Patogenia de la Diabetes Felina

Jacquie S. Rand, BVSc, DVSc, MANZVS, DACVIM

PALABRAS CLAVE

Felino, Diabetes mellitus, Diabetes tipo 2, Patognesis

PUNTOS CLAVE

La diabetes es enfermedad esencialmente causada por la falla en la secrecin de insulina causada por el dao a las
clulas de los islotes pancreticos.
La diabetes ms comn en los gatos es la tipo 2, causado por la falla de las clulas en presencia de resistencia a la
insulina causada por la obesidad.
Los mecanismos de fallo de las clulas todava se debaten, pero los oligmeros amiloides intracelulares son un
probable contribuyente en las primeras etapas, y la toxicidad de la glucosa contribuye a un mayor dao de las clulas
y al mantenimiento del estado diabtico.
Otras causas de fallo de las clulas incluyen dao generalizado al pncreas por pancreatitis, y enfermedades que
aumentan la resistencia a la insulina, como la acromegalia.
La diabetes es una enfermedad de la deficiencia de insulina.
El requerimiento de insulina puede incrementarse por obesidad, acromegalia, inflamacin y enfermedad endocrina
concurrente.
La secrecin de insulina puede disminuirse por dao a las clulas pancreticas por inflamacin, toxicidad de
glucosa, especies de oxgeno reactivo, oligmeros intracelulares txicos, o mecanismos an desconocidos.

INTRODUCCIN

La diabetes mellitus (diabetes) se define como hiperglucemia persistente causada por relativa o absoluta deficiencia de
insulina. La insulina es producida exclusivamente por las clulas de los islotes de Langerhans en el pncreas, y la
deficiencia de insulina se produce cuando las clulas se destruyen o su funcin se ve afectada. Los mecanismos
implicados en la prdida de la funcin de las clulas son la base para la clasificacin de la diabetes. Los mecanismos
subyacentes al dao de las clulas tambin podran crear objetivos teraputicos para prevenir el inicio de la diabetes o
el tratamiento especfico del proceso de la enfermedad subyacente.

En la actualidad no hay consenso en la literatura veterinaria sobre qu concentracin de glucosa en sangre debe
clasificarse como diabtica. Normalmente la diabetes se diagnostica cuando la concentracin de glucosa en sangre est
por encima del umbral renal, causando prdida de agua obligatoria y por lo tanto los signos de poliuria y polidipsia. Estos
signos estn asociados con una concentracin de glucosa en sangre de 14 a 16 mmol / L (234-288 mg / dL) o superior.
Varios puntos de corte se han utilizado en la literatura veterinaria, y 10 mmol / L (180 mg / dL) fue propuesta por
Crenshaw y Peterson. En pacientes humanos, sin embargo, la concentracin de glucosa en sangre de corte para la
diabetes mellitus ha disminuido consistentemente con el tiempo a medida que se dispone de ms informacin sobre los
efectos adversos de la hiperglucemia leve, incluyendo dao microvascular y retinopata. En la actualidad, se usan 7,1
mmol / l o 126 mg / dl.

Los gatos tienen concentraciones de glucosa en ayunas similares a las de los seres humanos. La investigacin reciente
en gatos propiedad de los clientes sugiere que el punto de corte para la concentracin normal de glucosa en ayunas es
de 6,3 mmol / L, en gatos sanos no obesos de 8 aos de edad o ms y gatos con glucosa persistente las
concentraciones por encima de este valor pero por debajo de las concentraciones diabticas deben considerarse como
una alteracin de la glucosa en ayunas. Los seres humanos con glucosa en ayunas alterada o tolerancia alterada a la
glucosa basada en un aumento de las concentraciones de glucosa de 2 horas en una prueba de tolerancia a la glucosa
se consideran prediabticos y con un riesgo mucho mayor de desarrollar diabetes. Un estudio reciente de gatos
diabticos en remisin encontr que las concentraciones de glucosa en ayunas superiores a 6,5 mmol / l (117 mg / dl) o
concentracin de glucosa superior a 6,5 mmol / l (117 mg / dl) a las 4 horas despus de una prueba de glucosa 1g/ Kg)
fueron predictivos de recada, lo que sugiere que los gatos con concentraciones de glucosa mayores de 6,5 mmol / L
tambin deben considerarse prediabticos. En los seres humanos, aproximadamente el 50% de los pacientes con
diabetes no estn diagnosticados, y hay 2 a 4 veces ms pacientes considerados prediabticos que los diabticos. Es
probable que tambin haya muchos gatos diabticos y prediabticos no diagnosticados.

