SISTEMA DE COMPLEMENTO

Introduccin:

El sistema de complemento consta de protenas sricas y de membrana que

interactan de una forma muy bien regulada para producir productos con
actividad biolgica. Este nombre deriva de experimentos que fueron realizados
por jules bordet poco despus del descubrimiento de los anticuerpos, demostr
que si se aadia suero fresco con un anticuerpo antibacteriano a las bacterias,
a temperatura de 37C, las bacterias se lisaban. Pero si el suero era calentado
a 56C o a ms. Este perda su capacidad ltica. Esta perdida de capacidad
ltica no se va a deber al decaimiento de la actividad de los anticuerpos, porque
estos son relativamente estables al calor, es capaz de aglutinar las bacterias.
Jules bordet concluyo que el suero debe de contener otro componente
termolbil que ayudaba o complementaba a la funcin ltica de los anticuerpos
y este componente lo llamo complemento. En 1907 Ferrata comienza a
caracterizar algunos de sus componentes recurriendo a mtodos de dilisis.
Por motivos meramente cronolgicos, los componentes iban recibiendo
denominaciones a base de nmeros tras la letra "C" conforme se iban
descubriendo. Por esta razn, su orden de actuacin no guarda en general
relacin con su nomenclatura

Las tres principales vas que van a activar al complemento son la va

alternativa, la cual va a activar las superficies microbianas sin anticuerpos; otra
es la va clsica, la cual activa los complejos antgeno-anticuerpo; y por ltimo
la va de la lectina, el cual inicia las lectinas que estn circulando, las cuales se
unen a los glcidos del patgeno. Estas tres vas van a generar enzimas que
escinden a la protena C3, los productos que resultan del C3 se van a unir con
enlaces covalentes a los anticuerpos o superficies microbianas. Todas estas
vas convergen en una sola va, este implica la formacin de un poro en la
membrana luego de la escisin proteolitica de C5. La activacin del
complememto lleva a eliminacin de agentes agresores extraos, sin producir
en la mayora de los casos, lesin de los tejidos, pero aveces causa
inflamacin y dao tisular, su papel en la patognesis de muchas
enfermedades es de gran relevancia para la inmunologa clnica.
Concepto:

El sistema de complemento es uno de los principales mecanismos que es

efector de la inmunidad humoral, tambin se le considera como un mecanismo
efector de la inmunidad innata. Consta de varias protenas plasmticas que
actan en conjunto para poder optimizar microbios, promover el reclutamiento
de fagocitos en la zona de infeccin y a veces matar a los microorganismos de
una forma directa. Las proteinas del complemento son proteinas plasmatica
que son normalmente inactivas; se activan en condiciones particulares para
generar productos que median varias funciones del complemento. Al sistema
del complemento lo activan microbios y anticuerpos unidos a los microbios y
otros antgenos, la activacin implica la protelisis secuencial de proteinas para
generar complejos enzimticos con actividad proteoltica, a esta activacin
tambin lo inhiben proteinas reguladoras que estn presentes en clulas
normales de anfirion y que faltan en los microbios, los productos de activacin
del complemento se unen de forma covalente a las superficies microbianas, a
amticuerpos unidos a los microbios y a otros antgenos.

Est constituido por 37 protenas; 13 son del circuito de activacin, 7 del

sistema de control y 10 que son molculas receptoras a las molculas que
surgen del sistema de activacin.

