INTRODUCCIN
Los genes supresores actan como frenos celulares, codifican protenas que restringen el
crecimiento celular y previenen la transformacin maligna de clulas. La existencia de
estos genes se descubri a finales de los 60s en los que se fusionaron clulas normales y
malignas de roedor. Algunas de las clulas hbridas que se formaron en esta fusin
perdieron sus caractersticas malignas, lo que sugiri que una clula normal tienen
factores que puede suprimir el crecimiento descontrolado de una clula cancerosa. (Karp)
Por otro lado, los oncogenes codifican protenas que promueven la prdida de control del
crecimiento y la conversin de una clula a su estado maligno. La mayor parte de los
oncogenes actan como aceleradores de la proliferacin celular, pero tambin tienen otras
funciones. Pueden ocasionar inestabilidad gentica, impedir que una clula se vuelva
vctima de la apoptosis o promover la metstasis. La existencia de oncogenes se descubri
mediante una serie de investigaciones con virus tumorales de ARN. Estos virus
transforman una clula normal en una clula maligna porque tienen un oncogen que
codifica una protena que interfiere con las actividades normales de la clula. Se hizo
evidente que las clulas tienen diversos genes, conocidos como protooncogenes, con la
capacidad de corromper las propias actividades celulares y conducirlas hacia el estado
maligno. Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes (activarse) por varios
mecanismos:
El gen puede mutar de tal manera que altere las propiedades del producto del gen
para que ya no funcione en forma normal.
El gen puede duplicarse una o ms veces, lo que produce la amplificacin y
produccin excesiva de la protena codificada.
Puede haber un nuevo ordenamiento cromosmico que mueva una secuencia de
ADN distante del genoma hasta quedar prxima al gen, lo que modifica la
expresin del gen o la naturaleza el producto gnico.
Figura 1. Activacin de un protooncogen a oncogen. La activacin puede realizarse de varias
maneras. En la va a, una mutacin del gen altera la estructura y funcin de la protena
codificada. En la va b la amplificacin del gen produce una expresin excesiva de este. En la
va c, un reordenamiento del ADN pone un segmento nuevo de ADN cerca o junto al gen, lo
que altera su expresin o la estructura de la protena codificada.
Cualquiera de estas alteraciones genticas puede hacer que una clula pierda capacidad
de respuesta al control del crecimiento normal, lo cual hace que funciones como clula
maligna. Los oncogenes actan de manera dominante, lo que significa que una solo copia
de un oncogen puede hacer que la clula exprese el fenotipo alterado, sin importar que
haya o no una copia inactivada del gen en el cromosoma homologo.
La existencia de genes supresores tumorales fue propuesta hace muchos aos atrs. La
fusin de clulas tumorales con clulas normales daba lugar a hbridos que haban perdido
la capacidad de formar tumores en animales de experimentacin. La clula normal con su
contenido gentico era capaz de suprimir el fenotipo tumoral. La explicacin era que un
gen; supresor de tumores; haba sido inactivado o estaba ausente en la clula tumoral y al
fusionarse con la clula normal el gen funcional estaba presente y poda controlar el
crecimiento de la clula. En apoyo a este modelo estaba el hecho de que, si el hbrido
perda algunos cromosomas de la clula normal, adquira de nuevo el fenotipo tumoral.
Otra evidencia de la existencia de genes supresores de tumores provino de los casos donde
se observ predisposicin gentica al desarrollo de cierto tipo de tumores, habindose
asociado a defectos cromosmicos. Los hijos afectados reciban de uno de los padres
cromosomas alterados estructuralmente. El caso ms estudiado y que llev al aislamiento
del primer gen supresor de tumores fue el del retinoblastoma.
