Cascadas de acontecimientos que pueden ir ocurriendo en una clula normal. Una clula puede tener factores que los
estn afectando de tipo exgeno, como cualquier dao ms especfico a nivel de ADN , y por otro lado tenemos algunos
factores genticos como mutaciones y la propensin o no a tener cncer. Esto va a producir un dao a nivel del ADN
que va a producir una mutacin a la larga, es decir un cambio permanente que va a ir transmitindose a su
descendencia. Cuando se acumulan muchas de estas mutaciones, aparece el cncer. Uno puede tener muchas
mutaciones durante mucho tiempo, pero aisladas, no se suman, son detectadas esas clulas con mutaciones y no hacen
cncer porque tenemos algunos genes que son supresores de tumores y otros genes que son promotores del
crecimiento y que los debemos tener inhibidos. Cuando esos genes que son promotores de crecimiento no pueden ser
inhibidos, hay posibilidad de tener tumor. Cuando nuestros genes que son guardianes de estas clulas daadas, no los
puede detectar, no las puede llevar a apoptosis, hay propensin a hacer tumor. Entonces cuando tengamos un dao ya
acumulado y va a llegar algn factor externo que sea un promotor de ese dao, ah yo voy a sentar una neoplasia
maligna. Puede ser tambin una neoplasia benigna porque tambin tiene un crecimiento sin causa, sin un control. Pero
la caracterstica de las benignas que estn encapsuladas, no dan metstasis, es lento.
Por una clula que tenga acumulado ms de 7 mutaciones en su ADN y que no sea pesquisado, pudiendo reproducirse,
yo voy a tener una expansin monoclonal (muchas clulas iguales a la madre) y que van a ser todas potenciales
metstasicas, con una capacidad de migracin importante, eso va a llevar a una expansin clonal de las clulas por
medio de algunas escaramuzas, porque necesita para crecer. Irrigacin, nutrientes y oxigeno (si pudisemos cortar la
irrigacin del tumor nosotros lo podramos necrosar), eso va a llevar a una progresin, invasin y la muerte de la
persona.
Caractersticas de la carcinognesis: Es multiestacional, no aparece de un da para otro, hay una serie de procesos que
nos permite se pesquisadores de lesiones alarmantes o sospechosas.Se rompe la cintica normal, porque la clula no es
monoclonal y adems donde las clulas que van saliendo defectuosas no van a hacer destruccin. La clula con dao al
ADN va a proliferar en una sola clula de forma monoclonal y van a haber factores ambientales, genticos y
epigeneticos. Cuando nosotros vemos el ciclo celular sabemos que hay detenciones, est muy bien regulado y hay una
serie de estructuras enzimticas que van controlando este ciclo.
Hay una serie de factores que son las quininas y las quinasas, y las ciclinas dependientes de quinasa, que son las que
van a inhibir muchos de estos pasos o van a activar. Van a hacer que pase una clula que no se quera reproducir, gracias
a estas quinasas dependientes de ciclinas, van a entrar al ciclo de replicacin, pero a la vez vamos a tener muchos otros
reguladores que van a estar inhibiendo el ciclo de las quinasas, entonces esto va a ser lo que nos permite que tengamos
una renovacin de las clulas daadas o antiguas, pero resulta que hay una serie de factores externos que pueden
empezar a alterar este ciclo celular como los de tipo biolgico, que son factores que van a alterar la funcin de los genes.
El gen no va a ser daado en si propiamente tal, pero si va a haber una modificacin de su estructura, y esa protena
que el gen tena que producir, transcribir, va a ser defectuosa o no va a presentarse. Muchos de estos elementos
exgenos como son afecciones de tipo bacteriano o viral como helicobacter pylori que est en el estmago y puede
llegar a producir ulceras, gastritis, pero que genera tambin algunas sustancias que van a ayudar a la replicacin celular.
Algunos casos de helicobacter que son cagA+ (hay otros que no son tan dainos) esos van a producir y estn asociados a
un 90% de los canceres de estmago. Un factor externo puede llegar a hacer que falle nuestro ciclo de regulacin de
replicacin. Otros son los virus como el papiloma, generalmente los de nivel oral son de subtipos que no son oncogenes,
los que son ms oncognicos son el C7 y C8. Si son cancerogenicos los que estn a nivel de la faringe. El cncer de hgado
en los pacientes que han tenido hepatitis B o C, muy asociados. El virus de epstein-barr que da procesos infecciosos, es
muy frecuente. Tambin est asociado a algunos linfomas con el linfoma de Burkitt que es altamente daino.
