ARTCULO DE REVISIN
Resumen
La regulacin inmunolgica constituye tanto un mecanismo importante para el mantenimiento de la
homeostasis del sistema inmune como para el establecimiento de la tolerancia hacia antgenos propios
evitando el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias. As mismo, juega un papel relevante en el
mantenimiento de la tolerancia perifrica mediante el control de una pequea poblacin de clulas T
circulantes denominadas clulas T reguladoras (Treg), las cules parecen haber migrado del timo duran-
te estadios relativamente tardos1.
El trmino clulas T reguladoras se refiere a clulas que activan o suprimen la funcin de otras clulas.
Aparentemente, controlan el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias (lupus, tiroiditis, diabetes tipo
I y enfermedad inflamatoria intestinal entre otras) el rechazo de injertos, y pueden jugar un papel crtico
en el control del asma y la alergia.
Palabras clave: fenotipo, singnicos, FoxP3, TGF-, anergia, autloga, escurfina, Treg, APC, clulas
presentadoras de antgeno, receptor de clulas T (TCR), Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH).
Summary
Immune regulation is both an important mechanism for maintaining immune system homeostasis and for
the establishment of tolerance towards self antigens in order to prevent the development of autoimmune
diseases. It also plays an important role in maintaining peripheral tolerance by controlling a small population
of circulating T cells, called regulatory T cells (Treg), which seems to have migrated from the thymus
during relatively late stages1.
The term regulatory T cells refers to cells that activate or suppress the function of other cells. Apparently,
controlling the development of autoimmune diseases (For instance, lupus, thyroiditis, type I diabetes and
inflammatory bowel disease among others), graft rejection and may play a critical role in asthma and allergy.
Key words: phenotype, syngeneic, FoxP3,TGF-, anergy, autologous, escurfina, Treg, antigen presenting
cells (APC), T cell receptor (TCR), Mayor Histocompatibility Complex (MHC).
1. MSc, Coordinador de la unidad de Inmunologa, Facultad de Medicina, 3. MD. Profesor titular, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.
Universidad del Rosario. Los autores declaran no presentar ningn conflicto de inters al momento
2. MD, Estudiante de toxicologa, Facultad de Medicina, Universidad del de la redaccin del manuscrito.
Rosario.
Recibido: 13 de junio de 2011
Aceptado: 11 de agosto de 2011
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requieren la combinacin de fuertes seales son clulas que inhiben la respuesta inmune al
antignicas para la unin del TCR, as como una modular la actividad de otros tipos celulares,
mxima coestimulacin, de tal modo que cuan- como: linfocitos T CD4+ y CD8+, clulas pre-
do vayan a migrar a los tejidos perifricos, sean sentadoras de antgenos (APCs), macrfagos y
completamente funcionales7-8. clulas NK 7.
Aproximadamente del 5 al 10% de las clulas
T CD4+ perifricas expresan constitutivamente Otros biomarcadores expresados en
CD25+. CD25 no parece ser un marcador exclu- clulas T CD4+CD25+.
sivo de las clulas Treg, ms bien refleja una ab- Adems de la expresin de CD4+, las clu-
soluta dependencia de la IL-2 para su funcin y las Treg expresan otros biomarcadores identifi-
mantenimiento perifrico1, debido a que no pro- cados como especficos al compararlos con los
liferan en presencia de antgenos o anticuerpos marcadores expresados en clulas CD4+CD25-
contra CD3. En ausencia de la IL-2 exgena, las e incluyen: galectina-1, TNF-R2, TGF-R1, PD1
clulas TCD25+ estimuladas suprimen la proli- (muerte celular programada), neurofilina-1. Nin-
feracin tanto de las clulas T CD4+ como de guno de estos marcadores de superficie celular
clulas T CD8+ por una reaccin dependiente parece ser responsable de mediar la supresin
de secrecin de IL-10 y TGF-. En ste sentido, en clulas CD4+CD25+. El papel supresor de
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CTLA-4 en clulas CD4+CD25+ en individuos las Treg de memoria. La IL-2 tambin interviene
con enfermedad autoinmune activa, no ha sido en la reaccin inflamatoria estimulando la snte-
esclarecido. GIRF ha sido reportado como mar- sis de interfern, induce la liberacin de IL-1, TNF-
cador importante en la funcin de las clulas T alfa y TNF-Beta. IL-2 es necesario para el
CD4+CD25+, y es diferencialmente expresado establecimiento de la memoria inmunitaria celu-
en clulas T CD4+CD25+, pero tambin se ex- lar, as como para el reconocimiento de autoant-
presa en clulas T CD4+CD25- activadas 9-10. genos y antgenos forneos14.