La protena que codifica el gen RB, pRb, ayuda a regular el paso de las clulas de la etapa
G1 del ciclo celular a la fase S, durante la cual se produce la sntesis de ADN. La
transicin de G1 a S se acompaa de la activacin de muchos genes diferentes que
codifican protenas. Entre los factores de transcripcin que participan figuran miembros
de la familia E2F de los factores de transcripcin, blancos claves de pRb. Durante G1, las
protenas E2F se mantienen unidas con pRb, lo cual impide que se activen varios genes
que codifican las protenas necesarias para la activacin de la fase S. Los estudios indican
que el complejo E2F-pRb se relaciona con el ADN actuando como represor gnico y no
como activador. Al aproximarse al final de la fase G1, la subunidad pRb se fosforila por
accin de las cinasas dependientes de ciclina y libera el E2F unido, lo cual permite que el
factor de transcripcin active la expresin gnica marcando el compromiso irreversible
de la clula para ingresar a la fase S. (Figura 2)
En la ltima dcada ha habido un gran avance en la tecnologa del DNA, lo cual est
permitiendo su aplicacin en el diagnstico y pronstico de algunas enfermedades. Se
sabe que ciertas alteraciones citogenticas pueden ser el sello caracterstico de tumores
malignos especficos, por ejemplo, la translocacin t(9;22) en leucemias, y t(8;14) en
linfomas y probablemente en el caso del retinoblastoma la prdida de 13q14.2. Para
identificar la prdida de esta regin citogentica se ha utilizado la tcnica de hibridacin
in situ fluorescente (FISH, o fluorescence in situ hybridization). Esta metodologa de
citogentica molecular es muy til, pero tiene algunas desventajas: es cara y laboriosa.
Afortunadamente, gracias al continuo avance tecnolgico se ha propuesto una alternativa
al FISH en donde el marcaje es in situ (PRINS primed in situ), lo cual permite evaluar
eliminaciones gnicas en metafases usando la reaccin en cadena de la polimerasa. As,
usando PRINS, se ha evaluado la deteccin de eliminaciones pequeas del gen RB1 en
pacientes con alteraciones hematolgicas con resultados satisfactorios.
Desafortunadamente, a la fecha no existe ningn reporte de esta tecnologa aplicada a los
retinoblastomas. Se sabe que en todos los tumores existen diferentes tipos de alteraciones
genticas. El anlisis citogentico convencional de tumores slidos es tcnicamente
difcil e involucra un alto costo. Para evitar estas dificultades, se desarroll la tcnica de
hibridacin genmica comparativa (HGC), til para identificar desbalances
cromosmicos utilizando 3 fluorocromos diferentes a la vez. Es decir, con esta tcnica
global es posible detectar todos los desbalances cromosmicos en todos los cromosomas
en un experimento. Adems, no hay necesidad de utilizar cultivos celulares, por lo que
los tejidos incluidos en parafina pueden usarse en esta metodologa. Debido a su
aplicacin en diversas neoplasias, actualmente se estn obteniendo las firmas
cromosmicas de todos los tumores que afectan al ser humano. La aplicacin de HGC en
retinoblastomas, tanto espordico como familiar, ha mostrado dos regiones que se ganan
ms frecuentemente; 1q31 (ms de 50% de los casos) y 6p22 (ms del 65% de los casos)
y una regin que ms frecuentemente se pierde es 16q22 (aproximadamente en 25% de
los casos). De manera interesante, no se encontr desbalance en la regin 13q14.2.41-43
Esto sugiere que algunos grupos de genes localizados en las regiones 6p22 (por ejemplo;
serina proteinasa 16, factores de transcripcin E2F 3y E2F1), 16q22 (por ejemplo,
protena serina cinasa H1 y factor de transcripcin E2F4) y 1q31 (por ejemplo, catepsina
E, protenas reguladoras G, interleucina 10, oncogn TRK, BAX, etc., entre otros),
podran tener la importancia biolgica clave que permitiera entender las bases
moleculares del desarrollo de esta neoplasia. De esta manera, se cuenta con una probable
firma cromosmica del retinoblastoma disponible en bases de datos pblicas.