Qu hacen estos virus en s? Bloquean, como en el caso del papiloma humano subtipo 16 y 18, las protenas que van a
ser protectoras y van a permitir que haya una promocin de la actividad celular. Nosotros tenemos distintos elementos
en los que podemos tener una cierta respuesta
inmunolgica a la clula tumoral. Esta clula tumoral
puede presentar un antgenos y nosotros tenemos una
destruccin, por eso no tenemos canceres todos los
das. Por otro lado tambin puede pesquisarse a travs
de protenas que tenga mutada la clula cancerosa, no
producen las mismas enzimas, o pueden tener incluso
protenas de genes que estn mutados que sean
procancergenos, como los protoncogenes, o tambin
podemos tener virus que pueden ser detectados por las
clulas citotxicas y pueden ser eliminados. Entonces
hay maneras que podemos detectar esas clulas,
algunas, un cierto porcentaje. Entones tenemos
linfocitos T que actan sobre la clula tumoral, las NK,
macrfagos e incluso hay anticuerpos, es decir,
podemos tener marcadores especficos para
un cncer, para una terapia ms dirigida.
Estudios en ratones: se les ponen algn factor iniciador que se sabe que es
cancerogenico , pero a la vez le ponen un promotor. Muchas veces cuando
hay un solo factor cancerognico y no hay otros factores asociados como
promotores que vayan a aumentar la accin de este factor, no hay tumor.
Pero si hay tumor cuando se asocian los dos (factor iniciador ms un promotor), tambin hay tumor cuando hay un
factor iniciador y se hayan asociados promotores aun cuando haya pasado un periodo de tiempo entre el factor
iniciador y el promotor del tumor. Tampoco hay tumor cuando se asocian en cualquier orden. Sin embargo cuando estn
los promotores y no hay un iniciador, o el iniciador esta despus, no aparecen tumores. Porque los ms probable que
necesiten coexistir uno con el otro en el mismo tiempo. Si se va distanciando el promotor a travs del tiempo y no se
est dando de forma constante, tampoco hay presencia de cncer. Entonces ese iniciador y el promotor estn actuando
relativamente cercanos y con una frecuencia.
**Un promotor normalmente son 2 factores, el promotor puede ser una sustancia
qumica, las mismas sustancias qumicas que pueden estar dentro del cigarro, una
puede ser iniciadora y la otra promotora. Puede ser la suma de dos factores,
generalmente lo que se utiliza en experimentos clnicos son sustancias clnicas ya
conocidas por todos como cancerognicas.
Una vez que esto sale de la membrana basal , ya que tienen que tener una capacidad
de ruptura importante, tiene que tener enzimas que destruyan la membrana basal.
Van a pasar al conjuntivo, cuando lo hacen, si son con pocas clulas se llama
microinvasin, cuando ya est instalado en el conjuntivo, ya es un cncer invasor.
(Cuando el cncer est metido solo en el epitelio, sin pasar la membrana basal se
denomina in situ).
Se han hecho estudios y resulta que las clulas cancerosas tiene un factor de atraccin importante hacia los linfocitos, y
estos son las que las trasladan a muchas de ellas hacia otros lugares. El traslado a otros lugares puede ser por va
linftica o va sangunea y eso es lo que se
denomina metstasis. Entonces primero empieza
un crecimiento in situ dentro del tejido, despus
empieza una invasin hacia otros tejidos
aledaos (eso es una invasin no metstasis) y
cuando esas clulas se pueden ir a otro lugar por
va sangunea a un lugar alejado (al rin,
pulmn, huesos), ya tengo una metstasis.
El ganglio del cuello, es casi siempre el primer ganglio que filtra esto se denomina ganglio centinela , aunque uno podr
decir que si est alejado si tengo un cncer oral y ese ganglio, Pero no se considera metstasis. En el estadiaje de los
tumores TNM (El tamao del tumor primario (T), Cunto se ha propagado el cncer a los ganglios linfticos cercanos
(N), Metstasis (M), es decir, si el cncer se ha propagado a otras zonas del cuerpo y en qu medida lo ha hecho).
