20
NEUROFIBROMATOSIS
Rr. Suzy Indharty
Pendahuluan
Neurofibromatosis yang juga dikenal
sebagai von recklinghausen disease,
merupakan suatu kelainan genetic yang
memberi efek pada berbagai organ tubuh,
terutama kulit dan sistem saraf. Beberapa
terjadi saat lahir, tetapi yang lain terjadi
setelah dewasa. Terdapat tiga bentuk
neurofibromatosis, yaitu NF1, NF2, dan
Schwannomatosis.
Neurofibromatosis (NF) 1 atau
yang dikenal sebagai peripheral
neurofibromatosis merupakan jenis yang
paling sering ditemukan, yaitu sekitar
1/3000-4000 orang. NF1 memiliki ciri
khas berupa banyak bercak lahir, dan
tumor pada sistem saraf dan otak. NF1
merupakan suatu penyakit autosomal
dominant yang diturunkan. Namun
ditemukan 50% penderita yang tidak
berhubungan dengan turunan keluarga
dan merupakan hasil dari suatu mutasi
gen, yaitu suatu perubahan baru yang
tidak ditemukan pada anggota keluarga
yang lain.
Neurofibromatosis (NF) 2 yang
diketahui sebagai central
neurofibromatosis atau bilateral acoustic
neurofibromatosis ditemukan sekitar 10%
dari seluruh penderita NF dengan insiden
1/150.000 jiwa. Tumor pada saraf
pendengaran yang biasanya mengenai
kedua telinga (auditory nerve). Penderita
NF2 dapat juga memunyai lesi yang lain,
seperti tumor otak dan spinal cord.
Mayoritas penderita NF2 hasil dari mutasi
gen dengan perubahan yang baru, dan
tidak ditemukan pada anggota keluarga
yang lain. Schwannomatosis adalah suatu
bentuk lain dari NF yang jarang. Jenis ini
baru dikenal dan tidak seperti NF1 dan
NF2.
Neurofibromatosis tipe I memiliki
ciri khas berupa caf-au-lait spots,
perkembangan bagian mata yang disebut
iris Lisch nodules, lesi rubbery pada kulit
yang disebut neurofibroma. Lesi ini dapat
terjadi juga pada dermatofibromas,
multiple optic nerve gliomas, bilateral
plexiform neurofibroma, dan malignant
peripheral nerve sheath tumor.
Epidemiologis
NF 1 merupakan salah satu kelainan
genetic yang terbanyak, dengan insiden 1
dari 3000-4000 orang.1 NF 1 atau von
Recklinghausens disease merupakan
suatu penyakit autosomal dominant
dengan distribusi kelamin yang sama, dan
predisposisi etnik yang tidak jelas.2
BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS
Sekitar 50% dari kasus NF1 timbul secara
sporadic karena terjadi mutasi baru. NF1
merupakan satu dari kebanyakan kelainan
single gene. Kelainan ini memunyai
turunan fenotipe yang tinggi, sehingga
orang tua yang tidak memberikan efek,
memunyai risiko rekuren yang rendah.
Kebanyakan NF1 dapat dideteksi pada
bayi dengan berdasarkan pada suatu
kelainan kulit yang biasanya makin jelas
dengan pertambahan usia, terutama
setelah pubertas. Hampir 100% NF1
menunjukan penetrasi pada usia delapan
tahun.3 Sindroma ini disebabkan oleh
mutasi gen dari kromosom 17q11.2
dengan kode protein besar disebut
neurofibromin. Bagian dari protein ini,
yaitu GTPase-activator yang berperan
sebagai signal transduction melalui
perubahan yang menguntungkan dari
bentuk aktif GTP-bound dari ras dan
menghubungkan G-protein kebentuk
inaktif GDP-bound.4,5 Fungsi gen NF1
sebagai gen supresi tumor dalam
inaktivasi ke dua allele diperlukan untuk
tumorigenesis. Penderita dengan NF1
lahir dengan hanya satu kopi normal dari
gen dan, yang lain mutasi atau hilang
menyebabkan inaktif allele ke dua dan
secara teori cukup untuk pembentukan
tumor. NF2 suatu turunan pada autosomal
dominant dengan insiden 1:37.000, dan
tanpa adanya predileksi kelamin.
Umumnya penderita NF2 memberikan
gejala pada usia pubertas, namun onset
usianya sangat bervariasi. Onset gejala
pada usia menengah sekitar tujuh belas
tahun biasanya dengan tinnitus dan/atau
hilangnya pendengaran akut akibat tumor
vestibular.
Diagnosis
Sebagian besar diagnosis NF1
berdasarkan pemeriksaan klinis yang
memperlihatkan gambaran berupa caf-
au-lait spot, Lisch nodules (pigmentasi
284
iris hamartoma), axillary dan inguinal
freckling, skeletal lesions, seperti
sphenoid wing dysplasia dan penipisan
cortex tulang panjang, dan optic glioma,
serta meningginya insiden Central
Nervous System (CNS), dan tumor
sistemik lainnya.6 Seringnya perubahan
warna kulit yang timbul terjadi sebelum
remaja (95% dari penderita dengan NF1).
Dermal neurofibroma timbul dari sel
schwann dan terjadi sekitar 99% dari
penderita. Tumor ini timbul selama
remaja dengan pertambahan jumlah dan
ukurannya sesuai usia. Beberapa gejala
yang lain termasuk macrocephaly,
perubahan pada pembuluh darah, tubuh
pendek, scoliosis, dan gangguan
pendengaran.
Diagnosis NF1 jika ditemukan dua atau
lebih kriteria ini, yaitu:
1. Enam atau lebih caf au lait spot
(diameter lebih dari lima mm
sebelum pubertas dan lebih dari
lima belas mm setelah pubertas).
2. Dua atau lebih neurofibroma dari
segala tipe dengan satu atau lebih
plexiform neurofibroma
3. Freckling pada axilla atau daerah
inguinal (tanda Crowes)
4. Dua atau lebih Lisch nodule (iris
hamartoma)
5. Suatu tumor jaras optik
6. Lesi tulang, seperti sphenoid wing
dysplasia, atau penipisan cortex
tulang panjang, dengan atau tanpa
pseudoarthrosis
7. Keturunan tingkatan pertama
(orang tua, saudara kandung, atau
anak cucu) dengan NF1 melalui
kriteria tersebut di atas
Insiden tumor CNS yang spesifik pada
penderita NF1 bertambah.2 Kebanyakan
penderita NF1 berhubungan dengan tumor
optic glioma, terutama chiasmatic glioma
dan pada remaja. Sekitar 30% penderita
dengan glioma pada jaras optik memunyai
stigmata dari NF1, dan 12-20% penderita

NF1 memunyai tanda glioma pada jaras
optic.7 Hal ini memberi kesan bahwa
banyak penderita NF1 yang tanpa gejala.
Tumor dengan gejala umumnya
menunjukan berkurangnya visual acuity,
defek lapangan pandang, proptosis, dan
precox puberty akibat kompresi
hypothalamus. NF1 berhubungan dengan
bertambahnya insiden glioma
parenchyma terutama pada brain stem,
cerebellar peduncle, globus pallidus, dan
midbrain. Sifat biologis glioma brain
stem pada penderita NF1 berbeda secara
signifikan dengan penderita tanpa NF1.
Umumnya penderita glioma brain stem
dengan NF1 memunyai hasil akhir yang
lebih baik dibandingkan dengan anak
yang tanpa NF1. Tumor brain stem
jangan dibingungkan dengan perubahan
white matter yang tidak spesifik karena
sering ditemukan pada MRI penderita
dengan NF1 dan klinis yang tidak
diketahui.8
Penderita NF1 timbul tidak hanya
pada CNS, tetapi juga pada sistem saraf
perifer. Neurofibromatosis dan
schwannoma lebih sering timbul dari
saraf perifer utama, seperti saraf ulna dan
radius. Transformasi tumor malignant
cenderung pada saraf perifer. Tumor ini
terjadi kurang dari 5% pada anak-anak
dengan NF1, tetapi cenderung memiliki
mortalitas yang tinggi pada orang dewasa
dengan NF1.9 Sheath tumor saraf perifer
yang ganas merupakan sarcoma yang
bersifat kemoresisten dan berhubungan
dengan angka survival lima tahun yang
rendah walaupun telah diterapi secara
agresif. Tanda klinisnya berhubungan
dengan transformasi ganas dan
pertumbuhan yang cepat. Indikasi operasi
pada tumor yang besar adalah masalah
kosmetik. Penderita dengan NF1 juga
memunyai risiko tumor non-CNS,
termasuk Wilms tumor,
rhabdomyosarcoma, leucemia,
BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS
melanoma, medullary thyroid carcinoma,
dan pheochromacytoma.
Anak dengan NF2 selalu
diagnosis saat dewasa muda dengan
keluhan hilangnya pendengaran atau
telinga berdengung. Bilateral vestibular
schwannoma merupakan lesi khas pada
penderita NF2, biasanya dengan tinnitus
atau hilangnya pendengaran.10 Tumor ini
ditemukan sekitar 96% pada penderita
NF2 dengan 90% bersifat bilateral, dan
6% bersifat unilateral. Vestibular
Schwannoma yang disebut juga accoustic
neuroma memiliki sebutan yang tidak
tepat karena tumor timbul dari sel-sel
Schwann dan khas melibatkan vestibular
dibandingkan dengan cabang accoustic
(cochlear) dari saraf kranial ke delapan.
Penderita NF2 secara keseluruhan
menunjukan predileksi tumor meninges
dan sel Schwann. NF2 dapat melibatkan
saraf facial, saraf trigeminal, dan berbagai
saraf spinal, seperti Schwannoma,
meningioma, dan retinal hamartoma.
Gejala yang sering ditemukan termasuk
hilang pendengaran, tinnitus, dan
gangguan keseimbangan dari vestibular
Schwannoma. Usia saat timbulnya gejala,
yaitu antara lima belas sampai tujuh puluh
empat tahun. Penderita NF2 di bawah usia
sepuluh tahun sering disertai dengan
defisit penglihatan atau pertumbuhan
tumor kulit. Penderita NF2 juga dapat
mengalami pertumbuhan tumor
paraspinal yang menekan spinal cord dan
disertai dengan myelopathy. Lesi ini
sering ditemukan pada penderita NF2 dan
merupakan sumber morbiditas dan
mortalitas.11 Lesi yang berhubungan
dengan NF2 termasuk posterior
subcapsular cataract (63%), retinal
hamartoma, optic nerve-sheath
meningioma, meningioma, ependymoma
(biasanya spinal cord), glioma, dan
trigeminal schwannoma.
Insiden NF2 hanya sebesar 10%
dari insiden NF1, yaitu sekitar 1 dalam
285
BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS

50.000 orang.12 Dasar petunjuk perubahan ipsilateral pada mata. Kelainan ini disebut
genetic pada kelainan ini diketahui bentuk segmental dari NF1 yang
melalui studi sporadic vestibular ditemukan sekitar 5% dari penderita
neurilemoma dan meningioma, yaitu NF115. Hal ini timbul secara mosaicism,
tumor yang khas dari NF2. Penelitian yaitu mutasi gen NF1 yang terjadi
tersebut menunjukan bahwa sering beberapa waktu setelah fertilisasi saat
ditemukan hilangnya lengan panjang dari perkembangan embryo. Bentuk segmental
kromosom 22. Observasi cytogenic ini NF2 juga tampak pada penderita dengan
telah dilakukan dan mengidentifikasi berbagai ciri neurilemoma yang
adanya daerah mutasi pada 22q12.13 melibatkan saraf perifer dari ekstremitas
Produksi dari gen ini adalah protein tanpa gambaran sentral dari NF2.16
merlin (moesin, ezrin, dan radixin-like
protein) atau schwannomin, yaitu suatu
polipeptida yang terlibat dalam hubungan
elemen sitoskeletal dengan membran
plasma protein.14 Teknik molecular
mampu mengidentifikasi mutasi NF1
lebih dari 95% kasus. Ini dilakukan
apabila secara klinis tidak dapat ditegakan
diagnosis secara pasti. Diagnosis prenatal
dapat juga ditemukan dengan adanya
riwayat keluarga yang positif NF1.
Kriteria diagnosis berdasarkan
penggunaan fasilitas untuk NF2 berbeda
dengan NF1 secara keseluruhan.
Diagnosis secara laboratorium harus
ditemukan adanya mutasi DNA pada gen
NF2, dan menunjukan adanya hubungan
dengan DNA asal setidaknya dari dua
anggota keluarga. Penderita memunyai
kombinasi antara saraf kranial VIII dan
saraf lainnya, seperti neurilemoma,
meningioma, glial neoplasma,
neurofibroma, dan juvenile posterior Gambar 1. caf-au-lait macules pada anak 6
subcapsular cataract. Walaupun caf-au- tahun
lait macules dan cutaneous neurofibroma
kadang-kadang ditemukan, tetapi lesi ini
hanya sedikit dibandingkan dengan pada Manifestasi Non-Neurological
penderita dengan NF1, dan bukan
termasuk kriteria dalam diagnosis. Karena kedua NF1 dan NF2 merupakan
Sifat-sifat NF1 dan NF2 kelainan multisystem maka penderita
memperlihatkan tanda yang terbatas selalu datang berobat dengan gejala dan
terhadap beberapa segment tubuh. Pada tanda yang tidak langsung menunjukan
kebanyakan situasi, penderita memunyai suatu tumor sistem saraf.
caf-au-lait macules dan neurofibroma
pada satu ekstremitas atau setengah
badan, dan memunyai Lisch nodules yang

286


NF1
Caf-au-lait macule dan axillary freckling
selalu menjadi sumber pertimbangan
karena klinisnya tidak serius. Lesi ini
dihasilkan dari dari koleksi pigmen
melanin terutama di abdominal, tetapi
tanpa disertai komponen tumor.
Melanocytic iris hamartomas menyerupai
lesi Lisch nodule. Lesi ini bertambah
selama remaja tanpa disertai penglihatan
yang terganggu namun lebih dari 90%
menghilang setelah pubertas.
Gambar 2. Lesi hiperdense pada daerah sisterna basalis sampai ventrikel 3 dan
ventrikel 4 dengan kalsifikasi pada ventrikel 4 disertai hydrocephalus.
Displasia kongenital dari tulang panjang
terutama tibia cenderung menyebabkan
fraktur patologis yang sulit
penyembuhannya. Pseudoartrosis sangat
sulit untuk dikoreksi dan beberapa
BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS
penderita memerlukan amputasi.17
Osseous dysplasia dapat juga melibatkan
tulang sphenoid sebagai proses kongenital
atau didapat yang cenderung
menyebabkan herniasi lobus temporalis
ke orbita dan pada beberapa kasus
menimbulkan pulsasi proptosis dan
kejang. Karena beberapa penderita
memperlihatkan kerusakan progresif
terhadap deformitas ini, maka intervensi
operasi dilakukan terbatas pada anak-anak
dengan proptosis yang berat dan disertai
orbital plexiform neurofibroma atau
intractable seizures akibat keterlibatan
lobus temporalis. Pada kasus yang jarang,
rekonstruksi menggunakan split-thickness
calvarial grafts atau rib grafts bisa
bermanfaat.
287
BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS
Manifestasi pada spinal juga sering,
walaupun tidak ditemukan keterlibatan
neoplasma. Beberapa tingkatan scoliosis
juga ditemukan terutama pada penderita
dengan NF1, namun tidak semua kasus
memerlukan terapi khusus.16 Sebagian
kecil anak-anak NF1 disertai dengan
scoliosis yang berat dan cepat progresif.18
Karena banyak penderita ini memunyai
intra-axial atau extra-axial neurofibroma,
maka perlu ditekankan hubungannya
dengan prosedur spine-straightening
dengan MR-scan sebagai dasar evaluasi
sebelum operasi. Manifestasi spinal lain
yang kurang serius termasuk vertebral
scalloping dan nonneoplastic widening
dari neural foramina pada dural ectasia
dan pembentukan meningocele.
Umumnya tidak diperlukan intervensi
khusus setelah sangkaan neoplasma telah
disingkirkan melalui pemeriksaan MR-
scan atau CT-myelography.
Sebagai tambahan bahwa
penderita NF1 dengan segmental
hipertropi dapat melibatkan salah satu
bagian tubuh, seperti kepala atau satu
ekstremitas.19 Walaupun biasanya
komponen tumor yang mendasari daerah
yang terlibat, deformitas selalu melebihi
dan langsung melibatkan tumor. Ini masih
belum pasti apakah gambaran umum
dysplasia mesenchymal terlibat dalam
area ini atau merupakan awal kombinasi
faktor neurogenic dan humoral oleh
tumor.
Penderita dengan NF1 juga
memunyai risiko terjadinya malignansi
pada berbagai sistem. Studi terbaru
menunjukkan risiko relatif chronic
myelomonocytic leucemia diantara
penderita NF1 sangat mengejutkan, yaitu
221 kali dibandingkan dengan populasi
umum.20 Tumor lain yang meningkat
frekuensinya pada penderita NF1, yaitu
neurofibrosarcoma, pheochromocytoma,
rhabdomyosarcoma, adeno-carcinoma
dari ampulla Vater, melanoma, non
288
Hodgkins lymphoma, dan lymphoblastic
leucemia.19,21
NF2
Manifestasi nonneural yang paling serius
dari NF2 adalah posterior subcapsular
cataracts. Kelainan ini ditemukan sebesar
85% dari penderita NF2 dan selalu
bertambah dengan usia.22 Karena lesi ini
dapat mengancam penglihatan shingga
diperlukan pemeriksaan mata dan
mungkin operasi katarak bila indikasi.
Penderita dengan hilangnya satu
penglihatan akibat lesi ini, maka
diperlukan perhatian dan pengawasan
untuk mencegah kerusakan penglihatan
mata yang satu lagi. Pengwasan juga
dilakukan pada fungsi saraf wajah untuk
mempertahankan mata tertutup dan
mencegah kerusakan cornea.
Manifestasi Neurologikal
Anak-anak dengan salah satu NF1 atau
NF2 dapat menderita tumor otak, spinal
cord, dan saraf perifer tetapi umumnya
tipe lesi dari kedua sindrom ini berbeda
signifikan. Penderita dengan NF1
memperlihatkan berbagai manifestasi
nonneoplatic neurological yang harus
dibedakan dari tumor-tumor lain untuk
menghindari intervensi yang tidak
diperlukan.
NF1
Fokal Area Dari Meningginya T2
Signal
Kelainan yang paling sering terdeteksi
oleh MR-scan pada penderita dengan
NF1, yaitu foci bertambahnya signal pada
T2-weighted images tanpa salah satu efek
massa, perubahan T1-weighted images,
atau kontras enhance. Foci ini terdeteksi
mencapai 60-80% pada anak-anak dengan
NF1 bisa berbentuk soliter, multiple, atau