En los seres humanos, la diabetes se clasifica en base a la patognesis de la falla de las clulas como tipo 1, tipo 2,
diabetes gestacional y otros tipos especficos de diabetes. La diabetes tipo 1 es causada por dao autoinmune en las
clulas pancretico. La diabetes tipo 2 se caracteriza por la resistencia a la insulina con la falla concomitante de clulas
, que en los seres humanos suele ser relativo en lugar de absoluto la falla en la secrecin de insulina. La diabetes tipo 2
ocurre cuando las clulas no secretan la insulina adecuada, aunque no hay consenso sobre el mecanismo principal de
dao de las clulas . Tpicamente, la diabetes tipo 2 se produce cuando los requerimientos de insulina se incrementan
por un sobrepeso crnico de energa y resistencia a la insulina. La sensibilidad / resistencia a la insulina tiene una
predisposicin gentica, pero la ms comn es la resistencia a la insulina adquirida en la diabetes tipo 2 asociada a la
obesidad. En la diabetes tipo 2 la secrecin de insulina es defectuosa y es insuficiente para compensar la resistencia a la
insulina. La diabetes gestacional se define como la diabetes que se diagnostica por primera vez durante el embarazo. Si
la diabetes persiste despus del final del embarazo, se reclasifica como uno de los otros tipos. La clasificacin "otros
tipos especficos de diabetes" incluye todas las otras causas de diabetes. En general, stas incluyen enfermedades que
daan todo el pncreas (tales como pancreatitis, carcinoma pancretico y pancreatectoma), causas txicas que daan
las clulas (por ejemplo, por el frmaco antineoplsico estreptozotocina o raras reacciones a medicamentos tales como
los diurticos tiazdicos, glucocorticoides y Hormona tiroidea), las causas genticas de la diabetes (que resultan en la
falla de las clulas o la resistencia a la insulina, como varias causas raras de un solo gen de la diabetes y el
leprechaunismo [es una forma congnita de resistencia extrema a la insulina]) y tipos de diabetes asociados con otras
enfermedades endocrinas (hiperadrenocorticismo, acromegalia y glucagonoma [tumor muy raro de las clulas de los
islotes pancreticos, que lleva a un exceso de la hormona glucagn en la sangre.] ).

En los gatos, se ha reconocido la diabetes que es anloga o similar a varios tipos de diabetes humana. Ms
comnmente, la diabetes felina es de un tipo similar a la diabetes tipo 2. Los gatos tambin exhiben varios tipos de
diabetes que bajo el sistema de clasificacin humano se clasificaran como otros tipos especficos, incluyendo diabetes
asociada con acromegalia, hiperadrenocorticismo y carcinoma pancretico. Aunque muchos gatos diabticos tienen
evidencia histolgica de pancreatitis, en algunos gatos no est claro si la diabetes es la causa o consecuencia de la
pancreatitis crnica.

Algunos gatos diabticos, sin embargo, tienen signos clsicos y evidencia bioqumica de pancreatitis aguda en el
momento de la aparicin de la diabetes, y pueden lograr posteriormente la remisin en el momento en que los signos
clnicos y bioqumicos de la pancreatitis se han resuelto. Los hallazgos clnicos e histolgicos consistentes con la
diabetes de tipo 1 se inform en un gatito de 5 meses de edad, y la investigacin reciente ha demostrado linfocitos T
dentro de los islotes pancreticos de los gatos diabticos, lo que sugiere que el dao autoinmune por tanto la diabetes
tipo 1 puede ocurrir en gatos, aunque parece ser muy raro.