Funciones del complemento:

1. Opsonizacin: C3b es la opsonina principal del complemento. Los

antgenos recubiertos con C3b se unen a receptores especficos en clulas
fagocticas, y as la fagocitosis es facilitada.
2. Lisis de clulas: El MAC puede lisar bacterias gram negativas, parasitos,
virus encapsulados, virus encapsulados, eritrocitos y clulas nucleadas.
Las bacterias gram-positivas son bastante resistentes a la accin del
complemento.
3. Respuesta inflamatoria: Los pequeos fragmentos que resultan de la
fragmentacin de compenentes del complemento C3a, C4a y C5a, son
llamados anafilotoxinas. Estas se unen a receptores en clulas cebadas y
basfilos. La interaccin induce su degranulacin, liberando histamina y
otras sustancias farmacolgicamente activas. Estas sustancias aumentan la
 permeabilidad y vasodilatacion. Asimismo, C3a, C5a y C5b67
inducen monocitos y neutrfilos a adherirse al endotelio para iniciar su
extravasacin.
4. Eliminacin de complejos inmunes: Los complejos inmunes (complejos
antgeno-anticuerpo circulantes) pueden ser eliminados de la circulacin si
el complejo se une a C3b. Los eritrocitos tienen receptores del
complemento que interactan con los complejos inmunes cubiertos por C3b
y los lleva al hgado y al bazo para su destruccin
5. La neutralizacin de virus: C3b induce la agregacin de partculas virales
formando una capa gruesa que bloquea la fijacin de los virus a la clula
hospedera. Este agregado puede ser fagocitado mediante la interaccin de
receptores del complemento y C3b en clulas fagocticas.

Vas de la activacin del complemento

La va alternativa

Este da lugar a la protelisis del C3 y a la unin estable de su producto de

escisin C3b en las superficies microbianas, no la participan los anticuerpos .
Se escinde continuamente en el plasma el C3 a una intensidad baja para
generar C3b en un proceso que se llama activacin basal del C3. La protena
C3 contiene un enlace que es tioster reactivo y est enterrado en una regin
de la protena conocida como dominio tioster. Cuando se escinde el C3, las
molculas C3b sufren un cambio tridimensional llamativo y el dominio tioster
salta, exponiendo el enlace tioster reactivo antes oculto. Una pequea
cantidad del C3b puede unirse mediante enlace covalente a las superficies de
las clulas, incluidos los microbios, a travs del dominio tioster, que reacciona
con los grupos amino o hidroxilo de las protenas o de los polisacridos de la
superficie celular para formar enlaces amida o ster. Si no se forman estos
enlaces, el C3b permanece en la fase acuosa y el enlace tioster reactivo y
expuesto es rpidamente hidrolizado, lo que inactiva la protena. Como
resultado de ello, no puede avanzar la activacin del complemento. Cuando el
C3b sufre su cambio tridimensional posterior a la escisin, tambin se expone
una zona de unin para una protena plasmtica llamada factor B.
El factor B se une entonces a la protena C3b, que est ahora anclada por
enlaces covalentes a la superficie de un microbio o una clula del anfitrin. El
factor B unido es, a su vez, escindido por una serina proteasa plasmtica
llamada factor D, lo que libera un pequeo fragmento llamado Ba y genera un
fragmento mayor llamado Bb, que permanece unido al C3b. El complejo C3bBb
es la va C3-convertasa de la va alternativa, y acta escindiendo ms
molculas de C3, lo que determina una secuencia de amplificacin. Incluso
cuando se genera C3b por las vas clsica o de la lectina, puede formar un
complejo con Bb, y este complejo es capaz de escindir ms C3. Cuando se
escinde el C3, el C3b permanece unido a las clulas y se libera C3a. Este
fragmento soluble tiene varias actividades biolgicas que se expondrn ms
adelante. Su activacin se produce fcilmente en las superficies microbianas,
pero no en las clulas de los mamferos. Si se forma el complejo C3bBb en las
clulas de los mamferos, se degrada rpidamente y la reaccin se termina por
la accin de varias protenas reguladoras presentes en estas clulas. La falta
de protenas reguladoras en los microbios permite la unin y activacin de la
C3-convertasa de la va alternativa. Adems, otra protena de la va alternativa,
llamada properdina, puede unirse al complejo C3bBb y estabilizarlo, y la unin
de la properdina tiende a suceder en el microbio pero no en las clulas
normales del anfitrin. La properdina es el nico regulador positivo conocido del
complemento.