Recientemente, se han investigado los mecanismos moleculares del desarrollo del
retinoblastoma para identificar potenciales blancos moleculares para posibles futuras
intervenciones teraputicas. En dicha investigacin, se ha utilizado la tecnologa del
chip de Affymetrix-ADNc el Affychip para determinar el perfil de expresin de los
retinoblastomas primarios. Mediante el anlisis del agrupamiento de tipo no
supervisado de las clases de datos de expresin de este tipo de tumores, se logr detectar
un par de grupos que nos permite clasificar como retinoblastomas benignos (retinomas)
y otro como retinoblastomas malignos. Estos datos de expresin tambin son
interpretados sobre el fondo gentico de alteraciones de la dosis gnica identificado por
HGC. La regin q31-32 del cromosoma 1, present una gran dosis gnica en la mayora
de los retinoblastomas. Actualmente se est precisando por HGC en matriz, la definicin
de los genes conocidos que presentan dichos desbalances cromosmicos. De esta manera,
el papel de las alteraciones moleculares en el gen RB1 en el retinoblastoma podra ser
menor a lo que se pensaba. Gracias al desarrollo de proyectos como el del Genoma
Humano, han surgido nuevas tecnologas tiles en la identificacin de regiones
citogenticas y de expresin de genes. Una de ellas son las microhileras o biochips. De
tal manera que, actualmente se cuenta con el desarrollo de la HGC en microhileras
haciendo el estudio ms fino. A la fecha, no ha sido explorado en retinoblastomas, la
definicin de los genes marcadores alterados; esto podra resolverse aplicando cualquier
variante de microhileras, siendo ste un campo virgen para ser explotado. En otros tipos
de cnceres como en el cncer colorrectal, cncer mamario, se estn construyendo
microhileras dirigidas para estas patologas, seleccionando genes que son expresados de
manera especfica. En este contexto, se incluyeron los principales genes sospechosos
involucrados en la carcinognesis colorrectal de acuerdo con la literatura. As, usando
este colonchip se han identificado 59 genes, posibles candidatos para el diagnstico y
la terapia de esta neoplasia. Para el caso del cncer mamario, la utilizacin de 70 clonas
de secuencias conocidas, pueden dar la firma para el buen o pobre pronstico a desarrollar
metstasis. Existen en el mercado otros chips diseados exprofeso para otras patologas:
por ejemplo los hepatochips, oncochips, cardiochips, etc.
En el caso del retinoblastoma se ha sugerido dos diseos de retinochips, uno genmico
que incluya entre otros a las regiones cromosmicas 6p22, 16q22 y 1q31, til para
determinar los genes marcadores en el pronstico de la neoplasia. El otro, un retinochip
de expresin que incluya los genes RB1, p53, E2F y todos aquellos genes relacionados
con la expresin y regulacin del gen RB1. Este tipo de diseo depender de los datos
que se obtengan a partir de experimentos con microhileras y la posterior aplicacin de
herramientas bioinformticas tales como GenMAPP, Gene Ontology, BodyMAP, etc.
El gen p53 es considerado como "el guardin del genoma". La protena codificada por el
gen supresor de tumor p53, es una fosfoprotena que se localiza en el ncleo celular. Es
un factor de transcripcin que activa la expresin de una gran cantidad de genes referidos
en la regulacin del ciclo celular y la apoptosis.
El gen p53 est localizado en el brazo corto del cromosoma 17, banda 13 (17p13.1), y
tiene aproximadamente 20 kb. Consta de 11 exones, siendo el primero no codificante y
colocado a 8-10 kb de los exones 2-11, produce un transcrito de ARNm de 2,8 kb cuyo
resultado es una protena de 53 kD que tiene 393 aminocidos. El anlisis de los niveles
del ARNm de p53 sugiere que el gen se expresa en todos los tejidos corporales durante el
desarrollo. La protena normalmente reside en el ncleo celular y tiene una vida media
muy corta en los tejidos normales. Esta protena est siendo producida constantemente
pero es muy rpidamente degradada. En tejidos normales est presente en cantidades muy
pequeas que no pueden ser detectadas por inmunohistoqumica. Los agentes que daan
el ADN inducen p53 que se hace muy estable por un mecanismo post-transcripcional que
induce un elevado aumento de la cantidad de protena p53 en el ncleo.
Uno de los genes mejor estudiados que activa p53 codifica una protena llamada p21
que inhibe la cinasa dependiente de ciclina que impulsa a la clula por el punto de
revisin de G1. Cuando se eleva el nivel de p53 en la clula G1 daada, se activa la
expresin de p21 y se detiene el avance del ciclo celular, proporcionado a la clula
el tiempo necesario para reparar el dao gentico antes de iniciar la replicacin del
ADN. Si la lesin no es grave, la p53 detiene la divisin celular y activa los genes
reparadores del ADN. Si la p53 estima que el dao es irreparable entonces ordena
que se pongan en marcha los mecanismos genticos para que la clula entre en
apoptosis o muerte celular programada. La falta de reparacin del dao en el ADN
da lugar a la produccin de clulas anormales que tienen la capacidad de volverse
malignas. La deteccin del ciclo celular no es la nica manera que p53 protege a un
organismo. Una va alternativa puede dirigir a una clula con dao gentico por una
va que termina en la muerte por apoptosis. El nivel de p53 en una clula sana en fase
G1 es muy bajo. Sin embargo, si una clula en G1 sufre dao gentico, la
concentracin de p53 se eleva con rapidez. El aumento de estos niveles no se debe a
una mayor expresin del gen, sino a un descenso de la degradacin proteica. La
degradacin de p53 se facilita por una protena llamada MDM2, la cual se une con
p53 y la escolta fuera del ncleo hacia el citosol. Una vez all, MDM2 agrega
molculas de ubiquitina a la molcula de p53 lo que conduce a su degradacin en un
proteosoma.
