Artikel Pengembangan Pendidikan Keprofesian Berkelanjutan

Pencegahan Perdarahan Berulang

pada Pasien Sirosis Hati

Felix Firyanto Widjaja,* Teguh Karjadi**

*Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

**Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/
Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Abstrak: Sirosis hati seringkali menyebabkan varises di daerah gaster maupun esofagus.
Perdarahan yang ditimbulkan jika varises pecah merupakan suatu keadaan yang berbahaya.
Perdarahan varises dapat terjadi karena hipertensi porta akibat peningkatan tahanan aliran
porta dan peningkatan masuknya darah ke vena porta. Pencegahan perdarahan berulang
akibat pecahnya varises esofagus menjadi tantangan tersendiri untuk dokter karena setelah
pasien mengalami perdarahan yang pertama kali, kemungkinan terjadinya perdarahan berulang
menjadi sangat tinggi. Karena itu, penting sekali untuk melakukan pencegahan sekunder seperti
terapi farmakologi, endoskopi dan terapi lain, agar tidak terjadi perdarahan berulang. Dalam
tulisan ini, akan dipaparkan mengenai faktor risiko, patofisiologi, dan tata laksana perdarahan
berulang pada pasien dengan sirosis hati. J Indon Med Assoc. 2011;61:417-24.
Kata kunci: pencegahan sekunder, perdarahan berulang, sirosis hati

J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011 417
Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati

Prevention of Recurrent Bleeding in Liver Cirrhosis Patient

Felix Firyanto Widjaja,* Teguh Karjadi**

*Faculty of Medicine Universitas Indonesia, Jakarta

**Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine Universitas Indonesia/
Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta

Abstract: Liver cirrhosis often causes varices in the gastric or esophagus. It would be dangerous
if there is bleeding from ruptured varices. Variceal bleeding can be happened due to portal
hypertension resulted by increased resistance to portal flow and increased portal blood inflow into
the portal vein. Prevention of recurrent bleeding from ruptured varices becomes a challenge for
every doctor since after the first bleeding, the possibility of recurrent bleeding raises very high.
Therefore, it is important to perform a secondary prevention, such as pharmacological therapy,
endoscopy and other therapies, to prevent recurrent bleeding. In this review, we described risk
factors, pathophysiology, therapy and management of recurrent bleeding in patients with liver
cirrhosis. J Indon Med Assoc. 2011;61:417-24.
Keywords: secondary prevention, recurrent bleeding, liver cirrhosis

Pendahuluan Patofisiologi pecahnya VGE pada sirosis hati penting

Sirosis hati merupakan stadium akhir kerusakan sel-sel
hati yang kemudian menjadi jaringan fibrosis. Kerusakan
tersebut ditandai dengan distorsi arsitektur hepar dan
pembentukan nodulus regeneratif akibat nekrosis sel-sel
hati.1 Selanjutnya, distorsi arsitektur hepar dan peningkatan
vaskularisasi ke hati menyebabkan varises atau pelebaran
pembuluh darah di daerah gaster maupun esofagus.
World Health Organization (WHO) tahun 2002
memperkirakan 783 000 pasien di dunia meninggal akibat
sirosis hati. Sirosis hati paling banyak disebabkan oleh
penyalahgunaan alkohol dan infeksi virus hepatitis. Di In-
donesia sirosis hati banyak dihubungkan dengan infeksi
virus hepatitis B dan C karena penyalahgunaan alkohol lebih
jarang terjadi dibandingkan negara-negara barat. Sekitar 57%,
pasien sirosis hati terinfeksi hepatitis B atau C.2 South East
Asia Regional Office (SEARO) tahun 2011 melaporkan sekitar
5,6 juta orang di Asia Tenggara adalah pembawa hepatitis B,
sedangkan sekitar 480 000 orang pembawa hepatitis C.3 Di
Indonesia, prevalensi hepatitis B dan C pada dewasa sehat
yang mendonorkan darah masing-masing adalah 2,1% dan
8,8% pada tahun 1995.4
Perdarahan akibat pecahnya varises gastroesofagus
(VGE) merupakan komplikasi yang berbahaya bagi pasien
sirosis hati. Sayangnya, pasien seringkali datang untuk
pertama kali karena hematemesis atau melena dan baru
kemudian terdiagnosis sirosis hati. Padahal ancaman
kematian selalu ada setiap terjadi perdarahan. Karena itu,
faktor-faktor yang menjadi risiko pecahnya VGE berulang
perlu diketahui agar pengelolaan pasien lebih optimal.
diketahui agar sasaran terapi untuk mencegah perdarahan
menjadi jelas. VGE terjadi karena hipertensi porta yang
diakibatkan oleh peningkatan tahanan ke aliran porta dan
banyaknya darah yang masuk ke vena porta. Kedua meka-
nisme itu menjadi sasaran tata laksana pasien agar tidak terjadi
perdarahan berulang akibat pecahnya VGE, ditambah dengan
intervensi lokal (seperti ligasi).5,6
Pasien sirosis hati tanpa atau dengan VGE yang belum
pernah mengalami perdarahan mempunyai kemungkinan
rendah terjadinya perdarahan dan kematian. Akan tetapi, jika
sudah pernah mengalami perdarahan sekali saja, kemungkinan
perdarahan berulang menjadi sangat tinggi.5 Ditambah lagi,
angka survival lebih rendah pada pasien dengan perdarahan
berulang dibandingkan dengan perdarahan yang baru sekali
terjadi.7 Karena itu, pencegahan sekunder yang bertujuan
untuk tidak terjadi perdarahan berulang penting dipikirkan
untuk mengurangi ancaman kematian. Pengelolaan pen-
cegahan perdarahan berulang memerlukan tata laksana
spesifik, termasuk terapi farmakologi, terapi endoskopi
ataupun terapi lain.
Varises Gastroesofagus
Varises gastroesofagus adalah pelebaran pembuluh
darah di gaster atau esofagus yang terjadi semakin besar.
Pecahnya varises tersebut akan menimbulkan perdarahan.
Varises terjadi pada hampir 50% pasien dengan sirosis hati.8
Saat ini, klasifikasi sirosis hati yang digunakan adalah
klasifikasi Child-Turcotte-Pugh. Pada tahun 1973, Pugh
memodifikasi klasifikasi Child dan Turcotte (1964) menjadi