La va clsica

La inicia la unin de la protena del complemento C l a los dominios CH2 de la

IgG o al CH3 de las molculas de Ig M que se han unido al antgeno . Entre los
anticuerpos IgG, la IgG3 y la IgG l son activadores ms eficientes del
complemento que las dems subclases. El C1 es un gran complejo protenico
multimrico compuesto de las subunidades C1 q, C1 r y C 1 s; el C lq se une al
anticuerpo, y el C lr y el Cls son proteasas. La subunidad C lq se compone de
una serie radial en forma de paraguas de seis cadenas, cada una con una
cabeza globular conectada por un brazo similar al colgeno a un tallo central.
Este hexmero ejerce la funcin de reconocimiento de la molcula y se une
especficamente a las regiones Fe de la cadena pesada (jl y de algunas y. Solo
los anticuerpos unidos a los antgenos y no los anticuerpos libres circulantes
pueden iniciar la va clsica de activacin . La razn de esto es que cada
molcula de C lq debe unirse a al menos dos cadenas pesadas de Ig para
activarse y cada regin Fe de Ig tiene solo una sola de unin para el C lq. Por
tanto, dos o ms regiones Fe deben ser accesibles al C1 con el fin de iniciar la
activacin de la va clsica. Como cada molcula de IgG tiene solo una regin
Fe, deben acercarse mltiples molculas de IgG antes de que el C lq pueda
unirse, y solo se acercan mltiples anticuerpos IgG cuando se unen a un
antgeno multivalente. Aunque la IgM libre es pentamrica, no se une al Clq,
porque las regiones Fe de la IgM libre estn en una configuracin que es
inaccesible al C lq. El C4 es homlogo al C3, y el C4b contiene un enlace
tioster interno, similar al del C3b, que forma enlaces amida o ster covalentes
con el complejo antgeno-anticuerpo o con la superficie de una clula
adyacente a la que se haya unido el anticuerpo. Esta unin del C4b asegura
que la va clsica de activacin proceda en una superficie celular o en
inmunocomplejos. La siguiente protena del complemento, el C2, forma
entonces complejos con el C4b unido a la superficie celular y es escindido por
una molcula de Cls cercana para generar un fragmento soluble C2b de
importancia desconocida y un fragmento de mayor tamao C2a que permanece
unido fsicamente al C4b en la superficie celular. El complejo C4b2a resultante
es la C3-convertasa de la va clsica; tiene la capacidad de unirse al C3 y de
escindirlo mediante protelisis. La unin de este complejo enzimtico al C3
est mediada por el componente C4b, y la protelisis est catalizada por el
componente C2a. La escisin del C3 da lugar a la eliminacin del fragmento
pequeo C 3a y el C 3b puede formar enlaces covalentes con las superficies
celulares o con el anticuerpo all donde se inici la activacin del complemento.
Una vez que se deposita el C3b, puede unirse al factor B y generar ms C3-
convertasa por la va alternativa, como se expuso antes. El efecto neto de los
mltiples pasos enzimticos y de la amplificacin es que una sola molcula de
C3-convertasa puede llevar al depsito de cientos o miles de molculas del
C3b en la superficie celular donde se activ el complemento.
Los primeros pasos clave de las vas alternativa y clsica son anlogos: el C3
en la va alternativa es homlogo al C4 en la va clsica y el factor B es
homlogo al C2.