Si este gen (p53) sufre alguna mutacin, no permite que la clula sea eliminada
mediante la muerte programada, tampoco se ocupa de reparar los daos en el ADN
y da lugar al inicio del proceso tumoral. Este gen es el ms frecuentemente mutado
en los cnceres humanos, ms de un 50 % de los tumores tienen genes p53 anormales,
habitualmente inactivado por una mutacin puntual o por delecciones gnicas,
producindose una protena alterada. Pero la prdida de la funcin de esta protena
no solo puede deberse a una mutacin en el gen que la origina, sino que existen otros
mecanismos que pueden provocar que la clula carezca de un control tan importante
como ste. Ambas lesiones impiden la oligomerizacin y formacin de complejos
tetramricos capaces de enlazarse a secuencias especficas del ADN. Esto altera la
funcin fisiolgica normal de la protena. La prevalencia de mutaciones de p53 vara
entre tipos de tumores, de un 0 a un 60% en los principales tipos de cncer y ms del
80% en algunos subtipos histolgicos. El espectro de las mutaciones de p53 en los
cnceres est proporcionando claves sobre la etiologa y patognesis molecular de
las neoplasias. Los cnceres con mutaciones en p53 son ms agresivos, con mayor
capacidad metasttica y a menudo fatales. Por tanto, la deteccin de las anomalas de
p53 puede revelar aspectos del origen y evolucin del cncer humano. En la mayora
de los tumores humanos estn inactivadas ambas copias de p53. El mecanismo ms
comn de prdida de funcionalidad de p53 es la mutacin puntual de uno de los alelos
y la deleccin del otro. La mutacin de solamente uno de los alelos podra afectar a
la respuesta de la clula mutante y podra quiz predisponer a la subsecuente
inactivacin del alelo restante. En este sentido cabe destacar que algunas mutaciones
de p53 son dominantes, lo cual constituye una excepcin a la norma que establece
que los genes supresores manifiestan su accin cancergena slo si se produce una
alteracin de ambas copias del gen.
4. Gen supresor APC
El gen APC codifica una protena de gran tamao con numerosos dominios y
diferentes sitios de interaccin con otras protenas. Esta protena est presente en
diferentes tejidos epiteliales, normalmente en clulas que experimentan procesos
post-mitticos. Los estudios inmunohistoqumicos muestran que APC aparece de
forma difusamente distribuida en el citoplasma celular, aunque tambin se ha
encontrado en las regiones apicales y laterales de las clulas epiteliales. La protena
APC participa en procesos celulares diversos que incluyen proliferacin,
diferenciacin, apoptosis, adhesin, migracin y segregacin cromosmica. . En el
extremo amino-terminal (N) presenta la regin conservada de repeticiones
Armadillo, que interacciona con la subunidad reguladora B56 de la protena
fosfatasa-2A y con el factor intercambiador de guanina estimulado por Asef. Estas
dos protenas estn implicadas en la va de sealizacin Wingless (Wnt), de la cual
es componente la protena APC. Otro dominio importante incluye tres repeticiones
de 15 aminocidos que interactan con la protena -catenina, y siete repeticiones de
20 aminocidos que se requieren para la regulacin negativa de -catenina.
Igualmente la protena APC presenta sitios de unin con axina y conductina, dos
protenas inhibidoras de la ruta de sealizacin Wnt. La regin carboxi-terminal (C)
participa en la unin con microtbulos y con la protena de unin a microtbulos
EB1. En su papel mejor estudiado, Apc limita el crecimiento celular mediante la
interferencia con la transcripcin de genes que estimulan la proliferacin celular.
Tambin es posible que APC participe en la unin de microtbulos con los
cinetocoros de los cromosomas mitticos. La prdida de la funcin de APC podra
dirigir de manera directa a la separacin anormal de los cromosomas y la aneuploidia.
