin y la operacin del 1 9
superficial alta
equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
2 desmontables que se 1 18
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Difcil remocin Contaminacin
Generacin de temperaturas -Verificacin de
del del prximo 9 1 1 9 0,09
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
contaminante en producto
 10

cono de -Revisin visual sistemtica

alimentacin Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
1 1 9
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
1 de trabajo de los equipos en 1 9
exposicin del producto
los registros de elaboracin
- Localizacin de los puntos
ms difciles de limpiar
El equipo posee una alta
2 -Supervisin sistemtica de 1 18
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
- Calificacin de la
El equipo posee una extensin
1 instalacin y la operacin del 1 9
superficial alta
equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
2 desmontables que se 1 18
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
5 3 150
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
5 3 150
superficie metlica Ra 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
1 de trabajo de los equipos en 1 10
exposicin del producto
los registros de elaboracin
Difcil remocin
Contaminacin -Localizacin de los puntos
del
del prximo 10 ms difciles de limpiar 0,677
contaminante en El equipo posee una alta
producto 4 -Supervisin sistemtica de 3 120
estator y malla complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
- Calificacin de la
El equipo posee una extensin
2 instalacin y la operacin del 1 20
superficial alta
equipo

El equipo posee un sistema de

- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
4 desmontables que se 2 80
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
 11

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE) Pgina 6 de 15

Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de muestras en Cdigo del ARC: No Aplica
Troqueladora
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de temperaturas,
3 2 48
durante su funcionamiento en equipos
Nivel de rugosidad de la -Revisin visual sistemtica
2 32 60
superficie metlicaRa 0,5m - Evitar golpes y ralladuras
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 16
exposicin del producto
los registros de elaboracin
Difcil remocin -Localizacin de los puntos
Contaminacin
del ms difciles de limpiar
del prximo 8 El equipo posee una alta 0,095
contaminante en 1 -Supervisin sistemtica de 1 8
producto complejidad geomtrica
Alimentador estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
1 1 8
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
1 desmontables que se 1 8
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
3 3 90
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
5 2 100
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
4 de trabajo de los equipos en 2 80
exposicin del producto
Difcil remocin los registros de elaboracin
Contaminacin
del -Localizacin de los puntos
del prximo 10
ms difciles de limpiar 0,297
contaminante en
producto El equipo posee una alta
barredor 4 -Supervisin sistemtica de 3 120
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
superficial alta
1 y la operacin del equipo 1 10
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
3 desmontables que se 2 60
accesorios auxiliares en
trasladan para la limpieza
tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
Difcil remocin 1 1 10
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
del Contaminacin
contaminante en del prximo 10 -Revisin visual sistemtica 0,117
Junta de silicona producto Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
5 2 100
del alimentador superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante
manipulacin
 12

-Recoleccin de los tiempos

Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 20
exposicin del producto
los registros de elaboracin
-Localizacin de los puntos
ms difciles de limpiar
El equipo posee una alta
1 -Supervisin sistemtica de 1 10
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
1 1 10
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
3 desmontables que se 1 30
accesorios auxiliares en
trasladan para la limpieza
tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
4 4 160
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
5 2 100
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
4 de trabajo de los equipos en 1 40
exposicin del producto
Difcil remocin los registros de elaboracin
Contaminacin
del -Localizacin de los puntos
del prximo 10 0,284
contaminante en ms difciles de limpiar
producto El equipo posee una alta
Platina 5 -Supervisin sistemtica de 1 50
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
3 1 30
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
-Control sobre los equipos
despiece complejo, con
3 desmontables que se 2 60
accesorios auxiliares en
trasladan para la limpieza
tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
1 2 20
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la -Evitar golpes y ralladuras
1 1 10
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante
manipulacin
Difcil remocin -Recoleccin de los tiempos
Contaminacin Elevados tiempos de
del 3 de trabajo de los equipos en 1 30
del prximo 10 exposicin del producto 0,096
contaminante en los registros de elaboracin
producto
Tolva de llenado -Localizacin de los puntos
ms difciles de limpiar
El equipo posee una alta
2 -Supervisin sistemtica de 1 20
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
1 1 10
superficial alta y la operacin del equipo
 13