418 J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011
 Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati

skor Child-Turcotte-Pugh untuk menilai risiko operasi pasien regeneratif dan deposisi kolagen di ruang disse, sedangkan
pembedahan portosystemic shunt dengan variabel bilirubin, tahanan dinamik dikarenakan peningkatan tonus vaskular hati
waktu protrombin, albumin, tingkat keparahan asites serta yang dimodulasi oleh vasokontriksi endogen seperti
ensefalopati hepatikum (Tabel 1).9,10 Walaupun saat ini norepinefrin, endotelin I, angiotensin II, leukotrien dan
terdapat model prognostik baru yaitu model for end-stage tromboksan A2. Peningkatan vasokonstriktor endogen di-
liver disease (MELD), Cholongitas et al.9 menuliskan bahwa akibatkan oleh disfungsi endotel serta penurunan bio-
tidak terdapat perbedaan bermakna antara prediksi avaibilitas nitrit oksida.5,6
perdarahan varises dengan MELD dibandingkan sistem Penyebab peningkatan aliran darah (Q) adalah
Child-Turcotte-Pugh. Kesulitan penggunaan MELD adalah peningkatan curah jantung dan penurunan tahanan vaskuler
penggunaan persamaan matematika kompleks yang tidak sistemik. Hal tersebut mengakibatkan sirkulasi meningkat
praktis. dengan vasodilatasi arteri sistemik dan splanknik, yang
Varises gastroesofagus timbul pada hampir setengah semakin memperburuk hipertensi porta. Selain itu, sebagai
pasien sirosis hati dan tertinggi pada pasien sirosis Child- usaha mendekompresi sistem vena porta, faktor-faktor
Turcotte-Pugh kelas B atau C. VGE sendiri terjadi sekitar 7% angiogenik akan membentuk pembuluh darah kolateral
per tahun. Angka kejadian perdarahan varises yang pertama sehingga terjadi hubungan antara sirkulasi sistemik dengan
dalam satu tahun sekitar 12% dan terjadinya rekurensi porta. Hal tersebut justru menambah aliran darah yang akan
perdarahan varises diperkirakan 60% dalam satu tahun.11,12 memperburuk hipertensi porta.6
Mortalitas dalam enam minggu setiap perdarahan sekitar 15- Peningkatan tekanan porta (hipertensi porta) menye-
20%, berkisar antara 0% pada pasien dengan Child kelas A babkan dilatasi pembuluh darah terutama yang berasal dari
sampai sekitar 30% pasien dengan Child kelas C.5 vena azygos, yang kemudian menyebabkan varises. Varises
terjadi jika terdapat peningkatan perbedaan tekanan antara
Patofisiologi Perdarahan Varises Gastroesofagus vena porta dan vena hepatika lebih dari 10 mmHg. Varises
Varises gastroesofagus merupakan akibat langsung akan semakin berkembang akibat peningkatan aliran darah
hipertensi porta karena peningkatan tahanan aliran porta ke tempat varises dan terjadi ruptur.5,6
dan peningkatan aliran darah yang masuk ke vena porta. Hal
tersebut sejalan dengan hukum Ohm yang menyebutkan Faktor Risiko Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis
bahwa tekanan vena porta adalah hasil dari tahanan vaskular Hati
(R) dan aliran darah (Q) pada bagian porta (P = Q x R).6 Sejumlah penelitian telah dilakukan untuk mengetahui
Peningkatan tahanan (R) terjadi melalui dua cara: faktor risiko yang mempermudah perdarahan berulang pada
mekanik dan dinamik. Tahanan mekanik disebabkan oleh pasien sirosis hati. Faktor-faktor risiko yang telah diteliti
gangguan struktur vaskular hati akibat fibrosis, nodul adalah infeksi bakteri, jumlah ligasi, asam asetilsalisilat, asites,
peningkatan bilirubin, pemakaian obat anti inflamasi non-ste-
Tabel 1. Klasifikasi Sirosis dengan Skor Child-Turcotte-Pugh roid (OAINS) dan sebagainya.6,13,14 Tetapi, setiap penelitian
yang dilakukan belum memperlihatkan hasil yang konsisten.
Kriteria klinis dan Nilai *
biokimia 1 2 3
Dib et al.6 menuliskan tiga hal yang membuat risiko
perdarahan VGE, yaitu (1) peningkatan hipertensi porta:
Ensefalopati Tidak ada Ringan sampai Berat (kelas 3 kerusakan hati yang ditimbulkan penyakit, asupan makanan,
sedang (kelas 1 atau 4 asupan etanol, irama sirkadian, olahraga fisik dan peningkatan
atau 2)
Asites Tidak ada Ringan sampai Berat atau re-
tekanan intraabdomen; (2) faktor yang melemahkan dinding
sedang frakter terha- varises, seperti asam asetilsalisilat dan OAINS; (3) infeksi
dap diuretik bakteri yang dapat membuat perdarahan awal dan berulang.
Bilirubin (mg/dL) <2 2-3 >3 Lee et al. 13 mempelajari faktor risiko terjadinya
Albumin (g/dL) >3,5 2,8-3,5 <2,8
Waktu protrombin +
perdarahan berulang enam minggu setelah terjadinya pecah
Perpanjangan (detik) <4 4-6 >6 VGE pada pasien dengan sirosis hati. Faktor risiko yang
INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 ditemukan berkaitan dengan pecah VGE adalah insidens
infeksi bakteri yang tinggi, terutama pneumonia dan jumlah
* Sistem klasifikasi Child-Turcotte-Pugh, kelas A (5-6 poin)
mengindikasikan penyakit hati least severe, kelas B (7-9 poin)
ligasi akibat kerusakan mukosa pada permukaan yang lebih
mengindikasikan penyakit hati moderately severe dan kelas C luas dan ulkus setelah ligasi. Parameter seperti usia, jenis
(10-15 poin) mengindikasikan most severe. Untuk mengubah nilai kelamin, etiologi dan beratnya sirosis hati, asites, diameter
bilirubin ke mikromol per liter, kalikan dengan 17,1. lien yang panjang, kadar hemoglobin, sel darah putih, albu-
+ Hanya salah satu. Pemanjangan waktu protrombin atau INR yang
digunakan.
min yang rendah, karsinoma hepatoseluler ataupun trombosis
Diadaptasi dari: Garcia-Tsao G, Bosch J. Management of varices and vena porta dikatakan tidak menjadi risiko perdarahan berulang.
variceal hemorrhage in cirrhosis. N Engl J Med. 2010; Hidayat et al.14 melakukan studi retrospektif untuk
362:823-32. mengetahui faktor risiko perdarahan berulang dengan gam-