La va de la lectina

La va de la lectina de activacin del complemento se produce sin el anticuerpo

por la unin de polisacridos microbianos a lectinas circulantes, como la lectina
ligadora de maosa o las ficolinas plasmticas. Estas lectinas solubles son
protenas anlogas al colgeno que tienen una estructura que recuerda al C lq.
La MBL, la ficolina L y la ficolina H son protenas plasmticas; la ficolina M la
secretan, sobre todo, los macrfagos activados en los tejidos. La MBL es un
miembro de la familia de la colectina y tiene un dom inio similar al colgeno N
term inal y un dominio C terminal de reconocimiento de glcidos. Las ficolinas
tienen una estructura similar con un dominio similar al colgeno N terminal y un
dominio similar al fibringeno C terminal. Los dominios similares al colgeno
ayudan a ensamblar estructuras helicoidales triples bsicas, que pueden formar
oligmeros de orden mayor. El MBL y las ficolinas se asocian a serina
proteasas asociadas a la MBL como la MASP1, la MASP2 y la MASP3. Las
protenas M ASP tienen una estructura homologa a las proteasas C lr y Cls, y
sirven a una funcin similar, es decir, la escisin del C4 y el C2 para activar la
va del complemento. Los oligmeros de orden mayor de la M BL se asocian a
la MASP1 y la MASP2, aunque tambin pueden formarse complejos
MASP3/MASP2. La MASP1 puede formar un complejo tetramrico con la
MASP2 similar al formado por el C lr y el Cls, y la MASP2 es la proteasa que
escinde el C4 y el C2. Los acontecimientos posteriores de esta va son
idnticos a los que ocurren en la va clsica.

RECEPTORES PARA COMPONENTES DEL COMPLEMENTO

Los receptores celulares para componentes del complemento son los

responsables de mediatizar muchas de las propiedades biolgicas de dicho
complemento. Estn presentes en membranas de clulas sanguneas:
eritrocitos y leucocitos.
Receptores para derivados de C3

CR1 (=CD35): su ligando es sobre todo el componente C3b, y en menor

medida el iC3b, as como C4b. Sus principales funciones son:

-Actuar como receptor opsnico en fagocitos, mediante el cual reconocen y

engullen mejor microorganismos recubiertos con C3b.

-Mediante l, los eritrocitos y plaquetas captan inmunocomplejos opsonizados,

y los llevan a los fagocitos "carroeros" del sistema retculo-endotelial.

-En clulas B y clulas dendrticas foliculares permite que los inmunocomplejos

permanezcan ms tiempo en ganglios y bazo, mejorando la interaccin entre
el antgeno y el sistema inmune.

Como
- vimos en la tabla del apartado 16.4, el CR1 puede actuar como factor
que protege a las clulas propias del ataque del complemento.

CR2 (=CD21): se une a varios productos de degradacin derivados del C3b

(como iC3b y C3dg). Tambin puede ligarse con el virus de Epstein-Barr.

-Existe en linfocitos B, en los que al unirse a l productos derivados de C3b,

hace que los inmunocomplejos, mejoren la activacin y la memoria
inmunolgica de estas clulas. Como ya vimos (tema 6) forma parte del
complejo correceptor de clulas B. La unin entrecruzada de un BCR con un
correceptor a travs de un complejo antgeno-C3dg activa 100 veces al
linfocito B respecto a la activacin sencilla solo a travs de BCR.

- Posee un papel patofisiolgico, al ser el receptor celular del virus de Epstein-

Barr (EBV), que de esta manera puede entrar a los linfocitos B, a las clulas
dendrticas foliculares y a ciertas clulas epiteliales (como las de la crvix del
tero).

CR3 (=CD18/11b): es un miembro de la familia de integrinas con cadenas de

tipo b 2.

-Mediatiza fagocitosis de partculas opsonizadas por iC3b.

- Funciona
- tambin como lectina, unindose a carbohidratos de la superficie
de diversos microorganismos (levaduras, Staphylococcus epidermidis,
Histoplasma capsulatum, etc.).

Receptores para C5a

Se ha caracterizado un receptor para el pequeo pptido difusible C5a,

presente en todas las clulas del linaje mieloide (monocitos/macrfagos, PMN
neutrfilos, eosinfilos, basfilos y mastocitos). Se trata de una protena de la
superfamilia de la rodopsina, caracterizada por sus 7 segmentos que
atraviesan la membrana, y con parecido con otros receptores que quimioquinas
que mediatizan seales quimiotcticas (como el receptor de pptidos
bacterianos formilados) y con el receptor de la IL-8 (vase tema 14).