La poliposis adenomatosa colnica familiar (PAF) es un trastorno hereditario en el
que los individuos desarrollan cientos, incluso miles, de plipos malignos
(adenomas) a partir de las clulas epiteliales que recubren la pared del colon. Se
descubri que las clulas de los pacientes que sufren de este trastorno tienen una
deleccin de una pequea parte del cromosoma 5, que se identific como el sitio del
gen supresor tumoral llamado APC. El anlisis mutacional de APC revela que la
mayora de las mutaciones germinales encontradas en pacientes con poliposis
familiar hereditaria son mutaciones sin sentido que generan codones stop y por tanto
protenas truncadas. Ms del 60% de las mutaciones encontradas en APC se
concentran en una regin central de la protena (entre los codones 1284-1580) que
recibe el nombre de mutation cluster region (MCR. La regin MCR coincide con la
regin de APC que interviene en las funciones dependientes de -catenina, lo cual
sugiere que esta funcin es muy importante en la patognesis del cncer colorrectal.
Diferentes estudios han demostrado que la protena APC y -catenina son partes
importantes de la va de sealizacin intracelular Wnt. Gracias al estudio de la
interaccin de la protena APC con la glucgeno- sintetasa quinasa-3 (GSK-3) y
con -catenina ambas partes esenciales de la va Wnt, se ha podido conocer el papel
que desempea APC en el desarrollo del cncer de colon. La GSK-3 se encuentra
formando un complejo con APC, -catenina y axina. La fosforilacin de -catenina
por la enzima GSK-3, hace que -catenina sea diana para su degradacin
proteoltica va ubiquitina- proteasoma. Las formas de protena APC truncadas
producen la alteracin del complejo, con lo cual la -catenina no es degradada y se
acumula en el citoplasma celular. La -catenina libre es translocada al ncleo celular,
donde interacciona con los factores TCFs. El factor TCF4 es el miembro
predominante de esta familia de factores de transcripcin en clulas epiteliales de
colon.
Figura 6. El dao en el ADN causa roturas de la cadena de doble hlice e inicia la actividad de varias
protenas codificadas por genes supresores tumorales, que se reparan por un complejo proteico que incluye
BRCA1 y BRCA2. Las mutaciones en estos genes codificantes pueden bloquear el proceso de reparacin.
Al no repararse el ADN se activa un punto de revisin que conduce al incremento de p53, el cual activa la
expresin de p21 que detiene el ciclo celular o el gen Bax cuyo producto conduce a la apoptosis.
6. Gen WT1
Identificado inicialmente en el estudio de pacientes con tumores de Wilms,
actualmente se sabe que mutaciones en este gen estn presentes en el 10% de los casos
de pacientes con tumor de Wilms. Es un gen que se compone de 50kB con 10 exones.
Ubicado en la regin 11p13. Codifica para una protena de unin a ADN mediante
dedos de zinc en su extremo carboxilo terminal que se compone de 449 aminocidos.
Tiene un patrn hereditario autosmico dominante. Su principal funcin es la de
activar o inhibir la transcripcin de ms de 20 genes diferentes mediante su unin a
los promotores. Al ser un gen regulador de la transcripcin, el Wt1 interacta
induciendo la expresin de diferentes genes involucrados en la nefrognesis como lo
son: el factor de crecimiento epidrmico (FCE), la quimiokina CX3CL1, el factor de
transcripcin SLUG y JUNB. En cuanto al regulador transcripcional de desarrollo del
sistema urogenital PAX- 2, el WT1 se une a la zona del promotor de este gen,
inhibiendo su transcripcin. Ratones null para el PAX-2 presentan malformaciones
renales (agenesia renal), gonadales y ureterales. De manera inversa, el PAX-2 tiene
tambin un efecto estimulante y regulador sobre la expresin del WT1
El gen Wt1 es un gen que se expresa durante la organognesis del tracto urogenital,
especialmente en el epitelio que dar origen a los podocitos, lugar en donde su
expresin se mantendr hasta la adultez. De igual forma, este se expresa en el
mesnquima renal, epitelio glomerular y gnadas fetales. Otros rganos en los que se
expresa ste gen durante la organognesis son el bazo, corazn, glndulas adrenales,
mesotelio, mdula espinal y cerebro. Mltiples isoformas del Wt1 pueden ser
generadas por dos eventos de splicing alternante principales en dos regiones
diferentes. Gracias a los cambios que sufren las protenas al ser transcritas y mediante
splicing alternante, se han descrito alrededor de 32 formas postranscripcionales de la
protena WT1.Estos diferentes polipptidos formados son los que permiten dar las
diferentes funciones en la diferenciacin y proliferacin celular durante la
organognesis del TGU En el primer splicing se incluye una cadena de 17
aminocidos codificados por el exn 5 en el extremo N-terminal. El segundo est
determinado por la inclusin de tres aminocidos terminales (Lys, Thr y Ser) entre
los dedos 3 y 4 que dan origen a la isoforma KTS. Esta isoforma KTS+ tiene una alta
afinidad por el RNA lo cual le confiere una funcin en los cambios
postranscripcionales del RNA. Por el contrario, la isoforma KTS- tiene ms afinidad
por el DNA. Ratones homocigotos para KTS-, presentan fallas en el desarrollo renal
y genital con muerte temprana en la etapa neonatal, lo que sugiere que son necesarias
las dos copias del KTSs para el desarrollo normal de gnadas y riones.