keduanya, dan paling sering tampak di
basal ganglia, internal capsule,
brainstem, dan cerebellum.21 Banyaknya
foci ini dapat digunakan sebagai
tambahan kriteria diagnosis. Karena
konfirmasi biopsi tidak lazim dilakukan
maka penjelasan spekulatif ini disebut
unidentified bright objects (UBO)
termasuk foci dari low-grade glioma,
hamartoma, heterotopias, dan abnormal
myelination.23 Dilaporkan bahwa foci dari
T2 signal abnormalities selalu bertambah
frekuensi dan jumlahnya pada masa
kanak-kanak dan berkurang menjelang
dewasa muda. Lesi ini menggambarkan
bahwa usia berhubungan dengan kelainan
dalam mielinisasi. Ada yang mendapatkan
bahwa kelainan signal berhubungan
dengan deteksi learning disabilities. Hal
ditemukan setidaknya 25% dari penderita
NF1, namun tidak ditemukan pada studi
lain.24
Lesi Jaras Optik
Kedua tersering kelainan foto radiologis
pada penderita NF1 adalah optic
hypothalamic glioma dan ditemukan
sebesar 15%. Beberapa tipe lesi dapat di-
jumpai, baik satu tipe atau dalam bentuk
kombinasi. Kelainan yang paling ringan
berupa penebalan satu atau kedua saraf
optik, walaupun kebanyakan lesi adalah
low-grade glioma. Kelainan lain yang
juga bisa ditemukan adalah hyperplasia
dari optic nerve sheath. Pada penderita
lain diperoleh penebalan globular saraf
optik dan chiasma yang berhubungan
dengan T2 signal abnormalities yang
melintas ke belakang sepanjang jaras
optic dan ke atas arah hypothalamus. Pada
biopsi ditegaskan adanya low-grade
glioma.25 Sebagian kecil penderita
memperlihatkan massa besar yang
melibatkan optic chiasma dan
hypothalamus yang meluas ke atas arah
ventrikel III, ke samping arah fossa
BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS
temporalis, ke depan di bawah lobus
frontalis, dan ke belakang daerah
perimesencephalic.
Manajemen yang optimal
terhadap lesi ini masih kontroversi. Hanya
10-20% dari lesi ini yang memperlihatkan
pembesaran ukuran tumor atau klinisnya
memburuk. Kebanyakan penderita tidak
memunyai gejala dan memperlihatkan
sedikit frekuensi pembesaran tumor,
sehingga foto rutin masih menjadi
masalah. Ada beberapa pendapat ahli
yang menganjurkan dilakukan MR-scan
setiap tahun pada anak dengan NF1,
sedangkan pendapat yang lain masih
menganjurkan foto pada penderita apabila
ada gejala dan tanda yang progresif,
seperti asimetris atau monocular
nystagmus, strabismus, visual loss, visual
field deficit, precocious puberty, growth
delay, diecephalic syndrome, sakit kepala,
dan peningkatan TIK, tetapi untuk
evaluasi klinis dan pemeriksaan neuro-
ophthalmology perlu dilakukan setiap
tahun.
Dengan bertambahnya
pengetahuan mengenai optic pathway
lesions pada penderita NF1, maka indikasi
intervensi operasi sangat kecil. Gambaran
histologis dari lesi ini jarang berbeda,
oleh karena itu maka biopsi untuk
diagnosis tidak diperlukan. Penderita
dengan unilateral optic nerve glioma,
proptosis, dan hilangnya penglihatan
merupakan indikasi operasi reseksi saraf
yang terlibat pada bola mata hingga
chiasma. Kasus yang sangat jarang terjadi
karena pada MR scan ditemukan juga
keterlibatan chiasma dan optik nerve
kontralateral. Dalam hal ini, radiotherapy
dan kemoterapi kemungkinan lebih baik
dilakukan. Harus dibedakan juga
penderita dengan orbital plexiform
neurofibroma yang meluas ke belakang
dari bola mata ke arah sinus cavernous
anterior karena diperlukan reseksi radikal
terhadap lesi ini. Operasi juga dianjurkan
289
BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS
pada anak-anak dengan pertumbuhan
tumor exophytically lebih besar dari
chiasma opticum.25 Masih belum dapat
dipastikan apakah hasil jangka panjang
tercapai dengan reseksi agresif bila
dengan tanpa operasi.26
Penatalaksanaan intervensi
operasi masih berperan walaupun terdapat
kontroversi. Chiasmal hypothalamic
glioma jelas bukan merupakan kandidat
untuk dilakukan operasi karena
keterlibatan optic dan hypothalamus yang
difus. Tindakan radiotherapy dilakukan
pada lesi yang tidak berindikasi operasi.27
Cara ini memberikan hasil yang baik,
karena lesi stabil, dan kadang-kadang lesi
mengalami regresi dengan perbaikan
fungsi penglihatan yang signifikan.
Radiasi dapat juga menyebabkan
gangguan endokrin dan congnitive yang
berat serta risiko mengalami radiation-
induced malignancies dan vasculopathy
seperti sindroma moyamoya.28
Berbagai regimen telah digunakan
dengan respon rata-rata 20-80% dan
stabilization rata-rata 75-100%.27 Studi
lain dengan pemberian casboplatin-
vincristine dan kombinasi 6-thioguanine,
procarbazine, dibromodulcitol,
cyclohexylnitrosourea (CCNU), dan
vincristine memberikan hasil yang lebih
baik. Beberapa studi lain menemukan
bahwa respon kemoterapi tidak
memberikan perbedaan signifikan pada
anak-anak dengan NF1 dan tanpa NF1.29
Cerebral Dan Cerebellar
Hemispheric Gliomas
Sedikit sekali penderita dengan NF1
lesinya membesar ke dalam hemisphere
cerebral dan cerebellar. Lesi itu seperti
terutama glioma yang memperlihatkan
efek massa lokal, dan berkurangnya sinyal
pada T1-weighted images dengan
enhancement yang uniform, ring-like
sebagai mural nodule, atau tidak
290
ditemukan semuanya. Dibandingkan
dengan chiasmal-hypothalamic gliomas,
lesi ini jarang ditemukan pada penderita
NF1 sehingga jarang dibicarakan. Lebih
dari setengah tumor non-optic histologis
memberi gambaran malignant dengan
persentase yang tinggi pada anak-anak
tanpa NF1 secara signifikan. Sebaliknya
studi lain mendapatkan lesi yang
mayoritas jinak, dan dapat dilakukan
reseksi total atau hampir total. Oleh sebab
itu lebih baik dilakukan tindakan reseksi
total yang agresif pada hemisphere
cerebral dan cerebellar. Berbagai
modalitas tambahan saat intraoperasi,
seperti stereotactic, USG, dan fungsional
monitoring dapat memberi hasil yang
lebih baik.
Penatalaksanaan setelah operasi
bergantung pada hasil pemeriksaan
histologis. Penderita dengan tidak dapat
direseksi atau rekuren setelah reseksi
agresif, diberi tambahan terapi dengan
radiotherapy atau kemoterapi. Penderita
NF1 yang berkembang menjadi malignant
glioma ditangani sama seperti penderita
tanpa NF1. Setelah dicoba reseksi secara
maksimal, kemudian dilakukan kombinasi
terapi dengan radiotherapy dan
kemoterapi pada penderita dengan usia di
atas tiga tahun. Awalnya penderita diberi
kemoterapi dengan harapan radiasi
ditunda selama mungkin. Meskipun jelas
kemoterapi sangat bermanfaat untuk
malignant glioma terutama glioblastoma
multiforme, namun dosis maksimal terapi
kombinasi masih belum bisa dipastikan.
Brain Stem Gliomas
Penderita brainstem glioma dengan NF1
adalah kelompok heterogen yang
memiliki banyak perbedaan biologis
dengan penderita tanpa NF1. Kelainan
yang sering adalah daerah difus yang
besar di batang otak yang berhubungan