PATOGENESIS DE LA DIABETES TIPO 2 EN GATOS

La diabetes tipo 2 humana tiene una etiologa compleja y es causada por una combinacin de factores genticos y las
interacciones ambientales, y hay un mayor riesgo con el envejecimiento. Existe una fuerte evidencia de que los mismos
factores tambin son importantes en los gatos. La susceptibilidad a la diabetes tipo 2 en seres humanos, monos y
roedores se hereda, y hay datos preliminares que apoyan una influencia gentica en gatos. La diabetes es ms comn
en los gatos domsticos de pelo largo y de pelo corto. Los gatos birmanos estn sobrerrepresentados, y muchas otras
razas puras estn sub representadas, en comparacin con la incidencia en gatos domsticos. La raza birmana est
sobrerrepresentada en Australia, Nueva Zelanda y el Reino Unido. La frecuencia de la diabetes en la raza de Birmania es
aproximadamente 4 veces la tasa de gatos domsticos en Australia, con 1 de cada 50 birmanos afectados en
comparacin con menos de 1 de cada 200 gatos domsticos. En algunas familias birmanas, ms del 10% de los
descendientes estn afectados. Los factores genticos que predisponen a los gatos a la diabetes son desconocidos.

En los pacientes humanos, una historia familiar de diabetes tipo 2 es un factor de riesgo importante, aumentando el
riesgo en 3,5 y 6 veces si uno o ambos padres son diabticos, respectivamente. Hay una alta tasa de concordancia de
diabetes en gemelos idnticos, y en menor grado tambin en gemelos no idnticos. En un estudio de gemelos idnticos
la tasa de concordancia fue del 58%, en contraste con una prevalencia esperada del 10%. Esta alta tasa de concordancia
es altamente sugerente de una determinacin gentica. Sin embargo, el hecho de que las tasas de concordancia no
alcancen el 100% en gemelos idnticos, que comparten el 100% de sus genes, significa que los factores genticos no
son los nicos responsables del desarrollo de la diabetes.

Aunque la gentica de la diabetes tipo 2 est lejos de estar bien establecida, hay tendencias emergentes interesantes.
Se ha descubierto que la mayora de los marcadores genticos asociados con un mayor riesgo de sndrome metablico,
un sndrome prediabtico en seres humanos, se encuentran dentro de genes que se sabe estn asociados con el
metabolismo de los lpidos. Los estudios en seres humanos que examinan los factores genticos contribuyen a la
obesidad, el principal factor de riesgo prevenible para la diabetes tipo 2, han encontrado ms de 30 genes asociados, con
muchos de ellos involucrados en la funcin neural. Este hallazgo apoya la hiptesis de que el hipotlamo u otra funcin
neural subyacen al desarrollo de la obesidad. Otros genes asociados con la diabetes tipo 2 codifica para las protenas
que estn involucradas en la sensibilidad a la insulina, la sealizacin de la insulina, y la regulacin de la transcripcin de
genes.

En un estudio reciente realizado en gatos birmanos, los birmanos delgados demostraron patrones de expresin gnica
similares a los de gatos domsticos obesos de igual edad y de igual gnero para la mayora de los genes examinados, y
el patrn de expresin gentica sugiri posibles aberraciones en la lipognesis. Por otra parte, el birmano delgado mostr
un aumento de 3 a 4 veces en el porcentaje de fraccin de colesterol de muy baja densidad, el doble de los gatos
domsticos obesos, lo que indica un mayor grado de desregulacin de los lpidos, especialmente en relacin con los
triglicridos. Los hallazgos de este estudio sugieren que los gatos birmanos tienen una predisposicin gentica a la
desregulacin en el metabolismo de los lpidos, que puede predisponerlos a la diabetes en sus ltimos aos.

La clave para entender la patognesis de la diabetes tipo 2 es reconocer que en los individuos normales las clulas son
sensibles a la necesidad de secrecin de insulina y sufrirn hipertrofia e hiperplasia para satisfacer las mayores
necesidades de insulina

La insulina necesita cambios en gran medida como resultado de cambios en la sensibilidad a la insulina. La sensibilidad
a la insulina se define como la eficacia de una determinada concentracin de insulina para disminuir la glucosa en la
sangre. Si la sensibilidad a la insulina disminuye (es decir, si hay resistencia a la insulina), se necesita ms insulina para
mantener las concentraciones de glucosa por debajo del punto establecido para la secrecin de insulina. La diabetes tipo
2 ocurre cuando disminuye la sensibilidad a la insulina y falla la secrecin compensatoria de insulina en asociacin con el
fracaso de las clulas .