J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011 419
Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati
baran klinis dan endoskopi. Mereka menemukan perdarahan
berulang meningkat pada pasien dengan total bilirubin >2mg/
dL, asites, hepatoma, klasifikasi Child-Pugh kelas C atau red
color sign pada endoskopi. Usia, trombosit, albumin, waktu
protrombin, varises di fundus dan grade varises esofagus
tidak meningkatkan risiko perdarahan berulang.
Terapi untuk Pencegahan Perdarahan Varises Berulang
Sejak dua dekade terakhir, berbagai terapi (pembe-
dahan, endoskopi dan farmakologi) telah diperkenalkan
untuk menurunkan risiko perdarahan berulang dan mortalitas
(Tabel 2). Walaupun hampir seluruh penelitian menyatakan
bahwa terapi kombinasi lebih baik daripada terapi tunggal,
perbedaan kriteria inklusi dan penilaian akhir menyulitkan
perbandingan yang objektif. Selain itu, sangat sulit membuat
randomized controlled trial untuk membandingkan terapi
pada kasus perdarahan sirosis hati sehingga penelitian yang
ada banyak menggunakan kohort prospektif, dengan level
of evidence tidak cukup tinggi.11
Berbagai terapi tersebut mempunyai perbedaan indikasi
karena memiliki sasaran terapi yang berbeda. Jika dikaitkan
dengan patofisiologinya, terapi dibagi dua yaitu terapi yang
menurunkan tekanan porta dan terapi lokal tanpa menurunkan
tekanan porta. Terapi yang menurunkan tekanan porta dapat
berupa terapi farmakologis dengan sasaran menurunkan
tahanan sistemik vaskular, tahanan intrahepatik atau aliran
darah splanknik serta terapi pembuatan shunt atau pem-
bedahan. Terapi lokal tanpa menurunkan tekanan porta
menggunakan bantuan endoskopi untuk melakukan ligasi
atau skleroterapi. 6 Berbagai jenis terapi tersebut akan
diperjelas berikut ini.
Terapi yang Menurunkan Tekanan Porta
Atas dasar patofisiologi yang menyebabkan tekanan
porta meningkat, terapi ditujukan untuk menurunkan tahanan
intrahepatik, aliran darah sistem porta, atau keduanya. Sampai
saat ini, penurunan tahanan intrahepatik hanya dapat
Tabel 2. Perbandingan Risiko Terjadinya Perdarahan Berulang dan Mortalitas dengan Terapi Tertentu
Tata laksana Jumlah studi Jumlah pasien
Tidak ditatalaksana 19 928
Penghambat 26 983
EIS 54 2347
EIS+penghambat 13 445
EBL 18 836
Penghambat +ISMN 6 310
TIPS 14 519
DSRS 9 309
EIS=endoscopic injection sclerotherapy, EBL=endoscopic band ligation, ISMN=isosorbide-5-mononitrate,
TIPS=transjugular intrahepatic portal-systemic shunt, DSRS=distal splenorenal shunt. Tabel meringkas hasil dari studi
dengan pilihan tata laksana berbeda termasuk dalam beberapa meta analisis.
Diadaptasi dari: Bosch J, Garcia-Pagan JC. Prevention of variceal rebleeding. Lancet. 2003;361:952-4.
420
dikoreksi dengan cara transplantasi hati atau portal-systemic
shunt.11
Terapi farmakologis untuk menurunkan tekanan porta
terdiri dari vasokonstriktor splanknik, penghambat -
adrenergik nonselektif, nitrat dan interferon. Selain terapi
farmakologis, shunt dan pembedahan juga digunakan untuk
menurunkan tekanan porta.5,9,11,15 Vasokonstriktor splanknik
seperti vasopresin (terlipressin) dan somatostatin (serta
analognya seperti octreotide dan vapreotide) dapat diberikan
secara parenteral tetapi obat tersebut hanya diberikan terbatas
untuk perawatan akut. Jika diberikan secara cepat obat-obat
tersebut efektivitasnya sama dengan skleroterapi dalam
mengatasi perdarahan akut, mencegah perdarahan berulang
dini, kebutuhan transfusi dan mortalitas.5
Penghambat -adrenergik nonselektif mempengaruhi
laju aliran porta dengan cara penurunan curah jantung dan
vasokonstriktor splanknik. Penghambat nonselektif seperti
propanolol atau nadolol lebih baik daripada penghambat beta
selektif. Obat tersebut diberikan secara oral dan digunakan
untuk tata laksana jangka panjang hipertensi porta, namun
terdapat kontraindikasi untuk penggunaan obat tersebut
yaitu: asma, bradikardi, blok atrioventrikular, hipotensi dan
hiperglikemia yang tidak terkontrol.5,15
Obat-obatan yang meningkatkan pengantaran NO ke
sirkulasi intrahepatik seperti nitrat, bekerja dengan meng-
induksi vasodilatasi intrahepatik sehingga menurunkan
tahanan hepatik. Kekurangan venodilator dapat meng-
akibatkan vasodilatasi sistemik dengan membuat retensi
natrium dan vasokonstriksi ginjal.5,15 Terdapat pula obat
alternatif yang bekerja meningkatkan tonus vaskular hepar
atau fibrogenesis hati (seperti interferon ditambah ribavirin
pada infeksi hepatitis C kronis).4
Selain farmakologis, terdapat terapi lain yaitu pema-
sangan shunt yang menghubungkan sistem porta yang
mengalami hipertensi dengan vena sistemik bertekanan
rendah untuk menurunkan hipertensi porta melalui
transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) atau
pembedahan. Cara tersebut efektif untuk menurunkan risiko
Reported Reported
rebleeding rates mortality rates
55-67% 23-64%
37-57% 13-39%
34-53% 18-36%
19-49% 7-26%
20-43% 19-34%
30-42% 12-32%
12-22% 18-35%
11-31% 22-55%
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011
 Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati

perdarahan varises berulang, tetapi dapat meningkatkan
ensefalopati dan memperburuk kerusakan hati. Kelebihan
TIPS adalah tidak memerlukan pembedahan dan mempunyai
angka mortalitas dan morbiditas yang rendah. Namun, hasil
jangka panjang TIPS kurang baik karena sering terjadinya
disfungsi shunt akibat proliferasi tunika intima di dalam stent
shunt atau keluar ke vena hepatika.5,11
Terapi Lokal tanpa Menurunkan Tekanan Porta
Prosedur endoskopi dapat digunakan untuk me-
nempatkan elastic band pada bagian varises (ligasi varises),
memasukkan agen sklerosis (skleroterapi varises) atau
menempelkan jaringan (obsturasi varises) ke varises
gastroesofagus. Teknik tersebut dapat membuat obliterasi
varises (eradikasi varises). Namun setelah terapi, pantauan
endoskopi dan pengobatan penting dilakukan untuk
mencegah VGE kembali. Cara lain yang singkat dan temporer
serta bekerja lokal adalah tamponade balon dan penempatan
stent esofagus.5 Cara tersebut dapat menginduksi trombosis
dan fibrosis.
Elastic band baru-baru ini menggantikan skleroterapi
sebagai terapi endoskopi karena lebih aman, lebih efektif,
dan berkaitan dengan morbiditas yang rendah, namun tidak
dapat mengubah tekanan portal dan aliran darah splanknik
yang tinggi sehingga varises seringkali timbul kembali.16
N-butyl-2-cyanoacrylate pertama kali diperkenalkan
tahun 1986. Sampai saat ini masih sedikit praktisi yang meng-
gunakan senyawa tersebut padahal merupakan senyawa
terpilih untuk VGE.17 Senyawa tersebut akan mengalami
polimerisasi yang cepat jika bersentuhan dengan darah
setelah disuntikan ke lokasi varises, dan kemudian akan
menyumbat lumen untuk mencegah perdarahan berlanjut.18
Terdapat beberapa penelitian menggunakan N-butyl-2-cy-
anoacrylate untuk menghentikan perdarahan VGE pada
pasien sirosis hati.17-19 Cheng et al.19 memperlihatkan hemo-
stasis terjadi pada sekitar 95,2% pasien dengan perdarahan
dan 90,2% pasien dengan perdarahan akibat sirosis. Cheng
et al19 juga melaporkan bahwa senyawa tersebut relatif aman.
Capolletta et al.18 menemukan bahwa hemostasis awal terjadi
pada 94,2% perdarahan aktif dengan rata-rata perdarahan
kembali hanya 5,2%. Tidak ditemukan efek samping dalam
studi tersebut dan harganya juga lebih murah dibandingkan
dengan terapi ligasi. Wang et al.17 melaporkan hal yang
serupa yaitu hemostasis yang terjadi pada 96,2% pasien
perdarahan aktif dengan perdarahan kembali sebanyak 6,2%.
Pengelolaan Pencegahan Perdarahan Berulang
Dengan tingkat rekurensi tinggi, pasien yang masih
dapat bertahan karena perdarahan varises akut harus
mendapat terapi untuk mencegah rekurensi sebelum pasien
dipulangkan dari rumah sakit. Garcia-Tsao, et al.5 memberikan
panduan untuk setiap tata laksana (Tabel 3).
Terapi farmakologis kombinasi (penghambat non-
selektif ditambah nitrat) atau kombinasi ligasi varises endos-
kopi ditambah terapi obat perlu diberikan karena tingkat
kekambuhan yang tinggi, walaupun efek samping menjadi
lebih tinggi dibandingkan terapi tunggal. Terapi tunggal
hanya direkomendasikan untuk profilaksis primer. Kedua cara
tersebut dibandingkan dalam suatu randomized controlled
trial dan hasilnya menunjukkan adanya penurunan per-
darahan berulang varises yang bermakna pada kombinasi
ligasi varises dengan endoskopi dan terapi obat (penghambat
beta nonselektif ditambah nitrat) dibandingkan terapi obat
saja. Angka terjadinya perdarahan dari tempat lain, seperti