Tengo entonces esa lucha entre los genes que me van a estimular el crecimiento y los genes que me van a defender del
crecimiento. Los genes que tengo habitualmente en mi organismo son los protoncogenes, y estos van a generar y
estimular muchos factores de crecimiento, los tengo de formas
normal y no tengo cncer, pero algunos de estos protoncogenes, por
algn cambio que puede ser gentico o epigenetico van a empezar a
generar otro tipo de protenas anmalas que van a estimular la
formacin de cncer y se van a transformar en oncogenes.
El protoncogen no es el peligroso, yo puedo tener en mi genoma, si yo
tengo antecedentes de cncer en mi familia , puede que yo tenga un
protoncogen. De hecho existen genes en nuestro organismo, pero
cuando estn daados es cuando yo tengo riego de que empiece la
formacin de alguna neoplasia.
Por otro lado tengo estos genes supresores. Donde los ms
importantes son el retinobblastoma y el P53, si tengo daos en
alguno de estos genes, va aumentando el riego de tener
cncer de forma exponencial.
Entonces el P53 y el gen del retinoblastoma van a ser
inhibidores del crecimiento tumoral, y por otro lado vamos a
tener otros que son oncogenes y que van a ser los que van a
activar el crecimiento tumoral. El P53 se encuentra en un
brazo corto del cromosoma 17, y es un gen que me va a
producir mltiples acciones en muchos ciclos de replicacin, se
llama el guardin del genoma. Es el gen defensor y tiene un componente muy importante en muchos ciclos. Este gen
costa de una parte donde se inhibe, normalmente inhibido por una protena oncognica, la MDM2, que es lo que lo
mantiene frenado y por otro lado tiene una porcin donde es capaz de unirse al ADN de la clula que est daada .
Cuando nosotros tenemos una clula con algn dao en el ciclo celular, una accin mutagnica, nosotros podemos
tener que este dao me va a activar el P53, entonces cuando se detecta ese dao hay una promocin, un crecimiento
en que se fomentan algunas sustancias que son proapoptoticas y otras sustancias que son reparadoras del ADN, qu va
a pasar con esta clula, orque sigue contenta con este dao? porque van a llegar estas clulas p21, algunas protenas
BAX proapoptoticas y estas van a lograr reparar el ADN y va a tener a la clula sin replicacin o se va a replicar una vez
que ya est reparada. Si no lo puede reparar, lleva a la clula a apoptosis.
Entonces esa clula que fue daada, que tuvo una alteracin en su ADN
puede llegar a ser reparada o destruida. Sin embargo en algunos casos, y
por eso tiene su retculo endoplsmico as como hacia abajo (por la carita
triste), porque esa clula tiene su P53 alterado, el P53 no logra reparar su
ADN o incluso puede tener una no produccin de su P53 y eso va a
permitir que la clula empiece a replicarse y formar ese tumor maligno.
En un cleula normal el P53 tambien actua , porque las celulas tambien
tienen que eliminarse cuando estan ya en un estado de senecencia.
El P53 tiene una accin bien compleja, no acta
solo, est dispuesto en un tetrmero. Deben
juntarse 4 de estas molculas de P53 y estas 4
por medio de la zona de unin al ADN son las
que van a air a permitir la transcripcin y la
reparacin de ese ADN o eliminacin de esa
clula. Pero tambin sufren muchos cambios en
relacin a otras sustancias que tambin estn
en circulacin, no estn solos, pueden haber del
P53, normalmente en el extremo y tambin en
la parte ms interna, puede haber riesgo de
acetilacin, de metilacin y hay la accin de una
ubiquitina que va a pescar esa MDM2 que es
una protena que va a pescar un sector de P53 y
al encontrar que hay mucho P53 circulante y lo
va a llevar a protelisis. Entonces van a haber acciones de inhibicin y hay otros factores que van a estimular la
produccin de P53.
Por otro lado los protoncogenes van a ser los que van a estimular el crecimiento. El protoncogen va a transformarse en
un oncogn y van a generar algn tipo de protenas que no van a ser las normales. Por ejemplo en el cncer oral, el Erb B
es uno de los oncongenes que est asociado a muchos carcinomas espinocelulares.
*
En el caso del VIH: la cantidad de linfocitos TCD4 estn
deprimidos y tambin tiene una alta posibilidad de hacer
carcinoma y de hecho muchos mueren por el virus herpes tipo 8 que es el que est asociado al Sarcoma de kaposii.