7. Oncogenes
Los oncogenes son versiones mutantes de genes normales (llamados proto-
oncogenes), que dirigen la proliferacin celular. Las diferencias entre oncogenes y
genes normales pueden ser muy tenues. La protena mutante que un oncogen codifica
puede diferir de la versin sana por un solo aminocido. Pero esta simple alteracin
puede cambiar radicalmente la funcin de la protena. La mutacin ms comn,
causante de cncer, ocurre en el gene ras. Aproximadamente 30% de los cnceres
humanos portan un gene ras anormal. La transformacin maligna de una clula surge
a travs de la acumulacin de mutaciones, principalmente en dos clases especficas
de genes: 1) proto-oncogenes que estimulan la proliferacin celular y, 2) genes
supresores que inhiben la formacin de tumores. Colectivamente estas dos clases de
genes producen la proliferacin celular incontrolada observada en los cnceres
humanos. Las mutaciones en proto-oncogenes pueden producir demasiadas protenas
estimuladoras de la proliferacin. En contraste, los genes supresores contribuyen al
cncer cuando son inactivados por mutacin. La resultante prdida de las protenas
supresoras funcionales priva a la clula de frenos cruciales que previenen la
proliferacin inapropiada. En consecuencia, para que un tumor canceroso se
desarrolle deben ocurrir mutaciones en al menos media docena de genes que controlan
la proliferacin de la clula, adems de evadir la apoptosis
a) Factores de transcripcin
Los factores de transcripcin son a menudo miembros de familias de multigenes que
comparten dominios caractersticos Para actuar, muchos factores de transcripcin
requieren interaccin con otras protenas. En algunos tumores, por ejemplo, la
protena de transcripcin de Fos dimeriza con el factor de transcripcin Jun para
forman el factor de transcripcin AP1, y este complejo aumenta la expresin de varios
genes que controlan la divisin celular. Las translocaciones cromosmicas a menudo
activan genes de factores de transcripcin en los cnceres linfoides y algunas veces lo
hacen en tumores slidos (por ejemplo, cncer de prstata). En ciertos sarcomas, las
translocaciones de cromosomas dan como resultado protenas fusionadas
consecuentemente; En el sarcoma de Ewing, por ejemplo, el gen EWS se fusiona con
uno de varios asociados, lo que resulta en una aberrante actividad transcripcional de
las protenas fusionadas La protena EWS es una molcula de unin al ARN con un
dominio que, cuando se fusiona con un dominio heterlogo de unin al ADN, puede
estimular en gran medida la transcripcin de genes. Los carcinomas de prstata llevan
translocaciones del gen TMPR552 que fusionan y activan ERG1 O ETV1. Estos
genes son miembros de la familia de reguladores de transcripcin ETS, que pueden
activar o reprimir genes implicados en la proliferacin celular, diferenciacin y
apoptosis. La fusin de TMPR552, que tiene un promotor que responde a elementos
andrgenos, con un gen relacionado con ETS crea una protena de fusin que aumenta
la proliferacin y inhibe la apoptosis de las clulas de la glndula prosttica,
facilitando as su transformacin en clulas cancerosas.