dengan meningkatnya signal T2-weighted
images.30
Kelompok lain dari lesi batang
otak pada penderita dengan NF1 adalah
enhance nodule fokal dengan atau tanpa
hubungan dengan daerah kista.31
Meskipun diperkiraan lesi low-grade
pilocytic astrocytoma berdasarkan scan,
namun konfirmasi histologis tetap
diperlukan. Sifat biologis dari lesi adalah
ini secara umum juga pertumbuhannya
lambat tetapi tidak dapat diramalkan pada
akhirnya. Dilakukan terapi pada anak-
anak dengan tumor yang membesar secara
progresif dan yang memiliki efek lokal
yang signifikan atau dengan
perkembangan gejala klinis yang
progresif. Meskipun ditemukan massa
yang kecil, lesi fokal intrinsic tersebut
membesar secara progresif, dan tidak ada
gejala selama remaja yang kemudian
regresi spontan tanpa pengobatan. Karena
riwayat alami dari beberapa lesi masih
belum diketahui, maka dilakukan scan
rutin pada penderita dengan terapi
konservatif.
Kelompok lesi batang otak pada
penderita NF1 adalah periaquaductal
glioma. Lesi ini bermanifestasi dengan
aquaductus stenosis dan diperkirakan
low-grade glioma atau glial hamartoma,
walaupun konfirmasi biopsi terbatas.32
Pertumbuhan tumor ini lambat dan secara
umum tetap tumbuh selama beberapa
tahun tanpa intervensi. Lesi ini mirip
dengan tumor tectal yang jinak pada
penderita tanpa NF1.32
Neurofibroma
Salah satu tanda dari NF1 adalah
paraspinal dan peripheral neurofibroma.
Tumor ini dahulu dikategorikan kedalam
neurilemoma yang merupakan tanda dari
NF2. Kedua kelompok tumor ini
dibedakan berdasarkan atas analisis
histologis.33 Karakteristik neurilemoma
BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS
memperlihatkan adanya daerah dari sel
(Antoni A) dengan arsitektur palisading
spindle cells yang orientasi ke verocay
bodies, dan Antoni B mengatakan adanya
loose array of spindle cells yang
dilatarbelakangi oleh mucinous.
Sebaliknya, neurofibroma terdiri atas
spindle cells dalam myxomatous stroma
dan bergabung dengan axon myelinated
dan unmyelinated yang jarang ditemukan
pada neurolemoma.
Lesi ini dapat dilihat dengan
menggunakan MR scan untuk
menggambarkan hubungan diantara
tumor, sekitar saraf, dan struktur-struktur
yang berdekatan.34 Pada penelitian ini,
penderita dengan lesi paraspinal memberi
informasi tentang luasnya gangguan
foraminal dan intraspinal, dan untuk
penderita dengan lesi visceral memberi
informasi tentang hubungan antara tumor
dan struktur sekitar yang penting.
Berdasarkan gambaran scan, lesi ini bisa
dikategorikan melalui susunan
pertumbuhannya sebagai fusiform
neurofibroma yang lesinya berlainan dan
melibatkan daerah sekitar saraf, serta
plexiform neurofibroma memperlihatkan
keterlibatan yang meluas ke satu atau dua
saraf.34
Lesi ini selalu dikategorikan
melalui lokasi, yaitu subcutaneous
neurofibroma, peripheral nerve
neurofibroma, plexus neurofibroma,
paraspinal neurofibroma, craniofacial
neurofibroma, dan visceral neurofibroma.
Subcutaneous neurofibroma dapat berupa
lesi fusiform atau sebagai pertumbuhan
plexiform yang timbul dari kelompok
saraf cutaneous yang sangat kecil. Lesi ini
biasanya berupa massa subcutaneous
yang dapat membesar. Tumor ini dapat
dibuang, tetapi tidak menjamin sembuh
total, karena lesi baru akan segera
tumbuh. Pada penderita tertentu dapat
juga dilakukan reseksi lesi satu kali atau
lebih untuk alasan kosmetik, sakit, dan
291
BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS
pembesaran yang cepat. Dapat juga
timbul di daerah punggung yang bisa
menyebabkan iritasi. Hanya sedikit dari
tumor ini yang akan menjadi ganas
(seperti neurogenic sarcoma), tetapi
penderita harus melaporkan lesi yang
cepat membesar, warna kemerahan atau
ulkus, dan menggangu secara progresif
setelah eksisi biopsi.
Peripheral nerve neurofibroma
menimbulkan gejala disfungsi neurologis
pada saraf utama dengan rasa sakit dan
parasthesia. Hal ini selalu merupakan
awal atau eksaserbasi melalui manipulasi
atau perkusi saraf yang terlibat.34 Tidak
seperti neurilemoma yang khas
melibatkan satu dari single fascicle saraf
utama dan fascicle lain pada kapsul
tumor, neurofibroma selalu melibatkan
banyak atau semua fascicle saraf, dan
pada berbagai kasus terbatas reseksinya.
Penanganan lesi ini masih kontroversial
dan sebagian ahli merekomendasi biopsi
dan observasi, sedangkan ahli yang lain
menganjurkan blok reseksi dengan end to
end atau graft terhadap saraf yang terlibat,
atau intracapsular enucleation.35 Banyak
kasus memungkinkan untuk dilakukan
reseksi multiple yang melibatkan fascicle
tanpa mengorbankan fungsi saraf.34
Tindakan ini dilakukan diseksi pada
bagian proximal dan distal dari tumor dan
identifikasi fascicle asal timbulnya tumor
kemudian dibuang. Penggunaan teknik
rangsangan saraf saat operasi untuk
konfirmasi fascicle dan pengangkatan
tumor sesungguhnya tidak berguna. Pada
beberapa kasus, reseksi total tidak
mungkin tanpa risiko kerusakan
neurologis, dan reseksi sebagian harus
mengikuti arah pertumbuhan massanya.
Pada keadaan seperti ini, perkembangan
sisa tumor harus dijaga lebih lanjut karena
sekitar 15% tumor mengalami perubahan
menjadi ganas.34 Penanganan operasi dan
setelah operasi menjadi ganas ini harus
melibatkan beberapa disiplin ilmu, seperti
292
neurologis, general surgery, orthopedic,
medical oncologic, dan radiation
oncologic.36
Reseksi total tidak mungkin pada
tumor plexiform karena infiltrasi yang
luas sepanjang saraf yang terlibat. Jika
hanya satu saraf yang terlibat, reseksi en
bloc dan graft secara teori memungkinkan
tetapi hasil fungsionalnya buruk. Ini
bukan merupakan pilihan untuk plexus
neurofibroma yang melibatkan plexus
brachial dan lumbosacral. Reseksi
biasanya sebagai pilihan terakhir untuk
lesi yang ganas dan menyakitkan atau
adanya kompresi struktur sekitarnya yang
menimbulkan gejala berat. Karena lesi
dapat memperlihatkan sifat yang lambat
maka terapi agresif hanya terbatas untuk
tumor yang menyebabkan kerusakan
progresif.
Paraspinal neurofibroma
biasanya berbentuk tumor fusiform yang
melibatkan cabang saraf yang masuk ke
canalis spinalis. Tindakan pada lesi ini
dengan laminectomy untuk komponen
intraspinal. Untuk komponen extraspinal
dilakukan transforaminally jika tumor
kecil dan letaknya di tengah, tetapi jika
lesi besar maka diperlukan pemisahan
lebih ke samping. Untuk lesi besar
extraspinal daerah cervical maka dibuang
dari arah lateral atau modifikasi secara
hati-hati agar tidak merusak arteri
vertebralis.37 Lesi cervicothoracic
dibuang menggunakan cara posterior
subscapular ke plexus brachialis. Lesi
pada daerah thoracic diangkat dengan
menggunakan cara costotransversectomy,
lateral extracavitary, atau transthoracic
intrapleural atau extrapleural bergantung
pada ukuran lesi.38 Lesi lumbal biasanya
menggunakan cara retroperitoneal.
Reseksi yang melibatkan cabang saraf
selalu diperlukan reseksi tumor total,
tetapi ini diusahakan tanpa kerusakan
berat saraf.39 Karena terdapat predisposisi
 BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS

anak- anak dengan NF1 terjadi

scoliosis,

Gambar 3. Tampak lesi hiperdens pada CPA Gambar 5. Durante operasi

kiri yang menekan hemisfer serebellum dan
CPA dengan defek pada os occipitalis kiri.

penderita harus diperiksa klinis dan

radiologis secara serial terhadap
deformitas yang progresif setelah
operasi.40
Pertumbuhan craniofacial
neurofibroma secara umum bersifat
plexiform yang melibatkan saraf perifer
muka, orbita, dan cranial base. Lesi
facial secara umum diterapi oleh bedah
plastik karena dapat membahayakan
nervus facialis akibat penekanan tumor
atau kerusakan selama reseksi tumor.
Pertumbuhan craniofacial
neurofibroma secara umum bersifat
plexiform yang melibatkan saraf perifer
muka, orbita, dan cranial base. Lesi
facial secara umum diterapi oleh bedah
plastik karena dapat membahayakan
nervus facialis akibat penekanan tumor
atau kerusakan selama reseksi tumor. Lesi
orbita merupakan tantangan secara
kosmetik maupun fungsinya karena dapat
menyebabkan proptosis, divergent
Gambar 4. MRI cervical. a. potongan sagital
b. potongan aksial strabismus, dan membahayakan
Tampak massa tumor intradural extramedullary penglihatan. Lesi ini juga dapat meluas
daerah cervical medullary yang meluas ke- secara intrakranial ke sinus cavernosus.41
paraspinal kanan melalui foramina Lesi ini jarang dapat direseksi total tanpa
intervertebralis C2 kanan.
mengorbankan bola mata, maka pilihan
operasi dilakukan pada penderita dengan
hilangnya penglihatan dan pertumbuhan