El equipo posee un sistema de

-Control sobre los equipos
despiece complejo, con
3 desmontables que se 2 60
accesorios auxiliares en
trasladan para la limpieza
tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
1 1 10
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
2 1 20
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 20
Difcil remocin exposicin del producto
los registros de elaboracin
del Contaminacin
contaminante en del prximo 10 - Localizacin de los puntos 0.058
Tubo de acople a producto ms difciles de limpiar
El equipo posee una alta
la descarga 1 -Supervisin sistemtica de 1 10
complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
1 1 10
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
2 desmontables que se 1 20
accesorios auxiliares en
trasladan para la limpieza
tndem
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
1 1 10
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
1 1 10
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 20
Difcil remocin exposicin del producto
los registros de elaboracin
del Contaminacin
-Localizacin de los puntos
contaminante en del prximo 10 ms difciles de limpiar 0.051
Descarga de producto El equipo posee una alta
1 -Supervisin sistemtica de 1 10
comprimidos complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
1 1 10
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
2 desmontables que se 1 20
accesorios auxiliares en
trasladan para la limpieza
tndem
 14

ANALISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE) Pgina 7 de 15

Objeto de estudio: Eliminacin de puntos de muestreo y disminucin de muestras en Cdigo del ARC: No Aplica
Bombos de revestimiento PC 1250
Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
3 2 60
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
7 2 140
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 20
exposicin del producto
los registros de elaboracin
Difcil remocin
Contaminacin -Localizacin de los puntos
del 1
del prximo ms difciles de limpiar 0,662
contaminante en 0 El equipo posee una alta
producto 2 -Supervisin sistemtica de 3 120
Tambor rotatorio complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
4 2 80
superficial alta y la operacin del equipo

El equipo posee un sistema de

- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
2 desmontables que se 2 40
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem

Modo de fallo Efectos del fallo S Causas de fallo O Controles actuales D NPR RELACION
Generacin de temperaturas -Verificacin de
3 2 54
durante su funcionamiento temperaturas, en equipos
-Revisin visual sistemtica
Nivel de rugosidad de la - Evitar golpes y ralladuras
3 2 54
superficie metlicaRa 0,5m adicionales durante su
manipulacin
-Recoleccin de los tiempos
Elevados tiempos de
2 de trabajo de los equipos en 1 18
exposicin del producto
Difcil remocin los registros de elaboracin
Contaminacin -Localizacin de los puntos
del
del prximo 9 ms difciles de limpiar 0,337
contaminante en El equipo posee una alta
producto 3 -Supervisin sistemtica de 3 81
deflectores complejidad geomtrica
estos puntos antes y despus
de las limpiezas
El equipo posee una extensin - Calificacin de la instalacin
1 2 18
superficial alta y la operacin del equipo
El equipo posee un sistema de
- Control sobre los equipos
despiece complejo, con
1 desmontables que se 1 9
accesorios y otros equipos
trasladan para la limpieza
auxiliares en tndem
Tabla 30. CALIFICACION DE LOS PEORES CASOS PARA PRINCIPIOS ACTIVOS PARA LA LIMPIEZA SEGN EXPERTOS
MEDIA DE LAS EVALUACION MEDIA DE LAS EVALUACION MEDIA DE LAS PEORES
DE LOS EXPERTOS DE LOS EXPERTOS EVALUACION DE LOS MEDIA TOTAL DE CASOS
No. PRODUCTOS SOLUBILIDAD TAMAO DE DOSIS EXPERTO TOXICIDAD LOS EXPERTOS (Si/No) VIA DE FABRICACION
1 ASA 500 y 81 mg 7,00 9,50 2,50 6,33 No Doble compactacin (VIA SECA)
2 cido Ascrbico 500 mg 1,25 8,75 1,00 3,66 No No procede
3 A. Nicotnico 50 mg 5,00 3,75 7,25 5,33 No Proceso completo (VIA HUMEDA)
4 Alusil 500 mg 7,50 9,25 3,00 6,58 No No procede
5 Alendronato 70 mg 3,25 4,25 2,50 3,33 No No procede
6 Amlodipino 10 mg 5,75 3,50 4,00 4,41 No Proceso completo (VIA HUMEDA)
7 Atorvastatina 10-20 mg 6,00 4,00 6,50 5,5 No Por mezcladora (VIA HUMEDA)
Azitromicina 250 mg 6,25 6,50 6,00 6,25 Si C Directa
8 Azitromicina 500 mg 6,75 9,25 6,50 7,5 Si Por mezcladora (VIA HUMEDA)
9 Bisacodilo 5 mg 8,25 2,75 7,25 6,08 Si Proceso completo (VIA HUMEDA)
10 Captopril 25 y 50mg 2,00 5,25 3,25 3,5 No Proceso completo (VIA HUMEDA)
11 Carvelidol6,25-12,5mg 3,25 3,50 3,5 3,41 No C Directa
12 Celecoxib 100 mg 6,50 5,0 7,0 6,16 Si No procede, an no se produce
13 Clopidogrel 75 mg 2,75 4,50 4,50 3,91 No C Directa
14 Didanosina 100 mg 4,5 7.00 8,00 6,5 Si No se procede
15 Enalapril 10 y 20 mg 6,0 3,50 6,25 5,25 No Por mezcladora (VIA HUMEDA)
16 Estavudina 40 mg 3,25 4,00 8,00 5,08 No Por mezcladora (VIA HUMEDA)
17 Efavirenz 50 mg 4,25 4,25 8,75 5,75 No No procede
18 Fluconazol 150 mg 6,75 4,75 7,75 6,41 Si Compresin Directa
19 Indinavir 200 mg 5,75 5,50 8,25 6,5 Si Por mezcladora (VIA HUMEDA)
20 Itraconazol 100 mg 6,25 4,5 5,0 5,25 No No procede