Tabel 3. Panduan Tata Laksana untuk Mencegah Perdarahan Berulang

Regimen Dosis Target Durasi Tindak lanjut

Penghambat-
Propanolol Mulai 20 mg per Ditingkatkan sampai dosis maksimal Tidak diten- Pastikan target frekuensi nadi dapat
oral 2 x/hari yang dapat ditoleransi atau sampai tukan tercapai setiap pasien kontrol; tidak
frekuensi nadi 55 kali/menit membutuhkan tindak lanjut endoskopi
Nadolol Mulai 40 mg per Ditingkatkan sampai dosis maksimal Tidak diten Pastikan target frekuensi nadi dapat
oral 1x/hari yang dapat ditoleransi atau sampai tukan tercapai setiap pasien kontrol; tidak
frekuensi nadi 55 kali/ menit membutuhkan tindak lanjut endoskopi
Ligasi varises endoskopi Ligasi setiap 2-4 Varises terobliterasi Sampai obli- Surveilans endoskopi pertama1-3 bulan
minggu terasi varises setelah obliterasi, lalu setiap 6-12 bulan
tercapai bia-
sanya 2-4 sesi
Isosorbid mononitrat 10 mg per oral se- Ditingkatkan sampai dosis maksimal Tidak diten- Pastikan kepatuhan regimen pengobatan
digabung dengan pengham- tiap malam dengan yang dapat ditoleransi dengan tekanan tukan setiap kedatangan; tidak membutuhkan
bat- (propanolol atau na- peningkatan berta- darah >95 mmHg tindak lanjut endoskopi
dolol)+ hap hingga maksi-
mum 20mg 2x/hari

* Hanya satu penghambat- dengan ligasi yang sebaiknya digunakan. Terapi yang tidak digunakan untuk pencegahan tahap pertama perdarahan
varises berulang adalah penghambat- nonselektif saja, skleroterapi varises endoskopi, ligasi varises endoskopi saja, dan ligasi varises endoskopi
dengan skleroterapi varises endoskopi.
+ Terapi ini sedang diteliti. Direkomendasikan pada pasien yang tidak dapat dilakukan ligasi.
Diadaptasi dari: Garcia-Tsao G, Bosch J. Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. N Engl J Med. 2010;362:823-32