Recientemente se descubrieron dos nuevos mar- c. IL-10 (interleucina-10): esta protena es pro-
cadores en clulas T reguladoras: FoxP311 (factor ducida en concentraciones relativamente altas
de transcripcin nuclear) y LAG-3 (gen 3 de acti- por clulas Treg Tambin conocida como factor
vacin linfocitaria)12-13. Una caracterstica impor- de inhibicin de la sntesis de citocinas (CSIF sus
tante que ha sido evaluada por McHugh en estas siglas en ingls), es una citocina con propieda-
clulas es la accin de los corticoides, haciendo des antiinflamatorias capaz de inhibir la sntesis
referencia al receptor de la neuropilina-1 como de citocinas proinflamatorias por los linfocitos T
un receptor importante en la angiognesis y acti- y los macrfagos. Ha sido demostrada su pre-
vacin de clulas Treg10. sencia en las placas aterosclerticas humanas,
observndose en estudios experimentales que
Marcadores serolgicos y celulares niveles bajos de IL-10 favorecen el desarrollo de
involucrados en los mecanismos lesiones aterosclerticas ms extensas y morfo-
supresores de clulas reguladoras. lgicamente ms inestables14.
a. CTLA-4 (Antgeno-4 asociado al Linfocito T No siempre es necesario el estimulo de IL-10
Citotxico): es una molcula expresada en la su- para que las clulas Treg sean activadas, ya que
perficie de la mayora de los linfocitos T activa- para ello fueron clasificadas en clulas Treg na-
dos. Su funcin es regular la homeostasis y la turales y Treg inducibles, de acuerdo al estimulo
tolerancia perifrica inmunolgica inhibiendo la desencadenante de su activacin. Las clulas T
activacin de los linfocitos T. Dos mecanismos han naturales representan aproximadamente del 5 al
sido postulados para mediar la inhibicin por 10% de la poblacin celular total de LT CD4+ y
CTLA-4 de la respuesta de los linfocitos T: Seali- son seleccionados como linfocitos T sencillos
zacin negativa y antagonismo competitivo de positivos15. Los efectos supresores de las clulas
la va de coestimulacin mediada por CD28/B7. Treg son dados por el contacto clula-clula en
Las diferentes molculas que participan en la un proceso dependiente de la sealizacin del
activacin e inactivacin de los linfocitos T han CTLA-4 o por citocinas tales como el TGF-8,2. Este
sido analizadas con el objetivo de disear estra- efecto supresor de las clulas TCD25+ puede ser
tegias teraputicas de tolerancia inmunolgica14. bloqueado por la presencia de IL-6, producida a
b. IL-2 (interleucina 2): es una protena de bajo menudo por las clulas dendrticas que han sido
peso molecular secretada principalmente por activadas por el receptor tipo Toll tipo 4 (TLR-4)2.