b) Remodeladores de cromatina
Modificaciones en el grado de compactacin de la cromatina juegan un papel crtico
en el control de los genes expresin, replicacin y reparacin y de la segregacin del
cromosoma. Dos tipos de enzimas remodelan la cromatina: enzimas dependientes de
ATP que mueven las posiciones de los nucleosomas, las subunidades repetidas de las
histonas en cromatina alrededor de las cuales el ADN se enrolla y enzimas que
modifican el N-terminal de las colas de histonas. El patrn de modificacin de histona
constituye un cdigo epigentico que determina la interaccin entre nucleosomas y
las protenas asociadas con la cromatina Estas interacciones, a su vez, determinar la
estructura de la cromatina y su capacidad transcripcional. En la leucemia linfoctica
aguda y la enfermedad de Leucemia mielgena aguda, el gen ALL1 (tambin llamado
MLL) puede fusionarse con 1 de ms de 50 genes. ALL1 es parte de una multiprotena
muy grande y complejo estable. La mayora de las protenas en el complejo son
componentes de los complejos de transcripcin; otros estn implicados en la
metilacin de las histonas y el procesamiento del ARN. Todo el complejo remodela,
acetila, desacetila y metila nucleosomas y las histonas libres. La fusin de ALL1 con
1 de ms de 50 protenas da lugar a la formacin de las protenas quimricas que
subyacen a las clulas de leucemia linfoblstica aguda y leucemia mielgena aguda.
Protenas de fusin ALL1 (MLL) desregulan genes homeobox (que codifican factores
transcripcionales), el gen EPHA7 (que codifica un receptor Tirosina quinasa), y genes
de microARN tales como MiR191.
c) Factores de crecimiento
La activacin constitutiva de un gen del factor de crecimiento puede contribuir a la
transformacin maligna. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
consiste en cadenas y y se libera de las plaquetas durante la coagulacin. Puede
inducir la proliferacin de diferentes tipos de clulas y estimulan a los fibroblastos a
en la cicatrizacin de heridas. El oncogn sis de sarcoma simio es estructuralmente
similar al gen para la cadena beta de PDGF. La sobreexpresin de PDGF induce la
transformacin in vitro de fibroblastos que contienen receptores de PDGF; esto no
influye en los fibroblastos que carecen de estos receptores. Este ciclo autocrino
implica la sobreexpresin de PDGF-, la expresin del receptor PDGF-, y el
crecimiento celular no regulado. Un anticuerpo contra PDGF-, un anticuerpo contra
su receptor, o pequeas molculas que bloquean el receptor inhiben el crecimiento de
los fibroblastos transformados.
La familia WNT de glicoprotenas secretadas inhibe la fosforilacin de -catenina,
que estn involucrados en la adhesin clula-clula y la activacin de varias vas de
transduccin de seal. La protena APC controla la actividad de -catenina. En la
poliposis adenomatosa familiar, las mutaciones inactivadoras de APC bloquean la
degradacin de -catenina inhibiendo su fosforilacin. Como resultado, la -catenina
libre en el citoplasma se transloca al ncleo, donde se activa los genes implicados en
la proliferacin e invasin celular.
e) Transductores de seal
La unin de las tirosina quinasas receptoras a los ligando apropiados provoca la
reorganizacin de los receptores y autofosforilacin de tirosinas en la porcin
intracelular de las molcula. La autofosforilacin aumenta la actividad quinasa del
receptor o promueve la interaccin del receptor con dominios de protenas
citoplasmticas que son efectores y reguladores de la sealizacin intracelular. En los
seres humanos, hay aproximadamente 120 homologas SRC, 2 dominios en 100
diferentes protenas que median las respuestas a las seales iniciadas por tirosinas
fosforiladas. Algunas de estas protenas comparten dominios con actividad
enzimtica, mientras que otros conectan receptores activados a aguas abajo. Muchos
oncogenes codifican a miembros de las vas de transduccin de seal. Estos se dividen
en dos grupos: no receptor protena quinasas y protenas de unin de guanosina-
trifosfato. Los no receptores de protenas quinasas son de dos tipos: tirosin quinasas
y serina treonina quinasas. Protenas implicadas en la transduccin de seales se
vuelven oncognicas si tienen mutaciones activadas.