293

BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS
tumor yang progresif. Penderita dengan
penglihatan yang baik, fungsi stabilisasi
selalu dapat dicapai dengan reseksi
sebagian tumor karena sisa lesi kadang-
kadang tidak tumbuh kembali.
Penanganan visceral
neuroneurofibroma juga merupakan
tantangan karena lesi ini biasanya bersifat
plexiform yang tidak dapat dilakukan
reseksi total. Reseksi subtotal selalu
diindikasikan untuk mengurangi
gangguan pulmonary (untuk lesi
intrathoracic yang besar), upper airway
obstruction (dari parapharyngeal
neurofibroma), abdominal discomfort,
atau spinal cord compression (tumor
mendorong komponen paravertebral dari
transforaminal). Tumor seperti plexiform
neurofibroma yang tidak direseksi cocok
untuk percobaan kemoterapi.
Gambaran Radiologis
Karakteristik gambaran CT scan kepala
pada NF1 selalu tampak pada suatu optic
glioma, termasuk pembesaran fusiform
dari saraf optic, tractus opticus, dan atau
optic chiasma. Dalam hal ini terdapat juga
perubahan bentuk canalis opticus dan
sphenoid wing medialis. Sphenoid wing
dysplasia biasanya berhubungan dengan
neurofibroma plexiform dan
bupthalmos.42 Dengan gambaran MRI
otak, glioma saraf optic mudah tampak
dengan pembesaran dari saraf optic,
chiasma, dan/atau tractus opticus. Glioma
optic pada penderita NF1 dapat
ditemukan tanpa gejala hingga 20%. Pada
tumor yang luas, T1-weighted images
selalu di bawah estimasi, sedangkan T2-
weighted images memberi representasi
yang baik terhadap daerah yang terlibat.
Brain stem glioma dengan pemberian
kontras dapat terjadi enhancement yang
homogen atau heterogen.43 Tumor
parenchyma memunyai predileksi pada
thalamus dan basal ganglia yang timbul
294
sebagai lesi yang panjang pada T2 dengan
variasi enhance setelah pemberian
gadolinium. Foci yang non-enhance dari
T2 yang memanjang dalam nucleus deep
gray dan white matter tampak vakuolisasi
myelin. Ini paling sering pada globus
pallidus, cerebellum, dan brain stem,
kapsula interna, centrum semiovale, dan
corpus callosum dengan insiden hingga
60% pada penderita NF1.
CT scan Schwannoma pada
kepala memberikan gambaran suatu
massa bulat atau ovoid pada extra-axial.
Pada CT scan tanpa kontras ditemukan
isomild hypodense, kecuali pada kista atau
perdarahan. Meningioma merupakan
massa extra-axial yang berhubungan
dengan dural tail. Pada CT scan tanpa
kontras ditemukan gambaran isodense
dengan jaringan otak.43 Pada MRI,
schwannoma isomild hypointense
dibandingkan dengan jaringan otak pada
T1-weighted images dan isohyperintense
terhadap jaringan otak pada T2-weighted
images. Setelah pemberian gadolinium,
tampak enhancement yang homogen
dibandingkan dengan kista atau
perdarahan yang cenderung heterogen.
Lesi yang besar dapat menyebabkan
kompresi brain stem dan/atau
hydrocephalus. Mirip schwannoma,
meningioma isointense terhadap gray
matter pada T1 dan T2-weighted images.
Dengan pemberian gadolinium dapat
terjadi enhancement dengan gambaran
kalsifikasi.43
Prognosis
NF1 merupakan suatu penyakit genetic
yang dapat mengenai berbagai organ.2,9
Penyebab kematian pada NF1 termasuk
tumor sheath saraf perifer yang ganas,
tumor CNS, dan keadaan sistemik, seperti
hipertensi karena berhubungan dengan
vasculopathies yang cenderung
menyebabkan stenosis arteri renalis.

Penderita dengan NF1 34 kali lebih sering
mengalami keganasan jaringan ikat atau
tumor jaringan lunak dibandingkan
dengan individu non-NF1.9 Usia rata-rata
dari onset gejala adalah tujuh belas tahun,
sedangkan usia diagnosis NF2 rata-rata
adalah dua puluh dua tahun. Prognosis
penderita NF2 bervariasi sesuai dengan
spektrum dari fenotipe. Tipe mutasi gen
NF2 memengaruhi beratnya penyakit.
Deteksi awal memberi keuntungan yang
jelas pada penderita, seperti terlindungnya
fungsi pendengaran. Diagnosis NF2
meningkatkan risiko berkembangnya
tumor CNS, seperti schwannoma,
meningioma, glioma, dan neuroma yang
dapat melibatkan otak, saraf kranial, atau
spinal cord.
Biologi Molekular NF1
NF1 merupakan suatu prototypical
hereditary tumor syndrome dari CNS.
Sekitar 50% penderita adalah mutasi
sporadic atau Inherited autosomal
dominant. Efek terhadap individu berupa
kelainan kulit dan merupakan predisposisi
terjadinya berbagai tumor jinak dan
ganas. Efek tumor terhadap CNS antara
lain neurofibroma, malignant peripheral
nerve sheath tumor, dan pilocytic
astrocytoma (terutama jaras optic).44
Sedangkan non CNS malignancy
termasuk pheochromocytoma dan chronic
myeloid leucemia pada remaja.
NF1 merupakan mutasi germline
dari gen NF1 pada kromosom 17q11.2.
NF1 adalah encode untuk suatu protein
yang sangat besar dengan 57 exon yang
menyebar lebih dari 350 kb dari genomic
DNA. Lebih dari 200 perbedaan mutasi
telah diobservasi pada penderita dengan
NF1.45 Daerah NF1 coding biasanya
berisi tiga gen lain dalam satu dari
intronnya, yaitu EV12A, EV12B, dan
OMGP.44 Peranan rangkaian gen NF1
dalam menentukan fenotipe NF1 adalah
BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS
tidak pasti. Protein encode melalui gen
NF1 neurofibromin memunyai persamaan
dengan anggota Ras guanosine
triphosphatose-activating protein (Ras-
GAP) family. Ras-GAP protein mengatur
proto-oncogenic Ras. Mutasi aktivasi Ras
ditemukan sekitar 30% dari semua kanker
pada manusia.44 Pada berbagai tumor lain,
aktivitas jaras Ras bertambah bila Ras
aktif berikatan dengan guanosine
triphosphate (GTP). Fungsi protein Ras-
GTP untuk membuang GTP dari Ras, dan
untuk mengikat guanosine diphosphate
(membuat Ras menjadi tidak aktif).
Hilangnya fungsi protein Ras-GAP
cenderung meningkatkan kadar Ras-GTP,
dan merupakan signal melalui jaras Ras.
Signal Ras meninggi melalui signal
receptor membrane-bound tyrosine
kinase, seperti EGFR dan PDGFR.
Aktivitas Ras cenderung bersifat
mitogenic melalui aktivasi Raf, MAPKK
(mitogen activated protein kinas kinase),
dan MAPK (mitogen activated protein
kinase). Malignant peripheral nerve
sheath tumor (MPNST) pada penderita
dengan NF1 tidak menunjukan
peningkatan kadar neurofibromin dan
Ras-CTP dibandingkan dengan
schwannoma pada penderita non NF1.46
Kemungkinan neurofibromin juga
memunyai fungsi supresi tumor yang
tidak bergantung pada Ras.44 Beberapa
tumor memunyai gen NF1 yang normal
pada tingkat DNA, yaitu bukan
merupakan neurofibromin yang
diperlihatkan melalui pemeriksaan NF1
mRNA dengan mekanisme yang belum
diketahui.47 Mekanisme neurofibroma
jinak hingga MPNST belum pasti tetapi
mungkin akibat hilangnya fungsi p53.46
Mutasi gen NF1 jarang menyebabkan
tumor otak pada manusia. Ekspresi
neurofibromin meningkat pada
kebanyakan sporadic astrocytoma, seperti
respon fisiologis dari pertambahan
aktivasi Ras.
295
BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS
Encode gen NF1 untuk protein
dengan 2818 asam amino yang
dihubungkan dengan neurofibromin
tampak pada sel-sel Schwann,
oligodendrocyte, dan neuro-neuron yang
bekerja sebagai gen supresi tumor. Protein
berisi segment asam amino yang besar
dan memperlihatkan persamaan terhadap
fungsi domain dari protein aktivasi
p21ras-GTPase. p21ras-GTPase inaktivasi
oncogen p21ras dengan merangsang
aktivitas GTPase, sehingga mengubah
bentuk aktif dari p21ras menjadi bentuk
tidak aktif. Mutasi neurofibromin
cenderung rendah atau tidak terdapat
ekspresi yang merupakan aktivasi p21ras,
dan kemungkinan sejumlah kelainan
fenotype yang tampak pada NF1,
termasuk tumor jinak dan ganas.
Transformasi keganasan terjadi dengan
perubahan genetic tambahan, seperti
mutasi p53. Terdapat kesan bahwa
kelainan signal molecular. Pada dasarnya
penderita NF1 tidak mau belajar dari
pengalaman yang pernah terjadi. 48
NF2
Vestibular Neurilemoma
Tumor saraf kranial ke delapan terjadi
terutama pada penderita dengan NF2 dan
selalu simptomatik pada remaja. Anak-
anak dengan catarac posterior atau tumor
multiple spinal cord atau saraf perifer
tanpa adanya Lisch nodule atau caf-au-
lait macules tetap harus dipikirkan
tentang diagnosis NF2, dan dilakukan MR
scan kepala untuk manifestasi intrakranial
NF2.
Walaupun terdapat kesepakatan bahwa
pemeriksaan pendengaran secara periodik
dan MR scan pada vestibular
neurilemoma untuk evaluasi penderita
dengan NF2, namun indikasi dan teknik
terapi untuk lesi ini masih kontroversi.
Penanganan primer, yaitu untuk
melindungi fungsi pendengaran tetapi
296
untuk mencapai hasil akhir masih belum
pasti. Penderita dengan lesi yang besar
dan menekan batang otak harus dilakukan
operasi reseksi. Penderita dengan tumor
yang kecil tanpa gejala belum terdapat
tindakan yang optimal. Beberapa
rekomendasi untuk mencoba reseksi
radikal tumor karena cara ini
memungkinkan untuk menjaga fungsi
pendengaran setelah operasi. Terapi ini
dapat menyebabkan tuli pada telinga
kontralateral yang merupakan risiko
jangka panjang. Reseksi tumor selalu
dikombinasi dengan memasang implan
pada cochlear atau auditory brainstem
yang setidaknya menjaga fungsi
pendengaran pada penderita dengan tumor
bilateral yang dilakukan intervensi
operasi.49
Stereotactic radiosurgery
merupakan alternatif tindakan terapi.
Belum dapat dipastikan apakah
pemeliharaan fungsi pendengaran jangka
panjang lebih baik daripada dengan
reseksi terbuka. Hilangnya pendengaran
dapat terjadi setelah radiosurgery, tetapi
cara ini berkembang lambat sekitar satu
sampai dua tahun kemudian. Cara lain
yang dianjurkan pada penderita dengan
tumor bilateral, yaitu reseksi lesi secara
subcapsular dengan membiarkan
sejumlah kecil tumor yang melekat pada
saraf facial dan acoustic untuk
meminimalisasi kerusakan saraf. Karena
penanganannya yang kompleks, maka
cara supraregional dianjurkan untuk
mengoptimalkan hasil yang fungsional.
Intrakranial Meningioma dan
Nonvestibular Cranial Nerve
Neurilemoma
Lebih dari 30% penderita dengan NF2
memunyai multiple nonvestibular
neurilemoma dan sekitar setengahnya
adalah meningioma.50 Hal ini berbeda
dengan frequensi vestibular neurilemoma