clulas T, con alta actividad proliferativa, con La IL-10 es una citocina fundamental asocia-
accin autocrina-paracrina. compuesta por 133 da con la generacin de respuestas inflamatorias
aminocidos y de peso 15,4 kda. Acta como fuertes (Th1), capaces de eliminar ciertos agen-
factor de crecimiento de los linfocitos T, induce tes patgenos, previniendo as inmunopatologa
todos los tipos de subpoblaciones de linfocitos y y mortalidad. Pero tambin puede suprimir reac-
activa la proliferacin de linfocitos B. Su gen se ciones Th1 protectoras, produciendo infecciones
localiza en el cromosoma 4, La IL-2 es fundamen- crnicas. La IL-10 puede ser producida por
tal para los linfocitos Th2 y para la proliferacin linfocitos T reguladores CD4+CD25+FoxP3, as
y diferenciacin de las clulas Treg, cuyo recep- como tambin por otros tipos de clulas, incluyen-
tor conocido como CD25, se puede encontrar do linfocitos Th2, linfocitos B y clulas presentado-
tanto en las clulas T efectoras, como en las clu- ras de antgeno. Pero cual es la clula productora
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de IL-10 durante las respuestas vigorosas Th1? d. TGF- pertenece a una superfamilia de
Sacks y colaboradores usando un modelo de in- factores de crecimiento que incluye tres
feccin crnica con Leishmania major, el cual est isoformas 7, 8,19. Es una protena homodimrica,
asociado con una respuesta sostenida tipo Th1 producida por una gran variedad de clulas,
en presencia de un aumento de IL-10, demostra- como plaquetas, clulas endoteliales, linfocitos
ron que la IL-10 era producida por clulas de la y macrfagos. Se sintetiza como un precursor in-
inmunidad innata, linfocitos Treg CD4+CD25+ activo, que debe ser escindido proteolticamente
FOXP3+ presentes en la dermis de ratones infec- para generar la protena activa, se une a dos re-
tados con L.major16. Para identificar la fuente ce- ceptores celulares (tipo I y II) con actividad serina-
lular de IL-10 en este modelo, los investigadores treonina kinasa, y desencadena la fosforilacin
reconstituyeron ratones deficientes en el gen Rag de factores citoplsmicos denominados Smads,
(gen activador de recombinacin1) denominados de los que existen diferentes formas19,20.
Rag-/- o ratones deficientes en Rag e incapaces Los Smads fosforilados se unen a Smad-4 para
de producir IL-10 denominados Rag-/-,IL-10-/- formar heterodmeros que entran en el ncleo y
con clulas provenientes de ratones de IL10 -/- o se asocian a otras protenas de unin a ADN para
ratones normales, restringiendo de esta manera activar o inhibir la transcripcin de genes espec-
la fuente de IL-10 a linfocitos T o clulas no T. ficos. TGF- tiene actividad pleiotrpica, a veces
Ellos demostraron que a pesar que la principal opuesta en funcin del tipo de tejido afectado y
fuente de IL-10 en esta enfermedad eran las c- el tipo de dao14.
lulas de la inmunidad innata, la sola produccin
En la mayora de las clulas epiteliales, TGF-
de IL-10 por linfocitos T-antgeno especficos era
es un inhibidor del crecimiento, ya que promue-
suficiente para suprimir la inmunidad protectora
ve la expresin de inhibidores del ciclo celular
frente a L.major Sorprendentemente, estos
de las familias Cip/Kip e INK4/ARF. En cuanto a
linfocitos T CD4 eran CD25- y FOXP3- y la ma-
las clulas del mesnquima, el efecto de TGF-
yora producan IFN-gamma17.
depende del entorno, pero puede promover la
En paralelo con estos resultados, Anderson y invasin y la metstasis durante el crecimiento
cols, demostraron que la fuente celular principal de un tumor. A menudo, durante el desarrollo de
de IL-10 en la infeccin con T.gondii eran los un tumor se pierde TGF-, lo que proporciona una
linfocitos T CD4+CD25-FOXP3- productores de ventaja adaptativa a las clulas tumorales14.