Disminucin de la sensibilidad a la insulina

La sensibilidad a la insulina tambin vara mucho en los gatos normales, pero es ms baja en los machos y disminuye en
la obesidad. En los seres humanos, la sensibilidad a la insulina tambin disminuye en varios estados de enfermedad,
incluyendo enfermedad inflamatoria, sndrome de ovario poliqustico, hiperadrenocorticismo y feocromocitoma, en
respuesta a frmacos como glucocorticoides y antipsicticos atpicos y durante el embarazo. Tanto en gatos como en
humanos la principal causa adquirida de resistencia a la insulina es la obesidad. Por ejemplo, el aumento de peso del
44% durante 10 meses en gatos result en una disminucin del 50% en la sensibilidad a la insulina. La obesidad causa
resistencia a la insulina a travs de una variedad de mecanismos, incluyendo cambios en las hormonas secretadas por el
adiposo, y a travs de mediadores inflamatorios sistmicos. La acromegalia parece ser una causa subdiagnosticada de
resistencia a la insulina en gatos diabticos (ver artculo de Niessen SJM Y colegas en esta edicin).

Las hormonas secretadas por el tejido adiposo (adipocina) fueron descubiertas hace ms de 20 aos y desde entonces
se han descubierto ms de 100 de estas hormonas. Una adipocina de particular importancia para la diabetes es la
adiponectina, una hormona que tiene efectos sobre el hgado, el msculo esqueltico, los islotes pancreticos y el propio
tejido adiposo. A diferencia de otras adipocinas, las concentraciones de adiponectina disminuyen con el aumento de la
obesidad. Debido a que la adiponectina aumenta la sensibilidad a la insulina, las concentraciones disminuidas que se
producen con la obesidad estn asociadas con la resistencia a la insulina. La adiponectina est presente en la circulacin
como multmeros compuestos por un nmero variable de trmeros. Los trmeros y hexmeros de bajo peso molecular
(denominados colectivamente adiponectina de bajo peso molecular) tienen menos actividad biolgica sobre la
homeostasis de la glucosa que los multmeros de alto peso molecular compuestos por 12, 18 o ms monmeros de
adiponectina. En gatos, la adiponectina se ha demostrado que est asociada con la dieta y la obesidad, pero los estudios
que lo vinculan con la sensibilidad a la insulina y la diabetes, actualmente falta. La leptina tambin se ha examinado en
gatos. Las concentraciones de leptina aumentan en la obesidad y se asocian independientemente con una disminucin
de la sensibilidad a la insulina, por lo que pueden estar asociadas con la patognesis de la diabetes en gatos.

Otras adipocinas son secretadas por tejido adiposo en concentraciones crecientes en presencia de obesidad. Muchos de
estos son mediadores inflamatorios, incluyendo interleucinas y factor de necrosis tumoral. Estas hormonas disminuyen
los efectos intracelulares de la insulina aumentando la fosforilacin del sustrato del receptor de insulina, que medios los
efectos de la insulina despus de que se une a los receptores de insulina en el tejido muscular y adiposo. Al disminuir los
efectos de la insulina, estas adipocinas proinflamatorias estn implicadas en la disminucin de la sensibilidad a la
insulina.

Disminucin de la secrecin de insulina

La secrecin de insulina se incrementa en respuesta a la disminucin de la sensibilidad a la insulina. En individuos

normales, la secrecin de insulina aumenta a medida que disminuye la sensibilidad a la insulina, y el producto de la
secrecin de insulina y la sensibilidad a la insulina (es decir, la secrecin de insulina multiplicada por
Sensibilidad a la insulina) permanece constante. Sin embargo, la compensacin falla una vez que las clulas b no son
capaces de aumentar la produccin de insulina, o cuando ms clulas productoras de insulina b no pueden ser
producidas por la hipertrofia compensatoria. En el pasado, el "agotamiento" de las clulas b secundario a la hiperfuncin
crnica se ha invocado como una explicacin simplista del fracaso de clulas B en individuos resistentes a la insulina. Sin
embargo, muchos gatos individuales resistentes a la insulina 10 y humanos, compensan adecuadamente la resistencia a
la insulina y no progresan a la diabetes mellitus. Del mismo modo, la diabetes tipo 2 no parece ocurrir en absoluto en
otras especies como los perros, a pesar de que muestran grados similares de resistencia a la insulina. El concepto de
agotamiento de clulas B carece de una base mecanicista y no explica las diferencias de especies en cuanto a
susceptibilidad a la diabetes tipo 2, que ocurre en humanos, 6 gatos, 10 algunos primates no humanos, 48 y roedores de
laboratorio, pero no en perros u otras especies, independientemente de la presencia de obesidad.