Tenemos el papiloma para el cncer cevicouterino , tenemos el eptein barr que le da la leucoplasia pilosa que vemos
nosotros y que da tambin el linfoma . Entonces la asociacin de estos virus, del VIH con muchos otros virus, porque
tiene muy deprimida el sistema inmune, lo hace que tenga propensin a morir de otros canceres, no del VIH
propiamente tal.
Ph muy acido es el que est siempre alrededor de una inflamacin, cuando hay un Ph muy bajo estimula la capacidad
inflamatoria (la inflamacin igual promueve ph acido), un si tengo un ph bsico baja la inflamacin y con esos factores
de crecimiento, por eso quizs hay menos tumores, cncer.
Accin quelante; muchos factores txicos que estn en el organismo pueden ser eliminados con algunas molculas que
los atraigan y que sean eliminadas por el organismo, hay casos de sanacin de canceres con ceniza de volcn, agua de
mar (molculas de cal del volcn eran capaces de adherirse a las molculas del cncer y eliminarlo). En alimentacin de
pacientes con cncer, no tiene buena asimilacin del alimento por lo que tambin bajan nutrientes, glucosa y con eso
una especie de autofagia de todas las clulas, un grado de caquexia profunda, una depresin de toda la masa muscular
pero es un factor de defensa del organismo. La leche tambin es un factor estimulante de tumor, todos los nutrientes
que se le den a los paciente en ese estado llegan a estimular el crecimiento tumoral, porque la clula del organismo est
en una mnima expresin, saben que toda su energa las canalizan para sanarse, entonces ellas a su vez no se nutren,
estn en un estado de estrs total autofagia, no se reproducen, no hay organelos, los llevan al mnimo y eso hace que su
masa muscular baje a cero.
Los nios pequeos generalmente tienen leucemia , porque tienen muchos factores de crecimiento en su medula , tiene
tipos de canceres ms asociados al sistema linfoide, casi siempre estn ah porque es donde tiene mayor proliferacin
celular en esos momentos y ese no es un tipos de cncer que este afectado mucho por los factores externos , tiene que
ver ms con factores internos, por un dao en estos protoncogenes o en los genes supresores de tumores .Es diferente
a un cncer de una adulto que es ms bien por una acumulacin .
La funcin de los protoncogenes no es daina, sino que es generar factores de crecimiento y tiene que haber un
equilibro entre ambos (protoncogen y genes supresores de tumores), necesitamos eliminar las clulas que estn
daadas, apoptosis y replicacin clulas, entonces ambos tienen que estar presentes. Pero si el P53 es mutado o el
protoncogen es mutado a oncogn, es ah donde hay desequilibrio porque ah ya no tengo los que estn regulando y
vigilando las clulas daadas. Las clulas cancerosas puede llegar a formar en diferentes territorios una nueva colonia,
como esta tan desdiferenciada, no le importa donde vaya a continuar viviendo.
Dentro de los nuevos interrogantes que hay, estas clulas madre, que persisten luego de que son tratados los tumores,
no sern clulas embrionarias que se han transformado a clulas malignas?, o las clulas malignas pueden llegar a
tener las caractersticas y la capacidad de una clula embrionaria? Esos son algunas de las cosas que estn viendo los
cientficos.
Capacidad de una clula neoplsica, fijase en los centriolos, como esta con una mitosis totalmente atpica. En
cambio, estas son las clulas epiteliales normales, as es su ncleo.
Fjense en los microtentculos de estas clulas cancergenas, que los pueden llevar a lugares bastante alejados.
capacidad de actina, en rojo. la tubulina, en verde.
Estas son clulas cervicouterinas cancerosas.
Carcinoma escamoso oral , donde la clulas cancerosa es enorme y 2 linfocitos intentas de atacar pero son muy
pequeos. Pero eta actividad tan grande que tienen estos linfocitos con las clulas cancerosas me puede llevar
al tratamiento en base a nanoparticulas , en que ah s se puede atacar clula a clula el tumor. Porque estas
nanoparticulas son tan diminutas que pueden llegar a estar insertas dentro de estos linfocitos, entonces yo
puedo llegar a tener una quimioterapia pero dirigida a los antgenos especficos de las clulas cancerosa.