IFN-gamma17. La caracterizacin adicional de es-
tas clulas productoras de IL-10 demostr que ex- TGF- tiene una fuerte accin antiinflamatoria,
presaban el factor de transcripcin T-bet asociado pero puede amplificar algunas funciones inmu-
con Th1, indicando que estas clulas provienen de nes. Los ratones knock-out para TGF-1 presen-
los mismos precursores de linfocitos Th1 clsicos. tan defectos en los linfocitos T reguladores, lo que
Los investigadores tambin demostraron que estas genera una inflamacin extensa con abundante
clulas producen IL-10 despus de ser activadas por proliferacin de linfocitos T y diferenciacin de
lo que no son un fenotipo estable, mientras que la CD4+ en linfocitos helper Th1 y Th214.
produccin de IFN-gamma no es afectada por el
estado de activacin de la clula17. Maduracin intratmica
Ambos estudios demostraron que los linfocitos El repertorio de clulas Treg se forma en el timo
Th1 CD4+CD25-FOXP3-T-bet+ productores de por un proceso de seleccin positiva y negativa,
IFN-gamma son la fuente crucial de la IL-10 la avidez determina el destino de las clulas T. A
reguladora. Los investigadores han sugerido que una avidez baja las clulas reciben la seal ne-
la produccin de IL-10 por linfocitos Th1 puede cesaria para su sobrevivencia. A una seal alta
ser un mecanismo de control de retroalimenta- las clulas potencialmente autorreactivas son eli-
cin para limitar el dao al husped causado por minadas y son seleccionadas negativamente
la respuesta fuerte Th1 mientras se mantiene la (mueren por apoptosis) caracterizndose por te-
respuesta efectora18. ner una alta afinidad por el CMH clase II, lo cual
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predispone un alto de riesgo de generar reacciones los linfocitos Treg sintetizan el gen Foxp3, el cual
autoinmunitarias. Las clulas que mantienen una compite con el factor nuclear de clulas T activa-
avidez intermedia son FoxP3- y se diferencian en das (NFAT) en la porcin 5, en la regin promotora
clulas efectoras convencionales (Th0) Figura 2. de genes que codifican para la IL-2, IL-4, TNF y
Las clulas Treg inician su funcin efectora en GM-CSF, conllevando a la inhibicin de la activa-
el momento en que la clula presentadora de ant- cin de la cascada inflamatoria asociada al re-
geno (CPA), se une al linfocito T regulador mediante clutamiento y proliferacin de los linfocitos Th14.
la expresin de CD80 (B7 1), CD86 (B7 2) y CTLA- El timo produce la mayora de las clulas Treg
4, CD28, respectivamente. Despus del contacto, CD4+CD25+, as como de otras subpoblaciones
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de clula T, distintas del linaje de clulas Treg 1. Clulas T CD4+ productoras de factores
presentes en la circulacin. Los timocitos Treg solubles TGF-1 (Th3), capaces de inhibir
CD4+CD25+ son fenotpicamente similares a las el desarrollo de algunas enfermedades
clulas Treg presentes en los compartimentos autoinmunes.
perifricos con un equivalente funcional de 2. Clulas Treg CD4+ tipo 1 (Tr1), producto-
anergia y de accin supresora demostrado en ras de altos niveles de IL-10 que inhiben res-
ensayos invitro. Los timocitos CD4+CD25+, puesta de clulas Th1.
expresan marcadores de superficie clsicos como:
3. Clulas CD8+CD28-con actividad supre-
CTLA-4 (antgeno 4 asociado a clulas T
sora, clulas T asesinas naturales cuya ac-
citotxicas, GITR (protena asociada al receptor
tividad depende del contacto fas/fasL (NKT).
de TNF inducida por glucocorticoides) 9. La
deplecin de timocitos CD4+CD25+ inducen 4. Clulas T , con una importante actividad
enfermedad autoinmune en modelos murinos, se reguladora.