21 Lamivudina 150 mg 3,75 4,75 8,00 5,5 No Por mezcladora (VIA HUMEDA)
22 Lozartan 50 mg 3,0 3,25 4,00 3,41 No No procede
23 Loratadina 10 mg 6,00 2,50 2,75 3,75 No Proceso completo (VIA HUMEDA)
24 Lisinopril 20 mg 2,25 2,75 4,00 3 No No procede
25 Meprobamato 500 mg 4,50 9,00 5,75 6,41 No Proceso completo (VIA HUMEDA
26 Mefenesina 500 mg 4,25 9,00 4,00 5,75 No No procede
27 Metformina 500 mg 3,50 9,25 5,25 6 No Por mezcladora (VIA HUMEDA)
28 Mandelamina 500 mg 4,50 8,75 5,50 6,25 No Por mezcladora (VIA HUMEDA)
29 Metilpolisiloxano 6,75 3,00 2,75 4,16 No No se produce
30 Nevirapina 200 mg 8,00 5,25 9,50 7,58 Si Por mezcladora (VIA HUMEDA)
31 Novavir 40 mg 7,00 9,00 10,00 8,66 Si No se produce
32 Omeprazol 20 mg 5,75 4,00 5,00 4,91 No Compresin Directa
33 Ondasentrn 4 mg 6,25 3,00 6,00 5,08 No No se produce
34 Oseltamivir 75 mg 4,00 4,00 7,00 5,00 No Por mezcladora (VIA HUMEDA)
35 Orlistab 200 mg 4,00 6,25 6,50 5,58 No Compresin Directa
36 Pregabalim 100 mg 4,75 6,25 7,50 6,16 No Compresin Directa
37 Pentoxifilina 400 mg 4,25 7,25 6,25 5,91 No (VIA HUMEDA) Por mezcladora
38 Sildenafil 50 mg 4,75 4,00 5,50 4,75 No (VIA HUMEDA) Por mezcladora
39 Ribavirina 200 mg 4,00 6,00 6,75 5,58 No (VIA HUMEDA) Por mezcladora
40 Risperidona 200 mg 4,50 3,00 7,00 4,83 No (VIA HUMEDA) Por mezcladora
41 Taladafil 10 y 20 mg 7,00 2,00 6,00 5,00 No (VIA HUMEDA) Por mezcladora
42 Terazosina 2 y 5 mg 5,25 1,75 7,00 4,66 No (VIA HUMEDA) Por mezcladora
43 Trifluoperazina 5 mg 7,5 2,0 7,50 5,66 Si No se produce
44 Triviral 30 mg 10,0 3,0 10 7,66 Si No se produce
Zidovudina 100 mg 5,75 4,75 9,00 6,50 Si No se produce
45 Zidovudina 300 mg 5,75 6,50 9,25 7,16 Si (VIA HUMEDA) Por mezcladora
46 Montelukast 5- 10 mg 3,25 2,0 5,00 3,41 No (VIA HUMEDA) Por mezcladora
47 Sumatriptan 100 mg 7,75 4,0 8,25 6,66 Si (VIA HUMEDA) Por mezcladora
48 Glimepiride 4 mg 7,25 1,25 6,50 5 No (VIA HUMEDA) Por mezcladora
TABLA 31. CALIFICACIN DE LOS PEORES CASOS PARA EXCIPIENTES PARA LA LIMPIEZA SEGN EXPERTOS
MEDIA DE LAS MEDIA DE LAS MEDIA
SUMATORA DELA No. DE PRODUCTOS MEDIA DE LAS EVALUACION DE LOS EVALUACION DE TOTAL DE
FRACCION DENTRO CON EL EXCIPIENTE EVALUACIN EVALUACIN DE LOS EXPERTOS LOS EXPERTO LOS PEORES CASOS
No. EXCIPIENTES DE LOTE(A) (B) A/B REAL DE A/B EXPERTOS DE A/B SOLUBILIDAD TOXICIDAD EXPERTOS (SI/NO)
1 Hipromelosa HPMC E10 0,292 3 0,097 2,80 2,75 9 4 5,25 Si
2 Lactosa monohidratada 13,627 28 0,487 10,0 9,75 3,5 1,5 4,916 No
3 Polivinilpirrolidona PVPK25 0,7953 21 0,038 1,70 1,5 3,5 2,25 2,416 No
4 Alcohol Etlico 2,43 12 0,203 4,74 4,25 1 3,75 3 No
5 Bicarbonato de Sodio 0,0219 2 0,011 1,20 1,25 3,75 3,75 2,916 No
6 Almidn pregelatinizado 0,4959 2 0,248 5,58 5,5 5,75 3,25 4,833 No
7 Almidn de Maz 1,73 17 0,102 2,88 2,5 6,75 2,5 3,916 No