J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011 421
Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati
dari ulkus esofagus yang diinduksi oleh ligasi varises, tidak
berbeda bermakna.5
Kesulitan pemberian terapi farmakologis untuk profi-
laksis sekunder VGE adalah intoleransi pasien terhadap obat,
ketidak patuhan pasien, dan kurangnya bukti.20 Intoleransi
pasien terhadap obat tertentu perlu mendapatkan perhatian
penting jika pasien mengeluhkan hal yang berhubungan
dengan efek samping. Selain itu, pasien juga perlu diberikan
edukasi untuk kontrol teratur dan minum obat secara rutin.
Risiko terjadinya perdarahan berulang perlu dipaparkan
secara jelas, terutama jika pasien tidak melakukan terapi sesuai
dengan petunjuk dokter.
Lo15 membuat algoritme sederhana untuk pencegahan
perdarahan berulang pada VGE (Gambar 1). Lo juga menya-
rankan jika pasien menyandang sirosis hati dengan kelas
Child-Pugh kelas C dengan perdarahan varises berulang,
sebaiknya direncanakan transplantasi hati. Untuk pasien
dengan perdarahan berulang yang terkontrol, tes penyaring
karsinoma hepatoseluler sebaiknya dilakukan.
Lo et al.12 juga membandingkan terapi kombinasi ligasi
dengan terlipresin yang dibandingkan dengan terlipresin
saja. Penelitiannya mendapatkan bahwa kombinasi tersebut
menurunkan kejadian perdarahan berulang dini, mengurangi
kegagalan tata laksana awal, tanpa memberikan efek samping
yang meningkat secara bermakna, serta menurunkan kebu-
tuhan jumlah darah untuk transfusi. Salerno dan Cazzaniga21
berpendapat dosis terlipressin yang diberikan terlalu rendah,
hanya 1 mg setiap 6 jam. Mungkin bila dosis dinaikkan akan
menurunkan insidens perdarahan berulang dan membuat
perbedaan dengan terapi kombinasi semakin kecil.
Metaanalisis yang dilakukan oleh Gonzalez et al.16 juga
menunjukkan angka terjadinya perdarahan berulang (dari
varises maupun sumber lain) lebih rendah dengan kombinasi
terapi endoskopi dan terapi obat dibandingkan dengan salah
Hemostasis perdarahan VGE akut
Penghambat Gagal
Berhasil
Lanjutkan Gagal
EVL + penghambat ISMN Gagal
Gambar 1. Algoritme Pencegahan Perdarahan Berulang VGE. ISMN (Isosorbid mononitrat); EVL
(ligasi varises endoskopi); TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt)
Diadaptasi dari: Lo GH. Prevention of esophageal variceal rebleeding. J Chin Med Assoc. 2006;69:553-60.
422
satu terapi saja, tetapi angka survival masih belum jelas. Terapi
kombinasi juga menurunkan mortalitas tetapi hasilnya kurang
dapat dipercaya karena kematian dapat disebabkan bukan
oleh hipertensi porta dan varises.
Pada pasien yang tidak dapat dilakukan ligasi varises,
penghambat nonselektif ditambah nitrat perlu diberikan
untuk memaksimalkan penurunan tekanan porta, walaupun
terapi kombinasi ini belum direkomendasikan.5 Hal tersebut
didukung oleh penelitian Garcia-Pagan et al.22 yang mem-
perlihatkan tidak adanya perbedaan yang bermakna dalam
hal kejadian perdarahan berulang pada pasien yang diberikan
penghambat nonselektif dan nitrat saja dibandingan
dengan obat tersebut ditambah ligasi. Sebagai tambahan,
kemungkinan terjadinya perdarahan berulang akibat varises
lebih rendah pada terapi ligasi dan obat dibandingkan obat
saja, tetapi perlu dipertimbangkan bahwa dengan memberikan
kombinasi terapi ligasi dan obat lebih banyak efek samping
yang akan timbul. Pasien juga membutuhkan perawatan yang
lebih lama (terutama jika terjadi perdarahan akibat ulkus) dan
biaya menjadi jauh lebih besar.
Pada pasien yang tetap mengalami perdarahan berulang
walaupun telah dilakukan ligasi serta obat dengan dosis dan
jadwal yang direkomendasikan perlu dipikirkan penempatan
TIPS perkutan atau pembentukan shunt dengan bedah. Baik
TIPS perkutan maupun pembedahan memiliki efektifitas yang
sama.5 Bila dibandingkan dengan terapi endoskopi, TIPS
lebih efektif untuk mencegah perdarahan berulang serta
pembedahan untuk membuat shunt lebih efektif dari
skleroterapi endoskopi. Tetapi, keduanya belum terbukti
meningkatkan survival dan keduanya berkaitan dengan risiko
ensefalopati yang tinggi.6,23 Revisi penelitian TIPS perlu lebih
sering dilakukan untuk mengatasi penggunaan terkini
dengan coated stent yang mempunyai angka oklusi yang
lebih rendah secara bermakna. Pemilihan antara TIPS dan
EVL
Berhasil
Lanjutkan
TIPS, shunt operation atau
transplantasi hati
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011