sugiere que el timo normal continuamente est 5. Clulas Treg CD4+, caracterizadas por una
produciendo tanto linfocitos T CD4+CD25- alta expresin de CD25+ (receptor de IL-2
efectores como clulas Treg CD4+CD25+9,10. cadena ) llamados Treg CD4+CD25+,
Durante la maduracin de las clulas T en el que se encuentran tanto en timo como en
timo, las clulas T expresan un amplio reperto- sangre perifrica y estn involucradas en los
rio de receptores (TCR) constituidos por cade- mecanismos activos de tolerancia perifrica
nas o las que se combinan de forma de clulas T autorreactivas, las que han es-
aleatoria, pero solamente las clulas T que ex- capado de la seleccin tmica21,22,23.
presan un TCR, que reconocen con moderada 6. Clulas dendrticas tolerognicas estimula-
afinidad los pptidos propios, maduran com- das con Galectina-1 son capaces de actuar
pletamente para ubicarse en los rganos como proyectiles silenciadores cuando son
linfoides secundarios. Uno de los fenotipos de administradas teraputicamente.
clulas T que posiblemente escapa de la selec- Basados en los extensos datos obtenidos de
cin negativa dentro del timo, son las clulas T modelos murinos, se han propuesto dos subpo-
reguladoras CD4+CD25+; sin embargo, son blaciones que difieren en trminos de especificidad
varias las subpoblaciones de clulas T involu- y mecanismos efectores: las clulas reguladoras
cradas en los mecanismos de regulacin. Para naturales llamadas Treg CD4+CD25+, tambin
algunos investigadores las clulas Treg salen del llamadas Treg Profesionales, que se desarrollan
timo a la circulacin como clulas T naive, con
en el timo, y son el resultado de la maduracin
un fenotipo CD45RA+ GIRF(-); de hecho estas
de clulas T especficas de antgeno. Una carac-
clulas son capaces de suprimir la proliferacin
terstica importante es que son de larga vida, es-
de clulas efectoras activadas policlonalmente,
pecializadas en la prevencin de reacciones
que pierden la capacidad para reaccionar o
autoinmunes. Las clulas Treg naturales, por su
suprimir respuestas contra autoantgenos9 .
parte, se desarrollan en el timo durante los esta-
Poblaciones de clulas reguladoras dos tempranos de desarrollo fetal. La segunda
subpoblacin denominada clulas T reguladoras
Recientemente se ha intensificado el estudio inducibles o adaptativas (Tr1, Th3 y otras clu-
sobre el control de las clulas Treg en el control las,) se desarrollan como consecuencia de la ac-
de la respuesta inmune, identificndose varias tivacin de clulas T maduras bajo condiciones
subpoblaciones tanto en murinos como en huma-
particulares de exposicin subptima de antge-
nos, los cuales incluyen regulacin cruzada so-
nos o coestimulacin24,25.
bre Th1 y Th2. Dentro del repertorio de clulas
reguladoras se han identificado las siguientes Clulas T reguladoras naturales (nTreg)
subpoblacines de clulas T y poblaciones de Una de las subpoblaciones de clulas Treg que
clulas dendrticas tolerognicas: ha sido ampliamente estudiada, es el de las clu-
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Figura 3. Las clulas T reguladoras CD4+ inducidas (iTreg) controlan la respuesta mediada por
clulas T. ambas subpoblaciones, las clulas Treg naturales (nTreg) y clulas Treg inducidas (iTreg)
regulan negativamente la funcin de las clulas T efectoras activadas en muchos escenarios
inmunolgicos. Mientras que las clulas nTreg CD4+CD25+ diferenciadas en timo hacen parte del
repertorio normal de clulas T naive CD4+, mltiples subpoblaciones que expresan CD25 derivan
posiblemente de clulas T convencionales CD4+ son activadas y diferenciadas en la periferia bajo
ciertos estmulos. La contribucin de cada subpoblacin en la regulacin general de la respuesta
inmune no est clara. Tomado de TRENDS in Immunology 2004;25:7.