Otras clulas endocrinas no muestran agotamiento (por ejemplo, el estrs crnico no conduce a hipoadrenocorticismo y
la deshidratacin crnica no causa diabetes inspida), por lo que parece improbable que una mayor necesidad de
secrecin de insulina por s mismo conduzca a la falla de las clulas b.

El trabajo reciente en la diabetes gestacional en seres humanos ha avanzado la comprensin del desarrollo de la
diabetes mellitus en los estados resistentes a la insulina. Las mujeres embarazadas son resistentes a la insulina y
algunas mujeres desarrollan diabetes durante el embarazo, pero se recuperan despus de dar a luz. Estas mujeres
tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes posteriormente y la prevalencia relativa de cada una de las categoras de
diabetes que estas mujeres desarrollan es muy similar a Que en la poblacin ms amplia.

Este hecho sugiere que la resistencia a la insulina en s no causa diabetes, sino ms bien que destaca a los individuos
con estadios tempranos de la falla de las clulas b al aumentar la demanda de insulina. Este aumento de la demanda no
puede ser satisfecho por las clulas b que fallan. Parece probable que la obesidad y otros estados resistentes a la
insulina acten de manera similar para aumentar la necesidad de secrecin de insulina por las clulas b, que no se
puede cumplir en los individuos cuyas clulas b son daadas por algn otro proceso de la enfermedad. De hecho, la
obesidad aumenta la demanda de las clulas b para producir insulina, mientras que los procesos asociados con la
obesidad simultneamente parecen daar las clulas b, reduciendo la capacidad de secrecin.

Las teoras sobre la causa de este fracaso de compensacin han incluido el dao a los islotes pancreticos por la
deposicin amiloide y una variacin de la hiptesis amiloide llamada hiptesis de oligmero txico; Toxicidad por glucosa,
lpidos o ambos; especies de oxgeno reactivas; Y citoquinas inflamatorias.

Amiloide es una acumulacin de hebras de protenas que se han replegado de su forma normal y funcional para formar
hojas anormales, no funcionales, b-plisadas. La protena en la conformacin de pliegues b-plisada es resistente a la
degradacin por las proteasas, y tiende a reclutar ms protenas para transformarse en la conformacin alterada, de
manera que se acumula ms y ms material amiloide. Dentro de los islotes pancreticos, la protena anormal que forma
amiloide ha sido identificada como amilina (tambin llamada polipptido amiloide de islote), una hormona cosecretada
con insulina y secretada en cantidades desproporcionadamente mayores en individuos con resistencia a la insulina, lo
que aumenta la cantidad de amilina disponible Para contribuir a la acumulacin amiloide dentro de los islotes
pancreticos. El amiloide est casi universalmente presente en individuos con diabetes tipo 2 (tanto humanos como
gatos). En un modelo experimental de diabetes inducida en gatos, el amiloide de islote no era evidente antes de la
induccin de diabetes, pero estaba presente en todos los 4 tratados con glipizida y en 1 de 4 gatos tratados con insulina
18 meses despus de que la diabetes se indujo por pancreatectoma al 50% 4 meses de dexametasona y tratamiento de
la hormona del crecimiento. Islote amiloide fue una atractiva causa potencial de fallo de las clulas b, especialmente
porque explica las diferencias de especies en la susceptibilidad a la diabetes tipo 2. La secuencia de aminocidos de
amilina en perros es diferente de la de humanos y gatos, y no forma hojas b-plisadas en perros. Sin embargo, la teora
amiloide ha sido abandonada en gran medida como una hiptesis viable por varias razones. En primer lugar, la hiptesis
de amiloide falla en la prueba de respuesta a la dosis; Es decir, la gravedad o probabilidad de diabetes y el grado de
deterioro de la secrecin de insulina no estn relacionados con la cantidad de amiloide presente en los islotes. En
segundo lugar, muchas personas normales tienen amiloide dentro de los islotes pero tienen secrecin normal de insulina.
Finalmente, la hiptesis de amiloide parece inverosmil porque todas las clulas dentro de los islotes pancreticos
(clulas a, b y d) estn expuestas al amiloide, pero slo la funcin de las clulas b est alterada, mientras que la
produccin de glucagn por las clulas aumenta en la diabetes tipo 2.