8 Kollidn VA64 0,1575 4 0,039 1,73 1,5 3,25 1,25 2 No
9 Alcohol Isoproplico 0,6345 3 0,212 4,91 4,75 1 4,5 3,416 No
10 Fosfato de clcio dibsico dihidratado 0,35 3 0,117 3,16 3,25 3 1,5 2,583 No
11 Sodio Almidn Glicolato 0,4279 12 0,036 1,66 1,75 9,5 1,75 4,333 No
12 Lauril Sulfatos de Sodio 0,036 3 0,012 1,22 1,25 4 4,5 3,25 No
13 Acacia 0,137 28 0,005 1,09 1 2,75 1,25 1,666 No
14 Estearato de Magnesio 0,2988 7 0,043 1,79 1,75 9,75 2,75 4,75 No
15 Talco 0,249 13 0,019 1,35 1,25 8,75 1,25 3,75 No
16 Croscarmelosa Sdica 0,63 4 0,158 3,91 4 9,5 1,25 4,916 No
17 Gelatina 0,08 3 0,027 1,49 1,5 5,75 3 3,416 No
18 Sacarosa 0,11 2 0,055 2,02 2 1,75 1 1,583 No
19 Lactosa anhidra 0,4899 21 0,023 1,43 1,5 3,25 1,5 2,083 No
20 Celulosa microcristalina PH101/PH102 3,34 10 0,334 7,18 7,25 9 1 5,75 Si
21 Dixido de Silicio Coloidal 0,064 1 0,064 2,18 2,25 10 3,5 5,25 Si
22 Hidrxido de Magnesio 0,11 1 0,110 3,03 3,25 9 3,25 5,166 Si
23 Carbonato de Calcio 0,7464 2 0,373 7,90 7,75 2,5 3,25 4,5 No
24 Aspartano 0,011 2 0,006 1,10 1,25 3 1,25 1,833 No
25 Sacarina Sdica 0,0025 1 0,003 1,04 1,25 2,25 1,5 1,666 No
26 Policoat YS-30 0,078 1 0,078 2,44 2,75 4 3 3,25 No
27 Polivinilpirrolidona PVPK90 0,024 1 0,024 1,44 1,5 5,25 2,25 3 No
28 Trisilicato de magnesio 0,1428 1 0,143 3,64 3,75 8,75 1,25 4,583 No
29 Manitol 0,744 2 0,372 7,88 7,5 3,25 1,25 4 No
30 Metilparabeno 0,00065 1 0,001 1,01 1 7,25 2,25 3,5 No
31 Propilparabeno 0,00007 1 0,000 1,00 1 7 2,25 3,416 No
32 Gel de AlOH 0,2143 1 0,214 4,96 4,5 9 3 5,5 Si
33 Policoat YS-1-7003 0,27 7 0,039 1,71 2 6 1,25 3,083 No
34 Colorante 0,005 9 0,001 1,01 1 3,25 2,25 2,166 No
35 Dixido de Titanio 0,0077 1 0,008 1,14 1,25 10 1,25 4,166 No
36 Estearilfumarato Sdico 0,01 1 0,010 1,18 1,25 6,5 2,75 3,5 No
SELECCIN DE FORMAS ORALES TENIENDO EN CUENTA LAS SEVERIDADES DE LOSPRINCIPIOS ACTIVOS Y
CRITERIOS DE ACEPTACIN
En el grupo de los "peores casos de principios activos para limpieza " resultaron seleccionados (tabla 14) ,
segn las medias total de los expertos paraprincipios activos con evaluaciones totales por encima de 6
(segn escala 1 al 10) y que no se repitieran en la misma va de fabricacin, para evitar productos
semejantes. Estos productos fueron los siguientes:
1. AZITROMICINA 250 mg ( Antibitico y va compresin Directa) Tabletas revestidas
2. AZITROMICINA500 mg ( Antibitico y por mezcladora (VAHmeda)) Cpsulas
3. BISACODILO 5 mg (Proceso completo (VA Hmeda)) Tabletas
4. FLUCONAZOL 150 mg (Antimictico y va compresin Directa) Cpsulas
5. INDINAVIR 200 mg (Retroviral y por mezcladora (VIA HUMEDA)) Cpsulas
6. NEVIRAPINA 200 mg (Retroviral y por mezcladora (VIA HUMEDA)) Tabletas
7. ZIDOVUDINA300 mg (Retroviral y por mezcladora (VIA HUMEDA) Tabletas Revestidas