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que se requiere contacto clula-clula, aunque utilizado como un marcador para la subpobla-
hay algunos estudios que muestran un aumento cin de estas clulas. La expresin de Foxp3 es
en la actividad de las clulas Treg inducida por tpica de clulas CD4+CD25+ y se correlaciona
citoquinas. La actividad reguladora tambin pue- con la actividad supresora de estas clulas. Foxp3,
de ser inducida en los linfocitos T vrgenes por a pesar de ser un marcador distintivo de las clu-
numerosos factores ambientales y los ejemplos las Tregs, puede ser tambin expresado por clu-
ms comunes de estas clulas T reguladoras in- las T efectoras despus de su activacin7,19,36. El
ducidas (iTregs), son las clulas CD4+ Tr1 y Th3. gen est ubicado en el cromosoma X, en donde
Al contrario de los linfocitos Treg CD4+CD25+ codifica para la protena escurfina. En cuanto a
derivados del timo, la mayora de los iTreg, me- la estructura del Foxp3, ste consta de un domi-
dian la supresin, principalmente por medio de nio N- terminal que media la activacin y la re-
la secrecin de citocinas26. presin de la transcripcin, dedos de Zinc y
Las clulas Treg han surgido como un bastin dominios de cremallera de leucina que median
importante en la inmunopatologa de las enfer- la homo y hetero-oligomerizacin del Foxp3 con
medades autoinmunes como en el Lupus Eritema- ciertas miembros de su misma familia, y un do-
toso Sistmico (LES). Los trabajos de Grossman et minio carboxi-terminal que media su anclaje a
al. (2004)33, han demostrado que las clulas Treg elementos de respuesta especficos del ADN.
adaptativas humanas con un fenotipo similar al Foxp3 tambin contiene residuos que contribu-
de las clulas NK reguladoras, expresan cantida- yen a la asociacin fsica del Foxp3 con otros ele-
des importantes de granzima B y desarrollan una mentos de transcripcin, incluyendo el factor
actividad ltica dependiente de perforinas. Han nuclear de clulas T activadas (NFAT) y Runx1/
demostrado adems, que las clulas nTreg AMI1, los cules hacen parte del mecanismo de
CD4+CD25+ naturales activadas expresan transcripcin y de las funciones supresoras de las
granzima A con niveles bajos de granzima B. Es- clulas Tregs20. La deficiencia del Foxp3 da ori-
tas dos subpoblaciones de T reguladoras ejercen gen a diferentes sndromes autoinmunes como:
una actividad citoltica sobre clulas autlogas, enteropata ligada al cromosoma X (IPEX),
incluyendo clulas CD4+CD8+ y CD14+ (dendr- poliendocrinopatas, entre otras8. Los hallazgos
ticas maduras e inmaduras); esta citotoxicidad es del sndrome IPEX estn determinados por una
dependiente de la unin con CD18, pero es inde- desregulacin inmunolgica. Esta enfermedad se
pendiente de Fas/FasL. presenta tpicamente durante la infancia y se aso-
cia a enteropata, endocrinopata autoinmuni-
Hay varios mecanismos que explican la acti- taria, citopenia y dermatitis. La endocrinopata
vidad citotxica de algunas subpoblaciones de autoinmunitaria se caracteriza por el comienzo
Treg, los defectos en la actividad reguladora en temprano de diabetes mellitus tipo I, frecuente
estas subpoblaciones est asociado con varias durante el primer ao de vida. El hiper o hipotiroi-
patologas que incluyen: Linfohistocitosis, Sndro- dismo resultante es tambin bastante comn.