Cuando el C5a se une a este receptor situado en la membrana de los

mastocitos, se induce en ellos la de granulacin y liberacin de mediadores
farmacolgicamente activos, como la histamina, que como veremos juegan un
papel importante en la reaccin de inflamacin.

Cuando el C5a se une al receptor de la superficie de fagocitos, permite que el

fagocito engulla complejos de Ag-IgM-complemento.
REGULACIN DE LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

El complemento es un sistema inespecfico, que en principio podra atacar al

propio hospedador. No extraa, pues, que la evolucin haya inventado varias
estrategias de control tendentes a evitar los daos y efectos negativos al
individuo. Hay varios tipos de estrategias reguladoras:

Varios componentes del complemento activado son muy lbiles en solucin, y

se inactivan por degradacin rpida al alejarse unos cuantos nanometros del
lugar de interaccin con la clula diana (esto le ocurre al C3b no cataltico de
las C3-convertasas).

Existencia de un inhibidor de C1, llamado C1Inh, que se une e inactiva C1r y

C1s del complejo C1.

Pero el gran punto de control estriba en evitar la formacin de C3-convertasas

en las superficies del hospedador, por accin de las llamadas protenas de
control del complemento (CCPs), que tienen en comn una o ms copias de un
motivo llamado secuencia corta consenso (SCR):

Protenas de control del complemento

en ruta clsica en ruta alternativa

DAF inhiben unin del inhiben unin del

CR1 C4b con C2 C3b con el factor B

CR1 cofactores que promueven son cofactores para la

MCP (ms factor I) la degradacin de C4b degradacin de C3b

Otro punto de control importante reside en evitar la llamada lisis reactiva por
insercin del CAM en membranas propias (tambin conocida como lisis de los
espectadores inocentes):
-La protena S (o vitronectina) del plasma se une a C5b67 cuando difunde, e
induce en este complejo libre una transicin hidrfila; por lo tanto, este
complejo ya no podr unirse a membranas cercanas, evitndose la lisis de los
espectadores inocentes (clulas propias, que las pobres no tienen culpa de
nada).

-La molcula de superficie CD59 se une al C8 del complejo C5b678 que se

hubiera anclado accidentalmente a membranas propias, y evita el ensamblaje
del poro de poli-C9 y del MAC.

CONCLUSIONES

El sistema de complemento es un grupo de protenas plasmticas y de

la membrana celular importantes en la defensa contra los microbios.
Actualmente se conocen ms de 25 protenas que actan al menos bajo
cuatro formas diferentes; el primero y mejor conocido es desencadenar
lisis celular, bacteriano y cubierta de virus, el segundo mediar la
opsonizacin, el tercero es la generacin de fragmentos peptdicos que
regulan procesos inmunolgicos e inflamatorios, y el cuarto regular la
actividad biolgica de las clulas.
El sistema de complemento es un componente esencial de la inmunidad
innata, y puede conceptualizarse ampliamente como las vas clsicas,
de la lectina y alternativa, que interactan y dependen entre s para su
actividad completa.
La va alternativa se desencadena cuando algunas protenas del
complemento son activadas en las superficies microbianas y no pueden
ser controladas, porque no hay protenas reguladoras del complemento
en los microbios.
La va clsica se desencadena despus de que los anticuerpos se unan
a los microbios o a otros antgenos.
La va de lectina se activa cuando una protena plasmtica ligadora de
hidratos de carbono (lectina ligadora de manosa) se une a residuos
manosa terminales situados en las glucoprotenas de superficie de los
microbios.
BIBLIOGRAFIA:

Roitt Ivan. Inmunologa. Fundamentos. Editorial Mdica

Panamericana.9 Ed. 1998.

Abbas AK, Lichtman A. H. Inmunologa Celular y Molecular.

Interamericana 1995.

Las quimiocinas: citoquinas proinflamatorias y reguladoras del trfico

celular. Nanay F. Cano, Carlos J. Montoya. IATREIA/Vol. 14/No
1/Marzo/2001.