SELECCIN DE FORMAS ORALESTENIENDO EN CUENTA LAS SEVERIDADES DE SUS EXCIPIENTESY

CRITERIOS DE ACEPTACIN
En el grupo de los "peores casos de excipientes para limpieza " resultaron seleccionados (tabla 15) , segn las
medias total de los expertos, los excipientes con evaluaciones totales por encima de 5 (segn escala 1 al
10) y que no se repitieran en la misma va de fabricacin, para evitar productos semejantes. Estos
productos fueron los siguientes:
1. Hipromelosa HPMC E10 conocida tambin como hidroxipropilmetilcelulosa, la cual es parte de la
formulacin de los siguientes productos:PENTOXIFILINA 400 mg, MONTELUKAST 5 mg, TALADAFIL 10 y
20 mg.
2. Celulosa microcristalina PH101/PH102, la cual es parte de la formulacin de los siguientes productos:
AZITROMICINA 250 Y 500 mg, CARVELIDOL 6,25 Y 12,5 mg, CLOPIDOGREL 75 mg, ESTAVUDINA 40 mg,
EFAVIRENZ 200 mg, MEPROBAMATO 500 mg, METFORMINA 500 mg, SILDENAFIL 50 mg, RISPERIDONA 3
mg, TADALAFIL 10 Y 20 mg, TERAZOSINA 2 Y 5 mg,ZIDOVUDINA 300 mg, MONTELUKAST 5 mg,
GLIMEPIRIDE 4 mg.
3. Dixido de Silicio Coloidal, la cual es parte de la formulacin de los siguientes
productos:CARVELIDOL 6,25 y 12,5 mg, CLOPIDOGREL 75 mg, DIDANOSINA 100 mg, FLUCONAZOL 150
mg, INDINAVIR 200 mg, LORATADINA 10 mg, NEVIRAPINA 200 mg,RIBAVIRINA 200 mg, RISPERIDONA 3
mg.
4. Hidrxido de Magnesio,la cual es parte de la formulacin del siguiente producto: DIDANOSINA 100
mg.Este producto no se fabrica en estos momentos.
5. Gel de hidrxido de Aluminio, la cual es parte de la formulacin del siguiente producto: ALUSIL 500 mg.
Este producto no se fabrica en estos momentos.

SELECCIN CONCLUSIVA DE PRODUCTOS A VALIDAR PARA LA LIMPIEZA

Estos productos fueron seleccionados de 48 productos, para validar la limpieza, pues pertenecen a grupos
de medicamentos de gran riesgo, como son antibiticos y retrovirales, los cuales representan diferentes
vas de elaboracin y presentaciones de formas orales por consenso de los expertos, como peores casos.
1. Azitromicina 250 mg (Antibitico y va compresin Directa) Cpsulas
2. Pentoxifilina 400 mg (Homorreolgicopor excipiente Hipromelosa HPMC E10Tabletas revestidas
3. Indinavir 200 mg (Retroviral y por mezcladora (VIA HUMEDA)) Cpsulas
4. Zidovudina 300 mg (Retroviral y por mezcladora (VIA HUMEDA) Tabletas Revestidas
5. Azitromicina 500 mg (Antibitico y por mezcladora (VAHmeda)) Cpsulas

BIBLIOGRAFIA DE ESTE CAPITULO B

1.Guidance for Industry: Manufacturing, Processing, or Holding ActivePharmaceutical Ingredients. Draft Guidance, U:
S. Department of Health andHuman Services, Food and Drug Administration. March 1998
2. Draft. Internationally Harmonised Guide for Active Pharmaceutical Ingredients.GoodManufacturingPractice (API
Guide). September 1997
3. Gua de Prcticas Adecuadas de Manufactura para la Fabricacin de Farmoqumicos. 2 Edicin. Comisin
Interinstitucional de Prcticas Adecuadas de Manufactura & Comisin Permanente de la Farmacopea de los Estados
Unidos Mexicanos. Monografa Tcnica No. 5. Mxico 1993.
1. Siegel, Sidney, N. John Castellan Jr. Nonparametric statistics for the behavioral sciences.
5. ICH. Q9 Quality Risk Management, step 4 version 2005
6. Guidance for Industry. ANDAs: Impurities in Drug Substances Draft Guidance. U.S. Department of Health and
Human Services, FDA & CDER.June 1998
7. Validation of Aseptic Pharmaceutical Process; Carleton F. J. &Agalloco J. P.;Marcel Dekker Inc.; USA (1986); pp 17
8. ICH, Q7A Guidelines, Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients, Equipment
Maintenance and Cleaning.
9. HODGEH.C Y STERNER J.H Tabulation of toxicity classes. Ind.Hyg Quart 1949.10:94-7 pp
10.CECMED,Regulacin No. 16-2012 Directrices sobre buenas prcticas de fabricacin de productos farmacuticos.
Cuba.
11. USP 34. Reference tables (Description and Solubility),2254
12. Roberto Hernndez. Taller de anlisis de riesgoCIM.Utilizacin de los expertos en el anlisis de riesgos. Octubre
2009.
13. Handbook of pharmaceuticalexcipients. 6 th. Edition, 2009.