me de Grincellis y enfermedad proliferativa liga- Varias de las desregulaciones alrgicas en el
da al cromosoma X34. Aunque las clulas T CD4+ sndrome IPEX resultan de la presencia de pre-
expresan perforinas y granzimas, la importancia cursores de clulas Tregs que secretan grandes
funcional de la exocitosis de los grnulos no es cantidades de citocinas de tipo Th2, especialmen-
clara 33 . Las clulas T CD4+ con actividad te de IL-4, lo cual conlleva a pensar que la aler-
reguladora, generalmente han sido clasificadas gia a las comidas es una manifestacin de la
en dos subtipos: naturales y adaptativas basa- deficiencia de las clulas Treg inducibles. En ste
dos en su ontogenia y modo de accin35. sentido, la deficiencia de Foxp3 en los precurso-
FoxP3, un regulador crtico en el de- res de las clulas Treg conlleva a que stas pierdan
sarrollo y funcin de los linfocitos Treg su funcin como clulas supresoras. Asimismo,
Es un gen que se encarga del desarrollo y fun- dicha deficiencia acarrea un aumento en la tasa
cionamiento de las clulas Treg y, asimismo, es de apoptosis en clulas Treg, debida a una falta
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Figura 4. Control del desarrollo de linfocitos Treg por Foxp3 en el timo. Un timocito inmaduro que
expresa alta avidez por TCR contra pptidos propios/CMH Clase II presentados por clulas del epite-
lio tmico (TE) sobre regula FoxP3 y se diferencia en LTreg Las clulas que expresan baja avidez por
TCR son seleccionadas positivamente como LT ayudadores (Th) o citotxicos (Tc). En la periferia las
clulas T reguladoras derivadas del timo suprimen respuestas Th o Tc cuando son activadas por CPAs.
Bajo condiciones tolerognicas o antiinflamatorias las clulas Th o Tc pueden adquirir la expresin de
FoxP3 y diferenciarse en Tregs en la periferia, TGF puede promover esta accin. (Tomado de Microbes
and Infection. 2004;6:745-751.
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realizan regulacin cruzada sobre Th1 y sobre pueden ejercer la accin tanto sobre CD4+ como
Th2, regulan la produccin de IL-10 en clulas CD8+21,46,21. En un estudio reciente, Sugimoto y
Tr1 e inducen liberacin de TGF (factor transfor- cols, reportaron que las clulas T CD4+CD25+,
mante de crecimiento beta) en clulas Th3 (figura pueden ser expandidas por clulas dendrticas en
6). Dentro de las seales requeridas por parte de ausencia de citoquinas exgenas y que la expan-
las clulas Treg para inducir supresin se necesi- sin e induccin de la actividad supresora requie-
ta el estmulo sobre TCR (receptor de la clula T) re de la coestimulacin de B7 en el contacto
con la consecuente liberacin de IL-2. Las Treg clula-clula 47.
Figura 6. Fig.6. Posibles mecanismos de accin de clulas Treg CD4+ (Treg). Tienen un papel en la
supresin funcional de clulas CD4+ activadas o CD8+ efectoras en varios tipos de respuesta inmu-
ne, los mecanismos para alcanzar esta regulacin son diversos. Mientras se induce la proliferacin
de clulas T reguladoras CD4+, opera la va de secrecin de citoquinas inmunosupresoras, liberan-
do Interleucina 10 (IL-10) y factor transformante de crecimiento 1 (TGF-1). Las clulas T naturales
reguladoras pueden depender de otras citoquinas (A), depender del contacto clula-clula o del
contacto clula/citoquinas (A+B). Modos de accin para controlar la respuesta de clulas T. APC:
Clulas presentadoras de antgeno- TCR: Receptor de clulas T. (tomado de TRENDS in Immunology
July 2004;25(7).
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la funcin supresora alterada es demostrable parte, GITR-coactiva las clulas Treg inhibiendo
cuando las clulas Treg son co-cultivadas con c- la proliferacin e induciendo un estado anrgico.