f) Reguladores de Apoptosis
La generacin de oncogenes o inactivacin de genes supresores tumorales dentro de
una clula puede inducir apoptosis. La destruccin de una clula daada es mala para
ella misma, pero tiene sentido para el organismo completo de un individuo. Las
clulas cancerosas que emergen en nuestro tejido parecen evadir exitosamente la
apoptosis, a pesar de sus disturbios genticos. La protena p53, entre sus mltiples
funciones, contribuye a disparar el suicidio celular; su inactivacin en muchas clulas
tumorales reduce la probabilidad de que clulas genticamente alteradas sean
eliminadas. Las clulas tumorales pueden entonces elaborar cantidades excesivas de
la protena Bcl-2, la cual previene eficientemente la apoptosis. El gen BCL2, que
participa en la iniciacin de casi todos los linfomas foliculares y algunos linfomas
difusos de clulas B, codifica una protena citoplasmtica que se localiza en la
mitocondria y aumenta la supervivencia celular mediante la inhibicin de la apoptosis.
BCL2 tambin es importante en pacientes con leucemia linfoctica crnica y cncer
de pulmn. Miembros de la familia BCL2 (BCL-XL y BCL2) inhiben la apoptosis y
estn regulados en muchos tipos de cncer. Dos vas principales conducen a la
apoptosis: la va del estrs y la va del receptor de la muerte. La primera es
desencadenada por protenas que contienen el BCL2 homlogo de dominio 3. Este
dominio inactiva BCL2 y BCL-XL (que normalmente inhiben la apoptosis) y por lo
tanto activa las caspasas que inducen la apoptosis. Drogas que imitan el dominio
BCL2 homologo 3 y pueden unirse a BCL-XL o BCL2 (pptidos o pequeas
molculas orgnicas que se unen en una ranura de estas protenas) estn en desarrollo.
Este enfoque ha atrado considerable atencin porque muchos tumores sobre expresan
BCL2 o protenas relacionadas. La va de receptor muerte- est activada por la unin
del ligando Fas, TRAIL y el factor de necrosis tumoral , a su correspondiente
receptores en la superficie celular. Receptores de activacin de la muerte activan
caspasas que causan muerte celular
a) Genes MicroRNA
Genes microRNA, a diferencia de otros genes implicados en cncer, no codifican
protenas. En cambio, los productos de estos genes consisten en una nica cadena de
ARN de aproximadamente 21 a 23 nucletidos; Su funcin es regular la expresin
gnica. Una molcula de microARN pueden unirse a un ARN mensajero (mRNA)
que contiene una secuencia de nucletidos que complementa la secuencia del
microRNA. . De esta manera, el microRNA bloquea la traduccin o causa la
degradacin del mRNA. Ejemplos del papel del microRNA en la fisiopatologa del
cncer implican miR-15a y miR-16-1, que se eliminan o son regulados en la mayora
de los casos indolentes de leucemia linfoctica, lo que sugiere un evento temprano en
la patognesis de esta enfermedad. La cartografa de numerosos genes microRNA ha
demostrado que muchos ocurren en regiones cromosmicas que se someten a
reordenamientos, delecciones y amplificaciones en las clulas cancerosas. Las
regiones del genoma que estn constantemente involucrados en reordenamientos en
las clulas cancerosas, carecen de oncogenes o genes supresores de tumores para
albergar genes de microARN. El perfil de expresin de genes microRNA ha revelado
firmas asociadas con la clasificacin de tumores, diagnstico, estadificacin y
progresin, as como el pronstico y la respuesta al tratamiento. Por ejemplo, el perfil
de expresin de microARN puede distinguir entre formas indolentes y agresivas de
leucemia linfoctica crnica, y la expresin de un pequeo grupo de genes de
microARN se correlaciona con el pronstico en el cncer de pulmn en estadio 1.
Algunos genes de microARN que se desregulan en la leucemia linfoctica crnica
tienen lneas germinales o mutaciones somticas en un precursor de microARN que
afectan al procesamiento de las molculas microRNA. Genes MicroRNA puede ser
regulada hacia arriba o abajo en las clulas cancerosas. Los genes regulados hacia
arriba funcionan como oncogenes reguladores de los genes supresores de tumores,
mientras que los genes regulados hacia abajo funcionan como genes supresores de
tumores por la regulacin de los oncogenes. La funcin de los genes microRNA
depende de sus dianas en un tejido especfico. Un gen microARN puede ser un
supresor de tumores si en una clula dada su marcador crtico es un oncogn, y puede
ser un oncogn si en un tipo de clula diferente su marcador es un gen supresor de
tumores.