yang lebih dari 95% pada populasi
penderita ini. Walaupun memberi kesan
bahwa subgrup penderita dengan NF2
memiliki risiko tinggi terhadap
multicenter intrakranial neurilemoma dan
meningioma,50 tidak semua heterogenitas
fenotipe dapat menerangkan perbedaan
inherited pada susunan mutasi NF2
karena susunannya yang bervariasi dari
pertumbuhan tumor memunyai catatan
diantara penderita dengan mutasi identik
dan juga diantara keduanya.51 Yang
penting pemeriksaan penderita NF2 saat
ini tidak memungkinkan untuk melakukan
prediksi apakah penderita akan menderita
multipel intrakranial tumor, dan tidak
adanya hubungan simpulan
genotype/fenotype sehingga terhadap
semua penderita dilakukan pemeriksaan
scan kepala secara periodic.
Banyak pendapat mengenai terapi
vestibular neurilemoma dengan yang lesi
lain, seperti intrakranial neurilemoma dan
meningioma. Lesi ini memperlihatkan
sifat biologis yang tidak dapat diprediksi.
Beberapa tumor memunyai interval tetap
atau tidak tumbuh meluas sedangkan yang
lain cepat pertumbuhannya. Penderita
selalu mengalami perkembangan
intrakranial multipel neurilemoma dan
meningioma, dan umumnya disiapkan
intervensi operasi untuk lesi besar yang
menyebabkan kompresi saraf dan yang
memperlihatkan pertumbuhan progresif.
Dengan scan dan diikuti pemeriksaan
klinisnya, tumor ini jarang membesar
hingga menyebabkan kerusakan
neurologis yang ireversibel atau
memerlukan reseksi.
Intraparenchymal Glioma
Penderita dengan NF2 sering mengalami
tumor glial intrinsic pada otak tetapi
jarang ditemukan pada NF1. Sebaliknya,
tumor intraspinal intramedullary lebih
sering pada NF2.52 Pada observasi
BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS
penderita dengan NF1 ditemukan bahwa
penderita ependymoma lebih sering
daripada astrocytoma. Secara umum
ependymoma memiliki batas yang jelas
sehingga memungkinkan reseksi total
pada lesi yang besar, dan yang
menunjukan gejala progresif.53
Penanganan setelah operasi menyerupai
tumor spinal cord intramedullary.
Extracranial Neurilemoma dan
Meningioma
Penderita degan NF2 sering
memperlihatkan pertumbuhan intraspinal
yang merupakan kombinasi nerve sheath
tumor dan meningioma. Tumor ini
tumbuhnya lambat dan bersifat menekan
serta menginvasi struktur sekitar saraf,
sehingga sering ditemukan lesi besar
tanpa gejala selama beberapa tahun
sebelum menimbulkan gejala klinis spinal
cord. Lebih dari 90% tumor daerah spinal
canal tanpa disertai defisit neurologis.
Penderita dapat memperlihatkan fungsi
neurologis yang cepat memburuk dengan
pertumbuhan tumor yang kecil dan
dianjurkan reseksi tumor pada penderita
dengan gambaran radiologis yang
memperlihatkan kompresi spinal cord
walapun tanpa gejala. Nerve sheath tumor
pada NF2 biasanya adalah neurilemoma,33
dan dengan neurofibroma yang khas pada
NF1, lesi extracranial berbatas tegas, dan
timbul dari single nerve fascicle yang
selalu dapat dikorbankan dengan minimal
neurologis morbidity sehingga lebih baik
dilakukan reseksi total.34 Secara umum
meningioma dapat dibuang tanpa reseksi
berbagai elemen saraf. Sebagian kecil
penderita dengan neurofibroma memiliki
kesulitan yang sama dengan NF1.
Penderita perlu untuk membuang
beberapa lesi pada tingkat yang berbeda
karena kompresi beberapa segment spinal
cord.54
297
BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS
Biologi Molekular NF2
NF2 merupakan suatu autosomal
dominant, hereditary dan tumor CNS
syndrome yang dapat menjadi
schwannoma, meningioma, ependymoma,
dan tumor-tumor lain yang jarang. Semua
family NF2 mengalami mutasi pada tumor
supresi gen pada kromosom 22q12 yang
memiliki 595 asam amino dan
menghasilkan protein yang disebut merlin
dan schwanomin.55 Protein merlin
memperlihatkan homolog dengan anggota
protein 4.1 superfamily dari protein-
protein termasuk 4.1, talin, moesin, ezrin,
dan radixin. Anggota protein 4.1
superfamily mengikat ke dua membran sel
dan cytoskeleton yang mungkin terlibat
dalam signal antara permukaan sel dan
cytoskeleton. Lokasi merlin pada
membran sel bekerja sebagai ikatan
membrane-cytoskeletal. Walaupun usaha
telah dilakukan untuk mengidentifikasi
fungsinya, tetapi masih belum jelas
keterlibatan berbagai jaras signal merlin-
regulated sebagai kunci dari
perkembangan NF2 yang berhubungan
dengan tumor.56 Mutasi cenderung
menyebabkan hilangnya ekspresi merlin
dan merupakan defek gen paling sering
pada meningioma. Total 50-60% dari
semua meningioma spontan, dan NF2
berhubungan dengan meningioma yang
mengalami mutasi pada gen NF2.
Schwannoma yang disebabkan oleh
hilangnya ekspresi merlin dan hanya 29-
38% dari ependymoma memperlihatkan
perubahan ekspresi merlin.57 Mutasi dari
gen NF2 terjadi tidak hanya pada tumor
yang berhubungan dengan NF2, tetapi
juga mencapai 30% dari melanoma, dan
41% dari mesothelioma.58 Masih belum
jelas mengapa mutasi NF2 cenderung
untuk membentuk vestibular schwannoma
bilateral. Mutasi merlin menyebabkan
defek pada membrane-cytoskeleton yang
298
merusak pertumbuhan dengan
penghambatan signal dari permukaan sel
dan menghasilkan fenotype tumor. NF2
memperlihatkan berbagai gejala klinis.
Beberapa penderita memunyai tumor
multipel pada usia muda, dan yang lain
memunyai gejala minimal pada usia tua.
Penderita dengan terpotongnya mutasi
dari NF2 memunyai fenotype lebih berat
daripada perubahan single codon dan
menunjukan fenotype yang berhubungan
dengan NF2 family. Sindroma family
disebut juga schwanomatosis yang
memberi efek pada individu dengan
multiple schwannoma tetapi bukan
schwannoma vestibular.59 Tumor pada
penderita ini selalu khas dengan mutasi
NF2.
Hilangnya heterozygosity pada
kromosom 22q sering pada meningioma,
ependymoma, dan schwannoma. Ekspresi
merlin yang hilang atau berkurang selalu
ditemukan pada tumor sporadic ini.60
Mutasi gen NF2 ditemukan pada
ependymoma spinal, tetapi bukan
ependymoma pada ventrikel IV dan anak-
anak. Hal ini sesuai dengan distribusi
penderita ependymoma dengan NF2.
Walaupun banyak astrocytoma
memperlihatkan hilangnya heterozygosity
pada kromosom 22q, tetapi mutasi gen
NF2 tidak ditemukan pada astrocytoma.
Hal ini memberi kesan ke dua gen supresi
tumor pada chromosom 22q terlibat dalam
tumorgenesis astrocytoma.61 Mutasi gen
NF2 ditemukan mencapai 30-60% dalam
bentuk sporadic meningioma. Mutasi NF2
lebih sering terjadi pada fibroblastic dan
meningioma transitional tetapi jarang
terjadi pada meningioma meningothelial.
Hai ini memberi kesan adanya
kemungkinan heterogeneity molecular
pada tumor ini.
Kelainan neurofibromatosis ke
tiga telah dibedakan sebagai
schwannomatosis. Kelainan ini khas
dengan adanya schwannoma pada saraf
 BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS

cranial selain saraf vestibular. operasi reseksi untuk melindungi

Kelainannya pada gen kromosom 22
dekat locus NF2 tetapi timbul dari NF2.62
Terdapat perdebatan apakah
hemangiopericytoma dural merupakan
varian dari meningioma atau keseluruhan
tumor. Hemangiopericytoma tidak
memunyai mutasi pada gen NF seperti
meningioma, tetapi ditemukan hilangnya
locus CDKN2A dan tidak terdapat pada
meningioma. Ini memberikan bukti
tambahan bahwa hemangiopericytoma
adalah meningioma.63 Tidak semua
sporadic meningioma atau schwannoma
memunyai mutasi NF2. Diantara sporadic
meningioma dan schwannoma yang tidak
memunyai mutasi NF2 terdapat
peningkatan proteolysis dari merlin
melalui calpain dan fungsi dari merlin
tidak aktif.64
Terapi
Penderita NF1 secara keseluruhan harus
dilakukan pemeriksaan fisik termasuk
lapangan pandang. Dilakukan
pemeriksaan MRI kepala dan tulang
belakang. Walaupun terdapat massa,
terapi dilakukan apabila ditemukan gejala
akibat lesi.65 Kebanyakan glioma jaras
optic yang berhubungan dengan NF1
tidak menimbulkan gejala dan beberapa
mengalami regresi spontan.66 Patologis
tumor ini biasanya pilocytic astrocytoma
WHO grade I, dengan klinis lebih lambat
dibandingkan dengan penderita non-NF1.
Peranan operasi pada penderita glioma
jaras optic masih kontroversial. Intervensi
operasi dilakukan pada lesi tunggal yang
menimbulkan gejala dan mengganggu
penderita. Operasi bermanfaat apabila
terdapat gejala peningkatan tekanan
intrakranial, efek massa, atau
67
hydrocephalus.
Pertumbuhan tumor yang cepat lebih
sering terletak pada hypothalamus dan
chiasma. Harus dilakukan dengan segera
penglihatan dan mengurangi efek massa.68
Terapi radiasi kurang bermanfaat pada
penderita NF1, karena efek samping
terhadap perkembangan neurovascular,
endokrin, dan neuropsychological,
disamping risiko tinggi berkembangnya
menjadi keganasan sekunder.69 Terapi
radiasi pada glioma jaras optic yang
progresif memunyai risiko menyebabkan
suatu tumor sekunder CNS, namun tidak
ditemukan pada penderita dengan tumor
yang sporadic. Pertumbuhan yang lambat
dari glioma jaras optic tampak pada foto
serial, dan bila disertai gejala dapat
dilakukan sistemik kemoterapi. Penderita
NF1 dengan low-grade glioma yang
dilakukan kemoterapi secara keseluruhan
lebih baik dibandingkan dengan penderita
non-NF1.70 Penderita dilakukan terapi jika
ditemukan satu atau lebih dari kriteria
sebagai berikut:
1. Ukuran tumor bertambah >25%
2. Papilledema
3. Hilangnya penglihatan
4. Proptosis yang progresif, atau
5. Diameter saraf optic yang
bertambah >2 mm
Operasi selalu dilakukan untuk
neurofibroma plexiform yang
menyakitkan, tetapi pengembangan
biotechnology yang baru sedang dalam
penelitian.71 Penanganan terbaik untuk
schwannoma masih kontroversi.
Kemungkinan gejala hilangnya
pendengaran akibat kegagalan
penanganan konservatif. Operasi
vestibular schwannoma masih menjadi
tantangan, dan selalu dilakukan oleh
multidisiplin, seperti ahli bedah saraf dan
neuro-otologis. Radiosurgery lebih
popular pada penanganan vestibular
schwannoma. Kontrol tumor mencapai
89-100% untuk setiap kasus. Hasil akhir
terhadap perlindungan pendengaran sama
dengan operasi, yaitu antara 50-89%.72
Stereotactic radiosurgery lebih aman dan

299

BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS

efektif untuk terapi tumor NF2, dan angka 8. van Engelen SJ, Krab LC, et al.
perlindungan pendengaran lebih baik Quantitative differentiation between
(sekitar 43%). Erlotinib adalah suatu healthy and disordered brain matter in
inhibitor EGFR yang efektif dalam terapi patients with neurofibromatosis type
vestibular schwannoma yang progresif.73 1 using diffusion tensor imaging.
Penggunaan EGFR inhibitor ini AJNR. American Journal of
berdasarkan atas pemeriksaan, bahwa Neuroradiology 2008;29(4):816-822
merlin berhubungan dengan EGFR 9. Rasmussen SA, Yang Q, et al.
melalui tingkatan protein dan pencegahan Mortality in neurofibromatosis 1: an
signal. Pada penderita dengan NF2 dan analysis using U.S. death certificates.
mutasi merlin, jaras ini tidak dapat diatur American Journal of Human Genetics
ke bawah.74 2001;68(5):1110-1118
10. Uppal S, Coatesworth AP.
Tinjauan Pustaka Neurofibromatosis type 2,
International Journal of Clinical
1. Huson SM, Hughes RAC, eds. The Practice 2003;57(8):698-703
Neurofibromatoses. A Pathogenetic 11. Dow G, Biggs N, et al. Spinal tumors
and Clinical Overview. New York: in neurofibromatosis type 2. Is
Chapman and Hall; 1994 emerging knowledge of genotype
2. Korf BR. Clinical features and predictive of natural history? Journal
pathobiology of neurofibromatosis 1. of Neurosurgery. Spine
Journal of Child Neurology 2005;2(5):574-579
2002;18(8):573-577;discussion 602- 12. Martuza RL, Eldridge R.
604,646-651 Neurofibromatosis 2 (bilateral)
3. Debella K, Szudek J, et al. Use of the acoustic neurofibromatosis). N Engl J
national institudes of health crtiteria Med 1988;318:684-688
for diagnosis of neurofibromatosis 1 13. Rouleau GA, Seizinger BR,
in children. Pediatrics 2000;105(3 Pt Wertelecki W, et al. Flanking markers
1):608-614 bracket the neurofibromatosis type 2
4. Xu G, OConnell P, Viskochil D, et (NF2) gene on chromosome 22. Am J
al. The neurofibromatosis type 1 gene Hum Genet 1990;46:323-328
encodes a protein related to GAP. 14. Trofatter JA, MacCollin MM, Rutter
Cell 1990;62:599-608 JL, et al. A novel moesin, ezrin,
5. Basu TN, Gutmann DH, Fletcher JA, radixin-like gene is a candidate for
et al. Aberrant regulation of ras the neurofibromatosis 2 tumor
proteins in malignant tumors cells suppressor. Cell 1993;72:791-800
from type 1 neurofibromatosis 15. Ingordo V, DAndria G, Mendicini S,
patients. Nature 1992;356:713-715 et al. Segmental neurofibromatosis: is
6. Matsui I, Tanimura M, Kobayashi N, it uncommon or underdiagnosed?
et al. Neurofibromatosis type 1 and (letter). Arch Dermatol
childhood cancer. Cancer 1995;131:959-960
1993;72:2746-2754 16. Isenberg JS, Mayer P, Butler W, et al.
7. Listernick R, Charrow J. Multiple recurrent benign
Neurofibromatosis-1 in childhood . schwannoma of deep and superficial
Advances in Dermatology nerves of the upper extremity: a new
2004;20:75-115 variant of segmental