lulas T efectoras autlogas, pero no con las clu- En particular, la activacin de GITR aumenta la
las T efectoras de donantes sanos, lo que sugiere actividad de las clulas T, tanto a travs de la
una posible resistencia de las clulas T efectoras a coestimulacin de clulas T efectoras y la inhibi-
la inhibicin de Treg50,53,54. cin de la actividad de regulacin Tcell, incluyen-
Es concebible que existen muchas discrepan- do las clulas T reguladoras59. Sin embargo, la
cias acerca de los hallazgos de clulas Treg en el inhibicin de la actividad supresora de clulas
desarrollo del LES, es posible que su actividad Treg es transitoria. An no est claro si GITR es un
pueda depender de variables como: las diferen- marcador de las clulas Treg humanas, pues se
tes fases de actividad de la enfermedad y trata- ha demostrado, que slo el 5% de los T CD4 +
mientos inmunosupresores que pueden afectar a CD25 + son positivos para GITR. Hay pocos da-
la viabilidad y funcin de las clulas T. En este tos publicados sobre la expresin y funcin GITR
contexto, la terapia con corticosteroides suele ser en las clulas T59.
capaz de aumentar la circulacin de subpo-
blacines de clulas con el fenotipo de las clu- Manejo de las clulas Treg como
las Treg55,56. Estos resultados estn de acuerdo con tratamiento en enfermedades
la observacin general de que en la fase activa autoinmunitarias y cncer
de la enfermedad se presenta un numero reduci- La manipulacin de las clulas Treg es una
do y / o un defecto en el funcionamiento de las estrategia atractiva para la inmunoterapia, tal y
clulas Treg El funcionamiento defectuoso pare- como ha sido sugerido por la transferencia
ce estar asociado con las fases activas de la en- adoptiva de clulas Treg en el tratamiento expe-
fermedad, un fenotipo y funcin similar a los rimental de enfermedades autoinmunitarias.
controles es el hallazgo ms frecuente en clulas Estrategias de tratamiento similares estn empe-
Treg de pacientes con LES inactivo55,56. zando a ser desarrolladas en humanos, en quie-
En conclusin, los datos disponibles parecen nes se tiene previsto que la terapia celular con
indicar que la molcula CD25 no es un marca- clulas Treg antgeno especficas podra conlle-
dor de superficie suficiente para distinguir las c- var al desarrollo a largo plazo de la modulacin
lulas Treg en LES. A pesar de que el factor de inmune sin conllevar a problemas asociados a
transcripcin Foxp3 es actualmente el marcador la inmunosupresin o a la toxicidad sistmica37.
ms especfico de las clulas CD4+ Treg, se hace En cuanto al cncer, y de acuerdo a la eviden-
necesaria la presencia de otros marcadores de cia arrojada, las clulas Treg ejercen un papel
superficie para identificar clulas T reg. crtico en los circuitos regulatorios inmunes al ate-
Uno de los marcadores utilizados actualmente nuar la inmunidad antitumoral. En ste sentido,
es el receptor GITR identificado en clulas Treg de para mejorar el pronstico de los pacientes con
ratones y de seres humanos.GITR es una glicopro- neoplasias, se hace necesario el manejo de com-
tena transmembrana de tipo I, clonada en 1997 puestos como la ciclofosfamida, la cual anta-
en ratones y en seres humanos57,58. GITR se une y goniza la funcin de las clulas Treg. Por otro
activa varias protenas asociadas al receptor de lado, estudios adicionales han demostrado que
TNF (TNFR),como TRAF el cual posee un domi- el empleo de anticuerpos que bloqueen al CTLA-
nio de muerte que contienen protenas de modu- 4, ha establecido actualmente la habilidad de
lacin de la familia de las caspasas como Bcl-2.La este esquema de efectuar la sustancial destruc-
activacin fisiolgica y farmacolgica de recep- cin del tumor37.
tores GITR exacerba el desarrollo de enfermeda-
des autoinmunes e inflamatorias57,58. Agradecimientos
Sin embargo, la inhibicin de la actividad su- A Paola Santamara estudiante de quinto se-
presora de clulas Treg es transitoria. Por otra mestre de medicina de la Universidad Colegio
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Vol. 18 Nm. 3 - 2011 LINFOCITOS T REGULADORES: SUBPOBLACIONES, MECANISMO DE ACCIN
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