La hiptesis del oligmero txico es similar a la hiptesis amiloide en que tambin se basa en la toxicidad de la amilina
polimerizada y mal plegada, pero difiere de la hiptesis amiloide porque la toxicidad se atribuye a la fibrila amiloide
intracelular en lugar de la forma extracelular inerte. A diferencia del amiloide, que es visible con microscopa ptica, las
fibrilas amiloides intracelulares no son visibles a nivel microscpico, sino que desencadenan la muerte de las clulas b a
travs de la respuesta de las protenas plegadas errneamente, lo que desencadena la muerte celular programada
(Apoptosis) cuando se detecta protena plegada errneamente dentro del retculo endoplsmico.

La hiptesis del oligmero txico ayuda a explicar por qu las clulas b son afectadas por la toxicidad amiloide, mientras
que otras clulas de los islotes no lo son, porque slo las clulas b producen amiloide, y as son las nicas clulas
expuestas a las nanofibrillas ms txicas que se forman intracelularmente. Tambin explica por qu los gatos y los
humanos, pero no los perros, son susceptibles a la diabetes tipo 2.

Sin embargo, se necesita ms trabajo para aclarar el papel de los oligmeros de amilina en la patognesis de la diabetes
tipo 2, porque todava existen limitaciones con esta hiptesis, incluyendo la clarificacin de los oligmeros involucrados y
la importancia del papel de los oligmeros txicos. Una limitacin importante es que la amilina y la insulina son
cosecretadas, de modo que los individuos con resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria tambin tienen
una alta secrecin de amilina y deben formar oligmeros txicos de amilina. Sin embargo, esto no ocurre para muchas
personas. Todava se necesitan modificaciones de la teora para aclarar las condiciones bajo las cuales la amilina forma
oligmeros intracelulares txicos.

Inicialmente se propuso que la toxicidad de la glucosa se produjera a concentraciones muy altas de glucosa (> 15 mmol /
L, 540 mg / dL) y actuara como un mecanismo secundario que acelerara el fallo de las clulas b en individuos con
alguna otra causa de secrecin inadecuada de insulina.

Sin embargo, estudios posteriores en ratas descubrieron que la toxicidad de la glucosa puede causar deterioro de la
funcin de las clulas b a concentraciones de glucosa que son slo 1 mmol / L (18 mg / dl) ms altas de lo normal,
sugiriendo que acta mucho ms temprano en la patognesis de la diabetes que Previamente pensado. La hiperglucemia
crnica y la hiperlipidemia contribuyen a los cambios en el microambiente en el retculo endoplsmico, donde las
protenas se ensamblan, se modifican y se doblan. Estos cambios en el retculo endoplsmico pueden desencadenar la
muerte de las clulas b a travs de la respuesta de la protena desplegada, un mecanismo que controla el volumen de
protenas que no se han doblado y ensamblado adecuadamente y que pueden desencadenar la apoptosis si el nmero
de tales protenas es demasiado alto. Este mecanismo es un importante contribuyente a la muerte de las clulas b en la
diabetes. Los gatos son susceptibles a la toxicidad de la glucosa a altas concentraciones de glucosa, y un buen control
de las concentraciones de glucosa en la sangre en gatos diabticos puede conducir a la remisin de la diabetes, 63 por
lo que la toxicidad de la glucosa juega un papel importante en el desarrollo o mantenimiento de la secrecin inadecuada
de insulina en el tipo 2 Diabetes en gatos. Sin embargo, el desarrollo inicial de concentraciones anormalmente altas de
glucosa en sangre implica que la secrecin de insulina ya est deteriorada antes de que pueda existir toxicidad de la
glucosa, lo que significa que la toxicidad de la glucosa es un mecanismo primario poco probable en el desarrollo de la
diabetes tipo 2.

El dao a las clulas b por las especies de oxgeno reactivo se propone como un mecanismo primario causando el inicio
de dao de las clulas b, lo que desencadena el desarrollo de la secrecin de insulina perjudicada, y tambin como un
mecanismo para promover o mantener la muerte de las clulas b en los individuos con diabetes existente. Las especies
de oxgeno reactivo se generan cuando hay exceso de combustible (tal como glucosa o cidos grasos) en la clula. Las
clulas b son particularmente propensas a esto debido a que las concentraciones intracelulares de glucosa reflejan las
concentraciones de glucosa plasmtica 226, permitiendo que las clulas b detecten y respondan a los cambios en la
glucosa plasmtica.