pembedahan tergantung ahli setempat dan permintaan
pasien.5
Escorsell et al.23 dalam randomized controlled trial
membandingkan antara TIPS dengan terapi obat (propanolol
+ isosorbide-5-mononitrate) dan mendapatkan perdarahan
berulang selama 15 bulan terjadi pada 13% pasien dengan
TIPS dan 39% pasien dengan terapi obat. Angka survival
pada kedua perlakuan sebesar 72%. Beban biaya dua kali
lebih besar pada pasien dengan TIPS.
Panduan dari American Association for the Study of
Liver Diseases dan American College of Gastroenterology
yang diterbitkan dalam Hepatology8 dan American Journal
of Gastroenterology 24 merekomendasikan terapi untuk
mencegah perdarahan varises berulang pada pasien sirosis
hati yang telah mengalami perdarahan VGE. Kombinasi yang
disarankan adalah penghambat nonselektif ditambah ligasi
varises. Penghambat nonselektif perlu disesuaikan untuk
dosis maksimal yang dapat ditoleransi yang telah dibuat
panduannya oleh Garcia-Tsao et al.5 di Tabel 3. Ligasi varises
sebaiknya diulang setiap 1-2 minggu sampai varises hilang
dengan pemeriksaan endoskopi dan kembali dilakukan 1-3
bulan setelah varises hilang serta setiap 6-12 bulan untuk
memantau terjadinya varises berulang.8,24
Rekomendasi di atas berlaku untuk mencegah perda-
rahan berulang pada pasien yang belum mendapat profilaksis
primer sebelumnya. Jika profilaksis primer menggunakan
penghambat dengan dosis yang sesuai gagal, penghambat
tidak boleh dilanjutkan sebagai terapi tunggal dan ligasi
varises sebaiknya dilakukan. Jika dosis penghambat tidak
sesuai, optimalisasi dosis atau ligasi varises dapat dilakukan.
Bila ligasi gagal sebagai profilaksis, TIPS dapat menjadi
pilihan berikut. Transplantasi hati dapat dipikirkan pada
semua kasus, khususnya pasien dengan sirosis berat (Child
kelas B atau C).5,6,8,24
Baveno I sampai V merupakan lokakarya yang berfokus
pada perdarahan varises dan hipertensi porta. Baveno V
diadakan pada tahun 2010 dan merupakan konsensus terbaru.
Konsensus Baveno V merekomendasikan hal yang sama
dengan panduan dari American Association for the Study of
Liver Diseases dan American College of Gastroenterology
bahwa terapi kombinasi penghambat nonselektif dan ligasi
varises menjadi pilihan terbaik. Namun sebagai tambahan,
Baveno V juga merekomendasikan penambahan ISMN pada
penghambat nonselektif terutama pada pasien yang menolak
atau tidak dapat dilakukan ligasi. Tetapi jika pasien mem-
punyai kontraindikasi penghambat nonselektif, ligasi dapat
menjadi pilihan utama.25
Konsensus Baveno V juga menjelaskan definisi dan
kriteria pro-filaksis sekunder dikatakan gagal. Gagal terhadap
pence-gahan perdarahan berulang didefinisikan sebagai epi-
sode tunggal perdarahan berulang yang bermakna secara
klinis yang berasal dari hipertensi porta setelah hari ke-5.
Perdarahan berulang yang bermakna tersebut adalah melena
berulang atau hematemesis yang mengakibatkan salah satu
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011
Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati
hal berikut: masuk ke rumah sakit, transfusi darah, Hb turun
3 g/dL, atau kematian dalam enam minggu.25
Terapi tambahan seperti antasid mungkin dapat berguna
pada pasien sirosis hati karena ulkus peptikum dan refluks
esofagitis merupakan salah satu penyebab perdarahan pada
saluran cerna bagian atas. Tetapi, Guo et al.26 belum mene-
mukan adanya bukti cukup yang mendukung hal tersebut.
Ringkasan
Perdarahan berulang pada pasien dengan sirosis hati
lebih sering terjadi pada pasien dengan Child-Pugh kelas C
dibandingkan dengan kelas A dan B. Karena itu, praktisi harus
lebih berhati-hati jika pasien mempunyai faktor risiko
perdarahan berulang seperti adanya infeksi, konsumsi asam
asetilsalisilat, OAINS, konsumsi etanol, olahraga fisik,
peningkatan tekanan intraabdomen (asites), total bilirubin
>2 mg/dL, hepatoma dan red color sign pada endoskopi.
Perdarahan berulang merupakan sesuatu yang ber-
bahaya bagi pasien karena dapat menyebabkan kematian.
Edukasi sangat penting untuk dilakukan agar pasien dapat
mengerti penyakitnya. Edukasi juga diperlukan agar pasien
patuh terhadap terapi yang diberikan. Pasien perlu mengetahui
bahwa hematemesis atau melena memerlukan tindakan
emergensi.
Penatalaksanaan untuk mencegah perdarahan berulang
dapat menggunakan berbagai terapi. Kombinasi penghambat
nonselektif dan ligasi varises merupakan pilihan terapi
terbaik yang disarankan dalam konsensus. Namun, terapi
lain dapat dilakukan jika terdapat kontraindikasi terapi
tersebut. Terapi lain seperti pembedahan, TIPS atau bahkan
transplantasi dapat dipertimbangkan sesuai dengan per-
timbangan dan indikasi masing-masing tindakan.
Daftar Pustaka
1. Nurdjanah S. Sirosis hati. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I,
Simadibrata M, Setiati S, editor. Buku ajar ilmu penyakit dalam.
4 th Ed. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit
Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2006. p. 443-
6.
2. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJF, Bell BP. The
contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections
to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. Hepatol.
2006;45:529-38.
3. WHO. Viral hepatitis in the WHO South-East Asia region. New
Delhi: WHO; 2011.
4. Sulaiman HA, Julitasari, Srie A, Rustam M, Melani W, Corwin A.
et al. Prevalence of hepatitis B and C viruses in healthy Indone-
sian blood donors. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1995;89:167-70.
5. Garcia-Tsao G, Bosch J. Management of varices and variceal
hemorrhage in cirrhosis. N Engl J Med. 2010;362:823-32.
6. Dib N, Oberti F, Cales P. Current management of the complica-
tions of portal hypertension: variceal bleeding and asites. CMAJ.
2006;174:1433-43.
7. Nidegger D, Ragot S, Berthelemy P, Masliah C, Pilette C, Martin
T, et al. Cirrhosis and bleeding: the need for very early manage-
ment. J Hepatol. 2003;39:509-14.
8. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W and the Practice
Guidelines Committee of the American Association for the Study
of Liver Diseases, the Practice Parameters Committee of the
423
Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati
American College of Gastroenterology. Prevention and manage-
ment of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in
cirrhosis. Hepatology. 2007;46:922-38.
9. Cholongitas E, Papatheodoridis GV, Vangeli M, Terreni N, Patch
D, Burroughs AK. Systematic review: the model for end-stage
liver disease - should it replace Child-Pughs classification for
assessing prognosis in cirrhosis? Aliment Pharmacol Ther.
2005;22:1079-89.
10. Cholongitas E, Senzolo M, Patch D, Shaw S, Hui C, Burroughs
AK. Review article: scoring systems for assessing prognosis in
critically ill adult cirrhotics. Aliment Pharmacol Ther. 2006;
24:453-64.
11. Bosch J, Garcia-Pagan JC. Prevention of variceal rebleeding.
Lancet. 2003;361:952-4.
12. Lo GH, Chen WC, Wang HM, Lin CK, Chan HH, Tsai WL, et al.
Low-dose terlipressin plus banding ligation versus low-dose
terlipressin alone in the prevention of very early rebleeding of
oesophageal varices. Gut. 2009;58:1275-80.
13. Lee S, Lee T, Chang C. Independent factors associated with
recurrent bleeding in cirrhotic patients with esophageal variceal
hemorrhage. Dig Dis Sci. 2009;54:1128-34.
14. Hidayat S, Djojoningrat D, Akbar N, Sukmana N, Sabarinah. Risk
factors for recurrent upper gastrointestinal tract bleeding after
esophageal varices ligation on patients with liver cirrhosis. The
Indonesian Journal of Gastroenterology Hepatology and Diges-
tive Endoscopy. 2004;5:79-88.
15. Lo GH. Prevention of esophageal variceal rebleeding. J Chin
Med Assoc. 2006;69:553-60.
16. Gonzalez R, Zamora J, Gomez-Camarero J, Molinero L, Banares
R, Albillos A. Meta-analysis: combination endoscopic and drug
therapy to prevent variceal rebleeding in cirrhosis. Ann Intern
Med. 2008;1449:109-22.
17. Wang YM, Cheng LF, Li N, Wu K, Zhai JS, Wang YW. Study of
glue extrusion after endoscopic N-butyl-2-cyanoacrylate injec-
tion on gastric variceal bleeding. World J Gastroenterol.
2009;15:4945-51.
18. Cipolletta L, Zambelli A, Bianco MA, De Grazia F, Meucci C,
Lupinacci G, et al. Acrylate glue injection for acutely bleeding
424
oesophageal varices: a prospective cohort study. Dig Liver Dis.
2009;41:729-34.
19. Cheng LF, Wang ZQ, Li CZ, Cai FC, Huang QY, Linghu EQ, et al.
Treatment of gastric varices by endoscopic sclerotherapy using
butyl cyanoacrylate: 10 years experience of 635 cases. Chin
Med J. 2007;120:2081-5.
20. Cheung J, Wong W, Zandieh I, Leung Y, Lee SS, Ramji A, et al.
Acute management and secondary prophylaxis of esophageal
variceal bleeding: A western Canadian survey. Can J Gastroenterol.
2006;20:531-4.
21. Salerno F, Cazzaniga M. Prevention of early variceal rebleeding
adding banding to terlipressin therapy. Gut. 2009;58:1182-3.
22. Garcia-Pagan JC, Villanueva C, Albillos A, Banares R, Morillas R,
Abraldes JG, et al. Nadolol plus isosorbide mononitrate alone or
associated with band ligation in the prevention of recurrent bleed-
ing: a multicentre randomised controlled trial. Gut. 2009;58:1144-
50.
23. Escorsell A, Banares R, Garcia-Pagan JC, Gilabert R, Moitinho E,
Piqueras B, et al. TIPS versus drug therapy in preventing variceal
rebleeding in advanced cirrhosis: a randomized controlled trial.
Hepatology. 2002;35:385-92.
24. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W and the Practice
Guidelines Committee of the American Association for the Study
of Liver Diseases, the Practice Parameters Committee of the
American College of Gastroenterology. Prevention and manage-
ment of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in
cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2007;102:2086-102.
25. Franchis R, the Baveno V Faculty. Revising consensus in portal
hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on
methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension.
Hepatology. 2010;53:762-8.
26. Guo Z, Wu Z, Wang Y. Antacids for preventing oesophagogastric
variceal bleeding and rebleeding in cirrhotic patients. Cochrane
Database of Systematic Reviews. 2008, Issue 2.
FS/MH
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011