300

 BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS

neurofibromatosis. Ann Plast Surg neurofibromatosis-1. Am J Med

1994;33:659-663 Genet. (Neuropsych Genet)
17. Di Simone RE, Berman AT, 1996;67:98-102
Schwentker EP. The orthopedic 25. Dutton JJ. Gliomas of the anterior
manifestation of neurofibromatosis: a visual pathway. Surv Ophthalmol
clinical experience and review of the 1994;38:427-452
literature. Clin Orthop 1988;230:277- 26. Sutton LN, Molloy PT, Seryak H, et
283 al. Long-term outcome of
18. Ward BA, Harkey HL, Patent AD, et hypothalamic/ chiasmatic
al. Severe cervical kyphotic astrocytomas in children treated with
deformities in patients with plexiform conservative surgery. J Neurosurg
neurofibromas: case report. 1995;83:583-589
Neurosurgery 1994;35:960-964 27. Kovalic JJ, Grigsby PW, Shephard
19. Huson SM, Harper PS, Compston MJ, et al. Radiation therapy for
DAS. Von Recklinghausen gliomas of the optic nerve and
neurofibromatosis. A clinical and chiasm. Int J Radiat Oncol Biol Phys
population study in south-east Wales. 1990;18:927-932.
Brain 1988;111:1355-1381 28. Donahue B. Short and long-term
20. Stiller CA, Chessels JM, Fitchett M. complications of radiation therapy for
Neurofibromatosis and childhood pediatric brain tumors. Pediatr
leukemia-lynphoma: a population- Neurosurg 1992;18:207-217
based UKCCSG study. Bs J Cancer 29. Packer RJ, Ater J, Allen J, et al.
1994;70:969-972 Caoboplatin and vincristine
21. Mulvihill JJ. Malignancy chemotherapy for children with newly
epidemiologically associated cancers. diagnosed progressive low-grade
In: Huson SM, Hughes RAC, eds. gliomas. J Neurosurg 1997;86:747-
The neurofibromatosis: A 754
Pathogenetic and Cliniocal Overview. 30. Ferner RE, Chaudhuri R, Bingham J,
New York: Chapman and Hall; et al. MRI in neurofibromatosis 1.
1994:305-315 The nature and evolution of increased
22. Mulvihill JJ, Parry DM, Sherman Jl, T2 weighted lesions and their
et al. Neurofibromatosis 1 relationship to intellectual
(Recklinghausen disease) and impairment. J Neurol Neurosurg
Neurofibromatosis 2 (bilateral Psychiatry 1993;56:492-495
acoustic neurofibromatosis). An 31. Mapstone TB. Neurofibromatosis and
update. Ann Intern Med 1990;113:39- central nervous system tumors in
52 childhood. Neurosurg Clin North Am
23. Itoh T, Magnaldi S, White RM, et al. 1992;3:771-779
Neurofibromatosis type-1. The 32. Pollack IF, Pang D, Albright AL. The
evolution of deep gray and white long-term outcome in children with
matter MR abnormalities. Am J late-onset aqueductal stenosis
Neuroradiol 1994;15:1513-1519 resulting from benign intrinsic tectal
24. Denckla MB, Hofman K, Mazzocco tumors. J Neurosurg 1994;80:681-688
MMM, et al. Relationship between 33. Halliday AL, Sobel RA, Martuza RI.
T2-weighted hyperintensities Benign spinal nerve sheath tumors:
(unidentified bright objects) and the occurrence sporadically and in
lower IQs in children wirh

301

BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS

neurofibromatosis type 1 and 2. J 44. Feldkamp MM, Gutmann DH, Guha
Neurosurg 1991;74:248-253 A. Neurofibromatosis type 1 : Piecing
34. Donner TR, Voorhies RM, Kline DG. pizzle together. Can J Neurol Sci
Neural sheath tumors of major nerves. 1998;25:181-191
J Neurosurg 1994;81:362-373 45. Pros E, Gomez C, et al. Nature and
35. Kline DG, Judice DJ. Operative mRNA effect of 282 different NF1
management of selected brachial point mutationas: focus on splicing
plexus lesions. J Neurosurg alterations. Human Mutation
1983;58:631-649 2008;29(9):E173-E193
36. Bruckner HW, Gorbaty M, Lipsztein 46. Guha A, Lau N, Huvar I, et al. Ras-
R, et al. Treatment of large high- GTP levels are elevated in human
grade neurofibrosarcoma with NF1 peripheral nerve tumors.
concomitant vinblastine, doxorubicin, Oncogene 1996;12:507-513
and radiotherapy. Mt Sinai J Med 47. Skuse Gr, Cappione AJ, Sowden M,
1992;59:429-432 et al. The neurofibromatosis type 1
37. George B, Lot G. Neurinoma of the messenger RNA undergoes base-
first two cervical nerve roots: a series modification RNA editing. Nucleic
of 42 cases. J Neurosurg Acids Res 1996;24:478-486
1995;82:917-923 48. Szudek J, Birch P, et al. Associations
38. McKormick PC. Surgical of clinical features in
management of dumbbell and neurofibromatosis 1 (NF1). Genetic
paraspinal tumors of the thoracic and Epidemiology 2000;19(4):429-439
lumbar spine. Neurosurgery 49. Hulka GF, Bernard EJ, Pillsbury HC.
1996;38:67-75 Cochlear implantation in a patient
39. Schultheiss R, Gullotta G. Resection after removal of an acoustic neuroma.
of relevant nerve roots in surgery of The implications of magnetic
spinal neurinoma without persisting resonance imaging with gadolinium
neurological deficit. Acta Neurochir on patient management. Arch
(Wien) 1993;122:91-96 Otolaryngol Head Neck Surg
40. Seppala MT, Haltia MJJ, Sankila TJ, 1995;121:465-468
et al. Long-term outcome after 50. Parry DM, Eldridge R, Kaiser-Kupfer
removal of spinal neurofibroma. J MI, et al. Neurofibromatosis 2 (NF2):
Neurosurg 1995;82:572-577 clinical characteristics of 63 affected
41. Sekhar LN, Pomeranz S, Sen CN. individuals and clinical evidence for
Management of tumours involving heterogeneity. Am J Med Genet
the cavernous sinus Acta 1994;52:450-461
Neurochirurgica (Wien) 1991;53:101- 51. Baser ME, Ragge NK, Riccardi VM,
112(supplement) et al. Phenotypic variability in
42. Kornreich L, Blaser S, et al. Optic monozygotic twins with
pathway glioma: correlation of neurofibromatosis 2. Am J Med
imaging findings with the presence of Genet 1996;64:563-657
neurofibromatosis. AJNR. American 52. Mautner V-F, Tatagiba M, Guthoff R,
Journal of Neuroradiology et al. Neurofibromatosis 2 in the
2001;22(10):1963-1969 pediatric age group. Neurosurgery
43. Fischbein NJ, Dillon WP, et al. 1993;33:92-96
Teaching atlas of brain imaging. 53. Lee M, Rezai AR, Freed D, et al.
Thieme, New York 2000 Intramedullary spinal cord tumors in

302

 BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS

neurofibromatosis. Neurosurgery 63. Ono Y, Veki K, Joseph JT, et el.

1996;3198:32-37 Zygous deletions of the CDKN2/p16
54. Mautner V-F, Lindenau M, Baser gene in dural hemangiopericytomas.
ME, et al. The neuroimaging and Acta Neuropathol 1996;91:221-225
clinical spectrum of 64. Kimura Y, Koga H, Araki N, et al.
neurofibrometosis 2. Neurosurgery The involvement of calpain
1996;38:880-886 dependent proteolysis of the tumor
55. Louis DN, Ramesh V, Gusella JF. suppressor NF2 (merlin) in
Newuropathology and molecular schwannomas and meningiomas. Nat
genetic of neurofibromatosis 2 and Med 1998;4:915-922
related tumors. Cancer Res 65. Pollack IF, Shultz B, et al. The
1995;5:163-172 management of brain stem gliomas in
56. Scoles DR. The merlin interacting patients with neurofibromatosis 1.
protein reveal multiple targets for Neurology 1996;46(6):1652-1660
NF2 therapy. Biochemica et 66. Parsa CF, Hoyt CS, et al.
Biophysica Acta 2008;1785(1):32-54 Spontaneous regression of optic
57. Rajaram V, Gutmann DH, et al. gliomas: thirteen cases documented
Alterations of protein 4.1 family by serial neuroimaging. Archives of
members in ependymomas: a study of Ophthalmology 2001;119(4):516-529
84 cases. Modern Pathology 67. Astrup J. Natural history and clinical
2005;18(7):991-997 management of optic pathway glioma.
58. De Vitis LR, Tedde A, et al. Analysis British Journal of Neurosurgery
of the fibromatosis type 2 gene in 2003;17(4):327-335
different human tumors of 68. Listernick R, Ferner RE, et al. Optic
neuroectodermal origin. Human pathway gliomas in
Genetics 1996a,b;97(5):638-641 neurofibromatosis-1: controversies
59. Jacoby LB, Jones D, Davisk, et al. and recommendations. Annals of
Molecular analysis of the NF2 tumor Neurology 2007;61(3):189-198
suppressor gene ion 69. Sharif S, Ferner R, et al. Second
schwannomatosis. Am J Hum Genet primary tumors in neurofibromatosis
1997;61:1293-1302 1 patients treated for optic glioma:
60. Gutmann DH, Giordano MJ, Fishback substantial risks after radiotherapy.
BS, et al. Loss of merlin expression in Journal of Clinical Oncology
sporadic meningiomas, 2006;24(16):2570-2575
ependymomas, and schwannomas. 70. Gururangan S, Cavazos CM, et al.
Neurology 1997;49:267-270 Phase II study of carboplatin in
61. Rubio MP, Correa KM, Ramesh V, et children with progressive low-grade
al. Analysis of the neurofibromatosis gliomas. Journal of Clinical Oncology
2 gwene in human ependymomas and 2002;20(13):2951-2958
astrocytomas. Cancer Res 71. Babovic-Vuksanovic D, Widemann
1994;54:45-47 BC, et al. Phase I trial of pirfenidone
62. MacCollin M, Willett C, et al. in children with neurofibromatosis 1
Familial schwannomatosis: exclusion and plexiform neurofibromas.
of the NF2 locus as the germline Psdiatric Neurology 2007;36(5):293-
event. Neurology 2003;60(12):1968- 300
1974 72. Myrseth E, Pedersen PH, et al.
Treatment of vestibular

303

BAB 20 NEUROFIBROMATOSIS

schwannomas. Why, when, and how?
Acta Neurochirurgica
2007;149(7):647-660; discussion 660
73. Plotkin SR, Singh MA, et al.
Audiologic and radiographic response
of NF2 related vestibular
schwannoma to erlotinib therapy.
Nature clinical practice. Oncology
2008;5(8):487-491
74. Curto M, Cole BK, et al. Contact-
dependent inhibition of EGFR
signaling by NF2/Merlin. Journal of
Cell Biology 2007;177(5):893-903

304