La oxidacin de la glucosa intracelular y de los cidos grasos provoca un aumento de los gradientes electroqumicos a
travs de la membrana mitocondrial, lo que puede daar la clula al causar una mayor produccin de especies reactivas
de oxgeno. Las clulas afectadas responden produciendo la protena desacoplante 2, que disipa con seguridad el
aumento del gradiente electroqumico, pero a expensas de la produccin de trifosfato de adenosina (ATP). Debido a que
la produccin de ATP dentro de las clulas b es el desencadenante de la secrecin de insulina, la produccin de la
protena 2 de desacoplamiento tiene el efecto de mantener las clulas b vivas, pero todava tiene el efecto de disminuir la
produccin de insulina. Sin embargo, esta teora por s sola no explica por qu los gatos y los humanos, pero no los
perros, desarrollan diabetes tipo 2.

Inflamacin desencadenada por la autoinmunidad se sabe que tiene un papel en la diabetes tipo 1, pero tambin hay
evidencia de inflamacin en la diabetes tipo 2. Los islotes pancreticos en seres humanos con diabetes tipo 2 exhiben
infiltracin de clulas inflamatorias, aumento de la expresin de citocinas y fibrosis, el sello distintivo de la inflamacin
crnica.

La inflamacin se desencadena dentro de los islotes pancreticos, as como sistemticamente por el tejido adiposo.
El tejido adiposo (los propios adipocitos y los macrfagos que residen junto a los adipocitos) pueden secretar muchas
citoquinas, y la obesidad est asociada con cambios sistmicos en las protenas inflamatorias incluyendo citoquinas tales
como el factor de necrosis tumoral y las interleucinas 67 y protenas de fase aguda como la protena C reactiva,
haptoglobina , Y fibringeno.66 Adems, las propias clulas b secretan citoquinas, especialmente la interleucina-1, que
inician una cascada inflamatoria en respuesta a la sobrecarga de nutrientes.

Las citoquinas proinflamatorias, ya sean secretadas de forma remota o local por las clulas b, afectan la funcin de las
clulas b y pueden desencadenar la apoptosis. Estudios recientes en seres humanos sugieren que este mecanismo
puede ser dirigido a proteger contra el desarrollo de la diabetes tipo 2.

No se han realizado estudios de este grupo de mecanismos en gatos. En resumen, ninguno de los mecanismos
propuestos de fallo de las clulas b, excepto los oligmeros amiloides, explica la diferencia en la susceptibilidad de las
especies a la diabetes tipo 2, y esta teora necesita un refinamiento adicional para explicar las diferencias individuales en
la susceptibilidad de individuos insulinorresistentes a la diabetes tipo 2.

PATOGENESIS DE LA ACROMEGALIA FELINA (HIPERSOMATOTROPISMO)

Aunque la obesidad es la causa ms comn de resistencia a la insulina que conduce a mayores requerimientos de
insulina y diabetes mellitus, otras causas han sido documentadas. Una de ellas es la acromegalia, que es el resultado del
aumento de la secrecin de la hormona del crecimiento por un tumor pituitario. La diabetes causada por la acromegalia
tpicamente involucra a los gatos con extrema resistencia a la insulina y, por lo tanto, los requerimientos de dosis de
insulina muy altos. Sin embargo, con un aumento de la vigilancia de la acromegalia, los pacientes diabticos felinos estn
siendo diagnosticados que no son clnicamente resistentes a la insulina basados en la dosis de insulina, y
ocasionalmente lograr la remisin sin tratamiento para la acromegalia (Stjin Niessen, comunicacin personal, 2012).

Lo que actualmente no se entiende es si la acromegalia (y otras enfermedades endocrinas que causan resistencia a la
insulina y cmo se asocian con otros tipos especficos de diabetes) contribuyen al fracaso de las clulas b. Los gatos
acromeglicos tienen evidencia de hiperplasia de clulas b y despus de la extirpacin exitosa del tumor, algunos gatos
muestran signos transitorios de hipoglucemia, que puede ser grave y potencialmente mortal (Hans Kooistra,
comunicacin personal, 2012). Este tema se trata con ms detalle en el artculo en otra parte de este nmero sobre
hipersomatotropismo, acromegalia, hiperadrenocorticismo y diabetes mellitus felina.